脈管系の標的化磁気共鳴画像化のためのシステムおよび方法
【課題】費用効率が良く、安全であり、かつ簡便な方法を使用して、脈管系におけるＣＶＤ標的の存在、位置およびサイズを正確に同定すること。
【解決手段】哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法であって、ａ）該哺乳動物に対して標的化ＭＲＩ造影剤を投与する工程であって、該標的化ＭＲＩ造影剤は、該静止標的に対して特異的親和性を有し、そして該標的化ＭＲＩ造影剤はさらに、該静止標的および該哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る、工程；ｂ）該脈管系の画像を含む第１のＭＲＩデータセットを取得する工程；およびｃ）第２のＭＲＩデータセットを取得する工程であって、該第２のＭＲＩデータセットは、該静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの該静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される、工程を包含する、方法。
【解決手段】哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法であって、ａ）該哺乳動物に対して標的化ＭＲＩ造影剤を投与する工程であって、該標的化ＭＲＩ造影剤は、該静止標的に対して特異的親和性を有し、そして該標的化ＭＲＩ造影剤はさらに、該静止標的および該哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る、工程；ｂ）該脈管系の画像を含む第１のＭＲＩデータセットを取得する工程；およびｃ）第２のＭＲＩデータセットを取得する工程であって、該第２のＭＲＩデータセットは、該静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの該静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される、工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願のデータ）
本願は、２００１年７月３０日に出願された米国仮出願番号６０／３０８，６９０（発明の名称「Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ」）に対して、米国特許法第１１９条（ｅ）（１）のもとで、優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、脈管系および心臓血管疾患状態の磁気共鳴画像化に関し、そしてより詳細には、脈管系における静止標的（例えば、血栓またはアテローム性動脈硬化症病変）の改善された検出、位置付け、および臨床的評価のためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
高血圧、心臓麻痺、発作、狭心症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症のような心臓血管疾患（ＣＶＤ）は現在、世界中において数百万の人々に罹患し、そして主な死亡原因となっている。ＣＶＤは主に、器官または組織（例えば、心臓）に栄養を与える動脈の進行性狭小化からなる。狭小化は、動脈壁に沿って脂肪斑が過剰に構築されることによって引き起こされる。脂肪斑の構築は、動脈瘤および血栓（すなわち、血餅）を引き起こし得、次いで、血栓は、血栓症、心臓麻痺および発作を生じさせ得る。
【０００４】
ＣＶＤ治療に対する重要な鍵は、早期の検出および診断であり、その結果、適切な処置が開始され得る。脈管系においてＣＶＤ（例えば、血栓またはアテローム性動脈硬化症病変）の存在、位置およびサイズを正確に同定することは、処置の適切な経過、外科的介入の必要性、および外科手術または治療の部位を確立するために、診断上重要である。
【０００５】
斑構築、動脈瘤、血栓および他の損傷または疾患プロセスの有効な検出および診断は、しばしば、患者の脈管系を可視化するための画像化技術の使用を必要とする。このような画像化技術としては、Ｘ線血管造影、コンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）およびスパイラルＣＴ血管造影、および磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）が挙げられる。ＣＶＤを診断するための磁気共鳴血管造影（ＭＲＡ）の使用は、ますます一般的なものとなっている。なぜなら、ＭＲＡの使用は、一般に、費用効率が良く、簡便であり、かつ安全であると理解されているからである。ＭＲＡは、心臓および他の生体器官に血液を供給する動脈および血管の三次元（「３Ｄ」）画像を提供するために短い磁気パルスを使用する、非侵襲性のＭＲＩ技術である。
【０００６】
造影剤は、脈管系の可視化を改善するために、ＭＲＡ試験の間に投与され得る。造影剤は、被験体に投与された場合に、画像の視野の中の選択された標的、組織または器官と、残部（例えば、身体の残りの領域）との間の画像コントラストを増加させる（例えば、コントラストの増強を提供する）物質である。「脈管」造影剤は、通常は脈管系（例えば、血液）を増光させること（高度に増感させること）によって、周辺組織に対する脈管系のコントラストを変化させることにより、脈管系の可視化を改善し得る。
【０００７】
患者の血流中に脈管系造影剤を注射することにより、脈管系画像に対するコントラストの増強が提供され、そして臨床医が、血管の直径（非常に小さなものを含む）を可視化および測定することを可能にし得る。脈管のサイズおよび直径を正確に規定することは、ＣＶＤの診断のために重要である。なぜなら、脈管の直径は、血管の狭小化により特徴付け
られる狭窄、および脈管の拡張化によって特徴付けられる動脈瘤の存在を示すからである。他の型のＣＶＤもまた、ＭＲＩ試験の間に脈管造影剤を使用することによって間接的に検出され得る。例えば、血栓およびアテローム性動脈硬化症病変は、これらが血液を置換するにつれて、血管がコントラスト増強画像においてブロックまたは狭小化されるように見えるようになることによって、間接的に検出され得る。
【０００８】
脈管造影剤の使用にもかかわらず、脈管系におけるＣＶＤの診断は、依然として困難である。例えば、医師は、明るい（例えば、増強された）脈管系の中から、脈管画像の暗い領域（例えば、負のコントラストの領域）を探し出さなければならない。さらに、脈管造影剤の使用は代表的に、医師が、脈管内部に血栓を含む脈管と、いくつかの他の型の詰まり（例えば、管壁における詰まり）との間を識別することを可能にしない。
【０００９】
本明細書中で「標的化」造影剤として言及される別のクラスの造影剤は、脈管系に存在し得る特定の標的に結合することによって機能し得る。例えば、標的化剤は、血管内に存在するＣＶＤ標的（例えば、血栓）に結合し得る。従って、標的化剤は、例えば、バックグラウンドの組織および血管に対して標的を高度に増感させることによって、標的と、バックグラウンドの組織および血液との間のコントラストを増強し得る。しかし、このような標的化剤の使用は、コントラスト増強標的が実際に血管内にあるのか否かを示さず、それ自体では、脈管系内の標的の位置もサイズも同定しない。従って、標的化された画像はしばしば、ＣＶＤの有効な診断および治療のために必要とされる重要な解剖学的情報を欠く。
【００１０】
費用効率が良く、安全であり、かつ簡便な方法を使用して、脈管系におけるＣＶＤ標的の存在、位置およびサイズを正確に同定し得ることは臨床医にとって有用である。さらに、選択された標的（例えば、ＣＶＤ）と脈管系とを、一方を他方から、そしてまた視野の中の残りのバックグラウンド組織から、識別する方法を有することは臨床医にとって有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（項目１）
哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法であって、その方法は、以下：
ａ）その哺乳動物に対して標的化ＭＲＩ造影剤を投与する工程であって、その標的化ＭＲＩ造影剤は、その静止標的に対して特異的親和性を有し、そしてその標的化 ＭＲＩ造
影剤はさらに、その静止標的およびその哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る、工程；
ｂ）その脈管系の画像を含む第１のＭＲＩデータセットを取得する工程；および
ｃ）第２のＭＲＩデータセットを取得する工程であって、その第２のＭＲＩデータセットは、その静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織 の増強に対
して、観察可能なレベルでのその静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される、工程
を包含する、方法。
（項目２）
上記第２のＭＲＩデータセットが上記静止標的の存在を示す場合に、上記第１のＭＲＩデータセットとその第２のＭＲＩデータセットとを比較して、上記脈管系 におけるその
静止標的の存在を決定する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目３）
上記比較する工程が、上記第１のＭＲＩデータセットと上記第２のＭＲＩデータセットとを組み合わせて第３のＭＲＩデータセットを作成する工程を包含し、 その第３のＭＲＩデータセットは、上記静止標的および上記脈管系の両方の画像を含み、かつその第３のデータセットは、その静止標的が存在する場合に、その脈管系におけるその静止標的の位置を示し得る、項目２に記載の方法。
（項目４）
上記第３のＭＲＩデータセットを、ディスプレイデバイスにおいて表示させて、上記静止標的が存在する場合に、上記脈管系におけるその静止標的の位置を示す 工程をさらに
包含する、項目３に記載の方法。
（項目５）
上記第３のＭＲＩデータセットがさらに、上記脈管系における上記静止標的のサイズを示し得る、項目３に記載の方法。
（項目６）
上記組み合わせる工程が、上記第１のＭＲＩデータセットと上記第２のＭＲＩデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせする工程を包含する、項目 ３に記載の方法。
（項目７）
上記組み合わせる工程がさらに、上記第１のＭＲＩデータセットまたは上記第２のＭＲＩデータセットの空間的解像度を補間し、その結果、その第１のＭＲＩ データセットと
その第２のＭＲＩデータセットとが、等価な空間的解像度を有するものとなる工程を包含する、項目３に記載の方法。
（項目８）
上記補間する工程が、以下：
上記第１のデータセットおよび上記第２のデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかを決定する工程；および
より高い空間的解像度を有すると決定されたデータセットに対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度を補間する工程
を包含する、項目７に記載の方法。
（項目９）
上記組み合わせる工程がさらに、上記第１のデータセットおよび上記第２のデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値 の組み合わせか
ら得られる改変された画像強度の直接的な計算を包含する、項目７に記載の方法。
（項目１０）
改変された画像強度の上記直接的な計算が、上記第１のデータセットおよび上記第２のデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を可変的に重み付ける工程を包含する、項目９に記載の方法。
（項目１１）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、５００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目１２）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、３００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、１７５ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
上記標的化ＭＲＩ造影剤がさらに、上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示す、項目１に記載の方法。
（項目１５）
上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分が、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリンおよびリポタンパク質か らなる群より選
択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分が、ヒト血清アルブミンである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
上記脈管系における上記静止標的が、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面および生体高分子からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目１８）
上記生物学的構造物が、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍および血栓塞栓からなる群より選択される、項目１７に記載 の方法。
（項目１９）
上記生体高分子が、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチドおよびポリサッカリドからなる群より選択される、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
上記生体高分子が、フィブリンおよびコラーゲンからなる群より選択されるタンパク質である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、５００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目２２）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、３００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、１００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、約０．００１〜約５００μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目２５）
上記用量が、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
上記用量が、約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
上記標的化ＭＲＩ造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、５０μＭ未満である、項目１に記載の方法。
（項目２８）
上記標的化ＭＲＩ造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、５μＭ未満である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
上記標的化ＭＲＩ造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、０．５μＭ未満である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、以下：
【００１２】
【化１】
【００１３】
【化２】
【００１４】
【化３】
【００１５】
および
【００１６】
【化４】
【００１７】
からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目３１）
上記第２のＭＲＩデータセットが、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得される、項目１に記載の方法。
（項目３２）
上記第１のＭＲＩデータセットと上記第２のＭＲＩデータセットとが、単一のＭＲＩセッションにおいて取得される、項目１に記載の方法。
（項目３３）
上記単一のＭＲＩセッションが、６時間未満の間継続する、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
上記単一のＭＲＩセッションが、４時間未満の間継続する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
上記単一のＭＲＩセッションが、２時間未満の間継続する、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
上記単一のＭＲＩセッションが、１時間未満の間継続する、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法であって、その方法は、以下：
ａ）その哺乳動物に対して標的化ＭＲＩ造影剤を投与する工程であって、その標的化造影剤は、その静止標的に対して特異的親和性を有し、かつその標的化造影剤は、 その静
止標的のコントラスト増強を提供し得る、工程；
ｂ）その哺乳動物に脈管ＭＲＩ造影剤を投与する工程であって、その脈管造影剤は、その哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る、工程；
ｃ）その脈管系の画像を含む脈管ＭＲＩデータセットを取得する工程；ならびに
ｄ）標的化ＭＲＩデータセットを取得する工程であって、その標的化データセットは、その静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強 に対して、
観察可能なレベルでのその静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される、工程
を包含する、方法。
（項目３８）
上記標的化ＭＲＩデータセットが上記静止標的の存在を示す場合に、上記脈管ＭＲＩデータセットとその標的化ＭＲＩデータセットとを比較して、上記脈管系に おけるその静
止標的の存在を決定する工程をさらに包含する、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
上記比較する工程が、上記脈管ＭＲＩデータセットと上記標的化ＭＲＩデータセットとを組み合わせて第３のＭＲＩデータセットを作成する工程を包含し、その 第３のデータ
セットは、上記静止標的および上記脈管系の両方の画像を含み、かつその第３のデータセットは、その静止標的が存在する場合に、その脈管系におけるその静止標的の位置を示し
得る、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
上記第３のＭＲＩデータセットを、ディスプレイデバイスにおいて表示させて、上記静止標的が存在する場合に、上記脈管系におけるその静止標的の位置を示す 工程をさらに
包含する、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
上記第３のＭＲＩデータセットがさらに、上記脈管系における上記静止標的のサイズを示し得る、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
