置換されたピラゾロピリジン類、これらを含有する組成物、これらの製造方法及びこれらの使用
本発明は、置換されたピラゾロピリジン類、これらを含有する組成物、これらの製造方法及びこれらの使用に関する。本発明は、特に、置換されたピラゾロピリジン類の製造、これらを含有する組成物、これらの調製方法及び薬物、特に抗癌薬としてのこれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、新規な化合物、特に新規な置換されたピラゾロピリジン類、これらを含有する組成物及び薬物としてのこれらの使用に関する。
【０００２】
更に特に、第一態様に従って、本発明は、特別のキナーゼに於ける、タンパク質の活性のモジュレーションによる、抗癌活性を有する新規な特定のピラゾロピリジン類に関する。
【背景技術】
【０００３】
現在、化学療法で使用されている商業的化合物の大部分は、副作用及び患者耐性の重要な問題点を示す。これらの作用は、使用される薬物が、健康な細胞に影響を及ぼすことなく、癌細胞に選択的に作用するなら限定される。従って、化学療法の悪影響を限定するための一つの解決手段は、癌細胞内で優勢的に発現され、および健康な細胞内では殆ど又は全く発現されない、代謝経路又はこれらの代謝経路の構成要素で作用する薬物を使用することからなり得る。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質の特定の残基、例えば、チロシン、セリン又はトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化に触媒作用する酵素のファミリーである。このようなリン酸化は、タンパク質の機能を大きく変更することができ、従って、プロテインキナーゼは、特に、代謝、細胞増殖、細胞分化、細胞移動及び細胞生存を含む、広範囲の種々の細胞プロセスを調節する際に重要な役割を果たす。プロテインキナーゼの活性が含まれる種々の細胞機能の中で、或る種のプロセスは、癌細胞及びまた他の疾患を治療するための、興味をそそる目標を表している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の目的の一つは、特にキナーゼに関連して作用することによる、抗癌活性を有する組成物を提案することである。活性のモジュレーションが望まれるキナーゼの中では、ＦＡＫ、ＫＤＲ及びＴｉｅ２が好ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これらの生成物は、下記の式（Ｉ）：
【０００７】
【化７】
［式中、
１）Ａ及びＡｒは、独立して、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
２）Ｌは、結合、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＳＯ、ＮＨ−ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ−ＮＨからなる群から選択され、
３）Ｘ、Ｙ及びＺの中からの１個は、Ｎ及びＮＯから選択され、およびＺ、Ｙ及びＸの中からの２個の他のものは、Ｃ（Ｒ５）及びＣ（Ｒ６）であり、
４）Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｒ２、ＣＮ、Ｏ（Ｒ２）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、ＯＳ（Ｏ２）（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ３））（Ｒ２）、Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ３））（Ｒ２）、Ｓ（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ）（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）Ｏ（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）（式中、それぞれのＲ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アルキレン、置換アルキレン、置換アルキニルからなる群から選択され、Ｒ２及びＲ３は、一緒に結合して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する４から８員環を形成することができる）からなる群から選択される］
に相当する。
【０００８】
式（Ｉ）の生成物に於いて、Ａｒ−Ｌ−Ａは、有利には、
【０００９】
【化８】
［式中、それぞれのＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立して、Ｎ及びＣ−Ｒ１１（但し、Ｒ１１は、上記定義されたＲ５と同じ定義を有する）から選択される］
である。
【００１０】
Ａｒ−Ｌ−Ａは、有利には、
【００１１】
【化９】
（式中、Ｘ２は、Ｎ、Ｃ−ＣＨ３、ＣＦ及びＣＨから選択される）
である。
【００１２】
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＮＨ２、ＯＣＦ３及びＣＯＮＨ２からなる群から選択される置換基Ｒ１１が好ましい。
【００１３】
好ましい置換基Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＭｅ及びメチルから選択される。
【００１４】
Ｒ５及びＲ６は、有利には、Ｈ及びＦから選択される。
【００１５】
Ｒ５及びＲ６は、好ましくはＨである。
【００１６】
好ましい置換基Ｌ−Ａは、有利には、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａ及びＮＨ−ＳＯ２−Ａから選択される。
【００１７】
特に有効である組合せＬ−Ａは、Ｌ−ＡがＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａであるとき得られる。
【００１８】
本発明に従った生成物は、好ましくは、場合により置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選択される置換基Ａを有する。
【００１９】
更に好ましくは、Ａは、場合により置換された、フェニル、ピラゾリル及びイソオキサゾリルから選択される。
【００２０】
置換基Ａは、非常に有利には、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン及びＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個以上の置換基によって場合により置換されている、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ−アリール及びＳ−ヘテロアリールからなる第一群から選択される置換基によって置換されている。
【００２１】
置換基Ａは、優先的には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ及びＮ（Ｒ８）（Ｒ９）（式中、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＭ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＳＯ３Ｍから選択され、Ｒ８及びＲ９が、同時にＨ以外であるとき、これらは結合して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含有する５から７員環を形成することができ、Ｍは、Ｈ又はＬｉ、Ｎａ及びＫから選択されるアルカリ金属のカチオンであり、およびＲ１０は、Ｈ又は２から７個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、場合により置換された非芳香族複素環である）からなる第二群から選択される置換基によって置換されている。
【００２２】
特に好ましい置換基Ａは、フェニル及びイソオキサゾリルから選択され、該置換基Ａは、おそらく、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルによって置換されている。Ａが二置換されているとき、２個のＡの置換基は、０から３個のヘテロ原子を含有する５から７員環を形成することができる。
【００２３】
Ａは、有利には、同一又は異なっていてよい、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個以上の置換基によって場合により置換されている、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ−アリール及びＳ−ヘテロアリール（式中、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＭ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＳＯ３Ｍから選択され、Ｒ８及びＲ９が、同時にＨ以外であるとき、これらは結合して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含有する５から７員環を形成することができ、Ｍは、Ｈ又はＬｉ、Ｎａ及びＫから選択されるアルカリ金属のカチオンであり、およびＲ１０は、Ｈ又は２から７個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、場合により置換された非芳香族複素環である）からなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている。
【００２４】
一つの好ましい実施形態に従って、Ａは、有利には、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル又は２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルである。
【００２５】
本発明に従った生成物は、下記のものから選択することができる。
【００２６】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メチルカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メチルカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、
３−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−メトキシ安息香酸、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−エチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−エトキシフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレア、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド。
【００２７】
本発明に従った他の生成物は、下記のものから選択することができる。
【００２８】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（フェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メチルカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレア、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メチル−５−フルオロフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシ−５−クロロフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレア。
【００２９】
本発明に従った他の生成物は、下記のものから選択することができる。
【００３０】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド。
【００３１】
本発明に従った生成物は、アキラル形であってよく又はラセミ形であってよく又は１種の立体異性体に富んでいてよく又は１種のエナンチオマーに富んでいてよく、場合により塩化されていてよく、場合により水和されていてよくおよび場合により溶媒和されていてよい。
【００３２】
本発明に従った生成物は、病理学的状態、特に癌を治療するために有用である薬物の製造のために使用することができる。
【００３３】
第二態様に従って、本発明は、この第一態様に従った式（Ｉ）の生成物若しくはこの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩又はこの代わりに式（Ｉ）の生成物の水和物若しくは溶媒和物を含む薬物に関する。
【００３４】
第三態様に従って、本発明は、医薬的に許容される賦形剤と組合せて、この第一態様又はこの第二態様に従った生成物を含む薬学的組成物に関する。
【００３５】
第四態様に従って、本発明は、キナーゼによって触媒作用される反応の阻害薬としての、本発明の他の態様の一つに従った生成物の使用に関する。キナーゼの中で、ＦＡＫ、ＫＤＲ及びＴｉｅ２が好ましい。
【００３６】
本発明は、また、投薬の選択される方式に従った医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて、本発明に従った生成物を含む治療組成物に関する。この薬学的組成物は、固体若しくは液体剤形又はリポソームの剤形であってよい。
【００３７】
挙げることができる固体組成物の中には、散剤、ゲルカプセル剤及び錠剤がある。また含めることができる経口剤形の中には、胃の酸性媒体に対して保護された固体剤形がある。固体剤形のために使用される支持体は、特に、無機支持体、例えば、リン酸塩若しくは炭酸塩又は有機支持体、例えば、ラクトース、セルロース、デンプン若しくはポリマーからなる。液体剤形は、水剤、懸濁剤又は分散剤からなる。これらには、分散性支持体、水若しくは有機溶媒（エタノール、ＮＭＰなど）又は界面活性剤及び溶媒の混合物若しくは錯化剤及び溶媒の混合物が含まれる。
【００３８】
液体剤形は、好ましくは、注射可能であり、この結果、このような使用のために許容される配合を有する。
【００３９】
注射により許容される投薬の経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内及び皮下経路が含まれ、静脈内経路が通常好ましい。
【００４０】
本発明の化合物の投薬される用量は、患者への投薬の経路及び患者の状態の関数として、医師によって適合される。
【００４１】
本発明の化合物は、単独で又は他の抗癌薬との混合物として投薬することができる。挙げることができる可能な組合せの中には、下記のものがある。
【００４２】
アルキル化剤、特に、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン；
白金誘導体、例えば、特に、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン；
抗生物質、例えば、特に、ブレオマイシン、マイトマイシン又はダクチノマイシン；
抗微小管薬、例えば、特に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びタキソイド類（パクリタキセル及びドセタキセル）；
アントラサイクリン、例えば、特に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトザントロン及びロソザントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；
トポイソメラーゼＩ型及びＩＩ型阻害薬、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン及びトムデックス；
フルオロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシル、ＵＦＴ及びフロクスウリジン；
シチジンアナログ、例えば、５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｍｕｒｉｎｅ）及び６−チオグアニン；
アデノシンアナログ、例えば、ペントスタチン、シタラビン又はリン酸フルダラビン；
メトトレキセート及びフォリン酸；
種々の酵素及び化合物、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミフォスチン及びハーセプチン並びにまた、エストロゲン系及びアンドロゲン性ホルモン；
抗血管薬、例えば、コムブレタスタチン又はこのコルヒチン誘導体及びこれらのプロドラッグ。
【００４３】
本発明の化合物を、放射線治療と組み合わせることも可能である。これらの治療は、同時に、別々に又は連続的に施すことができる。この治療は、治療すべき患者の関数として、医師により適合させられる。
【００４４】
本発明の生成物は、キナーゼによって触媒作用される反応の阻害薬として有用である。ＦＡＫ、ＫＤＲ及びＴｉｅ２が、本発明の生成物が阻害薬として特に有用であるキナーゼである。
【００４５】
これらのキナーゼが選択される理由を下記に示す。
【００４６】
ＦＡＫ
ＦＡＫは、ヘテロ二量体細胞接着受容体のファミリーであるインテグリンによって伝達されたシグナルを形質導入する際に、重要な役割を果たす細胞質チロシンキナーゼである。ＦＡＫ及びインテグリンは、接着プラークとして知られている周囲膜（ｐｅｒｉｍｅｍｂｒａｎｅ）構造内に共配置されている。多くの細胞種類内で、チロシン残基上でのＦＡＫの活性化及びこのリン酸化、特に、チロシン３９７上でのこの自己リン酸化が、これらの細胞外リガンドへのインテグリンの結合に依存し、このようにして細胞接着の間に誘導されることが示された［Ｋｏｒｎｂｅｒｇ Ｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６７（３３）巻、第２３４３９−４４２頁（１９９２年）］。ＦＡＫのチロシン３９７上での自己リン酸化は、このＳＨ２ドメインを経由する、他のチロシンキナーゼ、Ｓｒｃのための結合部位を表す［Ｓｃｈａｌｌｅｒら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．第１４巻、第１６８０−１６８８頁、１９９４年；Ｘｉｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．第５巻、第４１３−４２１頁、１９９４年］。次いで、Ｓｒｃは、チロシン９２５上でＦＡＫをリン酸化することができ、このようにして、アダプタータンパク質Ｇｒｂ２をリクルート（ｒｅｃｒｕｉｔｅ）し、および細胞増殖を制御する際に含まれるｒａｓ及びＭＡＰキナーゼ経路の或る種の細胞活性化に誘導することができる［Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ；第３７２巻、第７８６−７９１頁、１９９４年：Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒら、Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．第７１巻、第４３５−４７８頁、１９９９年；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ及びＨｕｎｔｅｒ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７２巻、第１３１８９−１３１９５頁、１９９７年］。ＦＡＫの活性化は、また、ｊｕｎＮＨ２末端キナーゼ（ＪＮＫ）シグナル化経路を誘導し、および細胞サイクルのＧ１期の方への細胞の進行になる［Ｏｋｔａｙら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．第１４５巻、第１４６１−１４６９頁、１９９９年］。
【００４７】
ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）もまた、チロシン３９７上でＦＡＫに結合し、およびこの相互作用は、ＰＩ３−キナーゼを活性化するために必要である［Ｃｈｅｎ及びＧｕａｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９１巻、第１０１４８−１０１５２頁、１９９４年；Ｌｉｎｇら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第７３巻、第５３３−５４４頁、１９９９年］。ＦＡＫ／Ｓｒｃ複合体は、種々の基質、例えば、パキシリン及び線維芽細胞内のｐ１３０ＣＡＳをリン酸化する［Ｖｕｏｒｉら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、第１６巻、第２６０６−２６１３頁、１９９６年］。
【００４８】
多数の研究の結果は、ＦＡＫ阻害薬が、癌を治療する際に有用であるという仮説を支持している。研究は、ＦＡＫが、インビトロでの細胞増殖及び／又は生存に於いて重要な役割を果たすことを示唆した。例えば、ＣＨＯ細胞内で、幾人かの著者は、ｐ１２５ＦＡＫの過剰発現が、転位Ｇ１→Ｓの加速に至ることを示し、およびｐ１２５ＦＡＫが細胞増殖を促進することを示唆した［Ｚｈａｏ Ｊ．−Ｈら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．第１４３巻、第１９９７−２００８頁、１９９８年］。他の著者は、ＦＡＫアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理された腫瘍細胞が、これらの接着を失い、およびアポプトーシスの中に入ることを示した（Ｘｕら、Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．、第４巻、第４１３−４１８頁、１９９６年）。ＦＡＫが、インビトロで細胞の移動を促進することも示された。従って、ＦＡＫ発現を欠いている線維芽細胞（ＦＡＫ「ノックアウト」マウス）は、走化シグナルに応答して丸まった形状及び細胞移動に於ける欠損を示し、およびこれらの欠陥はＦＡＫの再発現によって除去される［ＤＪ．Ｓｉｅｇら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１１２巻、第２６７７−９１頁、１９９９年］。ＦＡＫのＣ末端ドメイン（ＦＲＮＫ）の過剰発現は、接着性細胞の伸長を阻止し、およびインビトロでの細胞移動を減少する［Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ａ．及びＰａｒｓｏｎｓ Ｊ．Ｔ．、Ｎａｔｕｒｅ、第３８０巻、第５３８−５４０頁、１９９６年］。ＣＨＯ若しくはＣＯＳ細胞内又はヒト星状膠腫細胞内のＦＡＫの過剰発現は、細胞の移動を促進する。インビトロで、多数の細胞種類中の細胞の増殖及び移動の促進中へのＦＡＫの含有は、腫瘍プロセス内でのＦＡＫの潜在的な役割を示唆している。最近の研究は、ヒト星状膠種細胞内でＦＡＫの発現を誘導した後、インビボで腫瘍細胞の増殖に於ける増加を効果的に示した［Ｃａｒｙ Ｌ．Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．、第１０９巻、第１７８７−９４頁、１９９６年；Ｗａｎｇ Ｄら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．、第１１３巻、第４２２１−４２３０頁、２０００年］。更に、ヒトバイオプシーの免疫組織化学的研究によって、ＦＡＫが、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、結腸癌、黒色腫、脳癌及び肺癌内で過剰発現され、ＦＡＫの発現のレベルが、腫瘍に直接的に関連し、最も攻撃的な表現型を示したことが示された。［Ｗｅｉｎｅｒ ＴＭら、Ｌａｎｃｅｔ、第３４２（８８７８）巻、第１０２４−１０２５頁、１９９３年；Ｏｗｅｎｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５５巻、第２７５２−２７５５頁、１９９５年；Ｍａｕｎｇ Ｋ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第１８巻、第６８２４−６８２８頁、１９９９年；Ｗａｎｇ Ｄら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．、第１１３巻、第４２２１−４２３０頁、２０００年］。
【００４９】
ＫＤＲ
ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮成長因子受容体２）としても知られている、ＫＤＲ（キナーゼインサートドメイン受容体）は、内皮細胞内で単独で発現される。この受容体は、血管形成成長因子ＶＥＧＦに結合し、このようにして、この細胞内キナーゼドメインの活性化によって形質導入シグナルメディエータとして機能する。ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接阻害は、外因性ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）の存在下で、血管形成の現象を減少させることを可能にする（Ｓｔｒａｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、第５６巻、第３５４０−３５４５頁）。このプロセスは、特に、ＶＥＧＦ−Ｒ２突然変異体を使用して示された（Ｍｉｌｌａｕｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、第５６巻、第１６１５−１６２０頁）。ＶＥＧＦ−Ｒ２受容体は、成人に於いて、ＶＥＧＦの血管形成活性に関連するもの以外の機能を有さないと思われる。従って、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害薬は、小さい毒性のみを示す。
【００５０】
動的血管形成プロセスに於けるこの中心的役割に加えて、最近の結果は、ＶＥＧＦの発現が、化学療法及び放射線療法後の腫瘍細胞の生存の方に寄与し、ＫＤＲ阻害薬と他の薬物との潜在的相乗効果を強調することを示唆している（Ｌｅｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０００年、第６０巻、第５５６５−５５７０頁）。
【００５１】
Ｔｉｅ２
Ｔｉｅ−２（ＴＥＫ）は、内皮細胞に対して特異的である、チロシンキナーゼ受容体のファミリーの一員である。Ｔｉｅ２は、チロシンキナーゼ活性を有する第一受容体であり、このために、受容体の自己リン酸化及び細胞シグナル化を刺激する作用薬（アンギオポイエチン１又はＡｎｇ１）［Ｓ．Ｄａｖｉｓら、（１９９６年）、Ｃｅｌｌ、第８７巻、第１１６１−１１６９頁］及び拮抗薬（アンギオポイエチン２又はＡｎｇ２）［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら、（１９９７年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７７巻、第５５−６０頁］の両方が知られている。アンギオポイエチン１は、血管新生の最終段階に於いてＶＥＧＦと相乗作用し得る［Ａｓａｈａｒａ Ｔ．、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、（１９９８年）、第２３３−２４０頁］。Ｔｉｅ２又はＡｎｇ１の発現のノックアウト実験及びトランスジェニック操作は、血管形成欠陥を表す動物に至る［Ｄ．Ｊ．Ｄｕｍｏｎｔら、（１９９４年）、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．、第８巻、第１８９７−１９０９頁及びＣ．Ｓｕｒｉ、（１９９６年）、Ｃｅｌｌ、第８７巻、第１１７１−１１８０頁］。Ａｎｇ１のこの受容体への結合は、新血管形成のために並びにまた血管と周皮細胞及び平滑筋細胞とのリクルートメント及び相互作用（これらの現象は、新たに形成された血管の成熟及び安定性の方向に寄与する）のために必須である、Ｔｉｅ２のキナーゼドメインの自己リン酸化に至る［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら、（１９９７年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７７巻、第５５−６０頁］。Ｌｉｎら、（１９９７年）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第１００巻、第８号、第２０７２−２０７８頁及びＬｉｎ Ｐ．、（１９９８年）、ＰＮＡＳ、第９５巻、第８８２９−８８３４頁は、アデノウイルス感染又はＴｉｅ２（Ｔｅｋ）の細胞外ドメインの、黒色腫及び乳腫瘍異種移植片のモデルの中への注入の間の、腫瘍成長及び血管形成の阻害並びにまた肺転移部内の減少を示した。
【００５２】
Ｔｉｅ２阻害薬は、また、新血管形成が不適切に起こる状況（即ち、糖尿病性網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジー肉腫、黄斑変性に起因する慢性新血管形成、関節リウマチ、乳児の血液血管腫及び癌）に於いて使用することができる。
【００５３】
定義
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される元素を指す。
【００５４】
用語「アルキル」は、１から１２個の炭素原子を含有する、線状又は分枝状飽和炭化水素系置換基を指す。置換基メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−エチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが、アルキル置換基の例である。
【００５５】
用語「アルキレン」は、１個以上の不飽和を含有し、および２から１２個の炭素原子を含有する、線状又は分枝状炭化水素系置換基を指す。置換基エチレニル、１−メチルエチレニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、Ｚ−１−メチルプロプ−１−エニル、Ｅ−１−メチルプロプ−１−エニル、Ｚ−１，２−ジメチルプロプ−１−エニル、Ｅ−１，２−ジメチルプロプ−１−エニル、ブト−１，３−ジエニル、１−メチリデニルプロプ−２−エニル、Ｚ−２−メチルブト−１，３−ジエニル、Ｅ−２−メチルブト−１，３−ジエニル、２−メチル−１−メチリデニルプロプ−２−エニル、ウンデク−１−エニル及びウンデク−１０−エニルが、アルキレン置換基の例である。
【００５６】
用語「アルキニル」は、一対のビシナル炭素原子によって形成された少なくとも２個の不飽和を含有し、および２から１２個の炭素原子を含有する、線状又は分枝状炭化水素系置換基を指す。置換基エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル及びブト−１−イニルが、アルキニル置換基の例である。
【００５７】
用語「アリール」は、６から１４個の炭素原子を含有する、単環式又は多環式芳香族置換基を指す。置換基フェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、アントラセン−９−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イルが、アリール置換基の例である。
【００５８】
用語「ヘテロアリール」は、１から１３個の炭素原子及び１から４個のヘテロ原子を含有する、単環式又は多環式ヘテロ芳香族置換基を指す。置換基ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリル及びアクリジルが、ヘテロアリール置換基の例である。
【００５９】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書に於いて、炭素以外の少なくとも二価の原子を指す。Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＳｅが、ヘテロ原子の例である。
【００６０】
用語「シクロアルキル」は、３から１２個の炭素原子を含有する、飽和又は部分的不飽和環式炭化水素系置換基を指す。置換基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル及びペルヒドロナフチルが、シクロアルキル置換基の例である。
【００６１】
用語「ヘテロシクリル」は、１から１３個の炭素原子を含有し、および１から４個のヘテロ原子を含有する、飽和又は部分的不飽和環式炭化水素系置換基を指す。好ましくは、飽和又は部分的不飽和環式炭化水素系置換基は、単環式であり、および４から５個の炭素原子及び１から３個のヘテロ原子を含有する。
【００６２】
用語「置換された」は、Ｈ以外の１種以上の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルキニル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキレン、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、Ｎ−アルキル−アルキル’、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ（Ｏ２）Ｈ、Ｓ（Ｏ２）−アルキル、Ｓ（Ｏ２）−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−アルキル、ＳＯ３−アリール、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、ＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯ−ヘテロシクリル、ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ−ヘテロシクリル、ＮＨＣＯＮＨ−アルキルを指す。
【００６３】
本発明の主題は、また、式（Ｉ）の生成物の調製方法である。
【００６４】
本発明に従った生成物は、有機化学の一般的な方法を使用して調製することができる。下記の反応図式１は、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに関する実施例１の調製のために使用された方法を例示する。この点で、特許請求の範囲に記載した化合物を調製するための方法に関連して、これは、本発明の範囲の限定を構成することはできない。
【００６５】
【化１０】
【００６６】
下記の反応図式２は、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンに関する実施例の調製のために使用された方法を例示する。この点で、特許請求の範囲に記載した化合物を調製するための方法に関連して、これは、本発明の範囲の限定を構成することはできない。
【００６７】
【化１１】
【００６８】
【化１２】
【００６９】
下記の反応図式４は、ボロナート誘導体の鎖に関する実施例の調製のために使用された方法を例示する。
【００７０】
【化１３】
下記の反応図式５は、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−３−イルアミンの調製のために使用された方法を例示する。
【００７１】
【化１４】
【００７２】
下記の反応図式６は、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンの尿素誘導体の調製のために使用された方法を例示する。
【００７３】
【化１５】
【００７４】
下記の反応図式７は、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンに関する実施例の調製のために使用された代替方法を例示する。
【００７５】
【化１６】
【００７６】
下記の反応図式８は、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの調製のために使用された代替方法を例示する。
【００７７】
【化１７】
【００７８】
上記の本発明に従った方法の実施のために、副反応を回避するために、アミノ、カルボキシル及びアルコール官能性のための保護基を導入する必要があるかもしれないことが、当業者によって理解される。これらの基は、分子の残部に影響を与えることなく除去できるものである。アミノ官能性のための保護基の例として、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマートを挙げることができ、これは、トリフルオロ酢酸又はヨードトリメチルシラン及びアセチルを使用して再生することができ、酸性媒体（例えば、塩酸）中で再生することができる。カルボキシル官能性のための保護基として、エステル（例えば、メトキシメチルエステル又はベンジルエステル）を挙げることができる。アルコール官能性のための保護基として、エステル（例えば、ベンゾイルエステル）を挙げることができ、これは酸性媒体中で又は接触水素化によって再生することができる。使用することができる他の保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、１９９９年、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社中で、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらによって記載されている。
【００７９】
本発明の他の主題は、請求項１で定義された通りの一般式（Ｉ）の生成物の調製のための中間生成物としての、一般式（ＩＩ）：
【００８０】
【化１８】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは、前記定義された通りであり、およびＧは、スズキカップリング反応に適しているハロゲン原子である）
の化合物に関する。
【００８１】
本発明の他の主題は、請求項１で定義された通りの一般式（Ｉ）の生成物の調製のための中間生成物としての、一般式（ＩＩＩ）：
【００８２】
【化１９】
［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、前記定義された通りであり、
Ｘ３は、Ａｒ−Ｌ−Ａ（式中、Ａｒ、Ｌ及びＡは、前記定義された通りである）又はＡｒ−Ｌ（式中、Ａｒは前記定義された通りであり、およびＬはＮＨ２又はＮＯ２である）であり、
Ｘ１及びＸ２は、異なっており、ＣＮ、Ｃｌ、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ（Ｂｏｃ）−ＮＨ（Ｂｏｃ）及び−Ｎ（Ｂｏｃ）−Ｎ（Ｂｏｃ）２から独立して選択される］
の化合物に関する。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、単離され、および通常の公知の方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィー又は抽出によって精製することができる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーも、本発明の一部を形成する。
【００８５】
塩基性残基を含む式（Ｉ）の化合物は、場合により、溶媒、例えば、有機溶媒、例えば、アルコール、ケトン、エーテル又は塩素化溶媒中の無機酸又は有機酸の作用によって、このような酸との付加塩に転換させることができる。
【００８６】
酸性残基を含む式（Ｉ）の化合物は、場合により、それ自体公知である方法に従って、金属塩又は窒素塩基との付加塩に転換させることができる。これらの塩は、溶媒中での、式（Ｉ）の化合物への、金属性塩基（例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩基）、アンモニア、アミン又はアミン塩の作用によって得ることができる。形成された塩は、通常の方法によって分離することができる。
【００８７】
これらの塩は、また、本発明の一部を形成する。
【００８８】
本発明に従った生成物が、少なくとも１個の遊離塩基性官能性を含有するとき、該生成物と無機酸又は有機酸との間の反応によって、医薬的に許容される塩を調製することができる。医薬的に許容される塩には、塩化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、アクリル酸塩、４−ヒドロキシ酪酸塩、カプリル酸塩、カプロン酸塩、デカン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ケイ皮酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グルクロン酸塩及びガラクツロン酸塩が含まれる。
【００８９】
本発明に従った生成物が、少なくとも１個の遊離酸性官能性を含有するとき、該生成物と無機塩基又は有機塩基との間の反応によって、医薬的に許容される塩を調製することができる。医薬的に許容される塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ又はＣａのカチオンの水酸化物及び塩基性アミノ化合物、例えば、アンモニア、アルギニン、ヒスチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又はトリエチルアミンが含まれる。
【００９０】
本発明は、また、本発明の例示として示される、下記の実施例によって説明される。
【００９１】
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＨＰ１１００に連結された、ＬＣＴマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）上で実施した。生成物のアバンダンスを、２００から６００ｎｍの波長領域に亘ってＨＰ Ｇ１３１５Ａダイオードアレー検出器及びセデックス（Ｓｅｄｅｘ）６５光散乱検出器を使用して測定した。質量スペクトルは、１８０から８００の範囲に亘って取得した。データは、マイクロマス・マスリンクス（ＭａｓｓＬｙｎｘ）ソフトウエアを使用して解析した。分離は、１ｍＬ／分の流量で、３．５分間に亘る、０．０５％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有する水中の、０．０５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡを含有するアセトニトリルの５％から９０％までの直線勾配で溶離する、ハイパーシル（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ）ＢＤＳ Ｃ１８ ３μｍ（５０×４．６ｍｍ）カラムで実施した。カラムの再平衡化期間を含む、全分析時間は７分間である。
【００９２】
質量スペクトルは、プラットフォーム（Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＩＩ（マイクロマス）上でエレクトロスプレー（ＥＳ＋）モードで取得した。観察された主イオンを記載する。
【００９３】
融点は、毛細管により、メットラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＦＰ６２上で、２℃／分の温度上昇で、３０℃から３００℃の範囲に亘って測定した。
【００９４】
ＬＣ／ＭＳによる精製
生成物は、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）６００勾配ポンプ、ウォーターズ５１５再生ポンプ、ウォーターズ試薬マネージャー（Ｒｅａｇｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ）希釈ポンプ、ウォーターズ２７００自動注入器、２個のレオダイン・ラブプロ（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ・ＬａｂＰｒｏ）バルブ、ウォーターズ９９６ダイオードアレイ検出器、ウォーターズＺＭＤ質量分析計及びギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２０４フラクション・コレクターから構成された、ウォーターズ・フラクションズリンクスシステムを使用して、ＬＣ／ＭＳにより精製することができる。このシステムは、ウォーターズ・フラクションリンクスソフトウエアによって制御した。分離は、２個のウォーターズ・シンメトリー（Ｃ１８、５μＭ、１９×５０ｍｍ、カタログ参照１８６０００２１０）カラム（即ち、１個のカラムは、０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する９５／５（ｖ／ｖ）水／アセトニトリル混合物による再生を受け、一方、他方のカラムは、分離のために使用された）で、交互に実施した。これらのカラムは、１０ｍＬ／分の流量で、０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する水中の、０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルの５％から９５％までの直線勾配を使用して溶離した。分離カラムから出たとき、溶離液の１０００分の１を、ＬＣパッキング・アキュレート（Ｐａｃｋｉｎｇ Ａｃｃｕｒａｔｅ）を使用して分離し、０．５ｍＬ／分の流量でメタノールによって希釈し、および、７５％の部分をダイオードアレイ検出器の方におよび残りの２５％を質量分析計の方に送った。溶離液の残り（９９９／１０００）をフラクション・コレクターの方に送り、ここで、予想された生成物の質量が、フラクションリンクスソフトウエアによって検出されない場合には、この流出液を廃棄する。予想される生成物の分子式をフラクションリンクスソフトウエアに与え、これは、検出された質量シグナルが、［Ｍ＋Ｈ］＋イオン及び／又は［Ｍ＋Ｎａ］＋イオンに対応するとき、生成物の捕集を開始する。或る場合には、分析ＬＣ／ＭＳ結果に依存して、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋に対応する強いイオンが検出されたとき、計算された分子質量の半分（ＭＷ／２）に対応する値が、また、フラクションリンクスソフトウエアに与えられる。これらの条件下で、捕集は、また、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋イオン及び／又は［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋＋イオンの質量シグナルが検出されたとき開始される。生成物を、風袋を量ったガラス管内に捕集した。捕集した後、サバント（Ｓａｖａｎｔ）ＡＥＳ２０００又はジェネバック（Ｇｅｎｅｖａｃ）ＨＴ８遠心蒸発器内で、溶媒を蒸発除去し、および溶媒を蒸発させた後のこの管を秤量することによって、生成物の質量を決定した。
【実施例１】
【００９５】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【００９６】
【化２０】
【００９７】
２−フルオロ−３−ヨードピリジン
−７５℃の２００ｍＬのＴＨＦ中の０．１０３モルのＬＤＡの溶液に、５０ｍＬのＴＨＦ中の１０ｇの２−フルオロピリジンを添加する。この黄色溶液を、−７５℃で３時間攪拌し、続いて８０ｍＬのＴＨＦ中の２６．２ｇのヨウ素を添加する。この反応混合物を−７５℃で１．５時間攪拌し、続いてこの温度で、５０ｍＬの水を添加する。温度を上昇させ、および更に１００ｍＬの水を０℃で添加する。この懸濁液を、チオ硫酸ナトリウムを添加することによって脱色させる。この混合物を、ジエチルエーテルによって抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。油状残渣をシリカＳｉ６０（４０から６３μｍ）（９５／５シクロヘキサン／ジエチルエーテル）上で精製する。得られた生成物を、ジエチルエーテルの中に入れ、および不溶性のベージュ色物質を、吸引濾過によって除去する。真空下で乾燥させた後、１０．２１ｇの２−フルオロ−３−ヨードピリジンの白色粉末が得られる。
ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２２４［ＭＨ＋］
【００９８】
２−フルオロ−４−ヨードニコチノニトリル
−７５℃の２０ｍＬのＴＨＦ中の２１．５ミリモルのＬＤＡの溶液に、２０ｍＬのＴＨＦ中の４．８ｇの２−フルオロ−３−ヨードピリジンを添加する。この黄色溶液を−７５℃で１時間１０分間撹拌し、次いで２０ｍＬのＴＨＦ中の３．９ｇのパラ−トルエンスルホニルシアニドを、この温度で添加する。この反応混合物を−７５℃で２時間攪拌し、続いてこの温度で、２０ｍＬの水を添加する。温度を上昇させ、次いで更に４０ｍＬの水を０℃で添加する。この混合物を、ジエチルエーテルによって抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られた褐色樹脂をシリカＳｉ６０（４０から６３μｍ）（８／２シクロヘキサン／ジエチルエーテル）上で精製する。６６７ｍｇの２−フルオロ−４−ヨードニコチノニトリルの黄色粉末の画分及び２．１ｇの２−フルオロ−３−ヨードイソニコチノニトリルの薄黄色粉末の第二画分が得られる。
ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４９［ＭＨ＋］
【００９９】
２−ヒドラジノ−４−ヨードニコチノニトリル
２０℃の２０ｍＬのＭｅＯＨ中の１．２ｇの２−フルオロ−４−ヨードニコチノニトリルの溶液に、２．４ｍＬのヒドラジン水和物を添加する。この黄色懸濁液を２０℃で２０分間撹拌し、次いで濾過する。沈殿をメタノールで洗浄して、真空下で乾燥した後、９４７ｍｇの２−ヒドラジノ−４−ヨードニコチノニトリルの白色粉末を得る。
ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２６１［ＭＨ＋］
【０１００】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジンジカルボキシラート及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラート
４℃の１１ｍＬのジクロロメタン中の、２３４ｍｇの２−ヒドラジノ−４−ヨードニコチノニトリル、２７．５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及び０．３１６ｍＬのトリエチルアミンの混合物に、５ｍＬのジクロロメタン中の４９２ｍｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを添加する。この反応物を４℃で３０分間撹拌し、次いで温度を２０℃にまで上昇させ、およびこの混合物を５時間攪拌する。水を添加し、およびこの混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。油状黄色残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）ＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：９９．５／０．５及び次いで９９／１ ジクロロメタン／メタノール）で精製して、２種の主画分、即ち、１１０ｍｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラート（ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５６１［ＭＨ＋］）の黄色粉末の第一画分及び２０２ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジンジカルボキシラートを含有する薄黄色油の第二画分を得る。この黄色油を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：９５／５及び次いで９／１ シクロヘキサン／酢酸エチル）で再精製して、１１４ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジンジカルボキシラート、ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６１［ＭＨ＋］のベージュ色粉末を得る。
【０１０１】
トリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラート
４℃の４５ｍＬのジクロロメタン中の、９２５ｍｇの２−ヒドラジノ−４−ヨードニコチノニトリル、１０９ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及び２．６ｍＬのトリエチルアミンの混合物に、２０ｍＬのジクロロメタン中の３．９ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）を添加する。この反応物を４℃で３０分間撹拌し、次いで温度を２０℃にまで上昇させる。水を添加し、およびこの混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮する。油状褐色残渣を、シリカＳｉ６０（４０から６３μｍ）（９８／２ジクロロメタン／メタノール）上で精製して、１．２ｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラートの黄色粉末を得る。
【０１０２】
ｍ．ｐ．＝１３８°Ｃ（ケフラー）。
ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５６１［ＭＨ＋］
【０１０３】
ジ−Ｂｏｃ誘導体とのスズキカップリング（Ｘ＝Ｃ）
５．５ｍＬのジオキサン中の、１１０ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジンジカルボキシラート及び１２２ｍｇの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアの溶液に、１．７ｍＬの水中の５７ｍｇのＮａＨＣＯ３を添加する。次いで、２６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、およびこの反応物を１００℃で還流させる。２時間３０分後に、薄黄色溶液を２０℃にまで冷却し、および１０ｍＬの酢酸エチルを添加する。有機相を、８ｍＬの水で２回、次いで８ｍＬの食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮した後、残留する黄色油を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（９／１ シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製する。１１４ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−シアノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝ピリド−２−イル）ヒドラジンジカルボキシラートが得られる。
ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６３１［ＭＨ＋］
【０１０４】
トリ−Ｂｏｃ誘導体とのスズキカップリング（Ｘ＝Ｃ）
４．５ｍＬのジオキサン中の、１０８ｍｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラート及び９８ｍｇの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアの溶液に、１．４ｍＬの水中の４５．４ｍｇのＮａＨＣＯ３を添加する。次いで、２０．３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、およびこの反応物を１００℃で還流させる。２時間３０分後に、薄黄色溶液を２０℃にまで冷却し、および１０ｍＬの酢酸エチルを添加する。有機相を、８ｍＬの水で２回、次いで８ｍＬの食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮した後、残留する黄色油を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（９／１及び次いで７／３ シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製する。８６ｍｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝ピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラートの画分及び３１ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−シアノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝ピリド−２−イル）ヒドラジンジカルボキシラートの画分が得られる。
ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７３１［ＭＨ＋］
【０１０５】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア（ジ−Ｂｏｃ誘導体から）
２０℃の４ｍＬのジクロロメタン中の１１１ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−シアノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝ピリド−２−イル）ヒドラジンジカルボキシラートの溶液に、０．３ｍＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を添加し、およびこの反応物を４時間撹拌する。反応媒体を減圧下で濃縮して、橙赤色固体を得る。この残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（勾配：９５／５→９０／１０ ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。５６ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのベージュ色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１０６】
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３７０；３３００；１７１７；１６０４；１５４１；１４４３；１３１７；１３１０；１２０５；１１８４；１１２２；１１１４；１０６９及び８１８ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：４．５８（ブロードｓ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄｍ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ブロードｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６８（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ブロードｄｄ，Ｊ＝２．５及び７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１３（ブロードｍ，１Ｈ）；９．５７（ブロードｍ，１Ｈ）；１２．２５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
ｍ．ｐ．＝１７５℃ｄｅｃ。（ケフラー）。
【０１０８】
同様の方法で、１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアを、下記のようにしてトリ−Ｂｏｃ誘導体から得ることができる。
【０１０９】
２０℃の３ｍＬのジクロロメタン中の８１ｍｇの誘導体トリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝ピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラートの溶液に、０．２ｍＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を添加し、およびこの反応物を一晩撹拌する。反応媒体を減圧下で濃縮して、橙赤色固体を得る。この残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（勾配：９５／５及び次いで９０／１０ ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。２７ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのベージュ色粉末が得られる。
【実施例２】
【０１１０】
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１１１】
【化２１】
【０１１２】
スズキカップリング（Ｘ＝Ｎ）
６．２ｍＬのジオキサン中の、１５０ｍｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラート及び１３６ｍｇの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２−イル］ウレアの溶液に、１．９ｍＬの水中の６３ｍｇのＮａＨＣＯ３を添加する。次いで、２９ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、およびこの反応物を１００℃で還流させる。２時間３０分後に、黄色溶液を２０℃にまで冷却し、および１０ｍＬの酢酸エチルを添加する。有機相を、８ｍＬの水で２回、次いで８ｍＬの食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮した後、残留する黄色油を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（勾配：９８／２→９５／５ ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。６７ｍｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−｛３’−シアノ−６−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］［３，４’］ビピリジル−２’−イル｝ヒドラジントリカルボキシラート（ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７３２［ＭＨ＋］）及び５５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３’−シアノ−６−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］［３，４’］ビピリジル−２’−イル｝ヒドラジンジカルボキシラート（ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６３２［ＭＨ＋］）が得られる。
【０１１３】
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
２０℃の２ｍＬのジクロロメタン中の５５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３’−シアノ−６−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］［３，４’］ビピリジル−２’−イル｝ヒドラジンジカルボキシラートの溶液に、０．１５ｍＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を添加し、およびこの反応物を２時間撹拌する。
【０１１４】
別に、２０℃の３ｍＬのジクロロメタン中の６７ｍｇの誘導体トリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−｛３’−シアノ−６−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］［３，４’］ビピリジル−２’−イル｝ヒドラジントリカルボキシラートの溶液に、０．１６ｍＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を添加し、およびこの反応物を２時間撹拌する。
【０１１５】
褐赤色反応媒体を一緒にし、減圧下で濃縮して、橙赤色固体を得る。この残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（勾配：９５／５→９０／１０及び次いで７０／３０ ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。生成物が得られ、これを酢酸エチルの中に入れ、および水で洗浄して、トリフルオロ酢酸アンモニウムを除去する。硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮した後、５８ｍｇの１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのベージュ色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１１６】
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３２０９；１７０８；１６１０；１５７１；１４４１；１３７６；１３０２；１２５０；１１６８；１１１９；１０７１；８２２及び６１６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：４．７０（ブロードｓ，２Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ｄｍ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ブロードｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び７．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１５（ブロードｓ，１Ｈ）；１１．１５（非常にブロードｍ，１Ｈ）；１２．３５（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０１１７】
ｍ．ｐ．＝＞２６０℃（ケフラー）。
【実施例３】
【０１１８】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１１９】
【化２２】
【０１２０】
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−オール
１．２ｇの２−ヒドロキシ−４−メトキシニコチノニトリル及び３０ｍＬのヒドラジン水和物の混合物を、ボンベ内で１４０℃で１８時間維持する。次いで、反応媒体を、乾固まで蒸発させる。残渣をエチルエーテルの中に入れ、および得られた懸濁液を濾過する。１．１ｇの３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−オールが、グレー色固体の形で得られる。
【０１２１】
ＭＳ：１５０＋＝Ｍ＋ｏ；ｍ．ｐ．＝２４０℃ｄｅｃ。（ケフラー）。
【０１２２】
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミン
４５℃で溶融した３．５ｇのＰＯＢｒ３に、０．４ｇの３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−オールを添加し、次いでこの懸濁液を７０℃で４時間維持する。得られた混合物を冷却し、および重炭酸ナトリウム溶液によって注意深く加水分解する。この混合物を酢酸エチルによって抽出する。有機相を単離し、および硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。０．３３ｇの４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンが、クリーム色固体の形で得られる。
【０１２３】
ＭＳ：２１２＋＝Ｍ＋ｏ；ｍ．ｐ．＝２３０℃ｄｅｃ。（ケフラー）。
【０１２４】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
６ｍＬのジオキサン中の５３ｍｇの４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンの溶液に、１２７ｍｇの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレア、１．８ｍＬの水中の６０ｍｇの重炭酸ナトリウム及び３０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この反応物を浴中で１００℃で２時間加熱する。この混合物を冷却し、次いで酢酸エチルを添加する。この混合物を水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。油状残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（勾配：９０／１０→７０／３０ ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。３４ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアがクリーム色固体の形で得られ、この特性は下記の通りである。
【０１２５】
ＭＳ：４３１＋＝ＭＨ＋
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３５４；１７１７；１６０５；１５４２；１４４２；１３３９；１３１３；１１８１；１１１９；８１６及び６１５ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ―ｄ６，ｐｐｍでのδ）：４．７２（ブロードｓ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ブロードｍ，１Ｈ）；７．５１（ブロードｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９−７．７２（ｍ，４Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６５（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９６（ブロードｓ，１Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１２６】
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１２７】
【化２３】
【０１２８】
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
１０ｍＬのジオキサン中の１０６ｍｇの４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンの溶液に、２５２ｍｇの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２−イル］ウレア、３ｍＬの水中の１２０ｍｇの重炭酸ナトリウム及び６０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この反応物を浴中で１００℃で２時間加熱する。この混合物を冷却し、次いで酢酸エチルを添加し、およびこの混合物を水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。油状残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（勾配：９０／１０→７０／３０ ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。３５ｍｇの１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの黄色固体が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１２９】
ＭＳ：４３２＋＝ＭＨ＋
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４０４；３２２４；１６９３；１６０９；１５７２；１４４１；１３４０；１３００；１２４６；１１１９；８１９及び６１５ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ―ｄ６，ｐｐｍでのδ）：４．８８（ブロードｓ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ブロードｍ，１Ｈ）；７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ）；８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７０（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１５（ブロードｓ，１Ｈ）；１１．３（非常にブロードｍ，１Ｈ）；１２．２（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例５】
【０１３０】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１３１】
【化２４】
【０１３２】
１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレア
１５０ｍＬのテトラヒドロフラン及び１．５ｍＬのトリエチルアミン中の、１ｇの２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）アニリン及び１２８ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液に、２０℃で、１．２８ｇの２−（４−イソシアナトフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを添加する。４時間後に、この反応物を、減圧下で乾固まで蒸発させる。この残渣を、酢酸エチル及び水の混合物の中に入れる。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。残留する黄色油を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：８／２シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製する。薄黄色粉末が得られ、これをメタノールの中に入れる。不溶性白色物質が生成され、これを濾過によって分離除去し、次いで濾液を、減圧下で乾固まで蒸発させて、０．４７ｇの１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアの薄黄色粉末を得る。
【０１３３】
ＭＳ：４３７＋＝ＭＨ＋
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：１．３０（ｓ：１２Ｈ）；３．９９（ｓ：３Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９及び１Ｈｚ：１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝９：２Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：２Ｈ）；８．５６（ｍｔ：２Ｈ）；９．５８（ｓ：１Ｈ）。
【０１３４】
１−［４−（３−シアノ−２−ヒドラジノピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのジ−Ｂｏｃ誘導体及びトリ−Ｂｏｃ誘導体
２０℃の１４ｍＬのジオキサン中の０．２７ｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラートの溶液に、２７３ｍｇの１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアを添加する。この溶液に、４ｍＬの水中の１１４ｍｇの重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、次いで、５１ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この反応物を１００℃で２時間３０分間還流させる。この薄黄色溶液を冷却し、および酢酸エチルを添加する。この混合物を、水で、次いで食塩水で洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られた橙黄色樹脂を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：７／３シクロヘキサン／酢酸エチル次いで９／１ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。０．３３ｇの、１−［４−（３−シアノ−２−ヒドラジノピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのジ−Ｂｏｃ誘導体及びトリ−Ｂｏｃ誘導体の混合物の黄色粉末が得られる。
【０１３５】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
２０℃の７．７ｍＬのジクロロメタン中の、２７２ｍｇの１−［４−（３−シアノ−２−ヒドラジノピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのジ−Ｂｏｃ誘導体及びトリ−Ｂｏｃ誘導体の混合物の溶液に、０．６２ｍＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を添加する。３時間撹拌した後、橙赤色媒体を、減圧下で乾固まで濃縮する。残留する橙赤色油を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（勾配：９０／１０→７０／３０ ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。ベージュ黄色粉末が得られ、これを酢酸エチルの中に入れる。この溶液を水で洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、６１ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアを得、この特性は下記の通りである。
【０１３６】
ＭＳ：４４３＋＝ＭＨ＋
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３８０；１７０６；１６７５；１６００；１５３９；１３１４；１２６９；１１３４；１１１７；８２２及び６２２ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．５９（ブロードｓ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ブロードｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６６（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５６−８．６１（ｍ，２Ｈ）；９．６６（ｓ，１Ｈ）；１２．２５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
ｍ．ｐ．＝＞２６０°Ｃ。（ケフラー）。
【実施例６】
【０１３８】
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１３９】
【化２５】
【０１４０】
１−（５−ブロモピリド−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
３０ｍＬのテトラヒドロフラン中の３．３２ｇの２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルアミンを、０℃の１８０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．８ｇのトリホスゲンの溶液に、滴下により添加する。次いで、４．９５ｍＬのトリエチルアミンを添加し、およびこの反応物をこの温度で１０分間撹拌する。温度を２０℃にまで上昇させ、およびこの混合物を１時間１５分間撹拌する。次いで、３０ｍＬのＴＨＦ中の３ｇの２−アミノ−５−ブロモピリジンの溶液を、滴下により添加する。１６時間後、懸濁液を濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチルと水との混合物の中に入れる。不溶性白色沈殿が得られ、これを濾別し、酢酸エチルで洗浄し、次いで真空下で乾燥する。３．３ｇの１−（５−ブロモピリド−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの白色粉末が得られる。
ＭＳ：３９０＋＝ＭＨ＋
【０１４１】
１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２−イル］ウレア
２０℃の１２ｍＬのジオキサン中の５１ｍｇのトリシクロヘキシルホスフィンの溶液に、３０ｍｇのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムを添加する。この菫褐色溶液を３０分間撹拌し、次いで、５００ｍｇの１−（５−ブロモピリド−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア及び１９０ｍｇの酢酸カリウムを添加する。この懸濁液を３時間１５分間還流させ、次いで菫赤色溶液を２０℃にまで冷却し、および減圧下で乾固まで濃縮する。緑グレー色残渣が得られ、これを酢酸エチルと水との混合物中で洗浄する。有機相を濾過し、黄色濾液を減圧下で濃縮する。得られた固体残渣をメタノールの中に入れる。沈殿が生成し、これを濾別し、およびメタノール及び酢酸エチルで洗浄する。２４４ｍｇの１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２−イル］ウレアの薄黄色粉末が得られる。
【０１４２】
ＭＳ：４３７＋＝Ｍ＋ｏ
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：１．３２（ｓ：１２Ｈ）；４．０３（ｓ：３Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３４（ブロードｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．５及び１Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９及び２Ｈｚ：１Ｈ）；８．５２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ：１Ｈ）；８．６３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ：１Ｈ）；１０．２０（ｓ：１Ｈ）；１１．５０（ブロードｓ：１Ｈ）。
【０１４３】
１−（３’−シアノ−２’−ヒドラジノ［３，４’］ビピリジル−６−イル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのジ−Ｂｏｃ誘導体及びトリ−Ｂｏｃ誘導体
２３４ｍｇの１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２−イル］ウレアを、２０℃で、１６．５ｍＬのジオキサン中の０．３ｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラートの溶液に添加する。次いで、４．５ｍＬの水中の１２６ｍｇの重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、続いて、５７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。得られた黄色懸濁液を１００℃で２時間３０分間還流させる。冷却した後、酢酸エチルを添加する。有機相を、水で、次いで食塩水で洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で乾固まで濃縮する。残留する橙黄色樹脂を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：７／３シクロヘキサン／酢酸エチル次いで９５／５ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。２６５ｍｇの、１−（３’−シアノ−２’−ヒドラジノ［３，４’］ビピリジル−６−イル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのジ−Ｂｏｃ誘導体及びトリ−Ｂｏｃ誘導体の混合物が、黄色粉末の形で得られる。
【０１４４】
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
０．８ｍＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を、２０℃で、７ｍＬのジクロロメタン中の、２４２ｍｇの１−（３’−シアノ−２’−ヒドラジノ［３，４’］ビピリジル−６−イル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのジ−Ｂｏｃ誘導体及びトリ−Ｂｏｃ誘導体の混合物の溶液に添加する。２時間３０分間撹拌した後、橙赤色反応媒体を、減圧下で乾固まで濃縮する。残留する橙赤色油を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（勾配：９０／１０→７０／３０ ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。１３０ｍｇの１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのベージュ黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１４５】
ＭＳ：４４４＋＝ＭＨ＋
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４２０；３２１９；１６８４；１６１３；１５８６；１４３８；１３０３；１２７１；１２４７；１１３６；８３４及び６２２ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：４．０２（ｓ，３Ｈ）；４．７２（非常にブロードｍ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ブロードｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１０．２（ｓ，１Ｈ）；１１．５（非常にブロードｍ，１Ｈ）；１２．３５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
ｍ．ｐ．＝＞２６０°Ｃ。（ケフラー）。
【実施例７】
【０１４７】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１４８】
【化２６】
【０１４９】
１−［４−（５−クロロ−４−シアノピリド−３−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
２４ｍＬのジオキサン中の、３４６ｍｇの３，５−ジクロロイソニコチノニトリル及び９５９ｍｇの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアの溶液に、１４．４ｍＬの水中の４６２ｍｇのＮａＨＣＯ３を添加する。次いで、４６２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、およびこの反応物を５時間還流させ、次いで２０℃で一晩放置する。次いで２０ｍＬの水を添加し、およびこの混合物を２×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。この褐色油を、３０ｇのＳｉＯ２ １５から４０μｍの予備充填したメルク（Ｍｅｒｃｋ）カートリッジ（ジクロロメタン、次いで９９／１ジクロロメタン／メタノール）で精製する。２９０ｍｇの１−［４−（５−クロロ−４−シアノピリド−３−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの黄色結晶が得られる。
【０１５０】
ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３５［ＭＨ＋］
ブリュッケル・アファンス（Ｂｒｕｅｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ）ＤＲＸ−４００機械で４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル、化学シフト（ｐｐｍでのδ）−溶媒：３０３Ｋの温度で２．５０ｐｐｍで参照される（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ブロードｓ，４Ｈ）；８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び７．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．９４（ｓ，１Ｈ）；９．０４（ブロードｍ，１Ｈ）；９．４９（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０１５１】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
２０℃の２ｍＬのＥｔＯＨ中の１４５ｍｇの１−［４−（５−クロロ−４−シアノピリド−３−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの溶液に、０．０５ｍＬのヒドラジン水和物を添加する。この反応物を５時間３０分間還流させる。この反応は不完全であり、更に１ｍＬのＥｔＯＨ及び０．０５ｍＬのヒドラジン水和物を添加し、および還流を更に１８時間３０分間続ける。この混合物を２０℃にまで冷却し、および窒素を流しながら濃縮する。この残渣を、シリカゲル：３０ｇのＳｉＯ２ １５から４０μｍの予備充填したメルクカートリッジ（ジクロロメタン、次いで９５／５ジクロロメタン／メタノール；次いで１／１ジクロロメタン／メタノール；次いで８２／１５／３ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）上でのクロマトグラフィーによって精製する。不純なベージュ色油が回収され、これを同じ条件下で再びクロマトグラフィー処理する。この生成物は、未だ不純であり、塩基性分取ＨＰＬＣ：条件：カラム：ヌクレオヅル・グラビティ（Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ Ｇｒａｖｉｔｙ）Ｃ１８ ５μｍ（Ｎ°ｃａｔマケレイ・ナゲル（Ｍａｃｈｅｒｅｙ Ｎａｇｅｌ）：７６２１０１；シリーズ４０５５９０２；バッチ３０４４）；流量：２０ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ（ＵＶ１１８、ギルソン）；下記のプロトコル、即ち（ｔ（分）：アセトニトリル（％））：０：１０；２：１０；２５：９５；３３：９５；３４：１０に従った、１０ｍＭのギ酸アンモニウムを含有する水中の１０％から９５％までの勾配によって精製する。１９ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの黄色粉末が得られる。
【０１５２】
ｍ．ｐ．＝１９６°Ｃ（ケフラー）
ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３１［ＭＨ＋］
ブリュッケル・アファンスＤＲＸ−４００で４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル、化学シフト（ｐｐｍでのδ）−溶媒：３０３Ｋの温度で２．５０ｐｐｍで参照される（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．６１（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．６６（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び７．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．７４（ｓ，１Ｈ）；９．１０（ブロードｍ，１Ｈ）；９．５１（ｓ，１Ｈ）；１２．３（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０１５３】
ＩＲ：（ＫＢｒ）：１６１０；１５３１；１４４３；１３４０；１３１４；１２６５；１１９５；１１６６；１１１８；１０６９；８２０及び６１５ｃｍ−１
【実施例８】
【０１５４】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル］フェニル］−３−フェニルウレア
反応図式２に従って調製される。
【０１５５】
【化２７】
【０１５６】
１−フェニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレア
５ｍＬのテトラヒドロフラン中の４９０ｍｇの２−（４−イソシアナトフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び２０３ｍｇのトリエチルアミンの溶液に、１９８ｍｇのアニリンを添加する。この溶液を、アルゴン下で２０℃で１２時間撹拌する。この反応混合物に１０ｍＬのメタノールを添加する。次いで、この混合物を２０℃で１５分間撹拌する。減圧下でこの混合物を濃縮した後、６３０ｍｇの１−フェニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアが得られ、この特性は下記の通りである。
【０１５７】
ＭＳ：３３９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
３３７（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３３２；２９７６；１６５６；１５９３；１５４３；１４００；１３６１；１１４３；１０９２；９６３；８６０及び６５５ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：１．２９（ｓ，１２Ｈ）；６．９８（ブロードｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ブロードｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１−７．４９（ｍ，４Ｈ）；７．５９（ブロードｄ，ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル］フェニル］−３−フェニルウレア
