置換１，３−ジオキサンのプロドラッグおよびそれらの使用
本発明は、１，３−ジオキサン部分を含有する化合物、それらの医薬組成物、ならびにトロンボキサンＡ２またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節のための前記化合物および組成物の使用に関する。前記化合物、類似体、およびそれらの医薬的に許容される塩、ならびに医薬組成物は、癌の治療および予防の際に使用することができる。一つの実施形態において、本発明の化合物は、トロンボキサンＡ２阻害活性および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化活性を有し、従って、本発明の化合物は、抗腫瘍薬として治療に有用であり得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００７年１１月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／９８９，８０５号、２００７年１１月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／９８９，８０６号、２００７年１１月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／９８９，８０８号、および２００７年１月１８日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０７／６０７２４号の利益を請求し、これらの全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、１，３−ジオキサン部分を含有するプロドラッグ、この化合物を含む組成物、ならびにトロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節のための前記化合物および組成物の使用方法に関する。前記化合物および組成物は、トロンボキサンＡ２および／もしくはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体が関与し得る疾病、そのような疾病の症状、またはトロンボキサンＡ２および／もしくはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体によって媒介される他の生理事象の作用を治療または調節するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核ホルモン受容体である。ＰＰＡＲ受容体は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲとして公知）とのヘテロ二量体の形で、ペルオキシソーム増殖因子応答要素（ＰＰＲＥ）として公知のＤＮＡ配列の要素に結合することによって転写を活性化する。ヒトＰＰＡＲの３つのサブタイプが同定されており、以下に記載される：ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよびＰＰＡＲ−デルタ（またはＮＵＣＩ）。ＰＰＡＲ−アルファは、主として肝臓において発現されるが、ＰＰＡＲ−デルタは至るところに存在する。ＰＰＡＲガンマは、脂肪細胞分化の調整に関係し、脂肪組織において大いに発現される。それはまた、全身の脂質の恒常性に関しても重要な役割を果たす。糖尿病の治療に利用されているチアゾリジンジオンを含めて、ＰＰＡＲの活性を調節する多数の化合物が同定されている。
【０００４】
ＰＰＡＲ−ガンマサブタイプのＤＮＡ配列は、非特許文献１に記載されている。フィブラートおよび脂肪酸をはじめとするペルオキシソーム増殖因子は、ＰＰＡＲの転写活性を活性化する。
【０００５】
ＰＰＡＲが、これらの核受容体を発現する細胞に関連した多彩な疾病または病的状態に密接に関係していることを例証する非常に多くの例が文献に提供されている。より具体的には、ＰＰＡＲは、血糖、コレステロールおよびトリグリセリドレベルを低下させるための方法において薬物ターゲットとして有用であり、従って、肥満およびアテローム性動脈硬化症（非特許文献２）をはじめとするＸ症候群（「メタボリックシンドローム」とも呼ばれる）（特許文献１、特許文献２、特許文献３；非特許文献３も参照）に関連したインスリン抵抗性、異常脂質血症および他の疾患、冠動脈疾患および一定の他の心血管疾患の治療および／または予防のために調査されている。さらに、ＰＰＡＲは、一定の炎症性疾患、例えば、皮膚疾患（非特許文献４）、胃腸病（特許文献４）または腎臓病（腎炎、腎硬化症、ネフローゼ症候群および高血圧性腎硬化症を含む）の治療のための潜在的なターゲットであることが明らかになった。同様に、ＰＰＡＲは、神経疾患（非特許文献５）もしくは痴呆において認知機能を改善するために、乾癬、多嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を治療するために、または骨量減少、例えば骨粗しょう症（例えば、特許文献５もしくは特許文献６参照）を予防および治療するために有用である。
【０００６】
従って、ＰＰＡＲは、治療用化合物の開発のための刺激的なターゲットである。疾病または病的状態を治療および／または予防するための様々な方法に関連して観察される反応は、期待の持てるものである。例えば、チアゾリジンジオン、ＴＺＤ、薬物のクラス（例えば、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾン）は、２型糖尿病を有する患者におけるインスリン感受性の改善に重要な役割を明白に果たす（非特許文献６参照）が、それらは、非常に多数の望ましくない副作用（例えば、体重増加、高血圧、心肥大症、血液希釈、肝毒性および浮腫；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１および非特許文献１２参照）の発生のため、十分に満足のいく治療薬でない。それ故、ＰＰＡＲ核受容体を発現する細胞タイプに関連した疾病または病的状態の治療および／または予防が可能である新規の改善された生成物および／または新規の方法を特定することが望ましい。より具体的には、ＴＺＤ誘導体で観察される副作用の大部分は、前記化合物の完全アゴニスト特性に起因し、従って、必ずしも完全アゴニストでない新規化合物を特定することが望ましい。
【０００７】
トロンボキサン受容体は、血小板凝集に関係しており、血管収縮ならびに気管支および気管平滑筋収縮に関与している。特許文献７；特許文献８および特許文献９は、一定の４−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルアルケン酸誘導体の名を挙げ、トロンボキサン受容体アンタゴニストとしてのそれらの潜在的有用性を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９７／２５０４２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／１０８１３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９７／２８１４９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／４３０８１号パンフレット
【特許文献５】米国特許第５，９８１，５８６号明細書
【特許文献６】米国特許第６，２９１，４９６号明細書
【特許文献７】欧州特許出願公開第９４２３９号明細書
【特許文献８】欧州特許出願公開第０２６６９８０号明細書
【特許文献９】米国特許第４，８９５，９６２号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｅｌｂｒｅｃｈｔら、ＢＢＲＣ ２２４；４３１−４３７（１９９６）
【非特許文献２】Ｄｕｅｚら，２００１，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｉｓｋ，８，１８５−１８６
【非特許文献３】Ｋａｐｌａｎら，２００１，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｉｓｋ，８，２１１−７
【非特許文献４】Ｓｍｉｔｈら、２００１，Ｊ．Ｃｕｔａｎ．Ｍｅｄ．Ｓｕｒｇ．，５，２３１−４３
【非特許文献５】Ｌａｎｄｒｅｔｈ ａｎｄ Ｈｅｎｅｋａ，２００１，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，２２，９３７−４４
【非特許文献６】Ｃｈｅｎｇ ｌａｉ ａｎｄ Ｌｅｖｉｎｅ，２０００，Ｈｅａｒｔ Ｄｉｓ．，２，３２６−３３３
【非特許文献７】Ｈａｓｋｉｎｓら，２００１，Ａｒｃｈ Ｔｏｘｉｃｏｌ．，７５，４２５−４３８
【非特許文献８】Ｙａｍａｍｏｔｏら，２００１，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，７０，４７１−４８２
【非特許文献９】Ｓｃｈｅｅｎ，２００１，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．，２７，３０５−３１３
【非特許文献１０】Ｇａｌｅ，２００１，Ｌａｎｃｅｔ，３５７，１８７０−１８７５
【非特許文献１１】Ｆｏｒｍａｎら，２０００，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１３２，１１８−１２１
【非特許文献１２】Ａｌ Ｓａｌｍａｎら，２０００，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１３２，１２１−１２４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
トロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の、それらの異常活性に起因する疾病の病状および／または症状を阻止することができる選択的モジュレータの開発は、大きな関心をもたらした。しかし、トロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）のモジュレータとしての、そしてそれらに関連した疾病を治療および予防するための、さらなる化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、１，３−ジオキサン部分を有する化合物のプロドラッグ、この化合物を含む組成物、前記化合物の合成に有用な方法および中間体、ならびにトロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）によって媒介される疾病の治療および／または予防をはじめとする、前記化合物の使用方法を提供する。
【００１２】
本発明の化合物は、トロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の効力あるモジュレータである。従って、さらにもう１つの態様において、本発明は、調節に有効な本発明の化合物または組成物の有効量と受容体を接触させることを含む、ＰＰＡＲアゴニスト、ＴＰ受容体アンタゴニスト、トロンボキサンシンターゼ（ＴＳ）阻害剤のうちのいずれかとして本化合物を使用する方法を提供する。前記方法は、インビトロででも、インビボででも実施することができ、ならびに疾病の治療および／または予防、例えば、癌を含む新生物および転移の治療への治療的アプローチとして、ならびにトロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に関連した他の疾病の治療および予防において使用することができる。
【００１３】
本発明の化合物は、癌および関連疾患の予防または治療（しかし、これらに限定されない）に有用である。本発明の化合物は、トロンボキサンＡ２阻害活性および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化活性を有し、従って、本発明の化合物は、抗腫瘍薬として治療に有用であり得る。本発明の化合物は、肥満、糖尿病、ならびに通常随伴する疾患、例えば心血管疾患および肝臓病の処置に有用であり得る。
【００１４】
本発明の化合物は、トロンボキサンＡ２の阻害剤および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化として作用することができ、それ故、これらの受容体に関連した疾病の治療に有効であり得る。これらの化合物は、例えば、メタボリックシンドローム、肥満、インスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病、異常脂質血症、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息および潰瘍性大腸炎、癌、例えば脂肪肉腫、神経芽腫、膀胱癌、乳癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌および前立腺癌；炎症、感染、ＡＩＤＳおよび創傷治癒から成る群より選択される臨床状態の治療または予防において有用であり得る。
【００１５】
加えて、これらの化合物は、例えば、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発再狭窄、過形成、ステント誘発過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される臨床状態の治療および予防に有用であり得る。
【００１６】
１つの態様において、本発明は、１，３−ジオキサン部分、特にジアリール１，３−ジオキサン部分を含有する化合物のプロドラッグ、該化合物を含む組成物を提供する。前記化合物は、下に示す一般構造：
【００１７】
【化１】
を有する１，３−ジオキサン部分を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシル、アルキルカルバミド、アリールカルバミド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスルホニルアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニルまたはヘテロアリールであるように独立して選択され得る。
【００１８】
本発明の１つの態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）のプロドラッグ：
【００１９】
【化２】
を提供し、式中、Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキル、またはＯ−Ｒであり得、ここでＲは、低級アルキル基であり；ｎは、０、１、２、３、４または５であり得；Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＮまたはＳであるように独立して選択され得；ならびにＲｐおよびＲｐ’は、Ｈ、低級アルキルまたはプロ基（ｐｒｏｇｒｏｕｐ）から独立して選択され得る。従って、前記プロドラッグは、Ｚ１とＺ２の両方が、Ｏである場合があり、且つ、ＲｐまたはＲｐ’の少なくとも一方が、プロ基、例えば低級アルキル、エステル、アミドなどである、化合物であり得る。プロ基ＲｐまたはＲｐ’は、インビボで代謝されて、活性ジアリール１，３−ジオキサン部分含有薬物を生成し得る。前記プロドラッグおよび組成物は、トロンボキサンＡ２の阻害および／またはＰＰＡＲの活性化のための方法に用いることができる。
【００２０】
もう１つの態様において、本発明は、癌を治療および／または予防する方法を提供する。前記方法は、一般に、癌を有する対象または癌を発現するリスクがある対象に、疾病を治療または予防するために有効な量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む。前記方法は、動物においてまたはヒトにおいて実施することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
別段述べていない限り、本明細書および特許請求の範囲を含む本出願において用いる以下の用語は、下で与える定義を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明確に別段指示していない限り、複数の指示対象を包含することに留意しなければならない。標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ（１９９２）「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３ｒｄ Ｅｄ．」Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋをはじめとする参考出版物において見つけることができる。本発明の実施は、別の指示がない限り、当該技術分野の技術の範囲内の質量分析、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法を利用することとなる。
【００２２】
本明細書において用いる場合、以下の用語は、以下の意味を有すると解釈する：
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキル」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された飽和または不飽和、分岐、直鎖または環状一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基としては、メチル；エチル類、例えば、エタニル、エテニル、エチニル；プロピル類、例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブチル類、例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなど；およびその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
用語「アルキル」は、具体的には、任意の飽和の程度またはレベルを有する基、すなわち、排他的に炭素−炭素単結合を有する基、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する基、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する基、および炭素単結合、二重結合および三重結合の混合物を有する基を包含すると解釈する。特定の飽和レベルを意図する場合には、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」という表現を用いる。好ましくは、アルキル基は、１から１５個の炭素原子を含み（Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）、さらに好ましくは１から１０個の炭素原子を含み（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびさらにいっそう好ましくは１から６個の炭素原子を含む（Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは低級アルキル）。
【００２４】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルカニル」は、親アルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された飽和分岐、直鎖または環状アルキルラジカルを指す。典型的なアルカニル基としては、メタニル；エタニル；プロパニル類、例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなど；ブタニル類、例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル；ペンタニル類、例えば、ペント−１−イル、ペント−２−イル、ペント−３−イル、シクロペント−１−イル；ヘキサニル類、例えば、ヘキサン−１−イル、ヘキサン−３−イル、シクロヘキサン−１−イルなど；ヘプタニル類、例えば、ヘプタン−１−イル、ヘプタン−２−イル、シクロヘプタン−１−イルなど；およびその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルケニル」は、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和分岐、直鎖または環状アルキルラジカルを指す。この基は、二重結合についてシス配座である場合もあり、またはトランス配座である場合もある。典型的なアルケニル基としては、エテニル；プロペニル類、例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル類、例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなど；およびその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキニル」は、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和分岐、直鎖または環状アルキルラジカルを指す。典型的なアルキニル基としては、エチニル；プロピニル類、例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブチニル類、例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなど；およびその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキルジイル」は、親アルカン、アルケンもしくはアルキンの２つの異なる炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって、または親アルカン、アルケンもしくはアルキンの単一炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導された、飽和または不飽和分岐、直鎖または環状二価炭化水素基を指す。２つの一価ラジカル中心、または二価ラジカル中心のそれぞれの原子価が同じ原子を用いて結合を形成する場合もあり、または異なる原子を用いて結合を形成する場合もある。典型的なアルキルジイル基としては、メタンジイル；エチルジイル類、例えば、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル；プロピルジイル類、例えば、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロパ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−イン−１，３−ジイルなど；ブチルジイル類、例えば、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロパ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，３−ジイル、シクロブタ−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイルなど；およびその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。特定の飽和レベルを意図する場合には、アルカニルジイル、アルケニルジイルおよび／またはアルキニルジイルという学術用語を用いる。２つの原子価が同じ炭素原子上にあることを特に意図する場合、学術用語「アルキリデン」を用いる。好ましい実施形態において、アルキルジイル基は、１から６個の炭素原子を含む（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）。ラジカル中心が末端炭素にある飽和非環状アルカニルジイル基、例えば、メタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）；およびその他同種類のもの（アルキレノ（下で定義する）とも呼ばれる）も好ましい。
【００２８】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルコキシ」は、式−ＯＲのラジカルを指し、式中、Ｒは、本明細書において定義するとおりのアルキルまたはシクロアルキル基である。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アリール」は、本明細書において定義するとおり、親芳香族環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された一価芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデセン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンおよびその他同種類のものから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アリール基は、６から２０個の炭素原子を含み（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、さらに好ましくは６から１５個の炭素原子を含み（Ｃ６〜Ｃ１５アリール）、およびさらにいっそう好ましくは６から１０個の炭素原子を含む（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）。
【００３０】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールのラジカルを指し、式中、アリールは、本明細書において定義するとおりである。
【００３１】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アリールオキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールのラジカルを指し、式中、アリールは、本明細書において定義するとおりである。
【００３２】
「本発明の化合物」は、本明細書において開示する様々な説明および構造式によって包含される化合物を指す。本発明の化合物は、それらの化学構造および／または化学名のいずれかによって同定することができる。化学構造と化学名が相反するとき、化学構造が、その化合物の正体を決める。本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有することがあり、従って、立体異性体、例えば、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、回転異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することがある。従って、一方のエナンチオマーのみが明記されているときにその構造が他方のエナンチオマーも包含することを除き、キラル中心での立体化学が明記されていないとき、本明細書において図示する化学構造は、立体異性体的に純粋な形（例えば、幾何異性体的に純粋な、エナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオマー的に純粋な形）ならびにエナンチオマー混合物および立体異性体混合物を含めてそれらのキラル中心でのすべての可能な立体配置を包含する。エナンチオマー混合物および立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を用いてそれらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。本発明の化合物は、エノール形、ケト形およびそれらの混合物をはじめとする幾つかの互変異性体形で存在することもある。従って、本明細書において図示する化学構造は、図解されている化合物のすべての可能な互変異性体形を包含する。本発明の化合物は、１個以上の原子が、天然で通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する、同位体標識化合物も含むことがある。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、水和形を含む溶媒和形はもちろん非溶媒和形で存在することがあり、Ｎ−オキシドとして存在することもある。一般に、水和、溶媒和およびＮ−オキシド形は、本発明の範囲内である。本発明の一定の化合物は、多数の結晶または非晶形で存在することがある。一般に、すべての物理的形態は、本発明により考えられる使用には等価であり、本発明の範囲内であると解釈する。
【００３３】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「シクロアルキル」は、本明細書において定義するとおりの、飽和または不飽和環状アルキルラジカルを指す。特定の飽和レベルを意図する場合には、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」という学術用語を用いる。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、およびその他同種類のものから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、シクロアルキル基は、３から１０個の環原子を含み（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）およびさらに好ましくは３から７個の環原子を含む（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）。
【００３４】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「シクロヘテロアルキル」は、１個以上の炭素原子（および必要に応じて任意の結合水素原子）が同じまたは異なるヘテロ原子で独立して置換されている、飽和または不飽和環状アルキルラジカルを指す。炭素原子を置換する典型的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の飽和レベルを意図する場合には、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」という学術用語を用いる。典型的なシクロヘテロアルキル基としては、エポキシド類、アジリン類、チイラン類、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、キヌクリジン、およびその他同種類のものから誘導されるが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、シクロヘテロアルキル基は、３から１０個の環原子を含み（３〜１０員シクロヘテロアルキル）およびさらに好ましくは５から７個の環原子を含む（５〜７員シクロヘテロアルキル）。
【００３５】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよび／またはヨードラジカルを指す。
【００３６】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１個以上がハロ基で置換されている、本明細書において定義されるとおりのアルキル基を指す。用語「ハロアルキル」は、具体的には、ペルハロアルキルまでの、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなどを包含するものとする。ハロアルキルを置換するハロ基は、同じであることもあり、または異なることもある。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル」という表現は、１−フルオロメチル、１−フルオロ−２−クロロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチルなどを含む。
【００３７】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「ハロアルキルオキシ」は、式−Ｏ−ハロアルキルの基を指し、式中、ハロアルキルは、本明細書において定義したとおりである。
【００３８】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「ヘテロアリール」は、本明細書において定義するとおり、親へテロ芳香族環構造の単一の原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された一価へテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基としては、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、およびその他同種類のものから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘテロアリール基は、５から２０個の環原子を含み（５〜２０員ヘテロアリール）、さらに好ましくは５から１０個の環原子を含む（５〜１０員ヘテロアリール）。好ましいヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびピラジンから誘導されるものである。
