置換された２−アミノ−４−フェニル−ジヒドロキノリン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、およびそれらを含有する薬剤
本発明は式Ｉ
【化１】
（式中、R1〜R11は特許請求の範囲で定義された意味を有する）の化合物に関する。このタイプの化合物を含有する薬剤は様々な疾患の予防または治療において有用である。したがって、本化合物は特に急性または慢性腎不全のような腎障害、胆管機能障害、いびきまたは睡眠時無呼吸のような呼吸障害、あるいは中枢神経系の疾患に使用することができる。
【化１】
（式中、R1〜R11は特許請求の範囲で定義された意味を有する）の化合物に関する。このタイプの化合物を含有する薬剤は様々な疾患の予防または治療において有用である。したがって、本化合物は特に急性または慢性腎不全のような腎障害、胆管機能障害、いびきまたは睡眠時無呼吸のような呼吸障害、あるいは中枢神経系の疾患に使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換された2−アミノ−4−フェニル−ジヒドロキノリン型の化合物に関する。このタイプの化合物を含有する薬剤は様々な疾患の予防または治療において有用である。したがって、これらの化合物は特に急性または慢性腎不全のような腎障害、胆管機能障害、いびきまたは睡眠時無呼吸のような呼吸障害、あるいは卒中に使用することができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は式Ｉ
【化１】
［式中、R1、R2、R3およびR4は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、CF3、CH3−SO2、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2であり；
R5およびR6は互いに独立して水素、（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキル、CF3−CH2−、（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキル、またはシクロプロピル−CH2−であり；あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１または２個のCH2基が互いに独立してNR12、硫黄、酸素、C(O)またはSO2により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R12は水素、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、あるいは（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキルであり；
R7は水素、または（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキルであり；
R8およびR9は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、OH、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、CH3O、CF3またはCH3SO2であり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｂは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり；
R14は水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキルであり；
R13は水素、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、1−モルホリニル、−COOR15、OR16、NR17R18、または互いに独立して塩素、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１または２個の置換基を有するフェニルであり；
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキルであり；あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１、２または３個のCH2基が互いに独立してNR19、硫黄、酸素、C(O)またはSO2により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R19は水素、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、または（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキルである］
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩に関する。
【０００３】
好ましくは、式Ｉ［式中、R1、R2、R3およびR4は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、CN、CF3、CH3−SO2、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2であり；
R5およびR6は互いに独立して水素、（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキル、CF3−CH2−、（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキル、またはシクロプロピル−CH2−であり；あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；
R7は水素であり；
R8およびR9は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、OH、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、CH3O、CF3またはCH3SO2であり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｂは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり；
R14は水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキルであり；
R13は水素、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピ ペラジニル)、1−モルホリニル、−COOR15、OR16、NR17R18、または互いに独立して塩素、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１または２個の置換基を有するフェニルであり；
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキルであり；あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個のCH2基が酸素またはNR19により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R19は水素、または（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキルである］の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【０００４】
特に好ましくは、式Ｉ［式中、R1、R2、R3およびR4は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、CN、CF3、CH3−SO2、メチル、エチル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2であり；
R5およびR6は互いに独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、CF3−CH2、または（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキルであり；
R7は水素であり；
R8およびR9は互いに独立して水素、Clまたはメチルであり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｂは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり；ここで
R14は水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキルであり；
R13は水素、メチル、（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、−COOR15、OR16またはNR17R18であり；
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキルであり；あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個のCH2基が酸素またはNR19により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R19は水素またはメチルである］の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【０００５】
さらに特に好ましくは、式Ｉ［式中、R1およびR3は水素であり；
R2およびR4は互いに独立して水素またはClであり；
R5およびR6は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；
R7は水素であり；
R8およびR9は互いに独立して水素またはClであり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Bは−CONR14−であり；
R14は水素またはメチルであり；
R13は水素、メチル、（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、−COOR15、OR16またはNR17R18であり；
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキルであり；あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個のCH2基がNR19により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R19は水素またはメチルである］の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【０００６】
とりわけ好ましいのは、式Ｉ［式中、R1およびR3は水素であり；
R2およびR4は互いに独立して水素またはClであり；
R5およびR6は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；
R7は水素であり；
R8およびR9は互いに独立して水素またはClであり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｂは−CONR14−であり；
R14は水素またはメチルであり；
R13は水素、メチルまたはNR17R18であり；
R17およびR18は互いに独立して水素、メチルまたはエチルである］の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【０００７】
特に好ましくは、
2−アミノ−4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン、
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−エチルアミノ3,4−ジヒドロキノリン、
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−ジエチルアミノ3,4−ジヒドロキノリンおよび
N−(2−ジメチルアミノエチル)−N'−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2−ジエチルアミノキノリン−4−イル)フェニル]尿素
からなる群より選択される式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【０００８】
一態様において、好ましい式Ｉの化合物はR1、R2、R3およびR4基が互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、CN、CF3、CH3−SO2、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、例えばメチルまたはエチル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2である化合物であり；特に好ましい式Ｉの化合物はR1およびR3が水素であり、そしてR2およびR4が互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、CN、CF3、CH3−SO2、メチル、エチル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2、例えば水素またはClである化合物であり；他の態様において、好ましい式Ｉの化合物はR1、R3およびR4が水素であり、そしてR2がＦ、Cl、Br、CN、CF3、CH3−SO2、メチル、エチル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2、例えばClである化合物である。
【０００９】
一態様において、好ましい式Ｉの化合物はR5およびR6が互いに独立して水素、（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキル、CF3−CH2−、または（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキルであるか、あるいはR5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成する化合物であり；他の態様において、好ましい式Ｉの化合物はR5およびR6が互いに独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、CF3−CH2または（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキル、特に水素、メチルまたはエチル、例えば水素またはエチルである化合物である。
【００１０】
他の態様において、好ましい式Ｉの化合物はR7が水素またはメチル、例えば水素である化合物である。
【００１１】
一態様において、好ましい式Ｉの化合物はR8およびR9基が互いに独立して水素、Ｆ、Cl、OH、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、CH3O、CF3またはCH3SO2である化合物であり；特に好ましい式Ｉの化合物はR8およびR9が互いに独立して水素、Clまたはメチル、特に水素またはCl、例えば水素である化合物である。
【００１２】
フェニル環上のNR10R11基はオルト、メタまたはパラ位、例えばオルトまたはパラ位、特にパラ位でジヒドロイソキノリン基に結合する。
【００１３】
一態様において、好ましい式Ｉの化合物はR10およびR11基が互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであるか、またはR10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個のCH2基が酸素またはNR19により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し、ここでR19は水素、または（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、特に水素またはメチルである化合物であり；他の態様において、好ましい式Ｉの化合物はR10およびR11基が互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnである化合物である。
【００１４】
一態様において、好ましい式Ｉの化合物はｍが０、１または２、例えば０または２である化合物である。
【００１５】
一態様において、好ましい式Ｉの化合物はｎが０である化合物であり；他の態様において、好ましい式Ｉの化合物はｎが１である化合物である。
【００１６】
一態様において、好ましい式Ｉの化合物はＢが−CONR14−であり、ここでR14は水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキル、特に水素またはメチル、例えば水素である化合物である。
【００１７】
一態様において、好ましい式Ｉの化合物はR13が水素、メチル、エチル、イソプロピル、（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、−COOR15、OR16またはNR17R18であり、ここでR15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキルである化合物であり；他の態様において、好ましい式Ｉの化合物はR13が水素、メチルまたはNR17R18であり、ここでR17およびR18は互いに独立して水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキル、特に水素、メチルまたはエチル、例えばメチルである化合物であり；特に好ましい式Ｉの化合物はR13が水素またはジメチルアミノである化合物である。
【００１８】
式Ｉの化合物が１個またはそれ以上の不斉中心を含有する場合、これらは互いに独立してＳまたはＲ配置を有する。本化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはすべての比率のこれらの混合物の形態であってよい。式Ｉの化合物はさらに回転異性体の形態であってよい。
【００１９】
本発明は式Ｉの化合物のすべての可能な互変異性体を包含する。
【００２０】
本発明はさらに式Ｉの化合物の誘導体、例えば水和物およびアルコール付加物のような溶媒和物、エステル、プロドラッグ、式Ｉの化合物の他の生理学的に許容しうる誘導体、並びに式Ｉの化合物の活性代謝物を包含する。また、本発明は式Ｉの化合物のすべての結晶変態を包含する。
【００２１】
アルキル基は直鎖状または分枝状である。このことはそれらが置換基を有する場合、あるいは例えばフルオロアルキル基またはアルコキシ基のように他の基の置換基として存在する場合にもあてはまる。アルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル(＝1−メチルエチル)、n−ブチル、イソブチル(＝2−メチルプロピル)、sec−ブチル(＝1−メチルプロピル)、t−ブチル(＝1,1−ジメチルエチル)、n−ペンチル、イソペンチル、t−ペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルである。
【００２２】
シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。シクロアルキル基の１個またはそれ以上のCH2基はＯ、NHまたはN−アルキル、例えばNCH3により置換されうる。このことはシクロアルキルメチル基にもあてはまる。
【００２３】
NR5R6環の例はモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、ピロリジン−2−オン、ピロリジン−2,5−ジオン、イミダゾリジン、3−メチル−イミダゾリジン、イミダゾリジン−2−オン、3−メチルイミダゾリジン−2−オン、イミダゾリジン−2,4−ジオンおよび1−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、特にピロリジンおよびピペリジン、例えばピロリジンである。
【００２４】
NR10R11環の例はモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、ピロリジン−2−オン、ピロリジン−2,5−ジオン、イミダゾリジン、3−メチル−イミダゾリジン、イミダゾリジン−2−オン、3−メチルイミダゾリジン−2−オン、イミダゾリジン−2,4−ジオンおよび1−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、特にピロリジン−2,5−ジオンおよびイミダゾリジン−2,4−ジオン、例えばイミダゾリジン−2,4−ジオンである。
【００２５】
アルキル基の末端CH3基はCH2単位ともみなされ、これはCH2−H基として理解される。
【００２６】
変数、例えばシクロアルキルまたはR1が成分として２回以上存在する場合、これらの変数の定義は各場合それぞれ互いに独立している。
【００２７】