３ｍＬのジオキサン中の６５ｍｇの実施例３に記載したようにして調製した４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンの溶液に、１５５ｍｇの１−フェニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレア、１ｍＬの水中の７２ｍｇの炭酸水素ナトリウム及び５３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この懸濁液を１００℃でアルゴン下で２時間加熱する。冷却した後、この反応混合物を５０ｍＬの水の中に注ぎ、および酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮して、３０２ｍｇの粗製生成物を得、これを、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶液Ａ／ジクロロメタン中の５／９５→３０／７０勾配；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。２３ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル］フェニル］−３−フェニルウレアの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１５９】
ＭＳ：３４４（＋）＝Ｍ（＋）（ＭＳ−ＥＩ）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３８８；１６７２；１６０１；１５２８；１４９８；１４４２；１３１３；１２３３；１１８０；１０４５；７５２及び６９３ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：４．７１（ブロードｓ，２Ｈ）；６．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６２（ｍ，４Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｓ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
ｍ．ｐ．＝１８８℃（ケフラー）
【実施例９】
【０１６１】
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１６２】
【化２８】
【０１６３】
３ｍＬのジオキサン中の７０ｍｇの４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンの溶液に、２１５ｍｇの１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２−イル］ウレア（実施例６に記載したようにして調製した）、１ｍＬの水中の７７ｍｇの炭酸水素ナトリウム及び３８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この懸濁液を８０℃でアルゴン下で２時間加熱する。冷却した後、この反応物を５０ｍＬの水の中に注ぎ、およびこの混合物を９０／１０酢酸エチル／メタノール混合物で３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮する。３９３ｍｇの粗製生成物を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶液Ａ／ジクロロメタン中の５／９５→３０／７０勾配；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。１６ｍｇの１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１６４】
ＬＣ−ＭＳ：４４４（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３６５７；３３８７；３３０８；３２２３；２９２５；１６８５；１６１０；１５８０；１４３９；１３５１；１３０２；１２４６；１１６６；１１３５；１１１６；１０３７；８０７及び５４２ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：４．０２（ｓ，３Ｈ）；４．８９（ブロードｓ，２Ｈ）；７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）；１１．６５（ブロードｍ，１Ｈ）；１２．２（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０１６５】
ｍ．ｐ．＝２２８℃（ケフラー）
【実施例１０】
【０１６６】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１６７】
【化２９】
【０１６８】
３ｍＬのジオキサン中の５０ｍｇの４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンの溶液に、１２２．８ｍｇの１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレア、１ｍＬの水中の９９．５ｍｇの炭酸ナトリウム及び５４．２４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この懸濁液を８０℃でアルゴン雰囲気下で２２時間攪拌する。冷却した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、および水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮する。４３８ｍｇの粗製生成物を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶液Ａ／ジクロロメタン中の５／９５→３０／７０勾配；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。３２ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１６９】
ＬＣ−ＭＳ：４４３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３２６；１６９１；１６０５；１５４２；１４４７；１３１４；１２７０；１２１７；１１２０；１０２４；８１２及び６２３ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．７３（ブロードｓ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｍ，４Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５９（ｍ，２Ｈ）；９．６３（ｓ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
ｍ．ｐ．＝２００℃（ケフラー）
【実施例１１】
【０１７１】
Ｎ−（２−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
【０１７２】
【化３０】
【０１７３】
Ｎ−（２−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
反応図式４に従って調製される。
【０１７４】
５０ｍＬのテトラヒドロフラン及び０．４５ｍＬのトリエチルアミン中の、３４３ｍｇのＮ１−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド及び３９ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液に、２０℃で、３８５ｍｇの２−（４−イソシアナトフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを添加する。４０℃で一晩反応させた後、反応物を減圧下で乾固まで蒸発させる。この残渣を、ジクロロメタン及び水の混合物の中に入れる。有機相を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、および白色沈殿を吸引によって濾過し、およびジクロロメタンで洗浄し、次いで真空下で乾燥して、３５６ｍｇのＮ−（２−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドの白色粉末を得、この特性は下記の通りである。
【０１７５】
ＭＳ−ＥＳ＋：４６４（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＭＳ−ＥＳ―：４６２（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：１．２８（ｓ，１２Ｈ）；２．１５（ブロードｓ，３Ｈ）；７．３７（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５４（部分的にマスクしたｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１６（ブロードｓ，１Ｈ）；８．２８（ブロードｓ，１Ｈ）；９．４３（ブロードｓ，１Ｈ）；９．７９（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
Ｎ−（２−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンとＮ−（２−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドとを、実施例１０の調製のためのものと同様のプロトコルに従って、スズキ反応によってカップリングさせる。Ｎ−（２−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１７７】
ＭＳ：４７０（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
４６８（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
５１４（−）＝（Ｍ＋ギ酸−Ｈ）（−）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３９０；１６６７；１６０５；１５２８；１４３６；１３３６；１３１５；１２４７；１１６７；１１２６；１０４２；８１３及び６８４ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：２．１６（ｓ，３Ｈ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｍ，４Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｍ，２Ｈ）；９．５４（ブロードｓ，１Ｈ）；９．８２（ブロードｓ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０１７８】
ｍ．ｐ．＝１８２℃（ケフラー）
【実施例１２】
【０１７９】
Ｎ−（２−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
【０１８０】
【化３１】
【０１８１】
Ｎ−（２−｛３−［４−（３−シアノ−２−ヒドラジノピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドのＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−Ｂｏｃ誘導体
反応図式１に従って調製される。
【０１８２】
２０℃の１５ｍＬのジオキサン中の２７８ｍｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラート（実施例１に従って調製した）の溶液に、２８２ｍｇのＮ−（２−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドを添加する。この溶液に、４．２ｍＬの水中の１１７ｍｇの重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、続いて、５３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この反応物を１００℃で２時間３０分間還流させる。薄黄色の溶液を冷却し、次いで酢酸エチルを添加する。この混合物を、水で、次いで食塩水で洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られる橙黄色樹脂を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：７／３シクロヘキサン／酢酸エチル次いで９／１ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。２３９ｍｇの、Ｎ−（２−｛３−［４−（３−シアノ−２−ヒドラジノピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドのジ−Ｂｏｃ誘導体及びトリ−Ｂｏｃ誘導体の混合物の黄色粉末が得られる。
【０１８３】
Ｎ−（２−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
反応図式１に従って調製される。
【０１８４】
Ｎ−（２−｛３−［４−（３−シアノ−２−ヒドラジノピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドのジ−Ｂｏｃ誘導体及びトリ−Ｂｏｃ誘導体を、実施例６の調製のための手順に従って転化させる。得られる生成物は薄黄色粉末であり、この特性は下記の通りである。
【０１８５】
ＭＳ−ＥＳ＋：４７０（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３６３；１６７２；１５９６；１５２５；１４３５；１３３６；１３１６；１１２６；１０７８及び８２５ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．１６（ブロードｓ，３Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ブロードｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２−７．５８（ｍ，３Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．２１（ブロードｓ，１Ｈ）；８．２９（ブロードｓ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．５２（ブロードｓ，１Ｈ）；９．８４（ブロードｓ，１Ｈ）；１２．２５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例１３】
【０１８６】
Ｎ−（２−｛３−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
【０１８７】
【化３２】
【０１８８】
Ｎ−（２−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２イル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
反応図式４に従って調製される。
【０１８９】
２０℃の２．５ｍＬのジオキサン中の１０ｍｇのトリシクロヘキシルホスフィンの溶液に、６ｍｇのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムを添加する。この菫褐色溶液を３０分間撹拌する。次いで、１００ｍｇのＮ−｛２−［３−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレイド］−４−トリフルオロメチルフェニル｝アセトアミド、３６ｍｇの酢酸カリウム及び８４ｍｇのビス（ピナコラト）ジボロンを添加する。この懸濁液を３時間１５分間還流させ、次いでこの懸濁液を２０℃にまで冷却し、および減圧下で乾固まで濃縮する。緑グレー色残渣を酢酸エチルの中に入れ、および不溶性物質を濾過によって除去する。黄色濾液を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮する。８８ｍｇのＮ−（２−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２イル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドの黄白色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
ＭＳ−ＥＳ＋：４６５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【０１９０】
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−３−イルアミン
反応図式５に従って調製される。
【０１９１】
２７ｍＬのエタノール中の１．１４５ｇの２−フルオロ−４−ヨードニコチノニトリルの溶液に、２．５ｍＬのヒドラジン水和物を添加する。ヒドラジン水和物を導入して直ぐ、白色沈殿が生成する。この懸濁液を２０℃で２０分間撹拌する。この沈殿を濾別し、およびエタノールで洗浄する。８８２ｍｇの２−ヒドラジノ−４−ヨードニコチノニトリルのベージュ色粉末が得られる。この中間体を３５ｍＬのジクロロメタンの中に入れる。この懸濁液に、５．８ｍＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を添加する。得られる橙黄色溶液を、２０℃で３０分間攪拌する。この反応混合物を、減圧下で乾固まで濃縮する。得られる赤色粉末を、２８％の水性アンモニアを含有する水（塩基性ｐＨを与えるために十分な量）の中に入れ、懸濁液は薄黄色に変わる。不溶性物質を濾別し、および乾燥して、８６２ｍｇの４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−３−イルアミンを得る。
【０１９２】
Ｎ−（２−｛３−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
反応図式１に従って調製される。
【０１９３】
２０℃の５．５ｍＬのジオキサン中の７０ｍｇの４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−３−イルアミンの溶液に、２４６ｍｇのＮ−（２−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２−イル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドを添加する。この懸濁液に、１ｍＬの水中の６４ｍｇの重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、続いて、３２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この反応物を８５℃で３時間３０分間還流させる。薄黄色の溶液を冷却し、次いで酢酸エチルを添加する。この混合物を、水で洗浄する。不溶性物質を濾過によって単離し、次いで濾液を食塩水で洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で乾固まで濃縮する。このようにして得られる黄色残渣及び前の不溶性物質を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：９／１次いで８／２次いで７／３ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。５２ｍｇの、Ｎ−（２−｛３−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１９４】
ＭＳ−ＥＳ＋：４７１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＭＳ−ＥＳ−：４６９（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．１６（ｓ，３Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４８−８．５４（ｍ，２Ｈ）；９．８６（ｓ，１Ｈ）；１０．１５（ブロードｍ，１Ｈ）；１０．８５（ブロードｍ，１Ｈ）；１２．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４４０；３２１３；３０４３；２９２５；１７０６；１６０９；１５１５；１４３２；１３３２；１２４９；１１６４；１１０８；１０８０及び８２２ｃｍ−１
【実施例１４】
【０１９６】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１９７】
【化３３】
【０１９８】
２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルアミンを、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２２巻（２００４年）、第１５３−１６４頁に従って調製した。
【０１９９】
１−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレア
２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルアミンを、実施例５に記載した１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアの調製に従って、２−（４−イソシアナトフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと反応させる。精製した後、１−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアのベージュ色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０２００】
ＭＳ−ＥＳ＋：４５１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＭＳ−ＥＳ−：４４９（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：１．２８（ｓ，１２Ｈ）；１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０２０１】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
１−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアを、スズキ反応によって、実施例６の調製に従って、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−３−イルアミンとカップリングさせる。１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０２０２】
ＭＳ−ＥＳ＋：４５７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３６９；１６７２；１６０１；１５４２；１４４５；１３１５；１２７１；１２１０；１１３４；１０４３及び８２２ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．５９（ブロードｓ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ブロードｓ，１Ｈ）；９．７８（ｓ，１Ｈ）；１２．２５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【０２０３】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア
【０２０４】
【化３４】
【０２０５】
１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレア
２０℃の１５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の、１．４５ｇの４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミン、１．８６ｍＬのトリエチルアミン及び１６２ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液に、１ｇの１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチルベンゼンを添加する。この反応物を６０℃で３時間３０分間撹拌し、次いで減圧下で乾固まで濃縮する。残渣を、水とジクロロメタンとの混合物の中に入れる。有機相を１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で乾固まで濃縮する。２．１３ｇの１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアの白色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０２０６】
ＭＳ−ＥＩ：３７０（＋）＝（Ｍ）（＋）；１２５（＋）＝（Ｃ７Ｈ８ＮＦ）（＋）ベースピーク
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：１．２８（ｓ，１２Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；６．８１（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア
１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアを、スズキ反応によって、実施例３の調製のためのものと同様のプロトコルに従って、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンとカップリングさせる。１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０２０８】
ＭＳ−ＥＳ＋：３７７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＭＳ−ＥＳ−：３７５（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｍ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９９（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５６（ブロードｓ，１Ｈ）；９．２９（ｓ，１Ｈ）；１２．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３６８；１７０９；１６０２；１５３７；１３１４；１２１７；１１８４；１１１６及び８１７ｃｍ−１
【実施例１６】
【０２１０】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア
【０２１１】
【化３５】
【０２１２】
４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−３−イルアミン
反応図式６に従って調製される。
【０２１３】
２０ｍＬのジオキサン中の１９０ｍｇの４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミン及び２３６ｍｇの４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミンの溶液に、５ｍＬの水中の２１５ｍｇの重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、続いて、１０３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この反応物を８５℃で３時間３０分間加熱する。暗黄色の溶液を室温にまで冷却し、３０ｍＬの酢酸エチルを添加、次いで、この混合物を、水及び食塩水で洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で乾固まで蒸発させる。固体黄色残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：９５／５次いで９０／１０次いで８０／２０ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。９３ｍｇの４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−３−イルアミンの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０２１４】
ＭＳ−ＥＩ：２２５（＋）＝（Ｍ）（＋）ベースピーク
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：４．５７（ブロードｓ，２Ｈ）；５．４７（ブロードｓ，２Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０２１５】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア
反応図式６に従って調製される。
【０２１６】
２０℃の１７ｍＬのテトラヒドロフラン中の、１００ｍｇの４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−３−イルアミン、１２５μＬのトリエチルアミン及び１０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液に、６６ｍｇの３，４−ジメチルフェニルイソシアナートを添加する。この反応物を、８０℃で６時間撹拌し、次いで減圧下で乾固まで濃縮する。残渣を水と酢酸エチルとの混合物の中に入れる。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で乾固まで濃縮する。黄色残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：９５／５次いで９０／１０次いで８０／２０ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。２９ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレアの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０２１７】
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．４４分：ｍ／ｚ３７３：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ３７１：［Ｍ−Ｈ］−，ｍ／ｚ４１７：［Ｍ−Ｈ］−＋ＨＣＯ２Ｈ，ｍ／ｚ２２４：［Ｍ−Ｈ］−−Ｃ９Ｈ１０ＮＯ
ＭＳ−ＩＥ：ｍ／ｚ３７２：［Ｍ＋．］，ｍ／ｚ１２１：Ｃ８Ｈ１０Ｎ＋（ベースピーク）。
【０２１８】
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．１６（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，１Ｈ）；８．９７（ｓ，１Ｈ）；１２．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０２１９】
下記の生成物を、実施例１６（反応図式６）に従って調製した。
【実施例１７】
【０２２０】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ウレア
【０２２１】
【化３６】
【０２２２】
ＬＣ−ＭＳ ｏｎ ＺＱ：ｒｔ＝３．７４分：ｍ／ｚ４３１：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ４２９：［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：１．２８（ｓ，９Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．２８（ｍ，２Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．５８（ｓ，１Ｈ）；１２．２５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０２２３】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０２２４】
【化３７】
【０２２５】
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝８．８４分：ｍ／ｚ４２７：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ４２５：［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．３８（ｓ，３Ｈ）；４．５８（ブロードｓ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，３Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｓ，１Ｈ）；９．０９（ｓ，１Ｈ）；１２．２５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例１９】
【０２２６】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ウレア
【０２２７】
【化３８】
【０２２８】
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．３０分：ｍ／ｚ３９３：［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク），ｍ／ｚ３９１：［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ４３７：［Ｍ−Ｈ］−＋ＨＣＯ２Ｈ，ｍ／ｚ２２４：［Ｍ−Ｈ］−−Ｃ８Ｈ７ＣＩＮＯ
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）；４．５８（ブロードｓ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７２（ブロードｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９２（ｓ，１Ｈ）；９．０２（ｓ，１Ｈ）；１２．２５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【０２２９】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−エチルフェニル）ウレア
【０２３０】
【化３９】
【０２３１】
ＭＳ−ＥＳ＋：３７３（ＭＨ＋）
保持時間ＤＡＤ−ＴＩＣ：３．５分
【実施例２１】
【０２３２】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルウレア
【０２３３】
【化４０】
【０２３４】
ＭＳ−ＥＳ＋：３８９（ＭＨ＋）
保持時間ＤＡＤ−ＴＩＣ：２．９３分
【実施例２２】
【０２３５】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ウレア
【０２３６】
【化４１】
【０２３７】
ＭＳ−ＥＳ＋：４０９（ＭＨ＋）
保持時間ＤＡＤ−ＴＩＣ：３．２４分
【実施例２３】
【０２３８】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ウレア
【０２３９】
【化４２】
【０２４０】
ＭＳ−ＥＳ＋：４０９（ＭＨ＋）
保持時間ＤＡＤ−ＴＩＣ：３．６２分
【実施例２４】
【０２４１】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−エトキシフェニル）ウレア
【０２４２】
【化４３】
【０２４３】
ＭＳ−ＥＳ＋：３８９（ＭＨ＋）
保持時間ＤＡＤ−ＴＩＣ：３．４４分
【実施例２５】
【０２４４】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレア
【０２４５】
【化４４】
【０２４６】
ＭＳ−ＥＳ＋：３８９（ＭＨ＋）
保持時間ＤＡＤ−ＴＩＣ：３．４分
【実施例２６】
【０２４７】
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【０２４８】
【化４５】
【０２４９】
ＭＳ−ＥＳ＋：４３４（ＭＨ＋）
保持時間ＤＡＤ−ＴＩＣ：
【実施例２７】
【０２５０】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア
【０２５１】
【化４６】
【０２５２】
２，４−ジクロロニコチノニトリル
５０ｍＬのオキシ塩化リン中の５．０ｇの市販の４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの溶液を、１９時間還流させる。冷却した後、反応媒体を、水と氷との混合物の中に注ぐ。生成した沈殿を濾別し、濾液を、９０／１０酢酸エチル／メタノール溶液で２回抽出する。一緒にした有機相及び沈殿を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、６．７６ｇの黄色みを帯びた粉末を得る。この粗製生成物を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（酢酸エチル／シクロヘキサン中の５／９５→１０／９０勾配）で精製して、２．０８ｇの２，４−ジクロロニコチノニトリルの白色粉末を得る。
【０２５３】
ＭＳ−ＩＥ：１７２＝［Ｍ＋．］（ベースピーク），１３７＝［Ｍ＋．］−Ｃｌ
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３０７２；２２３６；１５５９；１５３９；１４４５；１３６８；１２２０；１１９７；１０６９；８５９；８１８；７９１及び４１６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：７．９２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５４】
［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５．５ｍＬのジオキサン中の５１９ｍｇの２，４−ジクロロニコチノニトリルの溶液に、７８２ｍｇの（４−ｂｏｃ−アミノフェニル）ボロン酸、８．５ｍＬの水中の６９３ｍｇの重炭酸ナトリウム及び３４７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この懸濁液を、アルゴン下で１００℃で２時間攪拌する。冷却した後、この反応混合物を水の中に注ぎ、９０／１０酢酸エチル／メタノール溶液で３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮する。１．５８ｇの粗製生成物を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶液Ａ／ジクロロメタン中の０．５／９９．５から１／９９までの勾配：溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）でクロマトグラフィー処理する。７９７ｍｇの［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られ、この特性は下記の通りである。
【０２５５】
ＭＳ−ＥＩ：３２９（＋）
ＩＲスペクトル（ＣＣＩ４）：３３４３；２９８１；２２３０；１７４１；１５２４；１５０１；１４１１；１３９２；１３６８；１３１６；１２２０；１１５５；１０５０及び８４４ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：１，５０（ｓ，９Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．７８−７．８４（ｍ，３Ｈ）；８．８３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０２５６】
２−（４−アミノフェニル）−４−クロロニコチノニトリル
２０ｍＬのジクロロメタン中の３．４０ｇの［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、５．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加する。この溶液を２０℃で２６時間攪拌する。この溶液を減圧下で乾固まで濃縮する。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液の中に入れ、ジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗浄する。１．６７８ｇの２−（４−アミノフェニル）−４−クロロニコチノニトリルの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０２５７】
ＭＳ−ＥＳ＋：２３０（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４０２；３３３９；３２３０；２２２３；１６０８；１５５５；１５３８；１５２０；１４３２；１３８８；１１８０；１０６６；８２５及び６０７ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：５．７６（ブロードｓ，２Ｈ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５８】
１−［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア
反応図式７に従って調製される。
【０２５９】
２０℃の５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１１５ｍｇの２−（４−アミノフェニル）−４−クロロニコチノニトリル及び７０μＬのトリエチルアミンの溶液に、６５μＬの２−フルオロ−５−メチルフェニルイソシアナートを添加する。２０℃で３時間後に、水を添加し、およびこの混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で乾固まで濃縮する。残渣をエチルエーテルの中に入れ、および不溶性物質を濾過によって単離して、１１８ｍｇの１−［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアの白色粉末を得、この特性は下記の通りである。
【０２６０】
ＭＳ−ＥＩ：３８０（＋）＝（Ｍ）（＋）；１２５（＋）＝（Ｃ７Ｈ８ＮＦ）（＋）ベースピーク
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３７９；２２３１；１６８７；１５９８；１５５０；１４１３；１３１５；１２１９；１１８５；１１１６及び８１０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）；６．８２（ｍ，１Ｈ）；７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９９（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ブロードｓ，１Ｈ）；８．８４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０２６１】
１−［４−（３−シアノ−４−ヒドラジノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア
反応図式７に従って調製される。
【０２６２】
２０℃の０．５ｍＬのエタノール中の５０ｍｇの１−［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアの混合物に、４５μＬのヒドラジン水和物を添加する。この白色懸濁液を２０℃で２時間攪拌し、次いで８０℃で４時間加熱する。この混合物を２０℃にまで冷却する。不溶性物質を濾過によって単離し、およびエチルエーテルで洗浄して、３３ｍｇの１−［４−（３−シアノ−４−ヒドラジノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアのベージュ色固体を得、この特性は下記の通りである。
【０２６３】
ＭＳ−ＥＳ＋：３７７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＭＳ−ＥＳ−：３７５（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３７９；２２１２；１７００；１５９９；１５５１；１４４０；１３１４；１２５７；１２２１；１１８７及び８１６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；６．８１（ｍ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．００（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ブロードｓ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５７（ブロードｓ，１Ｈ）；９．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０２６４】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア
反応図式７に従って調製される。
【０２６５】
２０℃の２．２ｍＬのジクロロメタン中の５５ｍｇの１−［４−（３−シアノ−４−ヒドラジノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアの溶液に、０．２５ｍＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を添加する。４０分間後に、溶液を減圧下で乾固まで蒸発させる。残渣を水の中に入れ、および媒体を塩基性にする。生成した沈殿を濾過によって単離する。このベージュ色固体を、固体の析出後、２ｇのシリカ１５から４０μｍのＡＩＴカートリッジでクロマトグラフィー処理（１００％のＣＨ２Ｃｌ２から、６０％のＣＨ２Ｃｌ２／４０％の（ＣＨ２Ｃｌ２３８／ＭｅＯＨ１７／ＮＨ４ＯＨ３）までの勾配での溶離）する。２６ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアのベージュ色固体が得られ、この特性は下記の通りである。
【０２６６】
ｍ．ｐ．：１９５℃
ＭＳ−ＥＳ＋：３７７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３５１；１６９６；１６０５；１５４４；１３１３；１２５７；１２２１；１１８１；１０４５及び８０８ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）；４．７３（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｍ，１Ｈ）；７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９−７．６７（ｍ，４Ｈ）；８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２６（ｓ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０２６７】