上記標的化造影剤が、上記脈管造影剤よりも前に投与され、そしてここで上記脈管ＭＲＩデータセットが、上記標的化ＭＲＩデータセットよりも前に取得され る、項目３７に
記載の方法。
（項目４３）
上記標的化造影剤および上記脈管造影剤が同時に投与され、そしてここで、上記標的化ＭＲＩデータセットが、上記脈管ＭＲＩデータセットよりも前に取得さ れる、項目３７
に記載の方法。
（項目４４）
上記標的化造影剤および上記脈管造影剤が、互いから２時間以内に投与される、項目３７に記載の方法。
（項目４５）
上記標的化造影剤および上記脈管造影剤が、互いから３０分間以内に投与される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
上記標的化造影剤および上記脈管造影剤が、互いから１５分間以内に投与される、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
上記標的化ＭＲＩデータセットと上記脈管ＭＲＩデータセットとが、単一のＭＲＩセッションにおいて取得される、項目３７に記載の方法。
（項目４８）
上記組み合わせる工程が、上記標的化ＭＲＩデータセットと上記脈管ＭＲＩデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせする工程を包含する、項目 ３９に記載の方法。
（項目４９）
上記組み合わせる工程がさらに、上記脈管ＭＲＩデータセットまたは上記標的化ＭＲＩデータセットのいずれかの空間的解像度を補間し、その結果、その脈管 ＭＲＩデータセ
ットとその標的化ＭＲＩデータセットとが、等価な空間的解像度を有するものとなる工程を包含する、項目３９に記載の方法。
（項目５０）
上記補間する工程が、以下：
上記脈管データセットまたは上記標的化データセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかを決定する工程；および
より高い空間的解像度を有すると決定されたデータセットに対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度を補間する工程
を包含する、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
上記組み合わせる工程がさらに、上記脈管ＭＲＩデータセットおよび上記標的化ＭＲＩデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来す る個々の値の組
み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算を包含する、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
改変された画像強度の上記直接的な計算が、上記脈管ＭＲＩデータセットおよび上記標
的化ＭＲＩデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメン トの個々の値を
可変的に重み付ける工程を包含する、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
上記脈管ＭＲＩ造影剤が、３００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目３７に記載の方法。
（項目５４）
上記脈管ＭＲＩ造影剤が、１７５ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
上記脈管ＭＲＩ造影剤が、１００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
上記脈管ＭＲＩ造影剤が、以下：
【００１８】
【化５】
【００１９】
【化６】
【００２０】
からなる群より選択される細胞外ＭＲＩ造影剤である、項目３７に記載の方法。
（項目５７）
上記脈管ＭＲＩ造影剤が、酸化鉄の超小型粒子（ＵＳＰＩＯ）および単結晶性酸化鉄粒子（ＭＩＯＮ）からなる群より選択される、項目３７に記載の方法。
（項目５８）
上記脈管ＭＲＩ造影剤が、血液プール造影剤である、項目３７に記載の方法。
（項目５９）
上記脈管ＭＲＩ血液プール造影剤が、以下：
【００２１】
【化７】
【００２２】
【化８】
【００２３】
からなる群より選択される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
上記脈管ＭＲＩ造影剤がさらに、上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示す、項目３７に記載の方法。
（項目６１）
上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分が、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリンおよびリポタンパク質か らなる群より選
択される、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分が、ヒト血清アルブミンである、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
上記脈管系における上記静止標的が、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面および生体高分子からなる群より選択される、項目３７に記載の方法。
（項目６４）
上記生物学的構造物が、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍および血栓塞栓からなる群より選択される、項目６３に記載 の方法。
（項目６５）
上記生体高分子が、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチドおよびポリサッカリドからなる群より選択される、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
上記生体高分子が、フィブリンおよびコラーゲンからなる群より選択されるタンパク質である、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、５００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される、請求３７に記載の方法。
（項目６８）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、３００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、１００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、約０．００１〜約５００μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され、かつ上記脈管ＭＲＩ造影剤が、約０．０１〜約３００μｍｏｌ／ｋｇ の用量で投与さ
れる、項目３７に記載の方法。
（項目７１）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され、かつ上記脈管ＭＲＩ造影剤が、約０．０１〜約３０μｍｏｌ／ｋｇの用 量で投与される
、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され、かつ上記脈管ＭＲＩ造影剤が、約０．０１〜約３μｍｏｌ／ｋｇの用量で 投与される、項
目７１に記載の方法。
（項目７３）
上記標的化ＭＲＩ造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、５０μＭ未満である、項目３７に記載の方法。
（項目７４）
上記標的化ＭＲＩ造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、５μＭ未満である、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
上記標的化ＭＲＩ造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、０．５μＭ未満である、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、以下：
【００２４】
【化９】
【００２５】
【化１０】
【００２６】
【化１１】
【００２７】
【化１２】
【００２８】
からなる群より選択される、項目３７に記載の方法。
（項目７７）
上記標的化ＭＲＩデータセットが、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得される、項目３７に記載の方法。
（項目７８）
上記脈管ＭＲＩ造影剤が、ボーラスとして投与される、項目３７に記載の方法。
（項目７９）
上記脈管ＭＲＩ造影剤が、１５分間未満の注入時間で注入により投与される、項目３７に記載の方法。
（項目８０）
上記注入時間が１０分間未満である、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
上記注入時間が３分間未満である、項目８０に記載の方法。
【００２９】
（要旨）
本発明は、脈管系におけるＣＶＤ（例えば、血栓およびアテローム性動脈硬化症病変）の存在、位置およびサイズを診断および臨床的に評価するために有用な、ＭＲＩに基づく方法およびシステムに関する。本発明の方法およびシステムを使用することにより、ＣＶＤに関する改善された解剖学的情報を、脈管および標的化ＭＲＩ画像から得ることが可能になり、そしてこのような研究において、より高い柔軟性が可能になり、適切な患者の管理が促進される。
【００３０】
従って、哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することが、本発明の１つの局面である。脈管系における静止標的は、例えば、組織、生
物学的構造物、細胞、細胞表面および生体高分子であり得る。生物学的構造物の例としては、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍および血栓塞栓のようなＣＶＤが挙げられる。あるいは、静止標的は、生体高分子であり得る。生体高分子の例としては、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチドおよびポリサッカリドが挙げられる。生体高分子がタンパク質である場合、この生体高分子は、代表的にＣＶＤにおいてより高い濃度で存在するタンパク質（例えば、フィブリンおよびコラーゲンが挙げられる）であり得る。
【００３１】
本発明の１つの実施形態によれば、標的化ＭＲＩ造影剤が、哺乳動物に投与される。標的化ＭＲＩ造影剤は、静止標的に対して特異的な親和性を有し、そして標的化ＭＲＩ造影剤はまた、静止標的および哺乳動物の脈管系の両方のコントラスト増強を提供し得る。
【００３２】
１つの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤の静止標的に対する特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５０μＭ未満である。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤の静止標的に対する特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５μＭ未満または０．５μＭ未満である。
【００３３】
原則として、静止標的に対して特異的親和性を示す任意の造影剤が、本発明の方法において使用され得る。本発明において使用される標的化ＭＲＩ造影剤のいくつかの構造を、以下に挙げる：
【００３４】
【化１３】
【００３５】
【化１４】
【００３６】
【化１５】
【００３７】
【化１６】
【００３８】
および
【００３９】
【化１７】
【００４０】
上記の構造Ｉ〜ＩＸに関するさらなる情報は、Ｚｈａｎｇらにより２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇらにより本願と同時に出願された米国出願番号１０／２０９，１８３の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒ
ａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」（この両方は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される）に記載される。
【００４１】
１つの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与され得る。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与されるか、または１７５ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される。代表的に、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５００μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。他の実施形態では、この用量は、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇであるか、または約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇである。
【００４２】
脈管系の画像の第１のＭＲＩデータセットが取得される。引き続いて、静止標的の画像の第２のＭＲＩデータセットが取得される。この第２のＭＲＩデータセットは、静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される。第２のＭＲＩデータセットは、スポイルドグラジェントエコーシーケンス（ｓｐｏｉｌｅｄ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｅｃｈｏ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を使用して取得され得る。
【００４３】
１つの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与されるか、または１００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【００４４】
第１のＭＲＩデータセットおよび第２のＭＲＩデータセットは、単一のＭＲＩセッションで取得され得る。１つの実施形態において、この単一のＭＲＩセッションは、６時間未満の間継続する。あるいは、この単一のＭＲＩセッションは、４時間未満の間、または２時間未満の間、または１時間未満の間継続し得る。
【００４５】
次いで、第２のＭＲＩデータセットが静止標的の存在を示した場合に、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとを比較して、脈管系における静止標的の存在を決定する。例えば、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとが組み合わされて、静止標的および脈管系の両方の画像を含む第３のＭＲＩデータセットが作成され得る。この第３のデータセットは、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置を示し得る。所望される場合には、この第３のＭＲＩデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示されて、脈管系における静止標的の位置を示し得る。この第３のＭＲＩデータセットはまた、脈管系における静止標的のサイズを示し得る。
【００４６】
第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとは、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせすることによって、組み合わされ得る。この組み合わせる工程はさらに、第１のＭＲＩデータセットまたは第２のＭＲＩデータセットの空間的解像度を補間する工程を包含し得、その結果、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとは、等価な空間的解像度を有するものとなる。例えば、第１のデータセットおよび第２のデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかが決定され得、そしてより高い空間的解像度に対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度が補間され得る。さらに、第１のデータセットおよび第２のデータセットからそのようにして位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算によって、データセットは組み合わされ得る。これに関して、改変された画像強度の直接的な計算は、第１のデータセットおよび第２のデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を不定的に重み付ける工程を包含し得る。
【００４７】
静止標的に対するその特異的親和性に加えて、標的化ＭＲＩ造影剤はまた、哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示し得る。この哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分は、例えば、脈管血液プールに存在するタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリンおよびリポタンパク質）であり得る。
【００４８】
本発明の別の目的は、哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することであり、ここでは、標的化ＭＲＩ造影剤および脈管ＭＲＩ造影剤の両方が哺乳動物に投与される。この方法は、哺乳動物に標的化ＭＲＩ造影剤を投与する工程を包含する。標的化造影剤は、静止標的に対して特異的親和性を有し、そして標的化造影剤は、静止標的のコントラスト増強を提供し得る。
【００４９】
脈管系における静止標的は、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面、および生体高分子であり得る。静止標的が生物学的構造物である実施形態において、この生物学的構造物は、ＣＶＤに関連する構造物（例えば、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍、および血栓塞栓）であり得る。あるいは、静止標的は、生体高分子であり得る。ＣＶＤに関連する生体高分子の例は、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチド、およびポリサッカリドである。静止標的が生体高分子である場合、この生体高分子は代表的に、ＣＶＤにおいて高濃度で存在するタンパク質（例えば、フィブリンおよびコラーゲン）である。
【００５０】
この標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与され得る。他の実施形態において、この標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満または１００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【００５１】