【００３９】
「医薬的に許容される塩」は、製薬使用に一般に許容されると当該技術分野において理解されている対イオンとで作られ、且つ、親化合物の望ましい薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。そのような塩としては、（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）を用いて形成される、または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）を用いて形成される、酸付加塩、；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオン）によって置換される場合；または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなど）と配位結合する場合に形成される塩が挙げられる。アミノ酸（例えば、アルギネート）の塩、ならびに有機酸（例えば、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｍｉｃ ａｃｉｄ）もしくはガラクツロン酸）の塩なども挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら，１９７７，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１-１９参照）。
【００４０】
「医薬的に許容されるビヒクル」は、本発明の化合物を投与する希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を指す。
【００４１】
「保護基」は、分子中の反応性官能基に結合すると、その官能基の反応性をマスクするか、減少させるかまたは防止する原子群を指す。一般に、保護基は、所望される場合、合成過程の間に選択的に除去することができる。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ、およびＨａｒｒｉｓｏｎら，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８，１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹにおいて見つけることができる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）ならびにその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基としては、ヒドロキシル基が、アシル化されるもの（例えば、メチルおよびエチルエステル、アセテートもしくはプロピオネート基またはグリコールエステル）、またはアルキル化されるもの（例えば、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳもしくはＴＩＰＰＳ基）およびアリルエーテル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「プロドラッグ」は、体内などの使用条件下で変換されて活性薬物を放出する、活性化合物（薬物）の誘導体を指す。プロドラッグは、必須ではないが、多くの場合、活性薬物に変換されるまで薬理学的に不活性である。一般に、プロドラッグは、活性のために部分的に必要であると考えられる薬物中の官能基をプロ基（下で定義する）でマスクして、特定の使用条件下で分解などの変換を受けてその官能基および従って活性薬物を放出するプロ部分または「プロ基」を形成することによって得られる。プロ部分の分解は、自然発生的に、例えば、加水分解反応により進行する場合もあり、あるいは別の薬剤により、例えば、酵素により、光により、酸により、または温度変化などの物理的もしくは環境的パラメータの変化もしくはパラメータへの暴露あるいはそれらの組み合わせにより、触媒または誘導される場合もある。前記薬剤は、そのプロドラッグが投与される細胞中に存在する酵素などの使用条件または胃の酸性条件に内因的である場合もあり、または外因的に供給される場合もある。
【００４３】
プロドラッグを生じさせるための活性化合物中の官能基のマスキングに適する多種多様なプロ基が当該技術分野において周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、インビトロで加水分解されてヒドロキシル基をもたらすことができるスルホネート、エステルまたはカーボネートプロ部分としてマスクすることができる。アミノ官能基は、インビボで加水分解されてアミノ基をもたらすことができるアミド、イミン、ホスフィニル、ホスホニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロ部分としてマスクすることができる。カルボキシル基は、インビボで加水分解されてカルボキシル基をもたらすエステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスクすることができる。適するプロ基およびそれらのそれぞれのプロ部分の他の特定の例は、当業者には明らかであろう。
【００４４】
「プロ基」は、活性薬剤内の官能基をマスクする場合、この薬剤をプロドラッグに変換する、保護基の一種のことをいう。プロ基は、用いる特定の条件下で切断可能な結合により、この薬剤の官能基に代表的に結合している。
【００４５】
「置換されている」は、特定の基またはラジカルを改変するために用いるとき、その特定の基またはラジカルの１個以上の水素原子が、それぞれ、互いに独立して、同じまたは異なる置換基で置換されていることを意味する。特定の基またはラジカル中の飽和炭素原子を置換するために有用な置換基としては、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；それぞれのＲｂは、独立して、水素またはＲａであり；そして、それぞれのＲｃは、独立して、Ｒｂであるか、あるいは２つのＲｃが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員、６員または７員シクロヘテロアルキル（これは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１から４個の同じまたは異なる追加のヘテロ原子を任意に含むことがある）を形成する。具体的な例として、−ＮＲｃＲｃは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニルおよびＮ−モルホリニルを含むものとする。
【００４６】
本明細書において用いる場合、用語「対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳類のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー）ならびに他の類人猿およびサル種；農場動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；家畜、例えばウサギ、イヌおよびネコ；実験動物（齧歯動物、例えばラット、マウスおよびモルモットを含む）ならびにその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類、魚類およびその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。この用語は、特定の年齢または性別を意味しない。
【００４７】
本明細書において用いる場合、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、交換可能に用いられ、疾病の発現の延期、および／または発現するであろうもしくは発現が予想されるような症状の重症度の低減を示し、ここでこの疾病は、キナーゼの機能化に関連する。この用語は、既存の症状の改善、さらなる症状の予防、および症状の基礎にある代謝的原因の改善または予防をさらに含む。
【００４８】
本発明の化合物を使用して、トロンボキサンＡ２および／またはＰＰＡＲの活性を調節することができる。本化合物は、ＰＰＡＲアゴニスト、ＴＰ受容体アンタゴニスト、またはＴＳ阻害剤である。これらの文脈において、前記受容体の活性の阻害および低減は、細胞または対象を試験化合物で治療しない対照実験に比べて低い測定活性レベルを指す。特定の態様において、前記測定活性に関する阻害または低減は、少なくとも１０％の低減または阻害である。少なくとも２０％、５０％、７５％、９０％もしくは１００％、またはその間の任意の数値の測定活性の低減または阻害が、特定の用途には好ましいことがあることは、当業者には理解されるであろう。
【００４９】
化合物
前記概要において説明したように、本開示は、生物学的に活性な１，３−ジオキサン部分含有化合物のプロドラッグ、例えば、２００７年１月１８日に出願された国際出願出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０７／６０７２４に記載されている様々な１，３−ジオキサン化合物を提供する。１，３−ジオキサン化合物のプロドラッグは、ＰＰＡＲモジュレータ、ＴＰ受容体アンタゴニスト、および／またはＴＳ阻害剤として有用であるため、特に関心が強い。このプロドラッグは、１，３−ジオキサン化合物を一般的に含み、ここで、利用可能なカルボン酸基、フェノール基、ヒドロキシル基、または第一級アミン基もしくは第二級アミン基のうちの一つは、プロ基Ｒｐ（これは、インビボで代謝されて、活性な１，３−ジオキサン薬物を生成する）でマスクされる。
【００５０】
１，３−ジオキサン部分は、式（Ｉ）：
【００５１】
【化３】
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシル、アルキルカルバミド、アリールカルバミド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスルホニルアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニルまたはヘテロアリールであるように独立して選択され得る。
【００５２】
特に、前記１，３−ジオキサン部分は、式（ＩＩ）の構造：
【００５３】
【化４】
を有し、式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはアルキルであり得；Ｒ２は、水素、任意に１つ以上の置換基で置換されているアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜３０環もしくはヘテロ環式環であり得；Ｘは、ＣＨまたはＮであり得；ｎは、０、１、２、３、４または５であり得、およびＲ５は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロゲンであり得る。前記置換基は、Ｈ、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃであり得、ここで、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；それぞれのＲｂは、独立して、水素またはＲａであり；ならびにそれぞれのＲｃは、独立して、Ｒｂであるか、あるいは２つのＲｃが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員、６員または７員シクロヘテロアルキル（これは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１から４個の同じまたは異なる追加のヘテロ原子を任意に含むことがある）を形成する。前記Ｃ３〜３０環もしくはヘテロ環式環は、非置換、一置換または多置換アセナフテン、ベンゾチオフェン、クロマノン、インドール、ジュロリジン、ナフタレン、キノリンおよびその他同種類のものであり得る。
【００５４】
本発明は、特に、２，４−ジアリール−１，３−ジオキサン部分を含有する新規化合物、およびそれらの化合物を含む組成物を提供する。１つの態様において、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００５５】
【化５】
を有し、式中、Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキル、またはＯ−Ｒであり得、ここで、Ｒは、低級アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシおよびその他同種類のものであり；ｎは、０、１、２、３、４または５であり得；Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＮまたはＳであるように独立して選択され；ならびにそれぞれのＲｐは、Ｈ、低級アルキルまたはプロ基から独立して選択される。本明細書に記載する本発明の化合物が、プロ基でマスクされてプロドラッグを作ることができる官能基を含むことがあることは、当業者には理解されるであろう。そのようなプロドラッグは、通常、それらの活性薬物形態に変換されるまで薬理学的に不活性であるが、そうである必要はない。本発明のプロドラッグの場合、任意の利用可能な官能性部分をプロ基でマスクしてプロドラッグを生じさせることができる。所望の使用条件下で分解され得るプロ部分を生じさせるためのそのような官能基のマスキングに適する無数のプロ基が当該技術分野において公知である。
【００５６】
誘導体化することができる官能基、例えば、フェノール系官能基、カルボン酸官能基、チオール官能基およびその他同種類のものを有する本発明の化合物を、プロドラッグの合成に用いることができる。式ＩＩＩの化合物が、例えば下に示すものなど両方のエナンチオマーを包含することは、当業者には理解されるであろう：
【００５７】
【化６】
プロ基の性質は様々であり得、ならびに数ある要因の中でも、そのプロドラッグの望ましい水溶性、その所期の投与方式、および／または活性２，４−ジアリール−１，３−ジオキサン化合物への代謝の意図されたメカニズムもしくは部位に依存するであろう。例えば、前記プロ基は、親油性である場合もあり、または親水性である場合もあり、親油基は、水溶性を低下させるために用いられ得、親水基は、水溶性を増大させるために用いられ得る。このようにして、選択される投与方式に特に合わせて作られたプロドラッグを得ることができる。例えば改善された受動的腸吸収、改善された輸送媒介腸吸収、急速な代謝に対する保護（徐放性プロドラッグ）、組織選択的送達、ターゲット組織での受動的濃縮、特定の輸送体へのターゲッティングなどのような他の特性をプロドラッグに付与するように、プロドラッグを設計することもできる。
【００５８】
これらの特性をプロドラッグに付与することができる基は周知であり、例えば、Ｅｔｔｍａｙｅｒら（２００４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７：２３９３−２４０４に記載されている。これらの参考文献に記載されている様々な基のすべてを、本明細書に記載するプロドラッグに利用することができる。
【００５９】
所望の投与方式への任意の特定のプロ基の適性は、生化学アッセイで確認することができる。例えば、プロドラッグを注射により個々の組織または器官に投与し、且つ、その組織または器官において発現される様々な酵素の正体が既知である場合、個々のプロドラッグを、生化学アッセイにおいて、単離したその（それらの）酵素との代謝について試験することができる。あるいは、個々のプロドラッグを、組織および／または器官抽出物との活性２，４−ジアリール−１，３−ジオキサン化合物への代謝について試験することができる。組織および／または器官抽出物の使用は、標的組織または器官において発現される酵素の正体が未知であるとき、または単離した酵素が適便に利用できない場合、特に適便であり得る。当業者は、そのようなインビトロ試験を用いる個々の用途に適する代謝特性（例えば、動態）を有するプロ基を容易に選択することができよう。特定のプロドラッグをインビトロ動物モデルにおいて適する代謝について試験することもできる。
【００６０】
本発明のプロドラッグは、その薬物の臨床的有用性をあるいは制限するであろう親薬物分子に関連した製薬学および／または薬物動態学ベースの問題を克服するように設計される。プロドラッグの利点は、その物理的性質、例えば、親薬物と比較して生理ｐＨでの非経口投与についての水溶性向上にあり、またはそれは消化管からの吸収を増進させ、またはそれは長期保管に対する薬物安定性を向上させることができる。
【００６１】
本発明の化合物の例示的なプロドラッグとして：
【００６２】
【化７】
【００６３】
【化８】
が挙げられる。
【００６４】
これらの例に記載されるすべての種々の基は、本明細書に記載されるプロドラッグにおいて使用され得る。例えば、本発明の化合物が、カルボン酸官能基を含有するとき、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基をはじめとする（しかし、これらに限定されない）基で酸性基の水素原子を置換することによって形成されたエステルを含むことができる。プロドラッグは、−ＣＯＯＨ基が糖類と反応してエステルを形成した化合物である場合もあり、糖類は、好ましくは単糖類または二糖類、さらに好ましくは単糖類、さらにいっそう好ましくはグルコースである。特に、フェノール基は、下に図示するように、リン酸エステル、アルキルエステルに変換させることができ、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルキルオキシカルボニルオキシメチル（ＡＯＣＯＭ）を使用して、もしくは立体障害アルコキシカルボニルメチルとして誘導体化することができる。
【００６５】
【数１】
合成方法
本発明の化合物は、上で説明したように、１，３−ジオキサン部分を含む。本発明の化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈＥｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＹ ３ｒｄＥｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ １９９２）；およびＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ２ｎｄＥｄ．（Ｗｉｌｅｙ １９９１）に記載されているものなどの、当業者に公知の技術および材料を用いて合成することができる。本発明の化合物およびそれらの中間体の調製に有用な出発原料は、市販されており（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ウィスコンシン州、ミルウォーキー）、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ミズーリ州、セントルイス）、もしくはＭａｙｂｒｉｄｇｅ（イングランド、コーンウォール））、または周知の合成法（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」、Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）；「Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｆｅｉｓｅｒら、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ １−２１，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｔｒｏｓｔら、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１；「Ｔｈｅｉｌｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４５，Ｋａｒｇｅｒ，１９９１；Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１；Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；Ｐａｑｕｅｔｔｅ、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９５参照）によって調製することができる。本明細書に記載する化合物および／または出発原料の他の合成方法は、当該技術分野において説明されているか、または当業者には容易に明らかとなろう。試薬および／または保護基の選択肢は、上に提供した参考文献において、および当業者に周知の他の概説書において見つけることができる。適する保護基を選択するためのガイドは、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９において見つけることができる。従って、本明細書において提示する合成方法および戦略は、包括的なものではなく例証的なものである。
【００６６】
本明細書に記載する化合物および中間体は、市販の出発原料、および／または従来の合成方法によって調製された出発原料を使用して、様々な異なる合成経路によって合成することができる。活性１，３−ジオキサン化合物の合成に常用することができるおよび／または適応させることができる適当な例示的方法は、米国特許第４，８９５，９６２号および２００７年１月１８日に出願された国際出願出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０７／６０７２４において見つけることができる。さらに、前記１，３−ジオキサン化合物を出発原料として使用してプロドラッグを合成することもできる。
【００６７】
従って、例えば、本化合物は、下のスキーム１に示す反応を用いて合成することができる：
【００６８】
【化９】
加えて、本明細書において説明する合成手順は、様々な精製、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、再結晶、蒸留、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびその他同種類のものを含む場合がある。また、化学反応生成物の同定および定量のための化学技術分野において周知の様々な技術、例えば、プロトンおよびカーボン−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外および紫外分光学分析法（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶学、元素分析（ＥＡ）、ＨＰＬＣおよび質量分光分析法（ＭＳ）も用いることができる。保護および脱保護、精製および同定および定量の方法は、化学技術分野において周知である。
【００６９】
本発明の化合物は、スキーム２の合成方法を用いて作製することもできる：
【００７０】
【化１０】
本化合物の合成は、それらの化合物の１つ以上の異性体を生じさせることがある。異性体の構成は、例えばＨＰＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲなどの代表的な分析機器を使用して検出することができる。
【００７１】
異性体を分離し、特性付けすることができる。任意に、ＤＣＭ中の０．５当量の樟脳スルホン酸を使用して、アルデヒドとイソプロピリデン化合物のカップリングを触媒することができる。スキーム２に示されている残りの段階は、示されているとおり行うことができ、この合成方法の最後に得られる生成物混合物を重炭酸ナトリウムで洗浄してもよい。ＤＣＭ中の樟脳スルホン酸および重炭酸ナトリウム洗浄手順を用いることにより、合成される望ましくない異性体は５％未満となる。従って、樟脳スルホン酸は、アルデヒドとイソプロピリデン化合物のカップリングの際に形成される望ましくない異性体の量を減少させることができる。
【００７２】
適応症
本発明の化合物は、癌および関連疾患の予防または治療（しかし、これらに限定されない）に有用である。本発明の化合物は、トロンボキサンＡ２および／またはＰＰＡＲ調節活性を有する。本発明の化合物は、肥満、糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、高血圧および異常脂質血症、ならびに通常随伴する疾患、例えば心血管疾患および肝臓病因子のための療法に有用である。
【００７３】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲによって媒介される疾病または状態である臨床状態を、治療または予防の必要がある個体において治療または予防するために有用である。前記臨床状態は、糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、高血圧および異常脂質血症であり得る。
【００７４】
前記組成物は、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移であり得る、トロンボキサンに関連した臨床状態の治療に使用することができる。
【００７５】
本発明の好ましい化合物は、ＰＰＡＲモジュレータ、詳細にはＰＰＡＲガンマ選択的モジュレータ（完全または部分アゴニストもしくはアンタゴニスト、好ましくはアゴニスト）、ＴＰ受容体アンタゴニストもしくはＴＳ阻害剤、またはこれらの特性のうちの２つ以上を示す化合物である、本明細書において上で説明した化合物のいずれかである。理論による拘束を望まないが、本発明者らは、ＴＰ受容体アンタゴニストであり、且つ、ＴＳ阻害剤である化合物が特に望ましいと考えている。これは、血小板凝集を阻害し、効力ある血管拡張剤として作用するＰＧＩ２のレベルを上昇させるからである。
【００７６】
アゴニストおよびアンタゴニストは、効力／ＥＣ５０／ＩＣ５０値を左右するそれらの結合親和性によって、および化合物の飽和レベルの存在下で達成される活性のレベル、すなわち有効度によって特徴づけられる。部分アゴニスト／部分アンタゴニストも、その結合親和性および有効度によって特徴づけられる。従って、ＰＰＡＲの部分アゴニスト／アンタゴニストは、コグネイトＰＰＡＲを完全に活性化することはできず、競合的に受容体から完全アゴニストをはずし、それによってトランス活性化レベルを減少させることができる。さらに、ＰＰＡＲの完全および部分アゴニストは、補因子の異なる補体を補充することができ、ならびに所与のＰＰＡＲサブタイプに補充される補因子の性質は、所与のアゴニストによって活性化される遺伝子のパターンに大きな影響を及ぼし得る。
【００７７】
ＰＰＡＲのリガンド結合ポケットは、他の核受容体と比較して大きく、これにより、ＰＰＡＲに結合することができ、ＰＰＡＲを活性化することができる化合物が非常に多様であることを、一部、説明することができる。３つのＰＰＡＲサブタイプ間のリガンド認識には相当な重複部分があり、厳密に言えば、いずれのサブタイプ特異的リガンドもまだ同定されていない。しかし、幾つかの天然および合成リガンドは、大きな選択度を示し、今日、大部分の選択的リガンドは、個々のＰＰＡＲサブタイプを活性化するために必要な濃度に関して３桁より大きく異なる。ステロイド核受容体についてのアゴニストに類似して、選択的ＰＰＡＲモジュレータ（ＳＰＰＡＲＭ）という用語が導入された（本明細書では、「部分アゴニストまたはアンタゴニスト」とも呼ぶ）。このクラスのリガンドは、ＰＰＡＲ（単数または複数）に結合すると、異なる配座を取り入れて、異なるコアクチベータセットの補充をもたらす、部分アゴニスト／アンタゴニストを含む。原則として、ＳＰＰＡＲＭは、ＰＰＡＲターゲット遺伝子のサブセットだけを活性化することができ、それにより、望ましい遺伝子セットの特異的発現をことによると促進するであろう。本発明の化合物は、部分ＰＰＡＲアゴニストである。
【００７８】
ＰＰＡＲ調節活性は、当該技術分野において公知の任意の多数の方法またはそれらの改作によって容易に判定することができる。例えば、ＰＰＡＲ調節活性は、例えば、ＰＰＡＲガンマ調節活性を判定するためのトランス活性化アッセイの使用によるなど、当該技術分野において公知のインビトロトランス活性化アッセイによって、判定することができる。任意の多数の可能な構築物を使用することができること、例えば、転写または異なるレポーター遺伝子（例えば、蛍光タンパク質、ベータ−ガラクトシダーゼ、ペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、もしくはその種の他のもの）を活性化するための異なるＤＮＡ結合ドメインの使用は当業者には明らかであろう。判定が望まれるＰＰＡＲ活性次第で、その構築物が前記ＰＰＡＲまたはそのリガンド結合ドメインを好ましくコードすることも、当業者には明らかであろう。ＰＰＡＲの活性化に基づいて（すなわち、ＰＰＡＲアゴニストまたは部分アゴニストの存在下で）、ＰＰＡＲは、任意に定量的に、レポーター構築物をトランス活性化する。
【００７９】
ＰＰＡＲモジュレータは、少なくとも１つのＰＰＲＥを含む第二の核酸の制御下で作動可能に第一の核酸を含むレポーター遺伝子を使用して同定することもできる。前記第一の核酸は、好ましくは、レポータータンパク質、例えば蛍光タンパク質、ベータ−ガラクトシダーゼ、ペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、またはその種の他のものをコードする。前記レポーター構築物を、１つ以上のＰＰＡＲ、例えばＰＰＡＲガンマおよび／またはデルタを発現する細胞に挿入すべきである。このようにして、ＰＰＡＲアゴニストを、第一の核酸の転写を活性化することができる化合物として同定することができる。
【００８０】
好ましい実施形態によると、本発明の化合物および組成物は、ＰＰＡＲおよび／またはＰＰＡＲ ＬＢＤ部分アゴニストであり、さらに特に、本発明の化合物および組成物は、ＰＰＡＲガンマおよび／またはＰＰＡＲガンマＬＢＤ部分アゴニストである。用語「ＰＰＡＲ ＬＢＤ」は、ＰＰＡＲのリガンド結合ドメインを指す。可能な最大作用（すなわち、完全アゴニストまたは基準分子が生ずる最大作用）より小さい作用を生じさせる薬物を部分アゴニストと呼ぶ。
【００８１】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲの活性に対して選択的であることが好ましい。そのような実施形態では、本化合物が、ＲｘＲおよび／またはＲｘＲ ＬＢＤトランス活性化を有意に活性化しないことが好ましく、好ましくは、ＲｘＲ転写は、バックグラウンドレベルの２倍未満、例えば、バックグラウンドレベルの１．５倍未満、例えば、バックグラウンドレベルとほぼ等しいか、それより小さい。ＲｘＲトランス活性化は、ＲｘＲトランス活性化アッセイによって判定することができる。バックグラウンドレベルは、付加リガンド不在の状態でのトランス活性化である。
【００８２】
加えて、好ましいＰＰＡＲモジュレータは、１０から１００ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、３０から７０ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、５０から６０ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば５３ｍｇ／ｋｇの投薬量での個体への前記ＰＰＡＲモジュレータの投与が、個体において次の生物学的エンティティーのうちの１つ以上、好ましくは少なくとも２つ、例えば少なくとも３つ、例えば４つすべてを有意に増加させる結果とならないＰＰＡＲモジュレータである：ヘマトクリット、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）。「有意な増加」は、３０％より大きい、例えば２０％より大きい、例えば１０％より大きい、例えば５％より大きい増加を意味する。
【００８３】
このセクションにおいて上で述べたすべての個体は、任意の個体、例えば、ＰＰＡＲモジュレータの投与が必要な個体、例えば、本明細書中の他の箇所で述べるＰＰＡＲ関連臨床状態のうちの１つ以上に罹患しているヒトであり得る。しかし、前記個体は、検体検査用動物、例えばマウスであってもよい。このセクションにおいて上で述べたすべての減少および増加は、一般に、前記ＰＰＡＲモジュレータを投与していない同様の個体で得られる値に関連して判定される。
【００８４】
望ましくない副作用（例えば血液希釈、浮腫、脂肪細胞分化または肥満）のインビボでの発生は、例えばＥＰ１２６７１７１に記載されている方法を用いて、前記化合物の補因子補充プロフィールによる影響を受け得る。従って、本発明の１つの実施形態において、好ましい化合物は、望ましくない副作用のインビボでの発生が少ないと予測される化合物である。
【００８５】
本発明の１つの実施形態において、本発明の好ましい化合物は、トロンボキサン受容体（ＴＰ）に結合することができる、例えば、ヒト組換えＨＥＫ−２９３細胞におけるトロンボキサン受容体に結合することができる。特に、本発明の化合物は、トロンボキサン受容体に１００ｎＭ未満、さらに好ましくは５０ｎＭ未満、さらにいっそう好ましくは３０ｎＭ、例えば２０ｎＭ未満、例えば１０ｎＭ未満、例えば５ｎＭ未満、例えば１ｎＭ未満のＩＣ５０で結合することができ、好ましい。加えて、１００ｎＭ未満、さらに好ましくは５０ｎＭ未満、さらにいっそう好ましくは２０ｎＭ未満、例えば１０ｎＭ未満、例えば５ｎＭ未満、例えば１ｎＭ未満のＫｉでトロンボキサン受容体に結合することができる本発明の化合物が好ましい。好ましくは、上述のＩＣ５０およびＫｉは、当該技術分野において公知の方法によって決定される。