下記の生成物を、実施例２７のものと同様のプロトコル（反応図式７）に従って調製した。
【実施例２８】
【０２６８】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレア
【０２６９】
【化４７】
【０２７０】
１−［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレア
反応図式７に従って調製される。
【０２７１】
２−（４−アミノフェニル）−４−クロロニコチノニトリルを、実施例２７に記載したものと同様の条件下で、２，４−ジメトキシフェニルイソシアナートと反応させる。１−［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレアが白色固体の形で得られ、この特性は下記の通りである。
【０２７２】
ＭＳ−ＥＳ＋：４０９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；８．８４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０２７３】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレア
反応図式７に従って調製される。
【０２７４】
１−［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレアを、実施例２７に記載したものと同様の条件下で、ヒドラジン水和物で、次いでトリフルオロ酢酸で処理する。１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレアがベージュ色固体の形で得られ、この特性は下記の通りである。
【０２７５】
ＭＳ−ＥＳ＋：４０５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：１６０３；１５２６；１４５２；１２１０；１１８０；１１５７；１０３５及び８２４ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．７４（ブロードｓ，２Ｈ）；６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ブロードｓ，４Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．３９（ブロードｓ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｍ，１Ｈ）。
【実施例２９】
【０２７６】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ウレア
ＪＫ３３９１３−１１０−１
【０２７７】
【化４８】
【０２７８】
この生成物は黄色固体であり、この特性は下記の通りである。
【０２７９】
ＬＣ−ＭＳ：４３１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ｍ．ｐ．＝１８１°Ｃ（ケフラー）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３３３；２９５８；１６７８；１６０４；１５２５；１４８７；１４２１；１３１５；１２４９；１２１６；１１７７；１１４３；１０４２；８４２及び８０７ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：１．２７（ｓ，９Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．７３（ブロードｓ，２Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，４Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．５１（ｓ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例３０】
【０２８０】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア
【０２８１】
【化４９】
【０２８２】
この生成物は黄色固体であり、この特性は下記の通りである。
【０２８３】
ＭＳ−ＥＳ＋：
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４１３；１６７９；１６２１；１５４９；１２１０；１１３６；８４２；８０３及び７２４ｃｍ−１トリフルオロ酢酸を含有する
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．１６（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；４．７４（ブロードｓ，２Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（部分的にマスクしたｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，４Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．８７（ｓ，１Ｈ）；１２．１５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３１】
【０２８４】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０２８５】
【化５０】
【０２８６】
この生成物は黄色固体であり、この特性は下記の通りである。
【０２８７】
ＭＳ−ＥＳ＋：
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３９３；３３１９；３２２６；３１１２；１６７８；１６２１；１５５２；１５２９；１５０５；１３１９；１２０６；１１８６；１１３４；１０５４；８３９；８０２及び７２３ｃｍ−１トリフルオロ酢酸を含有する
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．３８（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）；４．７４（ブロードｓ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，４Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．９６（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｓ，１Ｈ）；１２．１５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３２】
【０２８８】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレア
【０２８９】
【化５１】
【０２９０】
この生成物は黄色固体であり、この特性は下記の通りである。
【０２９１】
ＬＣ−ＭＳ：３８１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ｍ．ｐ．＝１８７°Ｃ（ケフラー）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３７２；１７１８；１６０６；１５３４；１４４２；１３１３；１２０８；１１７９；８６２；７９６及び７２７ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：４．７４（ブロードｓ，２Ｈ）；６．８４（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５−９．０及び１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１−７．６８（ｍ，４Ｈ）；８．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０−６．５及び１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．８７（ブロードｓ，１Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）；１２．１５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例３３】
【０２９２】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ウレア
【０２９３】
【化５２】
【０２９４】
この生成物は薄黄色固体であり、この特性は下記の通りである。
【０２９５】
ＭＳ−ＥＳ＋：
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４０６；３３２３；３１１０；１６７５；１６２１；１５９２；１５２８；１４９８；１２１０；１１８５；１１３９；８３９；８０３及び７２４ｃｍ−１トリフルオロ酢酸を含有する
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．２７（ｓ，３Ｈ）；４．７４（ブロードｓ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，４Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．８８（ｓ，１Ｈ）；８．９６（ｓ，１Ｈ）；１２．１５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３４】
【０２９６】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ウレア
【０２９７】
【化５３】
【０２９８】
この生成物は黄色固体であり、この特性は下記の通りである。
【０２９９】
ＬＣ−ＭＳ：３７７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ｍ．ｐ．＝＞２６５°Ｃ（ケフラー）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３２８７；１６３９；１６０４；１５３９；１４５２；１３１２；１２１７；１１５６；１１０９；１０４６；８４６及び８０９ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．２４（ｓ，３Ｈ）；４．７４（ブロードｓ，２Ｈ）；６．７６（ｄｔ，Ｊ＝３．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（部分的にマスクしたｍ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，４Ｈ）；７．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．０及び１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ブロードｓ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．４０（ブロードｓ，１Ｈ）；１２．１５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例３５】
【０３００】
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【０３０１】
【化５４】
【０３０２】
ＭＳ−ＥＳ＋：４３４（ＭＨ＋）
【実施例３６】
【０３０３】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）ウレア
【０３０４】
【化５５】
【０３０５】
ＭＳ−ＥＳ＋：４３９（ＭＨ＋）
【実施例３７】
【０３０６】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレア
【０３０７】
【化５６】
【０３０８】
ＭＳ−ＥＳ＋：４４５（ＭＨ＋）
【実施例３８】
【０３０９】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０３１０】
【化５７】
【０３１１】
３−クロロ−５−（４−ニトロフェニル）イソニコチノニトリル
反応図式８に従って調製される。
【０３１２】
１２０ｍＬのジオキサン中１．７３ｇの市販の３，５−ジクロロイソニコチノニトリルの溶液に、２．７４ｇの４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン、７０ｍＬの水中の２．３１ｇの重炭酸ナトリウム及び１．１６ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。この懸濁液を、１００℃で１時間３０分間加熱する。冷却した後、この反応混合物を４０ｍＬの水の中に注ぎ、および１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を、５０ｍＬの水、５０ｍＬの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で乾固まで濃縮する。残留する褐色のゴムを、ジクロロメタンで溶離する、７０ｇのシリカ１５から４０μｍの予備充填したメルクカートリッジでのクロマトグラフィーによって精製する。１．５８ｇの３−クロロ−５−（４−ニトロフェニル）イソニコチノニトリルの黄色固体が得られ、この特性は下記の通りである。
【０３１３】
ＭＳ−ＥＩ：２５９（＋）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．９１（ｓ，１Ｈ）；９．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０３１４】
３−ヒドラジノ−５−（４−ニトロフェニル）イソニコチノニトリルのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体
反応図式８に従って調製される。
【０３１５】
１９ｍＬのジメチルホルムアミド中の４．４３ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル ヒドラジノジホルマートの溶液に、２．６２ｇの炭酸カリウム及び９９０ｍｇの３−クロロ−５−（４−ニトロフェニル）イソニコチノニトリルを添加する。この懸濁液を７５℃で６時間加熱し、次いで２０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を、８０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を、５０ｍＬの水で２回、次いで５０ｍＬの食塩水で洗浄する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮する。褐色残渣を、２５ｇのシリカ１５から４０μｍの予備充填したメルクカートリッジでのクロマトグラフィー（溶離勾配：９／１→７／３シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製する。２．３８ｇの３−ヒドラジノ−５−（４−ニトロフェニル）イソニコチノニトリルのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体が得られ、これを不純形で単離し、および更に精製することなく使用する。
ＬＣ−ＭＳ：４５６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
４５４（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
【０３１６】
３−（４−アミノフェニル）−５−ヒドラジノイソニコチノニトリルのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体
反応図式８に従って調製される。
【０３１７】
８ｍＬのエタノール中の１．７４ｇの３−ヒドラジノ−５−（４−ニトロフェニル）イソニコチノニトリルのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体の溶液に、３ｍＬのシクロヘキサン及び２００ｍｇの水酸化パラジウムを添加する。この懸濁液を、撹拌しながら２時間１５分間還流させ、セライトに通して熱時濾過し、および減圧下で乾固まで濃縮する。ベージュ色の残渣を、８／２酢酸エチル／ジクロロメタン溶液で溶離する、７０ｇのシリカ１５から４０μｍのメルクカートリッジでのクロマトグラフィーによって精製する。３０９ｍｇの３−（４−アミノフェニル）−５−ヒドラジノイソニコチノニトリルのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体の黄色固体が得られ、この特性は下記の通りである。
【０３１８】
ＬＣ−ＭＳ：４２６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００Ｍｈｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：１．４５（ブロードｓ，１８Ｈ）；５．６１（ｓ，２Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．５５（ブロードｓ，１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；１０．０５（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０３１９】
１−［４−（４−シアノ−５−ヒドラジノピリド−３−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレアのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体
反応図式８に従って調製される。
【０３２０】
４ｍＬのテトラヒドロフラン中の４１ｍｇトリホスゲンの溶液に、０℃でアルゴン下で、２ｍＬのテトラヒドロフラン中の７８ｍｇの２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン及び１１０μＬのトリエチルアミンを添加する。この懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、次いで２０℃で１時間１５分間攪拌する。次いで、２ｍＬのテトラヒドロフラン中の１７４ｍｇの３−（４−アミノフェニル）−５−ヒドラジノイソニコチノニトリルのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体の溶液を添加する。この反応混合物を８時間還流させ、次いで減圧下で乾固まで濃縮する。残渣を、１２ｇのシリカ５０μｍのアナロジックス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）カートリッジでクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン中の１／９→５／５溶離勾配）によって精製する。１９５ｍｇの１−［４−（４−シアノ−５−ヒドラジノピリド−３−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレアのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体の黄色固体が得られ、この特性は下記の通りである。
【０３２１】
ＬＣ−ＭＳ：６４３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：１，４−１．５５（ブロードｓ，１８Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ブロードｓ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）；９．７８（ｓ，１Ｈ）；１０．０８（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０３２２】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレア
反応図式８に従って調製される。
【０３２３】
８ｍＬのジクロロメタン中の、２８２ｍｇの１−［４−（４−シアノ−５−ヒドラジノピリド−３−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレアのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体及び６００μＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸の溶液を、２時間３０分間還流させる。冷却した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液の中に注ぎ、および４０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で乾固まで濃縮する。黄色残渣をエチルエーテルの中にスラリー化する。不溶性物質を濾別し、および真空下で乾燥した後、１０３ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレアの黄色固体が得られ、この特性は下記の通りである。
【０３２４】
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．８３分：４４３＝［Ｍ＋Ｈ］＋；４４１＝［Ｍ−Ｈ］−；４８７＝［Ｍ−Ｈ］−＋ＨＣＯ２Ｈ
ＭＳ−ＥＩ：１７６（ベースピーク）＝Ｃ８Ｈ６Ｆ３Ｏ＋；４４２＝［Ｍ＋．］
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３４２；１６９６；１６０９；１５３８；１４９１；１４４７；１３１４；１２７０；１２１５；１１７７；１１３５；１０２４；８３７及び６２２ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ブロードｓ，２Ｈ）；８．７４（ｓ，１Ｈ）；９．６１（ｓ，１Ｈ）；１２，２５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２５】
ｍ．ｐ．＝２１０°Ｃ（ケフラー）
【実施例３９】
【０３２６】
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
反応図式６及び８に従って調製される。
【０３２７】
【化５８】
【０３２８】
ＭＳ−ＥＳ＋＝４３４（ＭＨ＋）
【実施例４０】
【０３２９】
３−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−メトキシ安息香酸
【０３３０】
【化５９】
【０３３１】
−４０℃の５ｍＬのジクロロメタン中の、１００ｍｇの実施例５に記載した１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの溶液に、１．６ｍＬの１Ｍ三臭化ホウ素溶液を滴下により添加し、温度を２０℃に戻す。この混合物を、アルゴンの流れ下で一晩、乾固まで濃縮する。残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：９５／５次いで９０／１０次いで８０／２０次いで７０／３０ジクロロメタン／溶液Ａ：溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。４１ｍｇの３−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−メトキシ安息香酸の黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０３３２】
ＬＣ−ＭＳ ｏｎ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ：ｒｔ＝５．０４分 ｍ／ｚ４１９：［Ｍ＋Ｈ］＋
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３５４；１６９７；１５９７；１５４２；１４３１；１３１９；１２７９；１２０５；１１２２；８２１及び７６７ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．６０（ｓ，１Ｈ）；１０．６（非常にブロードｍ，１Ｈ）；１２．２５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例４１】
【０３３３】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０３３４】
【化６０】
【０３３５】
−４０℃の６ｍＬのジクロロメタン中の、実施例５に記載した１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの溶液に、１．６ｍＬの１Ｍ三臭化ホウ素溶液を滴下により添加し、温度を２０℃に戻す。３０分間後に、反応物を氷浴上で冷却し、次いで水を添加する。１５分間撹拌した後、この混合物を濾別し、および不溶性橙色物質を水で及びジクロロメタンで洗浄する。固体を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：９５／５次いで９０／１０次いで８０／２０次いで７０／３０ジクロロメタン／溶液Ａ：溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。２９ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０３３６】
ＬＣ−ＭＳ ｏｎ ＺＱ：ｒｔ＝３．２２ｍｎ ｍ／ｚ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：４．５９（ｓ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｍ，２Ｈ）；９．６４（ｓ，１Ｈ）；１０．７（非常にブロードｍ，１Ｈ）；１２．２５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０３３７】
化合物の活性の決定−実験プロトコル
１．ＦＡＫ
ＦＡＫへの化合物の阻害性活性は、時間分解蛍光試験（ＨＴＲＦ）を使用して、酵素の自己リン酸化の阻害を測定することによって決定する。
【０３３８】
Ｎ末端がヒスチジンによって標識されている、ヒトＦＡＫの全ｃＤＮＡを、ｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴｃバキュロウイルス発現ベクター内でクローン化した。このタンパク質を発現させ、および約７０％均質度にまで精製した。
【０３３９】
キナーゼ活性は、酵素（６．６μｇ／ｍＬ）を異なった濃度の試験化合物と共に、５０ｍＭヘペスｐＨ＝７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００μｍ Ｎａ３ＶＯ４、１５μＭ ＡＴＰ緩衝液中で、３７℃で１時間インキュベーションすることによって決定する。この酵素反応は、０．４ｍＭ ＫＦ、１３３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡを含有するヘペスｐＨ＝７．０を添加することによって停止させ、標識は、室温で１から２時間、この緩衝液に、ＸＬ６６５で標識した抗ヒスチジン抗体及びユーロピウムクリプテート（Ｅｕ−Ｋ）に共役させたチロシンリン特異性モノクローナル抗体を添加することによって実施する。２種の発蛍光団の特性は、Ｇ．Ｍａｔｈｉｓら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７年、第１７巻、第３０１１−３０１４頁で入手できる。励起したユーロピウムクリプテートから受容体ＸＬ６６５へのエネルギー移動は、ＦＡＫの自己リン酸化の程度に比例する。ＸＬ−６６５について特異的な長継続シグナルは、パッカード・ディスカバリー（Ｐａｃｋａｒｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）プレートカウンターで測定される。全ての試験は二重で実施し、および２回の試験の平均を計算する。本発明の化合物によるＦＡＫの自己リン酸化活性の阻害は、この活性が試験化合物の不存在下で測定される対照に対する阻害のパーセンテージとして表される。阻害パーセンテージを計算するために、比［６６５ｎｍでのシグナル／６２０ｎｍでのシグナル］が考慮される。
【０３４０】
２．ＫＤＲ
化合物の阻害性効果は、シンチレーション技術により、酵素ＫＤＲによる基質のリン酸化のインビトロ試験で決定される（９６ウエルプレート、ＮＥＮ）。
【０３４１】
ヒトＫＤＲ酵素の細胞質ドメインを、ｐＦａｓｔＢａｃバキュロウイルス発現ベクター内でＧＳＴ融合タンパク質の形でクローン化した。このタンパク質をＳＦ２１細胞内で発現させ、および約６０％均質度にまで精製した。
【０３４２】
ＫＤＲキナーゼ活性は、２０ｍＭ ＭＯＰＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２．５ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ｂ−グリセロホスファート、ｐＨ＝７．２緩衝液中で、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００μｍ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＮａＦの存在下で測定する。１０μＬの化合物を、１００ｎｇのＫＤＲ酵素を含有するキナーゼ緩衝液７０μＬに、４℃で添加する。反応は、２μｇの基質（ＧＳＴ融合タンパク質の形で発現されたＰＬＣγのＳＨ２−ＳＨ３フラグメント）、２μＣｉのγ３３Ｐ［ＡＴＰ］及び２μｍの寒冷ＡＴＰを含有する溶液２０μＬを添加することによって開始させる。３７℃で１時間インキュベーションした後、１体積（１００μＬ）の２００ｍＭ ＥＤＴＡを添加することによって、反応を停止させる。インキュベーション緩衝液を除去し、ウエルを、３００μＬのＰＢＳで３回洗浄する。各ウエル内の放射能を、トップ・カウント（Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ）ＮＸＴ放射能カウンター（パッカード社）を使用して測定する。
【０３４３】
バックグラウンドは、放射性ＡＴＰ及び基質のみを含有する４個の異なったウエル内の放射能を測定することによって決定する。
【０３４４】
全活性対照は、全ての試薬（γ３３Ｐ−［ＡＴＰ］、ＫＤＲ及び基質ＰＬＣγ）を含有するが、化合物が不存在である４個の異なったウエル内で測定する。
【０３４５】
本発明の化合物によるＫＤＲ活性の阻害は、化合物の不存在下で決定された対照活性の阻害のパーセンテージとして表される。
【０３４６】
化合物ＳＵ５６１４（カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ））（１μｍ）が、阻害対照としてそれぞれのプレート内に含まれている。
【０３４７】
３．Ｔｉｅ２
細胞内ドメイン７７６−１１２４のアミノ酸に対応するヒトＴｉｅ２のコーディング配列を、モデルとしてヒト胎盤から単離されたｃＤＮＡを使用して、ＰＣＲによって発生させた。この配列を、ＧＳＴ融合タンパク質の形で、ｐＦａｓｔＢａｃＧＴバキュロウイルス発現ベクターの中に導入した。
【０３４８】
化合物の阻害効果は、約８０％均質度にまで精製したＧＳＴ−Ｔｉｅ２の存在下で、Ｔｉｅ２によるＰＬＣのリン酸化の試験で決定する。基質は、ＧＳＴ融合タンパク質の形で発現されたＰＬＣのＳＨ２−ＳＨ３フラグメントから構成されている。
【０３４９】
Ｔｉｅ２のキナーゼ活性は、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭのグリセロホスファートを含有する、ＭＯＰＳ ２０ｍＭ、ｐＨ＝７．２緩衝液中で測定する。氷の上に維持された９６ウエル・フラッシュプレート（ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ）プレート内で、反応混合物が堆積され、ウエル当たり１００ｎｇの酵素ＧＳＴ−Ｔｉｅ２を含有するキナーゼ緩衝液７０μＬから構成される。次いで、１０％の最大濃度までＤＭＳＯ中に希釈した試験分子１０μＬを添加する。所定の濃度について、それぞれの測定を４回実施する。反応は、２μｇのＧＳＴ−ＰＬＣ、２μｍの寒冷ＡＴＰ及び１μＣｉの３３Ｐ［ＡＴＰ］を含有する溶液２０μＬを添加することによって開始させる。３７℃で１時間インキュベーションした後、１体積（１００μＬ）のＥＤＴＡ ２００ｍＭを添加することによって、反応を停止させる。インキュベーション緩衝液を除去した後、ウエルを、３００μＬのＰＢＳで３回洗浄する。放射能を、マイクロベータ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ）１４５０ワラック社（Ｗａｌｌａｃ）で測定する。
【０３５０】
Ｔｉｅ２活性の阻害は、化合物の不存在下で決定された対照活性に対する阻害のパーセンテージとして、計算され、表される。
【０３５１】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、新規な化合物、特に新規な置換されたピラゾロピリジン類、これらを含有する組成物及び薬物としてのこれらの使用に関する。
【０００２】
更に特に、第一態様に従って、本発明は、特別のキナーゼに於ける、タンパク質の活性のモジュレーションによる、抗癌活性を有する新規な特定のピラゾロピリジン類に関する。
【背景技術】
【０００３】
現在、化学療法で使用されている商業的化合物の大部分は、副作用及び患者耐性の重要な問題点を示す。これらの作用は、使用される薬物が、健康な細胞に影響を及ぼすことなく、癌細胞に選択的に作用するなら限定される。従って、化学療法の悪影響を限定するための一つの解決手段は、癌細胞内で優勢的に発現され、および健康な細胞内では殆ど又は全く発現されない、代謝経路又はこれらの代謝経路の構成要素で作用する薬物を使用することからなり得る。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質の特定の残基、例えば、チロシン、セリン又はトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化に触媒作用する酵素のファミリーである。このようなリン酸化は、タンパク質の機能を大きく変更することができ、従って、プロテインキナーゼは、特に、代謝、細胞増殖、細胞分化、細胞移動及び細胞生存を含む、広範囲の種々の細胞プロセスを調節する際に重要な役割を果たす。プロテインキナーゼの活性が含まれる種々の細胞機能の中で、或る種のプロセスは、癌細胞及びまた他の疾患を治療するための、興味をそそる目標を表している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の目的の一つは、特にキナーゼに関連して作用することによる、抗癌活性を有する組成物を提案することである。活性のモジュレーションが望まれるキナーゼの中では、ＦＡＫ、ＫＤＲ及びＴｉｅ２が好ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これらの生成物は、下記の式（Ｉ）：
【０００７】
【化７】
［式中、
１）Ａ及びＡｒは、独立して、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
２）Ｌは、結合、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＳＯ、ＮＨ−ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ−ＮＨからなる群から選択され、
３）Ｘ、Ｙ及びＺの中からの１個は、Ｎ及びＮＯから選択され、およびＺ、Ｙ及びＸの中からの２個の他のものは、Ｃ（Ｒ５）及びＣ（Ｒ６）であり、
４）Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｒ２、ＣＮ、Ｏ（Ｒ２）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、ＯＳ（Ｏ２）（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ３））（Ｒ２）、Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ３））（Ｒ２）、Ｓ（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ）（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）Ｏ（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）（式中、それぞれのＲ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アルキレン、置換アルキレン、置換アルキニルからなる群から選択され、Ｒ２及びＲ３は、一緒に結合して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する４から８員環を形成することができる）からなる群から選択される］
に相当する。
【０００８】
式（Ｉ）の生成物に於いて、Ａｒ−Ｌ−Ａは、有利には、
【０００９】
【化８】
［式中、それぞれのＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立して、Ｎ及びＣ−Ｒ１１（但し、Ｒ１１は、上記定義されたＲ５と同じ定義を有する）から選択される］
である。
【００１０】
Ａｒ−Ｌ−Ａは、有利には、
【００１１】
【化９】
（式中、Ｘ２は、Ｎ、Ｃ−ＣＨ３、ＣＦ及びＣＨから選択される）
である。
【００１２】
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＮＨ２、ＯＣＦ３及びＣＯＮＨ２からなる群から選択される置換基Ｒ１１が好ましい。
【００１３】
好ましい置換基Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＭｅ及びメチルから選択される。
【００１４】
Ｒ５及びＲ６は、有利には、Ｈ及びＦから選択される。
【００１５】
Ｒ５及びＲ６は、好ましくはＨである。
【００１６】
好ましい置換基Ｌ−Ａは、有利には、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａ及びＮＨ−ＳＯ２−Ａから選択される。
【００１７】
特に有効である組合せＬ−Ａは、Ｌ−ＡがＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａであるとき得られる。
【００１８】
本発明に従った生成物は、好ましくは、場合により置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選択される置換基Ａを有する。
【００１９】
更に好ましくは、Ａは、場合により置換された、フェニル、ピラゾリル及びイソオキサゾリルから選択される。
【００２０】
置換基Ａは、非常に有利には、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン及びＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個以上の置換基によって場合により置換されている、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ−アリール及びＳ−ヘテロアリールからなる第一群から選択される置換基によって置換されている。
【００２１】
置換基Ａは、優先的には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ及びＮ（Ｒ８）（Ｒ９）（式中、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＭ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＳＯ３Ｍから選択され、Ｒ８及びＲ９が、同時にＨ以外であるとき、これらは結合して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含有する５から７員環を形成することができ、Ｍは、Ｈ又はＬｉ、Ｎａ及びＫから選択されるアルカリ金属のカチオンであり、およびＲ１０は、Ｈ又は２から７個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、場合により置換された非芳香族複素環である）からなる第二群から選択される置換基によって置換されている。
【００２２】
特に好ましい置換基Ａは、フェニル及びイソオキサゾリルから選択され、該置換基Ａは、おそらく、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルによって置換されている。Ａが二置換されているとき、２個のＡの置換基は、０から３個のヘテロ原子を含有する５から７員環を形成することができる。
【００２３】
Ａは、有利には、同一又は異なっていてよい、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個以上の置換基によって場合により置換されている、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ−アリール及びＳ−ヘテロアリール（式中、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＭ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＳＯ３Ｍから選択され、Ｒ８及びＲ９が、同時にＨ以外であるとき、これらは結合して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含有する５から７員環を形成することができ、Ｍは、Ｈ又はＬｉ、Ｎａ及びＫから選択されるアルカリ金属のカチオンであり、およびＲ１０は、Ｈ又は２から７個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、場合により置換された非芳香族複素環である）からなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている。
【００２４】
一つの好ましい実施形態に従って、Ａは、有利には、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル又は２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルである。
【００２５】
本発明に従った生成物は、下記のものから選択することができる。
【００２６】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メチルカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メチルカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、
３−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−メトキシ安息香酸、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−エチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−エトキシフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレア、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド。
【００２７】
本発明に従った他の生成物は、下記のものから選択することができる。
【００２８】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（フェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メチルカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレア、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メチル−５−フルオロフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシ−５−クロロフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレア。
【００２９】
本発明に従った他の生成物は、下記のものから選択することができる。
【００３０】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド。
【００３１】
本発明に従った生成物は、アキラル形であってよく又はラセミ形であってよく又は１種の立体異性体に富んでいてよく又は１種のエナンチオマーに富んでいてよく、場合により塩化されていてよく、場合により水和されていてよくおよび場合により溶媒和されていてよい。
【００３２】
本発明に従った生成物は、病理学的状態、特に癌を治療するために有用である薬物の製造のために使用することができる。
【００３３】
第二態様に従って、本発明は、この第一態様に従った式（Ｉ）の生成物若しくはこの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩又はこの代わりに式（Ｉ）の生成物の水和物若しくは溶媒和物を含む薬物に関する。
【００３４】
第三態様に従って、本発明は、医薬的に許容される賦形剤と組合せて、この第一態様又はこの第二態様に従った生成物を含む薬学的組成物に関する。
【００３５】
第四態様に従って、本発明は、キナーゼによって触媒作用される反応の阻害薬としての、本発明の他の態様の一つに従った生成物の使用に関する。キナーゼの中で、ＦＡＫ、ＫＤＲ及びＴｉｅ２が好ましい。
【００３６】
本発明は、また、投薬の選択される方式に従った医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて、本発明に従った生成物を含む治療組成物に関する。この薬学的組成物は、固体若しくは液体剤形又はリポソームの剤形であってよい。
【００３７】
挙げることができる固体組成物の中には、散剤、ゲルカプセル剤及び錠剤がある。また含めることができる経口剤形の中には、胃の酸性媒体に対して保護された固体剤形がある。固体剤形のために使用される支持体は、特に、無機支持体、例えば、リン酸塩若しくは炭酸塩又は有機支持体、例えば、ラクトース、セルロース、デンプン若しくはポリマーからなる。液体剤形は、水剤、懸濁剤又は分散剤からなる。これらには、分散性支持体、水若しくは有機溶媒（エタノール、ＮＭＰなど）又は界面活性剤及び溶媒の混合物若しくは錯化剤及び溶媒の混合物が含まれる。
【００３８】
液体剤形は、好ましくは、注射可能であり、この結果、このような使用のために許容される配合を有する。
【００３９】
注射により許容される投薬の経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内及び皮下経路が含まれ、静脈内経路が通常好ましい。
【００４０】
本発明の化合物の投薬される用量は、患者への投薬の経路及び患者の状態の関数として、医師によって適合される。
【００４１】
本発明の化合物は、単独で又は他の抗癌薬との混合物として投薬することができる。挙げることができる可能な組合せの中には、下記のものがある。