この標的化ＭＲＩ造影剤は、静止標的に対して特異的な親和性を示す。いくつかの実施形態において、この標的化ＭＲＩ造影剤の特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５０μＭ未満である。他の実施形態において、この特異的親和性は、５μＭ未満である。さらに他の実施形態において、この特異的親和性は、０．５μＭ未満である。
【００５２】
本発明において使用される標的化ＭＲＩ造影剤の構造の例を以下に挙げる：
【００５３】
【化１８】
【００５４】
【化１９】
【００５５】
【化２０】
【００５６】
【化２１】
【００５７】
先に述べたように、上記の構造Ｉ〜ＩＸは、Ｚｈａｎｇらにより２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇらにより本願と同時に出願された米国出願番号 の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」（この両方は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される）において開示される。
【００５８】
本方法に従い、脈管ＭＲＩ造影剤もまた、哺乳動物に投与される。脈管造影剤は、哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る。脈管ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与され得る。あるいは、脈管ＭＲＩ造影剤は、１７５ｍｓ未満または１００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【００５９】
脈管ＭＲＩ造影剤は、細胞外ＭＲＩ造影剤であり得る。このような細胞外ＭＲＩ造影剤の例を以下に挙げる：
【００６０】
【化２２】
【００６１】
【化２３】
【００６２】
あるいは、脈管ＭＲＩ造影剤は、鉄粒子（例えば、酸化鉄の超小型粒子（ＵＳＰＩＯ）および単結晶性酸化鉄粒子（ＭＩＯＮ）が挙げられる）であり得る。
【００６３】
さらに別の実施形態では、脈管ＭＲＩ造影剤は、血液プール造影剤である。本発明における使用を意図される血液プール造影剤のいくつかの構造を以下に挙げる：
ガドマー−１７（Ｇａｄｏｍｅｒ−１７）、Ｐ７６０、
【００６４】
【化２４】
【００６５】
【化２５】
【００６６】
脈管ＭＲＩ造影剤はまた、哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示し得る。哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分の例としては、血液および血清中に存在するタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリン、およびリポタンパク質）が挙げられる。
【００６７】
それぞれ、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５００μｍｏｌ／ｋｇ（例えば、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇ、または約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇ）の用量で投与され得、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３００μｍｏｌ／ｋｇ（例えば、約０．０１〜約３０μｍｏｌ／ｋｇ、または約０．０１〜約３μｍｏｌ／ｋｇ）の用量で投与され得る。他の実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され得、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。
【００６８】
脈管系の画像を含む脈管ＭＲＩデータセットおよび静止標的の画像を含む標的化ＭＲＩデータセットの両方が取得される。標的化データセットは、静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得されるべきである。いくつかの実施形態において、標的化ＭＲＩデータセットは、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得される。
【００６９】
１つの実施形態において、標的化造影剤は、脈管造影剤よりも前に投与され、そして標的化ＭＲＩデータセットは、脈管ＭＲＩデータセットよりも前に取得される。あるいは、標的化造影剤と脈管造影剤とは同時に投与され、そして脈管ＭＲＩデータセットは、標的化ＭＲＩデータセットよりも前に取得される。１つの実施形態において、標的化データセットおよび脈管データセットは、単一のＭＲＩセッションにおいて取得され得る。
【００７０】
標的化造影剤および脈管造影剤は、互いから２時間以内に投与され得る。あるいは、標的化造影剤および脈管造影剤は、互いから３０分間以内または互いから１５分間以内に投与される。脈管ＭＲＩ造影剤は、ボーラスとしてかまたは注入によって投与され得る。注入によって投与される場合、１５分間未満の注入時間が使用され得る。他の実施形態では、１０分間未満または３分間未満の注入時間が使用される。
【００７１】
標的化ＭＲＩデータセットが静止標的の存在を示した場合に、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとを比較して、脈管系における静止標的の存在を決定し得る。脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットはまた組み合わされ得る。例えば、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとは組み合わされて、静止標的および脈管系の両方の画像を含む第３のＭＲＩデータセットが作成され得る。この第３のデータセットはまた、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置およびサイズを示し得る。所望される場合には、この第３のＭＲＩデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示されて、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置およびサイズを示し得る。
【００７２】
これらのデータセットは、標的化ＭＲＩデータセットと脈管ＭＲＩデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせすることによって、組み合わされ得る。この組み合わせる工程はまた、脈管ＭＲＩデータセットまたは標的化ＭＲＩデータセットのいずれかの空間的解像度を補間する工程を包含し得、その結果、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとは、等価な空間的解像度を有するものとなる。１つの実施形態では、例えば、脈管ＭＲＩデータセットまたは標的化ＭＲＩデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかが決定され得；次いで、より高い空間的解像度に対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度が補間され得る。さらに、組み合わせる工程は、脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットからそのようにして位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算を包含し得る。１つの実施形態において、この改変された画像強度の直接的な計算は、脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を不定的に重み付ける工程を包含する。
【００７３】
他に規定されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と類似であるかまたは等価である方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料が以下に記載される。本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される。矛盾する場合には、定義を含
む本明細書が優先する。さらに、方法、材料、および実施例は、単なる例示に過ぎず、限定であることは意図されない。
【００７４】
本開示において明示的に規定されていない一般的に使用される化学略語は、Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ、第２版；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（１９９７）；「２００１ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６（１），２４Ａ（２００１）；および「Ａ Ｓｈｏｒｔ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ」、Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉ．５，４６５−４７１（１９９９）において見出され得る。
【００７５】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、添付の図面および以下の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、これらの説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
【００７６】
（詳細な説明）
（定義）
（特異的親和性） 本明細書中で使用される場合、特異的親和性は、造影剤が、他の化合物よりも高い程度で、特定の静止標的（静止標的を構成する１つ以上の生物学的成分を含む）に非共有結合的に結合される能力をいう。特異的親和性はしばしば、平衡解離定数Ｋｄで測定される。特異的親和性は、本明細書中で使用される場合には、特定の造影剤（例えば、ＵＳＰＩＯまたはＭＩＯＮ）が、細網内皮系（ＲＥＳ）および／または単核食細胞系（ＭＰＳ）の細胞によって取り込まれるかまたは貪食される機構を明示的に言及するものではない。
【００７７】
（静止標的） 静止標的は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物の脈管系における生物学的成分であって、ＭＲＩセッションの間の脈管系におけるその位置を規定するＸ軸、Ｙ軸およびＺ軸のいずれかにおいて有意な並進運動を受けない、生物学的成分である。哺乳動物の呼吸、脈管内血流、哺乳動物の身体の移動、または哺乳動物もしくは哺乳動物の脈管系にかけられた外圧に起因する静止標的の並進運動はすべて、静止標的のあらゆる運動を評価する場合に除外されるべきである。特定の時点において、いくつかの静止標的（例えば、血栓）は、脈管系において空間的に実質的に固定されているように観察され得る。
【００７８】
（非静止性標的） 非静止性標的は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物の脈管系における生物学的成分であって、任意の時点においてその位置を規定するＸ軸、Ｙ軸およびＺ軸において有意な並進運動または回転運動を受ける、生物学的成分である。
【００７９】
（ポリペプチド） 本明細書中で使用される場合、ポリペプチドは、約３アミノ酸よりも長いアミノ酸の鎖を意味し、これは非天然アミノ酸を含み得、そして翻訳後修飾とも翻訳後プロセシングとも合成後修飾とも合成後プロセシングとも無関係である。
【００８０】
（生体高分子） 本明細書中で使用される場合、生体高分子は、生体系において通常天然に形成されるポリマー性物質を意味する。特定の生体高分子は、ビルディングサブユニットの規定されたセットから構築され得、そして共通の官能基がそれらのサブユニットを連結する（例えば、タンパク質またはポリペプチドは、通常、アミノ酸のサブユニット（天然物および非天然物の両方）のセットから構築され、アミド結合がそれらのサブユニットを連結する）。
【００８１】
（生物学的構造物） 本明細書中で使用される場合、生物学的構造物は、通常、（共有結合または非共有結合した）生物学的成分の均質または不均質な集合から構築される、哺乳動物の脈管系に存在する物理的構造物である。
【００８２】
（血液プール造影剤） 本明細書中で使用される場合、血液プール造影剤との用語は、細胞外造影剤が血液プール容量中に保持される期間よりも長い期間にわたって、血液プール容量中に保持される造影剤を意味する。血液プール剤は、多くの理由（例えば、分子サイズおよび分子量、または血液プールもしくは脈管系中のいくつかの成分に対する特異的親和性に起因して）によって、血液プール容量中に保持され得る。
【００８３】
（細胞外造影剤） 本明細書中で使用される場合、細胞外造影剤との用語は、脈管系に存在する生物学的成分（脈管系に存在する生物学的構造物または生体高分子を含む）に対して有意な特異的親和性を示さず、かつ有意な長さの期間にわたって血液容量中に保持されない造影剤をいう。
【００８４】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｇｄ」は、金属ガドリニウムのイオン形態を意味することになっている：そのようなイオン形態は、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｇｄ３＋、ｇａｄｏなどとして本明細書中において記載され得る。イオン形態における差異は意図されない。
【００８５】
本発明は、脈管系におけるＣＶＤ（例えば、血栓およびアテローム性動脈硬化症病変）の存在、位置およびサイズを診断および臨床的に評価するために有用な、ＭＲＩに基づく方法およびシステムに関する。本発明の方法およびシステムを使用することにより、ＣＶＤに関する改善された解剖学的情報を脈管ＭＲＩ画像および標的化ＭＲＩ画像から得ることが可能になり、そして臨床医がより有効な処置プランを立てることが可能になる。
【００８６】
（標的化ＭＲＩ造影剤の使用）
従って、哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することが、本発明の１つの局面である。１つの実施形態において、本発明の方法は、標的化ＭＲＩ造影剤の投与後に、２つのＭＲＩデータセットを取得する工程を包含する。一般的に、標的化造影剤は、データセットを取得する前にＣＶＤを有することが疑われた哺乳動物（例えば、患者）に投与される。
【００８７】
脈管系における静止標的は、例えば、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面、および生体高分子であり得る。生物学的構造の例としては、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍および血栓塞栓のような、ＣＶＤが挙げられる。あるいは、静止標的は、生体高分子であり得る。生体高分子の例としては、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチドおよびポリサッカリドが挙げられる。生体高分子がタンパク質である場合、この生体高分子は、代表的にＣＶＤにおいてより高い濃度で存在するタンパク質（例えば、フィブリンおよびコラーゲンが挙げられる）であり得る。
【００８８】
本方法の１つの実施形態によれば、標的化ＭＲＩ造影剤は、哺乳動物に投与される。標的化ＭＲＩ造影剤は、静止標的に対して特異的親和性を有し、そして標的化ＭＲＩ造影剤はまた、静止標的および哺乳動物の脈管系の両方のコントラスト増強を提供し得る。１つの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤の静止標的に対する特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５０μＭ未満である。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤の静止標的に対する特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５μＭ未満または０．５μＭ未満である。
【００８９】
本発明における使用が意図されるいくつかの標的化ＭＲＩ造影剤は、ＣＶＤにおいて存在する生物学的成分または生物学的構造物（例えば、血栓、斑、またはアテローム性動脈
硬化症病変）を含む静止標的に対して特異的親和性を有し、これには以下が挙げられる：ＷＯ ０１／０８７１２およびＷＯ ０１／０９１８８（これらの全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されるフィブリン結合造影剤；Ｌａｎｚａら，Ａｃａｄ．Ｒａｄｉｏｌ．５（補遺１）：Ｓ１７３−Ｓ１７６（１９９８）およびＹｕら，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４４：８６７−８７２（２０００）に記載されるフィブリン標的化造影剤；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎら，Ｊ．Ｍａｇ．Ｒｅｓ．Ｉｍａｇｉｎｇ １３：６１５−６１８（２００１）の血小板標的化粒子；Ｓｉｐｋｉｎｓら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４（５）：６２３−６２６（１９９８）のαＶβ３インテグリン標的化剤；Ｓｉｐｋｉｎｓら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１０４：１−９（２０００）のＩＣＡＭ−１標的化剤；Ｍｏｏｒｅら，ＪＭＲＩ ７：１１４０−１１４５（１９９７）に記載されるような、斑または感染に対して標的化するマクロファージ；Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒら，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １８１：２４５−２４９（１９９１）に記載されるような、心筋梗塞に対する抗ミオシン剤；Ｋｏｒｎｇｕｔｈら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ ６６：８９８０９０６（１９８７）のリンパ球特異的薬剤；Ｓｃｈｍｉｔｚら，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ３５（８）：４６０−４７１（２０００）の斑標的化剤；ならびにＲｕｅｈｍら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：４１５−４２２（２００１年６月２３日）の斑標的化剤。
【００９０】
特に、本発明の方法における使用が意図される標的化ＭＲＩ造影剤のいくつかの構造としては、以下が挙げられる：
【００９１】
【化２６】
【００９２】
【化２７】
【００９３】
【化２８】
【００９４】
【化２９】
【００９５】
および
【００９６】
【化３０】
【００９７】