【００８６】
好ましいＴＰ受容体モジュレータは、ＴＰ受容体アンタゴニストである。ＴＰ受容体の生理機能としては、血小板凝集、血管収縮および気管支収縮の制御である（Ｔｈｅ ＩＵＰＨＡＲ ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ １９９８，２３９頁、およびＴｈｅ Ｓｉｇｍａ−ＲＢＩ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，２００６，１３８−１４０頁を参照のこと）。従って、ＴＰ受容体のアンタゴニストである、本発明の好ましいＰＰＡＲ／ＴＰモジュレータは、血小板凝集増加、血管収縮増加および気管支収縮増加、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、ＩｇＡ腎症、肝腎症候群、糖尿病性腎症、網膜症、糖尿病性網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移、ステント誘発血栓形成、ステント誘導再狭窄ならびにステント誘発過形成のうちの１つ以上によって特徴づけられる臨床状態の治療に有用である。
【００８７】
本発明の好ましい化合物は、血小板凝集を阻害することができる。特に、０．０１から１００μＭの範囲、好ましくは１から３０μＭの範囲、例えばおよそ１μＭ、例えばおよそ８μＭ、例えばおよそ１６μＭ、例えばおよそ３０μＭ、例えば、約１μＭ、例えば８μＭ、例えば１６μＭまたは例えば３０μＭの濃度で、血小板凝集を少なくとも２０％、好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、さらにいっそう好ましくは少なくとも８０％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９７％、例えばおよそ１００％、例えば１００％阻害することができる（すなわち、血小板凝集が増加した状態でその化合物が血小板凝集を正規化するであろう）化合物。
【００８８】
ヒトの治療に有用であることに加えて、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯動物およびその他同種類のものを含む、愛玩動物、外来動物および農場動物の獣医学的治療にも有用である。さらに好ましい動物としては、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。本明細書において用いる場合、本発明の化合物は、それらの医薬的に許容される誘導体を含む。
【００８９】
臨床状態
本発明は、上述の化合物、好ましくは、上述のＰＰＡＲアゴニスト、ＴＰ受容体アンタゴニスト、ＴＳ阻害剤のいずれかの投与を含む臨床状態の治療方法、ならびに臨床状態の治療のための薬剤を調製するための前記化合物の使用に関する。
【００９０】
本明細書において上で説明したＰＰＡＲモジュレータは、体重管理に利用することができる。従って、前記臨床状態は、１つの実施形態において、摂食障害、例えば神経性食欲不振（本明細書では「食欲不振」と略記する）または過食症である場合がある。
【００９１】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、本明細書において上で説明した化合物のいずれかを投与することによる、インスリン抵抗性を治療するための方法に関する。本発明は、インスリン抵抗性の治療のための薬剤を調製するための、前記化合物のいずれかの使用にも関する。加えて、本発明は、前記化合物の投与によるインスリン感受性を増加させるための方法、ならびにインスリン感受性を増加させるための薬剤を調製するための前記化合物の使用に関する。インスリン感受性の急性および一過性疾患、例えば、外傷、外科手術または心筋梗塞後に発生し得るものは、本明細書において教示するように治療することができる。
【００９２】
インスリン抵抗性は、多くの臨床状態に関与する。インスリン抵抗性は、広範な濃度にわたってその生物学的作用を発揮するインスリンの能力の低下によって顕示される。インスリン抵抗性の初期段階の間、身体は、この欠陥を補うために異常に高いインスリン量を分泌する。たとえ血中インスリンレベルが慢性的に高かったとしても、インスリンに対する活性筋細胞の代謝応答障害のために、それらはグルコースを有効に吸収することができない。インスリン抵抗性および結果として生ずる高インスリン血症は、幾つかの臨床状態、例えば、メタボリックシンドローム（Ｘ症候群とも呼ばれる）の一因となり得る。メタボリックシンドロームは、高インスリン血症、異常脂質血症および耐糖能低下を引き起こす第一インスリン抵抗性段階によって特徴づけられる。メタボリックシンドロームを有する患者は、心血管疾患および／またはＩＩ型糖尿病を発現するリスクが高いことが証明されており、本発明の化合物で治療することができる。
【００９３】
インスリン抵抗性は、脂質生産に対して負の影響も及ぼし、血流中のＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）およびトリグリセリドレベルの増加、ならびにＨＤＬ（高密度リポタンパク質）低下の一因となる。これは、動脈内の脂肪性プラーク蓄積を招くことがあり、時が経つにつれてそれがアテローム性動脈硬化症につながることがある。従って、本発明の臨床状態は、高脂血症、例えば家族性高脂血症である場合がある。好ましくは、高脂血症は、高コレステロール血症および／または高トリグリセリド血症によって特徴づけられる。前記臨床状態は、異常脂質血症および糖尿病性異常脂質血症も包含し得る。ここに含まれる化合物は、血清トリグリセリドレベルを低下させるために、またはＨＤＬの血漿中レベルを上昇させるために利用することもできる。
【００９４】
インスリン抵抗性は、血液中の過剰なインスリンおよびグルコースレベルをもたらすことがある。過剰なインスリンは、腎臓によるナトリウム貯留を増加させることがあり、それ故、本発明の方法は、腎臓によるナトリウム貯留を減少させるために利用することができる。高いグルコースレベルは、血管および腎臓を損傷させることがある。それ故、本発明の化合物は、血管および腎臓への傷害を予防するために利用することができる。
【００９５】
本発明のもう１つの実施形態において、臨床状態は、ＰＰＡＲガンマによって媒介される炎症性疾患である。用語「ＰＰＡＲガンマによって媒介される」は、ＰＰＡＲガンマがその状態の発現に関してある役割を果たすと理解すべきである。例えば、ＰＰＡＲガンマは、急性炎症などの好中球活性化に関連した炎症に関しては役割を果たさないと考えられる。理論による拘束を望まないが、ＰＰＡＲガンマのアゴニストは、ＮＦκＢ媒介転写に直接関係し、それを阻害する、および従って、様々な炎症反応、例えば、誘導性亜酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の酵素経路などを調節することにより、有効な抗炎症薬である場合がある（Ｐｉｎｅｄａ−Ｔｏｒｒａ，Ｉ．ら，１９９９，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，１５１−９）。
【００９６】
例えば眼の炎症（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０００ Ｊａｎ ２８；２７５（４）：２８３７−４４）またはドライアイ疾患（Ｊ Ｏｃｕｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２００３ Ｄｅｃ；１９（６）：５７９−８７）などの炎症性疾患は、急性である場合もあり、または慢性である場合もある。慢性炎症性疾患の実例となる例としては、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、またはクローン病が挙げられる。慢性炎症性疾患は、関節炎、特に関節リウマチおよび多発性関節炎である場合もある。慢性炎症性疾患は、炎症性皮膚疾患、特に尋常性ざ瘡、アトピー性皮膚炎、バリア機能不全を伴う皮膚疾患、加齢または乾癬、特に乾癬の皮膚作用である場合もある。慢性炎症性疾患は、炎症性神経変性疾患、例えば、多発性硬化症またはアルツハイマー病である場合もある。前記臨床状態は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎炎症候群、および高血圧性腎硬化症をはじめとする、胃腸疾患および腎疾患である場合もある。
【００９７】
本発明のもう１つの実施形態において、前記臨床状態は、ＰＰＡＲガンマの活性化に反応する癌である。従って、前記臨床状態は、例えば、ＰＰＡＲ反応性細胞の異常細胞成長によって特徴づけられる疾患、例えば、脂肪組織において発生する増殖性または腫瘍性疾患、例えば、脂肪細胞腫瘍、例えば脂肪腫、線維脂肪腫、脂肪芽細胞腫、脂肪腫症、冬眠腺腫、血管腫、および／または脂肪肉腫である場合がある。さらに、前立腺、胃、肺および膵臓の一定の癌は、ＰＰＡＲガンマアゴニストでの治療に反応することが立証された。特に、一定の脂肪肉腫、前立腺癌、多発性骨髄腫および膵臓癌が、ＰＰＡＲガンマの活性化に反応することは証明されており、これに対して、少なくとも一部の結腸直腸癌および乳癌は、反応しない（Ｒｕｍｉら，２００４，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃ Ａｇｅｎｔｓ，４：４６５−７７）。神経芽腫および膀胱癌はもちろん、他の乳癌および大腸癌がＰＰＡＲアゴニストに反応することが、他の研究によって立証された。癌の治療のためのＰＰＡＲリガンドの使用は、Ｌｅｖｙ Ｋｏｐｅｌｏｖｉｃｈ，２００２，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３５７によって概説されている。
【００９８】
しかし、たとえ癌の一定のタイプがＰＰＡＲガンマでの活性化に反応することができたとしても、所与のタイプのすべての癌が反応するとは言えない。特に、癌ではＰＰＡＲガンマの機能欠失型突然変異が発生することが多く、そのような癌は、一般に、反応しない。それ故、癌が機能性ＰＰＡＲガンマを発現することは好ましいことである。
【００９９】
前記臨床状態は、感染、例えば、ウイルス感染、特にＡＩＤＳまたはＨＩＶによる感染もしくはＣ型肝炎ウイルスによる感染である場合もある。加えて、本発明のＰＰＡＲリガンドは、神経疾患におけるもしくは痴呆症における認知機能の改善に、または多嚢胞性卵巣症候群の治療に、または骨量減少、例えば骨粗しょう症の予防もしくは治療に有用であり得る。
【０１００】
前記臨床状態は、Ｃ型肝炎ウイルスに関係があろうと、なかろうと、しかし、好ましくはＰＰＡＲ調節に反応する、肝疾患、特にＣ型肝炎ウイルスによる感染、または脂肪肝、肝臓の炎症、肝臓障害、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、または肝後性癌である場合もある。前記臨床状態は、マルファン症候群である場合もある。
【０１０１】
説明の多くがＰＰＡＲガンマに関係しているが、本発明の化合物および方法は、ＰＰＡＲガンマの調節に限定されない。実際、他のＰＰＡＲサブタイプが疾病において重要な役割を果たすことは、当業者には明らかであろう。加えて、トロンボキサン受容体がＰＰＡＲ関連疾患において重要な役割を果たすことも当業者には明らかであろう。例えば、ＰＰＡＲデルタは、脂質代謝障害および創傷治癒、特に表皮創傷治癒に関連付けられている（Ｓｏｏｎ Ｔａｎら，２００４，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ，３９）。それ故、前記臨床状態は、上皮創傷治癒をはじめとする創傷治癒である場合もある。
【０１０２】
本発明は、肥満と糖尿病の同時治療および／または予防のための薬剤を調製するための本発明の化合物（好ましくは、上で説明したＰＰＡＲモジュレータのいずれか）の使用にも関する。この実施形態の中で、糖尿病は、好ましくはＩＩ型糖尿病、または糖尿病になるリスクがある個体は、例えば、本明細書において上で説明したメタボリックシンドロームに罹患している個体である。前記肥満になるリスクがある個体は、例えば、体重増加の副作用を有する抗糖尿病化合物での治療を受けている個体である場合もある。
【０１０３】
本発明は、治療または予防を必要とする個体におけるトロンボキサンに関連した臨床状態の治療または予防、好ましくは治療のための薬剤を調製するための、上で説明した化合物のいずれか、および本明細書に引用する好ましい化合物の使用にも関する。前記臨床状態は、血小板凝集、血管収縮および／または気管収縮の増加によって特徴づけられる臨床状態である場合がある。前記臨床状態は、例えば、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、ステント誘発血栓形成、ステント誘導再狭窄、ステント誘発過形成、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、家族性高コレステロール血症、川崎病、心室中隔欠損症、ＩｇＡ腎症、肝腎症候群、肝線維症、糖尿病性腎症、網膜症、糖尿病性網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択することができる。トロンボキサン（ＴＰ）に関連した臨床状態は、心筋梗塞、アンギナ、不安定狭心症、卒中、一過性脳血管虚血、片頭痛、アテローム性動脈硬化症、細小血管障害、高血圧、血液凝固障害、ワルファリン節減状態（例えば、外科手術前）、肺塞栓症、気管支喘息、気管支炎、慢性気管支炎、肺炎、呼吸困難および肺気腫から成る群より選択することもできる。１つの好ましい実施形態において、前記臨床状態は、血栓症、肺高血圧症、糖尿病性腎症、腎障害の遅延（特に、糖尿病患者における）、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘導再狭窄、ステント誘発過形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、鼻炎、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移からなる群より、好ましくは、血栓症、肺高血圧症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、血栓形成および過形成から成る群より選択される。異なるメカニズムによって作用するアスピリン、クロピドロゲル、ワルファリンおよび他の類似の薬剤に耐性の個体は、本明細書において説明する化合物での治療による恩恵を特に受ける。さらに、前記個体は、ＴＰに関連した上述の臨床状態のいずれかに罹患しているまたは罹患するリスクがある任意の個体である場合があり、好ましくは、前記個体は、ＴＰに関連した上述の臨床状態のいずれかに罹患しているまたは罹患するリスクがあるヒトであり、さらにいっそう好ましくは、前記個体は、ＴＰに関連した上述の臨床状態のいずれかに罹患しているまたは罹患するリスクがあることに加えて糖尿病に罹患している個体である。
【０１０４】
１つの実施形態において、本発明は、血栓症を既に有する、１つ以上の血栓性事象に罹患した、または１つ以上の血栓性事象に罹患している個体における血栓症の治療に関し、前記方法は、上で説明した化合物のいずれかの前記個体への投与を含む。
【０１０５】
本発明は、臨床状態の治療または予防のための薬剤を調製するための、上で説明した特定の化合物のうちのいずれかの使用にも関する。前記臨床状態は、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、肥満、真性糖尿病、インスリン抵抗性または上で説明したインスリン抵抗性に関連した状態のいずれか、高血圧、心血管疾患、冠動脈再狭窄、自己免疫疾患（例えば、喘息、多発性硬化症、乾癬、局所皮膚炎、および潰瘍性大腸炎）、癌、炎症、創傷治癒、脂質代謝障害、肝疾患（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染、またはＣ型肝炎ウイルスに関係があろうと、なかろうと、脂肪肝、肝臓の炎症、肝臓障害、肝硬変または肝後性癌）、胃腸または腎疾患（例えば、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎炎症候群、または高血圧性腎硬化症）、感染（特に、ウイルス感染）、認知機能障害（例えば、神経障害または痴呆）、多嚢胞性卵巣症候群、骨量減少（例えば、骨粗しょう症）およびＡＩＤＳから成る群より選択することができる。
【０１０６】
癌は、任意の癌、例えば、次のうちのいずれであってもよい：癌腫、肉腫、骨肉腫、白血病およびリンパ腫；腫瘍血管新生および転移；骨格形成異常；肝疾患；ならびに造血性および／または骨髄増殖性疾患。例示的疾患としては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛上皮腫、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星上細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、または網膜芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、前記癌は、ＰＰＡＲガンマの活性化に反応する上述の癌のうちの１つである。
【０１０７】
心血管疾患は、例えば、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症またはアテローム硬化性疾患、血管再狭窄、心筋症もしくは心筋線維症、または上述の心血管疾患のいずれかであり得る。
【０１０８】
炎症は、例えば、慢性炎症、好ましくは、本明細書において上で述べた慢性炎症のいずれかであり得る。
【０１０９】
真性糖尿病は、多数の原因因子に由来する疾病プロセスを指し、高い血糖レベル、すなわち高血糖によって特徴付けられる。管理されていない高血糖は、罹患率および死亡率増加ならびに時期尚早の罹患率および死亡率を随伴する。少なくとも２つのタイプの真性糖尿病が特定されている：（ｉ）インスリン（正常生理条件下でグルコース利用を調節するホルモン）の完全欠如の結果である、Ｉ型糖尿病、またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、および（ｉｉ）ＩＩ型糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）。ＮＩＤＤＭは、多数の原因因子に由来する複合疾患であり、任意に循環インスリンレベルを増加させることによりこれに対処することができる。
【０１１０】
使用および投与
本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、トロンボキサンＡ２および／またはＰＰＡＲによって引き起こされる動物およびヒトにおける疾病の治療および／または予防に特に使用することができる。これに関連して使用する場合、本化合物をそれ自体で投与することができるが、一般には調合し、医薬組成物の形態で投与する。適格な組成物は、数ある中でも投与方法に依存するであろうし、当業者には明らかであろう。多種多様な適する医薬組成物が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈｅｄ．，２００１に記載されている。
【０１１１】
本明細書において用いる場合、医薬的に許容される担体は、対象に投与したときに無害な生理反応を有する１つ以上の相溶性固体または液体送達系を意味する。一部の例としては、デンプン、糖、セルロースおよびその誘導体、粉末トラガカントゴム、麦芽、ゼラチン、コラーゲン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油、ポリオール、寒天、アルギン酸、発熱物質不含の水、等張食塩水、リン酸緩衝液、および医薬の調合に用いられる他の適する非毒性物質が挙げられるが、これらに限定されない。他の賦形剤、例えば、湿潤剤および滑沢剤、錠剤形成剤、安定剤、抗酸化物質、および保存薬も考えられる。
【０１１２】
医薬組成物は、例えば、局所投与、経眼投与、経口投与、口腔内投与、全身投与、経鼻投与、注射、経皮投与、直腸内投与、経膣投与などをはじめとする、事実上、任意の投与方式に適する形態、または吸入もしくは通気による投与に適する形態をとることができる。
【０１１３】
経口投与に適する調合物は、（ａ）溶液（例えば、水、食塩水またはＰＥＧ ４００などの希釈剤に懸濁させた有効量の活性化合物）；（ｂ）カプセル、サッシェまたは錠剤（それぞれが、所定量の活性成分を液体、固体、顆粒またはゼラチンとして含有する）；（ｃ）適切な液体中の懸濁液；および（ｄ）適するエマルジョンから成り得る。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、微結晶性セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、フィラー、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存薬、着香剤、染料、崩壊剤、および医薬適合性の担体のうちの１つ以上を含むことができる。ロゼンジ形態は、芳香薬、例えばスクロース、中の活性成分、ならびに不活性基剤中の活性成分を含む香錠、例えば、活性成分に加えて当該技術分野において公知の担体を含有するゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアラビアゴムのエマルジョン、ゲルおよびその他同種類のものを含むことができる。
【０１１４】
適切に選ばれた化合物を、単独でまたは他の適する成分との組み合わせで、吸入により投与されるエーロゾル調合物にすることができる（すなわち、それらを「霧状にする」ことができる）。エーロゾル調合物は、加圧された許容される噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素およびその他同種類のものに入れることができる。
【０１１５】
直腸内投与に適する調合物としては、例えば、坐剤基剤と共にパッケージされた核酸から成る坐剤が挙げられる。適する坐剤基剤としは、天然もしくは合成トリグリセリドまたはパラフィン炭化水素が挙げられる。加えて、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールおよびパラフィン炭化水素をはじめとする基剤と適切に選ばれた化合物との組み合わせから成る、ゼラチンレクタルカプセルを使用することもできる。
【０１１６】
例えば、関節内（関節の中）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内および皮下経路によるような非経口投与に適する調合物としては、水性および非水性、等張性滅菌注射溶液（抗酸化物質、緩衝液、静菌薬、およびその調合物を所期の受容者の血液と等張にする溶質を含有することがある）、ならびに水性および非水性滅菌懸濁液（懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存薬を含むことがある）が挙げられる。本発明の実施の際、組成物は、例えば、静脈内注入により、経口的に、局所的に、腹腔内に、膀胱内にまたはクモ膜下に投与することができる。局所投与、経口投与、皮下投与および静脈内投与が好ましい投与方法である。適する溶液調合物の特定の例は、水中の約０．５〜１００ｍｇ／ｍＬの化合物および約１０００ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコールを含むことができる。適する溶液調合物のもう１つの特定の例は、水中の約０．５〜１００ｍｇ／ｍＬの化合物および約８００〜１０００ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含むことができる。
【０１１７】
適する懸濁液調合物の特定の例は、水中の、約０．５〜３０ｍｇ／ｍＬの化合物と、約２００ｍｇ／ｍＬのエタノール、約１０００ｍｇ／ｍＬの植物油（例えば、トウモロコシ油）、約６００〜１０００ｍｇ／ｍＬのフルーツジュース（例えば、グレープフルーツジュース）、約４００〜８００ｍｇ／ｍＬのミルク、約０．１ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロース（または微結晶性セルロース）、約０．５ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール（またはベンジルアルコールと塩化ベンズアルコニウムの組み合わせ）および約４０〜５０ｍＭの緩衝液、ｐＨ７（例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液またはクエン酸緩衝液か、あるいは緩衝液の代わりに５％デキストロースを使用してもよい）から成る群より選択される１つ以上の賦形剤とを含むことができる。
【０１１８】
適するリポソーム懸濁調合物の特定の例は、水中の約０．５〜３０ｍｇ／ｍＬの化合物、約１００〜２００ｍｇ／ｍＬのレシチン（または他のリン脂質もしくはリン脂質の混合物）および任意に約５ｍｇ／ｍＬのコレステロールを含むことができる。
【０１１９】
化合物の調合物は、単回容量または多回容量用密封容器、例えばアンプルおよびバイアルの中に入れて提供することができる。注射溶液および懸濁液は、以前に説明した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１２０】
医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。そうした剤形の場合、適切な量の活性成分を含有する単位用量に製剤を細分する。前記単位剤形は、パッケージ製剤である場合があり、このパッケージは、個別量の製剤、例えば、包装錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末を収容している。また、前記単位剤形は、カプセル、タブレット、サッシェもしくはロゼンジそれ自体である場合があり、またはパッケージ形態のこれらのうちのいずれかの適切な数である場合もある。本組成物は、所望される場合、下でさらに詳細に論じる他の相溶性治療薬も含有する。
【０１２１】
治療用途の場合、本発明の製薬方法に用いられる化合物は、治療的恩恵の獲得に適する投薬レベルで患者に投与される。治療的恩恵は、化合物の投与が、経時的に患者に有益な効果をもたらすことを意味する。
【０１２２】
ヒトへの投与に適する初期投薬量は、インビトロアッセイまたは動物モデルから決定することができる。例えば、インビトロアッセイで測定して、投与された特定の化合物のＩＣ５０を含む血清濃度を達成するように、初期投薬量を調合してもよい。あるいは、ヒトのための初期投薬量は、その疾病の動物モデルにおいて有効であることが判明した投薬量に基づく場合もある。一例として、初期投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２００ｍｇ／ｋｇ／日、もしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、もしくは約１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であり得、または約１０ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日を用いることもできる。しかし、投薬量は、患者の要件、治療する状態の重症度、および利用する化合物に依存して変えることができる。その用量のサイズは、特定の患者における特定の化合物の投与に随伴する任意の有害副作用の存在、性質および程度によっても決まるであろう。特定の状況に適当な投薬量の決定は、現場の人間の技術の範囲内である。一般に、治療は、その化合物の至適用量未満である、より少ない投薬量で開始する。その後、状況下で至適効果に達するまで、その投薬量を少しずつ増やしていく。便宜上、所望される場合には全日用量を分割し、その日中に少しずつ投与してもよい。
【０１２３】
併用療法
本発明の一定の実施形態において、本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、少なくとも１つの他の治療薬との併用療法で使用することができる。本発明の化合物および／またはそれらの組成物と前記治療薬は、相加的に、またはさらに好ましくは相乗的に作用し得る。
【０１２４】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することができるが、本発明の１つ以上の化合物または他の薬剤と併用することもできる。併用物として投与するとき、それらの治療薬を、同時に、もしくは異なる時に逐次的に投与する別個の組成物として調合することができ、またはそれらの治療薬を単一の組成物として与えることもできる。
【０１２５】
本発明の化合物と別の医薬製剤との共同投与は、併用薬の有益な効果をもたらすであろうレジメンでの逐次的なそれぞれの薬剤の投与を包含すると解釈し、ならびにこれらの薬剤を実質的に同時に、例えば、これらの活性薬剤の固定比を有する単一のカプセルで、またはそれぞれの薬剤の多数の別個のカプセルで、共同投与することも包含すると解釈する。
【０１２６】
併用療法は、本発明の化合物と１つ以上の追加の活性薬剤とを含有する単一の医薬投薬組成物の投与、ならびに本発明の化合物とそれぞれの活性薬剤のその固有の独立した医薬投薬量での投与を含む。例えば、本発明の化合物およびインスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア、チアゾリジンジオン、ビグアニド、メグリチニド、インスリンまたはβ−グルコシダーゼ阻害剤を一緒に、単一の経口投薬組成物、例えばカプセルもしくは錠剤で投与することができ、またはそれぞれの薬剤を別個の経口投薬量で投与することができる。別個の投薬量を用いる場合、本発明の化合物および１つ以上の追加の活性薬剤は、本質的に同じ時に、すなわち同時に投与することができ、または別々に時間をずらして、すなわち逐次的に投与することができる。併用療法は、これらすべてのレジメンを含むと解釈する。
【０１２７】
あるいは、本化合物は、他の抗腫瘍薬、例えば、ｐ３８阻害剤およびＣＤＫ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、Ｉｒｅｓｓａ）、ＫＤＲ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤（クレコキシブ、レフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブを含む）、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤ模倣薬またはαｖβ３阻害剤をはじめとするキナーゼ阻害剤との共同療法で使用することもできる。
【実施例】
【０１２８】
以下の実施例は、単に例証として提供するものであり、限定として提供するものではない。本質的に同様の結果を生じさせるように変化または変更することができる様々な重要でないパラメータは、当業者には容易にわかるであろう。
【０１２９】
本実施例は、例証のみを目的として提供するものであり、いかなる点においても本発明の範囲を限定するためのものではない。使用する数値（例えば、量、温度など）に関しては正確を期するように努力したが、勿論、多少の実験誤差および偏差を見込むべきである。
【０１３０】
実施例１
本化合物の一般合成
本化合物の一般合成スキームを下に示す：
【０１３１】
【化１１】
メトキシ−パラコン酸のエステル化
１９３ｇのメトキシ−パラコン酸を６００ｍＬのＴＨＦに溶解し、その後、室温で１０分間かけてＣＤＩ（１４５ｇ、８９９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。無水エタノール ６５ｍＬ（または、メチルエステルを作るためにメタノール）を添加し、その反応混合物を約１２０分間、攪拌して、１８８ｇの化合物２３を得た（収率８７％）。
【０１３２】
ラセミメトキシ−パラコン酸・エチルエステルの還元
１０５ｇの化合物２３（３９７ｍｍｏｌ）を５℃で７００ｍＬのトルエンに溶解した。３当量のＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．１９ｍｏｌ、１．１９Ｌ １Ｍ溶液）を添加し、その反応混合物を６０分間、室温で攪拌し、メタノールでクエンチした。生成物化合物２４がクロロホルム／へキサンから油性残留物として再結晶した。収量：５３ｇ（２３７ｍｍｏｌ、５９％）
ラセミラクトールを用いるウィッティヒ反応−ラセミジオールの合成
１９１ｇの臭化カルボキシプロピルトリフェニルホスホニウム、無水トルエン １０００ｍＬ、および１００ｇのカリウムｔ−ブトキシドを８０℃で３０分間混合した。その混合物を室温に冷却し、無水ＴＨＦ １８０ｍＬに予め溶解した精製ラセミラクトール２４（２５ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０分間攪拌して、生成物２５を得た。収量：２６ｇ（８８．３ｍｍｏｌ、７９％）。
【０１３３】
ラセミジオールのラセミアセトニドへの転化