【００４２】
アルキル化剤、特に、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン；
白金誘導体、例えば、特に、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン；
抗生物質、例えば、特に、ブレオマイシン、マイトマイシン又はダクチノマイシン；
抗微小管薬、例えば、特に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びタキソイド類（パクリタキセル及びドセタキセル）；
アントラサイクリン、例えば、特に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトザントロン及びロソザントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；
トポイソメラーゼＩ型及びＩＩ型阻害薬、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン及びトムデックス；
フルオロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシル、ＵＦＴ及びフロクスウリジン；
シチジンアナログ、例えば、５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｍｕｒｉｎｅ）及び６−チオグアニン；
アデノシンアナログ、例えば、ペントスタチン、シタラビン又はリン酸フルダラビン；
メトトレキセート及びフォリン酸；
種々の酵素及び化合物、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミフォスチン及びハーセプチン並びにまた、エストロゲン系及びアンドロゲン性ホルモン；
抗血管薬、例えば、コムブレタスタチン又はこのコルヒチン誘導体及びこれらのプロドラッグ。
【００４３】
本発明の化合物を、放射線治療と組み合わせることも可能である。これらの治療は、同時に、別々に又は連続的に施すことができる。この治療は、治療すべき患者の関数として、医師により適合させられる。
【００４４】
本発明の生成物は、キナーゼによって触媒作用される反応の阻害薬として有用である。ＦＡＫ、ＫＤＲ及びＴｉｅ２が、本発明の生成物が阻害薬として特に有用であるキナーゼである。
【００４５】
これらのキナーゼが選択される理由を下記に示す。
【００４６】
ＦＡＫ
ＦＡＫは、ヘテロ二量体細胞接着受容体のファミリーであるインテグリンによって伝達されたシグナルを形質導入する際に、重要な役割を果たす細胞質チロシンキナーゼである。ＦＡＫ及びインテグリンは、接着プラークとして知られている周囲膜（ｐｅｒｉｍｅｍｂｒａｎｅ）構造内に共配置されている。多くの細胞種類内で、チロシン残基上でのＦＡＫの活性化及びこのリン酸化、特に、チロシン３９７上でのこの自己リン酸化が、これらの細胞外リガンドへのインテグリンの結合に依存し、このようにして細胞接着の間に誘導されることが示された［Ｋｏｒｎｂｅｒｇ Ｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６７（３３）巻、第２３４３９−４４２頁（１９９２年）］。ＦＡＫのチロシン３９７上での自己リン酸化は、このＳＨ２ドメインを経由する、他のチロシンキナーゼ、Ｓｒｃのための結合部位を表す［Ｓｃｈａｌｌｅｒら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．第１４巻、第１６８０−１６８８頁、１９９４年；Ｘｉｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．第５巻、第４１３−４２１頁、１９９４年］。次いで、Ｓｒｃは、チロシン９２５上でＦＡＫをリン酸化することができ、このようにして、アダプタータンパク質Ｇｒｂ２をリクルート（ｒｅｃｒｕｉｔｅ）し、および細胞増殖を制御する際に含まれるｒａｓ及びＭＡＰキナーゼ経路の或る種の細胞活性化に誘導することができる［Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ；第３７２巻、第７８６−７９１頁、１９９４年：Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒら、Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．第７１巻、第４３５−４７８頁、１９９９年；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ及びＨｕｎｔｅｒ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７２巻、第１３１８９−１３１９５頁、１９９７年］。ＦＡＫの活性化は、また、ｊｕｎＮＨ２末端キナーゼ（ＪＮＫ）シグナル化経路を誘導し、および細胞サイクルのＧ１期の方への細胞の進行になる［Ｏｋｔａｙら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．第１４５巻、第１４６１−１４６９頁、１９９９年］。
【００４７】
ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）もまた、チロシン３９７上でＦＡＫに結合し、およびこの相互作用は、ＰＩ３−キナーゼを活性化するために必要である［Ｃｈｅｎ及びＧｕａｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９１巻、第１０１４８−１０１５２頁、１９９４年；Ｌｉｎｇら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第７３巻、第５３３−５４４頁、１９９９年］。ＦＡＫ／Ｓｒｃ複合体は、種々の基質、例えば、パキシリン及び線維芽細胞内のｐ１３０ＣＡＳをリン酸化する［Ｖｕｏｒｉら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、第１６巻、第２６０６−２６１３頁、１９９６年］。
【００４８】
多数の研究の結果は、ＦＡＫ阻害薬が、癌を治療する際に有用であるという仮説を支持している。研究は、ＦＡＫが、インビトロでの細胞増殖及び／又は生存に於いて重要な役割を果たすことを示唆した。例えば、ＣＨＯ細胞内で、幾人かの著者は、ｐ１２５ＦＡＫの過剰発現が、転位Ｇ１→Ｓの加速に至ることを示し、およびｐ１２５ＦＡＫが細胞増殖を促進することを示唆した［Ｚｈａｏ Ｊ．−Ｈら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．第１４３巻、第１９９７−２００８頁、１９９８年］。他の著者は、ＦＡＫアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理された腫瘍細胞が、これらの接着を失い、およびアポプトーシスの中に入ることを示した（Ｘｕら、Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．、第４巻、第４１３−４１８頁、１９９６年）。ＦＡＫが、インビトロで細胞の移動を促進することも示された。従って、ＦＡＫ発現を欠いている線維芽細胞（ＦＡＫ「ノックアウト」マウス）は、走化シグナルに応答して丸まった形状及び細胞移動に於ける欠損を示し、およびこれらの欠陥はＦＡＫの再発現によって除去される［ＤＪ．Ｓｉｅｇら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１１２巻、第２６７７−９１頁、１９９９年］。ＦＡＫのＣ末端ドメイン（ＦＲＮＫ）の過剰発現は、接着性細胞の伸長を阻止し、およびインビトロでの細胞移動を減少する［Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ａ．及びＰａｒｓｏｎｓ Ｊ．Ｔ．、Ｎａｔｕｒｅ、第３８０巻、第５３８−５４０頁、１９９６年］。ＣＨＯ若しくはＣＯＳ細胞内又はヒト星状膠腫細胞内のＦＡＫの過剰発現は、細胞の移動を促進する。インビトロで、多数の細胞種類中の細胞の増殖及び移動の促進中へのＦＡＫの含有は、腫瘍プロセス内でのＦＡＫの潜在的な役割を示唆している。最近の研究は、ヒト星状膠種細胞内でＦＡＫの発現を誘導した後、インビボで腫瘍細胞の増殖に於ける増加を効果的に示した［Ｃａｒｙ Ｌ．Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．、第１０９巻、第１７８７−９４頁、１９９６年；Ｗａｎｇ Ｄら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．、第１１３巻、第４２２１−４２３０頁、２０００年］。更に、ヒトバイオプシーの免疫組織化学的研究によって、ＦＡＫが、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、結腸癌、黒色腫、脳癌及び肺癌内で過剰発現され、ＦＡＫの発現のレベルが、腫瘍に直接的に関連し、最も攻撃的な表現型を示したことが示された。［Ｗｅｉｎｅｒ ＴＭら、Ｌａｎｃｅｔ、第３４２（８８７８）巻、第１０２４−１０２５頁、１９９３年；Ｏｗｅｎｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５５巻、第２７５２−２７５５頁、１９９５年；Ｍａｕｎｇ Ｋ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第１８巻、第６８２４−６８２８頁、１９９９年；Ｗａｎｇ Ｄら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．、第１１３巻、第４２２１−４２３０頁、２０００年］。
【００４９】
ＫＤＲ
ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮成長因子受容体２）としても知られている、ＫＤＲ（キナーゼインサートドメイン受容体）は、内皮細胞内で単独で発現される。この受容体は、血管形成成長因子ＶＥＧＦに結合し、このようにして、この細胞内キナーゼドメインの活性化によって形質導入シグナルメディエータとして機能する。ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接阻害は、外因性ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）の存在下で、血管形成の現象を減少させることを可能にする（Ｓｔｒａｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、第５６巻、第３５４０−３５４５頁）。このプロセスは、特に、ＶＥＧＦ−Ｒ２突然変異体を使用して示された（Ｍｉｌｌａｕｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、第５６巻、第１６１５−１６２０頁）。ＶＥＧＦ−Ｒ２受容体は、成人に於いて、ＶＥＧＦの血管形成活性に関連するもの以外の機能を有さないと思われる。従って、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害薬は、小さい毒性のみを示す。
【００５０】
動的血管形成プロセスに於けるこの中心的役割に加えて、最近の結果は、ＶＥＧＦの発現が、化学療法及び放射線療法後の腫瘍細胞の生存の方に寄与し、ＫＤＲ阻害薬と他の薬物との潜在的相乗効果を強調することを示唆している（Ｌｅｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０００年、第６０巻、第５５６５−５５７０頁）。
【００５１】
Ｔｉｅ２
Ｔｉｅ−２（ＴＥＫ）は、内皮細胞に対して特異的である、チロシンキナーゼ受容体のファミリーの一員である。Ｔｉｅ２は、チロシンキナーゼ活性を有する第一受容体であり、このために、受容体の自己リン酸化及び細胞シグナル化を刺激する作用薬（アンギオポイエチン１又はＡｎｇ１）［Ｓ．Ｄａｖｉｓら、（１９９６年）、Ｃｅｌｌ、第８７巻、第１１６１−１１６９頁］及び拮抗薬（アンギオポイエチン２又はＡｎｇ２）［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら、（１９９７年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７７巻、第５５−６０頁］の両方が知られている。アンギオポイエチン１は、血管新生の最終段階に於いてＶＥＧＦと相乗作用し得る［Ａｓａｈａｒａ Ｔ．、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、（１９９８年）、第２３３−２４０頁］。Ｔｉｅ２又はＡｎｇ１の発現のノックアウト実験及びトランスジェニック操作は、血管形成欠陥を表す動物に至る［Ｄ．Ｊ．Ｄｕｍｏｎｔら、（１９９４年）、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．、第８巻、第１８９７−１９０９頁及びＣ．Ｓｕｒｉ、（１９９６年）、Ｃｅｌｌ、第８７巻、第１１７１−１１８０頁］。Ａｎｇ１のこの受容体への結合は、新血管形成のために並びにまた血管と周皮細胞及び平滑筋細胞とのリクルートメント及び相互作用（これらの現象は、新たに形成された血管の成熟及び安定性の方向に寄与する）のために必須である、Ｔｉｅ２のキナーゼドメインの自己リン酸化に至る［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら、（１９９７年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７７巻、第５５−６０頁］。Ｌｉｎら、（１９９７年）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第１００巻、第８号、第２０７２−２０７８頁及びＬｉｎ Ｐ．、（１９９８年）、ＰＮＡＳ、第９５巻、第８８２９−８８３４頁は、アデノウイルス感染又はＴｉｅ２（Ｔｅｋ）の細胞外ドメインの、黒色腫及び乳腫瘍異種移植片のモデルの中への注入の間の、腫瘍成長及び血管形成の阻害並びにまた肺転移部内の減少を示した。
【００５２】
Ｔｉｅ２阻害薬は、また、新血管形成が不適切に起こる状況（即ち、糖尿病性網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジー肉腫、黄斑変性に起因する慢性新血管形成、関節リウマチ、乳児の血液血管腫及び癌）に於いて使用することができる。
【００５３】
定義
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される元素を指す。
【００５４】
用語「アルキル」は、１から１２個の炭素原子を含有する、線状又は分枝状飽和炭化水素系置換基を指す。置換基メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−エチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが、アルキル置換基の例である。
【００５５】
用語「アルキレン」は、１個以上の不飽和を含有し、および２から１２個の炭素原子を含有する、線状又は分枝状炭化水素系置換基を指す。置換基エチレニル、１−メチルエチレニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、Ｚ−１−メチルプロプ−１−エニル、Ｅ−１−メチルプロプ−１−エニル、Ｚ−１，２−ジメチルプロプ−１−エニル、Ｅ−１，２−ジメチルプロプ−１−エニル、ブト−１，３−ジエニル、１−メチリデニルプロプ−２−エニル、Ｚ−２−メチルブト−１，３−ジエニル、Ｅ−２−メチルブト−１，３−ジエニル、２−メチル−１−メチリデニルプロプ−２−エニル、ウンデク−１−エニル及びウンデク−１０−エニルが、アルキレン置換基の例である。
【００５６】
用語「アルキニル」は、一対のビシナル炭素原子によって形成された少なくとも２個の不飽和を含有し、および２から１２個の炭素原子を含有する、線状又は分枝状炭化水素系置換基を指す。置換基エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル及びブト−１−イニルが、アルキニル置換基の例である。
【００５７】
用語「アリール」は、６から１４個の炭素原子を含有する、単環式又は多環式芳香族置換基を指す。置換基フェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、アントラセン−９−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イルが、アリール置換基の例である。
【００５８】
用語「ヘテロアリール」は、１から１３個の炭素原子及び１から４個のヘテロ原子を含有する、単環式又は多環式ヘテロ芳香族置換基を指す。置換基ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリル及びアクリジルが、ヘテロアリール置換基の例である。
【００５９】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書に於いて、炭素以外の少なくとも二価の原子を指す。Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＳｅが、ヘテロ原子の例である。
【００６０】
用語「シクロアルキル」は、３から１２個の炭素原子を含有する、飽和又は部分的不飽和環式炭化水素系置換基を指す。置換基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル及びペルヒドロナフチルが、シクロアルキル置換基の例である。
【００６１】
用語「ヘテロシクリル」は、１から１３個の炭素原子を含有し、および１から４個のヘテロ原子を含有する、飽和又は部分的不飽和環式炭化水素系置換基を指す。好ましくは、飽和又は部分的不飽和環式炭化水素系置換基は、単環式であり、および４から５個の炭素原子及び１から３個のヘテロ原子を含有する。
【００６２】
用語「置換された」は、Ｈ以外の１種以上の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルキニル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキレン、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、Ｎ−アルキル−アルキル’、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ（Ｏ２）Ｈ、Ｓ（Ｏ２）−アルキル、Ｓ（Ｏ２）−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−アルキル、ＳＯ３−アリール、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、ＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯ−ヘテロシクリル、ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ−ヘテロシクリル、ＮＨＣＯＮＨ−アルキルを指す。
【００６３】
本発明の主題は、また、式（Ｉ）の生成物の調製方法である。
【００６４】
本発明に従った生成物は、有機化学の一般的な方法を使用して調製することができる。下記の反応図式１は、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに関する実施例１の調製のために使用された方法を例示する。この点で、特許請求の範囲に記載した化合物を調製するための方法に関連して、これは、本発明の範囲の限定を構成することはできない。
【００６５】
【化１０】
【００６６】
下記の反応図式２は、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンに関する実施例の調製のために使用された方法を例示する。この点で、特許請求の範囲に記載した化合物を調製するための方法に関連して、これは、本発明の範囲の限定を構成することはできない。
【００６７】
【化１１】
【００６８】
【化１２】
【００６９】
下記の反応図式４は、ボロナート誘導体の鎖に関する実施例の調製のために使用された方法を例示する。
【００７０】
【化１３】
下記の反応図式５は、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−３−イルアミンの調製のために使用された方法を例示する。
【００７１】
【化１４】
【００７２】
下記の反応図式６は、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンの尿素誘導体の調製のために使用された方法を例示する。
【００７３】
【化１５】
【００７４】
下記の反応図式７は、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンに関する実施例の調製のために使用された代替方法を例示する。
【００７５】
【化１６】
【００７６】
下記の反応図式８は、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの調製のために使用された代替方法を例示する。
【００７７】
【化１７】
【００７８】
上記の本発明に従った方法の実施のために、副反応を回避するために、アミノ、カルボキシル及びアルコール官能性のための保護基を導入する必要があるかもしれないことが、当業者によって理解される。これらの基は、分子の残部に影響を与えることなく除去できるものである。アミノ官能性のための保護基の例として、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマートを挙げることができ、これは、トリフルオロ酢酸又はヨードトリメチルシラン及びアセチルを使用して再生することができ、酸性媒体（例えば、塩酸）中で再生することができる。カルボキシル官能性のための保護基として、エステル（例えば、メトキシメチルエステル又はベンジルエステル）を挙げることができる。アルコール官能性のための保護基として、エステル（例えば、ベンゾイルエステル）を挙げることができ、これは酸性媒体中で又は接触水素化によって再生することができる。使用することができる他の保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、１９９９年、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社中で、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらによって記載されている。
【００７９】
本発明の他の主題は、請求項１で定義された通りの一般式（Ｉ）の生成物の調製のための中間生成物としての、一般式（ＩＩ）：
【００８０】
【化１８】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは、前記定義された通りであり、およびＧは、スズキカップリング反応に適しているハロゲン原子である）
の化合物に関する。
【００８１】
本発明の他の主題は、請求項１で定義された通りの一般式（Ｉ）の生成物の調製のための中間生成物としての、一般式（ＩＩＩ）：
【００８２】
【化１９】
［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、前記定義された通りであり、
Ｘ３は、Ａｒ−Ｌ−Ａ（式中、Ａｒ、Ｌ及びＡは、前記定義された通りである）又はＡｒ−Ｌ（式中、Ａｒは前記定義された通りであり、およびＬはＮＨ２又はＮＯ２である）であり、
Ｘ１及びＸ２は、異なっており、ＣＮ、Ｃｌ、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ（Ｂｏｃ）−ＮＨ（Ｂｏｃ）及び−Ｎ（Ｂｏｃ）−Ｎ（Ｂｏｃ）２から独立して選択される］
の化合物に関する。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、単離され、および通常の公知の方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィー又は抽出によって精製することができる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーも、本発明の一部を形成する。
【００８５】
塩基性残基を含む式（Ｉ）の化合物は、場合により、溶媒、例えば、有機溶媒、例えば、アルコール、ケトン、エーテル又は塩素化溶媒中の無機酸又は有機酸の作用によって、このような酸との付加塩に転換させることができる。
【００８６】
酸性残基を含む式（Ｉ）の化合物は、場合により、それ自体公知である方法に従って、金属塩又は窒素塩基との付加塩に転換させることができる。これらの塩は、溶媒中での、式（Ｉ）の化合物への、金属性塩基（例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩基）、アンモニア、アミン又はアミン塩の作用によって得ることができる。形成された塩は、通常の方法によって分離することができる。
【００８７】
これらの塩は、また、本発明の一部を形成する。
【００８８】
本発明に従った生成物が、少なくとも１個の遊離塩基性官能性を含有するとき、該生成物と無機酸又は有機酸との間の反応によって、医薬的に許容される塩を調製することができる。医薬的に許容される塩には、塩化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、アクリル酸塩、４−ヒドロキシ酪酸塩、カプリル酸塩、カプロン酸塩、デカン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ケイ皮酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グルクロン酸塩及びガラクツロン酸塩が含まれる。
【００８９】
本発明に従った生成物が、少なくとも１個の遊離酸性官能性を含有するとき、該生成物と無機塩基又は有機塩基との間の反応によって、医薬的に許容される塩を調製することができる。医薬的に許容される塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ又はＣａのカチオンの水酸化物及び塩基性アミノ化合物、例えば、アンモニア、アルギニン、ヒスチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又はトリエチルアミンが含まれる。
【００９０】
本発明は、また、本発明の例示として示される、下記の実施例によって説明される。
【００９１】
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＨＰ１１００に連結された、ＬＣＴマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）上で実施した。生成物のアバンダンスを、２００から６００ｎｍの波長領域に亘ってＨＰ Ｇ１３１５Ａダイオードアレー検出器及びセデックス（Ｓｅｄｅｘ）６５光散乱検出器を使用して測定した。質量スペクトルは、１８０から８００の範囲に亘って取得した。データは、マイクロマス・マスリンクス（ＭａｓｓＬｙｎｘ）ソフトウエアを使用して解析した。分離は、１ｍＬ／分の流量で、３．５分間に亘る、０．０５％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有する水中の、０．０５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡを含有するアセトニトリルの５％から９０％までの直線勾配で溶離する、ハイパーシル（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ）ＢＤＳ Ｃ１８ ３μｍ（５０×４．６ｍｍ）カラムで実施した。カラムの再平衡化期間を含む、全分析時間は７分間である。
【００９２】
質量スペクトルは、プラットフォーム（Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＩＩ（マイクロマス）上でエレクトロスプレー（ＥＳ＋）モードで取得した。観察された主イオンを記載する。
【００９３】
融点は、毛細管により、メットラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＦＰ６２上で、２℃／分の温度上昇で、３０℃から３００℃の範囲に亘って測定した。
【００９４】
ＬＣ／ＭＳによる精製
生成物は、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）６００勾配ポンプ、ウォーターズ５１５再生ポンプ、ウォーターズ試薬マネージャー（Ｒｅａｇｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ）希釈ポンプ、ウォーターズ２７００自動注入器、２個のレオダイン・ラブプロ（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ・ＬａｂＰｒｏ）バルブ、ウォーターズ９９６ダイオードアレイ検出器、ウォーターズＺＭＤ質量分析計及びギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２０４フラクション・コレクターから構成された、ウォーターズ・フラクションズリンクスシステムを使用して、ＬＣ／ＭＳにより精製することができる。このシステムは、ウォーターズ・フラクションリンクスソフトウエアによって制御した。分離は、２個のウォーターズ・シンメトリー（Ｃ１８、５μＭ、１９×５０ｍｍ、カタログ参照１８６０００２１０）カラム（即ち、１個のカラムは、０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する９５／５（ｖ／ｖ）水／アセトニトリル混合物による再生を受け、一方、他方のカラムは、分離のために使用された）で、交互に実施した。これらのカラムは、１０ｍＬ／分の流量で、０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する水中の、０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルの５％から９５％までの直線勾配を使用して溶離した。分離カラムから出たとき、溶離液の１０００分の１を、ＬＣパッキング・アキュレート（Ｐａｃｋｉｎｇ Ａｃｃｕｒａｔｅ）を使用して分離し、０．５ｍＬ／分の流量でメタノールによって希釈し、および、７５％の部分をダイオードアレイ検出器の方におよび残りの２５％を質量分析計の方に送った。溶離液の残り（９９９／１０００）をフラクション・コレクターの方に送り、ここで、予想された生成物の質量が、フラクションリンクスソフトウエアによって検出されない場合には、この流出液を廃棄する。予想される生成物の分子式をフラクションリンクスソフトウエアに与え、これは、検出された質量シグナルが、［Ｍ＋Ｈ］＋イオン及び／又は［Ｍ＋Ｎａ］＋イオンに対応するとき、生成物の捕集を開始する。或る場合には、分析ＬＣ／ＭＳ結果に依存して、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋に対応する強いイオンが検出されたとき、計算された分子質量の半分（ＭＷ／２）に対応する値が、また、フラクションリンクスソフトウエアに与えられる。これらの条件下で、捕集は、また、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋イオン及び／又は［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋＋イオンの質量シグナルが検出されたとき開始される。生成物を、風袋を量ったガラス管内に捕集した。捕集した後、サバント（Ｓａｖａｎｔ）ＡＥＳ２０００又はジェネバック（Ｇｅｎｅｖａｃ）ＨＴ８遠心蒸発器内で、溶媒を蒸発除去し、および溶媒を蒸発させた後のこの管を秤量することによって、生成物の質量を決定した。
【実施例１】
【００９５】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【００９６】
【化２０】
【００９７】
２−フルオロ−３−ヨードピリジン
−７５℃の２００ｍＬのＴＨＦ中の０．１０３モルのＬＤＡの溶液に、５０ｍＬのＴＨＦ中の１０ｇの２−フルオロピリジンを添加する。この黄色溶液を、−７５℃で３時間攪拌し、続いて８０ｍＬのＴＨＦ中の２６．２ｇのヨウ素を添加する。この反応混合物を−７５℃で１．５時間攪拌し、続いてこの温度で、５０ｍＬの水を添加する。温度を上昇させ、および更に１００ｍＬの水を０℃で添加する。この懸濁液を、チオ硫酸ナトリウムを添加することによって脱色させる。この混合物を、ジエチルエーテルによって抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。油状残渣をシリカＳｉ６０（４０から６３μｍ）（９５／５シクロヘキサン／ジエチルエーテル）上で精製する。得られた生成物を、ジエチルエーテルの中に入れ、および不溶性のベージュ色物質を、吸引濾過によって除去する。真空下で乾燥させた後、１０．２１ｇの２−フルオロ−３−ヨードピリジンの白色粉末が得られる。
ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２２４［ＭＨ＋］
【００９８】
２−フルオロ−４−ヨードニコチノニトリル
−７５℃の２０ｍＬのＴＨＦ中の２１．５ミリモルのＬＤＡの溶液に、２０ｍＬのＴＨＦ中の４．８ｇの２−フルオロ−３−ヨードピリジンを添加する。この黄色溶液を−７５℃で１時間１０分間撹拌し、次いで２０ｍＬのＴＨＦ中の３．９ｇのパラ−トルエンスルホニルシアニドを、この温度で添加する。この反応混合物を−７５℃で２時間攪拌し、続いてこの温度で、２０ｍＬの水を添加する。温度を上昇させ、次いで更に４０ｍＬの水を０℃で添加する。この混合物を、ジエチルエーテルによって抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られた褐色樹脂をシリカＳｉ６０（４０から６３μｍ）（８／２シクロヘキサン／ジエチルエーテル）上で精製する。６６７ｍｇの２−フルオロ−４−ヨードニコチノニトリルの黄色粉末の画分及び２．１ｇの２−フルオロ−３−ヨードイソニコチノニトリルの薄黄色粉末の第二画分が得られる。
ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４９［ＭＨ＋］
【００９９】
２−ヒドラジノ−４−ヨードニコチノニトリル
２０℃の２０ｍＬのＭｅＯＨ中の１．２ｇの２−フルオロ−４−ヨードニコチノニトリルの溶液に、２．４ｍＬのヒドラジン水和物を添加する。この黄色懸濁液を２０℃で２０分間撹拌し、次いで濾過する。沈殿をメタノールで洗浄して、真空下で乾燥した後、９４７ｍｇの２−ヒドラジノ−４−ヨードニコチノニトリルの白色粉末を得る。
ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２６１［ＭＨ＋］
【０１００】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジンジカルボキシラート及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラート
４℃の１１ｍＬのジクロロメタン中の、２３４ｍｇの２−ヒドラジノ−４−ヨードニコチノニトリル、２７．５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及び０．３１６ｍＬのトリエチルアミンの混合物に、５ｍＬのジクロロメタン中の４９２ｍｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを添加する。この反応物を４℃で３０分間撹拌し、次いで温度を２０℃にまで上昇させ、およびこの混合物を５時間攪拌する。水を添加し、およびこの混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。油状黄色残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）ＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：９９．５／０．５及び次いで９９／１ ジクロロメタン／メタノール）で精製して、２種の主画分、即ち、１１０ｍｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラート（ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５６１［ＭＨ＋］）の黄色粉末の第一画分及び２０２ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジンジカルボキシラートを含有する薄黄色油の第二画分を得る。この黄色油を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：９５／５及び次いで９／１ シクロヘキサン／酢酸エチル）で再精製して、１１４ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジンジカルボキシラート、ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６１［ＭＨ＋］のベージュ色粉末を得る。
【０１０１】
トリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラート
４℃の４５ｍＬのジクロロメタン中の、９２５ｍｇの２−ヒドラジノ−４−ヨードニコチノニトリル、１０９ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及び２．６ｍＬのトリエチルアミンの混合物に、２０ｍＬのジクロロメタン中の３．９ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）を添加する。この反応物を４℃で３０分間撹拌し、次いで温度を２０℃にまで上昇させる。水を添加し、およびこの混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮する。油状褐色残渣を、シリカＳｉ６０（４０から６３μｍ）（９８／２ジクロロメタン／メタノール）上で精製して、１．２ｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラートの黄色粉末を得る。
【０１０２】
ｍ．ｐ．＝１３８°Ｃ（ケフラー）。
ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５６１［ＭＨ＋］
【０１０３】
ジ−Ｂｏｃ誘導体とのスズキカップリング（Ｘ＝Ｃ）
５．５ｍＬのジオキサン中の、１１０ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジンジカルボキシラート及び１２２ｍｇの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアの溶液に、１．７ｍＬの水中の５７ｍｇのＮａＨＣＯ３を添加する。次いで、２６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、およびこの反応物を１００℃で還流させる。２時間３０分後に、薄黄色溶液を２０℃にまで冷却し、および１０ｍＬの酢酸エチルを添加する。有機相を、８ｍＬの水で２回、次いで８ｍＬの食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮した後、残留する黄色油を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（９／１ シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製する。１１４ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−シアノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝ピリド−２−イル）ヒドラジンジカルボキシラートが得られる。
ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６３１［ＭＨ＋］
【０１０４】
トリ−Ｂｏｃ誘導体とのスズキカップリング（Ｘ＝Ｃ）
４．５ｍＬのジオキサン中の、１０８ｍｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラート及び９８ｍｇの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアの溶液に、１．４ｍＬの水中の４５．４ｍｇのＮａＨＣＯ３を添加する。次いで、２０．３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、およびこの反応物を１００℃で還流させる。２時間３０分後に、薄黄色溶液を２０℃にまで冷却し、および１０ｍＬの酢酸エチルを添加する。有機相を、８ｍＬの水で２回、次いで８ｍＬの食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮した後、残留する黄色油を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（９／１及び次いで７／３ シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製する。８６ｍｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝ピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラートの画分及び３１ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−シアノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝ピリド−２−イル）ヒドラジンジカルボキシラートの画分が得られる。
ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７３１［ＭＨ＋］
【０１０５】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア（ジ−Ｂｏｃ誘導体から）
２０℃の４ｍＬのジクロロメタン中の１１１ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル （３−シアノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝ピリド−２−イル）ヒドラジンジカルボキシラートの溶液に、０．３ｍＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を添加し、およびこの反応物を４時間撹拌する。反応媒体を減圧下で濃縮して、橙赤色固体を得る。この残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（勾配：９５／５→９０／１０ ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。５６ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのベージュ色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１０６】
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３７０；３３００；１７１７；１６０４；１５４１；１４４３；１３１７；１３１０；１２０５；１１８４；１１２２；１１１４；１０６９及び８１８ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：４．５８（ブロードｓ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄｍ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ブロードｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６８（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ブロードｄｄ，Ｊ＝２．５及び７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１３（ブロードｍ，１Ｈ）；９．５７（ブロードｍ，１Ｈ）；１２．２５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
ｍ．ｐ．＝１７５℃ｄｅｃ。（ケフラー）。
【０１０８】
同様の方法で、１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアを、下記のようにしてトリ−Ｂｏｃ誘導体から得ることができる。
【０１０９】
２０℃の３ｍＬのジクロロメタン中の８１ｍｇの誘導体トリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝ピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラートの溶液に、０．２ｍＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を添加し、およびこの反応物を一晩撹拌する。反応媒体を減圧下で濃縮して、橙赤色固体を得る。この残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（勾配：９５／５及び次いで９０／１０ ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。２７ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのベージュ色粉末が得られる。
【実施例２】
【０１１０】
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１１１】
【化２１】
【０１１２】
スズキカップリング（Ｘ＝Ｎ）
６．２ｍＬのジオキサン中の、１５０ｍｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラート及び１３６ｍｇの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２−イル］ウレアの溶液に、１．９ｍＬの水中の６３ｍｇのＮａＨＣＯ３を添加する。次いで、２９ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、およびこの反応物を１００℃で還流させる。２時間３０分後に、黄色溶液を２０℃にまで冷却し、および１０ｍＬの酢酸エチルを添加する。有機相を、８ｍＬの水で２回、次いで８ｍＬの食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮した後、残留する黄色油を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（勾配：９８／２→９５／５ ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。６７ｍｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−｛３’−シアノ−６−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］［３，４’］ビピリジル−２’−イル｝ヒドラジントリカルボキシラート（ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７３２［ＭＨ＋］）及び５５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３’−シアノ−６−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］［３，４’］ビピリジル−２’−イル｝ヒドラジンジカルボキシラート（ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６３２［ＭＨ＋］）が得られる。