式Ｉの化合物が１個またはそれ以上の酸性または塩基性の基、あるいは１個またはそれ以上の塩基性の複素環を含有する場合、本発明はまた、相当する生理学的または毒性学的に許容しうる塩、特に薬学的に使用可能な塩を包含する。したがって、式Ｉの化合物は酸性基を脱プロトン化することができ、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウム塩、あるいはアンモニウム塩、例えばアンモニア、有機アミンまたはアミノ酸との塩として使用することができる。式Ｉの化合物は常に少なくとも１個の塩基性基を含有するため、例えば次の酸：塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸、あるいは酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸のような有機酸を使用してそれらの生理学的に許容される酸付加塩の形態で製造することもできる。これに関して、適当な酸付加塩はすべての薬理学的に許容しうる酸(この基はまた、生理学的に許容しうるアニオンに相当する)の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロールリン酸塩、マレイン酸塩およびパモ酸塩、さらにトリフルオロ酢酸塩である。
【００２８】
本発明はまた、式Ｉの化合物を製造するための下記の方法に関する。
【００２９】
本明細書で開示されたR10およびR11が水素である式Ｉの化合物は例えば式IIのキノリン誘導体から出発して相当する式Ia
【化２】
（式中、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8およびR9は上記で定義された通りである）の3,4−ジヒドロキノリンに還元することにより製造することができる。式IIのキノリン誘導体から相当する式Iaの3,4−ジヒドロキノリンへの還元は例えばナトリウムアマルガム合金を使用して行なうことができる(US3,538,101)。
【００３０】
さらに、本発明の式Ｉの化合物は本発明の式Ia)の化合物から例えばフェニル基上のアミノ基を当業者に知られている方法で誘導体化することにより製造することができる。これらの場合、例えば化合物Ia)のアミノ基を式R10−Lおよび／またはR11−Lのアルキル化剤、アシル化剤またはスルホニル化試薬と有利には補助塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下で当業者に知られている方法により反応させる。さらに、相当する式IbまたはIc
【化３】
［式中、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10およびR11は上記で定義された意味を有するが、R10およびR11は水素ではなく、そしてＬはＦ、Cl、Br、Ｉ、−OR、−OC(O)Rまたは−SRであり、ここでＲは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、例えばメチルまたはエチルであり、またＢが−C(O)−である場合、Ｌは−SRである］の尿素誘導体を製造するために式R10−N＝C＝Oおよび／またはR11−N＝C＝Oのイソシアネートを当業者に知られている方法で使用することが好適である。反応を段階的に行なうことにより、例えば本発明の式Ibの一置換化合物が得られ、それを単離し、そして／または引き続き反応させて式Icの二置換化合物を得ることができる。
【００３１】
同様にして、式IIの化合物をフェニル基上のアミノ基を当業者に知られている方法で誘導体化することにより式IIIaまたはIIIb
【化４】
（式中、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10およびR11は上記で定義された意味を有するが、R10およびR11は水素ではない）の化合物に変換することができる。
【００３２】
このようにして得られるR10およびR11が水素の意味を持たない式IIIaまたはIIIbのキノリン誘導体を引き続いて知られている方法により、例えばナトリウムアマルガム合金で相当する本発明の式IbまたはIc
【化５】
（式中、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10およびR11は上記で定義された意味を有するが、R10およびR11は水素ではない）の3,4−ジヒドロキノリン誘導体に還元することができる。
【００３３】
上記で使用される式IIのアニリンは好ましくは相当する式IVa
【化６】
（式中、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9は上記で定義された意味を有する）のニトロ化合物を還元することにより得られる。還元は当業者に知られている方法により、例えば接触水素化により、または無機還元剤、例えば氷酢酸中で鉄粉および塩酸を使用して行なうことができる。
【００３４】
R5およびR6が水素である式IVaの化合物は例えば式Ｖの化合物をアセトニトリルとアルカリ縮合で反応させて（I.A. NicollsらのLife Sciences 53, 343〜347(1993年)）式IVb
【化７】
（式中、置換基R1、R2、R3、R4、R8およびR9は上記で定義された意味を有し、そしてＹは水素またはNO2である）の化合物を得ることにより製造することができる。
【００３５】
Ｙが水素である式IVbの化合物はニトロ化によりR5およびR6が水素である式IVaのニトロ置換化合物に変換することができる。
【００３６】
R5およびR6が共に水素ではない式IVaの化合物は例えば式VIのキノリン誘導体と式VIIのアミンとの求核置換反応
【化８】
［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9およびＹは上記で定義された意味を有するが、R5およびR6は共に水素ではなく、Ｘは求核置換を行なうことができる脱離基、例えば塩素、臭素、トシレート、メシレート、トリフレート、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルコキシ、例えばエトキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ、またはRS(O)n−(ここでｎは０または２である)であり、R'は好ましくは１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル基、例えばメチルであり、そしてＭは水素または金属、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属同等物、例えばリチウムであるか、あるいは化合物VIIはGrignard化合物である］により得られる。アミンと＞100℃の温度を使用することが有利であり、オートクレーブまたはマイクロ波の使用を推薦することができる。
【００３７】
R5およびR6が水素である相当する式IVbの化合物は同様にして加圧下でNH3と反応させることにより製造することができる。
【００３８】
Ｙが水素である式IVcの化合物はニトロ化によりR5およびR6が共に水素ではない式IVaのニトロ置換化合物に変換することができる。
【００３９】
化合物VIは当業者に知られている方法で例えば式VIIIの化合物から、例えばオキシ三塩化リン、三塩化リンまたは五塩化リンのような無機酸塩化物を作用させて式VI（式中、ＸはClである）の化合物を得ることにより製造することができる
【化９】
（式中、R1、R2、R3、R4、R8、R9、ＹおよびＸは上記で定義された意味を有し、そしてＺはOH基である）。
【００４０】
R7が水素ではない式Ｉの化合物は知られている方法により当業者に知られている化合物、例えばHelv. Chim. Act., 53, 89(1970年)に記載のような化合物から製造することができる。
【００４１】
化合物R10−Hal、R11−Hal、R10−N＝C＝O、R11−N＝C＝O、並びに式Ｖ、VIIおよびVIIIの化合物は購入することができ、あるいは文献記載の方法や当業者に知られている方法により、またはそれらと同様にして製造することができる。
【００４２】
生成物および／または中間体の後処理、さらに記載があれば、その精製は抽出、クロマトグラフィーまたは結晶化および通常の乾燥のような常法により行なわれる。
【００４３】
式Ｉの化合物がナトリウム−水素交換体(NHE)、特にサブタイプ３のナトリウム−水素交換体(NHE3)の優れた阻害剤であることを示すことができた。
【００４４】
これまで開示されているNHE3阻害剤は例えばアシルグアニジン型(EP825178)、ノルボルニルアミン型(WO0144164)、2−グアニジノ−キナゾリン型(WO0179186)またはベンズアミジン型(WO0121582、WO0172742)の化合物から誘導される。同様にNHE3阻害剤として記載されているスクアラミン(M. DonowitzらのAm. J. Physiol. 276(Cell Physiol. 45)：C136〜C144)は現在の知識によれば式Ｉの化合物のように直接作用しないが間接的機構により作用し、僅か1時間後にその効果の最高強度に達する。
【００４５】
サブタイプ3のナトリウム−水素交換体(NHE3)の阻害剤としてテトラヒドロイソキノリンは例えば特許出願WO03048129、WO2004085404、並びにドイツ特許出願102004046492.8および102005001411.9に記載されている。テトラヒドロイソキノリニウム塩の関連化合物はNHE3阻害剤として特許出願WO03055880に記載されている。
【００４６】
今般、驚くべきことに、本明細書で開示された式Ｉの化合物はNHE3の強力な阻害剤であり、さらに有利な薬理学的および薬物動態学的特性を有することを見い出した。
【００４７】
NHE3は様々な種の体内、特に胆嚢、腸および腎臓(Larry FliegelらのBiochem. Cell. Biol. 76：735〜741(1998年))に存在するが、脳内(E. MaらのNeuroscience 79：591〜603)でも検出可能である。
【００４８】
それらのNHE阻害特性のため、式Ｉの化合物はNHEの活性化または活性化したNHEにより生じる疾患、さらにNHE関連損傷により二次的に引き起こされる疾患の予防および治療に適している。
【００４９】
式Ｉの化合物はまた、例えば低い投与量の使用によりNHEが単に部分的に阻害される疾患の治療および予防に使用することができる。
【００５０】
本発明の化合物の使用は動物用および人間用の薬剤として急性および慢性疾患の予防および治療に関する。
【００５１】
それらの薬理学的作用の結果として、式Ｉの化合物は特に呼吸駆動(respiratory drive)の改善をもたらすのに適している。したがって、これらは例えば次の臨床症状および疾患：中枢性呼吸駆動障害(例えば中枢性睡眠時無呼吸症、乳幼児突然死、術後低酸素血症)、筋肉関連呼吸障害、長期にわたる換気後の呼吸障害、高所順応に関連する呼吸障害、閉塞性および混合型睡眠時無呼吸、低酸素および高炭酸ガス症に伴なう急性および慢性の肺疾患において起こりうるもののような障害のある呼吸状態の治療に使用することができる。
【００５２】
さらに、本化合物はいびきが抑制されるように上気道の筋緊張を高める。したがって、前記化合物は睡眠時無呼吸および筋肉関連呼吸障害を予防および治療するための薬剤の製造、並びにいびきを予防および治療するための薬剤の製造に有利に使用される。
【００５３】
式ＩのNHE阻害剤と炭酸脱水酵素阻害剤(例えばアセタゾラミド)の併用もまた有利であることがわかっており、後者は代謝性アシドーシスを引き起こし、それ自体で呼吸活性を増大させるため、結果的に活性成分の作用の増強および使用量の低減が達成される。
【００５４】
それらのNHE3阻害作用の結果として、本発明の化合物は毒性および病原性事象において迅速に消耗され、細胞損傷または細胞死をもたらす細胞エネルギーの貯蔵量を維持する。これに関して、近位細管での高エネルギーのATP消費ナトリウム吸収はNHE3阻害剤の影響を受けて一時的に中断するので、細胞は急性の病原性、虚血性または毒性状態を切り抜けることができる。したがって、本化合物は例えば急性腎不全のような虚血性病毒を治療するための薬剤として好適である。さらに、本化合物はまた、すべての慢性腎障害や増加したタンパク排泄の結果として慢性腎不全をもたらすタイプの腎炎を治療するのにも好適である。したがって、式Ｉの化合物は後期の糖尿病性腎損傷、糖尿病性腎症および慢性腎障害、特に増加したタンパク／アルブミン排泄に関連するすべての腎臓の炎症(腎炎)を治療するための薬剤の製造に好適である。
【００５５】
本発明において使用される化合物は穏やかな緩下作用を有し、そのため緩下薬として、または便秘になる恐れのある場合にも有利に使用できることがわかった。
【００５６】
さらに、本発明の化合物は例えば腸領域の虚血状態により、そして／またはその後の再潅流により、または炎症性の状態および事象により誘発される腸管の急性および慢性障害の予防および治療に有利に使用することができる。例えば、このような合併症は例えば外科的介入後に観察されることが多い、便秘または大幅に低下した腸活動に関連する腸の不十分な蠕動運動により起こりうる。
【００５７】
本発明の化合物で胆石形成を予防することができる。
【００５８】
本発明のNHE阻害剤は一般に虚血および再潅流により引き起こされる疾患を治療するのに適している。
【００５９】
本発明の化合物はそれらの薬理学的特性の結果、抗不整脈薬として適している。それらの心臓保護成分のため、NHE阻害剤は梗塞の予防および梗塞の治療、さらに狭心症の治療に著しく適しており、その場合は虚血により誘発される損傷の進行、特に虚血により誘発される心不整脈の引き金に関連する病態生理学的プロセスを阻害するか、または予防的に大幅に低下させる。本発明において使用される式Ｉの化合物は病的な低酸素および虚血状態に対して保護作用を示し、細胞のNa+／H+交換機構を阻害するため、虚血により誘発されるすべての急性または慢性の損傷、あるいはそれにより一次的または二次的に誘発される疾患を治療するための薬剤として使用することができる。
【００６０】
本発明は外科的介入のための薬剤としての使用にも関する。したがって、本発明の化合物は臓器移植で使用することができ、その場合、化合物はドナーの臓器を摘出前および摘出中に保護するため、さらに摘出した臓器を例えば生理学的な浴液で処置する間、またはその中で保存する時に、並びに予め式Ｉの化合物で処置した被移植者の体内に移植する間に保護するため使用することができる。
【００６１】
同様に、本化合物は例えば心臓や末梢器官および末梢血管に対して血管形成の外科的介入を行なう際に保護作用を示す有用な薬剤である。
【００６２】
さらに、本発明の化合物はバイパス術、例えば冠状血管に対するバイパス術や冠動脈バイパス移植片(CABG)のバイパス術を行なう場合に使用することができる。
【００６３】
虚血により誘発される損傷に対するそれらの作用により、本発明の式Ｉの化合物は心拍停止後の蘇生に使用することもできる。
【００６４】
虚血により誘発される損傷に対するそれらの保護作用により、本発明の化合物は神経系、特にCNSの虚血を治療するための薬剤としても適しており、例えば卒中または脳浮腫の治療に好適である。
【００６５】
ヒトの組織および臓器のNHE阻害剤は虚血および再潅流により引き起こされる損傷に対してだけでなく、特にガン治療および自己免疫疾患の治療で使用されるもののような薬剤の細胞毒性作用に対してもまた効果的に保護するので、式Ｉの化合物との併用投与は治療の細胞毒性を軽減または抑制するのに適している。NHE阻害剤との同時投薬の結果として、細胞毒性、特に心臓毒性の軽減はさらに細胞毒性の治療剤の投与量を増加させたり、そして／またはこのような薬剤による薬物治療を延長させたりすることができる。このような細胞毒性治療の治療上の利点はNHE阻害剤との併用により大幅に増大させることができる。
【００６６】
式Ｉの化合物は特に望ましくない心臓毒性成分を有する薬剤による治療法を改善するのに適している。
【００６７】
一般に、本明細書で開示されたNHE阻害剤は細胞内のpHを調整する他の化合物と有利に組合せることができ、炭酸脱水酵素の酵素グループの阻害剤、重炭酸イオン輸送系、例えば重炭酸ナトリウム共輸送体(NBC)またはナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換体(NCBE)の阻害剤との併用が適しており、さらに本明細書で開示されたNHE阻害剤の薬理学的に関連するpH調整作用を増強または調節するため他のサブタイプのNHEに対して阻害作用を示す他のNHE阻害剤をそのパートナーとして使用することができる。
【００６８】
虚血により誘発される損傷に対するそれらの保護作用により、本化合物は神経系、特に中枢神経系の虚血を治療するための薬剤としても適しており、例えば卒中または脳浮腫の治療に好適である。
【００６９】
式Ｉの化合物はまた、中枢神経系の過興奮性により誘発される疾患および障害の治療および予防、特に癲癇様疾患、中枢的に誘発される間代性および緊張性の痙攣、精神的な抑うつ状態、不安障害および精神病の治療に適している。これに関して、本発明のNHE阻害剤は単独で、あるいは抗癲癇作用または抗精神病活性成分を有する他の物質、または炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミド、さらに他のNHEまたはナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換体(NCBE)の阻害剤と併用して使用することができる。
【００７０】
さらに、本発明の式Ｉの化合物はショック症状、例えばアレルギー性、心臓性、循環血液量減少性および細菌性ショックの治療にも適している。
【００７１】
式Ｉの化合物はNHE阻害剤として両方の血小板凝集自身を阻害することができるため、血栓性疾患の予防および治療に使用することもできる。さらに、これらは虚血および再潅流の後に起こる炎症および血液凝固のメディエーター、特にフォン・ビルブランド因子および血栓形成性セレクチンタンパク質の過剰放出を阻害または予防することができる。これにより血栓形成性因子および炎症関連因子の病原性作用を軽減および排除することができる。したがって、本発明のNHE阻害剤は他の抗凝固剤および／または血栓溶解活性成分、例えば遺伝子組換え型または天然型の組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビンアンタゴニスト、第Xa因子アンタゴニスト、線維素溶解活性剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、第VIIa因子アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロピジンなどと併用することができる。本発明のNHE阻害剤とNCBE阻害剤および／または炭酸脱水酵素の阻害剤、例えばアセタゾラミドの併用が特に有益である。
【００７２】
さらに、本発明のNHE阻害剤は細胞増殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管平滑筋細胞の増殖に対して強力な阻害作用を示すことは注目すべきである。したがって、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次的または二次的な原因である疾患の有用な治療剤として適しており、そのため抗アテローム性動脈硬化症剤、慢性腎不全、ガンに対する薬剤として使用することができる。これらは例えば心臓および前立腺の臓器肥大および過形成の治療に使用することができる。したがって、式Ｉの化合物は心不全(鬱血性心不全＝CHF)の予防および治療、並びに前立腺過形成または前立腺肥大の治療および予防に適している。
【００７３】
NHE阻害剤はさらに線維症の遅延または予防に対して注目すべきである。したがって、これらは心臓線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症および他の腺維症を治療するための優れた薬剤として適している。
【００７４】
本態性高血圧でNHEは有意に上昇するため、式Ｉの化合物は高血圧および心臓血管疾患の予防および治療に適している。これに関して、これらは単独でまたは適当なパートナーと併用して高血圧の治療および心臓血管疾患の治療に使用することができる。例えば、チアジド様作用を有する利尿薬、ループ利尿薬、アルドステロンおよび仮性アルドステロンアンタゴニスト、例えばヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトンまたはエプレロン(eplerone)の１つまたはそれ以上を式Ｉの化合物と併用することができる。さらに、本発明のNHE阻害剤はベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピンまたはニフェジピンのようなカルシウム拮抗薬や例えばラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリルまたはカプトプリルのようなACE阻害剤と併用して使用することができる。他の有益な併用のパートナーはメトプロロール、アルブテロールなどのようなβ遮断薬、アンギオテンシン受容体およびそのサブタイプの受容体の拮抗薬、例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、オマパトリラット、ゲルノパトリラット(gernopatrilat)、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、アデノシン受容体アゴニスト、カリウムチャンネルの阻害剤および活性化剤、例えばグリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキシド、クロモカリム、ミノキシジルおよびその誘導体、ミトコンドリアATP感受性カリウムチャンネル(mitoK(ATP)チャンネル)の活性化剤、Kv1.5などのような他のカリウムチャネルの阻害剤である。