ジオール２５ ２６ｇ（８８ｍｍｏｌ）を２６０ｍＬのジメトキシプロパンに溶解し、２６ｍｇのｐ−ＴｓＯＨを添加した。その混合物を周囲温度で一晩、攪拌させておいた。ヘキサンとの攪拌によって、生成物アセトニド２６を精製した。収量：２５ｇ（７５ｍｍｏｌ）、８５％。
【０１３４】
ラセミアセトニドの脱メチル化
３７５ｍＬのＤＭＰＵ中の２１．５ｇのＮａＨの混合物に、エタンチオール １６．７ｇを添加した。その混合物を８０℃に加熱し、放置して周囲温度に冷却した。その後、７５ｍＬのＤＭＰＵに溶解したラセミアセトニド（２６、１５ｇ）を、ＥｔＳＨ／ＮａＨの懸濁液に添加した。その混合物を１３０℃で２時間加熱した。その後、その反応混合物を氷水に注入し、ＤＣＭで抽出した。収量：１６．５ｇ（粗製）。
【０１３５】
ラセミ生成物の調製
脱メチル化ラセミアセトニド２７ ８．９７ｇ、２８ｍｍｏｌを１５ｍＬの２−クロロベンズアルデヒド、０．５ｇのｐ−ＴｓＯＨおよび６０ｍＬのトルエンと混合し、２４時間攪拌し、蒸発させた。収量：６．５ｇ（１６．７ｍｍｏｌ、５９％）
実施例２
プロドラッグ１の合成
【０１３６】
【化１２】
実施例１において合成した酸を出発化合物として使用して、プロドラッグ１を合成した。その酸をジクロロメタンに溶解し（５ｍＬ中９０ｍｇ）、その溶液を４℃に冷却し、その後、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５ｍｇ）、ピリジン（２．５当量）および無水酢酸（１．１当量）を添加した。１５分後、温度を２０℃に上昇させ、その反応混合物をさらに３時間攪拌した。その粗製物のＬＣ−ＭＳ分析は、出発原料の消失、ならびに期待分子量を有する新たなピークの存在を示した。真空下でＤＣＭを除去し、この粗製物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、分取カラムを使用して、１０ｍＬ／分の流量で８分にわたって３５から９０％Ｂ対Ａの勾配を用いる）によって精製した。
【０１３７】
凍結乾燥によって白色の粘着性固体（４５ｍｇ、４５％）を得た。保持時間は、６．６７分であり（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ、４．６×１００ｍｍ、分析用カラムを使用して、１ｍＬ／分の流量で１０分にわたって３５から９０％Ｂ対Ａの勾配を用いる）、純度は、９８％より高い。ＭＳ分析：ｍ／ｚ＝４６７．１（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例３
プロドラッグ２の合成
【０１３８】
【化１３】
実施例１において合成した酸を出発化合物として使用して、プロドラッグ２を合成した。その酸をジクロロメタンに溶解し（５ｍＬ中１４０ｍｇ）、その溶液を４℃に冷却し、その後、ジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ、１．１当量）およびメタノール（２ｍＬ）を添加した。１５分後、温度を２０℃に上昇させ、その反応混合物をさらに２時間、攪拌した。その粗製物のＬＣ−ＭＳ分析は、出発原料の消失、ならびに期待分子量を有する新たなピークの存在を示した。真空下で溶媒を除去し、この粗製物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、分取カラムを使用して、１０ｍＬ／分の流量で９分にわたって５０から９０％Ｂ対Ａの勾配を用いる）によって精製した。
【０１３９】
凍結乾燥によって白色の固体（８９ｍｇ、６１％）を得た。保持時間は、７．７４分であり（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ、４．６×１００ｍｍ、分析用カラムを使用して、１ｍＬ／分の流量で１０分にわたって３５から９０％Ｂ対Ａの勾配を用いる）、純度は、９８％より高い。ＭＳ分析：ｍ／ｚ＝４３９．１（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例４
プロドラッグ３の合成
【０１４０】
【化１４】
実施例１において説明した合成を用い、２−クロロベンズアルデヒドのカップリング前の最終の脱保護段階（チオアルカンによるフェノールのメチルエーテル基の除去）を省略することにより、プロドラッグ３を合成した。この化合物は、例えば、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、分取カラムを使用して、１０ｍＬ／分の流量で９分にわたって５０から９０％Ｂ対Ａの勾配を用いる）によって精製することができる。
【０１４１】
凍結乾燥によって白色の固体を得た。保持時間は、６．６５分であり（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ、４．６×１００ｍｍ、分析用カラムを使用して、１ｍＬ／分の流量で１０分にわたって５０から９０％Ｂ対Ａの勾配を用いる）、純度は、９８％より高い。
ＭＳ分析：ｍ／ｚ＝４１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＰＬＣ溶媒：Ａは、０．１％ギ酸を含む水であり、Ｂは、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルである。
【０１４２】
実施例５
プロドラッグの使用による薬物への暴露改善
この実施例は、プロドラッグを投与したときのそのプロドラッグの活性成分へのインビボでの改善された暴露を例証するものである。
【０１４３】
簡単に言うと、雄Ｗｉｓｔａｒラットを、表１に示すとおりの用量についての群に割り当てた。動物を一晩、絶食させた後、経口投与（強制栄養もしくはカプセル）またはボーラス静注適用により投与した。自動採血により異なる時点でヘパリン処理チューブに血液サンプル（およそ０．１５ｍＬ）を採取した。血漿を準備し、生物分析まで冷凍保存した。
【０１４４】
生物分析サンプルの調製
−血漿の１０μＬのアリコートに、３０μＬのＡＣＮ／ＥｔＯＨ（５０／５０、ｖ／ｖ）を添加する
−ボルテックスする
−２０分、１４０００ｒｐｍ、およそ８℃
−上清をＨＰＬＣバイアルに移す
液体クロマトグラフィー
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ５μｍ、Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ
【０１４５】
【数２】
移動相：相Ａ 水
相Ｂ ＡＣＮ。
【０１４６】
分析用ポンプ：
バルブ切替：１から２．５分、エレクトロスプレー源へ（必要な場合には、調整することとなる）
注入量：５μＬのサンプルループで１０μＬ
カラム温度：室温。
【０１４７】
サンプルを、ＥＳＩ（ネガティブイオンモード）をイオン化モードとして用いる質量分光分析法によって分析した。
【０１４８】
選択した反応のモニタリング：
【０１４９】
【数３】
自動サンプラー
洗浄１：ＥｔＯＨ／水、５０／５０（ｖ／ｖ）
洗浄２：２−プロパノール／ＡＣＮ／ＭｅＯＨ、１／１／１（ｖ／ｖ／ｖ）
非区画分析（ＮＣＡ）
定量的に測定した血漿濃度−時間データを、Ｅｘｃｅｌ ２００３で実行するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＰＣＭｏｄｆｉｔプログラム（バージョン３．００）を用いる非区画分析（ＮＣＡ）（ｈｔｔｐ：／／ｈｏｍｅ２．ｂｔｃｏｎｎｅｃｔ．ｃｏｍ／Ｇａｍｍｓ／ＰＣＭｏｄｆｉｔ／ ； Ａｌｌｅｎ，Ｇ．Ｄ．‘Ｍｏｄｆｉｔ：ａ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｐｒｏｇｒａｍ’Ｂｉｏｐｈａｒｍ．ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐ．，Ｖｏｌ．１１，４７７−４９８，１９９０）に付した。可能な場合、数値分析を用いて半減期推定のためにそれぞれのプロフィールにおいて選択した点は、ｌｎ（濃度）対時間プロットから目視評価したとき、最終線形位相と一致した。
【０１５０】
【数５】
の重み係数で繰り返し新たに重みを付ける非線形最小二乗分析を用いて、それぞれのプロフィールについての最終消失速度定数（λｚ）を数値的に推定した。それぞれのデータセットについての濃度−時間曲線の最終実時間点までの曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）および無限大までの曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）を、線形（上昇）台形法を用いて推定した。可能な場合には、それぞれのプロフィールについての最終時間点でのＡＵＣ０−ｔおよび予測値
【０１５１】
【数６】
を用いて、無限大までの外挿面積（ＡＵＣ０−∞）を推定した。
【０１５２】
曲線下面積の計算のために用いた方程式を情報のために示す。
【０１５３】
【化１５】
Ｃｉ値は、ｎデータ点についての時間ｔｉでの薬物の実際の濃度に対応する。
Ｃ０値は、最初の４つの時間点を用いて外挿した。
【０１５４】
データを下の表１に示す。
【０１５５】
【表１−１】
【０１５６】
【表１−２】
本発明のプロドラッグは、対応する酸と比較して高いＴｍａｘまたは長い消失前半減期を有するという利点を有する。改善されたＬｉｎ−ＡＵＣ（０−∞）（ｎｇ・分／ｍＬ）／用量（ｍｇ／ｋｇ）がプロドラッグで見られ、これは、活性成分への暴露がインビボで増加されたことを示している。
【０１５７】
実施例６
マウスモデルにおける動脈血栓症に対する効果
この実施例は、マウスモデルにおける動脈血栓症に対するプロドラッグ３の効果を実証するものである。プロドラッグ３は、実施例３に従って調製する。
【０１５８】
材料
●ビヒクル（ＤＭＳＯ／ＰＥＧ ４００、５／９５）
●ビヒクル中、１、３、１０、３０、１００および３００ｍｇ／ｋｇの化合物１、化合物４、化合物１０または化合物Ｃ、すなわち（（Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキサ−４−エン酸）の用量
●食塩水
●アスピリン（ビヒクル中、１００ｍｇおよび６００ｍｇ／ｋｇの用量）
●アスピリン（Ｓａｎｏｆｉ ＳｙｎｔｈｅｌａｂｏからのＡｓｐｅｇｉｃ；食塩水に溶解したもの）
●クロピドグレル（Ｓａｎｏｆｉ ＰｈａｒｍａからのＰｌａｖｉｘ；Ｈ２Ｏに溶解したもの）。
【０１５９】
それらの溶液を食塩水中で３．３倍希釈し、１００μＬ／２５ｇを注射する。化合物の１００および３００ｍｇ／ｋｇの上述の用量は、３０および１００ｍｇ／ｋｇの最終用量に対応する。
【０１６０】
ＰＥＧは非常に吸湿性であること、およびＤＭＳＯは非常に低濃度で、エクスビボで血小板凝集に影響を及ぼすことに留意しなければならない。マウスにおける静脈内注射について、この用量は、好ましい溶媒でないようである。
【０１６１】
実験中、食塩水で希釈した薬物の可溶性塩（化合物Ｃのカリウム塩）を供給した。この調合物の１００μＬ／２５ｇを尾静脈に静脈内注射した（１００ｍｇ／ｋｇの用量）。
【０１６２】
血栓症モデル
溶液（１００μＬ／体重２５ｇ）を２分かけて尾静脈に静脈内注射して、３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇのそれぞれの化合物の用量を達成する。２００ｍｇ／ｋｇのアスピリンを同じように与える。実験前６〜７時間の時点で２０ｍｇ／ｋｇの用量のクロピドグレルを強制経口栄養によって投与する。それぞれの群に割り付ける動物の体重を合わせる。マウスは、一般に週齢８〜１０週の雄であり、１００％Ｓｗｉｓｓ遺伝的背景のものである。
【０１６３】
動脈血栓症モデルは、本質的にはＮａｇａｉら（Ｎａｇａｉ Ｎ，Ｌｉｊｎｅｎ ＨＲ，Ｖａｎ Ｈｏｅｆ Ｂ，Ｈｏｙｌａｅｒｔｓ ＭＦ，Ｖａｎ Ｖｌｉｊｍｅｎ ＢＪＭ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ａｒｔｅｒｉａｌ ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｔｅｎｄｅｎｃｙ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ Ｖ Ｌｅｉｄｅｎ ｍｉｃｅ．Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔ，（オンラインで発表したもの；ｄｏｉ：１０．１１６０／ＴＨ０７−０４−０３０６））によって記載されたとおりに行う。簡単に言うと、５％ＦｅＣｌ３溶液をいっぱいにしみ込ませたティッシュペーパーの小片をマウスの単独大腿動脈上に２分間置き、その後、食塩水で入念に洗浄する（静脈内注射後約１０分の時点で適用を開始する）。走査レーザードップラー流量計を使用して後脚の血流をモニターし、３０分間、１５秒間間隔でデジタル画像を収集する（ＦｅＣｌ３処置を止めた１分後に開始）。それぞれの画像中の流量を反対側でのものに対する百分率として表示し、データを１２０すべての画像について平均して、総流量を決定する。同じ分析を１０分間隔についても行う（これは、曲線下面積と本質的に同じ情報をもたらす）。流量０％を示した最初の画像として閉塞時間を記録する。処置前の流量を１００％として記録し、閉塞した動脈におけるものを０％として記録する。実験終了時、血球数の決定のために心臓穿刺により０．０１Ｍのクエン酸塩上に血液を回収する。遠心分離により血漿を準備し、薬物レベルの判定のために−２０℃で保管する。
【０１６４】
二群間の差についての統計解析は、非母数スチューデントｔ検定によって行う。統計解析のために、閉塞時間＞３０分を３０分に等しいと見なした。ｐ＜０．０５で有意と設定する。
【０１６５】
結果
合計６０匹のマウスをこの試験で使用し、これらのうち４匹を、投薬スキームを至適化するための予備実験で使用した。
【０１６６】
閉塞時間
●２００ｍｇ／ｋｇのアスピリンは、閉塞時間に対して効果を有さない；ビヒクルと比較して多少短い閉塞時間は、ビヒクル群において閉塞が遅れる２つの実験に起因する（これらなしで、平均±ＳＥＭ＝７’１８’’±０’３３’’）。
【０１６７】
●クロピドグレルは、６／７実験において３０分以内に閉塞を完全に防止する。１つの実験では、急速な閉塞が観察される。
【０１６８】
●ビヒクル中３０ｍｇ／ｋｇの用量でのプロドラッグ３は、アスピリンと比較して閉塞時間を延長し（ｐ＝０．０２４）、そしてアスピリンと比較して閉塞時間を延長するが、ビヒクルと比較すると効果がない。
【０１６９】
血流
●２００ｍｇ／ｋｇでのアスピリンは、全血流量に対して有意な効果を有さない（ビヒクルに対してｐ＝０．５３）。
【０１７０】
●クロピドグレルは、全血流量を有意に改善した（実験Ｂ１３０を含めて、ビヒクルに対して、ｐ＝０．００８７）。
【０１７１】
●ビヒクル中１０ｍｇ／ｋｇの用量でのプロドラッグ３は、全血流量に対して効果を有さない（ビヒクルに対してｐ＝０．８４、およびアスピリンに対してｐ＝０．６５）。
【０１７２】
●ビヒクル中３０ｍｇ／ｋｇの用量でのプロドラッグ３は、アスピリンと比較して全血流量をわずかに改善した（ｐ＝０．０５５）が、ビヒクルと比較するとしなかった（ｐ＝０．４５）。
【０１７３】
実施例７
ＰＰＡＲガンマ結合アッセイ
この実施例は、プロドラッグ２がヒト組換えＰＰＡＲガンマに結合することを実証するものである。プロドラッグ２は、実施例３に従って調製する。
【０１７４】
ヒト組換え（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＰＰＡＲガンマ）（ｈ）結合アッセイ：
リガンド濃度：［３Ｈ］−ロシグリタゾン １０ｎＭ
非特異的結合：ロシグリタゾン（１０μＭ）
インキュベーション：４℃で１２０分。
【０１７５】
試験化合物の存在下で得られた対照特異的結合のパーセント（（測定された特異的結合／対照特異的結合）×１００）として結果を表示する。ＩＣ５０値（対照特異的結合の最大阻害の半分を生じさせる濃度）およびヒル係数（ｎＨ）は、Ｈｉｌｌの式の曲線への当てはめ（Ｙ＝Ｄ＋［（Ａ−Ｄ）／（１＋（Ｃ／Ｃ５０）ｎＨ］、この式中、Ｙ＝特異的結合、Ｄ＝最小特異的結合、Ａ＝最大特異的結合、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ５０＝ＩＣ５０、およびｎＨ＝傾き係数）を用いて平均反復値で生成した競合曲線の非線形回帰分析によって決定した。Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてこの分析を行い、市販のソフトウェア Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）４．０（（著作権）ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．により１９９７）によって生成したデータとの比較により確認する。阻害定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））、この式中、Ｌ＝アッセイにおける放射性リガンドの濃度、およびＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性）を用いて計算する。データは、プロドラッグ２が、実施例１において調製した対応する酸と少なくとも同様にＰＰＡＲガンマに結合すること、およびそのプロドラッグが対応する酸に転化されることを示している。
【０１７６】
実施例８
実施例６において説明したように、トロンボキサン受容体結合アッセイを行った。
【０１７７】
ＴＰ受容体放射性リガンド結合試験：
これらの実験条件［ヒト組換えＨＥＫ−２９３細胞、リガンド：５ｎＭ［３Ｈ］ＳＱ−２９５４８、ビヒクル：１％ＤＭＳＯ、インキュベーション時間、温度：２５℃で３０分、インキュベーションバッファ：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５４ｍＭ ＮａＣｌ、非特異的リガンド：１μＭ ＳＱ−２９５４８、ＫＤ：９．４ｎＭ、Ｂｍａｘ：５．１ｐｍｏｌ／ｍｇ タンパク質、特異的結合：９３％］を用い、Ｈｅｄｂｅｒｇ Ａ，Ｈａｌｌ ＳＥ，Ｏｇｌｅｔｒｅｅ ＭＬ，Ｈａｒｒｉｓ ＤＮ ａｎｄ Ｌｉｕ Ｅ Ｃ−Ｋ（１９８８）Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ［５，６−３Ｈ］ＳＱ ２９，５４８ ａｓ ａ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ，ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ Ａ２／ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｈ２−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２４５（３）：７８６−９２７９２、およびＳａｕｓｓｙ ＤＬ Ｊｒ，Ｍａｉｓ ＤＥ，Ｂｕｒｃｈ ＲＭ ａｎｄ Ｈａｌｕｓｈｋａ ＰＶ（１９８６）Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｕｔａｔｉｖｅ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ Ａ２／ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｈ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２６１（７）：３０２５−９に従って、アッセイを行った。
【０１７８】
ヒト血小板トロンボキサンシンターゼアッセイ：
これらの実験条件［基質：１０μＭ ＰＧＨ２、ビヒクル：１％ＤＭＳＯ、
プレイインキュベーション時間、温度：２５℃で１５分、インキュベーション時間、温度：２５℃で３分、
インキュベーションバッファ：１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、定量法：ＴｘＢ２のＥＩＡ定量］を用い、Ｂｏｒｓｃｈ−Ｈａｕｂｏｌｄ ＡＧ，Ｐａｓｑｕｅｔ Ｓ，Ｗａｔｓｏｎ ＳＰ．（１９９８）Ｄｉｒｅｃｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１ ａｎｄ −２ ｂｙ ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ＳＢ ２０３５８０ ａｎｄ ＰＤ ９８０５９．ＳＢ ２０３５８０ ａｌｓｏ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７３（４４）：２８７６６−７２、およびＩｉｚｕｋａ Ｋ，Ａｋａｈａｎｅ Ｋ，Ｍｏｍｏｓｅ Ｄ，Ｎａｋａｚａｗａ Ｍ，Ｔａｎｏｕｃｈｉ Ｔ，Ｋａｗａｍｕｒａ Ｍ，Ｏｈｙａｍａ Ｉ，Ｋａｊｉｗａｒａ Ｉ，Ｉｇｕｃｈｉ Ｙ，Ｏｋａｄａ Ｔ，Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ Ｋ，Ｍｉｙａｍｏｔｏ Ｔ，Ｈａｙａｓｈｉ Ｍ．（１９８１）Ｈｉｇｈｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ．１．Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２４（１０）：１１３９−４８に従って、アッセイを行った。
【０１７９】
ＴＰ受容体血小板凝集−ウサギ：
これらの実験条件［ニュージーランドウサギ（２．７５±０．２５ｋｇ）血小板リッチ血漿、ビヒクル：０．３％ＤＭＳＯ、アッセイ：１．５μＭ Ｕ−４６６１９誘導血小板凝集の阻害、インキュベーション時間、温度：３７℃で５分、インキュベーションバッファ：クエン酸三ナトリウム（０．１３Ｍ）で処理した血小板リッチ血漿、浴容量：０．５ｍＬ、標定時間：５分、定量法：光学密度変化］を用い、Ｐａｔｓｃｈｅｋｅ，Ｈ．，ａｎｄ Ｓｔｒｅｇｍｅｉｅｒ，Ｋ．（１９８４）Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｏｎ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｎｏｎ−ｐｒｏｓｔａｎｏｉｃ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＢＭ１３，１７７，ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３３：２７７−２８８に従って、アッセイを行った。
【０１８０】
ＴＰ受容体血小板凝集−ヒト：
これらの実験条件［ヒト（６０±１０ｋｇ）血小板リッチ血漿、ビヒクル：０．３％ＤＭＳＯ、アッセイ：３μＭ Ｕ−４６６１９誘導血小板凝集の阻害、インキュベーション時間、温度：３７℃で５分、インキュベーションバッファ：クエン酸三ナトリウム（０．１３Ｍ）で処理した新鮮な血小板リッチ血漿、浴容量：０．５ｍＬ、標定時間：５分、定量法：光学密度変化］を用い、Ｐａｔｓｃｈｅｋｅ，Ｈ．，ａｎｄ Ｓｔｒｅｇｍｅｉｅｒ，Ｋ．（１９８４）Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｏｎ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｎｏｎ−ｐｒｏｓｔａｎｏｉｃ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＢＭ１３，１７７，ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３３：２７７−２８８に従って、アッセイを行った。
【０１８１】
ＩＣ５０計算：
データを半対数変換し、その後、応答に対するｌｏｇ（アゴニスト）を用いる４変数用量応答曲線 Ｙ＝最低値＋（最高値−最低値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ヒルの傾き））への非線形回帰−−ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ｈｔｔｐ：／／ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ／ｈｅｌｐ／ｐｒｉｓｍ５／ｐｒｉｓｍ５ｈｅｌｐ．ｈｔｍｌ？ｕｓｉｎｇｎｏｎｌｉｎｅａｒ＿ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ＿ｓｔｅｐ＿ｂｙ＿ｓ．ｈｔｍ）の可変傾き関数−−を用いて分析した。
【０１８２】
【数４】
化合物Ａ：（Ｚ）−６−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキサ−４−エン酸（エナンチオマー２）
化合物Ｂ：（Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキサ−４−エン酸（エナンチオマー１）
化合物３：（Ｚ）−６−（−２−（２−クロロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキサ−４−エン酸
化合物４：（Ｚ）−６−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキサ−４−エン酸
化合物５：（Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキサ−４−エン酸。
【０１８３】
本明細書に引用するすべての出版物および特許出願は、それぞれ個々の出版物または特許出願が参考として援用されると具体的におよび個々に示されているがごとく、本明細書に参考として援用される。
【０１８４】
明確に理解できるように図表および実施例により多少詳細に上の発明を説明したが、本発明の教示にかんがみて、添付の特許請求の範囲において定義する本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明に一定の変更および修正をなすことができることは、当業者には容易に理解されるであろう。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００７年１１月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／９８９，８０５号、２００７年１１月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／９８９，８０６号、２００７年１１月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／９８９，８０８号、および２００７年１月１８日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０７／６０７２４号の利益を請求し、これらの全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、１，３−ジオキサン部分を含有するプロドラッグ、この化合物を含む組成物、ならびにトロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節のための前記化合物および組成物の使用方法に関する。前記化合物および組成物は、トロンボキサンＡ２および／もしくはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体が関与し得る疾病、そのような疾病の症状、またはトロンボキサンＡ２および／もしくはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体によって媒介される他の生理事象の作用を治療または調節するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核ホルモン受容体である。ＰＰＡＲ受容体は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲとして公知）とのヘテロ二量体の形で、ペルオキシソーム増殖因子応答要素（ＰＰＲＥ）として公知のＤＮＡ配列の要素に結合することによって転写を活性化する。ヒトＰＰＡＲの３つのサブタイプが同定されており、以下に記載される：ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよびＰＰＡＲ−デルタ（またはＮＵＣＩ）。ＰＰＡＲ−アルファは、主として肝臓において発現されるが、ＰＰＡＲ−デルタは至るところに存在する。ＰＰＡＲガンマは、脂肪細胞分化の調整に関係し、脂肪組織において大いに発現される。それはまた、全身の脂質の恒常性に関しても重要な役割を果たす。糖尿病の治療に利用されているチアゾリジンジオンを含めて、ＰＰＡＲの活性を調節する多数の化合物が同定されている。
【０００４】
ＰＰＡＲ−ガンマサブタイプのＤＮＡ配列は、非特許文献１に記載されている。フィブラートおよび脂肪酸をはじめとするペルオキシソーム増殖因子は、ＰＰＡＲの転写活性を活性化する。
【０００５】
ＰＰＡＲが、これらの核受容体を発現する細胞に関連した多彩な疾病または病的状態に密接に関係していることを例証する非常に多くの例が文献に提供されている。より具体的には、ＰＰＡＲは、血糖、コレステロールおよびトリグリセリドレベルを低下させるための方法において薬物ターゲットとして有用であり、従って、肥満およびアテローム性動脈硬化症（非特許文献２）をはじめとするＸ症候群（「メタボリックシンドローム」とも呼ばれる）（特許文献１、特許文献２、特許文献３；非特許文献３も参照）に関連したインスリン抵抗性、異常脂質血症および他の疾患、冠動脈疾患および一定の他の心血管疾患の治療および／または予防のために調査されている。さらに、ＰＰＡＲは、一定の炎症性疾患、例えば、皮膚疾患（非特許文献４）、胃腸病（特許文献４）または腎臓病（腎炎、腎硬化症、ネフローゼ症候群および高血圧性腎硬化症を含む）の治療のための潜在的なターゲットであることが明らかになった。同様に、ＰＰＡＲは、神経疾患（非特許文献５）もしくは痴呆において認知機能を改善するために、乾癬、多嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を治療するために、または骨量減少、例えば骨粗しょう症（例えば、特許文献５もしくは特許文献６参照）を予防および治療するために有用である。
【０００６】
従って、ＰＰＡＲは、治療用化合物の開発のための刺激的なターゲットである。疾病または病的状態を治療および／または予防するための様々な方法に関連して観察される反応は、期待の持てるものである。例えば、チアゾリジンジオン、ＴＺＤ、薬物のクラス（例えば、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾン）は、２型糖尿病を有する患者におけるインスリン感受性の改善に重要な役割を明白に果たす（非特許文献６参照）が、それらは、非常に多数の望ましくない副作用（例えば、体重増加、高血圧、心肥大症、血液希釈、肝毒性および浮腫；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１および非特許文献１２参照）の発生のため、十分に満足のいく治療薬でない。それ故、ＰＰＡＲ核受容体を発現する細胞タイプに関連した疾病または病的状態の治療および／または予防が可能である新規の改善された生成物および／または新規の方法を特定することが望ましい。より具体的には、ＴＺＤ誘導体で観察される副作用の大部分は、前記化合物の完全アゴニスト特性に起因し、従って、必ずしも完全アゴニストでない新規化合物を特定することが望ましい。
【０００７】
トロンボキサン受容体は、血小板凝集に関係しており、血管収縮ならびに気管支および気管平滑筋収縮に関与している。特許文献７；特許文献８および特許文献９は、一定の４−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルアルケン酸誘導体の名を挙げ、トロンボキサン受容体アンタゴニストとしてのそれらの潜在的有用性を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９７／２５０４２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／１０８１３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９７／２８１４９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／４３０８１号パンフレット
【特許文献５】米国特許第５，９８１，５８６号明細書
【特許文献６】米国特許第６，２９１，４９６号明細書
【特許文献７】欧州特許出願公開第９４２３９号明細書
【特許文献８】欧州特許出願公開第０２６６９８０号明細書
【特許文献９】米国特許第４，８９５，９６２号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｅｌｂｒｅｃｈｔら、ＢＢＲＣ ２２４；４３１−４３７（１９９６）
【非特許文献２】Ｄｕｅｚら，２００１，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｉｓｋ，８，１８５−１８６
【非特許文献３】Ｋａｐｌａｎら，２００１，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｉｓｋ，８，２１１−７
【非特許文献４】Ｓｍｉｔｈら、２００１，Ｊ．Ｃｕｔａｎ．Ｍｅｄ．Ｓｕｒｇ．，５，２３１−４３