【０１１３】
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
２０℃の２ｍＬのジクロロメタン中の５５ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３’−シアノ−６−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］［３，４’］ビピリジル−２’−イル｝ヒドラジンジカルボキシラートの溶液に、０．１５ｍＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を添加し、およびこの反応物を２時間撹拌する。
【０１１４】
別に、２０℃の３ｍＬのジクロロメタン中の６７ｍｇの誘導体トリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−｛３’−シアノ−６−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］［３，４’］ビピリジル−２’−イル｝ヒドラジントリカルボキシラートの溶液に、０．１６ｍＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を添加し、およびこの反応物を２時間撹拌する。
【０１１５】
褐赤色反応媒体を一緒にし、減圧下で濃縮して、橙赤色固体を得る。この残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（勾配：９５／５→９０／１０及び次いで７０／３０ ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。生成物が得られ、これを酢酸エチルの中に入れ、および水で洗浄して、トリフルオロ酢酸アンモニウムを除去する。硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮した後、５８ｍｇの１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのベージュ色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１１６】
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３２０９；１７０８；１６１０；１５７１；１４４１；１３７６；１３０２；１２５０；１１６８；１１１９；１０７１；８２２及び６１６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：４．７０（ブロードｓ，２Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ｄｍ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ブロードｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び７．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１５（ブロードｓ，１Ｈ）；１１．１５（非常にブロードｍ，１Ｈ）；１２．３５（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０１１７】
ｍ．ｐ．＝＞２６０℃（ケフラー）。
【実施例３】
【０１１８】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１１９】
【化２２】
【０１２０】
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−オール
１．２ｇの２−ヒドロキシ−４−メトキシニコチノニトリル及び３０ｍＬのヒドラジン水和物の混合物を、ボンベ内で１４０℃で１８時間維持する。次いで、反応媒体を、乾固まで蒸発させる。残渣をエチルエーテルの中に入れ、および得られた懸濁液を濾過する。１．１ｇの３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−オールが、グレー色固体の形で得られる。
【０１２１】
ＭＳ：１５０＋＝Ｍ＋ｏ；ｍ．ｐ．＝２４０℃ｄｅｃ。（ケフラー）。
【０１２２】
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミン
４５℃で溶融した３．５ｇのＰＯＢｒ３に、０．４ｇの３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−オールを添加し、次いでこの懸濁液を７０℃で４時間維持する。得られた混合物を冷却し、および重炭酸ナトリウム溶液によって注意深く加水分解する。この混合物を酢酸エチルによって抽出する。有機相を単離し、および硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。０．３３ｇの４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンが、クリーム色固体の形で得られる。
【０１２３】
ＭＳ：２１２＋＝Ｍ＋ｏ；ｍ．ｐ．＝２３０℃ｄｅｃ。（ケフラー）。
【０１２４】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
６ｍＬのジオキサン中の５３ｍｇの４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンの溶液に、１２７ｍｇの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレア、１．８ｍＬの水中の６０ｍｇの重炭酸ナトリウム及び３０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この反応物を浴中で１００℃で２時間加熱する。この混合物を冷却し、次いで酢酸エチルを添加する。この混合物を水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。油状残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（勾配：９０／１０→７０／３０ ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。３４ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアがクリーム色固体の形で得られ、この特性は下記の通りである。
【０１２５】
ＭＳ：４３１＋＝ＭＨ＋
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３５４；１７１７；１６０５；１５４２；１４４２；１３３９；１３１３；１１８１；１１１９；８１６及び６１５ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ―ｄ６，ｐｐｍでのδ）：４．７２（ブロードｓ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ブロードｍ，１Ｈ）；７．５１（ブロードｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９−７．７２（ｍ，４Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６５（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９６（ブロードｓ，１Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１２６】
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１２７】
【化２３】
【０１２８】
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
１０ｍＬのジオキサン中の１０６ｍｇの４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンの溶液に、２５２ｍｇの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２−イル］ウレア、３ｍＬの水中の１２０ｍｇの重炭酸ナトリウム及び６０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この反応物を浴中で１００℃で２時間加熱する。この混合物を冷却し、次いで酢酸エチルを添加し、およびこの混合物を水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。油状残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（勾配：９０／１０→７０／３０ ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。３５ｍｇの１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの黄色固体が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１２９】
ＭＳ：４３２＋＝ＭＨ＋
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４０４；３２２４；１６９３；１６０９；１５７２；１４４１；１３４０；１３００；１２４６；１１１９；８１９及び６１５ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ―ｄ６，ｐｐｍでのδ）：４．８８（ブロードｓ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ブロードｍ，１Ｈ）；７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ）；８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７０（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１５（ブロードｓ，１Ｈ）；１１．３（非常にブロードｍ，１Ｈ）；１２．２（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例５】
【０１３０】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１３１】
【化２４】
【０１３２】
１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレア
１５０ｍＬのテトラヒドロフラン及び１．５ｍＬのトリエチルアミン中の、１ｇの２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）アニリン及び１２８ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液に、２０℃で、１．２８ｇの２−（４−イソシアナトフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを添加する。４時間後に、この反応物を、減圧下で乾固まで蒸発させる。この残渣を、酢酸エチル及び水の混合物の中に入れる。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。残留する黄色油を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：８／２シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製する。薄黄色粉末が得られ、これをメタノールの中に入れる。不溶性白色物質が生成され、これを濾過によって分離除去し、次いで濾液を、減圧下で乾固まで蒸発させて、０．４７ｇの１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアの薄黄色粉末を得る。
【０１３３】
ＭＳ：４３７＋＝ＭＨ＋
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：１．３０（ｓ：１２Ｈ）；３．９９（ｓ：３Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９及び１Ｈｚ：１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝９：２Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：２Ｈ）；８．５６（ｍｔ：２Ｈ）；９．５８（ｓ：１Ｈ）。
【０１３４】
１−［４−（３−シアノ−２−ヒドラジノピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのジ−Ｂｏｃ誘導体及びトリ−Ｂｏｃ誘導体
２０℃の１４ｍＬのジオキサン中の０．２７ｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラートの溶液に、２７３ｍｇの１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアを添加する。この溶液に、４ｍＬの水中の１１４ｍｇの重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、次いで、５１ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この反応物を１００℃で２時間３０分間還流させる。この薄黄色溶液を冷却し、および酢酸エチルを添加する。この混合物を、水で、次いで食塩水で洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られた橙黄色樹脂を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：７／３シクロヘキサン／酢酸エチル次いで９／１ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。０．３３ｇの、１−［４−（３−シアノ−２−ヒドラジノピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのジ−Ｂｏｃ誘導体及びトリ−Ｂｏｃ誘導体の混合物の黄色粉末が得られる。
【０１３５】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
２０℃の７．７ｍＬのジクロロメタン中の、２７２ｍｇの１−［４−（３−シアノ−２−ヒドラジノピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのジ−Ｂｏｃ誘導体及びトリ−Ｂｏｃ誘導体の混合物の溶液に、０．６２ｍＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を添加する。３時間撹拌した後、橙赤色媒体を、減圧下で乾固まで濃縮する。残留する橙赤色油を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（勾配：９０／１０→７０／３０ ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。ベージュ黄色粉末が得られ、これを酢酸エチルの中に入れる。この溶液を水で洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、６１ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアを得、この特性は下記の通りである。
【０１３６】
ＭＳ：４４３＋＝ＭＨ＋
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３８０；１７０６；１６７５；１６００；１５３９；１３１４；１２６９；１１３４；１１１７；８２２及び６２２ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．５９（ブロードｓ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ブロードｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６６（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５６−８．６１（ｍ，２Ｈ）；９．６６（ｓ，１Ｈ）；１２．２５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
ｍ．ｐ．＝＞２６０°Ｃ。（ケフラー）。
【実施例６】
【０１３８】
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１３９】
【化２５】
【０１４０】
１−（５−ブロモピリド−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
３０ｍＬのテトラヒドロフラン中の３．３２ｇの２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルアミンを、０℃の１８０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．８ｇのトリホスゲンの溶液に、滴下により添加する。次いで、４．９５ｍＬのトリエチルアミンを添加し、およびこの反応物をこの温度で１０分間撹拌する。温度を２０℃にまで上昇させ、およびこの混合物を１時間１５分間撹拌する。次いで、３０ｍＬのＴＨＦ中の３ｇの２−アミノ−５−ブロモピリジンの溶液を、滴下により添加する。１６時間後、懸濁液を濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチルと水との混合物の中に入れる。不溶性白色沈殿が得られ、これを濾別し、酢酸エチルで洗浄し、次いで真空下で乾燥する。３．３ｇの１−（５−ブロモピリド−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの白色粉末が得られる。
ＭＳ：３９０＋＝ＭＨ＋
【０１４１】
１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２−イル］ウレア
２０℃の１２ｍＬのジオキサン中の５１ｍｇのトリシクロヘキシルホスフィンの溶液に、３０ｍｇのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムを添加する。この菫褐色溶液を３０分間撹拌し、次いで、５００ｍｇの１−（５−ブロモピリド−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア及び１９０ｍｇの酢酸カリウムを添加する。この懸濁液を３時間１５分間還流させ、次いで菫赤色溶液を２０℃にまで冷却し、および減圧下で乾固まで濃縮する。緑グレー色残渣が得られ、これを酢酸エチルと水との混合物中で洗浄する。有機相を濾過し、黄色濾液を減圧下で濃縮する。得られた固体残渣をメタノールの中に入れる。沈殿が生成し、これを濾別し、およびメタノール及び酢酸エチルで洗浄する。２４４ｍｇの１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２−イル］ウレアの薄黄色粉末が得られる。
【０１４２】
ＭＳ：４３７＋＝Ｍ＋ｏ
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：１．３２（ｓ：１２Ｈ）；４．０３（ｓ：３Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３４（ブロードｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．５及び１Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９及び２Ｈｚ：１Ｈ）；８．５２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ：１Ｈ）；８．６３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ：１Ｈ）；１０．２０（ｓ：１Ｈ）；１１．５０（ブロードｓ：１Ｈ）。
【０１４３】
１−（３’−シアノ−２’−ヒドラジノ［３，４’］ビピリジル−６−イル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのジ−Ｂｏｃ誘導体及びトリ−Ｂｏｃ誘導体
２３４ｍｇの１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２−イル］ウレアを、２０℃で、１６．５ｍＬのジオキサン中の０．３ｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラートの溶液に添加する。次いで、４．５ｍＬの水中の１２６ｍｇの重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、続いて、５７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。得られた黄色懸濁液を１００℃で２時間３０分間還流させる。冷却した後、酢酸エチルを添加する。有機相を、水で、次いで食塩水で洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で乾固まで濃縮する。残留する橙黄色樹脂を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：７／３シクロヘキサン／酢酸エチル次いで９５／５ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。２６５ｍｇの、１−（３’−シアノ−２’−ヒドラジノ［３，４’］ビピリジル−６−イル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのジ−Ｂｏｃ誘導体及びトリ−Ｂｏｃ誘導体の混合物が、黄色粉末の形で得られる。
【０１４４】
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
０．８ｍＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を、２０℃で、７ｍＬのジクロロメタン中の、２４２ｍｇの１−（３’−シアノ−２’−ヒドラジノ［３，４’］ビピリジル−６−イル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのジ−Ｂｏｃ誘導体及びトリ−Ｂｏｃ誘導体の混合物の溶液に添加する。２時間３０分間撹拌した後、橙赤色反応媒体を、減圧下で乾固まで濃縮する。残留する橙赤色油を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（勾配：９０／１０→７０／３０ ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。１３０ｍｇの１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアのベージュ黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１４５】
ＭＳ：４４４＋＝ＭＨ＋
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４２０；３２１９；１６８４；１６１３；１５８６；１４３８；１３０３；１２７１；１２４７；１１３６；８３４及び６２２ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：４．０２（ｓ，３Ｈ）；４．７２（非常にブロードｍ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ブロードｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１０．２（ｓ，１Ｈ）；１１．５（非常にブロードｍ，１Ｈ）；１２．３５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
ｍ．ｐ．＝＞２６０°Ｃ。（ケフラー）。
【実施例７】
【０１４７】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１４８】
【化２６】
【０１４９】
１−［４−（５−クロロ−４−シアノピリド−３−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
２４ｍＬのジオキサン中の、３４６ｍｇの３，５−ジクロロイソニコチノニトリル及び９５９ｍｇの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアの溶液に、１４．４ｍＬの水中の４６２ｍｇのＮａＨＣＯ３を添加する。次いで、４６２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、およびこの反応物を５時間還流させ、次いで２０℃で一晩放置する。次いで２０ｍＬの水を添加し、およびこの混合物を２×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。この褐色油を、３０ｇのＳｉＯ２ １５から４０μｍの予備充填したメルク（Ｍｅｒｃｋ）カートリッジ（ジクロロメタン、次いで９９／１ジクロロメタン／メタノール）で精製する。２９０ｍｇの１−［４−（５−クロロ−４−シアノピリド−３−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの黄色結晶が得られる。
【０１５０】
ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３５［ＭＨ＋］
ブリュッケル・アファンス（Ｂｒｕｅｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ）ＤＲＸ−４００機械で４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル、化学シフト（ｐｐｍでのδ）−溶媒：３０３Ｋの温度で２．５０ｐｐｍで参照される（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ブロードｓ，４Ｈ）；８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び７．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．９４（ｓ，１Ｈ）；９．０４（ブロードｍ，１Ｈ）；９．４９（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０１５１】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
２０℃の２ｍＬのＥｔＯＨ中の１４５ｍｇの１−［４−（５−クロロ−４−シアノピリド−３−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの溶液に、０．０５ｍＬのヒドラジン水和物を添加する。この反応物を５時間３０分間還流させる。この反応は不完全であり、更に１ｍＬのＥｔＯＨ及び０．０５ｍＬのヒドラジン水和物を添加し、および還流を更に１８時間３０分間続ける。この混合物を２０℃にまで冷却し、および窒素を流しながら濃縮する。この残渣を、シリカゲル：３０ｇのＳｉＯ２ １５から４０μｍの予備充填したメルクカートリッジ（ジクロロメタン、次いで９５／５ジクロロメタン／メタノール；次いで１／１ジクロロメタン／メタノール；次いで８２／１５／３ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）上でのクロマトグラフィーによって精製する。不純なベージュ色油が回収され、これを同じ条件下で再びクロマトグラフィー処理する。この生成物は、未だ不純であり、塩基性分取ＨＰＬＣ：条件：カラム：ヌクレオヅル・グラビティ（Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ Ｇｒａｖｉｔｙ）Ｃ１８ ５μｍ（Ｎ°ｃａｔマケレイ・ナゲル（Ｍａｃｈｅｒｅｙ Ｎａｇｅｌ）：７６２１０１；シリーズ４０５５９０２；バッチ３０４４）；流量：２０ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ（ＵＶ１１８、ギルソン）；下記のプロトコル、即ち（ｔ（分）：アセトニトリル（％））：０：１０；２：１０；２５：９５；３３：９５；３４：１０に従った、１０ｍＭのギ酸アンモニウムを含有する水中の１０％から９５％までの勾配によって精製する。１９ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの黄色粉末が得られる。
【０１５２】
ｍ．ｐ．＝１９６°Ｃ（ケフラー）
ＭＳスペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３１［ＭＨ＋］
ブリュッケル・アファンスＤＲＸ−４００で４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル、化学シフト（ｐｐｍでのδ）−溶媒：３０３Ｋの温度で２．５０ｐｐｍで参照される（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．６１（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．６６（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び７．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．７４（ｓ，１Ｈ）；９．１０（ブロードｍ，１Ｈ）；９．５１（ｓ，１Ｈ）；１２．３（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０１５３】
ＩＲ：（ＫＢｒ）：１６１０；１５３１；１４４３；１３４０；１３１４；１２６５；１１９５；１１６６；１１１８；１０６９；８２０及び６１５ｃｍ−１
【実施例８】
【０１５４】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル］フェニル］−３−フェニルウレア
反応図式２に従って調製される。
【０１５５】
【化２７】
【０１５６】
１−フェニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレア
５ｍＬのテトラヒドロフラン中の４９０ｍｇの２−（４−イソシアナトフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び２０３ｍｇのトリエチルアミンの溶液に、１９８ｍｇのアニリンを添加する。この溶液を、アルゴン下で２０℃で１２時間撹拌する。この反応混合物に１０ｍＬのメタノールを添加する。次いで、この混合物を２０℃で１５分間撹拌する。減圧下でこの混合物を濃縮した後、６３０ｍｇの１−フェニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアが得られ、この特性は下記の通りである。
【０１５７】
ＭＳ：３３９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
３３７（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３３２；２９７６；１６５６；１５９３；１５４３；１４００；１３６１；１１４３；１０９２；９６３；８６０及び６５５ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：１．２９（ｓ，１２Ｈ）；６．９８（ブロードｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ブロードｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１−７．４９（ｍ，４Ｈ）；７．５９（ブロードｄ，ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル］フェニル］−３−フェニルウレア
３ｍＬのジオキサン中の６５ｍｇの実施例３に記載したようにして調製した４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンの溶液に、１５５ｍｇの１−フェニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレア、１ｍＬの水中の７２ｍｇの炭酸水素ナトリウム及び５３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この懸濁液を１００℃でアルゴン下で２時間加熱する。冷却した後、この反応混合物を５０ｍＬの水の中に注ぎ、および酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮して、３０２ｍｇの粗製生成物を得、これを、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶液Ａ／ジクロロメタン中の５／９５→３０／７０勾配；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。２３ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル］フェニル］−３−フェニルウレアの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１５９】
ＭＳ：３４４（＋）＝Ｍ（＋）（ＭＳ−ＥＩ）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３８８；１６７２；１６０１；１５２８；１４９８；１４４２；１３１３；１２３３；１１８０；１０４５；７５２及び６９３ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：４．７１（ブロードｓ，２Ｈ）；６．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６２（ｍ，４Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｓ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
ｍ．ｐ．＝１８８℃（ケフラー）
【実施例９】
【０１６１】
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１６２】
【化２８】
【０１６３】
３ｍＬのジオキサン中の７０ｍｇの４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンの溶液に、２１５ｍｇの１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２−イル］ウレア（実施例６に記載したようにして調製した）、１ｍＬの水中の７７ｍｇの炭酸水素ナトリウム及び３８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この懸濁液を８０℃でアルゴン下で２時間加熱する。冷却した後、この反応物を５０ｍＬの水の中に注ぎ、およびこの混合物を９０／１０酢酸エチル／メタノール混合物で３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮する。３９３ｍｇの粗製生成物を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶液Ａ／ジクロロメタン中の５／９５→３０／７０勾配；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。１６ｍｇの１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１６４】
ＬＣ−ＭＳ：４４４（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３６５７；３３８７；３３０８；３２２３；２９２５；１６８５；１６１０；１５８０；１４３９；１３５１；１３０２；１２４６；１１６６；１１３５；１１１６；１０３７；８０７及び５４２ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：４．０２（ｓ，３Ｈ）；４．８９（ブロードｓ，２Ｈ）；７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）；１１．６５（ブロードｍ，１Ｈ）；１２．２（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０１６５】
ｍ．ｐ．＝２２８℃（ケフラー）
【実施例１０】
【０１６６】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１６７】
【化２９】
【０１６８】
３ｍＬのジオキサン中の５０ｍｇの４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンの溶液に、１２２．８ｍｇの１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレア、１ｍＬの水中の９９．５ｍｇの炭酸ナトリウム及び５４．２４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この懸濁液を８０℃でアルゴン雰囲気下で２２時間攪拌する。冷却した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、および水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮する。４３８ｍｇの粗製生成物を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶液Ａ／ジクロロメタン中の５／９５→３０／７０勾配；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。３２ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１６９】
ＬＣ−ＭＳ：４４３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３２６；１６９１；１６０５；１５４２；１４４７；１３１４；１２７０；１２１７；１１２０；１０２４；８１２及び６２３ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．７３（ブロードｓ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｍ，４Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５９（ｍ，２Ｈ）；９．６３（ｓ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
ｍ．ｐ．＝２００℃（ケフラー）
【実施例１１】
【０１７１】
Ｎ−（２−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
【０１７２】
【化３０】
【０１７３】
Ｎ−（２−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
反応図式４に従って調製される。
【０１７４】
５０ｍＬのテトラヒドロフラン及び０．４５ｍＬのトリエチルアミン中の、３４３ｍｇのＮ１−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド及び３９ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液に、２０℃で、３８５ｍｇの２−（４−イソシアナトフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを添加する。４０℃で一晩反応させた後、反応物を減圧下で乾固まで蒸発させる。この残渣を、ジクロロメタン及び水の混合物の中に入れる。有機相を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、および白色沈殿を吸引によって濾過し、およびジクロロメタンで洗浄し、次いで真空下で乾燥して、３５６ｍｇのＮ−（２−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドの白色粉末を得、この特性は下記の通りである。
【０１７５】
ＭＳ−ＥＳ＋：４６４（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＭＳ−ＥＳ―：４６２（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：１．２８（ｓ，１２Ｈ）；２．１５（ブロードｓ，３Ｈ）；７．３７（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５４（部分的にマスクしたｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１６（ブロードｓ，１Ｈ）；８．２８（ブロードｓ，１Ｈ）；９．４３（ブロードｓ，１Ｈ）；９．７９（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
Ｎ−（２−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンとＮ−（２−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドとを、実施例１０の調製のためのものと同様のプロトコルに従って、スズキ反応によってカップリングさせる。Ｎ−（２−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１７７】
ＭＳ：４７０（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
４６８（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
５１４（−）＝（Ｍ＋ギ酸−Ｈ）（−）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３９０；１６６７；１６０５；１５２８；１４３６；１３３６；１３１５；１２４７；１１６７；１１２６；１０４２；８１３及び６８４ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：２．１６（ｓ，３Ｈ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｍ，４Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｍ，２Ｈ）；９．５４（ブロードｓ，１Ｈ）；９．８２（ブロードｓ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０１７８】
ｍ．ｐ．＝１８２℃（ケフラー）
【実施例１２】
【０１７９】
Ｎ−（２−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
【０１８０】
【化３１】
【０１８１】
Ｎ−（２−｛３−［４−（３−シアノ−２−ヒドラジノピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドのＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−Ｂｏｃ誘導体
反応図式１に従って調製される。
【０１８２】
２０℃の１５ｍＬのジオキサン中の２７８ｍｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−シアノ−４−ヨードピリド−２−イル）ヒドラジントリカルボキシラート（実施例１に従って調製した）の溶液に、２８２ｍｇのＮ−（２−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドを添加する。この溶液に、４．２ｍＬの水中の１１７ｍｇの重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、続いて、５３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この反応物を１００℃で２時間３０分間還流させる。薄黄色の溶液を冷却し、次いで酢酸エチルを添加する。この混合物を、水で、次いで食塩水で洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られる橙黄色樹脂を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：７／３シクロヘキサン／酢酸エチル次いで９／１ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。２３９ｍｇの、Ｎ−（２−｛３−［４−（３−シアノ−２−ヒドラジノピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドのジ−Ｂｏｃ誘導体及びトリ−Ｂｏｃ誘導体の混合物の黄色粉末が得られる。
【０１８３】
Ｎ−（２−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
反応図式１に従って調製される。
【０１８４】
Ｎ−（２−｛３−［４−（３−シアノ−２−ヒドラジノピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドのジ−Ｂｏｃ誘導体及びトリ−Ｂｏｃ誘導体を、実施例６の調製のための手順に従って転化させる。得られる生成物は薄黄色粉末であり、この特性は下記の通りである。
【０１８５】
ＭＳ−ＥＳ＋：４７０（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３６３；１６７２；１５９６；１５２５；１４３５；１３３６；１３１６；１１２６；１０７８及び８２５ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．１６（ブロードｓ，３Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ブロードｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２−７．５８（ｍ，３Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．２１（ブロードｓ，１Ｈ）；８．２９（ブロードｓ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．５２（ブロードｓ，１Ｈ）；９．８４（ブロードｓ，１Ｈ）；１２．２５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例１３】