先に示したように、上記の構造Ｉ〜ＩＸは、Ｚｈａｎｇらにより２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇらにより本願と同時に出願された米国出願番号 の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」（この両方は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される）において開示される。
【００９８】
哺乳動物に投与される標的化ＭＲＩ造影剤の用量は、代表的に、脈管系の画像化のために使用されるＭＲＩ造影剤の通常の量よりもはるかに少量であり得る。十分に増強された脈管画像を得るために、標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の血液Ｔ１（すなわち、血液の水プロトン緩和時間）を生じさせるに十分な用量で投与されるべきである。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与されるか、または１７５ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される。代表的に、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５００μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。他の実施形態では、この用量は、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇであるか、または約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇである。
【００９９】
標的化ＭＲＩ造影剤の投与後の種々の時点で、脈管系の画像の第１のＭＲＩデータセットが取得される。引き続いて、静止標的の画像の第２のＭＲＩデータセットが取得される。この第２のＭＲＩデータセットは、静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される。第１のデータセットおよび第２のデータセットを取得する時間は、血液中の標的化造影剤の濃度、静止標的への標的化造影剤の浸透速度、および静止標的に対する標的化造影剤の特異的親和性に依存する。このようなパラメーターは、使用される特定の造影剤について提供されていない場合には、その薬剤を投与する工程および経時的に被験体を画像化する工程を包含する予備的な最適化手順によって、決定され得る。いくつかの実施形態において、標的を画像化するために好ましい時間は、標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあるとき、またはバックグラウンドの血液および組織の増強に対して最大のコントラスト増強が存在するときである。
【０１００】
種々のＭＲＩ画像取得パラメーターが、可視化される患者の身体領域、ならびに脈管系の所望される視野および静止標的の組成に依存して使用され得る。これらのパラメーターとしては、磁気共鳴（ＭＲ）、緩和時間について特定されたパルスシーケンス、反復時間（ＴＲ）、エコー時間（ＴＥ）、フリップ角度、画像に関して所望される解像度および寸法、ならびに視野が挙げられ得る。
【０１０１】
パルスシーケンスは、画像化される原子の核の配向を撹乱させるために使用されるＲＦパルスのシーケンスである。パルスシーケンスが患者を通過した後で、核は外部の磁場によって一列に戻り、そしてそうする際に、シグナルとして高周波エネルギーを再放出し、このシグナルが、レシーバコイルによって検出されて、最終的に所望されるＭＲＡ画像が生成される。緩和時間は、核がその通常の位置に戻るために必要とする時間である。いくつかの型の緩和時間が利用可能であり、各々は、異なる磁化特性および状態を生じさせる。代表的な緩和時間としては、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ２＊が挙げられる。最後に、反復時間（ＴＲ）は、各ＲＦパルスの適用の間の時間間隔を特定し、エコー時間（ＴＥ）は、励起パルスと再放出されたエコーとの間の時間であり、そしてフリップ角度は、核がその通常の位置から移動した角度である。
【０１０２】
パルスシーケンスパラメーターは、血管および脈管系を明るく見えるようにするパルスシーケンスを特定するために選択されるべきである。血液のＴ１を短くする（例えば、血液を明るく見えるようにする）造影剤について、これらのシーケンスとしては、Ｔ１荷重（Ｔ１ ｗｅｉｇｈｔｅｄ）、スポイルドグラジェントエコー、またはファストグラジェントエコー（ｆａｓｔ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｅｃｈｏ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。意図される１つの実施形態において、第２のＭＲＩデータセットは、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得され得る。ＴＲ、ＴＥおよびフリップ角度の選択は、パルスシーケンスに依存する。例えば、Ｐｒｉｎｃｅ（米国特許第５，４１７，２１３号）は、光明な血液の画像化のための特別なパラメーターを記載する。磁化率
効果により血液を暗く見えるようにする造影剤（例えば、特定の鉄粒子に基づく薬剤）については、適切なＴ２＊荷重画像化プロトコールが使用されるべきである。パルスシーケンスの多くの改変形が使用され得ることが、当業者に理解されるべきである。
【０１０３】
１つの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与されるか、または１００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【０１０４】
一般的に、脈管系のデータセットおよび静止標的のデータセットは、互いから短い期間の間に取得される。例えば、この２つのデータセットは、単一のＭＲＩセッションの間に取得され得、この単一のＭＲＩセッションにおいて、被験体の哺乳動物はＭＲＩスキャナー内において同じ位置に留められる。１つの実施形態において、この単一のＭＲＩセッションは、６時間未満の間継続する。あるいは、この単一のＭＲＩセッションは、４時間未満の間、または２時間未満の間、または１時間未満の間継続し得る。
【０１０５】
次いで、第２のＭＲＩデータセットが静止標的の存在を示した場合に、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとを比較して、脈管系における静止標的の存在を決定する。１つの実施形態において、この第１のＭＲＩデータセットおよび第２のＭＲＩデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示され（例えば、並べられて、またはいずれかの順序で連続的に）、そして視覚的に比較される。
【０１０６】
あるいは、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとを組み合わせて、静止標的および脈管系の両方の画像を含む第３のＭＲＩデータセットを生成し得る。第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとは、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせすることによって、組み合わされ得る。この組み合わせる工程はさらに、第１のＭＲＩデータセットまたは第２のＭＲＩデータセットの空間的解像度を補間する工程を包含し得、その結果、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとは、等価な空間的解像度を有するものとなる。例えば、第１のデータセットおよび第２のデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかが決定され得、そしてより高い空間的解像度に対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度が補間され得る。さらに、第１のデータセットおよび第２のデータセットからそのようにして位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算によって、データセットは組み合わされ得る。これに関して、改変された画像強度の直接的な計算は、第１のデータセットおよび第２のデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を不定的に重み付ける工程を包含し得る。
【０１０７】
第３のデータセットは、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置を示し得る。所望される場合には、この第３のＭＲＩデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示されて、脈管系における静止標的の位置を示し得る。この第３のＭＲＩデータセットはまた、脈管系における静止標的のサイズおよび数を示し得る。
【０１０８】
ソフトウェアによる方法を使用して、静止標的画像と脈管系画像とを一緒に組み合わせて、単一の画像に存在する静止標的および脈管系を含む第３のＭＲＩデータセットへとし得る。１つの実施形態において、このソフトウェアによる方法は、以下の工程を実行する：（１）２つのデータセットが明確に合わせられていないような場合に、第１のデータセットと第２のデータセットとを互いに対して位置合わせする工程；（２）これらのデータセットが異なる空間的解像度を有するものである場合に、より高い解像度のデータセットの空間的解像度に対して、より低い解像度のデータセットを補間する工程；（３）第１の
データセットおよび第２のデータセットからそのようにして位置あわせされ補間されたエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算結果である第３のデータセットを作成する工程；ならびに（４）この第３のデータセットを表示して、静止標的、そのサイズおよび形状、ならびに脈管系画像と相対的なその位置に関する単一の画像を生成する工程。従って、組み合わせられた画像は、標的の可視化を助け、診断およびさらなる治療的介入を可能にする。
【０１０９】
位置合わせする工程は、画像容量中において表示される解剖学的構造物を整列させるために実行され、この画像容量は、別々の画像容量において同一の領域を占めていても、必ずしも同一の領域を占めていなくてもよい。画像が絶対的に位置合わせされている場合（すなわち、患者（哺乳動物）が動かされておらず、そしてＭＲＩスキャンが同一の画像化セッションにおいて実施されている場合）には、適切な解剖学的な位置合わせのためにデータ容量を操作する必要がないこともあり得る。しかし、患者が移動した場合、または画像容量が別々の画像化セッションにおいて取得されている場合には、位置合わせは、必須の工程である。２つのデータセットを位置合わせする特定の方法は、第２のデータセットを作成した方法に依存する。この位置合わせを実施するための特定のアルゴリズムは、文書において十分に証明されており、そして当業者に公知である。連続的にＭＲを取得した場合には、標準的なＤＩＣＯＭヘッダに含まれる情報を使用する単純な変換で十分であり得る。他の場合、市販のパッケージを使用する位置合わせが、所望の精度を提供するために必要とされ得る。同様に、より高い解像度のデータセットの空間的解像度に対して、より低い解像度のデータを補間することが必要な場合、任意の一般的に受容されている補間アルゴリズムが適用され得る。
【０１１０】
２つのセットが同じ空間的解像度に補間された後で、これらのデータセットは組み合わせられて、第１のデータセットおよび第２のデータセットから位置合わせされそして補間されたエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算結果である第３のデータセットを作成し得る。この２つのデータセットは、Ｓｔｅｆａｎｃｉｋらにより、２００１年２月７日に出願された出願番号０９／７７８，５８５の米国特許出願（発明の名称「Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ Ｄａｔａ」）（この全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されるアルゴリズムのようなアルゴリズム、またはＭＲＩ機器によって作成される２つの画像を位置合わせおよび重ね合わせするために利用可能な他のアルゴリズムを使用することによって組み合わせられ得る。
【０１１１】
上記の特定の方法およびアルゴリズムに加えて、医学的に有用であり得る画像を生成するために有意義なようにデータセットを組み合わせる種々の他の方法が存在する。画像を並べて単純に表示することに加えて、これらは、偏差最小化技術（例えば、Ｗｏｏｄｓ，Ｒ．Ｐ．，Ｓ．Ｒ．ＣｈｅｒｒｙおよびＪ．Ｃ．Ｍａｚｚｉｏｔｔａ，Ｒａｐｉｄ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ Ａｌｉｇｎｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｓｌｉｃｉｎｇ ＰＥＴ Ｉｍａｇｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，１９９２．１６（４）：６２０−６３３）を使用してか、または脈管系および標的化の両方の相に共通の基準同定物に基づいて整列することによって、（運動を補間するように）空間的に位置合わせされ得る。あるいは、これらのデータセットは、脈管系および静止標的の両方の情報を含む単一の複合画像を生成するように組み合わせられ得る。この組み合わせは、２つの画像の種々の重みを一緒に合わせることによって、グレースケール画像を使用して実施され得；例えば、静止標的が脈管画像よりも約２倍明るくなるようにスケール決めされ得る。このような可変的な重み付けの１つの例が、以下の式である：
画像（ｘ，ｙ）＝ａ（標的化画像（ｘ，ｙ））＋ｂ（脈管画像（ｘ，ｙ））
ここで、ａおよびｂは、ヒストグラムに基づいて自動的に選択されるか、または基底にあ
る画像からの標的選択を使用して半自動的に選択される。あるいは、データセットの組み合わせは、脈管画像セットに重ね合わされた静止標的画像セットの情報を適切なカラーコードにマッピングするカラーマッピングを使用し得る。
【０１１２】
第３のデータセットは、静止標的が存在する脈管系内（例えば、動脈内または静脈内）の位置および解剖学的標識点（例えば、血管の分枝点）に対するその位置を示すための標識点として使用される。第３のデータセットはまた、静止標的の数、そのサイズ、およびその形状を同定し得る。第３のデータセットは、脈管系の描画と組み合わせて標的の正確な位置、ならびにそのサイズおよび形状を生成するように表示され得る。
【０１１３】
ＭＲＩデータを用いる標準的な実施では、そのそのままの取得様式（すなわち、個体の取得スライスの平面画像）においてデータセットを検査するか、または総データ容量を代表的な二次元画像のセットへと投影するために可視化アルゴリズムを利用する。後者の可視化方法は、ＭＲＩにおいて通常使用される２つの主要なアルゴリズム方法（最大強度投影（ｍａｘｉｍｕｍ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）（ＭＩＰ）およびボリュームレンダリング（ｖｏｌｕｍｅ ｒｅｎｄｅｒｉｎｇ）（ＶＲ））を有する。これらのアルゴリズム方法の各々は、学術文献において十分に記載された方法によって、そのデータ容量の表示画像を算出する。これらの可視化方法は、多くの画像検査ワークステーションにおいて一般的に利用可能である。
【０１１４】
ＭＲＩにおいて通常取得されるような大きさベースの画像について、表示画像は、各ボクセル（ｖｏｘｅｌ）の大きさを使用して、これらのアルゴリズムにより算出される；従って、得られる表示画像は主に、ＭＲＩデータ容量における強度の差異に依存する。組み合わせられたデータ容量（第３のデータセット）は、これらのアルゴリズムによって識別可能な関連構造物間の強度差異を生み出すように作成され、これにより問題の構造物を同時に示す出力画像を与える。
【０１１５】
静止標的に対するその特異的親和性に加えて、標的化ＭＲＩ造影剤はまた、哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対しても特異的親和性を示し得る。哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分は、例えば、脈管血液プールに存在するタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリン、およびリポタンパク質）であり得る。
【０１１６】
図１を参照すると、脈管系における静止標的の可視化を改善するための本発明のシステムおよび方法を使用するフローチャートが示される。工程２０において、標的化ＭＲＩ造影剤は、静止標的によって引き起こされるＣＶＤを有することが疑われる患者に投与される。この患者は、ＭＲＩスキャナ（例えば、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ，Ｉｎｃ．、Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｍａｒｃｏｎｉなどにより開発されたもののなかからの任意のＭＲＩスキャナ）の内部に居たままで、標的化剤を受容し得る。三次元ＭＲＩデータの二次元表示を生成し得るコンピューターシステムもまた提供される。代表的なコンピューターシステムとしては、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ’ｓ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、Ｓｉｅｍｅｎｓ’ ３Ｄ Ｖｉｒｔｕｏｓｏ、およびＳｙｎｇｏ、Ｐｈｉｌｉｐｓ’ Ｅａｒｌｙ Ｖｉｓｉｏｎ、Ｖｉｔａｌ Ｉｍａｇｅ’ｓ Ｖｉｔｒｅａ、ならびにＡｌｇｏｔｅｃ’ｓ ＰｒｏＶｉｓｉｏｎが挙げられる。
【０１１７】
標的化造影剤を患者に投与した後、第１のデータセットが、工程２１において取得されて、脈管系の画像を生成する。工程２２では、第２のデータセットが取得されて、静止標的が存在する場合に、その静止標的自体の画像を生成する。この第２のデータセットは、静止標的のコントラスト増強が、血液および組織のバックグラウンドと比較して観察可能
なレベルである場合に取得される。
【０１１８】
工程２３において、第１のデータセットと第２のデータセットとを、これらの２つのデータセットが明らかに位置合わせされていないような場合に、互いに対して位置合わせする。２つのデータセットを位置合わせする特定の方法は、第２のデータセットの生成方法に依存する。この位置合わせを実施するための特定のアルゴリズムは、文献において十分に証明されており、そして当業者に公知である。連続的にＭＲを取得した場合には、標準的なＤＩＣＯＭヘッダに含まれる情報を使用する単純な変換で十分であり得る。他の場合、市販のパッケージを使用する位置合わせが、所望の精度を提供するために必要とされ得る。
【０１１９】
工程２４において、これらのデータセットが異なる空間的解像度を有するものである場合に、より高い解像度のデータセットの空間的解像度に対して、より低い解像度のデータセットを補間する。任意の一般的に受容されている補間アルゴリズムが適用可能であり得る。
【０１２０】
