肥満の治療処置のための、脂質および炭水化物の代謝を刺激するヘテロ環式化合物と抗酸化剤の会合
本発明は、生物の脂質および炭水化物の代謝を刺激する誘導体と抗酸化剤を含む会合に関する。本発明は医薬に適用可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２５以上を超えるの肥満度指数により特徴づけられる肥満および過体重の治療処置および／または予防に使用するための医薬組成物を得るための、ヘテロ環式化合物と抗酸化剤の新規な会合に関する。
【０００２】
肥満は、全ての先進国において主な公衆衛生問題である。肥満は発展途上国でも着実に増加しつつあり、若年層の個体群さえも罹患しつつある。肥満は、心臓血管疾患における十分に確立されたリスク因子であり、脳血管性アクシデント、非インスリン依存性糖尿病、小胞状結石（vesicular calculi）、呼吸器機能不全、変形性骨関節炎、いくつかの形態の癌、および早期死亡の、有意に高いリスクに関連している。
【０００３】
肥満の人においては、単球および白血球により放出される反応性酸化種の生成が、肥満ではない被験者に比べて大きく増加していることが判明した（J. Clin. Endocrinol. Metab.、2001、86、355-362）。肥満の人において、は血漿中濃度の増加したα腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）の増加した血漿中濃度が炎症プロセスを刺激し（J. Clin. Endocrinol. Metab.、1998、83、2907-2910）、白血球による反応性酸化種の生成に関与している（Oncogene、1998、17、1639-1651）。
【０００４】
肥満の病理状態は、また、脂質およびタンパク質の酸化の増加に関係しも伴い、これが、９−および１３−ヒドロキシ−オクタデカジエノン酸（９−ＨＯＤＥおよび１３−ＨＯＤＥ）、すなわち脂質過酸化の重要な指数である（J. Clin. Endocrinol. Metab.、2001、86、355-362）９−および１３−ヒドロキシ−オクタデカジエノン酸（９−ＨＯＤＥおよび１３−ＨＯＤＥ）の血漿中レベルが高い原因であり得る（Totowa:Humano. Press.、1998、147-155）。平行して、生体の「抗酸化」能が低下する。
【０００５】
肥満患者被験者において、過剰な食物摂取が、主な脂質およびタンパク質の傷害を引き起こすことが示されているた。肥満の人による過剰なカロリーの消費が、フリーラジカルの形成の原因でありを引き起こし得、これにより彼らを有意な酸化的損傷病変にさらし、され該損傷、これが肥満の状態を維持するのに役立つ寄与する。
【０００６】
酸化の特異的マーカーは、４８時間の断食により、または、体重減少を伴うカロリー制限により有意に減少する（J. Clin. Endocrinol. Metab.、2001、86、355-362）。
【０００７】
脂質および炭水化物の代謝を促進することにより、生体における「酸化的負荷」を減少することを目的とした戦略は、それらのにより効果の一層の悪化をがもたらし、され、結果として、肥満または過体重の患者被験者における体重減少をがもたらすされる。
【０００８】
本発明は、より特定すると、生体の脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物と抗酸化剤との会合に関する。
【０００９】
この会合は新規であり、肥満の領域では全く驚くべきである薬理特性を示す。
【００１０】
より特定すると、本発明は、ヘテロ環式構造を有する、脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物と抗酸化剤との会合に関する。
【００１１】
本発明による、脂質および炭水化物の代謝を促進するヘテロ環式化合物は、より特定すると、特許出願 ＷＯ０１／５７００２号に記載の式（Ｉ）：
【００１２】
【化１３】
【００１３】
（式中、
・ Ｘは、酸素もしくは硫黄原子またはＣＨ２もしくは
【００１４】
【化１４】
【００１５】
基を示し（ここでＲ′２はＲ２と一緒に追加する更に結合を形成する）を示し、
・ Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素原子、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基、アリール−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（ここでアルキル部分は、直鎖または分岐であり得る）、アリールオキシ基、アリール−(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基（ここでアルコキシ部分は、直鎖または分岐であり得る）、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基（ここでアルキル部分は、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６である）を示すか、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、オキソ、チオキソ、またはイミノ基を形成し、
さらにＲ２はＲ′２と一緒に、追加する更に結合を形成することが可能であり、
・ Ａは、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキレン鎖を示し、ここでＣＨ２基は、酸素および硫黄から選択されたヘテロ原子により、ＮＲａ基（ここでＲａは、水素原子または直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を示す）により、またはフェニレンもしくはナフチレン基により置換され得、
・ Ｂは、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基または直鎖もしくは分岐(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基を示し、これらの基は、Ｒ５基により、式（ＩＩ）
【００１６】
【化１５】
【００１７】
の基により、または式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化１６】
【００１９】
（式中、
− 表示
【００２０】
【化１７】
【００２１】
は、結合が一重または二重であることを示し、
− Ｒ５は、
【００２２】
【化１８】
【００２３】
基を示し、ここでＺは、硫黄原子または酸素原子を示し、Ｚ′はＯＲまたはＮＲＲ′基を示し、
− Ｒ６は、
【００２４】
【化１９】
【００２５】
基を示し、ここでＺ″は、Ｚ′またはＲ基を示す）
の基により置換されており、
（ここでＲおよびＲ′は、同じであっても異なっていてもよく、各々、Ｒ″または−Ｃ(Ｍｅ)２ＣＯＯＲ″基を示し、ここでＲ″は、水素原子または直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、直鎖もしくは分岐(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基、直鎖もしくは分岐(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル基、アリール基、アリール−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（ここでアルキル部分は、直鎖または分岐であり得る）、アリール−(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基（ここでアルケニル部分は、直鎖または分岐であり得る）、アリール−(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル基（ここでアルキニル部分は、直鎖または分岐であり得る）、ヘテロアリール基、ヘテロアリール−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（ここでアルキル部分は、直鎖または分岐であり得る）、ヘテロアリール−(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基（ここでアルケニル部分は、直鎖または分岐であり得る）、ヘテロアリール−(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル基（ここでアルキニル部分は、直鎖または分岐であり得る）、(Ｃ３〜Ｃ８)シクロアルキル基、(Ｃ３〜Ｃ８)シクロアルキル−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖または分岐であり得る）、または直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)ポリハロアルキル基を示す）、
・ Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素原子、ハロゲン原子、またはＲ、ＯＲ、もしくはＮＲＲ′基（ここでＲおよびＲ′は、前記に定義した通りである）を示すか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらを保持有する炭素原子と一緒に、それらが２つの隣接する炭素原子により保持有されている場合、５または６員環であり環を有し、酸素、硫黄、および窒素から選択されるたヘテロ原子を含み得る環を形成し、
Ｄは、ベンゼン核を示し、この場合、Ｘは、前記に定義したような