【０１８６】
Ｎ−（２−｛３−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
【０１８７】
【化３２】
【０１８８】
Ｎ−（２−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２イル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
反応図式４に従って調製される。
【０１８９】
２０℃の２．５ｍＬのジオキサン中の１０ｍｇのトリシクロヘキシルホスフィンの溶液に、６ｍｇのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムを添加する。この菫褐色溶液を３０分間撹拌する。次いで、１００ｍｇのＮ−｛２−［３−（５−ブロモピリド−２−イル）ウレイド］−４−トリフルオロメチルフェニル｝アセトアミド、３６ｍｇの酢酸カリウム及び８４ｍｇのビス（ピナコラト）ジボロンを添加する。この懸濁液を３時間１５分間還流させ、次いでこの懸濁液を２０℃にまで冷却し、および減圧下で乾固まで濃縮する。緑グレー色残渣を酢酸エチルの中に入れ、および不溶性物質を濾過によって除去する。黄色濾液を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮する。８８ｍｇのＮ−（２−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２イル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドの黄白色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
ＭＳ−ＥＳ＋：４６５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【０１９０】
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−３−イルアミン
反応図式５に従って調製される。
【０１９１】
２７ｍＬのエタノール中の１．１４５ｇの２−フルオロ−４−ヨードニコチノニトリルの溶液に、２．５ｍＬのヒドラジン水和物を添加する。ヒドラジン水和物を導入して直ぐ、白色沈殿が生成する。この懸濁液を２０℃で２０分間撹拌する。この沈殿を濾別し、およびエタノールで洗浄する。８８２ｍｇの２−ヒドラジノ−４−ヨードニコチノニトリルのベージュ色粉末が得られる。この中間体を３５ｍＬのジクロロメタンの中に入れる。この懸濁液に、５．８ｍＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を添加する。得られる橙黄色溶液を、２０℃で３０分間攪拌する。この反応混合物を、減圧下で乾固まで濃縮する。得られる赤色粉末を、２８％の水性アンモニアを含有する水（塩基性ｐＨを与えるために十分な量）の中に入れ、懸濁液は薄黄色に変わる。不溶性物質を濾別し、および乾燥して、８６２ｍｇの４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−３−イルアミンを得る。
【０１９２】
Ｎ−（２−｛３−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
反応図式１に従って調製される。
【０１９３】
２０℃の５．５ｍＬのジオキサン中の７０ｍｇの４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−３−イルアミンの溶液に、２４６ｍｇのＮ−（２−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２−イル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドを添加する。この懸濁液に、１ｍＬの水中の６４ｍｇの重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、続いて、３２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この反応物を８５℃で３時間３０分間還流させる。薄黄色の溶液を冷却し、次いで酢酸エチルを添加する。この混合物を、水で洗浄する。不溶性物質を濾過によって単離し、次いで濾液を食塩水で洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で乾固まで濃縮する。このようにして得られる黄色残渣及び前の不溶性物質を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：９／１次いで８／２次いで７／３ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。５２ｍｇの、Ｎ−（２−｛３−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］ウレイド｝−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０１９４】
ＭＳ−ＥＳ＋：４７１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＭＳ−ＥＳ−：４６９（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．１６（ｓ，３Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４８−８．５４（ｍ，２Ｈ）；９．８６（ｓ，１Ｈ）；１０．１５（ブロードｍ，１Ｈ）；１０．８５（ブロードｍ，１Ｈ）；１２．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４４０；３２１３；３０４３；２９２５；１７０６；１６０９；１５１５；１４３２；１３３２；１２４９；１１６４；１１０８；１０８０及び８２２ｃｍ−１
【実施例１４】
【０１９６】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０１９７】
【化３３】
【０１９８】
２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルアミンを、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２２巻（２００４年）、第１５３−１６４頁に従って調製した。
【０１９９】
１−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレア
２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルアミンを、実施例５に記載した１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアの調製に従って、２−（４−イソシアナトフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと反応させる。精製した後、１−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアのベージュ色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０２００】
ＭＳ−ＥＳ＋：４５１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＭＳ−ＥＳ−：４４９（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：１．２８（ｓ，１２Ｈ）；１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０２０１】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
１−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアを、スズキ反応によって、実施例６の調製に従って、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−３−イルアミンとカップリングさせる。１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０２０２】
ＭＳ−ＥＳ＋：４５７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３６９；１６７２；１６０１；１５４２；１４４５；１３１５；１２７１；１２１０；１１３４；１０４３及び８２２ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．５９（ブロードｓ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ブロードｓ，１Ｈ）；９．７８（ｓ，１Ｈ）；１２．２５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【０２０３】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア
【０２０４】
【化３４】
【０２０５】
１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレア
２０℃の１５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の、１．４５ｇの４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミン、１．８６ｍＬのトリエチルアミン及び１６２ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液に、１ｇの１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチルベンゼンを添加する。この反応物を６０℃で３時間３０分間撹拌し、次いで減圧下で乾固まで濃縮する。残渣を、水とジクロロメタンとの混合物の中に入れる。有機相を１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で乾固まで濃縮する。２．１３ｇの１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアの白色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０２０６】
ＭＳ−ＥＩ：３７０（＋）＝（Ｍ）（＋）；１２５（＋）＝（Ｃ７Ｈ８ＮＦ）（＋）ベースピーク
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：１．２８（ｓ，１２Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；６．８１（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア
１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ウレアを、スズキ反応によって、実施例３の調製のためのものと同様のプロトコルに従って、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミンとカップリングさせる。１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０２０８】
ＭＳ−ＥＳ＋：３７７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＭＳ−ＥＳ−：３７５（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｍ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９９（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５６（ブロードｓ，１Ｈ）；９．２９（ｓ，１Ｈ）；１２．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３６８；１７０９；１６０２；１５３７；１３１４；１２１７；１１８４；１１１６及び８１７ｃｍ−１
【実施例１６】
【０２１０】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア
【０２１１】
【化３５】
【０２１２】
４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−３−イルアミン
反応図式６に従って調製される。
【０２１３】
２０ｍＬのジオキサン中の１９０ｍｇの４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−３−イルアミン及び２３６ｍｇの４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミンの溶液に、５ｍＬの水中の２１５ｍｇの重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、続いて、１０３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この反応物を８５℃で３時間３０分間加熱する。暗黄色の溶液を室温にまで冷却し、３０ｍＬの酢酸エチルを添加、次いで、この混合物を、水及び食塩水で洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で乾固まで蒸発させる。固体黄色残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：９５／５次いで９０／１０次いで８０／２０ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。９３ｍｇの４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−３−イルアミンの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０２１４】
ＭＳ−ＥＩ：２２５（＋）＝（Ｍ）（＋）ベースピーク
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：４．５７（ブロードｓ，２Ｈ）；５．４７（ブロードｓ，２Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０２１５】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア
反応図式６に従って調製される。
【０２１６】
２０℃の１７ｍＬのテトラヒドロフラン中の、１００ｍｇの４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−３−イルアミン、１２５μＬのトリエチルアミン及び１０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液に、６６ｍｇの３，４−ジメチルフェニルイソシアナートを添加する。この反応物を、８０℃で６時間撹拌し、次いで減圧下で乾固まで濃縮する。残渣を水と酢酸エチルとの混合物の中に入れる。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で乾固まで濃縮する。黄色残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：９５／５次いで９０／１０次いで８０／２０ジクロロメタン／溶液Ａ；溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。２９ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレアの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０２１７】
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．４４分：ｍ／ｚ３７３：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ３７１：［Ｍ−Ｈ］−，ｍ／ｚ４１７：［Ｍ−Ｈ］−＋ＨＣＯ２Ｈ，ｍ／ｚ２２４：［Ｍ−Ｈ］−−Ｃ９Ｈ１０ＮＯ
ＭＳ−ＩＥ：ｍ／ｚ３７２：［Ｍ＋．］，ｍ／ｚ１２１：Ｃ８Ｈ１０Ｎ＋（ベースピーク）。
【０２１８】
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．１６（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，１Ｈ）；８．９７（ｓ，１Ｈ）；１２．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０２１９】
下記の生成物を、実施例１６（反応図式６）に従って調製した。
【実施例１７】
【０２２０】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ウレア
【０２２１】
【化３６】
【０２２２】
ＬＣ−ＭＳ ｏｎ ＺＱ：ｒｔ＝３．７４分：ｍ／ｚ４３１：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ４２９：［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：１．２８（ｓ，９Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．２８（ｍ，２Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．５８（ｓ，１Ｈ）；１２．２５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０２２３】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０２２４】
【化３７】
【０２２５】
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝８．８４分：ｍ／ｚ４２７：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ４２５：［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．３８（ｓ，３Ｈ）；４．５８（ブロードｓ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，３Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｓ，１Ｈ）；９．０９（ｓ，１Ｈ）；１２．２５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例１９】
【０２２６】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ウレア
【０２２７】
【化３８】
【０２２８】
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝３．３０分：ｍ／ｚ３９３：［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク），ｍ／ｚ３９１：［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ４３７：［Ｍ−Ｈ］−＋ＨＣＯ２Ｈ，ｍ／ｚ２２４：［Ｍ−Ｈ］−−Ｃ８Ｈ７ＣＩＮＯ
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）；４．５８（ブロードｓ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７２（ブロードｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９２（ｓ，１Ｈ）；９．０２（ｓ，１Ｈ）；１２．２５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【０２２９】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−エチルフェニル）ウレア
【０２３０】
【化３９】
【０２３１】
ＭＳ−ＥＳ＋：３７３（ＭＨ＋）
保持時間ＤＡＤ−ＴＩＣ：３．５分
【実施例２１】
【０２３２】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルウレア
【０２３３】
【化４０】
【０２３４】
ＭＳ−ＥＳ＋：３８９（ＭＨ＋）
保持時間ＤＡＤ−ＴＩＣ：２．９３分
【実施例２２】
【０２３５】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ウレア
【０２３６】
【化４１】
【０２３７】
ＭＳ−ＥＳ＋：４０９（ＭＨ＋）
保持時間ＤＡＤ−ＴＩＣ：３．２４分
【実施例２３】
【０２３８】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ウレア
【０２３９】
【化４２】
【０２４０】
ＭＳ−ＥＳ＋：４０９（ＭＨ＋）
保持時間ＤＡＤ−ＴＩＣ：３．６２分
【実施例２４】
【０２４１】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−エトキシフェニル）ウレア
【０２４２】
【化４３】
【０２４３】
ＭＳ−ＥＳ＋：３８９（ＭＨ＋）
保持時間ＤＡＤ−ＴＩＣ：３．４４分
【実施例２５】
【０２４４】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレア
【０２４５】
【化４４】
【０２４６】
ＭＳ−ＥＳ＋：３８９（ＭＨ＋）
保持時間ＤＡＤ−ＴＩＣ：３．４分
【実施例２６】
【０２４７】
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【０２４８】
【化４５】
【０２４９】
ＭＳ−ＥＳ＋：４３４（ＭＨ＋）
保持時間ＤＡＤ−ＴＩＣ：
【実施例２７】
【０２５０】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア
【０２５１】
【化４６】
【０２５２】
２，４−ジクロロニコチノニトリル
５０ｍＬのオキシ塩化リン中の５．０ｇの市販の４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの溶液を、１９時間還流させる。冷却した後、反応媒体を、水と氷との混合物の中に注ぐ。生成した沈殿を濾別し、濾液を、９０／１０酢酸エチル／メタノール溶液で２回抽出する。一緒にした有機相及び沈殿を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、６．７６ｇの黄色みを帯びた粉末を得る。この粗製生成物を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（酢酸エチル／シクロヘキサン中の５／９５→１０／９０勾配）で精製して、２．０８ｇの２，４−ジクロロニコチノニトリルの白色粉末を得る。
【０２５３】
ＭＳ−ＩＥ：１７２＝［Ｍ＋．］（ベースピーク），１３７＝［Ｍ＋．］−Ｃｌ
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３０７２；２２３６；１５５９；１５３９；１４４５；１３６８；１２２０；１１９７；１０６９；８５９；８１８；７９１及び４１６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：７．９２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５４】
［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５．５ｍＬのジオキサン中の５１９ｍｇの２，４−ジクロロニコチノニトリルの溶液に、７８２ｍｇの（４−ｂｏｃ−アミノフェニル）ボロン酸、８．５ｍＬの水中の６９３ｍｇの重炭酸ナトリウム及び３４７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。この懸濁液を、アルゴン下で１００℃で２時間攪拌する。冷却した後、この反応混合物を水の中に注ぎ、９０／１０酢酸エチル／メタノール溶液で３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮する。１．５８ｇの粗製生成物を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶液Ａ／ジクロロメタン中の０．５／９９．５から１／９９までの勾配：溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）でクロマトグラフィー処理する。７９７ｍｇの［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られ、この特性は下記の通りである。
【０２５５】
ＭＳ−ＥＩ：３２９（＋）
ＩＲスペクトル（ＣＣＩ４）：３３４３；２９８１；２２３０；１７４１；１５２４；１５０１；１４１１；１３９２；１３６８；１３１６；１２２０；１１５５；１０５０及び８４４ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：１，５０（ｓ，９Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．７８−７．８４（ｍ，３Ｈ）；８．８３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０２５６】
２−（４−アミノフェニル）−４−クロロニコチノニトリル
２０ｍＬのジクロロメタン中の３．４０ｇの［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、５．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加する。この溶液を２０℃で２６時間攪拌する。この溶液を減圧下で乾固まで濃縮する。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液の中に入れ、ジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗浄する。１．６７８ｇの２−（４−アミノフェニル）−４−クロロニコチノニトリルの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０２５７】
ＭＳ−ＥＳ＋：２３０（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４０２；３３３９；３２３０；２２２３；１６０８；１５５５；１５３８；１５２０；１４３２；１３８８；１１８０；１０６６；８２５及び６０７ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：５．７６（ブロードｓ，２Ｈ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５８】
１−［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア
反応図式７に従って調製される。
【０２５９】
２０℃の５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１１５ｍｇの２−（４−アミノフェニル）−４−クロロニコチノニトリル及び７０μＬのトリエチルアミンの溶液に、６５μＬの２−フルオロ−５−メチルフェニルイソシアナートを添加する。２０℃で３時間後に、水を添加し、およびこの混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で乾固まで濃縮する。残渣をエチルエーテルの中に入れ、および不溶性物質を濾過によって単離して、１１８ｍｇの１−［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアの白色粉末を得、この特性は下記の通りである。
【０２６０】
ＭＳ−ＥＩ：３８０（＋）＝（Ｍ）（＋）；１２５（＋）＝（Ｃ７Ｈ８ＮＦ）（＋）ベースピーク
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３７９；２２３１；１６８７；１５９８；１５５０；１４１３；１３１５；１２１９；１１８５；１１１６及び８１０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）；６．８２（ｍ，１Ｈ）；７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９９（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ブロードｓ，１Ｈ）；８．８４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０２６１】
１−［４−（３−シアノ−４−ヒドラジノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア
反応図式７に従って調製される。
【０２６２】
２０℃の０．５ｍＬのエタノール中の５０ｍｇの１−［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアの混合物に、４５μＬのヒドラジン水和物を添加する。この白色懸濁液を２０℃で２時間攪拌し、次いで８０℃で４時間加熱する。この混合物を２０℃にまで冷却する。不溶性物質を濾過によって単離し、およびエチルエーテルで洗浄して、３３ｍｇの１−［４−（３−シアノ−４−ヒドラジノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアのベージュ色固体を得、この特性は下記の通りである。
【０２６３】
ＭＳ−ＥＳ＋：３７７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＭＳ−ＥＳ−：３７５（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３７９；２２１２；１７００；１５９９；１５５１；１４４０；１３１４；１２５７；１２２１；１１８７及び８１６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；６．８１（ｍ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．００（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ブロードｓ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５７（ブロードｓ，１Ｈ）；９．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０２６４】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア
反応図式７に従って調製される。
【０２６５】
２０℃の２．２ｍＬのジクロロメタン中の５５ｍｇの１−［４−（３−シアノ−４−ヒドラジノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアの溶液に、０．２５ｍＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸を添加する。４０分間後に、溶液を減圧下で乾固まで蒸発させる。残渣を水の中に入れ、および媒体を塩基性にする。生成した沈殿を濾過によって単離する。このベージュ色固体を、固体の析出後、２ｇのシリカ１５から４０μｍのＡＩＴカートリッジでクロマトグラフィー処理（１００％のＣＨ２Ｃｌ２から、６０％のＣＨ２Ｃｌ２／４０％の（ＣＨ２Ｃｌ２３８／ＭｅＯＨ１７／ＮＨ４ＯＨ３）までの勾配での溶離）する。２６ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアのベージュ色固体が得られ、この特性は下記の通りである。
【０２６６】
ｍ．ｐ．：１９５℃
ＭＳ−ＥＳ＋：３７７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３５１；１６９６；１６０５；１５４４；１３１３；１２５７；１２２１；１１８１；１０４５及び８０８ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）；４．７３（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｍ，１Ｈ）；７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９−７．６７（ｍ，４Ｈ）；８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２６（ｓ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０２６７】
下記の生成物を、実施例２７のものと同様のプロトコル（反応図式７）に従って調製した。
【実施例２８】
【０２６８】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレア
【０２６９】
【化４７】
【０２７０】
１−［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレア
反応図式７に従って調製される。
【０２７１】
２−（４−アミノフェニル）−４−クロロニコチノニトリルを、実施例２７に記載したものと同様の条件下で、２，４−ジメトキシフェニルイソシアナートと反応させる。１−［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレアが白色固体の形で得られ、この特性は下記の通りである。
【０２７２】
ＭＳ−ＥＳ＋：４０９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；８．８４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０２７３】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレア
反応図式７に従って調製される。
【０２７４】
１−［４−（４−クロロ−３−シアノピリド−２−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレアを、実施例２７に記載したものと同様の条件下で、ヒドラジン水和物で、次いでトリフルオロ酢酸で処理する。１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレアがベージュ色固体の形で得られ、この特性は下記の通りである。
【０２７５】
ＭＳ−ＥＳ＋：４０５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：１６０３；１５２６；１４５２；１２１０；１１８０；１１５７；１０３５及び８２４ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．７４（ブロードｓ，２Ｈ）；６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ブロードｓ，４Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．３９（ブロードｓ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｍ，１Ｈ）。
【実施例２９】
【０２７６】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ウレア
ＪＫ３３９１３−１１０−１
【０２７７】
【化４８】
【０２７８】
この生成物は黄色固体であり、この特性は下記の通りである。
【０２７９】
ＬＣ−ＭＳ：４３１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ｍ．ｐ．＝１８１°Ｃ（ケフラー）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３３３；２９５８；１６７８；１６０４；１５２５；１４８７；１４２１；１３１５；１２４９；１２１６；１１７７；１１４３；１０４２；８４２及び８０７ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：１．２７（ｓ，９Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．７３（ブロードｓ，２Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，４Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．５１（ｓ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例３０】
【０２８０】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア
【０２８１】
【化４９】
【０２８２】
この生成物は黄色固体であり、この特性は下記の通りである。
【０２８３】
ＭＳ−ＥＳ＋：
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４１３；１６７９；１６２１；１５４９；１２１０；１１３６；８４２；８０３及び７２４ｃｍ−１トリフルオロ酢酸を含有する
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．１６（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；４．７４（ブロードｓ，２Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（部分的にマスクしたｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，４Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．８７（ｓ，１Ｈ）；１２．１５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３１】
【０２８４】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０２８５】
【化５０】
【０２８６】
この生成物は黄色固体であり、この特性は下記の通りである。
【０２８７】
ＭＳ−ＥＳ＋：
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３９３；３３１９；３２２６；３１１２；１６７８；１６２１；１５５２；１５２９；１５０５；１３１９；１２０６；１１８６；１１３４；１０５４；８３９；８０２及び７２３ｃｍ−１トリフルオロ酢酸を含有する
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．３８（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）；４．７４（ブロードｓ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，４Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．９６（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｓ，１Ｈ）；１２．１５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３２】
【０２８８】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレア
【０２８９】
【化５１】
【０２９０】
この生成物は黄色固体であり、この特性は下記の通りである。
【０２９１】
ＬＣ−ＭＳ：３８１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ｍ．ｐ．＝１８７°Ｃ（ケフラー）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３７２；１７１８；１６０６；１５３４；１４４２；１３１３；１２０８；１１７９；８６２；７９６及び７２７ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：４．７４（ブロードｓ，２Ｈ）；６．８４（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５−９．０及び１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１−７．６８（ｍ，４Ｈ）；８．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０−６．５及び１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．８７（ブロードｓ，１Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）；１２．１５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例３３】
【０２９２】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ウレア
【０２９３】
【化５２】
【０２９４】
この生成物は薄黄色固体であり、この特性は下記の通りである。
【０２９５】
ＭＳ−ＥＳ＋：
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４０６；３３２３；３１１０；１６７５；１６２１；１５９２；１５２８；１４９８；１２１０；１１８５；１１３９；８３９；８０３及び７２４ｃｍ−１トリフルオロ酢酸を含有する
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．２７（ｓ，３Ｈ）；４．７４（ブロードｓ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，４Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．８８（ｓ，１Ｈ）；８．９６（ｓ，１Ｈ）；１２．１５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３４】
【０２９６】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ウレア
【０２９７】
【化５３】
【０２９８】
この生成物は黄色固体であり、この特性は下記の通りである。
【０２９９】
ＬＣ−ＭＳ：３７７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
ｍ．ｐ．＝＞２６５°Ｃ（ケフラー）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３２８７；１６３９；１６０４；１５３９；１４５２；１３１２；１２１７；１１５６；１１０９；１０４６；８４６及び８０９ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：２．２４（ｓ，３Ｈ）；４．７４（ブロードｓ，２Ｈ）；６．７６（ｄｔ，Ｊ＝３．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（部分的にマスクしたｍ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，４Ｈ）；７．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．０及び１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ブロードｓ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．４０（ブロードｓ，１Ｈ）；１２．１５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例３５】
【０３００】
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【０３０１】
【化５４】
【０３０２】
ＭＳ−ＥＳ＋：４３４（ＭＨ＋）
【実施例３６】
【０３０３】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）ウレア
【０３０４】
【化５５】
【０３０５】
ＭＳ−ＥＳ＋：４３９（ＭＨ＋）
【実施例３７】
【０３０６】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレア
【０３０７】
【化５６】
【０３０８】
ＭＳ−ＥＳ＋：４４５（ＭＨ＋）
【実施例３８】
【０３０９】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０３１０】
【化５７】
【０３１１】
３−クロロ−５−（４−ニトロフェニル）イソニコチノニトリル
反応図式８に従って調製される。
【０３１２】
１２０ｍＬのジオキサン中１．７３ｇの市販の３，５−ジクロロイソニコチノニトリルの溶液に、２．７４ｇの４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン、７０ｍＬの水中の２．３１ｇの重炭酸ナトリウム及び１．１６ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。この懸濁液を、１００℃で１時間３０分間加熱する。冷却した後、この反応混合物を４０ｍＬの水の中に注ぎ、および１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を、５０ｍＬの水、５０ｍＬの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で乾固まで濃縮する。残留する褐色のゴムを、ジクロロメタンで溶離する、７０ｇのシリカ１５から４０μｍの予備充填したメルクカートリッジでのクロマトグラフィーによって精製する。１．５８ｇの３−クロロ−５−（４−ニトロフェニル）イソニコチノニトリルの黄色固体が得られ、この特性は下記の通りである。
【０３１３】
ＭＳ−ＥＩ：２５９（＋）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．９１（ｓ，１Ｈ）；９．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０３１４】
３−ヒドラジノ−５−（４−ニトロフェニル）イソニコチノニトリルのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体
反応図式８に従って調製される。
【０３１５】