工程２５において、第１のデータセットと第２のデータセットとは組み合わせられて、第１のデータセットおよび第２のデータセットの改変された画像強度の直接的な計算結果である第３のデータセットを作成する。この２つのデータセットは、Ｓｔｅｆａｎｃｉｋらにより、２００１年２月７日に出願された出願番号０９／７７８，５８５の米国特許出願（発明の名称「Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ Ｄａｔａ」）（この全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されるアルゴリズムのようなアルゴリズム、またはＭＲＩ機器によって作成される２つの画像を位置合わせおよび重ね合わせするために利用可能な任意の他のアルゴリズムを使用することによって組み合わせられ得る。終わりに、工程２６において、第３のデータセットが作成され、そして脈管系における静止標的の位置を示すように表示される。
【０１２１】
図１はまた、本発明の方法の代替的な実施形態を示し、ここでは、第２の造影剤（例えば、脈管ＭＲＩ造影剤）が、標的化ＭＲＩ剤を投与した後の任意の時点で哺乳動物（例えば、患者）に投与される。このような実施形態は、標的化ＭＲＩ造影剤の特定用量が、それ自体では、受容可能な脈管系画像を得るために必要な血液Ｔ１の十分な変化を誘発するに低すぎる場合に使用され得る。
【０１２２】
（標的化ＭＲＩ造影剤および脈管ＭＲＩ造影剤の使用）
哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することが、本発明の別の目的であり、この方法では、標的化ＭＲＩ造影剤および脈管ＭＲＩ造影剤の両方が哺乳動物に投与され、そして脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットが取得される。例えば、標的化ＭＲＩ造影剤の特定用量が、受容可能な脈管系画像を得るために必要な血液Ｔ１の十分な変化を誘発するに低すぎる場合に（上記の考察を参照のこと）、さらなる脈管造影剤が、標的化造影剤の前か、標的化造影剤に加えてか、または標的化造影剤の注射後のいずれかで投与され得る。
【０１２３】
この２つの薬剤の投与順序は変動し、そして使用される造影剤の選択に依存する。変数としては、脈管剤の血液クリアランスの速度および標的化造影剤による静止標的結合の速度が挙げられる。脈管造影剤が血液中から比較的緩やかに排除されかつ標的化剤が迅速に局在化する場合には、脈管造影剤は、二番目に投与されるべきである。脈管造影剤が血液中から迅速に排除されかつ標的化剤が比較的短い期間に局在化される場合には、この２つの薬剤は同時に投与され得る。あるいは、標的化剤が局在化するために長期間を要する場合には、脈管造影剤は、標的化造影剤より前に投与され得る。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、脈管系に対応するデータセットよりも前に標的化データセットに対応するデータセットを取得することが好ましい。なぜなら、一般的に、コントラストの増強された脈管系が、通常の画像化（「明るさ」）レベルに戻るには、静止標的が、標的化造影剤の存在に起因するそのコントラスト増強を損失するために要する時間よりも長い時間を要するからである。
【０１２５】
脈管データセットおよび標的化データセットを取得するための時間は、血液中の標的化造影剤の濃度、標的への標的化造影剤の浸透速度、および標的に対する標的化造影剤の親和性に依存する。データセットを取得するための時間は通常、静止標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあるとき、またはバックグラウンドの血液および組織に対するコントラスト増強が、観察可能なレベルまたはその最高レベルにあるときである。
【０１２６】
静止標的データセットは、標的化剤が静止標的に結合される場合の静止標的の短いＴ１を使用するパルスシーケンスを使用して取得され得る。例えば、ＷＯ ０１／０８７１２は、ウサギの頸静脈に位置する血栓を画像化するために、ＴＲ＝３６、ＴＥ＝５および３０°のフリップ角度を有するスポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用することを開示している。標的化剤が、Ｔ２またはＴ２＊の短縮化を引き起こす鉄粒子またはいくつかの調製物に基づく場合、標的を過剰強度または過少強度にするために適切なシーケンスが選択される。例えば、Ｓｃｈｍｉｔｚらは、ＵＳＰＩＯを含むアテローム性動脈硬化症斑を画像化するために、３Ｄ高速低アングルショットグラジェントエコーシーケンス（ＴＲ＝４１、ＴＥ＝１１、およびフリップ角度＝１５°）を使用した。
【０１２７】
哺乳動物（例えば、患者）に投与される標的化造影剤の用量は、その薬剤自体および静止標的に対するその特異的親和性、患者の健康履歴、年齢、体重、性別、遺伝子構造、および身体状態、ならびに他の要因（例えば、可視化される静止標的について推定される大きさ、位置および数）に依存し得る。標的化造影剤がその標的に対して非常に高い特異的親和性を示す場合、その標的化造影剤は、比較的低い用量で投与され得る。投薬量は、最終的には、本明細書中に記載される画像化に従う種々の投薬量の実験的決定後に、医療従事者により決定される。脈管系における血栓を可視化するために、フィブリン血餅に対して親和性を有する代表的な薬剤について示唆される用量が、ＷＯ ０１／０８７１２（この全体が本明細書中で参考として援用される）に記載される。いくつかの実施形態では、標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与され得る。他の実施形態では、標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満または１００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【０１２８】
脈管系における静止標的は、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面、または生体高分子であり得る。静止標的が生物学的構造物である実施形態において、この生物学的構造物は、ＣＶＤに関連する構造物（例えば、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍、または血栓塞栓症など）であり得る。あるいは、静止標的は、生体高分子であり得る。ＣＶＤに関連する生体高分子の例は、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチド、およびポリサッカリドである。静止標的が生体高分子である場合、この生体高分子は代表的に、ＣＶＤにおいて高濃度で存在するタンパク質（例えば、フィブリンおよびコラーゲン）である。
【０１２９】
上記のように、本方法は、哺乳動物に標的化ＭＲＩ造影剤を投与する工程を包含する。標的化造影剤は、静止標的に対して特異的親和性を有し、そして標的化造影剤は、静止標的のコントラスト増強を提供し得る。標的化ＭＲＩ造影剤は、静止標的に対して特異的親和性を示す。いくつかの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤の特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５０μＭ未満である。他の実施形態において、この特異的親和性は、５μＭ未満である。さらに他の実施形態において、この特異的親和性は、０．５
μＭ未満である。
【０１３０】
本明細書中に開示される本発明の方法において使用するための標的化造影剤としての使用について示唆される化合物または組成物は、ＷＯ ０１／０８７１２（この全体が、本明細書中で参考として援用される）において同定される造影剤、ならびにＺｈａｎｇら（ＥＰＩＸ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．に譲渡）により２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇら（ＥＰＩＸ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．に譲渡）により本願と同時に出願された米国出願番号 の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」（この両方は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される）に開示される化合物または組成物である。
【０１３１】
本発明において使用することが意図される他の標的化造影剤としては、以下が挙げられる：Ｌａｎｚａら，Ａｃａｄ．Ｒａｄｉｏｌ．５（補遺１）：Ｓ１７３−Ｓ１７６（１９９８）およびＹｕら，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
４４：８６７−８７２（２０００）に記載されるフィブリン標的化造影剤；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎら，Ｊ．Ｍａｇ．Ｒｅｓ．Ｉｍａｇｉｎｇ １３：６１５−６１８（２００１）の血小板標的化粒子；Ｓｉｐｋｉｎｓら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４（５）：６２３−６２６（１９９８）のαＶβ３インテグリン標的化剤；Ｓｉｐｋｉｎｓら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１０４：１−９（２０００）のＩＣＡＭ−１標的化剤；Ｍｏｏｒｅら，ＪＭＲＩ ７：１１４０−１１４５（１９９７）に記載されるような、斑または感染に対するマクロファージ標的化因子；Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒら，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １８１：２４５−２４９（１９９１）に記載されるような、心筋梗塞に対する抗ミオシン剤；Ｋｏｒｎｇｕｔｈら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ ６６：８９８０９０６（１９８７）のリンパ球特異的薬剤；Ｓｃｈｍｉｔｚら，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ３５（８）：４６０−４７１（２０００）の斑標的化剤；ならびにＲｕｅｈｍら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：４１５−４２２（２００１年６月２３日）の斑標的化剤（このすべてが、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される）。
【０１３２】
本発明の方法において使用される標的化ＭＲＩ造影剤の特定の例を、以下に挙げる：
【０１３３】
【化３１】
【０１３４】
【化３２】
【０１３５】
【化３３】
【０１３６】
【化３４】
【０１３７】
および
【０１３８】
【化３５】
【０１３９】
本方法に従って、脈管ＭＲＩ造影剤もまた、哺乳動物に投与される。脈管造影剤は、哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る。原則として、脈管系を画像化する際に使用するために適切なＭＲＩ造影剤としては、現在市販されているかまたは臨床開発中である造影剤（細胞外造影剤、粒子状の酸化鉄造影剤（例えば、ＵＳＰＩＯおよびＭＩＯＮ）および血液プール造影剤が挙げられる）が挙げられる。一般的には、ガドリニウム（ＩＩＩ）を含有する造影剤（「Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ（ＩＩＩ）Ｃｈｅｌａｔｅｓ ａｓ
ＭＲＩ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｄｙｎａｍｉｃｓ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｐ．Ｃａｒａｖａｎら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９９．２２９３−２３５２（１９９９）を参照のこと（この全体が、本明細書中で参考として援用される））が利用される。なぜなら、これらは、画像化のために必要とされる多用量において無毒性であるからである。
【０１４０】
脈管ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与され得る。あるいは、脈管ＭＲＩ造影剤は、１７５ｍｓ未満または１００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【０１４１】
本発明の方法において使用されることが意図される細胞外造影剤のいくつかの例としては、ＰｒｏＨａｎｃｅＴＭ（Ｂｒａｃｃｏ ＳｐＡ）およびＭａｇｎｅｖｉｓｔ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）のような、当業者に公知の薬剤が挙げられる。本発明の方法において使用されることが意図される細胞外ＭＲＩ造影剤のいくつかの構造を、以下に挙げる：
【０１４２】
【化３６】
【０１４３】
【化３７】
【０１４４】
ガドリニウムに基づく薬剤が一般に意図されるが、酸化鉄粒子の造影剤もまた、脈管系を増強する（負のコントラストを介して）ために使用され得る。このような薬剤としては、酸化鉄の超小型粒子（ＵＳＰＩＯ）または単結晶性酸化鉄粒子（ＭＩＯＮ）が挙げられる。これらの後者の薬剤は、細網内皮系（ＲＥＳ）および単核食細胞系（ＭＰＳ）の両方によって取り込まれ、肝臓、脾臓、肺およびマクロファージ活性の活性な領域（例えば、アテローム性動脈硬化症病変）における分布を生じさせる、酸化鉄粒子である。例としては、薬剤ＦｅｒｒｉｄｅｘＴＭ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。
【０１４５】
本発明の方法において使用することが意図される血液プール造影剤に関して、例としては、市販されているかまたは開発中もしくは臨床試験中にある薬剤（ＭｕｌｔｉＨａｎｃｅＴＭ（Ｂｒａｃｃｏ ＳｐＡ）；ＭＳ−３２５（ＥＰＩＸ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．）；ＥｏｖｉｓｔＴＭ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）が挙げられる）、および米国特許第５
，７９８，０９２号および同第５，６９５，７３９号；および同第５，７３３，５２８号に開示される造影剤が挙げられる。
【０１４６】
血液プールは、多量の総容量（例えば、ヒト成体において約３リットルの血漿容量）を有する可動性の移動組織であることに留意すべきである。血液プールはまた、肝臓、腎臓、脾臓、および肺のような他の器官を通して濾過され、このことが、その容量および分布ならびにそれらの器官において画像化され得る血管のサイズに影響を与える。細胞外造影剤および血液プール造影剤は両方とも脈管空間を通して分布するが、いずれも、哺乳動物の脈管系における静止標的を直接的に画像化するようには設計されず、そして一般的には、静止標的に対して特異的親和性を示さない。「血液プール」ＭＲＩ造影剤に関する一般的な情報については、「Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ＭＲ Ｉｍａｇｉｎｇ」、Ｌ．Ｊ．Ｍ．Ｋｒｏｆｔら、ＪＭＲＩ １０，３９５−４０３（１９９９）（本明細書中で参考として援用される）、および「Ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ Ｃｏｎｔｒａｓｔ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ：Ａｒｅ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｎｅｅｄｅｄ？」、Ａ．Ｍｕｅｈｌｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．３３，７０９−７１４（１９９８）（これもまた本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０１４７】
本発明において使用されることが意図される血液プール造影剤の他の例としては、以下が挙げられる：ＭＰ−２２６９（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ．）および米国特許第５，８８８，５７６号に開示される造影剤；ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９５／２８１７９およびＷＯ ９６／２３５２６（これらの全体が、本明細書中で参考として援用される）に開示される造影剤；Ｐ７６０（Ｇｅｕｒｂｅｔ）；Ｇａｄｏｍｅｒ−１７ＴＭ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）および米国特許第５，８７６，６９８号、同第５，８２０，８４９号、同第５，６８ｌ，５４３号、同第５，６５０，１３６号および同第５，３６４，６１４号に開示される造影剤；ＣｌａｒｉｓｃａｎＴＭ（Ｎｙｃｏｍｅｄ Ａｍｅｒｓｈａｍ）およびＰＣＴ公開ＷＯ ９６／０９８４０およびＷＯ ９７２５０７３に開示される造影剤；ならびにＢ２２９５６／１（Ｂｒａｃｃｏ ＳｐＡ）およびＰＣＴ公開ＷＯ ００／３０６８８、ＷＯ ９８／０５６２５、ＷＯ ９８／０５６２６、ＷＯ ９５／３２７４１、ＷＯ ９８／３８７３８、ＷＯ ９５／３２７４１および米国特許第５，６４９，５３７号に開示される造影剤。
【０１４８】
特に、本発明において使用することが意図される特定の血液プール造影剤の構造としては、以下が挙げられる：
【０１４９】
【化３８】
【０１５０】
【化３９】
【０１５１】
脈管ＭＲＩ造影剤はまた、哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示し得る。この哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分の例としては、血液中および血清中に存在するタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリンおよびリポタンパク質）が挙げられる。
【０１５２】
脈管ＭＲＩ造影剤の用量は、注射方法および血液プールからの薬剤のクリアランス速度によって影響を受け得る。例えば、ボーラス注射（単回注射であって、これは次いで、経時的に血液プール全体にわたって分布される）または短期間での高速の注射は、代表的に、二分極化した減衰を伴って減少する脈管造影剤の血中濃度を生じさせる。Ｔ１変化またはＴ２変化は、造影剤濃度の関数であるので、Ｔ１またはＴ２における大きな変化は、一般的に、造影剤濃度が最高である場合に生じ、これにより高い程度のコントラストが得られる。結果として、血液プールを（そして従って、脈管系を）画像化するために都合の良い時間は、血液濃度が高くかつクリアランスが最少である場合には、脈管ＭＲＩ剤投与のすぐ後である。例えば、「動的」コントラストＭＲＡの間に、画像化は、血液プールを画像化するように設計された造影剤（例えば、ＭＳ−３２５）のボーラス注射の直後に実施される。
【０１５３】
一般的に、それぞれ、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５００μｍｏｌ／ｋｇ（例えば、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇ、または約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇ）の用量で投与され得、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３００μｍｏｌ／ｋｇ（例えば、約０．０１〜約３０μｍｏｌ／ｋｇ、または約０．０１〜約３μｍｏｌ／ｋｇ）の用量で投与され得る。他の実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．