【非特許文献５】Ｌａｎｄｒｅｔｈ ａｎｄ Ｈｅｎｅｋａ，２００１，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，２２，９３７−４４
【非特許文献６】Ｃｈｅｎｇ ｌａｉ ａｎｄ Ｌｅｖｉｎｅ，２０００，Ｈｅａｒｔ Ｄｉｓ．，２，３２６−３３３
【非特許文献７】Ｈａｓｋｉｎｓら，２００１，Ａｒｃｈ Ｔｏｘｉｃｏｌ．，７５，４２５−４３８
【非特許文献８】Ｙａｍａｍｏｔｏら，２００１，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，７０，４７１−４８２
【非特許文献９】Ｓｃｈｅｅｎ，２００１，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．，２７，３０５−３１３
【非特許文献１０】Ｇａｌｅ，２００１，Ｌａｎｃｅｔ，３５７，１８７０−１８７５
【非特許文献１１】Ｆｏｒｍａｎら，２０００，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１３２，１１８−１２１
【非特許文献１２】Ａｌ Ｓａｌｍａｎら，２０００，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１３２，１２１−１２４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
トロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の、それらの異常活性に起因する疾病の病状および／または症状を阻止することができる選択的モジュレータの開発は、大きな関心をもたらした。しかし、トロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）のモジュレータとしての、そしてそれらに関連した疾病を治療および予防するための、さらなる化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、１，３−ジオキサン部分を有する化合物のプロドラッグ、この化合物を含む組成物、前記化合物の合成に有用な方法および中間体、ならびにトロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）によって媒介される疾病の治療および／または予防をはじめとする、前記化合物の使用方法を提供する。
【００１２】
本発明の化合物は、トロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の効力あるモジュレータである。従って、さらにもう１つの態様において、本発明は、調節に有効な本発明の化合物または組成物の有効量と受容体を接触させることを含む、ＰＰＡＲアゴニスト、ＴＰ受容体アンタゴニスト、トロンボキサンシンターゼ（ＴＳ）阻害剤のうちのいずれかとして本化合物を使用する方法を提供する。前記方法は、インビトロででも、インビボででも実施することができ、ならびに疾病の治療および／または予防、例えば、癌を含む新生物および転移の治療への治療的アプローチとして、ならびにトロンボキサンＡ２および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に関連した他の疾病の治療および予防において使用することができる。
【００１３】
本発明の化合物は、癌および関連疾患の予防または治療（しかし、これらに限定されない）に有用である。本発明の化合物は、トロンボキサンＡ２阻害活性および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化活性を有し、従って、本発明の化合物は、抗腫瘍薬として治療に有用であり得る。本発明の化合物は、肥満、糖尿病、ならびに通常随伴する疾患、例えば心血管疾患および肝臓病の処置に有用であり得る。
【００１４】
本発明の化合物は、トロンボキサンＡ２の阻害剤および／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化として作用することができ、それ故、これらの受容体に関連した疾病の治療に有効であり得る。これらの化合物は、例えば、メタボリックシンドローム、肥満、インスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病、異常脂質血症、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息および潰瘍性大腸炎、癌、例えば脂肪肉腫、神経芽腫、膀胱癌、乳癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌および前立腺癌；炎症、感染、ＡＩＤＳおよび創傷治癒から成る群より選択される臨床状態の治療または予防において有用であり得る。
【００１５】
加えて、これらの化合物は、例えば、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発再狭窄、過形成、ステント誘発過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される臨床状態の治療および予防に有用であり得る。
【００１６】
１つの態様において、本発明は、１，３−ジオキサン部分、特にジアリール１，３−ジオキサン部分を含有する化合物のプロドラッグ、該化合物を含む組成物を提供する。前記化合物は、下に示す一般構造：
【００１７】
【化１】
を有する１，３−ジオキサン部分を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシル、アルキルカルバミド、アリールカルバミド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスルホニルアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニルまたはヘテロアリールであるように独立して選択され得る。
【００１８】
本発明の１つの態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）のプロドラッグ：
【００１９】
【化２】
を提供し、式中、Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキル、またはＯ−Ｒであり得、ここでＲは、低級アルキル基であり；ｎは、０、１、２、３、４または５であり得；Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＮまたはＳであるように独立して選択され得；ならびにＲｐおよびＲｐ’は、Ｈ、低級アルキルまたはプロ基（ｐｒｏｇｒｏｕｐ）から独立して選択され得る。従って、前記プロドラッグは、Ｚ１とＺ２の両方が、Ｏである場合があり、且つ、ＲｐまたはＲｐ’の少なくとも一方が、プロ基、例えば低級アルキル、エステル、アミドなどである、化合物であり得る。プロ基ＲｐまたはＲｐ’は、インビボで代謝されて、活性ジアリール１，３−ジオキサン部分含有薬物を生成し得る。前記プロドラッグおよび組成物は、トロンボキサンＡ２の阻害および／またはＰＰＡＲの活性化のための方法に用いることができる。
【００２０】
もう１つの態様において、本発明は、癌を治療および／または予防する方法を提供する。前記方法は、一般に、癌を有する対象または癌を発現するリスクがある対象に、疾病を治療または予防するために有効な量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む。前記方法は、動物においてまたはヒトにおいて実施することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
別段述べていない限り、本明細書および特許請求の範囲を含む本出願において用いる以下の用語は、下で与える定義を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明確に別段指示していない限り、複数の指示対象を包含することに留意しなければならない。標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ（１９９２）「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３ｒｄ Ｅｄ．」Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋをはじめとする参考出版物において見つけることができる。本発明の実施は、別の指示がない限り、当該技術分野の技術の範囲内の質量分析、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法を利用することとなる。
【００２２】
本明細書において用いる場合、以下の用語は、以下の意味を有すると解釈する：
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキル」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された飽和または不飽和、分岐、直鎖または環状一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基としては、メチル；エチル類、例えば、エタニル、エテニル、エチニル；プロピル類、例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブチル類、例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなど；およびその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
用語「アルキル」は、具体的には、任意の飽和の程度またはレベルを有する基、すなわち、排他的に炭素−炭素単結合を有する基、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する基、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する基、および炭素単結合、二重結合および三重結合の混合物を有する基を包含すると解釈する。特定の飽和レベルを意図する場合には、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」という表現を用いる。好ましくは、アルキル基は、１から１５個の炭素原子を含み（Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）、さらに好ましくは１から１０個の炭素原子を含み（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、およびさらにいっそう好ましくは１から６個の炭素原子を含む（Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは低級アルキル）。
【００２４】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルカニル」は、親アルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された飽和分岐、直鎖または環状アルキルラジカルを指す。典型的なアルカニル基としては、メタニル；エタニル；プロパニル類、例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなど；ブタニル類、例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル；ペンタニル類、例えば、ペント−１−イル、ペント−２−イル、ペント−３−イル、シクロペント−１−イル；ヘキサニル類、例えば、ヘキサン−１−イル、ヘキサン−３−イル、シクロヘキサン−１−イルなど；ヘプタニル類、例えば、ヘプタン−１−イル、ヘプタン−２−イル、シクロヘプタン−１−イルなど；およびその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルケニル」は、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和分岐、直鎖または環状アルキルラジカルを指す。この基は、二重結合についてシス配座である場合もあり、またはトランス配座である場合もある。典型的なアルケニル基としては、エテニル；プロペニル類、例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル類、例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなど；およびその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキニル」は、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和分岐、直鎖または環状アルキルラジカルを指す。典型的なアルキニル基としては、エチニル；プロピニル類、例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブチニル類、例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなど；およびその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキルジイル」は、親アルカン、アルケンもしくはアルキンの２つの異なる炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって、または親アルカン、アルケンもしくはアルキンの単一炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導された、飽和または不飽和分岐、直鎖または環状二価炭化水素基を指す。２つの一価ラジカル中心、または二価ラジカル中心のそれぞれの原子価が同じ原子を用いて結合を形成する場合もあり、または異なる原子を用いて結合を形成する場合もある。典型的なアルキルジイル基としては、メタンジイル；エチルジイル類、例えば、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル；プロピルジイル類、例えば、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロパ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−イン−１，３−ジイルなど；ブチルジイル類、例えば、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロパ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，３−ジイル、シクロブタ−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイルなど；およびその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。特定の飽和レベルを意図する場合には、アルカニルジイル、アルケニルジイルおよび／またはアルキニルジイルという学術用語を用いる。２つの原子価が同じ炭素原子上にあることを特に意図する場合、学術用語「アルキリデン」を用いる。好ましい実施形態において、アルキルジイル基は、１から６個の炭素原子を含む（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）。ラジカル中心が末端炭素にある飽和非環状アルカニルジイル基、例えば、メタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）；およびその他同種類のもの（アルキレノ（下で定義する）とも呼ばれる）も好ましい。
【００２８】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルコキシ」は、式−ＯＲのラジカルを指し、式中、Ｒは、本明細書において定義するとおりのアルキルまたはシクロアルキル基である。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アリール」は、本明細書において定義するとおり、親芳香族環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された一価芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデセン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンおよびその他同種類のものから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アリール基は、６から２０個の炭素原子を含み（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、さらに好ましくは６から１５個の炭素原子を含み（Ｃ６〜Ｃ１５アリール）、およびさらにいっそう好ましくは６から１０個の炭素原子を含む（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）。
【００３０】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールのラジカルを指し、式中、アリールは、本明細書において定義するとおりである。
【００３１】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アリールオキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールのラジカルを指し、式中、アリールは、本明細書において定義するとおりである。
【００３２】
「本発明の化合物」は、本明細書において開示する様々な説明および構造式によって包含される化合物を指す。本発明の化合物は、それらの化学構造および／または化学名のいずれかによって同定することができる。化学構造と化学名が相反するとき、化学構造が、その化合物の正体を決める。本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有することがあり、従って、立体異性体、例えば、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、回転異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することがある。従って、一方のエナンチオマーのみが明記されているときにその構造が他方のエナンチオマーも包含することを除き、キラル中心での立体化学が明記されていないとき、本明細書において図示する化学構造は、立体異性体的に純粋な形（例えば、幾何異性体的に純粋な、エナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオマー的に純粋な形）ならびにエナンチオマー混合物および立体異性体混合物を含めてそれらのキラル中心でのすべての可能な立体配置を包含する。エナンチオマー混合物および立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を用いてそれらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。本発明の化合物は、エノール形、ケト形およびそれらの混合物をはじめとする幾つかの互変異性体形で存在することもある。従って、本明細書において図示する化学構造は、図解されている化合物のすべての可能な互変異性体形を包含する。本発明の化合物は、１個以上の原子が、天然で通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する、同位体標識化合物も含むことがある。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、水和形を含む溶媒和形はもちろん非溶媒和形で存在することがあり、Ｎ−オキシドとして存在することもある。一般に、水和、溶媒和およびＮ−オキシド形は、本発明の範囲内である。本発明の一定の化合物は、多数の結晶または非晶形で存在することがある。一般に、すべての物理的形態は、本発明により考えられる使用には等価であり、本発明の範囲内であると解釈する。
【００３３】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「シクロアルキル」は、本明細書において定義するとおりの、飽和または不飽和環状アルキルラジカルを指す。特定の飽和レベルを意図する場合には、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」という学術用語を用いる。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、およびその他同種類のものから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、シクロアルキル基は、３から１０個の環原子を含み（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）およびさらに好ましくは３から７個の環原子を含む（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）。
【００３４】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「シクロヘテロアルキル」は、１個以上の炭素原子（および必要に応じて任意の結合水素原子）が同じまたは異なるヘテロ原子で独立して置換されている、飽和または不飽和環状アルキルラジカルを指す。炭素原子を置換する典型的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の飽和レベルを意図する場合には、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」という学術用語を用いる。典型的なシクロヘテロアルキル基としては、エポキシド類、アジリン類、チイラン類、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、キヌクリジン、およびその他同種類のものから誘導されるが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、シクロヘテロアルキル基は、３から１０個の環原子を含み（３〜１０員シクロヘテロアルキル）およびさらに好ましくは５から７個の環原子を含む（５〜７員シクロヘテロアルキル）。
【００３５】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよび／またはヨードラジカルを指す。
【００３６】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１個以上がハロ基で置換されている、本明細書において定義されるとおりのアルキル基を指す。用語「ハロアルキル」は、具体的には、ペルハロアルキルまでの、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなどを包含するものとする。ハロアルキルを置換するハロ基は、同じであることもあり、または異なることもある。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル」という表現は、１−フルオロメチル、１−フルオロ−２−クロロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチルなどを含む。
【００３７】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「ハロアルキルオキシ」は、式−Ｏ−ハロアルキルの基を指し、式中、ハロアルキルは、本明細書において定義したとおりである。
【００３８】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「ヘテロアリール」は、本明細書において定義するとおり、親へテロ芳香族環構造の単一の原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された一価へテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基としては、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、およびその他同種類のものから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘテロアリール基は、５から２０個の環原子を含み（５〜２０員ヘテロアリール）、さらに好ましくは５から１０個の環原子を含む（５〜１０員ヘテロアリール）。好ましいヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびピラジンから誘導されるものである。
【００３９】
「医薬的に許容される塩」は、製薬使用に一般に許容されると当該技術分野において理解されている対イオンとで作られ、且つ、親化合物の望ましい薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。そのような塩としては、（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）を用いて形成される、または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）を用いて形成される、酸付加塩、；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオン）によって置換される場合；または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなど）と配位結合する場合に形成される塩が挙げられる。アミノ酸（例えば、アルギネート）の塩、ならびに有機酸（例えば、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｍｉｃ ａｃｉｄ）もしくはガラクツロン酸）の塩なども挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら，１９７７，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１-１９参照）。
【００４０】
「医薬的に許容されるビヒクル」は、本発明の化合物を投与する希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を指す。
【００４１】
「保護基」は、分子中の反応性官能基に結合すると、その官能基の反応性をマスクするか、減少させるかまたは防止する原子群を指す。一般に、保護基は、所望される場合、合成過程の間に選択的に除去することができる。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ、およびＨａｒｒｉｓｏｎら，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８，１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹにおいて見つけることができる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）ならびにその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基としては、ヒドロキシル基が、アシル化されるもの（例えば、メチルおよびエチルエステル、アセテートもしくはプロピオネート基またはグリコールエステル）、またはアルキル化されるもの（例えば、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳもしくはＴＩＰＰＳ基）およびアリルエーテル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「プロドラッグ」は、体内などの使用条件下で変換されて活性薬物を放出する、活性化合物（薬物）の誘導体を指す。プロドラッグは、必須ではないが、多くの場合、活性薬物に変換されるまで薬理学的に不活性である。一般に、プロドラッグは、活性のために部分的に必要であると考えられる薬物中の官能基をプロ基（下で定義する）でマスクして、特定の使用条件下で分解などの変換を受けてその官能基および従って活性薬物を放出するプロ部分または「プロ基」を形成することによって得られる。プロ部分の分解は、自然発生的に、例えば、加水分解反応により進行する場合もあり、あるいは別の薬剤により、例えば、酵素により、光により、酸により、または温度変化などの物理的もしくは環境的パラメータの変化もしくはパラメータへの暴露あるいはそれらの組み合わせにより、触媒または誘導される場合もある。前記薬剤は、そのプロドラッグが投与される細胞中に存在する酵素などの使用条件または胃の酸性条件に内因的である場合もあり、または外因的に供給される場合もある。
【００４３】
プロドラッグを生じさせるための活性化合物中の官能基のマスキングに適する多種多様なプロ基が当該技術分野において周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、インビトロで加水分解されてヒドロキシル基をもたらすことができるスルホネート、エステルまたはカーボネートプロ部分としてマスクすることができる。アミノ官能基は、インビボで加水分解されてアミノ基をもたらすことができるアミド、イミン、ホスフィニル、ホスホニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロ部分としてマスクすることができる。カルボキシル基は、インビボで加水分解されてカルボキシル基をもたらすエステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスクすることができる。適するプロ基およびそれらのそれぞれのプロ部分の他の特定の例は、当業者には明らかであろう。
【００４４】
「プロ基」は、活性薬剤内の官能基をマスクする場合、この薬剤をプロドラッグに変換する、保護基の一種のことをいう。プロ基は、用いる特定の条件下で切断可能な結合により、この薬剤の官能基に代表的に結合している。
【００４５】
「置換されている」は、特定の基またはラジカルを改変するために用いるとき、その特定の基またはラジカルの１個以上の水素原子が、それぞれ、互いに独立して、同じまたは異なる置換基で置換されていることを意味する。特定の基またはラジカル中の飽和炭素原子を置換するために有用な置換基としては、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；それぞれのＲｂは、独立して、水素またはＲａであり；そして、それぞれのＲｃは、独立して、Ｒｂであるか、あるいは２つのＲｃが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員、６員または７員シクロヘテロアルキル（これは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１から４個の同じまたは異なる追加のヘテロ原子を任意に含むことがある）を形成する。具体的な例として、−ＮＲｃＲｃは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニルおよびＮ−モルホリニルを含むものとする。
【００４６】
本明細書において用いる場合、用語「対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳類のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー）ならびに他の類人猿およびサル種；農場動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；家畜、例えばウサギ、イヌおよびネコ；実験動物（齧歯動物、例えばラット、マウスおよびモルモットを含む）ならびにその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類、魚類およびその他同種類のものが挙げられるが、これらに限定されない。この用語は、特定の年齢または性別を意味しない。
【００４７】
本明細書において用いる場合、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、交換可能に用いられ、疾病の発現の延期、および／または発現するであろうもしくは発現が予想されるような症状の重症度の低減を示し、ここでこの疾病は、キナーゼの機能化に関連する。この用語は、既存の症状の改善、さらなる症状の予防、および症状の基礎にある代謝的原因の改善または予防をさらに含む。
【００４８】