【００２６】
【化２０】
【００２７】
の基を示さず、または
Ｄは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、またはピリダジン核を示し、
これらの５つの核は、非置換であるか、または、
【００２８】
【化２１】
【００２９】
（ここでＲ、Ｒ′、およびＺ基は、前記に定義した通りであり、ｎは、０、１、または２である）、シアノ、ニトロ、およびハロゲン原子から選択される、た１〜３個つの同一または異なる基により置換されており、
ここで：
＊ Ａが、ＣＨ２基を示す場合、Ｂは、
【００３０】
【化２２】
【００３１】
の基により置換された、直鎖または分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を示さず、
＊ ＡおよびＢ基が、それらを保持有するベンゼン核上で互いにオルト位である場合、Ｂは、
【００３２】
【化２３】
【００３３】
の基により置換されるた、直鎖または分岐(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニレン基を示さず、
＊ Ａが
【００３４】
【化２４】
【００３５】
の基を示す場合、Ｂは−ＣＨ２−ＣＯＯＨ基を示さず、
＊ アリールは、フェニル、ナフチル、またはビフェニル基として理解され、これらこの基は部分的に水素化されていてもよく、
＊ ヘテロアリールは、５〜１０員環を含む任意の単環または二環芳香族基として理解され、それらは、二環ヘテロアリールの場合には、１個の環において部分的に水素化されていてもよく、酸素、窒素、および硫黄から選択されるた１〜３個つのヘテロ原子を含みむ、５〜１０員環を含む任意の単環または二環芳香族基として理解され、
ここで、このように定義したアリールおよびヘテロアリール基は、直鎖または分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、直鎖または分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、ＮＲｂＲｃ（ここでＲｂおよびＲｃは、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素原子、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を示す）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｃ(Ｍｅ)２ＣＯＯＲ″（ここでＲ″は前記に定義した通りである）、およびハロゲン原子から選択されるた１〜３個つの基により置換され得る）
で示される化合物、それらのエナンチオマー類、およびジアステレオ異性体類、ならびに、医薬理上的に許容される酸または塩基とのそれらの付加塩であるに関する。
【００３６】
さらにより好ましくは、本発明に記載の会合のヘテロ環式化合物は以下：
ジメチル ２−｛４−［２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−マロネート、
３−メトキシ−２−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸、
ジメチル ２−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝マロネート、
２−｛４−［２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−メトキシ−３−オキソプロパン酸、
ジメチル ２−｛４−［２−（６−［２−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル−エトキシ］ベンジリデン｝マロネート、
ジメチル ２−｛４−［２−（６−［（３−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝マロネート、
ジメチル ２−｛４−［２−（６−［（１，１′−ビフェニル］−４−イル（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝マロネート、
メチル ３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−エトキシ］フェニル｝プロパノエート、
メチル ２−｛４−［２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパノエート、
エチル ２−ベンゾイル−３−｛４−［２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］−フェニル｝−２−プロペノエート、
２−｛４−［２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−tert−ブトキシ−３−オキソプロパン酸、
メチル ２−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−エトキシ］ベンジル｝−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパノエート、
メチル ２−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソ−フェニルプロパノエート、
２−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−メトキシ−３−オキソプロパン酸、
３−tert−ブトキシ−２−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸、
３−tert−ブトキシ−２−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸、
３−イソプロポキシ−２−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸、
２−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−イソプロポキシ−３−オキソプロパン酸、
３−ブトキシ−２−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸、
ジメチル ２−｛４−［２−（６−（３−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］−ベンジル｝マロネート、
ジメチル ２−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝マロネート、
それらのエナンチオマー類およびジアステレオ異性体類、ならびに、医薬理上的に許容される酸または塩基とそれらのその付加塩
である。
【００３７】
本発明の抗酸化剤類は、より特定すると、抗フリーラジカル剤またはフリーラジカル捕獲剤、抗脂質過酸化剤、キレート剤、または、グルタチオン、ビタミンＣまたはビタミンＥなどの内因性抗酸化剤を再生できる薬剤、ならびに、医薬理上的に許容される酸または塩基とのそれらの付加塩である。
【００３８】
医薬理上的に許容される酸類には、限定する意味はなくいが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられるを記載し得る。
【００３９】
医薬理上的に許容される塩基類には、限定する意味はなくいが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどが挙げられるを記載し得る。
【００４０】
本発明に記載の会合の抗酸化剤は、より好ましくは、フリーラジカル捕獲剤として作用するが、ビタミンＥを再生することもできる、ユビキノンまたは補酵素Ｑ１０などのキノン化合物を意味する。
【００４１】
本発明により好ましい会合は、ジメチル ２−｛４−［(６−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル)エトキシ］ベンジル｝マロネートン酸ジメチルおよび補酵素Ｑ１０である。
【００４２】
さらに、脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物と抗酸化剤との、本発明に記載の会合は、全く驚くべき薬理特性を有する。出願人は、会合の２つの化合物の間に相乗作用が存在することを発見し、これにより、生体脂肪の非常に有意な減少がされ低減が可能となり、２５以上のを超える肥満度指数により特徴づけられる肥満および過体重の治療処置および／または予防に有用となるである。
【００４３】
米国では、男性の２０％および、女性の２５％が肥満である。３０以上または３０に等しいを超えるか３０の肥満度指数（ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／身長２（ｍ２））を有する患者が肥満であると考えられている（Int. J. Obes.、1998、22、39-47；Obesity Lancet、1997、350、423-426）。肥満（ＢＭＩ≧３０）および過体重（２５＜ＢＭＩ＜３０）は種々の原因となり得る：肥満は、食物摂取の非調節の後に、ホルモン障害の後に、または加療処置の投与後に（スルホニル尿素での、ＩＩ型糖尿病の治療処置がすることにより患者の体重増加をもたらすが引き起こされる）に起こる。同様に、Ｉ型（インスリン依存性）糖尿病では、インスリン療法もまた、患者における体重増加の原因である（In Progress in Obesity Research、第８回、International Congress on Obesity、1999、739-746；Annals of Internal Medicine、1998、128、165-175）。