１９ｍＬのジメチルホルムアミド中の４．４３ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル ヒドラジノジホルマートの溶液に、２．６２ｇの炭酸カリウム及び９９０ｍｇの３−クロロ−５−（４−ニトロフェニル）イソニコチノニトリルを添加する。この懸濁液を７５℃で６時間加熱し、次いで２０℃で１８時間攪拌する。この反応混合物を、８０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を、５０ｍＬの水で２回、次いで５０ｍＬの食塩水で洗浄する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で濃縮する。褐色残渣を、２５ｇのシリカ１５から４０μｍの予備充填したメルクカートリッジでのクロマトグラフィー（溶離勾配：９／１→７／３シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製する。２．３８ｇの３−ヒドラジノ−５−（４−ニトロフェニル）イソニコチノニトリルのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体が得られ、これを不純形で単離し、および更に精製することなく使用する。
ＬＣ−ＭＳ：４５６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
４５４（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
【０３１６】
３−（４−アミノフェニル）−５−ヒドラジノイソニコチノニトリルのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体
反応図式８に従って調製される。
【０３１７】
８ｍＬのエタノール中の１．７４ｇの３−ヒドラジノ−５−（４−ニトロフェニル）イソニコチノニトリルのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体の溶液に、３ｍＬのシクロヘキサン及び２００ｍｇの水酸化パラジウムを添加する。この懸濁液を、撹拌しながら２時間１５分間還流させ、セライトに通して熱時濾過し、および減圧下で乾固まで濃縮する。ベージュ色の残渣を、８／２酢酸エチル／ジクロロメタン溶液で溶離する、７０ｇのシリカ１５から４０μｍのメルクカートリッジでのクロマトグラフィーによって精製する。３０９ｍｇの３−（４−アミノフェニル）−５−ヒドラジノイソニコチノニトリルのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体の黄色固体が得られ、この特性は下記の通りである。
【０３１８】
ＬＣ−ＭＳ：４２６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００Ｍｈｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：１．４５（ブロードｓ，１８Ｈ）；５．６１（ｓ，２Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．５５（ブロードｓ，１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；１０．０５（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０３１９】
１−［４−（４−シアノ−５−ヒドラジノピリド−３−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレアのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体
反応図式８に従って調製される。
【０３２０】
４ｍＬのテトラヒドロフラン中の４１ｍｇトリホスゲンの溶液に、０℃でアルゴン下で、２ｍＬのテトラヒドロフラン中の７８ｍｇの２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン及び１１０μＬのトリエチルアミンを添加する。この懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、次いで２０℃で１時間１５分間攪拌する。次いで、２ｍＬのテトラヒドロフラン中の１７４ｍｇの３−（４−アミノフェニル）−５−ヒドラジノイソニコチノニトリルのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体の溶液を添加する。この反応混合物を８時間還流させ、次いで減圧下で乾固まで濃縮する。残渣を、１２ｇのシリカ５０μｍのアナロジックス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）カートリッジでクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン中の１／９→５／５溶離勾配）によって精製する。１９５ｍｇの１−［４−（４−シアノ−５−ヒドラジノピリド−３−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレアのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体の黄色固体が得られ、この特性は下記の通りである。
【０３２１】
ＬＣ−ＭＳ：６４３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：１，４−１．５５（ブロードｓ，１８Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ブロードｓ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）；９．７８（ｓ，１Ｈ）；１０．０８（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０３２２】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレア
反応図式８に従って調製される。
【０３２３】
８ｍＬのジクロロメタン中の、２８２ｍｇの１−［４−（４−シアノ−５−ヒドラジノピリド−３−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレアのＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ誘導体及び６００μＬの、１０％のアニソールを含有するトリフルオロ酢酸の溶液を、２時間３０分間還流させる。冷却した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液の中に注ぎ、および４０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、および減圧下で乾固まで濃縮する。黄色残渣をエチルエーテルの中にスラリー化する。不溶性物質を濾別し、および真空下で乾燥した後、１０３ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレアの黄色固体が得られ、この特性は下記の通りである。
【０３２４】
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．８３分：４４３＝［Ｍ＋Ｈ］＋；４４１＝［Ｍ−Ｈ］−；４８７＝［Ｍ−Ｈ］−＋ＨＣＯ２Ｈ
ＭＳ−ＥＩ：１７６（ベースピーク）＝Ｃ８Ｈ６Ｆ３Ｏ＋；４４２＝［Ｍ＋．］
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３４２；１６９６；１６０９；１５３８；１４９１；１４４７；１３１４；１２７０；１２１５；１１７７；１１３５；１０２４；８３７及び６２２ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ブロードｓ，２Ｈ）；８．７４（ｓ，１Ｈ）；９．６１（ｓ，１Ｈ）；１２，２５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２５】
ｍ．ｐ．＝２１０°Ｃ（ケフラー）
【実施例３９】
【０３２６】
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
反応図式６及び８に従って調製される。
【０３２７】
【化５８】
【０３２８】
ＭＳ−ＥＳ＋＝４３４（ＭＨ＋）
【実施例４０】
【０３２９】
３−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−メトキシ安息香酸
【０３３０】
【化５９】
【０３３１】
−４０℃の５ｍＬのジクロロメタン中の、１００ｍｇの実施例５に記載した１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの溶液に、１．６ｍＬの１Ｍ三臭化ホウ素溶液を滴下により添加し、温度を２０℃に戻す。この混合物を、アルゴンの流れ下で一晩、乾固まで濃縮する。残渣を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：９５／５次いで９０／１０次いで８０／２０次いで７０／３０ジクロロメタン／溶液Ａ：溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。４１ｍｇの３−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−メトキシ安息香酸の黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０３３２】
ＬＣ−ＭＳ ｏｎ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ：ｒｔ＝５．０４分 ｍ／ｚ４１９：［Ｍ＋Ｈ］＋
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３５４；１６９７；１５９７；１５４２；１４３１；１３１９；１２７９；１２０５；１１２２；８２１及び７６７ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍでのδ）：３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．６０（ｓ，１Ｈ）；１０．６（非常にブロードｍ，１Ｈ）；１２．２５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【実施例４１】
【０３３３】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア
【０３３４】
【化６０】
【０３３５】
−４０℃の６ｍＬのジクロロメタン中の、実施例５に記載した１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの溶液に、１．６ｍＬの１Ｍ三臭化ホウ素溶液を滴下により添加し、温度を２０℃に戻す。３０分間後に、反応物を氷浴上で冷却し、次いで水を添加する。１５分間撹拌した後、この混合物を濾別し、および不溶性橙色物質を水で及びジクロロメタンで洗浄する。固体を、６０Å ＳｉＯ２ ３２から６３μｍの予備充填したバイオテージＫＰ−Ｓｉｌカラム（溶離剤：９５／５次いで９０／１０次いで８０／２０次いで７０／３０ジクロロメタン／溶液Ａ：溶液Ａ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）で精製する。２９ｍｇの１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの黄色粉末が得られ、この特性は下記の通りである。
【０３３６】
ＬＣ−ＭＳ ｏｎ ＺＱ：ｒｔ＝３．２２ｍｎ ｍ／ｚ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク）
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６，ｐｐｍでのδ）：４．５９（ｓ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｍ，２Ｈ）；９．６４（ｓ，１Ｈ）；１０．７（非常にブロードｍ，１Ｈ）；１２．２５（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０３３７】
化合物の活性の決定−実験プロトコル
１．ＦＡＫ
ＦＡＫへの化合物の阻害性活性は、時間分解蛍光試験（ＨＴＲＦ）を使用して、酵素の自己リン酸化の阻害を測定することによって決定する。
【０３３８】
Ｎ末端がヒスチジンによって標識されている、ヒトＦＡＫの全ｃＤＮＡを、ｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴｃバキュロウイルス発現ベクター内でクローン化した。このタンパク質を発現させ、および約７０％均質度にまで精製した。
【０３３９】
キナーゼ活性は、酵素（６．６μｇ／ｍＬ）を異なった濃度の試験化合物と共に、５０ｍＭヘペスｐＨ＝７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００μｍ Ｎａ３ＶＯ４、１５μＭ ＡＴＰ緩衝液中で、３７℃で１時間インキュベーションすることによって決定する。この酵素反応は、０．４ｍＭ ＫＦ、１３３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡを含有するヘペスｐＨ＝７．０を添加することによって停止させ、標識は、室温で１から２時間、この緩衝液に、ＸＬ６６５で標識した抗ヒスチジン抗体及びユーロピウムクリプテート（Ｅｕ−Ｋ）に共役させたチロシンリン特異性モノクローナル抗体を添加することによって実施する。２種の発蛍光団の特性は、Ｇ．Ｍａｔｈｉｓら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７年、第１７巻、第３０１１−３０１４頁で入手できる。励起したユーロピウムクリプテートから受容体ＸＬ６６５へのエネルギー移動は、ＦＡＫの自己リン酸化の程度に比例する。ＸＬ−６６５について特異的な長継続シグナルは、パッカード・ディスカバリー（Ｐａｃｋａｒｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）プレートカウンターで測定される。全ての試験は二重で実施し、および２回の試験の平均を計算する。本発明の化合物によるＦＡＫの自己リン酸化活性の阻害は、この活性が試験化合物の不存在下で測定される対照に対する阻害のパーセンテージとして表される。阻害パーセンテージを計算するために、比［６６５ｎｍでのシグナル／６２０ｎｍでのシグナル］が考慮される。
【０３４０】
２．ＫＤＲ
化合物の阻害性効果は、シンチレーション技術により、酵素ＫＤＲによる基質のリン酸化のインビトロ試験で決定される（９６ウエルプレート、ＮＥＮ）。
【０３４１】
ヒトＫＤＲ酵素の細胞質ドメインを、ｐＦａｓｔＢａｃバキュロウイルス発現ベクター内でＧＳＴ融合タンパク質の形でクローン化した。このタンパク質をＳＦ２１細胞内で発現させ、および約６０％均質度にまで精製した。
【０３４２】
ＫＤＲキナーゼ活性は、２０ｍＭ ＭＯＰＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２．５ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ｂ−グリセロホスファート、ｐＨ＝７．２緩衝液中で、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００μｍ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＮａＦの存在下で測定する。１０μＬの化合物を、１００ｎｇのＫＤＲ酵素を含有するキナーゼ緩衝液７０μＬに、４℃で添加する。反応は、２μｇの基質（ＧＳＴ融合タンパク質の形で発現されたＰＬＣγのＳＨ２−ＳＨ３フラグメント）、２μＣｉのγ３３Ｐ［ＡＴＰ］及び２μｍの寒冷ＡＴＰを含有する溶液２０μＬを添加することによって開始させる。３７℃で１時間インキュベーションした後、１体積（１００μＬ）の２００ｍＭ ＥＤＴＡを添加することによって、反応を停止させる。インキュベーション緩衝液を除去し、ウエルを、３００μＬのＰＢＳで３回洗浄する。各ウエル内の放射能を、トップ・カウント（Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ）ＮＸＴ放射能カウンター（パッカード社）を使用して測定する。
【０３４３】
バックグラウンドは、放射性ＡＴＰ及び基質のみを含有する４個の異なったウエル内の放射能を測定することによって決定する。
【０３４４】
全活性対照は、全ての試薬（γ３３Ｐ−［ＡＴＰ］、ＫＤＲ及び基質ＰＬＣγ）を含有するが、化合物が不存在である４個の異なったウエル内で測定する。
【０３４５】
本発明の化合物によるＫＤＲ活性の阻害は、化合物の不存在下で決定された対照活性の阻害のパーセンテージとして表される。
【０３４６】
化合物ＳＵ５６１４（カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ））（１μｍ）が、阻害対照としてそれぞれのプレート内に含まれている。
【０３４７】
３．Ｔｉｅ２
細胞内ドメイン７７６−１１２４のアミノ酸に対応するヒトＴｉｅ２のコーディング配列を、モデルとしてヒト胎盤から単離されたｃＤＮＡを使用して、ＰＣＲによって発生させた。この配列を、ＧＳＴ融合タンパク質の形で、ｐＦａｓｔＢａｃＧＴバキュロウイルス発現ベクターの中に導入した。
【０３４８】
化合物の阻害効果は、約８０％均質度にまで精製したＧＳＴ−Ｔｉｅ２の存在下で、Ｔｉｅ２によるＰＬＣのリン酸化の試験で決定する。基質は、ＧＳＴ融合タンパク質の形で発現されたＰＬＣのＳＨ２−ＳＨ３フラグメントから構成されている。
【０３４９】
Ｔｉｅ２のキナーゼ活性は、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭのグリセロホスファートを含有する、ＭＯＰＳ ２０ｍＭ、ｐＨ＝７．２緩衝液中で測定する。氷の上に維持された９６ウエル・フラッシュプレート（ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ）プレート内で、反応混合物が堆積され、ウエル当たり１００ｎｇの酵素ＧＳＴ−Ｔｉｅ２を含有するキナーゼ緩衝液７０μＬから構成される。次いで、１０％の最大濃度までＤＭＳＯ中に希釈した試験分子１０μＬを添加する。所定の濃度について、それぞれの測定を４回実施する。反応は、２μｇのＧＳＴ−ＰＬＣ、２μｍの寒冷ＡＴＰ及び１μＣｉの３３Ｐ［ＡＴＰ］を含有する溶液２０μＬを添加することによって開始させる。３７℃で１時間インキュベーションした後、１体積（１００μＬ）のＥＤＴＡ ２００ｍＭを添加することによって、反応を停止させる。インキュベーション緩衝液を除去した後、ウエルを、３００μＬのＰＢＳで３回洗浄する。放射能を、マイクロベータ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ）１４５０ワラック社（Ｗａｌｌａｃ）で測定する。
【０３５０】
Ｔｉｅ２活性の阻害は、化合物の不存在下で決定された対照活性に対する阻害のパーセンテージとして、計算され、表される。
【０３５１】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）に相当する生成物
【化１】
［式中、
１）Ａ及びＡｒは、独立して、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
２）Ｌは、結合、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＳＯ、ＮＨ−ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ−ＮＨからなる群から選択され、
３）Ｘ、Ｙ及びＺの中からの１個は、Ｎ及びＮＯから選択され、およびＺ、Ｙ及びＸの中からの２個の他のものは、Ｃ（Ｒ５）及びＣ（Ｒ６）であり、
４）Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｒ２、ＣＮ、Ｏ（Ｒ２）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、ＯＳ（Ｏ２）（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ３））（Ｒ２）、Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ３））（Ｒ２）、Ｓ（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ）（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）Ｏ（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）（それぞれのＲ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アルキレン、置換アルキレン、置換アルキニルからなる群から選択され、Ｒ２及びＲ３は、一緒に結合して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する４から８員環を形成することができる）からなる群から選択される］。
【請求項２】
Ａｒ−Ｌ−Ａが、
【化２】
［それぞれのＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立して、Ｎ及びＣ−Ｒ１１（Ｒ１１は、Ｒ５と同じ定義を有する）から選択される］
であることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
【請求項３】
Ａｒ−Ｌ−Ａが、
【化３】
（Ｘ２は、Ｎ、Ｃ−ＣＨ３、ＣＦ及びＣＨから選択される）
であることを特徴とする、請求項２に記載の生成物。
【請求項４】
Ａｒ−Ｌ−Ａが、
【化４】
（Ｘ２はＮである）
であることを特徴とする、請求項３に記載の生成物。
【請求項５】
Ｒ１１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＮＨ２、ＯＣＦ３及びＣＯＮＨ２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２又は請求項３に記載の生成物。
【請求項６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がＣ−Ｒ１１であり、およびＲ１１がＨであることを特徴とする、請求項２に記載の生成物。
【請求項７】
Ｒ５及びＲ６が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＭｅ及びメチルから選択されることを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載の生成物。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６が、Ｈ及びＦから選択されることを特徴とする、請求項５に記載の生成物。
【請求項９】
Ｌ−Ａが、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａ及びＮＨ−ＳＯ２−Ａから選択されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１０】
Ｌ−ＡがＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａであることを特徴とする、請求項７に記載の生成物。
【請求項１１】
Ａが、場合により置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１２】
Ａが、場合により置換された、フェニル、ピラゾリル及びイソオキサゾリルから選択されることを特徴とする、請求項９に記載の生成物。
【請求項１３】
Ａが、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン及びＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個以上の置換基によって場合により置換されている、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ−アリール及びＳ−ヘテロアリールからなる第一群から選択される置換基によって置換されていることを特徴とする、請求項７から１０のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１４】
Ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ及びＮ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＭ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＳＯ３Ｍから選択され、Ｒ８及びＲ９が、同時にＨ以外であるとき、これらは結合して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含有する５から７員環を形成することができ、Ｍは、Ｈ又はＬｉ、Ｎａ及びＫから選択されるアルカリ金属のカチオンであり、およびＲ１０は、Ｈ又は２から７個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、場合により置換された非芳香族複素環である）からなる第二群から選択される置換基によって置換されていることを特徴とする、請求項７から１１のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１５】
Ａが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル又はＳ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルによって置換された、フェニル又はイソオキサゾリルであることを特徴とする、請求項７から１２のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１６】
Ａが、同一又は異なっていてよい、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個以上の置換基によって場合により置換されている、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ−アリール及びＳ−ヘテロアリール（式中、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＭ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＳＯ３Ｍから選択され、Ｒ８及びＲ９が、同時にＨ以外であるとき、これらは結合して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含有する５から７員環を形成することができ、Ｍは、Ｈ又はＬｉ、Ｎａ及びＫから選択されるアルカリ金属のカチオンであり、およびＲ１０は、Ｈ又は２から７個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、場合により置換された非芳香族複素環である）からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基によって置換されていることを特徴とする、請求項７から１５のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１７】
Ａが、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル又は２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルであることを特徴とする、請求項１３に記載の生成物。
【請求項１８】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メチルカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メチルカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、
３−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−メトキシ安息香酸、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−エチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−エトキシフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレア、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
【請求項１９】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（フェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メチルカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレア、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メチル−５−フルオロフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシ−５−クロロフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレア
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
【請求項２０】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
【請求項２１】
１）キラル形である又は
２）ラセミ形である又は
３）１種の立体異性体に富んでいる又は
４）１種のエナンチオマーに富んでおり、
および場合により塩化されていることを特徴とする、請求項１から２０のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物若しくはこの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩又は式（Ｉ）の生成物の水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項２３】
医薬的に許容される賦形剤と組合せて、請求項１から２２のいずれか一項に記載の生成物を含む薬学的組成物。
【請求項２４】
キナーゼによって触媒作用される反応を阻害するための薬剤としての、請求項１から２１のいずれか一項に記載の生成物の使用。
【請求項２５】
キナーゼが、ＦＡＫ、ＫＤＲ及びＴｉｅ２から選択されることを特徴とする、請求項２４に記載の生成物の使用。
【請求項２６】
病理学的状態を治療するために有用である薬物の製造のための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の生成物の使用。
【請求項２７】
病理学的状態が癌であることを特徴とする、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
請求項１で定義された通りの一般式（Ｉ）の生成物の調製のための中間生成物としての、一般式（ＩＩ）：
【化５】
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、前記定義された通りであり、およびＧは、スズキカップリング反応に適しているハロゲン原子である）
の化合物。
【請求項２９】
請求項１で定義されたような一般式（Ｉ）の生成物の調製のための中間生成物としての、一般式（ＩＩＩ）：
【化６】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは、前記定義された通りであり、
Ｘ３は、Ａｒ−Ｌ−Ａ（Ａｒ、Ｌ及びＡは、前記定義された通りである）又はＡｒ−Ｌ（Ａｒは前記定義された通りであり、およびＬはＮＨ２又はＮＯ２である）であり、
Ｘ１及びＸ２は、異なっており、ＣＮ、Ｃｌ、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ（Ｂｏｃ）−ＮＨ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（Ｂｏｃ）−Ｎ（Ｂｏｃ）２から独立して選択される］
の化合物。
【請求項１】
下記の式（Ｉ）に相当する生成物
【化１】
［式中、
１）Ａ及びＡｒは、独立して、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
２）Ｌは、結合、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＳＯ、ＮＨ−ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ−ＮＨからなる群から選択され、
３）Ｘ、Ｙ及びＺの中からの１個は、Ｎ及びＮＯから選択され、およびＺ、Ｙ及びＸの中からの２個の他のものは、Ｃ（Ｒ５）及びＣ（Ｒ６）であり、
４）Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｒ２、ＣＮ、Ｏ（Ｒ２）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、ＯＳ（Ｏ２）（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ３））（Ｒ２）、Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ３））（Ｒ２）、Ｓ（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ）（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）Ｏ（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）（それぞれのＲ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アルキレン、置換アルキレン、置換アルキニルからなる群から選択され、Ｒ２及びＲ３は、一緒に結合して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する４から８員環を形成することができる）からなる群から選択される］。
【請求項２】
Ａｒ−Ｌ−Ａが、
【化２】
［それぞれのＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立して、Ｎ及びＣ−Ｒ１１（Ｒ１１は、Ｒ５と同じ定義を有する）から選択される］
であることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
【請求項３】
Ａｒ−Ｌ−Ａが、
【化３】
（Ｘ２は、Ｎ、Ｃ−ＣＨ３、ＣＦ及びＣＨから選択される）
であることを特徴とする、請求項２に記載の生成物。
【請求項４】
Ａｒ−Ｌ−Ａが、
【化４】
（Ｘ２はＮである）
であることを特徴とする、請求項３に記載の生成物。
【請求項５】
Ｒ１１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＮＨ２、ＯＣＦ３及びＣＯＮＨ２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２又は請求項３に記載の生成物。
【請求項６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がＣ−Ｒ１１であり、およびＲ１１がＨであることを特徴とする、請求項２に記載の生成物。
【請求項７】
Ｒ５及びＲ６が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＭｅ及びメチルから選択されることを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載の生成物。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６が、Ｈ及びＦから選択されることを特徴とする、請求項５に記載の生成物。
【請求項９】
Ｌ−Ａが、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａ及びＮＨ−ＳＯ２−Ａから選択されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１０】
Ｌ−ＡがＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａであることを特徴とする、請求項７に記載の生成物。
【請求項１１】
Ａが、場合により置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１２】
Ａが、場合により置換された、フェニル、ピラゾリル及びイソオキサゾリルから選択されることを特徴とする、請求項９に記載の生成物。
【請求項１３】
Ａが、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン及びＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個以上の置換基によって場合により置換されている、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ−アリール及びＳ−ヘテロアリールからなる第一群から選択される置換基によって置換されていることを特徴とする、請求項７から１０のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１４】
Ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ及びＮ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＭ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＳＯ３Ｍから選択され、Ｒ８及びＲ９が、同時にＨ以外であるとき、これらは結合して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含有する５から７員環を形成することができ、Ｍは、Ｈ又はＬｉ、Ｎａ及びＫから選択されるアルカリ金属のカチオンであり、およびＲ１０は、Ｈ又は２から７個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、場合により置換された非芳香族複素環である）からなる第二群から選択される置換基によって置換されていることを特徴とする、請求項７から１１のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１５】
Ａが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル又はＳ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルによって置換された、フェニル又はイソオキサゾリルであることを特徴とする、請求項７から１２のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１６】
Ａが、同一又は異なっていてよい、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個以上の置換基によって場合により置換されている、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ−アリール及びＳ−ヘテロアリール（式中、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＭ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＳＯ３Ｍから選択され、Ｒ８及びＲ９が、同時にＨ以外であるとき、これらは結合して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含有する５から７員環を形成することができ、Ｍは、Ｈ又はＬｉ、Ｎａ及びＫから選択されるアルカリ金属のカチオンであり、およびＲ１０は、Ｈ又は２から７個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、場合により置換された非芳香族複素環である）からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基によって置換されていることを特徴とする、請求項７から１５のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１７】
Ａが、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル又は２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルであることを特徴とする、請求項１３に記載の生成物。
【請求項１８】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メチルカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メチルカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、
３−｛３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］ウレイド｝−４−メトキシ安息香酸、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−エチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−エトキシフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレア、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
【請求項１９】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（フェニル）ウレア、
１−［５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリド−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メチルカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレア、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メチル−５−フルオロフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２，４−ジメトキシ−５−クロロフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレア
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
【請求項２０】
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
１−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−４−イル）フェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
【請求項２１】
１）キラル形である又は
２）ラセミ形である又は
３）１種の立体異性体に富んでいる又は
４）１種のエナンチオマーに富んでおり、
および場合により塩化されていることを特徴とする、請求項１から２０のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物若しくはこの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩又は式（Ｉ）の生成物の水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項２３】
医薬的に許容される賦形剤と組合せて、請求項１から２２のいずれか一項に記載の生成物を含む薬学的組成物。
【請求項２４】
キナーゼによって触媒作用される反応を阻害するための薬剤としての、請求項１から２１のいずれか一項に記載の生成物の使用。
【請求項２５】
キナーゼが、ＦＡＫ、ＫＤＲ及びＴｉｅ２から選択されることを特徴とする、請求項２４に記載の生成物の使用。
【請求項２６】
病理学的状態を治療するために有用である薬物の製造のための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の生成物の使用。
【請求項２７】
病理学的状態が癌であることを特徴とする、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
請求項１で定義された通りの一般式（Ｉ）の生成物の調製のための中間生成物としての、一般式（ＩＩ）：
【化５】
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、前記定義された通りであり、およびＧは、スズキカップリング反応に適しているハロゲン原子である）
の化合物。
【請求項２９】
請求項１で定義されたような一般式（Ｉ）の生成物の調製のための中間生成物としての、一般式（ＩＩＩ）：
【化６】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは、前記定義された通りであり、
Ｘ３は、Ａｒ−Ｌ−Ａ（Ａｒ、Ｌ及びＡは、前記定義された通りである）又はＡｒ−Ｌ（Ａｒは前記定義された通りであり、およびＬはＮＨ２又はＮＯ２である）であり、
Ｘ１及びＸ２は、異なっており、ＣＮ、Ｃｌ、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ（Ｂｏｃ）−ＮＨ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（Ｂｏｃ）−Ｎ（Ｂｏｃ）２から独立して選択される］
の化合物。
【公表番号】特表２００８−５２７０２５（Ｐ２００８−５２７０２５Ａ）
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５１７０３（Ｐ２００７−５５１７０３）
【出願日】平成１８年１月１８日（２００６．１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／０００１１４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７７３１９
【国際公開日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【出願人】（５００１５２１１９）アバンテイス・フアルマ・エス・アー (65)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月１８日（２００６．１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／０００１１４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７７３１９
【国際公開日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【出願人】（５００１５２１１９）アバンテイス・フアルマ・エス・アー (65)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]