本発明の化合物を使用して、トロンボキサンＡ２および／またはＰＰＡＲの活性を調節することができる。本化合物は、ＰＰＡＲアゴニスト、ＴＰ受容体アンタゴニスト、またはＴＳ阻害剤である。これらの文脈において、前記受容体の活性の阻害および低減は、細胞または対象を試験化合物で治療しない対照実験に比べて低い測定活性レベルを指す。特定の態様において、前記測定活性に関する阻害または低減は、少なくとも１０％の低減または阻害である。少なくとも２０％、５０％、７５％、９０％もしくは１００％、またはその間の任意の数値の測定活性の低減または阻害が、特定の用途には好ましいことがあることは、当業者には理解されるであろう。
【００４９】
化合物
前記概要において説明したように、本開示は、生物学的に活性な１，３−ジオキサン部分含有化合物のプロドラッグ、例えば、２００７年１月１８日に出願された国際出願出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０７／６０７２４に記載されている様々な１，３−ジオキサン化合物を提供する。１，３−ジオキサン化合物のプロドラッグは、ＰＰＡＲモジュレータ、ＴＰ受容体アンタゴニスト、および／またはＴＳ阻害剤として有用であるため、特に関心が強い。このプロドラッグは、１，３−ジオキサン化合物を一般的に含み、ここで、利用可能なカルボン酸基、フェノール基、ヒドロキシル基、または第一級アミン基もしくは第二級アミン基のうちの一つは、プロ基Ｒｐ（これは、インビボで代謝されて、活性な１，３−ジオキサン薬物を生成する）でマスクされる。
【００５０】
１，３−ジオキサン部分は、式（Ｉ）：
【００５１】
【化３】
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシル、アルキルカルバミド、アリールカルバミド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、スルホ、アルキルスルホニルアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニルまたはヘテロアリールであるように独立して選択され得る。
【００５２】
特に、前記１，３−ジオキサン部分は、式（ＩＩ）の構造：
【００５３】
【化４】
を有し、式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはアルキルであり得；Ｒ２は、水素、任意に１つ以上の置換基で置換されているアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜３０環もしくはヘテロ環式環であり得；Ｘは、ＣＨまたはＮであり得；ｎは、０、１、２、３、４または５であり得、およびＲ５は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロゲンであり得る。前記置換基は、Ｈ、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃであり得、ここで、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；それぞれのＲｂは、独立して、水素またはＲａであり；ならびにそれぞれのＲｃは、独立して、Ｒｂであるか、あるいは２つのＲｃが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員、６員または７員シクロヘテロアルキル（これは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１から４個の同じまたは異なる追加のヘテロ原子を任意に含むことがある）を形成する。前記Ｃ３〜３０環もしくはヘテロ環式環は、非置換、一置換または多置換アセナフテン、ベンゾチオフェン、クロマノン、インドール、ジュロリジン、ナフタレン、キノリンおよびその他同種類のものであり得る。
【００５４】
本発明は、特に、２，４−ジアリール−１，３−ジオキサン部分を含有する新規化合物、およびそれらの化合物を含む組成物を提供する。１つの態様において、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００５５】
【化５】
を有し、式中、Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキル、またはＯ−Ｒであり得、ここで、Ｒは、低級アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシおよびその他同種類のものであり；ｎは、０、１、２、３、４または５であり得；Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＮまたはＳであるように独立して選択され；ならびにそれぞれのＲｐは、Ｈ、低級アルキルまたはプロ基から独立して選択される。本明細書に記載する本発明の化合物が、プロ基でマスクされてプロドラッグを作ることができる官能基を含むことがあることは、当業者には理解されるであろう。そのようなプロドラッグは、通常、それらの活性薬物形態に変換されるまで薬理学的に不活性であるが、そうである必要はない。本発明のプロドラッグの場合、任意の利用可能な官能性部分をプロ基でマスクしてプロドラッグを生じさせることができる。所望の使用条件下で分解され得るプロ部分を生じさせるためのそのような官能基のマスキングに適する無数のプロ基が当該技術分野において公知である。
【００５６】
誘導体化することができる官能基、例えば、フェノール系官能基、カルボン酸官能基、チオール官能基およびその他同種類のものを有する本発明の化合物を、プロドラッグの合成に用いることができる。式ＩＩＩの化合物が、例えば下に示すものなど両方のエナンチオマーを包含することは、当業者には理解されるであろう：
【００５７】
【化６】
プロ基の性質は様々であり得、ならびに数ある要因の中でも、そのプロドラッグの望ましい水溶性、その所期の投与方式、および／または活性２，４−ジアリール−１，３−ジオキサン化合物への代謝の意図されたメカニズムもしくは部位に依存するであろう。例えば、前記プロ基は、親油性である場合もあり、または親水性である場合もあり、親油基は、水溶性を低下させるために用いられ得、親水基は、水溶性を増大させるために用いられ得る。このようにして、選択される投与方式に特に合わせて作られたプロドラッグを得ることができる。例えば改善された受動的腸吸収、改善された輸送媒介腸吸収、急速な代謝に対する保護（徐放性プロドラッグ）、組織選択的送達、ターゲット組織での受動的濃縮、特定の輸送体へのターゲッティングなどのような他の特性をプロドラッグに付与するように、プロドラッグを設計することもできる。
【００５８】
これらの特性をプロドラッグに付与することができる基は周知であり、例えば、Ｅｔｔｍａｙｅｒら（２００４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７：２３９３−２４０４に記載されている。これらの参考文献に記載されている様々な基のすべてを、本明細書に記載するプロドラッグに利用することができる。
【００５９】
所望の投与方式への任意の特定のプロ基の適性は、生化学アッセイで確認することができる。例えば、プロドラッグを注射により個々の組織または器官に投与し、且つ、その組織または器官において発現される様々な酵素の正体が既知である場合、個々のプロドラッグを、生化学アッセイにおいて、単離したその（それらの）酵素との代謝について試験することができる。あるいは、個々のプロドラッグを、組織および／または器官抽出物との活性２，４−ジアリール−１，３−ジオキサン化合物への代謝について試験することができる。組織および／または器官抽出物の使用は、標的組織または器官において発現される酵素の正体が未知であるとき、または単離した酵素が適便に利用できない場合、特に適便であり得る。当業者は、そのようなインビトロ試験を用いる個々の用途に適する代謝特性（例えば、動態）を有するプロ基を容易に選択することができよう。特定のプロドラッグをインビトロ動物モデルにおいて適する代謝について試験することもできる。
【００６０】
本発明のプロドラッグは、その薬物の臨床的有用性をあるいは制限するであろう親薬物分子に関連した製薬学および／または薬物動態学ベースの問題を克服するように設計される。プロドラッグの利点は、その物理的性質、例えば、親薬物と比較して生理ｐＨでの非経口投与についての水溶性向上にあり、またはそれは消化管からの吸収を増進させ、またはそれは長期保管に対する薬物安定性を向上させることができる。
【００６１】
本発明の化合物の例示的なプロドラッグとして：
【００６２】
【化７】
【００６３】
【化８】
が挙げられる。
【００６４】
これらの例に記載されるすべての種々の基は、本明細書に記載されるプロドラッグにおいて使用され得る。例えば、本発明の化合物が、カルボン酸官能基を含有するとき、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基をはじめとする（しかし、これらに限定されない）基で酸性基の水素原子を置換することによって形成されたエステルを含むことができる。プロドラッグは、−ＣＯＯＨ基が糖類と反応してエステルを形成した化合物である場合もあり、糖類は、好ましくは単糖類または二糖類、さらに好ましくは単糖類、さらにいっそう好ましくはグルコースである。特に、フェノール基は、下に図示するように、リン酸エステル、アルキルエステルに変換させることができ、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルキルオキシカルボニルオキシメチル（ＡＯＣＯＭ）を使用して、もしくは立体障害アルコキシカルボニルメチルとして誘導体化することができる。
【００６５】
【数１】
合成方法
本発明の化合物は、上で説明したように、１，３−ジオキサン部分を含む。本発明の化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈＥｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＹ ３ｒｄＥｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ １９９２）；およびＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ２ｎｄＥｄ．（Ｗｉｌｅｙ １９９１）に記載されているものなどの、当業者に公知の技術および材料を用いて合成することができる。本発明の化合物およびそれらの中間体の調製に有用な出発原料は、市販されており（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ウィスコンシン州、ミルウォーキー）、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ミズーリ州、セントルイス）、もしくはＭａｙｂｒｉｄｇｅ（イングランド、コーンウォール））、または周知の合成法（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」、Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）；「Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｆｅｉｓｅｒら、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ １−２１，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｔｒｏｓｔら、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１；「Ｔｈｅｉｌｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４５，Ｋａｒｇｅｒ，１９９１；Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１；Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；Ｐａｑｕｅｔｔｅ、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９５参照）によって調製することができる。本明細書に記載する化合物および／または出発原料の他の合成方法は、当該技術分野において説明されているか、または当業者には容易に明らかとなろう。試薬および／または保護基の選択肢は、上に提供した参考文献において、および当業者に周知の他の概説書において見つけることができる。適する保護基を選択するためのガイドは、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９において見つけることができる。従って、本明細書において提示する合成方法および戦略は、包括的なものではなく例証的なものである。
【００６６】
本明細書に記載する化合物および中間体は、市販の出発原料、および／または従来の合成方法によって調製された出発原料を使用して、様々な異なる合成経路によって合成することができる。活性１，３−ジオキサン化合物の合成に常用することができるおよび／または適応させることができる適当な例示的方法は、米国特許第４，８９５，９６２号および２００７年１月１８日に出願された国際出願出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０７／６０７２４において見つけることができる。さらに、前記１，３−ジオキサン化合物を出発原料として使用してプロドラッグを合成することもできる。
【００６７】
従って、例えば、本化合物は、下のスキーム１に示す反応を用いて合成することができる：
【００６８】
【化９】
加えて、本明細書において説明する合成手順は、様々な精製、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、再結晶、蒸留、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびその他同種類のものを含む場合がある。また、化学反応生成物の同定および定量のための化学技術分野において周知の様々な技術、例えば、プロトンおよびカーボン−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外および紫外分光学分析法（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶学、元素分析（ＥＡ）、ＨＰＬＣおよび質量分光分析法（ＭＳ）も用いることができる。保護および脱保護、精製および同定および定量の方法は、化学技術分野において周知である。
【００６９】
本発明の化合物は、スキーム２の合成方法を用いて作製することもできる：
【００７０】
【化１０】
本化合物の合成は、それらの化合物の１つ以上の異性体を生じさせることがある。異性体の構成は、例えばＨＰＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲなどの代表的な分析機器を使用して検出することができる。
【００７１】
異性体を分離し、特性付けすることができる。任意に、ＤＣＭ中の０．５当量の樟脳スルホン酸を使用して、アルデヒドとイソプロピリデン化合物のカップリングを触媒することができる。スキーム２に示されている残りの段階は、示されているとおり行うことができ、この合成方法の最後に得られる生成物混合物を重炭酸ナトリウムで洗浄してもよい。ＤＣＭ中の樟脳スルホン酸および重炭酸ナトリウム洗浄手順を用いることにより、合成される望ましくない異性体は５％未満となる。従って、樟脳スルホン酸は、アルデヒドとイソプロピリデン化合物のカップリングの際に形成される望ましくない異性体の量を減少させることができる。
【００７２】
適応症
本発明の化合物は、癌および関連疾患の予防または治療（しかし、これらに限定されない）に有用である。本発明の化合物は、トロンボキサンＡ２および／またはＰＰＡＲ調節活性を有する。本発明の化合物は、肥満、糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、高血圧および異常脂質血症、ならびに通常随伴する疾患、例えば心血管疾患および肝臓病因子のための療法に有用である。
【００７３】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲによって媒介される疾病または状態である臨床状態を、治療または予防の必要がある個体において治療または予防するために有用である。前記臨床状態は、糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、高血圧および異常脂質血症であり得る。
【００７４】
前記組成物は、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移であり得る、トロンボキサンに関連した臨床状態の治療に使用することができる。
【００７５】
本発明の好ましい化合物は、ＰＰＡＲモジュレータ、詳細にはＰＰＡＲガンマ選択的モジュレータ（完全または部分アゴニストもしくはアンタゴニスト、好ましくはアゴニスト）、ＴＰ受容体アンタゴニストもしくはＴＳ阻害剤、またはこれらの特性のうちの２つ以上を示す化合物である、本明細書において上で説明した化合物のいずれかである。理論による拘束を望まないが、本発明者らは、ＴＰ受容体アンタゴニストであり、且つ、ＴＳ阻害剤である化合物が特に望ましいと考えている。これは、血小板凝集を阻害し、効力ある血管拡張剤として作用するＰＧＩ２のレベルを上昇させるからである。
【００７６】
アゴニストおよびアンタゴニストは、効力／ＥＣ５０／ＩＣ５０値を左右するそれらの結合親和性によって、および化合物の飽和レベルの存在下で達成される活性のレベル、すなわち有効度によって特徴づけられる。部分アゴニスト／部分アンタゴニストも、その結合親和性および有効度によって特徴づけられる。従って、ＰＰＡＲの部分アゴニスト／アンタゴニストは、コグネイトＰＰＡＲを完全に活性化することはできず、競合的に受容体から完全アゴニストをはずし、それによってトランス活性化レベルを減少させることができる。さらに、ＰＰＡＲの完全および部分アゴニストは、補因子の異なる補体を補充することができ、ならびに所与のＰＰＡＲサブタイプに補充される補因子の性質は、所与のアゴニストによって活性化される遺伝子のパターンに大きな影響を及ぼし得る。
【００７７】
ＰＰＡＲのリガンド結合ポケットは、他の核受容体と比較して大きく、これにより、ＰＰＡＲに結合することができ、ＰＰＡＲを活性化することができる化合物が非常に多様であることを、一部、説明することができる。３つのＰＰＡＲサブタイプ間のリガンド認識には相当な重複部分があり、厳密に言えば、いずれのサブタイプ特異的リガンドもまだ同定されていない。しかし、幾つかの天然および合成リガンドは、大きな選択度を示し、今日、大部分の選択的リガンドは、個々のＰＰＡＲサブタイプを活性化するために必要な濃度に関して３桁より大きく異なる。ステロイド核受容体についてのアゴニストに類似して、選択的ＰＰＡＲモジュレータ（ＳＰＰＡＲＭ）という用語が導入された（本明細書では、「部分アゴニストまたはアンタゴニスト」とも呼ぶ）。このクラスのリガンドは、ＰＰＡＲ（単数または複数）に結合すると、異なる配座を取り入れて、異なるコアクチベータセットの補充をもたらす、部分アゴニスト／アンタゴニストを含む。原則として、ＳＰＰＡＲＭは、ＰＰＡＲターゲット遺伝子のサブセットだけを活性化することができ、それにより、望ましい遺伝子セットの特異的発現をことによると促進するであろう。本発明の化合物は、部分ＰＰＡＲアゴニストである。
【００７８】
ＰＰＡＲ調節活性は、当該技術分野において公知の任意の多数の方法またはそれらの改作によって容易に判定することができる。例えば、ＰＰＡＲ調節活性は、例えば、ＰＰＡＲガンマ調節活性を判定するためのトランス活性化アッセイの使用によるなど、当該技術分野において公知のインビトロトランス活性化アッセイによって、判定することができる。任意の多数の可能な構築物を使用することができること、例えば、転写または異なるレポーター遺伝子（例えば、蛍光タンパク質、ベータ−ガラクトシダーゼ、ペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、もしくはその種の他のもの）を活性化するための異なるＤＮＡ結合ドメインの使用は当業者には明らかであろう。判定が望まれるＰＰＡＲ活性次第で、その構築物が前記ＰＰＡＲまたはそのリガンド結合ドメインを好ましくコードすることも、当業者には明らかであろう。ＰＰＡＲの活性化に基づいて（すなわち、ＰＰＡＲアゴニストまたは部分アゴニストの存在下で）、ＰＰＡＲは、任意に定量的に、レポーター構築物をトランス活性化する。
【００７９】
ＰＰＡＲモジュレータは、少なくとも１つのＰＰＲＥを含む第二の核酸の制御下で作動可能に第一の核酸を含むレポーター遺伝子を使用して同定することもできる。前記第一の核酸は、好ましくは、レポータータンパク質、例えば蛍光タンパク質、ベータ−ガラクトシダーゼ、ペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、またはその種の他のものをコードする。前記レポーター構築物を、１つ以上のＰＰＡＲ、例えばＰＰＡＲガンマおよび／またはデルタを発現する細胞に挿入すべきである。このようにして、ＰＰＡＲアゴニストを、第一の核酸の転写を活性化することができる化合物として同定することができる。
【００８０】
好ましい実施形態によると、本発明の化合物および組成物は、ＰＰＡＲおよび／またはＰＰＡＲ ＬＢＤ部分アゴニストであり、さらに特に、本発明の化合物および組成物は、ＰＰＡＲガンマおよび／またはＰＰＡＲガンマＬＢＤ部分アゴニストである。用語「ＰＰＡＲ ＬＢＤ」は、ＰＰＡＲのリガンド結合ドメインを指す。可能な最大作用（すなわち、完全アゴニストまたは基準分子が生ずる最大作用）より小さい作用を生じさせる薬物を部分アゴニストと呼ぶ。
【００８１】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲの活性に対して選択的であることが好ましい。そのような実施形態では、本化合物が、ＲｘＲおよび／またはＲｘＲ ＬＢＤトランス活性化を有意に活性化しないことが好ましく、好ましくは、ＲｘＲ転写は、バックグラウンドレベルの２倍未満、例えば、バックグラウンドレベルの１．５倍未満、例えば、バックグラウンドレベルとほぼ等しいか、それより小さい。ＲｘＲトランス活性化は、ＲｘＲトランス活性化アッセイによって判定することができる。バックグラウンドレベルは、付加リガンド不在の状態でのトランス活性化である。
【００８２】
加えて、好ましいＰＰＡＲモジュレータは、１０から１００ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、３０から７０ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、５０から６０ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば５３ｍｇ／ｋｇの投薬量での個体への前記ＰＰＡＲモジュレータの投与が、個体において次の生物学的エンティティーのうちの１つ以上、好ましくは少なくとも２つ、例えば少なくとも３つ、例えば４つすべてを有意に増加させる結果とならないＰＰＡＲモジュレータである：ヘマトクリット、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）。「有意な増加」は、３０％より大きい、例えば２０％より大きい、例えば１０％より大きい、例えば５％より大きい増加を意味する。
【００８３】
このセクションにおいて上で述べたすべての個体は、任意の個体、例えば、ＰＰＡＲモジュレータの投与が必要な個体、例えば、本明細書中の他の箇所で述べるＰＰＡＲ関連臨床状態のうちの１つ以上に罹患しているヒトであり得る。しかし、前記個体は、検体検査用動物、例えばマウスであってもよい。このセクションにおいて上で述べたすべての減少および増加は、一般に、前記ＰＰＡＲモジュレータを投与していない同様の個体で得られる値に関連して判定される。
【００８４】
望ましくない副作用（例えば血液希釈、浮腫、脂肪細胞分化または肥満）のインビボでの発生は、例えばＥＰ１２６７１７１に記載されている方法を用いて、前記化合物の補因子補充プロフィールによる影響を受け得る。従って、本発明の１つの実施形態において、好ましい化合物は、望ましくない副作用のインビボでの発生が少ないと予測される化合物である。
【００８５】
本発明の１つの実施形態において、本発明の好ましい化合物は、トロンボキサン受容体（ＴＰ）に結合することができる、例えば、ヒト組換えＨＥＫ−２９３細胞におけるトロンボキサン受容体に結合することができる。特に、本発明の化合物は、トロンボキサン受容体に１００ｎＭ未満、さらに好ましくは５０ｎＭ未満、さらにいっそう好ましくは３０ｎＭ、例えば２０ｎＭ未満、例えば１０ｎＭ未満、例えば５ｎＭ未満、例えば１ｎＭ未満のＩＣ５０で結合することができ、好ましい。加えて、１００ｎＭ未満、さらに好ましくは５０ｎＭ未満、さらにいっそう好ましくは２０ｎＭ未満、例えば１０ｎＭ未満、例えば５ｎＭ未満、例えば１ｎＭ未満のＫｉでトロンボキサン受容体に結合することができる本発明の化合物が好ましい。好ましくは、上述のＩＣ５０およびＫｉは、当該技術分野において公知の方法によって決定される。
【００８６】
好ましいＴＰ受容体モジュレータは、ＴＰ受容体アンタゴニストである。ＴＰ受容体の生理機能としては、血小板凝集、血管収縮および気管支収縮の制御である（Ｔｈｅ ＩＵＰＨＡＲ ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ １９９８，２３９頁、およびＴｈｅ Ｓｉｇｍａ−ＲＢＩ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，２００６，１３８−１４０頁を参照のこと）。従って、ＴＰ受容体のアンタゴニストである、本発明の好ましいＰＰＡＲ／ＴＰモジュレータは、血小板凝集増加、血管収縮増加および気管支収縮増加、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、ＩｇＡ腎症、肝腎症候群、糖尿病性腎症、網膜症、糖尿病性網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移、ステント誘発血栓形成、ステント誘導再狭窄ならびにステント誘発過形成のうちの１つ以上によって特徴づけられる臨床状態の治療に有用である。
【００８７】
本発明の好ましい化合物は、血小板凝集を阻害することができる。特に、０．０１から１００μＭの範囲、好ましくは１から３０μＭの範囲、例えばおよそ１μＭ、例えばおよそ８μＭ、例えばおよそ１６μＭ、例えばおよそ３０μＭ、例えば、約１μＭ、例えば８μＭ、例えば１６μＭまたは例えば３０μＭの濃度で、血小板凝集を少なくとも２０％、好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、さらにいっそう好ましくは少なくとも８０％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９７％、例えばおよそ１００％、例えば１００％阻害することができる（すなわち、血小板凝集が増加した状態でその化合物が血小板凝集を正規化するであろう）化合物。
【００８８】
ヒトの治療に有用であることに加えて、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯動物およびその他同種類のものを含む、愛玩動物、外来動物および農場動物の獣医学的治療にも有用である。さらに好ましい動物としては、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。本明細書において用いる場合、本発明の化合物は、それらの医薬的に許容される誘導体を含む。
【００８９】
臨床状態
本発明は、上述の化合物、好ましくは、上述のＰＰＡＲアゴニスト、ＴＰ受容体アンタゴニスト、ＴＳ阻害剤のいずれかの投与を含む臨床状態の治療方法、ならびに臨床状態の治療のための薬剤を調製するための前記化合物の使用に関する。
【００９０】
本明細書において上で説明したＰＰＡＲモジュレータは、体重管理に利用することができる。従って、前記臨床状態は、１つの実施形態において、摂食障害、例えば神経性食欲不振（本明細書では「食欲不振」と略記する）または過食症である場合がある。
【００９１】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、本明細書において上で説明した化合物のいずれかを投与することによる、インスリン抵抗性を治療するための方法に関する。本発明は、インスリン抵抗性の治療のための薬剤を調製するための、前記化合物のいずれかの使用にも関する。加えて、本発明は、前記化合物の投与によるインスリン感受性を増加させるための方法、ならびにインスリン感受性を増加させるための薬剤を調製するための前記化合物の使用に関する。インスリン感受性の急性および一過性疾患、例えば、外傷、外科手術または心筋梗塞後に発生し得るものは、本明細書において教示するように治療することができる。
【００９２】
インスリン抵抗性は、多くの臨床状態に関与する。インスリン抵抗性は、広範な濃度にわたってその生物学的作用を発揮するインスリンの能力の低下によって顕示される。インスリン抵抗性の初期段階の間、身体は、この欠陥を補うために異常に高いインスリン量を分泌する。たとえ血中インスリンレベルが慢性的に高かったとしても、インスリンに対する活性筋細胞の代謝応答障害のために、それらはグルコースを有効に吸収することができない。インスリン抵抗性および結果として生ずる高インスリン血症は、幾つかの臨床状態、例えば、メタボリックシンドローム（Ｘ症候群とも呼ばれる）の一因となり得る。メタボリックシンドロームは、高インスリン血症、異常脂質血症および耐糖能低下を引き起こす第一インスリン抵抗性段階によって特徴づけられる。メタボリックシンドロームを有する患者は、心血管疾患および／またはＩＩ型糖尿病を発現するリスクが高いことが証明されており、本発明の化合物で治療することができる。
【００９３】
インスリン抵抗性は、脂質生産に対して負の影響も及ぼし、血流中のＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）およびトリグリセリドレベルの増加、ならびにＨＤＬ（高密度リポタンパク質）低下の一因となる。これは、動脈内の脂肪性プラーク蓄積を招くことがあり、時が経つにつれてそれがアテローム性動脈硬化症につながることがある。従って、本発明の臨床状態は、高脂血症、例えば家族性高脂血症である場合がある。好ましくは、高脂血症は、高コレステロール血症および／または高トリグリセリド血症によって特徴づけられる。前記臨床状態は、異常脂質血症および糖尿病性異常脂質血症も包含し得る。ここに含まれる化合物は、血清トリグリセリドレベルを低下させるために、またはＨＤＬの血漿中レベルを上昇させるために利用することもできる。
【００９４】
インスリン抵抗性は、血液中の過剰なインスリンおよびグルコースレベルをもたらすことがある。過剰なインスリンは、腎臓によるナトリウム貯留を増加させることがあり、それ故、本発明の方法は、腎臓によるナトリウム貯留を減少させるために利用することができる。高いグルコースレベルは、血管および腎臓を損傷させることがある。それ故、本発明の化合物は、血管および腎臓への傷害を予防するために利用することができる。
【００９５】
本発明のもう１つの実施形態において、臨床状態は、ＰＰＡＲガンマによって媒介される炎症性疾患である。用語「ＰＰＡＲガンマによって媒介される」は、ＰＰＡＲガンマがその状態の発現に関してある役割を果たすと理解すべきである。例えば、ＰＰＡＲガンマは、急性炎症などの好中球活性化に関連した炎症に関しては役割を果たさないと考えられる。理論による拘束を望まないが、ＰＰＡＲガンマのアゴニストは、ＮＦκＢ媒介転写に直接関係し、それを阻害する、および従って、様々な炎症反応、例えば、誘導性亜酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の酵素経路などを調節することにより、有効な抗炎症薬である場合がある（Ｐｉｎｅｄａ−Ｔｏｒｒａ，Ｉ．ら，１９９９，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，１５１−９）。
【００９６】
例えば眼の炎症（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０００ Ｊａｎ ２８；２７５（４）：２８３７−４４）またはドライアイ疾患（Ｊ Ｏｃｕｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２００３ Ｄｅｃ；１９（６）：５７９−８７）などの炎症性疾患は、急性である場合もあり、または慢性である場合もある。慢性炎症性疾患の実例となる例としては、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、またはクローン病が挙げられる。慢性炎症性疾患は、関節炎、特に関節リウマチおよび多発性関節炎である場合もある。慢性炎症性疾患は、炎症性皮膚疾患、特に尋常性ざ瘡、アトピー性皮膚炎、バリア機能不全を伴う皮膚疾患、加齢または乾癬、特に乾癬の皮膚作用である場合もある。慢性炎症性疾患は、炎症性神経変性疾患、例えば、多発性硬化症またはアルツハイマー病である場合もある。前記臨床状態は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎炎症候群、および高血圧性腎硬化症をはじめとする、胃腸疾患および腎疾患である場合もある。