００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され得、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。
【０１５４】
本方法では、脈管系の画像を含む脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットの両方が取得される。標的化データセットは、静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得されるべきである。いくつかの実施形態において、標的化ＭＲＩデータセットは、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得される。
【０１５５】
１つの実施形態において、標的化造影剤は、脈管造影剤よりも前に投与され、そして標的化ＭＲＩデータセットは、脈管ＭＲＩデータセットよりも前に取得される。あるいは、標的化造影剤と脈管造影剤とは同時に投与され、そして脈管ＭＲＩデータセットは、標的化ＭＲＩデータセットよりも前に取得される。標的化データセットおよび脈管データセットは、単一のＭＲＩセッションにおいて取得され得、この単一のＭＲＩセッションにおいて、哺乳動物（例えば、患者）はＭＲＩ機器内において留められる。
【０１５６】
標的化造影剤および脈管造影剤は、互いから２時間以内に投与され得る。あるいは、標的化造影剤および脈管造影剤は、互いから３０分間以内または互いから１５分間以内に投与される。脈管ＭＲＩ造影剤は、ボーラスとしてかまたは注入によって投与され得る。注入によって投与される場合、１５分間未満の注入時間が使用され得る。他の実施形態では、１０分間未満または３分間未満の注入時間が使用される。
【０１５７】
標的化ＭＲＩデータセットが静止標的の存在を示した場合に、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとを比較して、脈管系における静止標的の存在を決定し得る。脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットはまた組み合わされ得る。例えば、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとは組み合わされて、静止標的および脈管系の両方の画像を含む第３のＭＲＩデータセットが作成され得る。この第３のデータセットはまた、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置およびサイズを示し得る。所望される場合には、この第３のＭＲＩデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示されて、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置およびサイズを示し得る。
【０１５８】
これらのデータセットは、標的化ＭＲＩデータセットと脈管ＭＲＩデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせすることによって、組み合わされ得る。この組み合わせる工程はまた、脈管ＭＲＩデータセットまたは標的化ＭＲＩデータセットのいずれかの空間的解像度を補間する工程を包含し得、その結果、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとは、等価な空間的解像度を有するものとなる。１つの実施形態では、例えば、脈管ＭＲＩデータセットまたは標的化ＭＲＩデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかが決定され得；次いで、より高い空間的解像度に対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度が補間され得る。さらに、組み合わせる工程は、脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットからそのようにして位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算を包含し得る。１つの実施形態において、この改変された画像強度の直接的な計算は、脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を可変的に重み付ける工程を包含する。
【０１５９】
（データの表示）
ＭＲデータを用いる標準的な実施では、そのそのままの取得様式（すなわち、個々の取得スライスの平面画像）においてデータセットを検査するか、または総データ容量を代表的な二次元画像のセットへと投影するために可視化アルゴリズムを利用する。後者の可視化方法は、ＭＲＩにおいて通常使用される２つの主要なアルゴリズム方法（最大強度投影（ＭＩＰ）およびボリュームレンダリング（ＶＲ））を有する。これらのアルゴリズムの各々は、学術文献において十分に記載された方法によって、そのデータ容量の表示画像を算出する。これらの可視化方法は、多くの画像検査ワークステーションにおいて一般的に利用可能である。
【０１６０】
ＭＲＩにおいて通常取得されるものような大きさベースの画像について、表示画像は、各ボクセルの大きさを使用して、これらのアルゴリズムにより算出される；従って、得られる表示画像は主に、ＭＲＩデータ容量における強度の差異に依存する。組み合わせられたデータ容量（第３のデータセット）は、これらのアルゴリズムによって識別可能な関連構造物間の強度差異を生み出すように作成され、これにより問題の構造物を同時に示す出力画像を与える。
【０１６１】
特に、表示様式の一例は、標準的なグレースケールＭＩＰであり、ここで静止標的は最高の一般強度を有し、脈管系は中程度の一般強度を有し、そして周辺組織は低い一般強度を有する。このアプローチの延長では、特定の強度のバンドにカラーコードを与え、グレースケールＭＩＰにおける強度差異に対して、その色および強度に基づいてかまたは排他的にその色に基づいて構造を識別することを可能にする。別の表示方法は、データのＶＲ表示であり、ここでは、静止標的は最高の強度を有し、脈管系は中程度の一般強度を有し、そして周辺組織は、低い一般強度を有する。ＶＲ表示における変更は、示差的な可視化のために強度領域のいくつかまたはすべてをカラーコード化すること、および／または特定の強度のバンドのαチャネル（不透明度）を制御することが挙げられる。色および／またはαの制御は、一般的なＶＲ設定であり、そして当業者に周知である。
【０１６２】
データセットの表示の第３の例は、取得スライスの平面的な可視化である。この場合、表示される画像は、取得された解剖学的領域を示す一連の画像である。組み合わせられた画像の強度はまた、可視化される主な構造物の各々について、高い強度、中程度の強度、および低い強度へと分けられ得る。カラーコード化および／またはコントラスト／強度の操作は、表示される画像結果の種々の実施形態を提供する。
【０１６３】
出力データを表示する第４の例は、多断面再構成（ｍｕｌｔｉ−ｐｌａｎａｒ ｒｅｆｏｒｍａｔ）（ＭＰＲ）として公知である。ＭＰＲは、一般的に、平面様式で画像データを表示する；しかし、可視化される領域の厚さ、方向および間隔、ならびに出力画像へとボクセル要素を組み合わせる方法は変動し得る。ＭＰＲは、上記で概説された強度差異およびカラーコード化の概念を利用して、先の３つの例において概説された様式と非常に類似した様式で識別可能な色および／または強度を伴う静止標的要素、脈管系要素、および周辺組織を有する画像を提供し得る。
【実施例】
【０１６４】
（実施例）
（実施例１：脈管剤を使用し、次いで標的化剤を使用する、インビボプロトコール）
脈管剤（例えば、細胞外造影剤または血液プール剤）および標的化造影剤を用いて、脈管系における静止標的（例えば、血栓）をインビボで画像化するための１つの手順は、以下の通りである：６００ｇのモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ雄性）に麻酔する。咽喉を切開し、そして頸静脈の１つを単離する。頸静脈の１ｃｍ切片を、脈管クランプを用いて単離する。動物から新たに採血された血液（５０μＬ）を、ヒトトロンビン（５０μＬ、４単位）と混合し、そしてこの静脈のクランプ留めしたセグメントに注射する。注射から４分
後、このクランプを取り外し、そして血栓を、３０分間にわたり熟成させる。細胞外造影剤である１００μｍｏｌ／ｋｇのＧｄＤＴＰＡ（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標））を注射し、そしてモルモットの咽頭領域を、ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ １．５Ｔ ＭＲＩにおいて以下のパルスシーケンスを使用して画像化する：Ｔ１−重み付けＳＰＧＲ、ＴＥ＝３．１、ＴＲ＝２２、フリップ角度＝４０°（あるいは、血液プール造影剤を注射する）。ＧｄＤＴＰＡ注射の直後に脈管構造にいくらかの増強が見られたが、ＧｄＤＴＰＡ注射後に血栓の増強は見られなかった。３０分後、ＧｄＤＴＰＡは、血液中から排除され、そして静止標的（血栓）標的化ＭＲＩ剤を、６μｍｏｌ／ｋｇの用量で注射する。血栓は、血液および脈管系と比べて明るく見え、そしてこの明光な画像は、標的化剤の注射後６０分間目までに経時的に緩やかに衰退する。暗黙的に（ｉｍｐｌｉｃｉｔｌｙ）位置あわせされているデータを、組み合わせ、そしてＡｌｇｏｔｅｃ Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎワークステーションを使用して可視化し、以下のようにして、脈管系における増強された血栓の位置を示す：
−Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｍａｎａｇｅｒを使用して、脈管画像のシリーズをシリーズ１（Ｓｅｒｉｅｓ １）として選択し、次いで、静止標的画像のシリーズをシリーズ２（Ｓｅｒｉｅｓ ２）として選択する；
−「プロセシング（Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）」メニューのもとで、「画像を組み合わせる（Ｃｏｍｂｉｎｅ Ｉｍａｇｅｓ）」を選択する；
−ポップアップメニューにおいて、「組み合わせる画像（Ｉｍａｇｅｓ ｔｏ Ｃｏｍｂｉｎｅ）」について２を選択する；
−ポップアップメニューにおいて、シリーズ１（Ｓｅｒｉｅｓ １）およびシリーズ２（Ｓｅｒｉｅｓ ２）について適切な値を入力する；
−画像の組合せを実行し、そして所望の位置で画像を保存する。
【０１６５】
（実施例２：脈管系および静止標的を画像化するための標的化ＭＲＩ造影剤の使用についてのインビボプロトコール）
血栓標的化造影剤を用いた、脈管系および静止標的の血栓のインビボ画像化のための手順は、以下の通りである：６００ｇのモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ雄性）に麻酔する。咽喉を切開し、そして頸静脈の１つを単離する。頸静脈の１ｃｍ切片を、脈管クランプを用いて単離する。動物から新たに採血された血液（５０μＬ）を、ヒトトロンビン（５０μＬ、４単位）と混合し、そしてこの静脈のクランプ留めしたセグメントに注射する。注射から４分後、このクランプを取り外し、そして血栓を、３０分間にわたり熟成させる。本明細書中に記載されるような血栓標的化造影剤（１０μｍｏｌ／ｋｇ、４０μｍｏｌ Ｇｄ／ｋｇ）を、カテーテルを介して頸動脈に送達し、そしてこの動物を、ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ １．５Ｔ ＭＲＩにおいて以下のパルスシーケンスを使用して画像化する：Ｔ１−重み付けＳＰＧＲ、ＴＥ＝３．１、ＴＲ＝２２、フリップ角度＝２７°。最初に、血液は、血栓よりも明るく見える。時間と共に、血液中のシグナルは衰退し、一方で、血栓におけるシグナル強度は持続する。その結果、血栓は、血液と比べて明るく見えるようになる。暗黙的に位置合わせされている、初期相の脈管系データおよび血栓増強を示す後期に取得されたデータを組み合わせ、そしてＡｌｇｏｔｅｃ Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎワークステーションを使用して可視化し、上記のようにして、脈管系における増強された血栓の位置を示す。
【０１６６】
（実施例３：標的化剤のみを使用した際の、脈管系および静止標的におけるシグナル強度の分析）
図２Ａは、標的化造影剤が、脈管系および静止標的の両方を画像化するために使用された場合の、時間に対する、静止標的および脈管系におけるシグナル強度（濃度の関数）を示す。このグラフにより、標的化造影剤の注射直後には、静止標的である血栓に存在する造影剤の有意な濃度は見られず、一定期間後に、静止標的における標的化造影剤の濃度が増加されたことが示される。この期間は、静止標的への薬剤の浸透速度および静止標的に
対する薬剤の特異的親和性に依存する。次いで、静止標的における標的化剤の濃度は減少する。従って、静止標的におけるシグナル強度は上昇し、最大値に達し、次いで低下した。静止標的の画像を取得するために好ましい１つの時間は、静止標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあり、かつ他の周辺組織における標的化剤からのシグナル強度が最少であるときである。
【０１６７】
実際には、標的化造影剤は、血液（脈管系（例えば、静脈））および静止標的において同時に存在する。画像化データセットが注射後短期間のうちに取得される場合、血液のシグナル強度は、静止標的のシグナル強度に匹敵するか、または静止標的のシグナル強度よりも高い。このグラフは、静止標的の有意な増強前における、この脈管系のシグナル増強を示している。この初期のデータセットは、血管造影図（脈管系の画像）を提供する。このような画像における静止標的は、その静止標的の周囲にある明るい血管によって覆い隠され得るので、この画像のみでは、静止標的を検出するための最適な画像とはならない。第２の画像化データセットが、血液中のシグナルがベースラインレベルに近づいているが静止標的のシグナル強度が依然として高い時点で取得される場合に、グラフに示されるように、脈管系に対する静止標的のコントラストは高くなる。この第２の画像化データセットは、静止標的を画像化する。この２つのデータセットを比較することによって、標的と脈管系との間の関係がより良好に確認される。
【０１６８】
（実施例４：脈管剤を使用し、次いで標的化剤を使用した際の、脈管系および静止標的におけるシグナル強度の分析）
図２Ｂは、標的化造影剤が、脈管剤の投与後に患者に投与された場合の、時間に対する、静止標的および脈管系におけるシグナル強度（濃度の関数）を示すグラフを示す。このグラフにより、標的化造影剤の注射直後には、静止標的に存在する標的化造影剤に起因する静止標的（血栓）の有意な強度は見られず、一定期間後に、静止標的における標的化造影剤の濃度が増加されたことが示される。この期間は、静止標的への薬剤の浸透速度および静止標的に対する標的化剤の特異的親和性に依存する。この時点で、静止標的における標的化剤の濃度は減少した。従って、静止標的のシグナル強度は上昇し、最大値に達し、次いで低下した。静止標的の画像化するために好ましい１つの時間は、静止標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあり、かつ他の周辺組織における標的化剤からのシグナル強度が最少であるときである。
【０１６９】
実際には、標的化造影剤は、脈管系（例えば、静脈）および静止標的において同時に存在する。しかし、投与された標的化造影剤が低用量であることに起因して、血液のシグナル強度は、脈管系の明瞭な画像を生成するには低すぎるものであり得る。細胞外造影剤または血液プール造影剤は、患者に標的化造影剤を投与する前にその患者に投与されるか、患者に標的化造影剤を投与するのと組み合わせてその患者に投与されるか、または患者に標的化造影剤を投与した後でその患者に投与されて、脈管系の画像を提供し得る。示されるグラフでは、脈管剤は、標的化造影剤の注射前に投与されている。脈管系の画像は、脈管剤の存在に起因して脈管系のシグナル強度が増強されている間に取得され得る。脈管剤のクリアランスそして同時に起こる脈管系のシグナル増強の低下の後で、次いで、標的化剤を注射して、静止標的を画像化した。
【０１７０】
（実施例５：データセットを組み合わせる方法の実施形態）
ここで図３を参照すると、第３のデータセットを作成するために、脈管コントラスト画像に対応するデータセットと、標的化コントラスト画像に対応するデータセットとを組み合わせるためのフローチャートが記載される。このフローチャートにおいて言及される数学記号は、以下の通りである：
Ａ：コントラスト増強された脈管系を示すデータセット；
Ｔ：コントラスト増強された静止標的（例えば、血栓）を示すデータセット；
Ｏ：出力データセット；
α、β：出力データセットＯを作成するために組み合わせられるデータセットについてのスケーリング因子；
ａ：専らコントラスト増強された脈管系シグナルからなるＡのサブセット。このサブセットは、任意の所望されるポストプロセシング方法によって決定され得る。
【０１７１】
ｔ：専らコントラスト増強された静止標的（例えば、血栓）シグナルからなるＴのサブセット。このサブセットは、任意の所望されるポストプロセシング方法によって決定され得る。
【０１７２】
ｂ：専ら静止標的または脈管系のいずれかの構造からなる、ＡまたはＴのいずれかのサブセット。このサブセットは、任意の所望されるポストプロセシング方法によって決定され得る。
【０１７３】
ａ、ｂ、ｔ、Ａ、ＴおよびＯのセットの各々は、同じ大きさを有する（すなわち、これらは、必要に応じて、上記のようにして補間および位置合わせされている）。
【０１７４】
工程３０において、サブセットａが生成され、そして工程３１においてサブセットｔが生成される。工程３２において、サブセットｂが生成される。次いで、工程３３において、第１のデータセットおよび第２のデータセットの両方が独立したＭＲＩスキャンである場合に、出力データセットＯを以下の式に従って生成する：
（Ｉ） Ｏ＝αＡ＋βＴ
（ＩＩ）Ｏｉ＝ｍａｘ（αＡ，βＴ）。
【０１７５】
この式において、αおよびβは、予め決定された可変の重み付け因子である。式Ｉにおいて、出力データセットＯは、従来の算術設定により生成される。式ＩＩにおいて、出力セットＯは、空間座標の各々において最高のＴ１（すなわち、「最大」シグナル）を有する値のみを取ることによって生成される。
【０１７６】
式Ｉにおいて、値αおよびβは、好ましくは、１＞α、β＞０の範囲にあり、そして好ましくは、α＋β＝１である。この重み付け因子の範囲により、出力データセットが、寄与するデータセットとほぼ同じ大きさの強度のものになることが可能になり、そしてこれは、出力データセットが、いかなる有意な表示エラーも有さないことを保証するためのみに行われる。データセットが、保存された可変型について最大の表示範囲を利用する場合には、適切な出力表示を確実にするためのより精巧な測定が必要とされ得る。代表的に、ＭＲ画像化において、ＤＩＣＯＭデータセットは、このレベルの動的な範囲操作を必要とせず、従って、α、β表示は大半の場合において十分となる。
【０１７７】