【００４４】
肥満および過体重は、心臓血管疾患の十分に確立されたリスク因子であり：肥満および過体重は、脳血管性アクシデントおよび非インスリン依存性糖尿病のリスクの有意な増加に関係連している。なぜなら、それらは、インスリン耐性、脂質代謝異常、および大血管疾患（腎障害、網膜症、血管障害）の出現の素因があるからである。更なるに他の病態も肥満または過体重の結果である：特に、小胞状結石、呼吸器機能不全、いくつかの形態の癌、および非常に重度の肥満の場合には、早期死亡が挙げられるを記載し得る（N. Engl. J. Med.、1995、333、677-385；JAMA、1993、270、2207-2212）。
本発明の会合はにより、得られる体重の減少をもたらし、達成することが可能であり、これにより、それが中程度ではあるとしてもけれども、肥満に関連した全てのリスク因子を有意に減少させ低減する（Int. J. Obes.、1997、21、55-9；Int. J. Obes.、1992、21、S5-9）。
【００４５】
それ故、本発明に記載の会合は、２５以上のを超える肥満度指数により特徴づけられる肥満および過体重の治療処置および／または予防に有用であることが判明するであだろう。
【００４６】
従って、本発明は、２５以上でを超え３０以下未満の肥満度指数により特徴づけられる肥満および過体重の治療処置および／または予防を目的とするした医薬組成物を得るためにの、脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物と抗酸化剤の会合の使用に関する。
【００４７】
特に、本発明に記載の会合は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療処置などの治療処置により引き起こされるた２５以上でを超え３０以下未満の肥満度指数により特徴づけられる肥満および過体重の治療処置および／または予防に有用である。
【００４８】
従って、本発明は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療処置などの治療処置により引き起こされる、た２５以上でを超え３０以下未満の肥満度指数により特徴づけられる肥満および過体重の治療処置および／または予防を目的とした医薬組成物を得るためにの、脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物と抗酸化剤の会合の使用に関する。
【００４９】
本発明は、また、１つ以上の医薬理上的に許容される賦形剤と組み合わせた、脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物と、前記に定義したような抗酸化剤との会合を含む、医薬組成物に関する。
【００５０】
本発明に記載の医薬組成物には、より特定すると、経口、非経口、または鼻腔投与に適したもの、錠剤または糖衣錠、舌下錠剤、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲルなどが挙げられるを記載し得る。
【００５１】
特に、本発明は、１つ以上の医薬理上的に許容される賦形剤と組み合わせた、前記に定義したような式（Ｉ）の化合物と、補酵素Ｑ１０またはビタミンＥなどの抗酸化剤を含む、医薬組成物に関する。
【００５２】
使用するした用量は、患者の性別、年齢、および体重、投与経路、治療適用の性質または任意の併用治療処置の性質に応じて変更し、１回以上の投与において、で２４時間あたり会合の各成分につき、０.１ｍｇから１ｇまでの範囲である。
【００５３】
以下の実施例は本発明を説明するが、いずれにしても限定しない。
【００５４】
実施例Ａ：体重の変化
８〜１２週令の雄Ｃ５７ Ｂｌａｃｋ ６ ｏｂ／ｏｂマウスを使用した。１週間隔離所に入れた後、秤量し、その後、その体重の関数として無作為化し、６つの相同群（開始体重が有意に異ならない）を形成した。秤量した後、試験下の種々の化合物を、７日間、１日に１回、腹腔内経路により注射した。化合物は、良好な溶解が可能となるように６５℃に加熱した、ＤＭＳＯ５％／ソルトール（Solutol）１５％／ｑｓｐＨ２Ｏ中の溶液の形態で注射した。さらに、溶液をは、注射前に予め加熱した。マウスを毎日秤量し、７日間の処置後に得られた体重を記録した。会合、すなわち、のジメチル ２−｛４−［２−(６−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ベンゾイルチアゾール−３(２Ｈ)−イル)エトキシ］ベンジル｝マロネートン酸ジメチル（化合物Ａ）＋補酵素Ｑ１０およびジメチル ２−｛４−［２−(６−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ベンゾイルチアゾール−３(２Ｈ)−イル)エトキシ］ベンジル｝マロネートン酸ジメチル（化合物Ａ）＋ビタミンＥで得られた結果を以下に示し、対照（７日間、注射溶媒で処置したマウスに対応する）に対する重量変化の百分率比率として表現した。
【００５５】
【表１】
【００５６】
得られた結果はにより明らかに以下が示された：
−会合はにより、肥満マウスの体重を有意に減少することができる可能となったこと、
−会合の２成分の間には相乗作用が存在し、見出された体重減少は、単独で投与された各々の成分のを投与した場合よりも会合の場合の方がはるかに大きいかったこと
を示す。
【００５７】
実施例Ｂ：医薬組成物
各々が３０ｍｇのジメチル ２−｛４−［２−(６−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ベンゾイルチアゾール−３(２Ｈ)−イル)エトキシ］ベンジル｝マロネートン酸ジメチルおよび１０ｍｇの補酵素Ｑ１０を含む１００個の錠剤
ジメチル ２−｛４−［２−(６−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ベンゾイルチアゾール−３(２Ｈ)−イル)エトキシ］ベンジル｝マロネート ン酸ジメチル ３ｇ ３ｇ
補酵素Ｑ１０ １ｇ
小麦デンプン ２０ｇ
メイズデンプン ２０ｇ
ラクトース ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
シリカ １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２５以上を超えるの肥満度指数により特徴づけられる肥満および過体重の治療処置および／または予防に使用するための医薬組成物を得るための、ヘテロ環式化合物と抗酸化剤の新規な会合に関する。
【０００２】
肥満は、全ての先進国において主な公衆衛生問題である。肥満は発展途上国でも着実に増加しつつあり、若年層の個体群さえも罹患しつつある。肥満は、心臓血管疾患における十分に確立されたリスク因子であり、脳血管性アクシデント、非インスリン依存性糖尿病、小胞状結石（vesicular calculi）、呼吸器機能不全、変形性骨関節炎、いくつかの形態の癌、および早期死亡の、有意に高いリスクに関連している。
【０００３】
肥満の人においては、単球および白血球により放出される反応性酸化種の生成が、肥満ではない被験者に比べて大きく増加していることが判明した（J. Clin. Endocrinol. Metab.、2001、86、355-362）。肥満の人において、は血漿中濃度の増加したα腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）の増加した血漿中濃度が炎症プロセスを刺激し（J. Clin. Endocrinol. Metab.、1998、83、2907-2910）、白血球による反応性酸化種の生成に関与している（Oncogene、1998、17、1639-1651）。
【０００４】
肥満の病理状態は、また、脂質およびタンパク質の酸化の増加に関係しも伴い、これが、９−および１３−ヒドロキシ−オクタデカジエノン酸（９−ＨＯＤＥおよび１３−ＨＯＤＥ）、すなわち脂質過酸化の重要な指数である（J. Clin. Endocrinol. Metab.、2001、86、355-362）９−および１３−ヒドロキシ−オクタデカジエノン酸（９−ＨＯＤＥおよび１３−ＨＯＤＥ）の血漿中レベルが高い原因であり得る（Totowa:Humano. Press.、1998、147-155）。平行して、生体の「抗酸化」能が低下する。
【０００５】
肥満患者被験者において、過剰な食物摂取が、主な脂質およびタンパク質の傷害を引き起こすことが示されているた。肥満の人による過剰なカロリーの消費が、フリーラジカルの形成の原因でありを引き起こし得、これにより彼らを有意な酸化的損傷病変にさらし、され該損傷、これが肥満の状態を維持するのに役立つ寄与する。
【０００６】
酸化の特異的マーカーは、４８時間の断食により、または、体重減少を伴うカロリー制限により有意に減少する（J. Clin. Endocrinol. Metab.、2001、86、355-362）。
【０００７】
脂質および炭水化物の代謝を促進することにより、生体における「酸化的負荷」を減少することを目的とした戦略は、それらのにより効果の一層の悪化をがもたらし、され、結果として、肥満または過体重の患者被験者における体重減少をがもたらすされる。
【０００８】
本発明は、より特定すると、生体の脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物と抗酸化剤との会合に関する。
【０００９】
この会合は新規であり、肥満の領域では全く驚くべきである薬理特性を示す。