【００９７】
本発明のもう１つの実施形態において、前記臨床状態は、ＰＰＡＲガンマの活性化に反応する癌である。従って、前記臨床状態は、例えば、ＰＰＡＲ反応性細胞の異常細胞成長によって特徴づけられる疾患、例えば、脂肪組織において発生する増殖性または腫瘍性疾患、例えば、脂肪細胞腫瘍、例えば脂肪腫、線維脂肪腫、脂肪芽細胞腫、脂肪腫症、冬眠腺腫、血管腫、および／または脂肪肉腫である場合がある。さらに、前立腺、胃、肺および膵臓の一定の癌は、ＰＰＡＲガンマアゴニストでの治療に反応することが立証された。特に、一定の脂肪肉腫、前立腺癌、多発性骨髄腫および膵臓癌が、ＰＰＡＲガンマの活性化に反応することは証明されており、これに対して、少なくとも一部の結腸直腸癌および乳癌は、反応しない（Ｒｕｍｉら，２００４，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃ Ａｇｅｎｔｓ，４：４６５−７７）。神経芽腫および膀胱癌はもちろん、他の乳癌および大腸癌がＰＰＡＲアゴニストに反応することが、他の研究によって立証された。癌の治療のためのＰＰＡＲリガンドの使用は、Ｌｅｖｙ Ｋｏｐｅｌｏｖｉｃｈ，２００２，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３５７によって概説されている。
【００９８】
しかし、たとえ癌の一定のタイプがＰＰＡＲガンマでの活性化に反応することができたとしても、所与のタイプのすべての癌が反応するとは言えない。特に、癌ではＰＰＡＲガンマの機能欠失型突然変異が発生することが多く、そのような癌は、一般に、反応しない。それ故、癌が機能性ＰＰＡＲガンマを発現することは好ましいことである。
【００９９】
前記臨床状態は、感染、例えば、ウイルス感染、特にＡＩＤＳまたはＨＩＶによる感染もしくはＣ型肝炎ウイルスによる感染である場合もある。加えて、本発明のＰＰＡＲリガンドは、神経疾患におけるもしくは痴呆症における認知機能の改善に、または多嚢胞性卵巣症候群の治療に、または骨量減少、例えば骨粗しょう症の予防もしくは治療に有用であり得る。
【０１００】
前記臨床状態は、Ｃ型肝炎ウイルスに関係があろうと、なかろうと、しかし、好ましくはＰＰＡＲ調節に反応する、肝疾患、特にＣ型肝炎ウイルスによる感染、または脂肪肝、肝臓の炎症、肝臓障害、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、または肝後性癌である場合もある。前記臨床状態は、マルファン症候群である場合もある。
【０１０１】
説明の多くがＰＰＡＲガンマに関係しているが、本発明の化合物および方法は、ＰＰＡＲガンマの調節に限定されない。実際、他のＰＰＡＲサブタイプが疾病において重要な役割を果たすことは、当業者には明らかであろう。加えて、トロンボキサン受容体がＰＰＡＲ関連疾患において重要な役割を果たすことも当業者には明らかであろう。例えば、ＰＰＡＲデルタは、脂質代謝障害および創傷治癒、特に表皮創傷治癒に関連付けられている（Ｓｏｏｎ Ｔａｎら，２００４，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ，３９）。それ故、前記臨床状態は、上皮創傷治癒をはじめとする創傷治癒である場合もある。
【０１０２】
本発明は、肥満と糖尿病の同時治療および／または予防のための薬剤を調製するための本発明の化合物（好ましくは、上で説明したＰＰＡＲモジュレータのいずれか）の使用にも関する。この実施形態の中で、糖尿病は、好ましくはＩＩ型糖尿病、または糖尿病になるリスクがある個体は、例えば、本明細書において上で説明したメタボリックシンドロームに罹患している個体である。前記肥満になるリスクがある個体は、例えば、体重増加の副作用を有する抗糖尿病化合物での治療を受けている個体である場合もある。
【０１０３】
本発明は、治療または予防を必要とする個体におけるトロンボキサンに関連した臨床状態の治療または予防、好ましくは治療のための薬剤を調製するための、上で説明した化合物のいずれか、および本明細書に引用する好ましい化合物の使用にも関する。前記臨床状態は、血小板凝集、血管収縮および／または気管収縮の増加によって特徴づけられる臨床状態である場合がある。前記臨床状態は、例えば、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、ステント誘発血栓形成、ステント誘導再狭窄、ステント誘発過形成、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、家族性高コレステロール血症、川崎病、心室中隔欠損症、ＩｇＡ腎症、肝腎症候群、肝線維症、糖尿病性腎症、網膜症、糖尿病性網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択することができる。トロンボキサン（ＴＰ）に関連した臨床状態は、心筋梗塞、アンギナ、不安定狭心症、卒中、一過性脳血管虚血、片頭痛、アテローム性動脈硬化症、細小血管障害、高血圧、血液凝固障害、ワルファリン節減状態（例えば、外科手術前）、肺塞栓症、気管支喘息、気管支炎、慢性気管支炎、肺炎、呼吸困難および肺気腫から成る群より選択することもできる。１つの好ましい実施形態において、前記臨床状態は、血栓症、肺高血圧症、糖尿病性腎症、腎障害の遅延（特に、糖尿病患者における）、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘導再狭窄、ステント誘発過形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、鼻炎、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移からなる群より、好ましくは、血栓症、肺高血圧症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、血栓形成および過形成から成る群より選択される。異なるメカニズムによって作用するアスピリン、クロピドロゲル、ワルファリンおよび他の類似の薬剤に耐性の個体は、本明細書において説明する化合物での治療による恩恵を特に受ける。さらに、前記個体は、ＴＰに関連した上述の臨床状態のいずれかに罹患しているまたは罹患するリスクがある任意の個体である場合があり、好ましくは、前記個体は、ＴＰに関連した上述の臨床状態のいずれかに罹患しているまたは罹患するリスクがあるヒトであり、さらにいっそう好ましくは、前記個体は、ＴＰに関連した上述の臨床状態のいずれかに罹患しているまたは罹患するリスクがあることに加えて糖尿病に罹患している個体である。
【０１０４】
１つの実施形態において、本発明は、血栓症を既に有する、１つ以上の血栓性事象に罹患した、または１つ以上の血栓性事象に罹患している個体における血栓症の治療に関し、前記方法は、上で説明した化合物のいずれかの前記個体への投与を含む。
【０１０５】
本発明は、臨床状態の治療または予防のための薬剤を調製するための、上で説明した特定の化合物のうちのいずれかの使用にも関する。前記臨床状態は、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、肥満、真性糖尿病、インスリン抵抗性または上で説明したインスリン抵抗性に関連した状態のいずれか、高血圧、心血管疾患、冠動脈再狭窄、自己免疫疾患（例えば、喘息、多発性硬化症、乾癬、局所皮膚炎、および潰瘍性大腸炎）、癌、炎症、創傷治癒、脂質代謝障害、肝疾患（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染、またはＣ型肝炎ウイルスに関係があろうと、なかろうと、脂肪肝、肝臓の炎症、肝臓障害、肝硬変または肝後性癌）、胃腸または腎疾患（例えば、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎炎症候群、または高血圧性腎硬化症）、感染（特に、ウイルス感染）、認知機能障害（例えば、神経障害または痴呆）、多嚢胞性卵巣症候群、骨量減少（例えば、骨粗しょう症）およびＡＩＤＳから成る群より選択することができる。
【０１０６】
癌は、任意の癌、例えば、次のうちのいずれであってもよい：癌腫、肉腫、骨肉腫、白血病およびリンパ腫；腫瘍血管新生および転移；骨格形成異常；肝疾患；ならびに造血性および／または骨髄増殖性疾患。例示的疾患としては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛上皮腫、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星上細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、または網膜芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、前記癌は、ＰＰＡＲガンマの活性化に反応する上述の癌のうちの１つである。
【０１０７】
心血管疾患は、例えば、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症またはアテローム硬化性疾患、血管再狭窄、心筋症もしくは心筋線維症、または上述の心血管疾患のいずれかであり得る。
【０１０８】
炎症は、例えば、慢性炎症、好ましくは、本明細書において上で述べた慢性炎症のいずれかであり得る。
【０１０９】
真性糖尿病は、多数の原因因子に由来する疾病プロセスを指し、高い血糖レベル、すなわち高血糖によって特徴付けられる。管理されていない高血糖は、罹患率および死亡率増加ならびに時期尚早の罹患率および死亡率を随伴する。少なくとも２つのタイプの真性糖尿病が特定されている：（ｉ）インスリン（正常生理条件下でグルコース利用を調節するホルモン）の完全欠如の結果である、Ｉ型糖尿病、またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、および（ｉｉ）ＩＩ型糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）。ＮＩＤＤＭは、多数の原因因子に由来する複合疾患であり、任意に循環インスリンレベルを増加させることによりこれに対処することができる。
【０１１０】
使用および投与
本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、トロンボキサンＡ２および／またはＰＰＡＲによって引き起こされる動物およびヒトにおける疾病の治療および／または予防に特に使用することができる。これに関連して使用する場合、本化合物をそれ自体で投与することができるが、一般には調合し、医薬組成物の形態で投与する。適格な組成物は、数ある中でも投与方法に依存するであろうし、当業者には明らかであろう。多種多様な適する医薬組成物が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈｅｄ．，２００１に記載されている。
【０１１１】
本明細書において用いる場合、医薬的に許容される担体は、対象に投与したときに無害な生理反応を有する１つ以上の相溶性固体または液体送達系を意味する。一部の例としては、デンプン、糖、セルロースおよびその誘導体、粉末トラガカントゴム、麦芽、ゼラチン、コラーゲン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油、ポリオール、寒天、アルギン酸、発熱物質不含の水、等張食塩水、リン酸緩衝液、および医薬の調合に用いられる他の適する非毒性物質が挙げられるが、これらに限定されない。他の賦形剤、例えば、湿潤剤および滑沢剤、錠剤形成剤、安定剤、抗酸化物質、および保存薬も考えられる。
【０１１２】
医薬組成物は、例えば、局所投与、経眼投与、経口投与、口腔内投与、全身投与、経鼻投与、注射、経皮投与、直腸内投与、経膣投与などをはじめとする、事実上、任意の投与方式に適する形態、または吸入もしくは通気による投与に適する形態をとることができる。
【０１１３】
経口投与に適する調合物は、（ａ）溶液（例えば、水、食塩水またはＰＥＧ ４００などの希釈剤に懸濁させた有効量の活性化合物）；（ｂ）カプセル、サッシェまたは錠剤（それぞれが、所定量の活性成分を液体、固体、顆粒またはゼラチンとして含有する）；（ｃ）適切な液体中の懸濁液；および（ｄ）適するエマルジョンから成り得る。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、微結晶性セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、フィラー、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存薬、着香剤、染料、崩壊剤、および医薬適合性の担体のうちの１つ以上を含むことができる。ロゼンジ形態は、芳香薬、例えばスクロース、中の活性成分、ならびに不活性基剤中の活性成分を含む香錠、例えば、活性成分に加えて当該技術分野において公知の担体を含有するゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアラビアゴムのエマルジョン、ゲルおよびその他同種類のものを含むことができる。
【０１１４】
適切に選ばれた化合物を、単独でまたは他の適する成分との組み合わせで、吸入により投与されるエーロゾル調合物にすることができる（すなわち、それらを「霧状にする」ことができる）。エーロゾル調合物は、加圧された許容される噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素およびその他同種類のものに入れることができる。
【０１１５】
直腸内投与に適する調合物としては、例えば、坐剤基剤と共にパッケージされた核酸から成る坐剤が挙げられる。適する坐剤基剤としは、天然もしくは合成トリグリセリドまたはパラフィン炭化水素が挙げられる。加えて、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールおよびパラフィン炭化水素をはじめとする基剤と適切に選ばれた化合物との組み合わせから成る、ゼラチンレクタルカプセルを使用することもできる。
【０１１６】
例えば、関節内（関節の中）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内および皮下経路によるような非経口投与に適する調合物としては、水性および非水性、等張性滅菌注射溶液（抗酸化物質、緩衝液、静菌薬、およびその調合物を所期の受容者の血液と等張にする溶質を含有することがある）、ならびに水性および非水性滅菌懸濁液（懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存薬を含むことがある）が挙げられる。本発明の実施の際、組成物は、例えば、静脈内注入により、経口的に、局所的に、腹腔内に、膀胱内にまたはクモ膜下に投与することができる。局所投与、経口投与、皮下投与および静脈内投与が好ましい投与方法である。適する溶液調合物の特定の例は、水中の約０．５〜１００ｍｇ／ｍＬの化合物および約１０００ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコールを含むことができる。適する溶液調合物のもう１つの特定の例は、水中の約０．５〜１００ｍｇ／ｍＬの化合物および約８００〜１０００ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含むことができる。
【０１１７】
適する懸濁液調合物の特定の例は、水中の、約０．５〜３０ｍｇ／ｍＬの化合物と、約２００ｍｇ／ｍＬのエタノール、約１０００ｍｇ／ｍＬの植物油（例えば、トウモロコシ油）、約６００〜１０００ｍｇ／ｍＬのフルーツジュース（例えば、グレープフルーツジュース）、約４００〜８００ｍｇ／ｍＬのミルク、約０．１ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロース（または微結晶性セルロース）、約０．５ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール（またはベンジルアルコールと塩化ベンズアルコニウムの組み合わせ）および約４０〜５０ｍＭの緩衝液、ｐＨ７（例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液またはクエン酸緩衝液か、あるいは緩衝液の代わりに５％デキストロースを使用してもよい）から成る群より選択される１つ以上の賦形剤とを含むことができる。
【０１１８】
適するリポソーム懸濁調合物の特定の例は、水中の約０．５〜３０ｍｇ／ｍＬの化合物、約１００〜２００ｍｇ／ｍＬのレシチン（または他のリン脂質もしくはリン脂質の混合物）および任意に約５ｍｇ／ｍＬのコレステロールを含むことができる。
【０１１９】
化合物の調合物は、単回容量または多回容量用密封容器、例えばアンプルおよびバイアルの中に入れて提供することができる。注射溶液および懸濁液は、以前に説明した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１２０】
医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。そうした剤形の場合、適切な量の活性成分を含有する単位用量に製剤を細分する。前記単位剤形は、パッケージ製剤である場合があり、このパッケージは、個別量の製剤、例えば、包装錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末を収容している。また、前記単位剤形は、カプセル、タブレット、サッシェもしくはロゼンジそれ自体である場合があり、またはパッケージ形態のこれらのうちのいずれかの適切な数である場合もある。本組成物は、所望される場合、下でさらに詳細に論じる他の相溶性治療薬も含有する。
【０１２１】
治療用途の場合、本発明の製薬方法に用いられる化合物は、治療的恩恵の獲得に適する投薬レベルで患者に投与される。治療的恩恵は、化合物の投与が、経時的に患者に有益な効果をもたらすことを意味する。
【０１２２】
ヒトへの投与に適する初期投薬量は、インビトロアッセイまたは動物モデルから決定することができる。例えば、インビトロアッセイで測定して、投与された特定の化合物のＩＣ５０を含む血清濃度を達成するように、初期投薬量を調合してもよい。あるいは、ヒトのための初期投薬量は、その疾病の動物モデルにおいて有効であることが判明した投薬量に基づく場合もある。一例として、初期投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２００ｍｇ／ｋｇ／日、もしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、もしくは約１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であり得、または約１０ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日を用いることもできる。しかし、投薬量は、患者の要件、治療する状態の重症度、および利用する化合物に依存して変えることができる。その用量のサイズは、特定の患者における特定の化合物の投与に随伴する任意の有害副作用の存在、性質および程度によっても決まるであろう。特定の状況に適当な投薬量の決定は、現場の人間の技術の範囲内である。一般に、治療は、その化合物の至適用量未満である、より少ない投薬量で開始する。その後、状況下で至適効果に達するまで、その投薬量を少しずつ増やしていく。便宜上、所望される場合には全日用量を分割し、その日中に少しずつ投与してもよい。
【０１２３】
併用療法
本発明の一定の実施形態において、本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、少なくとも１つの他の治療薬との併用療法で使用することができる。本発明の化合物および／またはそれらの組成物と前記治療薬は、相加的に、またはさらに好ましくは相乗的に作用し得る。
【０１２４】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することができるが、本発明の１つ以上の化合物または他の薬剤と併用することもできる。併用物として投与するとき、それらの治療薬を、同時に、もしくは異なる時に逐次的に投与する別個の組成物として調合することができ、またはそれらの治療薬を単一の組成物として与えることもできる。
【０１２５】
本発明の化合物と別の医薬製剤との共同投与は、併用薬の有益な効果をもたらすであろうレジメンでの逐次的なそれぞれの薬剤の投与を包含すると解釈し、ならびにこれらの薬剤を実質的に同時に、例えば、これらの活性薬剤の固定比を有する単一のカプセルで、またはそれぞれの薬剤の多数の別個のカプセルで、共同投与することも包含すると解釈する。
【０１２６】
併用療法は、本発明の化合物と１つ以上の追加の活性薬剤とを含有する単一の医薬投薬組成物の投与、ならびに本発明の化合物とそれぞれの活性薬剤のその固有の独立した医薬投薬量での投与を含む。例えば、本発明の化合物およびインスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア、チアゾリジンジオン、ビグアニド、メグリチニド、インスリンまたはβ−グルコシダーゼ阻害剤を一緒に、単一の経口投薬組成物、例えばカプセルもしくは錠剤で投与することができ、またはそれぞれの薬剤を別個の経口投薬量で投与することができる。別個の投薬量を用いる場合、本発明の化合物および１つ以上の追加の活性薬剤は、本質的に同じ時に、すなわち同時に投与することができ、または別々に時間をずらして、すなわち逐次的に投与することができる。併用療法は、これらすべてのレジメンを含むと解釈する。
【０１２７】
あるいは、本化合物は、他の抗腫瘍薬、例えば、ｐ３８阻害剤およびＣＤＫ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、Ｉｒｅｓｓａ）、ＫＤＲ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤（クレコキシブ、レフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブを含む）、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤ模倣薬またはαｖβ３阻害剤をはじめとするキナーゼ阻害剤との共同療法で使用することもできる。
【実施例】
【０１２８】
以下の実施例は、単に例証として提供するものであり、限定として提供するものではない。本質的に同様の結果を生じさせるように変化または変更することができる様々な重要でないパラメータは、当業者には容易にわかるであろう。
【０１２９】
本実施例は、例証のみを目的として提供するものであり、いかなる点においても本発明の範囲を限定するためのものではない。使用する数値（例えば、量、温度など）に関しては正確を期するように努力したが、勿論、多少の実験誤差および偏差を見込むべきである。
【０１３０】
実施例１
本化合物の一般合成
本化合物の一般合成スキームを下に示す：
【０１３１】
【化１１】
メトキシ−パラコン酸のエステル化
１９３ｇのメトキシ−パラコン酸を６００ｍＬのＴＨＦに溶解し、その後、室温で１０分間かけてＣＤＩ（１４５ｇ、８９９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。無水エタノール ６５ｍＬ（または、メチルエステルを作るためにメタノール）を添加し、その反応混合物を約１２０分間、攪拌して、１８８ｇの化合物２３を得た（収率８７％）。
【０１３２】
ラセミメトキシ−パラコン酸・エチルエステルの還元
１０５ｇの化合物２３（３９７ｍｍｏｌ）を５℃で７００ｍＬのトルエンに溶解した。３当量のＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．１９ｍｏｌ、１．１９Ｌ １Ｍ溶液）を添加し、その反応混合物を６０分間、室温で攪拌し、メタノールでクエンチした。生成物化合物２４がクロロホルム／へキサンから油性残留物として再結晶した。収量：５３ｇ（２３７ｍｍｏｌ、５９％）
ラセミラクトールを用いるウィッティヒ反応−ラセミジオールの合成
１９１ｇの臭化カルボキシプロピルトリフェニルホスホニウム、無水トルエン １０００ｍＬ、および１００ｇのカリウムｔ−ブトキシドを８０℃で３０分間混合した。その混合物を室温に冷却し、無水ＴＨＦ １８０ｍＬに予め溶解した精製ラセミラクトール２４（２５ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０分間攪拌して、生成物２５を得た。収量：２６ｇ（８８．３ｍｍｏｌ、７９％）。
【０１３３】
ラセミジオールのラセミアセトニドへの転化
ジオール２５ ２６ｇ（８８ｍｍｏｌ）を２６０ｍＬのジメトキシプロパンに溶解し、２６ｍｇのｐ−ＴｓＯＨを添加した。その混合物を周囲温度で一晩、攪拌させておいた。ヘキサンとの攪拌によって、生成物アセトニド２６を精製した。収量：２５ｇ（７５ｍｍｏｌ）、８５％。
【０１３４】
ラセミアセトニドの脱メチル化
３７５ｍＬのＤＭＰＵ中の２１．５ｇのＮａＨの混合物に、エタンチオール １６．７ｇを添加した。その混合物を８０℃に加熱し、放置して周囲温度に冷却した。その後、７５ｍＬのＤＭＰＵに溶解したラセミアセトニド（２６、１５ｇ）を、ＥｔＳＨ／ＮａＨの懸濁液に添加した。その混合物を１３０℃で２時間加熱した。その後、その反応混合物を氷水に注入し、ＤＣＭで抽出した。収量：１６．５ｇ（粗製）。
【０１３５】
ラセミ生成物の調製
脱メチル化ラセミアセトニド２７ ８．９７ｇ、２８ｍｍｏｌを１５ｍＬの２−クロロベンズアルデヒド、０．５ｇのｐ−ＴｓＯＨおよび６０ｍＬのトルエンと混合し、２４時間攪拌し、蒸発させた。収量：６．５ｇ（１６．７ｍｍｏｌ、５９％）
実施例２
プロドラッグ１の合成
【０１３６】
【化１２】
実施例１において合成した酸を出発化合物として使用して、プロドラッグ１を合成した。その酸をジクロロメタンに溶解し（５ｍＬ中９０ｍｇ）、その溶液を４℃に冷却し、その後、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５ｍｇ）、ピリジン（２．５当量）および無水酢酸（１．１当量）を添加した。１５分後、温度を２０℃に上昇させ、その反応混合物をさらに３時間攪拌した。その粗製物のＬＣ−ＭＳ分析は、出発原料の消失、ならびに期待分子量を有する新たなピークの存在を示した。真空下でＤＣＭを除去し、この粗製物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、分取カラムを使用して、１０ｍＬ／分の流量で８分にわたって３５から９０％Ｂ対Ａの勾配を用いる）によって精製した。
【０１３７】
凍結乾燥によって白色の粘着性固体（４５ｍｇ、４５％）を得た。保持時間は、６．６７分であり（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ、４．６×１００ｍｍ、分析用カラムを使用して、１ｍＬ／分の流量で１０分にわたって３５から９０％Ｂ対Ａの勾配を用いる）、純度は、９８％より高い。ＭＳ分析：ｍ／ｚ＝４６７．１（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例３
プロドラッグ２の合成
【０１３８】
【化１３】
実施例１において合成した酸を出発化合物として使用して、プロドラッグ２を合成した。その酸をジクロロメタンに溶解し（５ｍＬ中１４０ｍｇ）、その溶液を４℃に冷却し、その後、ジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ、１．１当量）およびメタノール（２ｍＬ）を添加した。１５分後、温度を２０℃に上昇させ、その反応混合物をさらに２時間、攪拌した。その粗製物のＬＣ−ＭＳ分析は、出発原料の消失、ならびに期待分子量を有する新たなピークの存在を示した。真空下で溶媒を除去し、この粗製物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、分取カラムを使用して、１０ｍＬ／分の流量で９分にわたって５０から９０％Ｂ対Ａの勾配を用いる）によって精製した。
【０１３９】
凍結乾燥によって白色の固体（８９ｍｇ、６１％）を得た。保持時間は、７．７４分であり（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ、４．６×１００ｍｍ、分析用カラムを使用して、１ｍＬ／分の流量で１０分にわたって３５から９０％Ｂ対Ａの勾配を用いる）、純度は、９８％より高い。ＭＳ分析：ｍ／ｚ＝４３９．１（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例４
プロドラッグ３の合成
【０１４０】
【化１４】
実施例１において説明した合成を用い、２−クロロベンズアルデヒドのカップリング前の最終の脱保護段階（チオアルカンによるフェノールのメチルエーテル基の除去）を省略することにより、プロドラッグ３を合成した。この化合物は、例えば、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、分取カラムを使用して、１０ｍＬ／分の流量で９分にわたって５０から９０％Ｂ対Ａの勾配を用いる）によって精製することができる。
【０１４１】
凍結乾燥によって白色の固体を得た。保持時間は、６．６５分であり（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ、４．６×１００ｍｍ、分析用カラムを使用して、１ｍＬ／分の流量で１０分にわたって５０から９０％Ｂ対Ａの勾配を用いる）、純度は、９８％より高い。
ＭＳ分析：ｍ／ｚ＝４１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＰＬＣ溶媒：Ａは、０．１％ギ酸を含む水であり、Ｂは、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルである。
【０１４２】
実施例５
プロドラッグの使用による薬物への暴露改善
この実施例は、プロドラッグを投与したときのそのプロドラッグの活性成分へのインビボでの改善された暴露を例証するものである。
【０１４３】
簡単に言うと、雄Ｗｉｓｔａｒラットを、表１に示すとおりの用量についての群に割り当てた。動物を一晩、絶食させた後、経口投与（強制栄養もしくはカプセル）またはボーラス静注適用により投与した。自動採血により異なる時点でヘパリン処理チューブに血液サンプル（およそ０．１５ｍＬ）を採取した。血漿を準備し、生物分析まで冷凍保存した。
【０１４４】
生物分析サンプルの調製
−血漿の１０μＬのアリコートに、３０μＬのＡＣＮ／ＥｔＯＨ（５０／５０、ｖ／ｖ）を添加する
−ボルテックスする
−２０分、１４０００ｒｐｍ、およそ８℃
−上清をＨＰＬＣバイアルに移す
液体クロマトグラフィー
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ５μｍ、Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ
【０１４５】
【数２】
移動相：相Ａ 水
相Ｂ ＡＣＮ。
【０１４６】
分析用ポンプ：
バルブ切替：１から２．５分、エレクトロスプレー源へ（必要な場合には、調整することとなる）
注入量：５μＬのサンプルループで１０μＬ
カラム温度：室温。
【０１４７】
サンプルを、ＥＳＩ（ネガティブイオンモード）をイオン化モードとして用いる質量分光分析法によって分析した。
【０１４８】
選択した反応のモニタリング：
【０１４９】
【数３】
自動サンプラー
洗浄１：ＥｔＯＨ／水、５０／５０（ｖ／ｖ）
洗浄２：２−プロパノール／ＡＣＮ／ＭｅＯＨ、１／１／１（ｖ／ｖ／ｖ）
非区画分析（ＮＣＡ）
定量的に測定した血漿濃度−時間データを、Ｅｘｃｅｌ ２００３で実行するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＰＣＭｏｄｆｉｔプログラム（バージョン３．００）を用いる非区画分析（ＮＣＡ）（ｈｔｔｐ：／／ｈｏｍｅ２．ｂｔｃｏｎｎｅｃｔ．ｃｏｍ／Ｇａｍｍｓ／ＰＣＭｏｄｆｉｔ／ ； Ａｌｌｅｎ，Ｇ．Ｄ．‘Ｍｏｄｆｉｔ：ａ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｐｒｏｇｒａｍ’Ｂｉｏｐｈａｒｍ．ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐ．，Ｖｏｌ．１１，４７７−４９８，１９９０）に付した。可能な場合、数値分析を用いて半減期推定のためにそれぞれのプロフィールにおいて選択した点は、ｌｎ（濃度）対時間プロットから目視評価したとき、最終線形位相と一致した。
【０１５０】
【数５】