式ＩＩにおいて、値αおよびβは、好ましくは、生じるデータセットＯが、単一の画像において、コントラスト増強された静止標的（例えば、血栓）およびコントラスト増強された脈管系（例えば、血液プール）の統合された表示を有する場合に、両方とも１に等しくなる。αおよびβを操作して、２つのデータセットＡとＴとの間の基本の強度差異を補間することによって、最大の操作により、表示される脈管系（血液プール）および静止標的（血栓）を有するデータセットを提示するという適切な結果を生じさせることが確実になり得る。
【０１７８】
第１のデータセットおよび第２のデータセットの一方または両方が、ポストプロセシングアルゴリズムによって供給源データセットから導き出される場合、出力データセットＯは、以下の式のいずれかによって生成される：
（ＩＩＩ）Ｏ＝αＡ±γｔ
（ＩＶ） Ｏ＝αａ＋βＴ
（Ｖ） Ｏ＝αａ＋βｔ＋γｔ。
【０１７９】
上記の場合と同様に、これらの式において、α、β、およびγは、相対的な重み付け因子である。好ましい値は、１＞α、β、γ＞０の範囲であり、そして好ましくは、α＋β＋γ＝１である。式（ＩＩＩ）について、脈管系情報を含むデータセットに対して、重み付けされた静止標的（例えば、血栓）の「マスク」データセットを加えることは、適切に実行された場合、静止標的（例えば、血栓）および脈管系が、強度差異を通して互いからおよび周辺組織から識別可能なデータセットを生じさせる。式（ＩＶ）は、脈管情報が、静止標的（例えば、血栓）を含むデータセットにその全体において加えられることを除いて、式（ＩＩＩ）とかなり類似する。式（Ｖ）は、元々の画像化領域の３つの区分化要素からの出力データセットの作成を示す。３つの要素の各々の適切な重み付けにより、３つの要素の強度差異に関して最大の差異が可能になる出力データセットが作成される。
【０１８０】
（実施例６：標的化ＭＲＩ剤を使用し、次いで、脈管ＭＲＩ剤を使用する、静止標的のインビボ検出）
２．５ｋｇの雌性Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅウサギに、Ｋｅｔａｍｉｎｅ（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｃｅａｐｒｏｍａｚｉｎｅ（２．５ｍｇ／ｋｇ）およびＲｏｍｐｏｎ（５ｍｇ／ｋｇ）のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム（必要に応じて、約０．３５ｍｇ／ｋｇ）により維持した。ｉ．ｖ．カテーテル（２４ｇ）を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に１８ｇ針を配置し、次いで、３−０縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。次いで、動脈の５ｍｍの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を５ｍｍ区画に沿って二度押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約３秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、５ｍｍ区画に沿って２度押しつぶした。４分後、クリップを取り除いた。頸静脈の５ｍｍセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、１００μＬの３．７単位のトロンビン、０．０６ＭのＣａＣｌ２、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。４分後、クリップを取り除いた。
【０１８１】
血栓を、５０分間にわたり熟成させた。５ｍＭの標的化造影剤の１．０ｍＬ溶液（構造ＩＩＩ、２μｍｏｌ／ｋｇ）を、耳の静脈を介して投与した。３０分後、この動物を、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｓｉｇｎａ ＬｘＣＶｉ １．５テスラスキャナの内部に配置し、そして第１のＭＲＩデータセットおよび画像を、以下のパラメーターを用いた３Ｄ ＲＦスポイルドグラジェントエコーシーケンス（ＳＰＧＲ）を使用することによって得た：ＴＲ＝３９ｍｓ、ＴＥ＝３．１ｍｓ、フリップ角度＝４０°、視野＝８ｃｍ、取得バンド幅（ｂａｎｄｗｉｔｈ）＝３１．２５ｋＨｚ。化学的脂肪飽和を適用し、そして飽和バンドの下方および上方の４０ｃｍの空間を適用した。さらに３０分後、脈管剤Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＢＳＡ、３ｍＬの８０ｍＭ Ｇｄ溶液（８０μｍｏｌ Ｇｄ／ｋｇ）を注射した。同じシーケンスを使用して、第２のＭＲＩデータセットおよび画像を取得した。
【０１８２】
図４Ａは、第１の画像の最大強度投影（ＭＩＰ）を示す。ＭＩＰの上部左手の象限に明るい領域が存在する。図４Ｂは、脈管剤Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＢＳＡの注射直後に取得された第２の画像のＭＩＰを示す。このＭＩＰでは、ウサギの咽頭および頸部の領域の血管（例えば、頸動脈および頸静脈）が容易に視覚可能である。図５は、図４Ａおよび図４Ｂに示されるデータセットの組み合わせから作成された画像である。これらの２つの画像は、同じ解像度のものであり、そしてこの２つのスキャンは、同じ解剖学的位置のものであるので、この組み合わせられた画像は、式（Ｉ）のＯ＝０．２Ａ＋０．８Ｔに相当する。図５の組み合わせられた画像では、血栓標的化剤により増強された明るい領域は、動物の右頸
動脈に対応することが明らかであり、これにより、この動物の右頸動脈に血栓が存在することが示唆される。
【０１８３】
（実施例７：標的化ＭＲＩ剤のみを使用する、静止標的のインビボ検出）
３．１ｋｇの雌性Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅウサギに、Ｋｅｔａｍｉｎｅ（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｃｅａｐｒｏｍａｚｉｎｅ（２．５ｍｇ／ｋｇ）およびＲｏｍｐｏｎ（５ｍｇ／ｋｇ）のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム（必要に応じて、約０．３５ｍｇ／ｋｇ）により維持した。ｉ．ｖ．カテーテル（２４ｇ）を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に１８ｇ針を配置し、次いで、３−０縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。次いで、動脈の５ｍｍの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を５ｍｍ区画に沿って二度押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約３秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、５ｍｍ区画に沿って２度押しつぶした。４分後、クリップを取り除いた。頸静脈の５ｍｍセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、１００μＬの３．７単位のトロンビン、０．０６ＭのＣａＣｌ２、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。４分後、クリップを取り除いた。
【０１８４】
血栓を、４５分間にわたり熟成させた。この動物を、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｓｉｇｎａ ＬｘＣＶｉ １．５テスラスキャナの内部に配置し、そして以下のパラメーターを用いた３Ｄ ＲＦスポイルドグラジェントエコーシーケンス（ＳＰＧＲ）を使用して画像化した：ＴＲ＝３９ｍｓ、ＴＥ＝３．１ｍｓ、フリップ角度＝４０°、視野＝８ｃｍ、取得バンド幅＝３１．２５ｋＨｚ。化学的脂肪飽和を適用し、そして飽和バンドの下方および上方の４０ｃｍの空間を適用した。注射前に１回スキャンした後、１．５ｍＬ溶液の４．２ｍＭ標的化造影剤溶液（２μｍｏｌ／ｋｇ、構造Ｉ）を、耳の静脈を介して投与し、そして画像シーケンスを繰り返して、第１のＭＲＩデータセットを得た。血中濃度を３５分間にわたり減少させた後、この動物を、同じシーケンスを使用して再度画像化し、第２のＭＲＩデータセットを得た。
【０１８５】
図６Ａは、第１のＭＲＩデータセットの最大強度投影（ＭＩＰ）を示す。血管の増強が存在し、そして頸動脈および頸静脈が同定され得る。図６Ｂは、第２のＭＲＩデータセットのＭＩＰであり、ここでは、血管はもはや観察され得ないが、標的化造影剤からの画像の上部中央領域に明るい領域が観察され得る。図７は、第１のＭＲＩデータセットおよび第２のＭＲＩデータセット（例えば、それぞれ、図６Ａおよび図６Ｂの画像に具現化されるＭＲＩデータセット）の１：１（すなわち、式（Ｉ）：Ｏ＝０．５Ａ＋０．５Ｔ）の組み合わせから作成された画像であり、ここでは、図６Ｂにおいて観察された明るい領域がこの動物の右頸静脈における静止標的に対応することが明らかであり、これにより、この動物の右頸動脈に血栓が存在することが示唆される。
【０１８６】
（実施例８：標的化ＭＲＩ造影剤の注射後に取得された脈管および静止標的のＭＲ画像）
３．０ｋｇの雌性Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅウサギに、Ｋｅｔａｍｉｎｅ（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｃｅａｐｒｏｍａｚｉｎｅ（２．５ｍｇ／ｋｇ）およびＲｏｍｐｏｎ（５ｍｇ／ｋｇ）のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム（必要に応じて、約０．３５ｍｇ／ｋｇ）により維持した。ｉ．ｖ．カテーテル（２４ｇ）を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に１８ｇ針を配置し、次いで、３−０縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。動脈の５ｍｍの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を５ｍｍ区画に沿って二度
押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約３秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、５ｍｍ区画に沿って２度押しつぶした。４分後、クリップを取り除いた。頸静脈の５ｍｍセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、１００μＬの３．７単位のトロンビン、０．０６ＭのＣａＣｌ２、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。４分後、クリップを取り除いた。
【０１８７】
血栓を、４０分間にわたり熟成させた。この動物を、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｓｉｇｎａ ＬｘＣＶｉ １．５テスラスキャナの内部に配置し、そして以下のパラメーターを用いた３Ｄ ＲＦスポイルドグラジェントエコーシーケンス（ＳＰＧＲ）を使用して画像化した：ＴＲ＝３９ｍｓ、ＴＥ＝３．１ｍｓ、フリップ角度＝４０°、視野＝８ｃｍ、取得バンド幅＝３１．２５ｋＨｚ。化学的脂肪飽和を適用し、そして飽和バンドの下方および上方の４０ｍｍの空間を適用した。１回スキャンした後、標的化造影剤（（１０μｍｏｌ／ｋｇ）、４．０ｍＬ溶液の構造２３の７．６ｍＭ溶液（Ｚｈａｎｇらにより２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇらにより本願と同時に出願された米国出願番号
の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」に示される））を、耳の静脈を介して投与した。画像シーケンスを、引き続く８０分間にわたり繰り返した。目的の領域（ＲＯＩ）の分析を、血栓および正常な頸静脈について選択された軸位像スライスにおいて実施した。
【０１８８】
注射前に、血栓および血液を、ＭＲ画像において等強度（ｉｓｏｉｎｔｅｎｓｅ）にした。標的化造影剤の注射後に取得された第１の画像は、血管が、注射前の画像と比べて４．４倍増強されていることを示した。血栓もまた、注射前の画像と比べて増強された。注射後の第２のスキャンにより、血栓は、血液と比べて２．２倍増強されていることが示された。血栓は、研究の間、血液よりも明るいままであった（約３倍の明るさ）。まとめると、標的造影剤の注射後の第１の画像（脈管系ＭＲＩ画像）は、血管が明るくなることを示した。経時的に、以後の画像（静止ＭＲＩ画像）は、血液のシグナルの減少を示し、そして静止標的（例えば、血栓）は、血液と比べてより高いシグナルに起因して明るく見えた。
【０１８９】
（実施例９：標的化ＭＲＩ造影剤を注射し、次いで脈管ＭＲＩ造影剤を投与した後に取得された静止標的ＭＲ画像、および脈管ＭＲ画像の取得）
３．１ｋｇの雌性Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅウサギに、Ｋｅｔａｍｉｎｅ（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｃｅａｐｒｏｍａｚｉｎｅ（２．５ｍｇ／ｋｇ）およびＲｏｍｐｏｎ（５ｍｇ／ｋｇ）のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム（必要に応じて、約０．３５ｍｇ／ｋｇ）により維持した。ｉ．ｖ．カテーテル（２４ｇ）を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に１８ｇ針を配置し、次いで、３−０縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。次いで、動脈の５ｍｍの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を５ｍｍ区画に沿って二度押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約３秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、５ｍｍ区画に沿って２度押しつぶした。４分後、クリップを取り除いた。頸静脈の５ｍｍセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、１００μＬの３．７単位のトロンビン、０．０６ＭのＣａＣｌ２、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。４分後、クリップを取り除いた。
【０１９０】
血栓を、４５分間にわたり熟成させた。この動物を、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｓｉｇｎａ ＬｘＣＶｉ １．５テスラスキャナの内部に配置し、そして以下のパラ
メーターを用いた３Ｄ ＲＦスポイルドグラジェントエコーシーケンス（ＳＰＧＲ）を使用して画像化した：ＴＲ＝３９ｍｓ、ＴＥ＝３．１ｍｓ、フリップ角度＝４０°、視野＝８ｃｍ、取得バンド幅＝３１．２５ｋＨｚ。化学的脂肪飽和を適用し、そして飽和バンドの下方および上方の４０ｃｍの空間を適用した。標的化ＭＲＩ造影剤の注射前に１回スキャンした後、１．５ｍＬ溶液の４．２ｍＭの構造Ｉ（上記を参照のこと）の溶液（２μｍｏｌ／ｋｇ）を、耳の静脈を介して投与した。画像シーケンスを引き続く８０分間にわたり繰り返した。８０分後、血液プール脈管ＭＲＩ造影剤であるＧｄ−ＤＴＰＡ−ＢＳＡ、３ｍＬの８０ｍＭ Ｇｄ溶液（８０μｍｏｌ Ｇｄ／ｋｇ）を注射した。同じシーケンスを使用して、さらなる画像を取得した。目的の領域（ＲＯＩ）の分析を、血栓および正常な頸静脈について選択された軸位像スライスにおいて実施した。
【０１９１】
血栓および血液を、標的化造影剤の注射前に等強度にした。注射後に取得された第１の画像は、血栓血餅の顕著な増強（例えば、明るいスポット）および血液のわずかな増強（これは、迅速に低下した）を示した。血液と比較すると、血栓は、２〜３倍明るかった。血液プール剤の注射後、血液および血栓の両方のシグナル強度は劇的に増加し、脈管系の詳細な観察を提供した。この２つの画像を比較および組み合わせることにより、静止標的（血栓）およびその位置の詳細な分析が提供された。
【０１９２】
（実施例１０：細胞外脈管ＭＲＩ造影剤を投与し、次いで標的化ＭＲＩ造影剤を投与した後に得られる脈管ＭＲ画像、および静止ＭＲ画像の取得）
６００ｇのモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ雄性）に、Ｋｅｔａｍｉｎｅ（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｃｅａｐｒｏｍａｚｉｎｅ（２．５ｍｇ／ｋｇ）およびＲｏｍｐｏｎ（５ｍｇ／ｋｇ）のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム（必要に応じて、約０．３５ｍｇ／ｋｇ）により維持した。咽喉を切開し、そして頸静脈の１つを単離した。頸静脈の１ｃｍ切片を、脈管クランプを用いて単離した。動物から新たに採血された血液（５０μＬ）を、ヒトトロンビン（５０μＬ、４単位）と混合し、そしてこの静脈のクランプ留めしたセグメントに注射した。注射から４分後、このクランプを取り外し、そして血栓を、３０分間にわたり熟成させた。
【０１９３】
この動物を、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｓｉｇｎａ ＬｘＣＶｉ １．５テスラスキャナの内部に配置し、そして以下のパラメーターを用いた３Ｄ ＲＦスポイルドグラジェントエコーシーケンス（ＳＰＧＲ）を使用して画像化した：ＴＲ＝２２ｍｓ、ＴＥ＝３．１ｍｓ、フリップ角度＝４０°、視野＝８ｃｍ、取得バンド幅＝３１．２５ｋＨｚ。１回スキャンした後、細胞外脈管ＭＲＩ造影剤である１００μｍｏｌ／ｋｇのＧｄＤＴＰＡ（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標））を、カテーテルを介して、頸動脈に注射した。画像シーケンスを引き続く３０分間にわたって５回繰り返し、脈管ＭＲＩデータセットを取得した。３０分後、５μｍｏｌ／ｋｇの血栓標的化ＭＲＩ造影剤（構造３２（Ｚｈａｎｇらにより２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇらにより本願と同時に出願された米国出願番号 の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」に示される））を、注射した。同じシーケンスを、引き続く８０分間にわたり使用して、標的化ＭＲＩデータセットを取得した。目的の領域（ＲＯＩ）の分析を、血栓および正常な頸静脈について選択された軸位像スライスにおいて実施した。
【０１９４】
脈管ＭＲ画像において脈管系の増強（４倍）が見られ、血栓の観察可能な増強は見られなかった。血栓は、静止ＭＲ画像において血液と比較して明るく見え、この明るい画像は、標的化造影剤の注射後８０分間目までに経時的に緩やかに減衰した。
【０１９５】