【００１０】
より特定すると、本発明は、ヘテロ環式構造を有する、脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物と抗酸化剤との会合に関する。
【００１１】
本発明による、脂質および炭水化物の代謝を促進するヘテロ環式化合物は、より特定すると、特許出願 ＷＯ０１／５７００２号に記載の式（Ｉ）：
【００１２】
【化１３】
【００１３】
（式中、
・ Ｘは、酸素もしくは硫黄原子またはＣＨ２もしくは
【００１４】
【化１４】
【００１５】
基を示し（ここでＲ′２はＲ２と一緒に追加する更に結合を形成する）を示し、
・ Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素原子、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基、アリール−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（ここでアルキル部分は、直鎖または分岐であり得る）、アリールオキシ基、アリール−(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基（ここでアルコキシ部分は、直鎖または分岐であり得る）、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基（ここでアルキル部分は、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６である）を示すか、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、オキソ、チオキソ、またはイミノ基を形成し、
さらにＲ２はＲ′２と一緒に、追加する更に結合を形成することが可能であり、
・ Ａは、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキレン鎖を示し、ここでＣＨ２基は、酸素および硫黄から選択されたヘテロ原子により、ＮＲａ基（ここでＲａは、水素原子または直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を示す）により、またはフェニレンもしくはナフチレン基により置換され得、
・ Ｂは、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基または直鎖もしくは分岐(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基を示し、これらの基は、Ｒ５基により、式（ＩＩ）
【００１６】
【化１５】
【００１７】
の基により、または式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化１６】
【００１９】
（式中、
− 表示
【００２０】
【化１７】
【００２１】
は、結合が一重または二重であることを示し、
− Ｒ５は、
【００２２】
【化１８】
【００２３】
基を示し、ここでＺは、硫黄原子または酸素原子を示し、Ｚ′はＯＲまたはＮＲＲ′基を示し、
− Ｒ６は、
【００２４】
【化１９】
【００２５】
基を示し、ここでＺ″は、Ｚ′またはＲ基を示す）
の基により置換されており、
（ここでＲおよびＲ′は、同じであっても異なっていてもよく、各々、Ｒ″または−Ｃ(Ｍｅ)２ＣＯＯＲ″基を示し、ここでＲ″は、水素原子または直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、直鎖もしくは分岐(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基、直鎖もしくは分岐(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル基、アリール基、アリール−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（ここでアルキル部分は、直鎖または分岐であり得る）、アリール−(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基（ここでアルケニル部分は、直鎖または分岐であり得る）、アリール−(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル基（ここでアルキニル部分は、直鎖または分岐であり得る）、ヘテロアリール基、ヘテロアリール−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（ここでアルキル部分は、直鎖または分岐であり得る）、ヘテロアリール−(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基（ここでアルケニル部分は、直鎖または分岐であり得る）、ヘテロアリール−(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル基（ここでアルキニル部分は、直鎖または分岐であり得る）、(Ｃ３〜Ｃ８)シクロアルキル基、(Ｃ３〜Ｃ８)シクロアルキル−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖または分岐であり得る）、または直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)ポリハロアルキル基を示す）、
・ Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素原子、ハロゲン原子、またはＲ、ＯＲ、もしくはＮＲＲ′基（ここでＲおよびＲ′は、前記に定義した通りである）を示すか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらを保持有する炭素原子と一緒に、それらが２つの隣接する炭素原子により保持有されている場合、５または６員環であり環を有し、酸素、硫黄、および窒素から選択されるたヘテロ原子を含み得る環を形成し、
Ｄは、ベンゼン核を示し、この場合、Ｘは、前記に定義したような
【００２６】
【化２０】
【００２７】
の基を示さず、または
Ｄは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、またはピリダジン核を示し、
これらの５つの核は、非置換であるか、または、
【００２８】
【化２１】
【００２９】
（ここでＲ、Ｒ′、およびＺ基は、前記に定義した通りであり、ｎは、０、１、または２である）、シアノ、ニトロ、およびハロゲン原子から選択される、た１〜３個つの同一または異なる基により置換されており、
ここで：
＊ Ａが、ＣＨ２基を示す場合、Ｂは、
【００３０】
【化２２】
【００３１】
の基により置換された、直鎖または分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を示さず、
＊ ＡおよびＢ基が、それらを保持有するベンゼン核上で互いにオルト位である場合、Ｂは、
【００３２】
【化２３】
【００３３】
の基により置換されるた、直鎖または分岐(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニレン基を示さず、
＊ Ａが
【００３４】
【化２４】
【００３５】
の基を示す場合、Ｂは−ＣＨ２−ＣＯＯＨ基を示さず、
＊ アリールは、フェニル、ナフチル、またはビフェニル基として理解され、これらこの基は部分的に水素化されていてもよく、
＊ ヘテロアリールは、５〜１０員環を含む任意の単環または二環芳香族基として理解され、それらは、二環ヘテロアリールの場合には、１個の環において部分的に水素化されていてもよく、酸素、窒素、および硫黄から選択されるた１〜３個つのヘテロ原子を含みむ、５〜１０員環を含む任意の単環または二環芳香族基として理解され、
ここで、このように定義したアリールおよびヘテロアリール基は、直鎖または分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、直鎖または分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、ＮＲｂＲｃ（ここでＲｂおよびＲｃは、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素原子、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を示す）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｃ(Ｍｅ)２ＣＯＯＲ″（ここでＲ″は前記に定義した通りである）、およびハロゲン原子から選択されるた１〜３個つの基により置換され得る）
で示される化合物、それらのエナンチオマー類、およびジアステレオ異性体類、ならびに、医薬理上的に許容される酸または塩基とのそれらの付加塩であるに関する。
【００３６】
さらにより好ましくは、本発明に記載の会合のヘテロ環式化合物は以下：
ジメチル ２−｛４−［２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−マロネート、
３−メトキシ−２−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸、
ジメチル ２−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝マロネート、
２−｛４−［２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−メトキシ−３−オキソプロパン酸、
ジメチル ２−｛４−［２−（６−［２−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル−エトキシ］ベンジリデン｝マロネート、
ジメチル ２−｛４−［２−（６−［（３−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝マロネート、
ジメチル ２−｛４−［２−（６−［（１，１′−ビフェニル］−４−イル（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝マロネート、
メチル ３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−エトキシ］フェニル｝プロパノエート、
メチル ２−｛４−［２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパノエート、
エチル ２−ベンゾイル−３−｛４−［２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］−フェニル｝−２−プロペノエート、
２−｛４−［２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−tert−ブトキシ−３−オキソプロパン酸、
メチル ２−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−エトキシ］ベンジル｝−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパノエート、
メチル ２−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソ−フェニルプロパノエート、
２−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−メトキシ−３−オキソプロパン酸、
３−tert−ブトキシ−２−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸、
３−tert−ブトキシ−２−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸、
３−イソプロポキシ−２−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸、
２−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−イソプロポキシ−３−オキソプロパン酸、
３−ブトキシ−２−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソプロパン酸、
ジメチル ２−｛４−［２−（６−（３−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］−ベンジル｝マロネート、
ジメチル ２−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］ベンジル｝マロネート、
それらのエナンチオマー類およびジアステレオ異性体類、ならびに、医薬理上的に許容される酸または塩基とそれらのその付加塩
である。
【００３７】
本発明の抗酸化剤類は、より特定すると、抗フリーラジカル剤またはフリーラジカル捕獲剤、抗脂質過酸化剤、キレート剤、または、グルタチオン、ビタミンＣまたはビタミンＥなどの内因性抗酸化剤を再生できる薬剤、ならびに、医薬理上的に許容される酸または塩基とのそれらの付加塩である。
【００３８】
医薬理上的に許容される酸類には、限定する意味はなくいが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられるを記載し得る。
【００３９】
医薬理上的に許容される塩基類には、限定する意味はなくいが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどが挙げられるを記載し得る。
【００４０】
本発明に記載の会合の抗酸化剤は、より好ましくは、フリーラジカル捕獲剤として作用するが、ビタミンＥを再生することもできる、ユビキノンまたは補酵素Ｑ１０などのキノン化合物を意味する。
【００４１】
本発明により好ましい会合は、ジメチル ２−｛４−［(６−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル)エトキシ］ベンジル｝マロネートン酸ジメチルおよび補酵素Ｑ１０である。
【００４２】
さらに、脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物と抗酸化剤との、本発明に記載の会合は、全く驚くべき薬理特性を有する。出願人は、会合の２つの化合物の間に相乗作用が存在することを発見し、これにより、生体脂肪の非常に有意な減少がされ低減が可能となり、２５以上のを超える肥満度指数により特徴づけられる肥満および過体重の治療処置および／または予防に有用となるである。
【００４３】
米国では、男性の２０％および、女性の２５％が肥満である。３０以上または３０に等しいを超えるか３０の肥満度指数（ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／身長２（ｍ２））を有する患者が肥満であると考えられている（Int. J. Obes.、1998、22、39-47；Obesity Lancet、1997、350、423-426）。肥満（ＢＭＩ≧３０）および過体重（２５＜ＢＭＩ＜３０）は種々の原因となり得る：肥満は、食物摂取の非調節の後に、ホルモン障害の後に、または加療処置の投与後に（スルホニル尿素での、ＩＩ型糖尿病の治療処置がすることにより患者の体重増加をもたらすが引き起こされる）に起こる。同様に、Ｉ型（インスリン依存性）糖尿病では、インスリン療法もまた、患者における体重増加の原因である（In Progress in Obesity Research、第８回、International Congress on Obesity、1999、739-746；Annals of Internal Medicine、1998、128、165-175）。
【００４４】
肥満および過体重は、心臓血管疾患の十分に確立されたリスク因子であり：肥満および過体重は、脳血管性アクシデントおよび非インスリン依存性糖尿病のリスクの有意な増加に関係連している。なぜなら、それらは、インスリン耐性、脂質代謝異常、および大血管疾患（腎障害、網膜症、血管障害）の出現の素因があるからである。更なるに他の病態も肥満または過体重の結果である：特に、小胞状結石、呼吸器機能不全、いくつかの形態の癌、および非常に重度の肥満の場合には、早期死亡が挙げられるを記載し得る（N. Engl. J. Med.、1995、333、677-385；JAMA、1993、270、2207-2212）。
本発明の会合はにより、得られる体重の減少をもたらし、達成することが可能であり、これにより、それが中程度ではあるとしてもけれども、肥満に関連した全てのリスク因子を有意に減少させ低減する（Int. J. Obes.、1997、21、55-9；Int. J. Obes.、1992、21、S5-9）。
【００４５】
それ故、本発明に記載の会合は、２５以上のを超える肥満度指数により特徴づけられる肥満および過体重の治療処置および／または予防に有用であることが判明するであだろう。
【００４６】
従って、本発明は、２５以上でを超え３０以下未満の肥満度指数により特徴づけられる肥満および過体重の治療処置および／または予防を目的とするした医薬組成物を得るためにの、脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物と抗酸化剤の会合の使用に関する。
【００４７】
特に、本発明に記載の会合は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療処置などの治療処置により引き起こされるた２５以上でを超え３０以下未満の肥満度指数により特徴づけられる肥満および過体重の治療処置および／または予防に有用である。
【００４８】
従って、本発明は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療処置などの治療処置により引き起こされる、た２５以上でを超え３０以下未満の肥満度指数により特徴づけられる肥満および過体重の治療処置および／または予防を目的とした医薬組成物を得るためにの、脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物と抗酸化剤の会合の使用に関する。
【００４９】
本発明は、また、１つ以上の医薬理上的に許容される賦形剤と組み合わせた、脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物と、前記に定義したような抗酸化剤との会合を含む、医薬組成物に関する。
【００５０】
本発明に記載の医薬組成物には、より特定すると、経口、非経口、または鼻腔投与に適したもの、錠剤または糖衣錠、舌下錠剤、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲルなどが挙げられるを記載し得る。
【００５１】
特に、本発明は、１つ以上の医薬理上的に許容される賦形剤と組み合わせた、前記に定義したような式（Ｉ）の化合物と、補酵素Ｑ１０またはビタミンＥなどの抗酸化剤を含む、医薬組成物に関する。
【００５２】