の重み係数で繰り返し新たに重みを付ける非線形最小二乗分析を用いて、それぞれのプロフィールについての最終消失速度定数（λｚ）を数値的に推定した。それぞれのデータセットについての濃度−時間曲線の最終実時間点までの曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）および無限大までの曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）を、線形（上昇）台形法を用いて推定した。可能な場合には、それぞれのプロフィールについての最終時間点でのＡＵＣ０−ｔおよび予測値
【０１５１】
【数６】
を用いて、無限大までの外挿面積（ＡＵＣ０−∞）を推定した。
【０１５２】
曲線下面積の計算のために用いた方程式を情報のために示す。
【０１５３】
【化１５】
Ｃｉ値は、ｎデータ点についての時間ｔｉでの薬物の実際の濃度に対応する。
Ｃ０値は、最初の４つの時間点を用いて外挿した。
【０１５４】
データを下の表１に示す。
【０１５５】
【表１−１】
【０１５６】
【表１−２】
本発明のプロドラッグは、対応する酸と比較して高いＴｍａｘまたは長い消失前半減期を有するという利点を有する。改善されたＬｉｎ−ＡＵＣ（０−∞）（ｎｇ・分／ｍＬ）／用量（ｍｇ／ｋｇ）がプロドラッグで見られ、これは、活性成分への暴露がインビボで増加されたことを示している。
【０１５７】
実施例６
マウスモデルにおける動脈血栓症に対する効果
この実施例は、マウスモデルにおける動脈血栓症に対するプロドラッグ３の効果を実証するものである。プロドラッグ３は、実施例３に従って調製する。
【０１５８】
材料
●ビヒクル（ＤＭＳＯ／ＰＥＧ ４００、５／９５）
●ビヒクル中、１、３、１０、３０、１００および３００ｍｇ／ｋｇの化合物１、化合物４、化合物１０または化合物Ｃ、すなわち（（Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキサ−４−エン酸）の用量
●食塩水
●アスピリン（ビヒクル中、１００ｍｇおよび６００ｍｇ／ｋｇの用量）
●アスピリン（Ｓａｎｏｆｉ ＳｙｎｔｈｅｌａｂｏからのＡｓｐｅｇｉｃ；食塩水に溶解したもの）
●クロピドグレル（Ｓａｎｏｆｉ ＰｈａｒｍａからのＰｌａｖｉｘ；Ｈ２Ｏに溶解したもの）。
【０１５９】
それらの溶液を食塩水中で３．３倍希釈し、１００μＬ／２５ｇを注射する。化合物の１００および３００ｍｇ／ｋｇの上述の用量は、３０および１００ｍｇ／ｋｇの最終用量に対応する。
【０１６０】
ＰＥＧは非常に吸湿性であること、およびＤＭＳＯは非常に低濃度で、エクスビボで血小板凝集に影響を及ぼすことに留意しなければならない。マウスにおける静脈内注射について、この用量は、好ましい溶媒でないようである。
【０１６１】
実験中、食塩水で希釈した薬物の可溶性塩（化合物Ｃのカリウム塩）を供給した。この調合物の１００μＬ／２５ｇを尾静脈に静脈内注射した（１００ｍｇ／ｋｇの用量）。
【０１６２】
血栓症モデル
溶液（１００μＬ／体重２５ｇ）を２分かけて尾静脈に静脈内注射して、３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇのそれぞれの化合物の用量を達成する。２００ｍｇ／ｋｇのアスピリンを同じように与える。実験前６〜７時間の時点で２０ｍｇ／ｋｇの用量のクロピドグレルを強制経口栄養によって投与する。それぞれの群に割り付ける動物の体重を合わせる。マウスは、一般に週齢８〜１０週の雄であり、１００％Ｓｗｉｓｓ遺伝的背景のものである。
【０１６３】
動脈血栓症モデルは、本質的にはＮａｇａｉら（Ｎａｇａｉ Ｎ，Ｌｉｊｎｅｎ ＨＲ，Ｖａｎ Ｈｏｅｆ Ｂ，Ｈｏｙｌａｅｒｔｓ ＭＦ，Ｖａｎ Ｖｌｉｊｍｅｎ ＢＪＭ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ａｒｔｅｒｉａｌ ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｔｅｎｄｅｎｃｙ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ Ｖ Ｌｅｉｄｅｎ ｍｉｃｅ．Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔ，（オンラインで発表したもの；ｄｏｉ：１０．１１６０／ＴＨ０７−０４−０３０６））によって記載されたとおりに行う。簡単に言うと、５％ＦｅＣｌ３溶液をいっぱいにしみ込ませたティッシュペーパーの小片をマウスの単独大腿動脈上に２分間置き、その後、食塩水で入念に洗浄する（静脈内注射後約１０分の時点で適用を開始する）。走査レーザードップラー流量計を使用して後脚の血流をモニターし、３０分間、１５秒間間隔でデジタル画像を収集する（ＦｅＣｌ３処置を止めた１分後に開始）。それぞれの画像中の流量を反対側でのものに対する百分率として表示し、データを１２０すべての画像について平均して、総流量を決定する。同じ分析を１０分間隔についても行う（これは、曲線下面積と本質的に同じ情報をもたらす）。流量０％を示した最初の画像として閉塞時間を記録する。処置前の流量を１００％として記録し、閉塞した動脈におけるものを０％として記録する。実験終了時、血球数の決定のために心臓穿刺により０．０１Ｍのクエン酸塩上に血液を回収する。遠心分離により血漿を準備し、薬物レベルの判定のために−２０℃で保管する。
【０１６４】
二群間の差についての統計解析は、非母数スチューデントｔ検定によって行う。統計解析のために、閉塞時間＞３０分を３０分に等しいと見なした。ｐ＜０．０５で有意と設定する。
【０１６５】
結果
合計６０匹のマウスをこの試験で使用し、これらのうち４匹を、投薬スキームを至適化するための予備実験で使用した。
【０１６６】
閉塞時間
●２００ｍｇ／ｋｇのアスピリンは、閉塞時間に対して効果を有さない；ビヒクルと比較して多少短い閉塞時間は、ビヒクル群において閉塞が遅れる２つの実験に起因する（これらなしで、平均±ＳＥＭ＝７’１８’’±０’３３’’）。
【０１６７】
●クロピドグレルは、６／７実験において３０分以内に閉塞を完全に防止する。１つの実験では、急速な閉塞が観察される。
【０１６８】
●ビヒクル中３０ｍｇ／ｋｇの用量でのプロドラッグ３は、アスピリンと比較して閉塞時間を延長し（ｐ＝０．０２４）、そしてアスピリンと比較して閉塞時間を延長するが、ビヒクルと比較すると効果がない。
【０１６９】
血流
●２００ｍｇ／ｋｇでのアスピリンは、全血流量に対して有意な効果を有さない（ビヒクルに対してｐ＝０．５３）。
【０１７０】
●クロピドグレルは、全血流量を有意に改善した（実験Ｂ１３０を含めて、ビヒクルに対して、ｐ＝０．００８７）。
【０１７１】
●ビヒクル中１０ｍｇ／ｋｇの用量でのプロドラッグ３は、全血流量に対して効果を有さない（ビヒクルに対してｐ＝０．８４、およびアスピリンに対してｐ＝０．６５）。
【０１７２】
●ビヒクル中３０ｍｇ／ｋｇの用量でのプロドラッグ３は、アスピリンと比較して全血流量をわずかに改善した（ｐ＝０．０５５）が、ビヒクルと比較するとしなかった（ｐ＝０．４５）。
【０１７３】
実施例７
ＰＰＡＲガンマ結合アッセイ
この実施例は、プロドラッグ２がヒト組換えＰＰＡＲガンマに結合することを実証するものである。プロドラッグ２は、実施例３に従って調製する。
【０１７４】
ヒト組換え（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＰＰＡＲガンマ）（ｈ）結合アッセイ：
リガンド濃度：［３Ｈ］−ロシグリタゾン １０ｎＭ
非特異的結合：ロシグリタゾン（１０μＭ）
インキュベーション：４℃で１２０分。
【０１７５】
試験化合物の存在下で得られた対照特異的結合のパーセント（（測定された特異的結合／対照特異的結合）×１００）として結果を表示する。ＩＣ５０値（対照特異的結合の最大阻害の半分を生じさせる濃度）およびヒル係数（ｎＨ）は、Ｈｉｌｌの式の曲線への当てはめ（Ｙ＝Ｄ＋［（Ａ−Ｄ）／（１＋（Ｃ／Ｃ５０）ｎＨ］、この式中、Ｙ＝特異的結合、Ｄ＝最小特異的結合、Ａ＝最大特異的結合、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ５０＝ＩＣ５０、およびｎＨ＝傾き係数）を用いて平均反復値で生成した競合曲線の非線形回帰分析によって決定した。Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてこの分析を行い、市販のソフトウェア Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）４．０（（著作権）ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．により１９９７）によって生成したデータとの比較により確認する。阻害定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））、この式中、Ｌ＝アッセイにおける放射性リガンドの濃度、およびＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性）を用いて計算する。データは、プロドラッグ２が、実施例１において調製した対応する酸と少なくとも同様にＰＰＡＲガンマに結合すること、およびそのプロドラッグが対応する酸に転化されることを示している。
【０１７６】
実施例８
実施例６において説明したように、トロンボキサン受容体結合アッセイを行った。
【０１７７】
ＴＰ受容体放射性リガンド結合試験：
これらの実験条件［ヒト組換えＨＥＫ−２９３細胞、リガンド：５ｎＭ［３Ｈ］ＳＱ−２９５４８、ビヒクル：１％ＤＭＳＯ、インキュベーション時間、温度：２５℃で３０分、インキュベーションバッファ：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５４ｍＭ ＮａＣｌ、非特異的リガンド：１μＭ ＳＱ−２９５４８、ＫＤ：９．４ｎＭ、Ｂｍａｘ：５．１ｐｍｏｌ／ｍｇ タンパク質、特異的結合：９３％］を用い、Ｈｅｄｂｅｒｇ Ａ，Ｈａｌｌ ＳＥ，Ｏｇｌｅｔｒｅｅ ＭＬ，Ｈａｒｒｉｓ ＤＮ ａｎｄ Ｌｉｕ Ｅ Ｃ−Ｋ（１９８８）Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ［５，６−３Ｈ］ＳＱ ２９，５４８ ａｓ ａ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ，ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ Ａ２／ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｈ２−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２４５（３）：７８６−９２７９２、およびＳａｕｓｓｙ ＤＬ Ｊｒ，Ｍａｉｓ ＤＥ，Ｂｕｒｃｈ ＲＭ ａｎｄ Ｈａｌｕｓｈｋａ ＰＶ（１９８６）Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｕｔａｔｉｖｅ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ Ａ２／ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｈ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２６１（７）：３０２５−９に従って、アッセイを行った。
【０１７８】
ヒト血小板トロンボキサンシンターゼアッセイ：
これらの実験条件［基質：１０μＭ ＰＧＨ２、ビヒクル：１％ＤＭＳＯ、
プレイインキュベーション時間、温度：２５℃で１５分、インキュベーション時間、温度：２５℃で３分、
インキュベーションバッファ：１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、定量法：ＴｘＢ２のＥＩＡ定量］を用い、Ｂｏｒｓｃｈ−Ｈａｕｂｏｌｄ ＡＧ，Ｐａｓｑｕｅｔ Ｓ，Ｗａｔｓｏｎ ＳＰ．（１９９８）Ｄｉｒｅｃｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１ ａｎｄ −２ ｂｙ ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ＳＢ ２０３５８０ ａｎｄ ＰＤ ９８０５９．ＳＢ ２０３５８０ ａｌｓｏ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７３（４４）：２８７６６−７２、およびＩｉｚｕｋａ Ｋ，Ａｋａｈａｎｅ Ｋ，Ｍｏｍｏｓｅ Ｄ，Ｎａｋａｚａｗａ Ｍ，Ｔａｎｏｕｃｈｉ Ｔ，Ｋａｗａｍｕｒａ Ｍ，Ｏｈｙａｍａ Ｉ，Ｋａｊｉｗａｒａ Ｉ，Ｉｇｕｃｈｉ Ｙ，Ｏｋａｄａ Ｔ，Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ Ｋ，Ｍｉｙａｍｏｔｏ Ｔ，Ｈａｙａｓｈｉ Ｍ．（１９８１）Ｈｉｇｈｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ．１．Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２４（１０）：１１３９−４８に従って、アッセイを行った。
【０１７９】
ＴＰ受容体血小板凝集−ウサギ：
これらの実験条件［ニュージーランドウサギ（２．７５±０．２５ｋｇ）血小板リッチ血漿、ビヒクル：０．３％ＤＭＳＯ、アッセイ：１．５μＭ Ｕ−４６６１９誘導血小板凝集の阻害、インキュベーション時間、温度：３７℃で５分、インキュベーションバッファ：クエン酸三ナトリウム（０．１３Ｍ）で処理した血小板リッチ血漿、浴容量：０．５ｍＬ、標定時間：５分、定量法：光学密度変化］を用い、Ｐａｔｓｃｈｅｋｅ，Ｈ．，ａｎｄ Ｓｔｒｅｇｍｅｉｅｒ，Ｋ．（１９８４）Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｏｎ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｎｏｎ−ｐｒｏｓｔａｎｏｉｃ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＢＭ１３，１７７，ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３３：２７７−２８８に従って、アッセイを行った。
【０１８０】
ＴＰ受容体血小板凝集−ヒト：
これらの実験条件［ヒト（６０±１０ｋｇ）血小板リッチ血漿、ビヒクル：０．３％ＤＭＳＯ、アッセイ：３μＭ Ｕ−４６６１９誘導血小板凝集の阻害、インキュベーション時間、温度：３７℃で５分、インキュベーションバッファ：クエン酸三ナトリウム（０．１３Ｍ）で処理した新鮮な血小板リッチ血漿、浴容量：０．５ｍＬ、標定時間：５分、定量法：光学密度変化］を用い、Ｐａｔｓｃｈｅｋｅ，Ｈ．，ａｎｄ Ｓｔｒｅｇｍｅｉｅｒ，Ｋ．（１９８４）Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｏｎ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｎｏｎ−ｐｒｏｓｔａｎｏｉｃ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＢＭ１３，１７７，ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３３：２７７−２８８に従って、アッセイを行った。
【０１８１】
ＩＣ５０計算：
データを半対数変換し、その後、応答に対するｌｏｇ（アゴニスト）を用いる４変数用量応答曲線 Ｙ＝最低値＋（最高値−最低値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ヒルの傾き））への非線形回帰−−ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ｈｔｔｐ：／／ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ／ｈｅｌｐ／ｐｒｉｓｍ５／ｐｒｉｓｍ５ｈｅｌｐ．ｈｔｍｌ？ｕｓｉｎｇｎｏｎｌｉｎｅａｒ＿ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ＿ｓｔｅｐ＿ｂｙ＿ｓ．ｈｔｍ）の可変傾き関数−−を用いて分析した。
【０１８２】
【数４】
化合物Ａ：（Ｚ）−６−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキサ−４−エン酸（エナンチオマー２）
化合物Ｂ：（Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキサ−４−エン酸（エナンチオマー１）
化合物３：（Ｚ）−６−（−２−（２−クロロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキサ−４−エン酸
化合物４：（Ｚ）−６−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキサ−４−エン酸
化合物５：（Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキサ−４−エン酸。
【０１８３】
本明細書に引用するすべての出版物および特許出願は、それぞれ個々の出版物または特許出願が参考として援用されると具体的におよび個々に示されているがごとく、本明細書に参考として援用される。
【０１８４】
明確に理解できるように図表および実施例により多少詳細に上の発明を説明したが、本発明の教示にかんがみて、添付の特許請求の範囲において定義する本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明に一定の変更および修正をなすことができることは、当業者には容易に理解されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１６】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキル、またはＯ−Ｒであり、ここで、Ｒは、低級アルキル基であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＮまたはＳであるように独立して選択され；ならびに
ＲｐおよびＲｐ’は、Ｈ、低級アルキルまたはプロ基から独立して選択される）。
【請求項２】
ｎが、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ１およびＺ２が、Ｏである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｐが、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｐ’が、プロ基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記プロ基が、低級アルキル、アリール、またはエステルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｐ’が、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｐが、プロ基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
前記プロ基が、低級アルキル、エステル、アミドまたはヒドラジドである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
トロンボキサンＡ２またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を阻害する方法であって、前記受容体を式（ＩＩＩ）の化合物と接触させることを含む、方法：
【化１７】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキル、またはＯ−Ｒであり、ここで、Ｒは、低級アルキル基であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＮまたはＳであるように独立して選択され；ならびに
ＲｐおよびＲｐ’は、Ｈ、低級アルキルまたはプロ基から独立して選択される）。
【請求項１１】
Ｚ１およびＺ２が、Ｏである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒｐが、Ｈである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒｐ’が、低級アルキル、アリール、またはエステルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒｐ’が、Ｈである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒｐが、低級アルキル、エステル、アミドまたはヒドラジドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
トロンボキサンＡ２またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に関連した疾患を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項１の化合物またはその許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を対象に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記疾患が、癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が、ヒトである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
対象におけるＰＰＡＲ媒介性疾患または状態である臨床状態の治療または予防に有用な医薬組成物を調製するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、高血圧および異常脂質血症から成る群より選択される臨床状態の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項１９に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
ＰＰＡＲ媒介性疾患または状態である臨床状態の治療または予防を必要とする個体において該状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１から９のいずれかに記載の化合物を該個体に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
前記臨床状態が、糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、高血圧および異常脂質血症から成る群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
トロンボキサンに関連した臨床状態を治療または予防する必要がある個体において該状態を治療または予防するための薬剤として使用するための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
前記臨床状態が、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物を活性成分として含む、トロンボキサンに関連した臨床状態を治療または予防する必要がある個体において該状態を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２６】
前記臨床状態が、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物の遅延放出、調節放出、持続放出または制御放出のための医薬組成物。
【請求項２８】
少なくとも１つの放出速度調節剤を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記放出速度調節剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピレンオキシド、クレモフォール、トウモロコシ油グリセリドおよびプロピレングリコール、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、水素化ヒマシ油、カルナバワックス、パラフィンワックス、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、ならびにこれらの混合物から成る群より選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１６】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキル、またはＯ−Ｒであり、ここで、Ｒは、低級アルキル基であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＮまたはＳであるように独立して選択され；ならびに
ＲｐおよびＲｐ’は、Ｈ、低級アルキルまたはプロ基から独立して選択される）。
【請求項２】
ｎが、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ１およびＺ２が、Ｏである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｐが、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｐ’が、プロ基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記プロ基が、低級アルキル、アリール、またはエステルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｐ’が、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｐが、プロ基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
前記プロ基が、低級アルキル、エステル、アミドまたはヒドラジドである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
トロンボキサンＡ２またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を阻害する方法であって、前記受容体を式（ＩＩＩ）の化合物と接触させることを含む、方法：
【化１７】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキル、またはＯ−Ｒであり、ここで、Ｒは、低級アルキル基であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＮまたはＳであるように独立して選択され；ならびに
ＲｐおよびＲｐ’は、Ｈ、低級アルキルまたはプロ基から独立して選択される）。
【請求項１１】
Ｚ１およびＺ２が、Ｏである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒｐが、Ｈである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒｐ’が、低級アルキル、アリール、またはエステルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒｐ’が、Ｈである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒｐが、低級アルキル、エステル、アミドまたはヒドラジドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
トロンボキサンＡ２またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に関連した疾患を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項１の化合物またはその許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を対象に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記疾患が、癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が、ヒトである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
対象におけるＰＰＡＲ媒介性疾患または状態である臨床状態の治療または予防に有用な医薬組成物を調製するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、高血圧および異常脂質血症から成る群より選択される臨床状態の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項１９に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
ＰＰＡＲ媒介性疾患または状態である臨床状態の治療または予防を必要とする個体において該状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１から９のいずれかに記載の化合物を該個体に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
前記臨床状態が、糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、高血圧および異常脂質血症から成る群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
トロンボキサンに関連した臨床状態を治療または予防する必要がある個体において該状態を治療または予防するための薬剤として使用するための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
前記臨床状態が、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物を活性成分として含む、トロンボキサンに関連した臨床状態を治療または予防する必要がある個体において該状態を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２６】
前記臨床状態が、心筋梗塞、血栓症、血栓性疾患、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、網膜症、末梢動脈疾患、下肢循環、肺塞栓症、血栓形成、ステント誘発血栓形成、ステント誘発過形成、敗血性ショック、子癇前症、喘息、アレルギー性鼻炎、腫瘍血管新生および転移から成る群より選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物の遅延放出、調節放出、持続放出または制御放出のための医薬組成物。
【請求項２８】
少なくとも１つの放出速度調節剤を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記放出速度調節剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピレンオキシド、クレモフォール、トウモロコシ油グリセリドおよびプロピレングリコール、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、水素化ヒマシ油、カルナバワックス、パラフィンワックス、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、ならびにこれらの混合物から成る群より選択される、請求項２８に記載の組成物。
【公表番号】特表２０１０−５１６７０２（Ｐ２０１０−５１６７０２Ａ）
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４６５６３（Ｐ２００９−５４６５６３）
【出願日】平成２０年１月１８日（２００８．１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５１５２５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８９４６４
【国際公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（５０９２０３４９６）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月１８日（２００８．１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５１５２５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８９４６４
【国際公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（５０９２０３４９６）
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]