【００７５】
それらの抗炎症作用の結果として、本発明のNHE阻害剤は抗炎症剤として使用することができる。これに関して、炎症メディエーターの放出阻害が機構的に注目すべき点である。したがって、本化合物は慢性および急性の炎症性疾患の予防または治療に単独で、または抗炎症剤と併用して使用することができる。併用で有利に使用されるパートナーはステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤である。
【００７６】
さらに、NHE阻害剤は血清リポタンパク質に対して有益な作用を示すことがわかった。したがって、これらは原因となる危険因子を排除することによりアテローム性動脈硬化症の予防および退縮に使用することができる。これらには一次性脂質異常症だけでなく、例えば糖尿病に合併するもののような特定の二次性脂質異常症もまた含まれる。さらに、NHE阻害剤は代謝異常により誘発される梗塞の著しい減少、特に誘発された梗塞の大きさおよびその重症度の有意な軽減をもたらす。したがって、式ＩのNHE阻害剤は高コレステロール血症を治療するための薬剤の製造、アテローム発生を予防するための薬剤の製造、アテローム性動脈硬化症を予防および治療するための薬剤の製造、上昇したコレステロール濃度により誘発される疾患を予防および治療するための薬剤の製造、内皮機能障害により誘発される疾患を予防および治療するための薬剤の製造、アテローム性動脈硬化症が誘発する高血圧症を予防および治療するための薬剤の製造、アテローム性動脈硬化症が誘発する血栓症を予防および治療するための薬剤の製造；高コレステロール血症および内皮機能障害が誘発する虚血性損傷並びに虚血後再潅流損傷を予防および治療するための薬剤の製造；心臓肥大、心筋症、鬱血性心不全(CHF)を予防および治療するための薬剤の製造；高コレステロール血症および内皮機能障害が誘発する冠動脈攣縮および心筋梗塞を予防および治療するための薬剤の製造；血圧降下剤、好ましくはアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤およびアンギオテンシン受容体拮抗薬と併用して前記疾患を治療するための薬剤の製造において有利に使用される。式ＩのNHE阻害剤と血中脂質濃度を低下させる活性成分、好ましくはHMG−CoA還元酵素阻害剤(例えばロバスタチンまたはプラバスタチン)の併用は後者が脂質低下効果をもたらすため式ＩのNHE阻害剤の脂質低下作用を増大させ、活性成分の作用の増強および使用量の低減という有利な併用が達成される。
【００７７】
したがって、NHE阻害剤は様々な原因による内皮損傷に対して効果的な保護をもたらす。このように内皮機能障害の症候群に対して血管保護作用を示すため、NHE阻害剤は冠動脈攣縮、末梢血管疾患、特に間欠性跛行、アテローム発生およびアテローム性動脈硬化症、左心室肥大および拡張型心筋症、並びに血栓性疾患を予防および治療するための有用な薬剤である。
【００７８】
さらに、NHE阻害剤は例えばインシュリン抵抗性が抑制される非インシュリン依存性糖尿病(NIDDM)の治療に適している。これに関して、本発明の化合物をメトホルミンのようなビグアニド類；グリブリド、グリメピリド、トルブタミドなどのような抗糖尿病性スルホニル尿素；グルコシダーゼ阻害剤；ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなどのようなPPARアゴニスト；様々な投与形態のインシュリン製剤、DB4阻害剤、インシュリン増感剤またはメグリチニドと併用することにより本発明の化合物の抗糖尿病効果および作用の性質を高めることが有益である。
【００７９】
急性の抗糖尿病作用に加えて、NHE阻害剤は糖尿病の後期合併症の進行を妨げ、そのため後期の糖尿病性損傷、例えば糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症や糖尿病の結果として起る他の疾患を予防および治療するための薬剤として使用することができる。これらはNIDDM治療で上記の抗糖尿病薬と有利に併用することができる。これに関して、有効な投与形態のインシュリンとの併用が特に重要である。
【００８０】
急性の虚血事象およびその後の同様に急性のストレス性再潅流事象に対する保護作用の他に、NHE阻害剤はまた、慢性的に進行する加齢過程の発現に関連し、急性の血液供給不足状態とは無関係に通常の非虚血状態で起こりうる全哺乳動物の疾患および障害に対して直接的な治療上有用な作用を示す。現在、NHE阻害剤での治療が可能な、長期の加齢過程で誘発されるこれらの加齢による病理学的発現、例えば疾患、病弱および死亡は本質的に重要な臓器およびそれらの機能の加齢に関連した変化により引き起こされ、老齢の動物でますます重要となる疾患および障害である。
【００８１】
加齢による機能障害または加齢による臓器損耗の発現と関係がある障害は例えば収縮および弛緩反応に対する血管の不十分な応答および反応性である。心臓血管系、すなわち生命および健康の重要な過程である収縮および弛緩の刺激に対する血管反応性の加齢による低下はNHE阻害剤により有意に排除または軽減することができる。血管反応性の維持の重要な機能および尺度は内皮機能障害の加齢による進行の遮断または遅延であり、それはNHE阻害剤により極めて有意に排除することができる。したがって、NHE阻害剤は内皮機能障害、特に間欠性跛行の加齢による進行を治療および予防するのに極めて適している。そのため、NHE阻害剤はさらに心不全、鬱血性心不全(CHF)の治療および予防や加齢によるガンの治療、特に予防に極めて好適である。
【００８２】
これに関して、ACE阻害剤、アンギオテンシン受容体拮抗薬、利尿薬、Ca2+拮抗薬などのような血圧降下剤、またはコレステロール低下薬のような代謝を正常化する薬剤との併用が考えられる。したがって、式Ｉの化合物は加齢による組織変化を予防するのに、また質の高い生活を維持しながら健康を維持し、延命するのに適している。
【００８３】
本発明の化合物は多くの疾患(本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など)において例えば赤血球、血小板または白血球のような容易に測定可能な細胞で上昇する細胞ナトリウム−プロトンアンチポーター(Na／H交換体)の有効な阻害剤である。そのため、本発明で使用される化合物は優れた簡単な科学的ツールとして、例えば特定の形態の高血圧症だけでなく、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および糖尿病の後期合併症、増殖性疾患などもまた診断および区別するための診断補助剤としての使用に適している。
【００８４】
さらに、NHE阻害剤は細菌および原生動物により誘発される疾患(人間および動物)の治療に適している。原生動物により引き起こされる疾患としては特に人間のマラリアまたは家禽のコクシジウム病が挙げられる。
【００８５】
本化合物はまた、人間医学および獣医学や作物保護において吸汁性の寄生虫を防除するための薬剤として適している。これに関して、人間医学および獣医学では吸血寄生虫に対する薬剤として使用するのが好ましい。
【００８６】
したがって、前記化合物は呼吸駆動障害、呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、睡眠時無呼吸、いびき、急性および慢性の腎障害、急性腎不全および慢性腎不全、腸機能障害、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系疾患、CNSの過興奮性により起こる疾患、癲癇および中枢的に誘発される痙攣、あるいは不安状態、鬱病および精神病、末梢または中枢神経系の虚血状態、あるいは卒中、虚血または再灌流事象により引き起こされる末梢器官または四肢の急性および慢性の損傷および疾患、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、血栓症、胆管機能障害、外部寄生虫感染症、内皮機能障害により起こる疾患、原虫症、マラリアを治療または予防するための；外科的処置用の移植片を保存および貯蔵するための；外科手術および臓器移植で使用するための；ショック状態または糖尿病および後期の糖尿病性損傷、あるいは細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患を治療するための；さらに健康を維持し、延命するための薬剤の製造において単独で、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せて有利に使用される。
【００８７】
本発明はさらに、薬剤として使用するための式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【００８８】
本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を含有する人間、動物または植物保護に使用される薬剤／医薬製剤、並びに単独の、あるいは１つまたはそれ以上の他の薬理学的に活性な成分または薬剤と組合せた有効量の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を含有する人間、動物または植物保護に使用される医薬製剤に関する。
【００８９】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有する薬剤は例えば経口的、非経口的、筋肉内、静脈内、経腸的、経鼻的に、吸入により、皮下的に、または適当な経皮投与形態で投与することができ、好ましい投与はそれぞれの疾患の症状に依存する。さらに、式Ｉの化合物は特に獣医学および人間医学や作物保護において単独で、または薬用賦形剤と一緒に使用することができる。薬剤は式Ｉの活性成分および／またはその薬学的に許容しうる塩を一般に投与単位あたり0.01mg〜１ｇの量で含有する。
【００９０】
当業者はその専門知識に基づいて所望の医薬製剤に適した賦形剤をよく知っている。溶剤、ゲル生成剤、坐剤の基剤、錠剤の賦形剤および他の活性成分担体に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香味剤、保存剤、可溶剤または着色剤を使用することができる。
【００９１】
経口投与形態の場合、活性化合物は本目的に適した添加剤、例えば担体、安定剤または不活性希釈剤と混合され、そして慣用の方法により適当な投与形態、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル剤；水性、アルコール性または油性の液剤に変換される。使用することができる不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン、特にコーンスターチである。さらに、その製造は乾式および湿式造粒法の両方により行なうことができる。適当な油性担体または溶剤の例は植物油または動物油、例えばヒマワリ油または魚肝油である。
【００９２】
皮下、経皮または静脈内投与の場合、使用される活性化合物は所望により本目的で慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の賦形剤と一緒に溶液、懸濁液または乳濁液に変換される。適当な可溶化剤の例は水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、あるいはこれらの各種溶媒の混合物である。
【００９３】
エアゾールまたはスプレーの形態で投与するのに適した医薬製剤は例えば薬学的に許容しうる溶媒、特にエタノールまたは水、またはこのような溶媒の混合物中における式Ｉの活性成分の液剤、懸濁剤または乳剤である。必要に応じて、製剤はまた、界面活性剤、乳化剤および安定剤のような他の薬用賦形剤、さらに推進用ガスを含有してもよい。このような製剤は一般に活性成分を約0.1〜10、特に約0.3〜３質量％の濃度で含有する。
【００９４】
投与される式Ｉの活性成分の投与量および投与頻度は使用される化合物の効力および作用持続時間；さらに治療される疾患の性質および重症度、並びに治療される哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の反応性に依存する。
【００９５】
平均して、体重が約75kgの患者の場合、式Ｉの化合物の日用量は体重１キログラムあたり少なくとも0.001mg、好ましくは0.1mgから最大30mg、好ましくは１mgである。緊急時には、例えば高山で無呼吸の状態になった直後は、高い投与量が必要な場合もある。特に静脈内投与の場合、例えば集中治療室にいる梗塞患者では１日に最大300mg／kgまで必要である。日用量は１回またはそれ以上、例えば最大４回までの単回投与量に分割することができる。
【００９６】
実験の説明および実施例
使用される略語：
m.p. 融点
min. 分
MPRC カートリッジL−026−30；SI60 40〜63μm；Super Vario Flash；最大圧３バール；Goetec−Labortechnik社製
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
【実施例】
【００９７】
〔実施例１〕
2−アミノ−4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン塩酸塩
【化１０】
a) 2−アミノ−6−クロロ−4−フェニルキノリン
アルゴン雰囲気下で撹拌した25mlの無水アセトニトリル中における1.4ｇのKOH粉末の懸濁液を還流条件下で30分間加熱して沸騰させ、次に５mlの無水アセトニトリル中における1.15ｇの2−アミノ−5−クロロベンゾフェノンの溶液を加えた。混合物を還流冷却器で12時間沸騰させた。冷却した後、氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、溶媒を蒸留により除去した。融点：123〜125℃。
b) 2−アセチルアミノ−6−クロロ−4−フェニルキノリン
0.1ｇの2−アミノ−6−クロロ−4−フェニルキノリンおよび８mlの無水酢酸の混合物を70℃で１時間撹拌し、溶媒を蒸留により除去し、固体残留物を水と一緒に撹拌し、結晶性物質をろ過した。融点：178〜182℃
c) 2−アセチルアミノ−6−クロロ−4−(4−ニトロフェニル)キノリン
200mgの2−アセチルアミノ−6−クロロ−4−フェニルキノリンを０℃で４mlの濃度100％HNO3に少しずつ加え、０℃〜５℃で30分間撹拌し、反応混合物を氷−水に注いだ。2N NaOHで中和した後、酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸留により除去した。固体残留物をジイソプロピルエーテルと一緒に数回沸騰させ、ろ液の溶媒を蒸発させて物質を結晶として分離した。融点：180℃超(分解)。
d) 2−アミノ−6−クロロ−4−(4−アミノフェニル)キノリン
1.8mlの濃塩酸を0.59ｇの2−アセチルアミノ−6−クロロ−4−(4−ニトロフェニル)キノリンおよび0.29ｇの鉄粉の懸濁液に滴加し、次に反応混合物を４時間加熱還流し、熱ろ過した。溶媒を蒸留により除去し、MPLCをMPRCカートリッジにおいて10容量部のジクロロメタンおよび１容量部のメタノールの混合物により行ない、物質を黄色の粘性油状物として得た。
e) 2−アミノ−4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン
6.76ｇのナトリウムアマルガムを3.4mlの水および22mlのエタノール中における255mgの2−アミノ−6−クロロ−4−(4−アミノフェニル)キノリンの溶液に撹拌しながら１時間で加えた。混合物を一晩撹拌し、Hg沈殿物からデカントし、溶媒を減圧下で蒸留により除去した。10容量部の酢酸エチル、５容量部のメタノール、５容量部のｎ−ヘプタン、５容量部のジクロロメタンおよび１容量部のアンモニア(濃縮)の混合物によりMPLCカラムクロマトグラフィーを行ない、少量の濃塩酸で酸性にした後、溶媒を蒸留により除去し、残留物を少量の酢酸エチルで結晶化させた。融点：300℃超(分解)。
【００９８】
〔実施例２〕
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−エチルアミノ−3,4−ジヒドロキノリン塩酸塩
【化１１】
a) 6−クロロ−2−エチルアミノ−4−(4−ニトロフェニル)キノリン
500mgの2−アセチルアミノ−6−クロロ−4−(4−ニトロフェニル)キノリン(化合物1c)を10mlのTHF中に懸濁し、アルゴン下で2.9mlのボラン−THF錯体に少しずつ加えた。泡が立ち、黄色の溶液が生成した。室温で12時間撹拌した後、溶液を５mlのエタノールおよび２mlの濃HClと混合し、水浴で加熱し、冷却し、蒸留して水を除去した。残留物を水と混合し、2N NaOHでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。生成物を１容量部の酢酸エチルと２容量部のトルエンの混合物でMPRCカートリッジを使用するMPLCクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体生成物を単離した。融点：145〜150℃。
b) 4−(4−アミノフェニル−6−クロロ−2−エチルアミノ)キノリン
254mgの6−クロロ−2−エチルアミノ4−(4−ニトロフェニル)キノリンを1.6mlのジグリム中で懸濁し、９mgの鉄フタロシアニンおよび97mgの2−ブロモエタノールを加えた。混合物を室温で３分間撹拌し、次に3.1mlのNaBH4溶液(0.5M、ジグリム中)を注入した。発熱反応が起こり、水浴で室温に維持した。緑がかった黒色の混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。生成物を１容量部の酢酸エチルと１容量部のトルエンの混合物でMPRCカートリッジを使用するMPLCクロマトグラフィーにより精製した。生成物を少量の酢酸エチルに溶解し、エーテル性HClで酸性にし、室温で撹拌し、吸引ろ過した。融点：308〜314℃。
c) 4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−エチルアミノ3,4−ジヒドロキノリン
148mgの4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−エチルアミノキノリンを10.3mlのエタノールおよび1.6mlの水に溶解し、3.6ｇのナトリウム／水銀アマルガムを１時間で加えた。混合物を一晩撹拌し、デカントしてHg沈殿物を除去し、溶媒を減圧下で蒸留した。少量の濃塩酸を使用して酸性にし、溶媒を蒸留により除去し、残留物を少量の酢酸エチルで結晶化させた。融点：310℃超(分解)。
【００９９】
〔実施例３〕
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−ジエチルアミノ−3,4−ジヒドロキノリン塩酸塩
【化１２】
a) 6−クロロ−2−(N−アセチル−N−エチルアミノ)−4−(4−ニトロフェニル)キノリン
600mgの6−クロロ−2−エチルアミノ4−(4−ニトロフェニル)キノリン(化合物2a)を0.19ｇの無水酢酸に加えた。混合物を70℃で４時間沸騰させ、冷却し、無水酢酸を蒸留により除去した。残留物を水と混合し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、生成物を黄色の油状物として得た。
b) 6−クロロ−2−ジエチルアミノ−4−(4−ニトロフェニル)キノリン
570mgの6−クロロ−2−(N−アセチル−N−エチルアミノ)−4−(4−ニトロフェニル)キノリンを11.4mlのTHF中で懸濁し、アルゴン下で3.1mlのボラン−THF錯体に少しずつ加えた。温度を30℃まで上げた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸留により除去し、残留物を50mlのエタノールおよび20mlの濃HClと混合し、水浴で加熱し、冷却し、蒸留して水を除去した。残留物を水と混合し、2N NaOHでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。生成物を10容量部の酢酸エチル、５容量部のｎ−ヘプタン、５容量部のジクロロメタン、５容量部のメタノールおよび1容量部の濃アンモニア水溶液の混合物でMPRCカートリッジを使用するMPLCクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体生成物を単離した。融点：133〜138℃。
c) 4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−ジエチルアミノキノリン
179mgの鉄粉を12.7mlの氷酢酸中における380mgの6−クロロ−2−ジエチルアミノ4−(4−ニトロフェニル)キノリンの溶液に加え、次に3.0mlの濃塩酸を滴加し、混合物を70℃で２時間沸騰させた。溶媒を蒸留により除去し、残留物を水と混合し、2N NaOHでアルカリ性にした。この水相を酢酸エチルで抽出した。生成物は暗褐色の粘性油状物であった。