使用するした用量は、患者の性別、年齢、および体重、投与経路、治療適用の性質または任意の併用治療処置の性質に応じて変更し、１回以上の投与において、で２４時間あたり会合の各成分につき、０.１ｍｇから１ｇまでの範囲である。
【００５３】
以下の実施例は本発明を説明するが、いずれにしても限定しない。
【００５４】
実施例Ａ：体重の変化
８〜１２週令の雄Ｃ５７ Ｂｌａｃｋ ６ ｏｂ／ｏｂマウスを使用した。１週間隔離所に入れた後、秤量し、その後、その体重の関数として無作為化し、６つの相同群（開始体重が有意に異ならない）を形成した。秤量した後、試験下の種々の化合物を、７日間、１日に１回、腹腔内経路により注射した。化合物は、良好な溶解が可能となるように６５℃に加熱した、ＤＭＳＯ５％／ソルトール（Solutol）１５％／ｑｓｐＨ２Ｏ中の溶液の形態で注射した。さらに、溶液をは、注射前に予め加熱した。マウスを毎日秤量し、７日間の処置後に得られた体重を記録した。会合、すなわち、のジメチル ２−｛４−［２−(６−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ベンゾイルチアゾール−３(２Ｈ)−イル)エトキシ］ベンジル｝マロネートン酸ジメチル（化合物Ａ）＋補酵素Ｑ１０およびジメチル ２−｛４−［２−(６−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ベンゾイルチアゾール−３(２Ｈ)−イル)エトキシ］ベンジル｝マロネートン酸ジメチル（化合物Ａ）＋ビタミンＥで得られた結果を以下に示し、対照（７日間、注射溶媒で処置したマウスに対応する）に対する重量変化の百分率比率として表現した。
【００５５】
【表１】
【００５６】
得られた結果はにより明らかに以下が示された：
−会合はにより、肥満マウスの体重を有意に減少することができる可能となったこと、
−会合の２成分の間には相乗作用が存在し、見出された体重減少は、単独で投与された各々の成分のを投与した場合よりも会合の場合の方がはるかに大きいかったこと
を示す。
【００５７】
実施例Ｂ：医薬組成物
各々が３０ｍｇのジメチル ２−｛４−［２−(６−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ベンゾイルチアゾール−３(２Ｈ)−イル)エトキシ］ベンジル｝マロネートン酸ジメチルおよび１０ｍｇの補酵素Ｑ１０を含む１００個の錠剤
ジメチル ２−｛４−［２−(６−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ベンゾイルチアゾール−３(２Ｈ)−イル)エトキシ］ベンジル｝マロネート ン酸ジメチル ３ｇ ３ｇ
補酵素Ｑ１０ １ｇ
小麦デンプン ２０ｇ
メイズデンプン ２０ｇ
ラクトース ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
シリカ １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物と抗酸化剤を含む会合。
【請求項２】
脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物がは、式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
・ Ｘは、酸素もしくは硫黄原子または、ＣＨ２もしくは
【化２】
基を示し（ここでＲ′２はＲ２と一緒に追加する更に結合を形成する）を示し、
・ Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素原子、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基、アリール−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（ここでアルキル部分は、直鎖または分岐であり得る）、アリールオキシ基、アリール−(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基（ここでアルコキシ部分は、直鎖または分岐であり得る）、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基（ここでアルキル部分は、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６である）を示すか、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、オキソ、チオキソ、またはイミノ基を形成し、
さらに、Ｒ２はＲ′２と一緒に追加する更に結合を形成することが可能であり、
・ Ａは、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキレン鎖を示し、ここでＣＨ２基は、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子により、ＮＲａ基（ここでＲａは、水素原子または直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を示す）により、またはフェニレンもしくはナフチレン基により置換され得、
・ Ｂは、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基または直鎖もしくは分岐(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基を示し、これらの基は、Ｒ５基により、式（ＩＩ）
【化３】
の基により、または式（ＩＩＩ）
【化４】
（式中、
− 表示
【化５】
は、結合が一重または二重であることを示し、
− Ｒ５は、
【化６】
基を示し、ここでＺは、硫黄原子または酸素原子を示し、Ｚ′は、ＯＲまたはＮＲＲ′基を示し、
− Ｒ６は、
【化７】
基を示し、ここでＺ″は、Ｚ′またはＲ基を示す）
の基により置換されており、
（ここでＲおよびＲ′は、同じであっても異なっていてもよく、各々、Ｒ″または−Ｃ(Ｍｅ)２ＣＯＯＲ″基を示し、ここでＲ″は、水素原子または直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、直鎖もしくは分岐(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基、直鎖もしくは分岐(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル基、アリール基、アリール−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（ここでアルキル部分は、直鎖または分岐であり得る）、アリール−(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基（ここでアルケニル部分は、直鎖または分岐であり得る）、アリール−(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル基（ここでアルキニル部分は、直鎖または分岐であり得る）、ヘテロアリール基、ヘテロアリール−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（ここでアルキル部分は、直鎖または分岐であり得る）、ヘテロアリール−(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基（ここでアルケニル部分は、直鎖または分岐であり得る）、ヘテロアリール−(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル基（ここでアルキニル部分は、直鎖または分岐であり得る）、(Ｃ３〜Ｃ８)シクロアルキル基、(Ｃ３〜Ｃ８)シクロアルキル−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖または分岐であり得る）、または直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)ポリハロアルキル基を示す）、
・ Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素原子、ハロゲン原子、またはＲ、ＯＲ、もしくはＮＲＲ′基（ここでＲおよびＲ′は、前記に定義した通りである）を示すか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらを保持有する炭素原子と一緒に、それらが２つの隣接する炭素原子により保持有されている場合、５または６員環を有し、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含み得る環を形成し、
・ Ｄは、ベンゼン核を示し、この場合、Ｘは、前記に定義したような
【化８】
の基を示さず、または
Ｄは、ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジン核を示し、
これらの５つの核は、非置換であるか、または
【化９】
（ここでＲ、Ｒ′、およびＺ基は、前記に定義した通りであり、ｎは、０、１または２である）、シアノ、ニトロ、およびハロゲン原子から選択される１〜３個つの、同一または異なる基により置換されており、
ここで：
＊ Ａが、ＣＨ２基を示す場合、Ｂは、
【化１０】
の基により置換される、直鎖または分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を示さず、
＊ ＡおよびＢ基が、それらを保持有するベンゼン核上で互いにオルト位である場合、Ｂは、