d) 4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−ジエチルアミノ−3,4−ジヒドロキノリン
5.49ｇのナトリウム／水銀アマルガムを2.5mlの水および16mlのエタノール中における250mgの4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−ジエチルアミノキノリンの溶液に撹拌しながら５時間で加えた。混合物を一晩撹拌し、デカントしてHg沈殿物を除去し、溶媒を減圧下で蒸留した。残留物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。淡色の残留物としての固体生成物を少量の酢酸エチルに溶解し、エーテル性HClで酸性にし、室温で撹拌し、吸引ろ過した。融点：128〜134℃。
【０１００】
〔実施例４〕
N−(2−ジメチルアミノエチル)−N'−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2−ジエチルアミノキノリン−4−イル)フェニル]尿素塩酸塩
【化１３】
a) O−(2−ニトロフェニル)−N−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2−ジエチルアミノキノリン−4−イル)フェニル]カルバメート
62mgの4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−ジエチルアミノ−3,4−ジヒドロキノリン(実施例３)を５mlのジクロロメタンに溶解し、46mgの4−ニトロフェニルクロロホルメートを加えた。短時間で固体が沈殿した。室温で３時間撹拌した後、ジクロロメタンを蒸留により除去した。生成物を淡色の固体として単離した。
b) N−(2−ジメチルアミノエチル)−N'−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2−ジエチルアミノキノリン−4−イル)フェニル]尿素
105mgのO−(2−ニトロフェニル)−N−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2−ジエチルアミノキノリン−4−イル)フェニル]カルバメートを５mlのTHFに溶解した。次に21mgのN,N−ジメチルエチレンジアミンを滴加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、残留物を水および酢酸エチルで抽出した。生成物を10容量部の酢酸エチル、５容量部のｎ−ヘプタン、５容量部のジクロロメタン、５容量部のメタノールおよび１容量部の濃アンモニア水溶液の混合物でMPRCカートリッジを使用するMPLCクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を水、2N HClおよび10％HClと混合し、その透明な溶液を一晩凍結乾燥した。生成物を吸湿性の固体生成物として得、それを少量の酢酸エチルに溶解し、エーテル性HClで酸性にし、室温で撹拌し、吸引ろ過した。Rf＝0.57(シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／ヘプタン／ジクロロメタン／アンモニア10：5：5：5：1)。1H−NMR (DMSO−d6)：δ＝1.07(t,2H), 1.17(t,2H), 2.50(s,6H), 2.80(d,2H), 3.13(q,2H), 3.30(m,1H), 3.57(m,1H), 3.70(m,1H), 3.83(q,2H), 4.39(m,1H), 6.66(t,1H), 6.99(d,1H), 7.04(d,2H), 7.43(m,3H), 7.70(d,1H), 9.11(s,1H)。MS：m/z＝441(m)+。
【０１０１】
薬理データ：
アッセイの説明：NHE阻害作用の測定
本アッセイにおいて、重炭酸塩を含まない条件下でさえ起こる機能性NHEによる酸性化後の細胞内pH(pHj)の回復を測定した。このために、pHjはpH−感受性蛍光色素BCECF(Calbiochem；前駆体BCECF−AMを使用した)により測定した。最初に、細胞をBCECFで染色した。BCECF蛍光を蛍光分光計(Photon Technology International社製；米国ニュージャージー州サウスブランズウィック)において505および440nmの励起波長と535nmの発光波長で測定し、較正プロットを使用してpHjに変換した。BCECF染色のために細胞をNH4Cl緩衝液(pH7.4)中でインキュベートした(NH4Cl緩衝液：115mMのNaCl、20mMのNH4Cl、５mMのKCl、１mMのCaCl2、１mMのMgSO4、20mMのヘペス、５mMのグルコース、１mg／mlのBSA；1M NaOHでpH7.4に調整した)。NH4Clを含まない緩衝液(975μl；下記参照)をNH4Cl緩衝液中でインキュベートした細胞(25μl)に加えて細胞内の酸性化を誘発した。その後のpH回復の割合をNHE1について２分間、NHE2について５分間、そしてNHE3について三分間記録した。試験物質の阻害力を計算するために、初めに細胞をpH回復が完全にある、または全くない緩衝液で試験した。完全なpH回復の場合(100％)、Na+を含有する緩衝液(133.8mMのNaCl、4.7mMのKCl、1.25mMのCaCl2、1.25mMのMgCl2、0.97mMのNa2HPO4、0.23mMのNaH2PO4、５mMのヘペス、５mMのグルコース；1M NaOHでpH7.0に調整した)中で細胞をインキュベートした。０％値を測定するために、Na+を含まない緩衝液(133.8mMの塩化コリン、4.7mMのKCl、1.25mMのCaCl2、1.25mMのMgCl2、0.97mMのK2HPO4、0.23mMのKH2PO4、５mMのヘペス、５mMのグルコース；1M NaOHでpH7.0に調整した)中で細胞をインキュベートした。試験される物質はNa+を含有する緩衝液中で作成された。様々な試験濃度の物質による細胞内pHの回復を最大回復の百分率として表した。Sigma Plotプログラムを使用してpH回復の百分率から個々のサブタイプのNHEに対するそれぞれの物質のIC50を計算した。
【０１０２】
NHE3に対する種々の実施例化合物による阻害作用(IC50値)を下表に示す：
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換された2−アミノ−4−フェニル−ジヒドロキノリン型の化合物に関する。このタイプの化合物を含有する薬剤は様々な疾患の予防または治療において有用である。したがって、これらの化合物は特に急性または慢性腎不全のような腎障害、胆管機能障害、いびきまたは睡眠時無呼吸のような呼吸障害、あるいは卒中に使用することができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は式Ｉ
【化１】
［式中、R1、R2、R3およびR4は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、CF3、CH3−SO2、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2であり；
R5およびR6は互いに独立して水素、（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキル、CF3−CH2−、（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキル、またはシクロプロピル−CH2−であり；あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１または２個のCH2基が互いに独立してNR12、硫黄、酸素、C(O)またはSO2により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R12は水素、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、あるいは（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキルであり；
R7は水素、または（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキルであり；
R8およびR9は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、OH、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、CH3O、CF3またはCH3SO2であり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｂは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり；
R14は水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキルであり；
R13は水素、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、1−モルホリニル、−COOR15、OR16、NR17R18、または互いに独立して塩素、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１または２個の置換基を有するフェニルであり；
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキルであり；あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１、２または３個のCH2基が互いに独立してNR19、硫黄、酸素、C(O)またはSO2により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R19は水素、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、または（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキルである］
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩に関する。
【０００３】
好ましくは、式Ｉ［式中、R1、R2、R3およびR4は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、CN、CF3、CH3−SO2、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2であり；
R5およびR6は互いに独立して水素、（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキル、CF3−CH2−、（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキル、またはシクロプロピル−CH2−であり；あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；
R7は水素であり；
R8およびR9は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、OH、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、CH3O、CF3またはCH3SO2であり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｂは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり；
R14は水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキルであり；
R13は水素、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピ ペラジニル)、1−モルホリニル、−COOR15、OR16、NR17R18、または互いに独立して塩素、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１または２個の置換基を有するフェニルであり；
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキルであり；あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個のCH2基が酸素またはNR19により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R19は水素、または（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキルである］の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【０００４】
特に好ましくは、式Ｉ［式中、R1、R2、R3およびR4は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、CN、CF3、CH3−SO2、メチル、エチル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2であり；
R5およびR6は互いに独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、CF3−CH2、または（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキルであり；
R7は水素であり；
R8およびR9は互いに独立して水素、Clまたはメチルであり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｂは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり；ここで
R14は水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキルであり；
R13は水素、メチル、（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、−COOR15、OR16またはNR17R18であり；
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキルであり；あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個のCH2基が酸素またはNR19により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R19は水素またはメチルである］の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【０００５】
さらに特に好ましくは、式Ｉ［式中、R1およびR3は水素であり；
R2およびR4は互いに独立して水素またはClであり；
R5およびR6は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；
R7は水素であり；
R8およびR9は互いに独立して水素またはClであり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Bは−CONR14−であり；
R14は水素またはメチルであり；
R13は水素、メチル、（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、−COOR15、OR16またはNR17R18であり；
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキルであり；あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個のCH2基がNR19により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R19は水素またはメチルである］の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【０００６】
とりわけ好ましいのは、式Ｉ［式中、R1およびR3は水素であり；
R2およびR4は互いに独立して水素またはClであり；
R5およびR6は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；
R7は水素であり；
R8およびR9は互いに独立して水素またはClであり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｂは−CONR14−であり；
R14は水素またはメチルであり；
R13は水素、メチルまたはNR17R18であり；
R17およびR18は互いに独立して水素、メチルまたはエチルである］の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【０００７】
特に好ましくは、
2−アミノ−4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン、
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−エチルアミノ3,4−ジヒドロキノリン、
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−ジエチルアミノ3,4−ジヒドロキノリンおよび
N−(2−ジメチルアミノエチル)−N'−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2−ジエチルアミノキノリン−4−イル)フェニル]尿素
からなる群より選択される式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【０００８】
一態様において、好ましい式Ｉの化合物はR1、R2、R3およびR4基が互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、CN、CF3、CH3−SO2、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、例えばメチルまたはエチル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2である化合物であり；特に好ましい式Ｉの化合物はR1およびR3が水素であり、そしてR2およびR4が互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、CN、CF3、CH3−SO2、メチル、エチル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2、例えば水素またはClである化合物であり；他の態様において、好ましい式Ｉの化合物はR1、R3およびR4が水素であり、そしてR2がＦ、Cl、Br、CN、CF3、CH3−SO2、メチル、エチル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2、例えばClである化合物である。
【０００９】
一態様において、好ましい式Ｉの化合物はR5およびR6が互いに独立して水素、（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキル、CF3−CH2−、または（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキルであるか、あるいはR5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成する化合物であり；他の態様において、好ましい式Ｉの化合物はR5およびR6が互いに独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、CF3−CH2または（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキル、特に水素、メチルまたはエチル、例えば水素またはエチルである化合物である。
【００１０】
他の態様において、好ましい式Ｉの化合物はR7が水素またはメチル、例えば水素である化合物である。
【００１１】
一態様において、好ましい式Ｉの化合物はR8およびR9基が互いに独立して水素、Ｆ、Cl、OH、（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、CH3O、CF3またはCH3SO2である化合物であり；特に好ましい式Ｉの化合物はR8およびR9が互いに独立して水素、Clまたはメチル、特に水素またはCl、例えば水素である化合物である。
【００１２】
フェニル環上のNR10R11基はオルト、メタまたはパラ位、例えばオルトまたはパラ位、特にパラ位でジヒドロイソキノリン基に結合する。
【００１３】
一態様において、好ましい式Ｉの化合物はR10およびR11基が互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであるか、またはR10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個のCH2基が酸素またはNR19により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し、ここでR19は水素、または（１、２、３または４個のＣ原子を有する）アルキル、特に水素またはメチルである化合物であり；他の態様において、好ましい式Ｉの化合物はR10およびR11基が互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnである化合物である。
【００１４】
一態様において、好ましい式Ｉの化合物はｍが０、１または２、例えば０または２である化合物である。
【００１５】
一態様において、好ましい式Ｉの化合物はｎが０である化合物であり；他の態様において、好ましい式Ｉの化合物はｎが１である化合物である。
【００１６】
一態様において、好ましい式Ｉの化合物はＢが−CONR14−であり、ここでR14は水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキル、特に水素またはメチル、例えば水素である化合物である。
【００１７】
一態様において、好ましい式Ｉの化合物はR13が水素、メチル、エチル、イソプロピル、（３、４、５または６個のＣ原子を有する）シクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、−COOR15、OR16またはNR17R18であり、ここでR15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキルである化合物であり；他の態様において、好ましい式Ｉの化合物はR13が水素、メチルまたはNR17R18であり、ここでR17およびR18は互いに独立して水素、または（１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する）アルキル、特に水素、メチルまたはエチル、例えばメチルである化合物であり；特に好ましい式Ｉの化合物はR13が水素またはジメチルアミノである化合物である。
【００１８】
式Ｉの化合物が１個またはそれ以上の不斉中心を含有する場合、これらは互いに独立してＳまたはＲ配置を有する。本化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはすべての比率のこれらの混合物の形態であってよい。式Ｉの化合物はさらに回転異性体の形態であってよい。
【００１９】
本発明は式Ｉの化合物のすべての可能な互変異性体を包含する。
【００２０】
本発明はさらに式Ｉの化合物の誘導体、例えば水和物およびアルコール付加物のような溶媒和物、エステル、プロドラッグ、式Ｉの化合物の他の生理学的に許容しうる誘導体、並びに式Ｉの化合物の活性代謝物を包含する。また、本発明は式Ｉの化合物のすべての結晶変態を包含する。
【００２１】
アルキル基は直鎖状または分枝状である。このことはそれらが置換基を有する場合、あるいは例えばフルオロアルキル基またはアルコキシ基のように他の基の置換基として存在する場合にもあてはまる。アルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル(＝1−メチルエチル)、n−ブチル、イソブチル(＝2−メチルプロピル)、sec−ブチル(＝1−メチルプロピル)、t−ブチル(＝1,1−ジメチルエチル)、n−ペンチル、イソペンチル、t−ペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルである。
【００２２】
シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。シクロアルキル基の１個またはそれ以上のCH2基はＯ、NHまたはN−アルキル、例えばNCH3により置換されうる。このことはシクロアルキルメチル基にもあてはまる。
【００２３】
NR5R6環の例はモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、ピロリジン−2−オン、ピロリジン−2,5−ジオン、イミダゾリジン、3−メチル−イミダゾリジン、イミダゾリジン−2−オン、3−メチルイミダゾリジン−2−オン、イミダゾリジン−2,4−ジオンおよび1−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、特にピロリジンおよびピペリジン、例えばピロリジンである。
【００２４】
NR10R11環の例はモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、ピロリジン−2−オン、ピロリジン−2,5−ジオン、イミダゾリジン、3−メチル−イミダゾリジン、イミダゾリジン−2−オン、3−メチルイミダゾリジン−2−オン、イミダゾリジン−2,4−ジオンおよび1−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、特にピロリジン−2,5−ジオンおよびイミダゾリジン−2,4−ジオン、例えばイミダゾリジン−2,4−ジオンである。
【００２５】
アルキル基の末端CH3基はCH2単位ともみなされ、これはCH2−H基として理解される。
【００２６】
変数、例えばシクロアルキルまたはR1が成分として２回以上存在する場合、これらの変数の定義は各場合それぞれ互いに独立している。
【００２７】
式Ｉの化合物が１個またはそれ以上の酸性または塩基性の基、あるいは１個またはそれ以上の塩基性の複素環を含有する場合、本発明はまた、相当する生理学的または毒性学的に許容しうる塩、特に薬学的に使用可能な塩を包含する。したがって、式Ｉの化合物は酸性基を脱プロトン化することができ、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウム塩、あるいはアンモニウム塩、例えばアンモニア、有機アミンまたはアミノ酸との塩として使用することができる。式Ｉの化合物は常に少なくとも１個の塩基性基を含有するため、例えば次の酸：塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸、あるいは酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸のような有機酸を使用してそれらの生理学的に許容される酸付加塩の形態で製造することもできる。これに関して、適当な酸付加塩はすべての薬理学的に許容しうる酸(この基はまた、生理学的に許容しうるアニオンに相当する)の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロールリン酸塩、マレイン酸塩およびパモ酸塩、さらにトリフルオロ酢酸塩である。
【００２８】
本発明はまた、式Ｉの化合物を製造するための下記の方法に関する。
【００２９】
本明細書で開示されたR10およびR11が水素である式Ｉの化合物は例えば式IIのキノリン誘導体から出発して相当する式Ia
【化２】
（式中、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8およびR9は上記で定義された通りである）の3,4−ジヒドロキノリンに還元することにより製造することができる。式IIのキノリン誘導体から相当する式Iaの3,4−ジヒドロキノリンへの還元は例えばナトリウムアマルガム合金を使用して行なうことができる(US3,538,101)。
【００３０】
さらに、本発明の式Ｉの化合物は本発明の式Ia)の化合物から例えばフェニル基上のアミノ基を当業者に知られている方法で誘導体化することにより製造することができる。これらの場合、例えば化合物Ia)のアミノ基を式R10−Lおよび／またはR11−Lのアルキル化剤、アシル化剤またはスルホニル化試薬と有利には補助塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下で当業者に知られている方法により反応させる。さらに、相当する式IbまたはIc
【化３】
［式中、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10およびR11は上記で定義された意味を有するが、R10およびR11は水素ではなく、そしてＬはＦ、Cl、Br、Ｉ、−OR、−OC(O)Rまたは−SRであり、ここでＲは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、例えばメチルまたはエチルであり、またＢが−C(O)−である場合、Ｌは−SRである］の尿素誘導体を製造するために式R10−N＝C＝Oおよび／またはR11−N＝C＝Oのイソシアネートを当業者に知られている方法で使用することが好適である。反応を段階的に行なうことにより、例えば本発明の式Ibの一置換化合物が得られ、それを単離し、そして／または引き続き反応させて式Icの二置換化合物を得ることができる。
【００３１】
同様にして、式IIの化合物をフェニル基上のアミノ基を当業者に知られている方法で誘導体化することにより式IIIaまたはIIIb
【化４】
（式中、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10およびR11は上記で定義された意味を有するが、R10およびR11は水素ではない）の化合物に変換することができる。
【００３２】
このようにして得られるR10およびR11が水素の意味を持たない式IIIaまたはIIIbのキノリン誘導体を引き続いて知られている方法により、例えばナトリウムアマルガム合金で相当する本発明の式IbまたはIc
【化５】
（式中、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10およびR11は上記で定義された意味を有するが、R10およびR11は水素ではない）の3,4−ジヒドロキノリン誘導体に還元することができる。
【００３３】
上記で使用される式IIのアニリンは好ましくは相当する式IVa
【化６】
（式中、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9は上記で定義された意味を有する）のニトロ化合物を還元することにより得られる。還元は当業者に知られている方法により、例えば接触水素化により、または無機還元剤、例えば氷酢酸中で鉄粉および塩酸を使用して行なうことができる。
【００３４】
R5およびR6が水素である式IVaの化合物は例えば式Ｖの化合物をアセトニトリルとアルカリ縮合で反応させて（I.A. NicollsらのLife Sciences 53, 343〜347(1993年)）式IVb
【化７】
（式中、置換基R1、R2、R3、R4、R8およびR9は上記で定義された意味を有し、そしてＹは水素またはNO2である）の化合物を得ることにより製造することができる。
【００３５】
Ｙが水素である式IVbの化合物はニトロ化によりR5およびR6が水素である式IVaのニトロ置換化合物に変換することができる。
【００３６】
R5およびR6が共に水素ではない式IVaの化合物は例えば式VIのキノリン誘導体と式VIIのアミンとの求核置換反応
【化８】
［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9およびＹは上記で定義された意味を有するが、R5およびR6は共に水素ではなく、Ｘは求核置換を行なうことができる脱離基、例えば塩素、臭素、トシレート、メシレート、トリフレート、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルコキシ、例えばエトキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ、またはRS(O)n−(ここでｎは０または２である)であり、R'は好ましくは１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル基、例えばメチルであり、そしてＭは水素または金属、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属同等物、例えばリチウムであるか、あるいは化合物VIIはGrignard化合物である］により得られる。アミンと＞100℃の温度を使用することが有利であり、オートクレーブまたはマイクロ波の使用を推薦することができる。
【００３７】
R5およびR6が水素である相当する式IVbの化合物は同様にして加圧下でNH3と反応させることにより製造することができる。
【００３８】
Ｙが水素である式IVcの化合物はニトロ化によりR5およびR6が共に水素ではない式IVaのニトロ置換化合物に変換することができる。
【００３９】
化合物VIは当業者に知られている方法で例えば式VIIIの化合物から、例えばオキシ三塩化リン、三塩化リンまたは五塩化リンのような無機酸塩化物を作用させて式VI（式中、ＸはClである）の化合物を得ることにより製造することができる
【化９】
（式中、R1、R2、R3、R4、R8、R9、ＹおよびＸは上記で定義された意味を有し、そしてＺはOH基である）。
【００４０】
R7が水素ではない式Ｉの化合物は知られている方法により当業者に知られている化合物、例えばHelv. Chim. Act., 53, 89(1970年)に記載のような化合物から製造することができる。
【００４１】
化合物R10−Hal、R11−Hal、R10−N＝C＝O、R11−N＝C＝O、並びに式Ｖ、VIIおよびVIIIの化合物は購入することができ、あるいは文献記載の方法や当業者に知られている方法により、またはそれらと同様にして製造することができる。
【００４２】
生成物および／または中間体の後処理、さらに記載があれば、その精製は抽出、クロマトグラフィーまたは結晶化および通常の乾燥のような常法により行なわれる。
【００４３】
式Ｉの化合物がナトリウム−水素交換体(NHE)、特にサブタイプ３のナトリウム−水素交換体(NHE3)の優れた阻害剤であることを示すことができた。
【００４４】
これまで開示されているNHE3阻害剤は例えばアシルグアニジン型(EP825178)、ノルボルニルアミン型(WO0144164)、2−グアニジノ−キナゾリン型(WO0179186)またはベンズアミジン型(WO0121582、WO0172742)の化合物から誘導される。同様にNHE3阻害剤として記載されているスクアラミン(M. DonowitzらのAm. J. Physiol. 276(Cell Physiol. 45)：C136〜C144)は現在の知識によれば式Ｉの化合物のように直接作用しないが間接的機構により作用し、僅か1時間後にその効果の最高強度に達する。
【００４５】
サブタイプ3のナトリウム−水素交換体(NHE3)の阻害剤としてテトラヒドロイソキノリンは例えば特許出願WO03048129、WO2004085404、並びにドイツ特許出願102004046492.8および102005001411.9に記載されている。テトラヒドロイソキノリニウム塩の関連化合物はNHE3阻害剤として特許出願WO03055880に記載されている。
【００４６】
今般、驚くべきことに、本明細書で開示された式Ｉの化合物はNHE3の強力な阻害剤であり、さらに有利な薬理学的および薬物動態学的特性を有することを見い出した。
【００４７】
NHE3は様々な種の体内、特に胆嚢、腸および腎臓(Larry FliegelらのBiochem. Cell. Biol. 76：735〜741(1998年))に存在するが、脳内(E. MaらのNeuroscience 79：591〜603)でも検出可能である。
【００４８】
それらのNHE阻害特性のため、式Ｉの化合物はNHEの活性化または活性化したNHEにより生じる疾患、さらにNHE関連損傷により二次的に引き起こされる疾患の予防および治療に適している。
【００４９】
式Ｉの化合物はまた、例えば低い投与量の使用によりNHEが単に部分的に阻害される疾患の治療および予防に使用することができる。
【００５０】
本発明の化合物の使用は動物用および人間用の薬剤として急性および慢性疾患の予防および治療に関する。
【００５１】
それらの薬理学的作用の結果として、式Ｉの化合物は特に呼吸駆動(respiratory drive)の改善をもたらすのに適している。したがって、これらは例えば次の臨床症状および疾患：中枢性呼吸駆動障害(例えば中枢性睡眠時無呼吸症、乳幼児突然死、術後低酸素血症)、筋肉関連呼吸障害、長期にわたる換気後の呼吸障害、高所順応に関連する呼吸障害、閉塞性および混合型睡眠時無呼吸、低酸素および高炭酸ガス症に伴なう急性および慢性の肺疾患において起こりうるもののような障害のある呼吸状態の治療に使用することができる。
【００５２】
さらに、本化合物はいびきが抑制されるように上気道の筋緊張を高める。したがって、前記化合物は睡眠時無呼吸および筋肉関連呼吸障害を予防および治療するための薬剤の製造、並びにいびきを予防および治療するための薬剤の製造に有利に使用される。
【００５３】
式ＩのNHE阻害剤と炭酸脱水酵素阻害剤(例えばアセタゾラミド)の併用もまた有利であることがわかっており、後者は代謝性アシドーシスを引き起こし、それ自体で呼吸活性を増大させるため、結果的に活性成分の作用の増強および使用量の低減が達成される。
【００５４】
それらのNHE3阻害作用の結果として、本発明の化合物は毒性および病原性事象において迅速に消耗され、細胞損傷または細胞死をもたらす細胞エネルギーの貯蔵量を維持する。これに関して、近位細管での高エネルギーのATP消費ナトリウム吸収はNHE3阻害剤の影響を受けて一時的に中断するので、細胞は急性の病原性、虚血性または毒性状態を切り抜けることができる。したがって、本化合物は例えば急性腎不全のような虚血性病毒を治療するための薬剤として好適である。さらに、本化合物はまた、すべての慢性腎障害や増加したタンパク排泄の結果として慢性腎不全をもたらすタイプの腎炎を治療するのにも好適である。したがって、式Ｉの化合物は後期の糖尿病性腎損傷、糖尿病性腎症および慢性腎障害、特に増加したタンパク／アルブミン排泄に関連するすべての腎臓の炎症(腎炎)を治療するための薬剤の製造に好適である。
【００５５】
本発明において使用される化合物は穏やかな緩下作用を有し、そのため緩下薬として、または便秘になる恐れのある場合にも有利に使用できることがわかった。
【００５６】
さらに、本発明の化合物は例えば腸領域の虚血状態により、そして／またはその後の再潅流により、または炎症性の状態および事象により誘発される腸管の急性および慢性障害の予防および治療に有利に使用することができる。例えば、このような合併症は例えば外科的介入後に観察されることが多い、便秘または大幅に低下した腸活動に関連する腸の不十分な蠕動運動により起こりうる。
【００５７】
本発明の化合物で胆石形成を予防することができる。
【００５８】
本発明のNHE阻害剤は一般に虚血および再潅流により引き起こされる疾患を治療するのに適している。
【００５９】
本発明の化合物はそれらの薬理学的特性の結果、抗不整脈薬として適している。それらの心臓保護成分のため、NHE阻害剤は梗塞の予防および梗塞の治療、さらに狭心症の治療に著しく適しており、その場合は虚血により誘発される損傷の進行、特に虚血により誘発される心不整脈の引き金に関連する病態生理学的プロセスを阻害するか、または予防的に大幅に低下させる。本発明において使用される式Ｉの化合物は病的な低酸素および虚血状態に対して保護作用を示し、細胞のNa+／H+交換機構を阻害するため、虚血により誘発されるすべての急性または慢性の損傷、あるいはそれにより一次的または二次的に誘発される疾患を治療するための薬剤として使用することができる。
【００６０】
本発明は外科的介入のための薬剤としての使用にも関する。したがって、本発明の化合物は臓器移植で使用することができ、その場合、化合物はドナーの臓器を摘出前および摘出中に保護するため、さらに摘出した臓器を例えば生理学的な浴液で処置する間、またはその中で保存する時に、並びに予め式Ｉの化合物で処置した被移植者の体内に移植する間に保護するため使用することができる。
【００６１】
同様に、本化合物は例えば心臓や末梢器官および末梢血管に対して血管形成の外科的介入を行なう際に保護作用を示す有用な薬剤である。
【００６２】
さらに、本発明の化合物はバイパス術、例えば冠状血管に対するバイパス術や冠動脈バイパス移植片(CABG)のバイパス術を行なう場合に使用することができる。
【００６３】
虚血により誘発される損傷に対するそれらの作用により、本発明の式Ｉの化合物は心拍停止後の蘇生に使用することもできる。
【００６４】
虚血により誘発される損傷に対するそれらの保護作用により、本発明の化合物は神経系、特にCNSの虚血を治療するための薬剤としても適しており、例えば卒中または脳浮腫の治療に好適である。
【００６５】
ヒトの組織および臓器のNHE阻害剤は虚血および再潅流により引き起こされる損傷に対してだけでなく、特にガン治療および自己免疫疾患の治療で使用されるもののような薬剤の細胞毒性作用に対してもまた効果的に保護するので、式Ｉの化合物との併用投与は治療の細胞毒性を軽減または抑制するのに適している。NHE阻害剤との同時投薬の結果として、細胞毒性、特に心臓毒性の軽減はさらに細胞毒性の治療剤の投与量を増加させたり、そして／またはこのような薬剤による薬物治療を延長させたりすることができる。このような細胞毒性治療の治療上の利点はNHE阻害剤との併用により大幅に増大させることができる。
【００６６】
式Ｉの化合物は特に望ましくない心臓毒性成分を有する薬剤による治療法を改善するのに適している。