【化１１】
の基により置換される、直鎖または分岐(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニレン基を示さず、
＊ Ａが
【化１２】
の基を示す場合、Ｂは−ＣＨ２−ＣＯＯＨ基を示さず、
＊ アリールは、フェニル、ナフチルまたはビフェニル基として理解され、これらの基は部分的に水素化されていてもよく、
＊ ヘテロアリールは、５〜１０員環を含む任意の単環または二環芳香族基として理解され、それらは、二環ヘテロアリールの場合には、１個の環つにおいて、部分的に水素化されていてもよく、酸素、窒素、および硫黄から選択されるた１〜３つのヘテロ原子を含みむ、５〜１０員環を含む任意の単環または二環芳香族基として理解され、
ここで、このように定義される、したアリールおよびヘテロアリール基は、直鎖または分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、直鎖または分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、ＮＲｂＲｃ（ここでＲｂおよびＲｃは、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素原子、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を示す）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｃ(Ｍｅ)２ＣＯＯＲ″（ここでＲ″は前記に定義した通りである）、およびハロゲン原子から選択される、た１〜３個つの基により置換され得る）
で示される化合物、それらのエナンチオマー類、およびジアステレオ異性体類、ならびに、薬理上医薬的に許容される酸または塩基とそれらのその付加塩である、請求項１に記載の会合。
【請求項３】
脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物がは、２−｛４−［２−(６−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル)エトキシ］ベンジル｝マロン酸ジメチル、そのエナンチオマー類およびジアステレオ異性体類、ならびに、薬理上医薬的に許容される酸または塩基とそれらのその付加塩である、請求項１に記載の会合。
【請求項４】
抗酸化剤がは、補酵素Ｑ１０である、請求項１に記載の会合。
【請求項５】
抗酸化剤がは、ビタミンＥである、請求項１に記載の会合。
【請求項６】
ジメチル ２−｛４−［２−(６−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル)エトキシ］ベンジル｝マロネートおよび補酵素Ｑ１０である、請求項１に記載の会合。
【請求項７】
ジメチル ２−｛４−［２−(６−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル)エトキシ］ベンジル｝マロネートおよびビタミンＥである、請求項１に記載の会合。
【請求項８】
活性成分として、請求項１〜７の一項に記載の抗酸化剤と会合する、の脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物を、請求項１〜７の一項に記載の抗酸化剤と共に、単独で、または、１つ以上の医薬理上的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項９】
肥満の治療処置および／または予防のための医薬の製造に使用するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
２５以上を超え３０以下未満の肥満度指数により特徴づけられる過体重の治療処置および／または予防のための医薬の製造に使用するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
肥満の治療処置および／または予防をの目的とするの医薬組成物を得るための、請求項１〜７の一項に記載の会合の使用。
【請求項１２】
治療処置により引き起こされる肥満の治療を処置および／または予防をする目的とするの医薬組成物を得るための、請求項１〜７の一項に記載の会合の使用。
【請求項１３】
Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療処置により引き起こされる肥満の治療処置および／または予防をの目的とするの医薬組成物を得るための、請求項１〜７の一項に記載の会合の使用。
【請求項１４】
２５以上を超え３０以下未満の肥満度指数により特徴づけｆられる過多体重の治療処置および／または予防をの目的とするの医薬組成物を得るための、請求項１〜７の一項に記載の会合の使用。
【請求項１５】
治療処置により引き起こされる２５以上を超え３０以下未満の肥満度指数により特徴づけられる過体重の治療処置および／または予防をの目的とするの医薬組成物を得るための、請求項１〜７の一項に記載の会合の使用。
【請求項１６】
Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療処置により引き起こされる２５以上を超え３０以下未満の肥満度指数により特徴づけられる過体重の治療処置および／または予防をの目的とするの医薬組成物を得るための、請求項１〜７の一項に記載の会合の使用。
【請求項１】
脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物と抗酸化剤を含む会合。
【請求項２】
脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物がは、式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
・ Ｘは、酸素もしくは硫黄原子または、ＣＨ２もしくは
【化２】
基を示し（ここでＲ′２はＲ２と一緒に追加する更に結合を形成する）を示し、
・ Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素原子、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基、アリール−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（ここでアルキル部分は、直鎖または分岐であり得る）、アリールオキシ基、アリール−(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基（ここでアルコキシ部分は、直鎖または分岐であり得る）、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基（ここでアルキル部分は、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６である）を示すか、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、オキソ、チオキソ、またはイミノ基を形成し、
さらに、Ｒ２はＲ′２と一緒に追加する更に結合を形成することが可能であり、
・ Ａは、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキレン鎖を示し、ここでＣＨ２基は、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子により、ＮＲａ基（ここでＲａは、水素原子または直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を示す）により、またはフェニレンもしくはナフチレン基により置換され得、
・ Ｂは、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基または直鎖もしくは分岐(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基を示し、これらの基は、Ｒ５基により、式（ＩＩ）
【化３】
の基により、または式（ＩＩＩ）
【化４】
（式中、
− 表示
【化５】
は、結合が一重または二重であることを示し、
− Ｒ５は、
【化６】
基を示し、ここでＺは、硫黄原子または酸素原子を示し、Ｚ′は、ＯＲまたはＮＲＲ′基を示し、
− Ｒ６は、
【化７】
基を示し、ここでＺ″は、Ｚ′またはＲ基を示す）
の基により置換されており、
（ここでＲおよびＲ′は、同じであっても異なっていてもよく、各々、Ｒ″または−Ｃ(Ｍｅ)２ＣＯＯＲ″基を示し、ここでＲ″は、水素原子または直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、直鎖もしくは分岐(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基、直鎖もしくは分岐(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル基、アリール基、アリール−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（ここでアルキル部分は、直鎖または分岐であり得る）、アリール−(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基（ここでアルケニル部分は、直鎖または分岐であり得る）、アリール−(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル基（ここでアルキニル部分は、直鎖または分岐であり得る）、ヘテロアリール基、ヘテロアリール−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（ここでアルキル部分は、直鎖または分岐であり得る）、ヘテロアリール−(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基（ここでアルケニル部分は、直鎖または分岐であり得る）、ヘテロアリール−(Ｃ２〜Ｃ６)アルキニル基（ここでアルキニル部分は、直鎖または分岐であり得る）、(Ｃ３〜Ｃ８)シクロアルキル基、(Ｃ３〜Ｃ８)シクロアルキル−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖または分岐であり得る）、または直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)ポリハロアルキル基を示す）、
・ Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素原子、ハロゲン原子、またはＲ、ＯＲ、もしくはＮＲＲ′基（ここでＲおよびＲ′は、前記に定義した通りである）を示すか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらを保持有する炭素原子と一緒に、それらが２つの隣接する炭素原子により保持有されている場合、５または６員環を有し、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含み得る環を形成し、
・ Ｄは、ベンゼン核を示し、この場合、Ｘは、前記に定義したような
【化８】
の基を示さず、または
Ｄは、ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジン核を示し、
これらの５つの核は、非置換であるか、または
【化９】
（ここでＲ、Ｒ′、およびＺ基は、前記に定義した通りであり、ｎは、０、１または２である）、シアノ、ニトロ、およびハロゲン原子から選択される１〜３個つの、同一または異なる基により置換されており、
ここで：
＊ Ａが、ＣＨ２基を示す場合、Ｂは、
【化１０】
の基により置換される、直鎖または分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を示さず、
＊ ＡおよびＢ基が、それらを保持有するベンゼン核上で互いにオルト位である場合、Ｂは、
【化１１】
の基により置換される、直鎖または分岐(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニレン基を示さず、
＊ Ａが
【化１２】
の基を示す場合、Ｂは−ＣＨ２−ＣＯＯＨ基を示さず、
＊ アリールは、フェニル、ナフチルまたはビフェニル基として理解され、これらの基は部分的に水素化されていてもよく、
＊ ヘテロアリールは、５〜１０員環を含む任意の単環または二環芳香族基として理解され、それらは、二環ヘテロアリールの場合には、１個の環つにおいて、部分的に水素化されていてもよく、酸素、窒素、および硫黄から選択されるた１〜３つのヘテロ原子を含みむ、５〜１０員環を含む任意の単環または二環芳香族基として理解され、
ここで、このように定義される、したアリールおよびヘテロアリール基は、直鎖または分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、直鎖または分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、ＮＲｂＲｃ（ここでＲｂおよびＲｃは、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素原子、直鎖もしくは分岐(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を示す）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｃ(Ｍｅ)２ＣＯＯＲ″（ここでＲ″は前記に定義した通りである）、およびハロゲン原子から選択される、た１〜３個つの基により置換され得る）
で示される化合物、それらのエナンチオマー類、およびジアステレオ異性体類、ならびに、薬理上医薬的に許容される酸または塩基とそれらのその付加塩である、請求項１に記載の会合。
【請求項３】
脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物がは、２−｛４−［２−(６−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル)エトキシ］ベンジル｝マロン酸ジメチル、そのエナンチオマー類およびジアステレオ異性体類、ならびに、薬理上医薬的に許容される酸または塩基とそれらのその付加塩である、請求項１に記載の会合。
【請求項４】
抗酸化剤がは、補酵素Ｑ１０である、請求項１に記載の会合。
【請求項５】
抗酸化剤がは、ビタミンＥである、請求項１に記載の会合。
【請求項６】
ジメチル ２−｛４−［２−(６−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル)エトキシ］ベンジル｝マロネートおよび補酵素Ｑ１０である、請求項１に記載の会合。
【請求項７】
ジメチル ２−｛４−［２−(６−ベンゾイル−２−オキソ−１,３−ベンゾチアゾール−３(２Ｈ)−イル)エトキシ］ベンジル｝マロネートおよびビタミンＥである、請求項１に記載の会合。
【請求項８】
活性成分として、請求項１〜７の一項に記載の抗酸化剤と会合する、の脂質および炭水化物の代謝を促進する化合物を、請求項１〜７の一項に記載の抗酸化剤と共に、単独で、または、１つ以上の医薬理上的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項９】
肥満の治療処置および／または予防のための医薬の製造に使用するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
２５以上を超え３０以下未満の肥満度指数により特徴づけられる過体重の治療処置および／または予防のための医薬の製造に使用するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
肥満の治療処置および／または予防をの目的とするの医薬組成物を得るための、請求項１〜７の一項に記載の会合の使用。
【請求項１２】
治療処置により引き起こされる肥満の治療を処置および／または予防をする目的とするの医薬組成物を得るための、請求項１〜７の一項に記載の会合の使用。
【請求項１３】
Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療処置により引き起こされる肥満の治療処置および／または予防をの目的とするの医薬組成物を得るための、請求項１〜７の一項に記載の会合の使用。
【請求項１４】
２５以上を超え３０以下未満の肥満度指数により特徴づけｆられる過多体重の治療処置および／または予防をの目的とするの医薬組成物を得るための、請求項１〜７の一項に記載の会合の使用。
【請求項１５】
治療処置により引き起こされる２５以上を超え３０以下未満の肥満度指数により特徴づけられる過体重の治療処置および／または予防をの目的とするの医薬組成物を得るための、請求項１〜７の一項に記載の会合の使用。
【請求項１６】
Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療処置により引き起こされる２５以上を超え３０以下未満の肥満度指数により特徴づけられる過体重の治療処置および／または予防をの目的とするの医薬組成物を得るための、請求項１〜７の一項に記載の会合の使用。
【公表番号】特表２００６−５０５５４９（Ｐ２００６−５０５５４９Ａ）
【公表日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４２５８０（Ｐ２００４−５４２５８０）
【出願日】平成１５年１０月１０日（２００３．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００３／００２９８７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３２９６８
【国際公開日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【出願人】（５９５０４０７４４）サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シャンティフィク (88)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月１０日（２００３．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００３／００２９８７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３２９６８
【国際公開日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【出願人】（５９５０４０７４４）サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シャンティフィク (88)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ
【Ｆターム（参考）】
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