【００６７】
一般に、本明細書で開示されたNHE阻害剤は細胞内のpHを調整する他の化合物と有利に組合せることができ、炭酸脱水酵素の酵素グループの阻害剤、重炭酸イオン輸送系、例えば重炭酸ナトリウム共輸送体(NBC)またはナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換体(NCBE)の阻害剤との併用が適しており、さらに本明細書で開示されたNHE阻害剤の薬理学的に関連するpH調整作用を増強または調節するため他のサブタイプのNHEに対して阻害作用を示す他のNHE阻害剤をそのパートナーとして使用することができる。
【００６８】
虚血により誘発される損傷に対するそれらの保護作用により、本化合物は神経系、特に中枢神経系の虚血を治療するための薬剤としても適しており、例えば卒中または脳浮腫の治療に好適である。
【００６９】
式Ｉの化合物はまた、中枢神経系の過興奮性により誘発される疾患および障害の治療および予防、特に癲癇様疾患、中枢的に誘発される間代性および緊張性の痙攣、精神的な抑うつ状態、不安障害および精神病の治療に適している。これに関して、本発明のNHE阻害剤は単独で、あるいは抗癲癇作用または抗精神病活性成分を有する他の物質、または炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミド、さらに他のNHEまたはナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換体(NCBE)の阻害剤と併用して使用することができる。
【００７０】
さらに、本発明の式Ｉの化合物はショック症状、例えばアレルギー性、心臓性、循環血液量減少性および細菌性ショックの治療にも適している。
【００７１】
式Ｉの化合物はNHE阻害剤として両方の血小板凝集自身を阻害することができるため、血栓性疾患の予防および治療に使用することもできる。さらに、これらは虚血および再潅流の後に起こる炎症および血液凝固のメディエーター、特にフォン・ビルブランド因子および血栓形成性セレクチンタンパク質の過剰放出を阻害または予防することができる。これにより血栓形成性因子および炎症関連因子の病原性作用を軽減および排除することができる。したがって、本発明のNHE阻害剤は他の抗凝固剤および／または血栓溶解活性成分、例えば遺伝子組換え型または天然型の組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビンアンタゴニスト、第Xa因子アンタゴニスト、線維素溶解活性剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、第VIIa因子アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロピジンなどと併用することができる。本発明のNHE阻害剤とNCBE阻害剤および／または炭酸脱水酵素の阻害剤、例えばアセタゾラミドの併用が特に有益である。
【００７２】
さらに、本発明のNHE阻害剤は細胞増殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管平滑筋細胞の増殖に対して強力な阻害作用を示すことは注目すべきである。したがって、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次的または二次的な原因である疾患の有用な治療剤として適しており、そのため抗アテローム性動脈硬化症剤、慢性腎不全、ガンに対する薬剤として使用することができる。これらは例えば心臓および前立腺の臓器肥大および過形成の治療に使用することができる。したがって、式Ｉの化合物は心不全(鬱血性心不全＝CHF)の予防および治療、並びに前立腺過形成または前立腺肥大の治療および予防に適している。
【００７３】
NHE阻害剤はさらに線維症の遅延または予防に対して注目すべきである。したがって、これらは心臓線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症および他の腺維症を治療するための優れた薬剤として適している。
【００７４】
本態性高血圧でNHEは有意に上昇するため、式Ｉの化合物は高血圧および心臓血管疾患の予防および治療に適している。これに関して、これらは単独でまたは適当なパートナーと併用して高血圧の治療および心臓血管疾患の治療に使用することができる。例えば、チアジド様作用を有する利尿薬、ループ利尿薬、アルドステロンおよび仮性アルドステロンアンタゴニスト、例えばヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトンまたはエプレロン(eplerone)の１つまたはそれ以上を式Ｉの化合物と併用することができる。さらに、本発明のNHE阻害剤はベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピンまたはニフェジピンのようなカルシウム拮抗薬や例えばラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリルまたはカプトプリルのようなACE阻害剤と併用して使用することができる。他の有益な併用のパートナーはメトプロロール、アルブテロールなどのようなβ遮断薬、アンギオテンシン受容体およびそのサブタイプの受容体の拮抗薬、例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、オマパトリラット、ゲルノパトリラット(gernopatrilat)、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、アデノシン受容体アゴニスト、カリウムチャンネルの阻害剤および活性化剤、例えばグリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキシド、クロモカリム、ミノキシジルおよびその誘導体、ミトコンドリアATP感受性カリウムチャンネル(mitoK(ATP)チャンネル)の活性化剤、Kv1.5などのような他のカリウムチャネルの阻害剤である。
【００７５】
それらの抗炎症作用の結果として、本発明のNHE阻害剤は抗炎症剤として使用することができる。これに関して、炎症メディエーターの放出阻害が機構的に注目すべき点である。したがって、本化合物は慢性および急性の炎症性疾患の予防または治療に単独で、または抗炎症剤と併用して使用することができる。併用で有利に使用されるパートナーはステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤である。
【００７６】
さらに、NHE阻害剤は血清リポタンパク質に対して有益な作用を示すことがわかった。したがって、これらは原因となる危険因子を排除することによりアテローム性動脈硬化症の予防および退縮に使用することができる。これらには一次性脂質異常症だけでなく、例えば糖尿病に合併するもののような特定の二次性脂質異常症もまた含まれる。さらに、NHE阻害剤は代謝異常により誘発される梗塞の著しい減少、特に誘発された梗塞の大きさおよびその重症度の有意な軽減をもたらす。したがって、式ＩのNHE阻害剤は高コレステロール血症を治療するための薬剤の製造、アテローム発生を予防するための薬剤の製造、アテローム性動脈硬化症を予防および治療するための薬剤の製造、上昇したコレステロール濃度により誘発される疾患を予防および治療するための薬剤の製造、内皮機能障害により誘発される疾患を予防および治療するための薬剤の製造、アテローム性動脈硬化症が誘発する高血圧症を予防および治療するための薬剤の製造、アテローム性動脈硬化症が誘発する血栓症を予防および治療するための薬剤の製造；高コレステロール血症および内皮機能障害が誘発する虚血性損傷並びに虚血後再潅流損傷を予防および治療するための薬剤の製造；心臓肥大、心筋症、鬱血性心不全(CHF)を予防および治療するための薬剤の製造；高コレステロール血症および内皮機能障害が誘発する冠動脈攣縮および心筋梗塞を予防および治療するための薬剤の製造；血圧降下剤、好ましくはアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤およびアンギオテンシン受容体拮抗薬と併用して前記疾患を治療するための薬剤の製造において有利に使用される。式ＩのNHE阻害剤と血中脂質濃度を低下させる活性成分、好ましくはHMG−CoA還元酵素阻害剤(例えばロバスタチンまたはプラバスタチン)の併用は後者が脂質低下効果をもたらすため式ＩのNHE阻害剤の脂質低下作用を増大させ、活性成分の作用の増強および使用量の低減という有利な併用が達成される。
【００７７】
したがって、NHE阻害剤は様々な原因による内皮損傷に対して効果的な保護をもたらす。このように内皮機能障害の症候群に対して血管保護作用を示すため、NHE阻害剤は冠動脈攣縮、末梢血管疾患、特に間欠性跛行、アテローム発生およびアテローム性動脈硬化症、左心室肥大および拡張型心筋症、並びに血栓性疾患を予防および治療するための有用な薬剤である。
【００７８】
さらに、NHE阻害剤は例えばインシュリン抵抗性が抑制される非インシュリン依存性糖尿病(NIDDM)の治療に適している。これに関して、本発明の化合物をメトホルミンのようなビグアニド類；グリブリド、グリメピリド、トルブタミドなどのような抗糖尿病性スルホニル尿素；グルコシダーゼ阻害剤；ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなどのようなPPARアゴニスト；様々な投与形態のインシュリン製剤、DB4阻害剤、インシュリン増感剤またはメグリチニドと併用することにより本発明の化合物の抗糖尿病効果および作用の性質を高めることが有益である。
【００７９】
急性の抗糖尿病作用に加えて、NHE阻害剤は糖尿病の後期合併症の進行を妨げ、そのため後期の糖尿病性損傷、例えば糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症や糖尿病の結果として起る他の疾患を予防および治療するための薬剤として使用することができる。これらはNIDDM治療で上記の抗糖尿病薬と有利に併用することができる。これに関して、有効な投与形態のインシュリンとの併用が特に重要である。
【００８０】
急性の虚血事象およびその後の同様に急性のストレス性再潅流事象に対する保護作用の他に、NHE阻害剤はまた、慢性的に進行する加齢過程の発現に関連し、急性の血液供給不足状態とは無関係に通常の非虚血状態で起こりうる全哺乳動物の疾患および障害に対して直接的な治療上有用な作用を示す。現在、NHE阻害剤での治療が可能な、長期の加齢過程で誘発されるこれらの加齢による病理学的発現、例えば疾患、病弱および死亡は本質的に重要な臓器およびそれらの機能の加齢に関連した変化により引き起こされ、老齢の動物でますます重要となる疾患および障害である。
【００８１】
加齢による機能障害または加齢による臓器損耗の発現と関係がある障害は例えば収縮および弛緩反応に対する血管の不十分な応答および反応性である。心臓血管系、すなわち生命および健康の重要な過程である収縮および弛緩の刺激に対する血管反応性の加齢による低下はNHE阻害剤により有意に排除または軽減することができる。血管反応性の維持の重要な機能および尺度は内皮機能障害の加齢による進行の遮断または遅延であり、それはNHE阻害剤により極めて有意に排除することができる。したがって、NHE阻害剤は内皮機能障害、特に間欠性跛行の加齢による進行を治療および予防するのに極めて適している。そのため、NHE阻害剤はさらに心不全、鬱血性心不全(CHF)の治療および予防や加齢によるガンの治療、特に予防に極めて好適である。
【００８２】
これに関して、ACE阻害剤、アンギオテンシン受容体拮抗薬、利尿薬、Ca2+拮抗薬などのような血圧降下剤、またはコレステロール低下薬のような代謝を正常化する薬剤との併用が考えられる。したがって、式Ｉの化合物は加齢による組織変化を予防するのに、また質の高い生活を維持しながら健康を維持し、延命するのに適している。
【００８３】
本発明の化合物は多くの疾患(本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など)において例えば赤血球、血小板または白血球のような容易に測定可能な細胞で上昇する細胞ナトリウム−プロトンアンチポーター(Na／H交換体)の有効な阻害剤である。そのため、本発明で使用される化合物は優れた簡単な科学的ツールとして、例えば特定の形態の高血圧症だけでなく、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および糖尿病の後期合併症、増殖性疾患などもまた診断および区別するための診断補助剤としての使用に適している。
【００８４】
さらに、NHE阻害剤は細菌および原生動物により誘発される疾患(人間および動物)の治療に適している。原生動物により引き起こされる疾患としては特に人間のマラリアまたは家禽のコクシジウム病が挙げられる。
【００８５】
本化合物はまた、人間医学および獣医学や作物保護において吸汁性の寄生虫を防除するための薬剤として適している。これに関して、人間医学および獣医学では吸血寄生虫に対する薬剤として使用するのが好ましい。
【００８６】
したがって、前記化合物は呼吸駆動障害、呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、睡眠時無呼吸、いびき、急性および慢性の腎障害、急性腎不全および慢性腎不全、腸機能障害、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系疾患、CNSの過興奮性により起こる疾患、癲癇および中枢的に誘発される痙攣、あるいは不安状態、鬱病および精神病、末梢または中枢神経系の虚血状態、あるいは卒中、虚血または再灌流事象により引き起こされる末梢器官または四肢の急性および慢性の損傷および疾患、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、血栓症、胆管機能障害、外部寄生虫感染症、内皮機能障害により起こる疾患、原虫症、マラリアを治療または予防するための；外科的処置用の移植片を保存および貯蔵するための；外科手術および臓器移植で使用するための；ショック状態または糖尿病および後期の糖尿病性損傷、あるいは細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患を治療するための；さらに健康を維持し、延命するための薬剤の製造において単独で、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せて有利に使用される。
【００８７】
本発明はさらに、薬剤として使用するための式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【００８８】
本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を含有する人間、動物または植物保護に使用される薬剤／医薬製剤、並びに単独の、あるいは１つまたはそれ以上の他の薬理学的に活性な成分または薬剤と組合せた有効量の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を含有する人間、動物または植物保護に使用される医薬製剤に関する。
【００８９】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有する薬剤は例えば経口的、非経口的、筋肉内、静脈内、経腸的、経鼻的に、吸入により、皮下的に、または適当な経皮投与形態で投与することができ、好ましい投与はそれぞれの疾患の症状に依存する。さらに、式Ｉの化合物は特に獣医学および人間医学や作物保護において単独で、または薬用賦形剤と一緒に使用することができる。薬剤は式Ｉの活性成分および／またはその薬学的に許容しうる塩を一般に投与単位あたり0.01mg〜１ｇの量で含有する。
【００９０】
当業者はその専門知識に基づいて所望の医薬製剤に適した賦形剤をよく知っている。溶剤、ゲル生成剤、坐剤の基剤、錠剤の賦形剤および他の活性成分担体に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香味剤、保存剤、可溶剤または着色剤を使用することができる。
【００９１】
経口投与形態の場合、活性化合物は本目的に適した添加剤、例えば担体、安定剤または不活性希釈剤と混合され、そして慣用の方法により適当な投与形態、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル剤；水性、アルコール性または油性の液剤に変換される。使用することができる不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン、特にコーンスターチである。さらに、その製造は乾式および湿式造粒法の両方により行なうことができる。適当な油性担体または溶剤の例は植物油または動物油、例えばヒマワリ油または魚肝油である。
【００９２】
皮下、経皮または静脈内投与の場合、使用される活性化合物は所望により本目的で慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の賦形剤と一緒に溶液、懸濁液または乳濁液に変換される。適当な可溶化剤の例は水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、あるいはこれらの各種溶媒の混合物である。
【００９３】
エアゾールまたはスプレーの形態で投与するのに適した医薬製剤は例えば薬学的に許容しうる溶媒、特にエタノールまたは水、またはこのような溶媒の混合物中における式Ｉの活性成分の液剤、懸濁剤または乳剤である。必要に応じて、製剤はまた、界面活性剤、乳化剤および安定剤のような他の薬用賦形剤、さらに推進用ガスを含有してもよい。このような製剤は一般に活性成分を約0.1〜10、特に約0.3〜３質量％の濃度で含有する。
【００９４】
投与される式Ｉの活性成分の投与量および投与頻度は使用される化合物の効力および作用持続時間；さらに治療される疾患の性質および重症度、並びに治療される哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の反応性に依存する。
【００９５】
平均して、体重が約75kgの患者の場合、式Ｉの化合物の日用量は体重１キログラムあたり少なくとも0.001mg、好ましくは0.1mgから最大30mg、好ましくは１mgである。緊急時には、例えば高山で無呼吸の状態になった直後は、高い投与量が必要な場合もある。特に静脈内投与の場合、例えば集中治療室にいる梗塞患者では１日に最大300mg／kgまで必要である。日用量は１回またはそれ以上、例えば最大４回までの単回投与量に分割することができる。
【００９６】
実験の説明および実施例
使用される略語：
m.p. 融点
min. 分
MPRC カートリッジL−026−30；SI60 40〜63μm；Super Vario Flash；最大圧３バール；Goetec−Labortechnik社製
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
【実施例】
【００９７】
〔実施例１〕
2−アミノ−4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン塩酸塩
【化１０】
a) 2−アミノ−6−クロロ−4−フェニルキノリン
アルゴン雰囲気下で撹拌した25mlの無水アセトニトリル中における1.4ｇのKOH粉末の懸濁液を還流条件下で30分間加熱して沸騰させ、次に５mlの無水アセトニトリル中における1.15ｇの2−アミノ−5−クロロベンゾフェノンの溶液を加えた。混合物を還流冷却器で12時間沸騰させた。冷却した後、氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、溶媒を蒸留により除去した。融点：123〜125℃。
b) 2−アセチルアミノ−6−クロロ−4−フェニルキノリン
0.1ｇの2−アミノ−6−クロロ−4−フェニルキノリンおよび８mlの無水酢酸の混合物を70℃で１時間撹拌し、溶媒を蒸留により除去し、固体残留物を水と一緒に撹拌し、結晶性物質をろ過した。融点：178〜182℃
c) 2−アセチルアミノ−6−クロロ−4−(4−ニトロフェニル)キノリン
200mgの2−アセチルアミノ−6−クロロ−4−フェニルキノリンを０℃で４mlの濃度100％HNO3に少しずつ加え、０℃〜５℃で30分間撹拌し、反応混合物を氷−水に注いだ。2N NaOHで中和した後、酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸留により除去した。固体残留物をジイソプロピルエーテルと一緒に数回沸騰させ、ろ液の溶媒を蒸発させて物質を結晶として分離した。融点：180℃超(分解)。
d) 2−アミノ−6−クロロ−4−(4−アミノフェニル)キノリン
1.8mlの濃塩酸を0.59ｇの2−アセチルアミノ−6−クロロ−4−(4−ニトロフェニル)キノリンおよび0.29ｇの鉄粉の懸濁液に滴加し、次に反応混合物を４時間加熱還流し、熱ろ過した。溶媒を蒸留により除去し、MPLCをMPRCカートリッジにおいて10容量部のジクロロメタンおよび１容量部のメタノールの混合物により行ない、物質を黄色の粘性油状物として得た。
e) 2−アミノ−4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン
6.76ｇのナトリウムアマルガムを3.4mlの水および22mlのエタノール中における255mgの2−アミノ−6−クロロ−4−(4−アミノフェニル)キノリンの溶液に撹拌しながら１時間で加えた。混合物を一晩撹拌し、Hg沈殿物からデカントし、溶媒を減圧下で蒸留により除去した。10容量部の酢酸エチル、５容量部のメタノール、５容量部のｎ−ヘプタン、５容量部のジクロロメタンおよび１容量部のアンモニア(濃縮)の混合物によりMPLCカラムクロマトグラフィーを行ない、少量の濃塩酸で酸性にした後、溶媒を蒸留により除去し、残留物を少量の酢酸エチルで結晶化させた。融点：300℃超(分解)。
【００９８】
〔実施例２〕
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−エチルアミノ−3,4−ジヒドロキノリン塩酸塩
【化１１】
a) 6−クロロ−2−エチルアミノ−4−(4−ニトロフェニル)キノリン
500mgの2−アセチルアミノ−6−クロロ−4−(4−ニトロフェニル)キノリン(化合物1c)を10mlのTHF中に懸濁し、アルゴン下で2.9mlのボラン−THF錯体に少しずつ加えた。泡が立ち、黄色の溶液が生成した。室温で12時間撹拌した後、溶液を５mlのエタノールおよび２mlの濃HClと混合し、水浴で加熱し、冷却し、蒸留して水を除去した。残留物を水と混合し、2N NaOHでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。生成物を１容量部の酢酸エチルと２容量部のトルエンの混合物でMPRCカートリッジを使用するMPLCクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体生成物を単離した。融点：145〜150℃。
b) 4−(4−アミノフェニル−6−クロロ−2−エチルアミノ)キノリン
254mgの6−クロロ−2−エチルアミノ4−(4−ニトロフェニル)キノリンを1.6mlのジグリム中で懸濁し、９mgの鉄フタロシアニンおよび97mgの2−ブロモエタノールを加えた。混合物を室温で３分間撹拌し、次に3.1mlのNaBH4溶液(0.5M、ジグリム中)を注入した。発熱反応が起こり、水浴で室温に維持した。緑がかった黒色の混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。生成物を１容量部の酢酸エチルと１容量部のトルエンの混合物でMPRCカートリッジを使用するMPLCクロマトグラフィーにより精製した。生成物を少量の酢酸エチルに溶解し、エーテル性HClで酸性にし、室温で撹拌し、吸引ろ過した。融点：308〜314℃。
c) 4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−エチルアミノ3,4−ジヒドロキノリン
148mgの4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−エチルアミノキノリンを10.3mlのエタノールおよび1.6mlの水に溶解し、3.6ｇのナトリウム／水銀アマルガムを１時間で加えた。混合物を一晩撹拌し、デカントしてHg沈殿物を除去し、溶媒を減圧下で蒸留した。少量の濃塩酸を使用して酸性にし、溶媒を蒸留により除去し、残留物を少量の酢酸エチルで結晶化させた。融点：310℃超(分解)。
【００９９】
〔実施例３〕
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−ジエチルアミノ−3,4−ジヒドロキノリン塩酸塩
【化１２】
a) 6−クロロ−2−(N−アセチル−N−エチルアミノ)−4−(4−ニトロフェニル)キノリン
600mgの6−クロロ−2−エチルアミノ4−(4−ニトロフェニル)キノリン(化合物2a)を0.19ｇの無水酢酸に加えた。混合物を70℃で４時間沸騰させ、冷却し、無水酢酸を蒸留により除去した。残留物を水と混合し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、生成物を黄色の油状物として得た。
b) 6−クロロ−2−ジエチルアミノ−4−(4−ニトロフェニル)キノリン
570mgの6−クロロ−2−(N−アセチル−N−エチルアミノ)−4−(4−ニトロフェニル)キノリンを11.4mlのTHF中で懸濁し、アルゴン下で3.1mlのボラン−THF錯体に少しずつ加えた。温度を30℃まで上げた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸留により除去し、残留物を50mlのエタノールおよび20mlの濃HClと混合し、水浴で加熱し、冷却し、蒸留して水を除去した。残留物を水と混合し、2N NaOHでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。生成物を10容量部の酢酸エチル、５容量部のｎ−ヘプタン、５容量部のジクロロメタン、５容量部のメタノールおよび1容量部の濃アンモニア水溶液の混合物でMPRCカートリッジを使用するMPLCクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体生成物を単離した。融点：133〜138℃。
c) 4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−ジエチルアミノキノリン
179mgの鉄粉を12.7mlの氷酢酸中における380mgの6−クロロ−2−ジエチルアミノ4−(4−ニトロフェニル)キノリンの溶液に加え、次に3.0mlの濃塩酸を滴加し、混合物を70℃で２時間沸騰させた。溶媒を蒸留により除去し、残留物を水と混合し、2N NaOHでアルカリ性にした。この水相を酢酸エチルで抽出した。生成物は暗褐色の粘性油状物であった。
d) 4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−ジエチルアミノ−3,4−ジヒドロキノリン
5.49ｇのナトリウム／水銀アマルガムを2.5mlの水および16mlのエタノール中における250mgの4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−ジエチルアミノキノリンの溶液に撹拌しながら５時間で加えた。混合物を一晩撹拌し、デカントしてHg沈殿物を除去し、溶媒を減圧下で蒸留した。残留物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。淡色の残留物としての固体生成物を少量の酢酸エチルに溶解し、エーテル性HClで酸性にし、室温で撹拌し、吸引ろ過した。融点：128〜134℃。
【０１００】
〔実施例４〕
N−(2−ジメチルアミノエチル)−N'−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2−ジエチルアミノキノリン−4−イル)フェニル]尿素塩酸塩
【化１３】
a) O−(2−ニトロフェニル)−N−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2−ジエチルアミノキノリン−4−イル)フェニル]カルバメート
62mgの4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−ジエチルアミノ−3,4−ジヒドロキノリン(実施例３)を５mlのジクロロメタンに溶解し、46mgの4−ニトロフェニルクロロホルメートを加えた。短時間で固体が沈殿した。室温で３時間撹拌した後、ジクロロメタンを蒸留により除去した。生成物を淡色の固体として単離した。
b) N−(2−ジメチルアミノエチル)−N'−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2−ジエチルアミノキノリン−4−イル)フェニル]尿素
105mgのO−(2−ニトロフェニル)−N−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2−ジエチルアミノキノリン−4−イル)フェニル]カルバメートを５mlのTHFに溶解した。次に21mgのN,N−ジメチルエチレンジアミンを滴加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、残留物を水および酢酸エチルで抽出した。生成物を10容量部の酢酸エチル、５容量部のｎ−ヘプタン、５容量部のジクロロメタン、５容量部のメタノールおよび１容量部の濃アンモニア水溶液の混合物でMPRCカートリッジを使用するMPLCクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を水、2N HClおよび10％HClと混合し、その透明な溶液を一晩凍結乾燥した。生成物を吸湿性の固体生成物として得、それを少量の酢酸エチルに溶解し、エーテル性HClで酸性にし、室温で撹拌し、吸引ろ過した。Rf＝0.57(シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／ヘプタン／ジクロロメタン／アンモニア10：5：5：5：1)。1H−NMR (DMSO−d6)：δ＝1.07(t,2H), 1.17(t,2H), 2.50(s,6H), 2.80(d,2H), 3.13(q,2H), 3.30(m,1H), 3.57(m,1H), 3.70(m,1H), 3.83(q,2H), 4.39(m,1H), 6.66(t,1H), 6.99(d,1H), 7.04(d,2H), 7.43(m,3H), 7.70(d,1H), 9.11(s,1H)。MS：m/z＝441(m)+。
【０１０１】
薬理データ：
アッセイの説明：NHE阻害作用の測定
本アッセイにおいて、重炭酸塩を含まない条件下でさえ起こる機能性NHEによる酸性化後の細胞内pH(pHj)の回復を測定した。このために、pHjはpH−感受性蛍光色素BCECF(Calbiochem；前駆体BCECF−AMを使用した)により測定した。最初に、細胞をBCECFで染色した。BCECF蛍光を蛍光分光計(Photon Technology International社製；米国ニュージャージー州サウスブランズウィック)において505および440nmの励起波長と535nmの発光波長で測定し、較正プロットを使用してpHjに変換した。BCECF染色のために細胞をNH4Cl緩衝液(pH7.4)中でインキュベートした(NH4Cl緩衝液：115mMのNaCl、20mMのNH4Cl、５mMのKCl、１mMのCaCl2、１mMのMgSO4、20mMのヘペス、５mMのグルコース、１mg／mlのBSA；1M NaOHでpH7.4に調整した)。NH4Clを含まない緩衝液(975μl；下記参照)をNH4Cl緩衝液中でインキュベートした細胞(25μl)に加えて細胞内の酸性化を誘発した。その後のpH回復の割合をNHE1について２分間、NHE2について５分間、そしてNHE3について三分間記録した。試験物質の阻害力を計算するために、初めに細胞をpH回復が完全にある、または全くない緩衝液で試験した。完全なpH回復の場合(100％)、Na+を含有する緩衝液(133.8mMのNaCl、4.7mMのKCl、1.25mMのCaCl2、1.25mMのMgCl2、0.97mMのNa2HPO4、0.23mMのNaH2PO4、５mMのヘペス、５mMのグルコース；1M NaOHでpH7.0に調整した)中で細胞をインキュベートした。０％値を測定するために、Na+を含まない緩衝液(133.8mMの塩化コリン、4.7mMのKCl、1.25mMのCaCl2、1.25mMのMgCl2、0.97mMのK2HPO4、0.23mMのKH2PO4、５mMのヘペス、５mMのグルコース；1M NaOHでpH7.0に調整した)中で細胞をインキュベートした。試験される物質はNa+を含有する緩衝液中で作成された。様々な試験濃度の物質による細胞内pHの回復を最大回復の百分率として表した。Sigma Plotプログラムを使用してpH回復の百分率から個々のサブタイプのNHEに対するそれぞれの物質のIC50を計算した。
【０１０２】
NHE3に対する種々の実施例化合物による阻害作用(IC50値)を下表に示す：
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、R1、R2、R3およびR4は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、CF3、CH3−SO2、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2であり；
R5およびR6は互いに独立して水素、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、CF3−CH2−、３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキル、またはシクロプロピル−CH2−であり；あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１または２個のCH2基が互いに独立してNR12、硫黄、酸素、C(O)またはSO2により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R12は水素、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル、または３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
R7は水素、または１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルであり；
R8およびR9は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、OH、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル、CH3O、CF3またはCH3SO2であり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｂは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり；
R14は水素、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり；
R13は水素、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル、３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、1−モルホリニル、−COOR15、OR16、NR17R18、または互いに独立して塩素、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１または２個の置換基を有するフェニルであり；
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり；あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１、２または３個のCH2基が互いに独立してNR19、硫黄、酸素、C(O)またはSO2により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R19は水素、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル、または３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキルである］
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２】
R1、R2、R3およびR4は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、CN、CF3、CH3−SO2、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2であり；
R5およびR6は互いに独立して水素、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、CF3−CH2−、３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキル、またはシクロプロピル−CH2−であり；あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；
R7は水素であり；
R8およびR9は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、OH、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル、CH3O、CF3またはCH3SO2であり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｂは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり；
R14は水素、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり；
R13は水素、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル、３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、1−モルホリニル、−COOR15、OR16、NR17R18、または互いに独立して塩素、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１または２個の置換基を有するフェニルであり；
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり；あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個のCH2基が酸素またはNR19により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R19は水素、または１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルである
請求項１記載の式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。
【請求項３】
R1、R2、R3およびR4は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、CN、CF3、CH3−SO2、メチル、エチル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2であり；
R5およびR6は互いに独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、CF3−CH2、または３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
R7は水素であり；
R8およびR9は互いに独立して水素、Clまたはメチルであり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｂは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり；ここで
R14は水素、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり；
R13は水素、メチル、３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、−COOR15、OR16またはNR17R18であり；
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり；あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個のCH2基が酸素またはNR19により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R19は水素またはメチルである
請求項１または２記載の式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。
【請求項４】
R1およびR3は水素であり；
R2およびR4は互いに独立して水素またはClであり；
R5およびR6は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；
R7は水素であり；
R8およびR9は互いに独立して水素またはClであり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｂは−CONR14−であり；
R14は水素またはメチルであり；
R13は水素、メチル、３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、−COOR15、OR16またはNR17R18であり；
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり；あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個のCH2基がNR19により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R19は水素またはメチルである
請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。
【請求項５】
2−アミノ−4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン、
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−エチルアミノ−3,4−ジヒドロキノリン、
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−ジエチルアミノ−3,4−ジヒドロキノリンおよび
N−(2−ジメチルアミノエチル)−N'−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2−ジエチルアミノキノリン−4−イル)フェニル]尿素
からなる群より選択される請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。
【請求項６】
薬剤として使用される請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
呼吸駆動障害、呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、睡眠時無呼吸、いびき、急性および慢性の腎障害、急性腎不全および慢性腎不全、腸機能障害、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系疾患、CNSの過興奮性により起こる疾患、癲癇および中枢的に誘発される痙攣、あるいは不安状態、鬱病および精神病、末梢または中枢神経系の虚血状態、あるいは卒中、変性CNS疾患、記憶力低下、認知症およびアルツハイマー病、並びに虚血または再灌流事象により引き起こされる末梢器官または四肢の急性および慢性の損傷および疾患、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、血栓症、胆管機能障害、外部寄生虫感染症、内皮機能障害により起こる疾患、原虫症、マラリア、ショック状態または糖尿病および後期の糖尿病性損傷、あるいは細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患を治療または予防するための；外科的処置用の移植片を保存および貯蔵するための；外科手術および臓器移植で使用するための；さらに健康を維持し、延命するための薬剤の製造における請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項８】
呼吸駆動障害、呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、睡眠時無呼吸、いびき、急性および慢性の腎障害、急性腎不全および慢性腎不全、腸機能障害、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系疾患、CNSの過興奮性により起こる疾患、癲癇および中枢的に誘発される痙攣、あるい
は不安状態、鬱病および精神病、末梢または中枢神経系の虚血状態、あるいは卒中、虚血または再灌流事象により引き起こされる末梢器官または四肢の急性および慢性の損傷および疾患、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、血栓症、胆管機能障害、外部寄生虫感染症、内皮機能障害により起こる疾患、原虫症、マラリア、ショック状態または糖尿病および後期の糖尿病性損傷、あるいは細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患を治療または予防するための；外科的処置用の移植片を保存および貯蔵するための；外科手術および臓器移植で使用するための；さらに健康を維持し、延命するための薬剤の製造における他の薬剤または活性成分と組合せた請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項９】
呼吸駆動障害および／または睡眠時無呼吸のような睡眠関連呼吸障害を治療または予防するための薬剤の製造における、単独のあるいは他の薬剤または活性成分と組合せた請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１０】
いびきを治療または予防するための薬剤の製造における、単独のあるいは他の薬剤または活性成分と組合せた請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１１】
急性または慢性の腎障害、急性腎不全または慢性腎不全を治療または予防するための薬剤の製造における、単独のあるいは他の薬剤または活性成分と組合せた請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１２】
腸機能障害を治療または予防するための薬剤の製造における、単独のあるいは他の薬剤または活性成分と組合せた請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を含有する人間、動物または植物保護に使用される医薬製剤。
【請求項１４】
他の薬理学的に活性な成分または薬剤と組合せた有効量の請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を含有する人間、動物または植物保護に使用される医薬製剤。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、R1、R2、R3およびR4は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、CF3、CH3−SO2、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2であり；
R5およびR6は互いに独立して水素、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、CF3−CH2−、３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキル、またはシクロプロピル−CH2−であり；あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１または２個のCH2基が互いに独立してNR12、硫黄、酸素、C(O)またはSO2により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R12は水素、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル、または３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
R7は水素、または１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルであり；
R8およびR9は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、OH、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル、CH3O、CF3またはCH3SO2であり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｂは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり；
R14は水素、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり；
R13は水素、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル、３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、1−モルホリニル、−COOR15、OR16、NR17R18、または互いに独立して塩素、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１または２個の置換基を有するフェニルであり；
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり；あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１、２または３個のCH2基が互いに独立してNR19、硫黄、酸素、C(O)またはSO2により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R19は水素、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル、または３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキルである］
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２】
R1、R2、R3およびR4は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、CN、CF3、CH3−SO2、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2であり；
R5およびR6は互いに独立して水素、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、CF3−CH2−、３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキル、またはシクロプロピル−CH2−であり；あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；
R7は水素であり；
R8およびR9は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、OH、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル、CH3O、CF3またはCH3SO2であり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｂは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり；
R14は水素、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり；
R13は水素、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル、３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、1−モルホリニル、−COOR15、OR16、NR17R18、または互いに独立して塩素、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１または２個の置換基を有するフェニルであり；
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり；あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個のCH2基が酸素またはNR19により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R19は水素、または１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルである
請求項１記載の式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。
【請求項３】
R1、R2、R3およびR4は互いに独立して水素、Ｆ、Cl、Br、CN、CF3、CH3−SO2、メチル、エチル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2であり；
R5およびR6は互いに独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、CF3−CH2、または３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
R7は水素であり；
R8およびR9は互いに独立して水素、Clまたはメチルであり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｂは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり；ここで
R14は水素、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり；
R13は水素、メチル、３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、−COOR15、OR16またはNR17R18であり；
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり；あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個のCH2基が酸素またはNR19により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R19は水素またはメチルである
請求項１または２記載の式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。
【請求項４】
R1およびR3は水素であり；
R2およびR4は互いに独立して水素またはClであり；
R5およびR6は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；
R7は水素であり；
R8およびR9は互いに独立して水素またはClであり；
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｂは−CONR14−であり；
R14は水素またはメチルであり；
R13は水素、メチル、３、４、５または６個のＣ原子を有するシクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、−COOR15、OR16またはNR17R18であり；
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり；あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個のCH2基がNR19により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し；ここで
R19は水素またはメチルである
請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。
【請求項５】
2−アミノ−4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン、
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−エチルアミノ−3,4−ジヒドロキノリン、
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−2−ジエチルアミノ−3,4−ジヒドロキノリンおよび
N−(2−ジメチルアミノエチル)−N'−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2−ジエチルアミノキノリン−4−イル)フェニル]尿素
からなる群より選択される請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。
【請求項６】
薬剤として使用される請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
呼吸駆動障害、呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、睡眠時無呼吸、いびき、急性および慢性の腎障害、急性腎不全および慢性腎不全、腸機能障害、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系疾患、CNSの過興奮性により起こる疾患、癲癇および中枢的に誘発される痙攣、あるいは不安状態、鬱病および精神病、末梢または中枢神経系の虚血状態、あるいは卒中、変性CNS疾患、記憶力低下、認知症およびアルツハイマー病、並びに虚血または再灌流事象により引き起こされる末梢器官または四肢の急性および慢性の損傷および疾患、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、血栓症、胆管機能障害、外部寄生虫感染症、内皮機能障害により起こる疾患、原虫症、マラリア、ショック状態または糖尿病および後期の糖尿病性損傷、あるいは細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患を治療または予防するための；外科的処置用の移植片を保存および貯蔵するための；外科手術および臓器移植で使用するための；さらに健康を維持し、延命するための薬剤の製造における請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項８】
呼吸駆動障害、呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、睡眠時無呼吸、いびき、急性および慢性の腎障害、急性腎不全および慢性腎不全、腸機能障害、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系疾患、CNSの過興奮性により起こる疾患、癲癇および中枢的に誘発される痙攣、あるい
は不安状態、鬱病および精神病、末梢または中枢神経系の虚血状態、あるいは卒中、虚血または再灌流事象により引き起こされる末梢器官または四肢の急性および慢性の損傷および疾患、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、血栓症、胆管機能障害、外部寄生虫感染症、内皮機能障害により起こる疾患、原虫症、マラリア、ショック状態または糖尿病および後期の糖尿病性損傷、あるいは細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患を治療または予防するための；外科的処置用の移植片を保存および貯蔵するための；外科手術および臓器移植で使用するための；さらに健康を維持し、延命するための薬剤の製造における他の薬剤または活性成分と組合せた請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項９】
呼吸駆動障害および／または睡眠時無呼吸のような睡眠関連呼吸障害を治療または予防するための薬剤の製造における、単独のあるいは他の薬剤または活性成分と組合せた請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１０】
いびきを治療または予防するための薬剤の製造における、単独のあるいは他の薬剤または活性成分と組合せた請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１１】
急性または慢性の腎障害、急性腎不全または慢性腎不全を治療または予防するための薬剤の製造における、単独のあるいは他の薬剤または活性成分と組合せた請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１２】
腸機能障害を治療または予防するための薬剤の製造における、単独のあるいは他の薬剤または活性成分と組合せた請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を含有する人間、動物または植物保護に使用される医薬製剤。
【請求項１４】
他の薬理学的に活性な成分または薬剤と組合せた有効量の請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を含有する人間、動物または植物保護に使用される医薬製剤。
【公表番号】特表２００９−５３０３２４（Ｐ２００９−５３０３２４Ａ）
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５００７３１（Ｐ２００９−５００７３１）
【出願日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００１９８３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０７２４６
【国際公開日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００１９８３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０７２４６
【国際公開日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
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