本発明の多数の実施形態を記載した。しかしやはり、種々の改変が、本発明の意図および範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解される。従って、他の実施形態が、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【０１９６】
【図１】図１は、本発明の１つの実施形態を示すフローチャートである。
【図２】図２Ａは、静止標的および脈管系（例えば、静脈）の両方を増強するために適切な用量の標的化造影剤を患者に投与した場合の、時間に対する、脈管系（例えば、静脈）に存在する標的化造影剤または静止標的（例えば、血栓）に結合した標的化造影剤のシグナル強度（任意の単位、ａ．ｕ．）を示すグラフである。図２Ｂは、脈管造影剤を標的化造影剤よりも前に投与した場合の、時間に対する脈管系および静止標的のシグナル強度（任意の単位、ａ．ｕ．）を示すグラフである。
【図３】図３は、本発明のＭＲＩデータセットを組み合わせる方法の１つの実施形態を例示するフローチャートである。
【図４Ａ】図４Ａは、標的化ＭＲＩ造影剤の結合によって増強された、静止標的（ここでは、血栓）のＭＲＩ画像である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、脈管造影剤の投与によって増強された、脈管系のＭＲＩ画像である。
【図５】図５は、図４Ａおよび図４Ｂのデータセットから組み合わされた第３のデータセットの実施形態であり、これにより、静止標的および脈管系の両方の画像が示され、そして脈管系における静止標的の位置が示される。
【図６Ａ】図６Ａは、標的化造影剤の投与によって増強された、脈管系のＭＲＩ画像である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、標的化ＭＲＩ造影剤の結合によって増強された、静止標的（ここでは、血栓）のＭＲＩ画像である。
【図７】図７は、図６Ａおよび図６Ｂのデータセットから組み合わされた第３のデータセットの実施形態であり、これにより、静止標的および脈管系の両方の画像が示され、そして脈管系における静止標的の位置が示される。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願のデータ）
本願は、２００１年７月３０日に出願された米国仮出願番号６０／３０８，６９０（発明の名称「Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ」）に対して、米国特許法第１１９条（ｅ）（１）のもとで、優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、脈管系および心臓血管疾患状態の磁気共鳴画像化に関し、そしてより詳細には、脈管系における静止標的（例えば、血栓またはアテローム性動脈硬化症病変）の改善された検出、位置付け、および臨床的評価のためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
高血圧、心臓麻痺、発作、狭心症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症のような心臓血管疾患（ＣＶＤ）は現在、世界中において数百万の人々に罹患し、そして主な死亡原因となっている。ＣＶＤは主に、器官または組織（例えば、心臓）に栄養を与える動脈の進行性狭小化からなる。狭小化は、動脈壁に沿って脂肪斑が過剰に構築されることによって引き起こされる。脂肪斑の構築は、動脈瘤および血栓（すなわち、血餅）を引き起こし得、次いで、血栓は、血栓症、心臓麻痺および発作を生じさせ得る。
【０００４】
ＣＶＤ治療に対する重要な鍵は、早期の検出および診断であり、その結果、適切な処置が開始され得る。脈管系においてＣＶＤ（例えば、血栓またはアテローム性動脈硬化症病変）の存在、位置およびサイズを正確に同定することは、処置の適切な経過、外科的介入の必要性、および外科手術または治療の部位を確立するために、診断上重要である。
【０００５】
斑構築、動脈瘤、血栓および他の損傷または疾患プロセスの有効な検出および診断は、しばしば、患者の脈管系を可視化するための画像化技術の使用を必要とする。このような画像化技術としては、Ｘ線血管造影、コンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）およびスパイラルＣＴ血管造影、および磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）が挙げられる。ＣＶＤを診断するための磁気共鳴血管造影（ＭＲＡ）の使用は、ますます一般的なものとなっている。なぜなら、ＭＲＡの使用は、一般に、費用効率が良く、簡便であり、かつ安全であると理解されているからである。ＭＲＡは、心臓および他の生体器官に血液を供給する動脈および血管の三次元（「３Ｄ」）画像を提供するために短い磁気パルスを使用する、非侵襲性のＭＲＩ技術である。
【０００６】
造影剤は、脈管系の可視化を改善するために、ＭＲＡ試験の間に投与され得る。造影剤は、被験体に投与された場合に、画像の視野の中の選択された標的、組織または器官と、残部（例えば、身体の残りの領域）との間の画像コントラストを増加させる（例えば、コントラストの増強を提供する）物質である。「脈管」造影剤は、通常は脈管系（例えば、血液）を増光させること（高度に増感させること）によって、周辺組織に対する脈管系のコントラストを変化させることにより、脈管系の可視化を改善し得る。
【０００７】
患者の血流中に脈管系造影剤を注射することにより、脈管系画像に対するコントラストの増強が提供され、そして臨床医が、血管の直径（非常に小さなものを含む）を可視化および測定することを可能にし得る。脈管のサイズおよび直径を正確に規定することは、ＣＶＤの診断のために重要である。なぜなら、脈管の直径は、血管の狭小化により特徴付け
られる狭窄、および脈管の拡張化によって特徴付けられる動脈瘤の存在を示すからである。他の型のＣＶＤもまた、ＭＲＩ試験の間に脈管造影剤を使用することによって間接的に検出され得る。例えば、血栓およびアテローム性動脈硬化症病変は、これらが血液を置換するにつれて、血管がコントラスト増強画像においてブロックまたは狭小化されるように見えるようになることによって、間接的に検出され得る。
【０００８】
脈管造影剤の使用にもかかわらず、脈管系におけるＣＶＤの診断は、依然として困難である。例えば、医師は、明るい（例えば、増強された）脈管系の中から、脈管画像の暗い領域（例えば、負のコントラストの領域）を探し出さなければならない。さらに、脈管造影剤の使用は代表的に、医師が、脈管内部に血栓を含む脈管と、いくつかの他の型の詰まり（例えば、管壁における詰まり）との間を識別することを可能にしない。
【０００９】
本明細書中で「標的化」造影剤として言及される別のクラスの造影剤は、脈管系に存在し得る特定の標的に結合することによって機能し得る。例えば、標的化剤は、血管内に存在するＣＶＤ標的（例えば、血栓）に結合し得る。従って、標的化剤は、例えば、バックグラウンドの組織および血管に対して標的を高度に増感させることによって、標的と、バックグラウンドの組織および血液との間のコントラストを増強し得る。しかし、このような標的化剤の使用は、コントラスト増強標的が実際に血管内にあるのか否かを示さず、それ自体では、脈管系内の標的の位置もサイズも同定しない。従って、標的化された画像はしばしば、ＣＶＤの有効な診断および治療のために必要とされる重要な解剖学的情報を欠く。
【００１０】
費用効率が良く、安全であり、かつ簡便な方法を使用して、脈管系におけるＣＶＤ標的の存在、位置およびサイズを正確に同定し得ることは臨床医にとって有用である。さらに、選択された標的（例えば、ＣＶＤ）と脈管系とを、一方を他方から、そしてまた視野の中の残りのバックグラウンド組織から、識別する方法を有することは臨床医にとって有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（項目１）
哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法であって、その方法は、以下：
ａ）その哺乳動物に対して標的化ＭＲＩ造影剤を投与する工程であって、その標的化ＭＲＩ造影剤は、その静止標的に対して特異的親和性を有し、そしてその標的化 ＭＲＩ造
影剤はさらに、その静止標的およびその哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る、工程；
ｂ）その脈管系の画像を含む第１のＭＲＩデータセットを取得する工程；および
ｃ）第２のＭＲＩデータセットを取得する工程であって、その第２のＭＲＩデータセットは、その静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織 の増強に対
して、観察可能なレベルでのその静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される、工程
を包含する、方法。
（項目２）
上記第２のＭＲＩデータセットが上記静止標的の存在を示す場合に、上記第１のＭＲＩデータセットとその第２のＭＲＩデータセットとを比較して、上記脈管系 におけるその
静止標的の存在を決定する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目３）
上記比較する工程が、上記第１のＭＲＩデータセットと上記第２のＭＲＩデータセットとを組み合わせて第３のＭＲＩデータセットを作成する工程を包含し、 その第３のＭＲＩデータセットは、上記静止標的および上記脈管系の両方の画像を含み、かつその第３のデータセットは、その静止標的が存在する場合に、その脈管系におけるその静止標的の位置を示し得る、項目２に記載の方法。
（項目４）
上記第３のＭＲＩデータセットを、ディスプレイデバイスにおいて表示させて、上記静止標的が存在する場合に、上記脈管系におけるその静止標的の位置を示す 工程をさらに
包含する、項目３に記載の方法。
（項目５）
上記第３のＭＲＩデータセットがさらに、上記脈管系における上記静止標的のサイズを示し得る、項目３に記載の方法。
（項目６）
上記組み合わせる工程が、上記第１のＭＲＩデータセットと上記第２のＭＲＩデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせする工程を包含する、項目 ３に記載の方法。
（項目７）
上記組み合わせる工程がさらに、上記第１のＭＲＩデータセットまたは上記第２のＭＲＩデータセットの空間的解像度を補間し、その結果、その第１のＭＲＩ データセットと
その第２のＭＲＩデータセットとが、等価な空間的解像度を有するものとなる工程を包含する、項目３に記載の方法。
（項目８）
上記補間する工程が、以下：
上記第１のデータセットおよび上記第２のデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかを決定する工程；および
より高い空間的解像度を有すると決定されたデータセットに対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度を補間する工程
を包含する、項目７に記載の方法。
（項目９）
上記組み合わせる工程がさらに、上記第１のデータセットおよび上記第２のデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値 の組み合わせか
ら得られる改変された画像強度の直接的な計算を包含する、項目７に記載の方法。
（項目１０）
改変された画像強度の上記直接的な計算が、上記第１のデータセットおよび上記第２のデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を可変的に重み付ける工程を包含する、項目９に記載の方法。
（項目１１）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、５００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目１２）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、３００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、１７５ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
上記標的化ＭＲＩ造影剤がさらに、上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示す、項目１に記載の方法。
（項目１５）
上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分が、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリンおよびリポタンパク質か らなる群より選
択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分が、ヒト血清アルブミンである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
上記脈管系における上記静止標的が、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面および生体高分子からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目１８）
上記生物学的構造物が、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍および血栓塞栓からなる群より選択される、項目１７に記載 の方法。
（項目１９）
上記生体高分子が、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチドおよびポリサッカリドからなる群より選択される、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
上記生体高分子が、フィブリンおよびコラーゲンからなる群より選択されるタンパク質である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、５００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目２２）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、３００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、１００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、約０．００１〜約５００μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目２５）
上記用量が、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
上記用量が、約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
上記標的化ＭＲＩ造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、５０μＭ未満である、項目１に記載の方法。
（項目２８）
上記標的化ＭＲＩ造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、５μＭ未満である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
上記標的化ＭＲＩ造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、０．５μＭ未満である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、以下：
【００１２】
【化１】
【００１３】
【化２】
【００１４】
【化３】
【００１５】
および
【００１６】
【化４】
【００１７】
からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目３１）
上記第２のＭＲＩデータセットが、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得される、項目１に記載の方法。
（項目３２）
上記第１のＭＲＩデータセットと上記第２のＭＲＩデータセットとが、単一のＭＲＩセッションにおいて取得される、項目１に記載の方法。
（項目３３）
上記単一のＭＲＩセッションが、６時間未満の間継続する、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
上記単一のＭＲＩセッションが、４時間未満の間継続する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
上記単一のＭＲＩセッションが、２時間未満の間継続する、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
上記単一のＭＲＩセッションが、１時間未満の間継続する、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法であって、その方法は、以下：
ａ）その哺乳動物に対して標的化ＭＲＩ造影剤を投与する工程であって、その標的化造影剤は、その静止標的に対して特異的親和性を有し、かつその標的化造影剤は、 その静
止標的のコントラスト増強を提供し得る、工程；
ｂ）その哺乳動物に脈管ＭＲＩ造影剤を投与する工程であって、その脈管造影剤は、その哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る、工程；
ｃ）その脈管系の画像を含む脈管ＭＲＩデータセットを取得する工程；ならびに
ｄ）標的化ＭＲＩデータセットを取得する工程であって、その標的化データセットは、その静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強 に対して、
観察可能なレベルでのその静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される、工程
を包含する、方法。
（項目３８）
上記標的化ＭＲＩデータセットが上記静止標的の存在を示す場合に、上記脈管ＭＲＩデータセットとその標的化ＭＲＩデータセットとを比較して、上記脈管系に おけるその静
止標的の存在を決定する工程をさらに包含する、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
上記比較する工程が、上記脈管ＭＲＩデータセットと上記標的化ＭＲＩデータセットとを組み合わせて第３のＭＲＩデータセットを作成する工程を包含し、その 第３のデータ
セットは、上記静止標的および上記脈管系の両方の画像を含み、かつその第３のデータセットは、その静止標的が存在する場合に、その脈管系におけるその静止標的の位置を示し
得る、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
上記第３のＭＲＩデータセットを、ディスプレイデバイスにおいて表示させて、上記静止標的が存在する場合に、上記脈管系におけるその静止標的の位置を示す 工程をさらに
包含する、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
上記第３のＭＲＩデータセットがさらに、上記脈管系における上記静止標的のサイズを示し得る、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
上記標的化造影剤が、上記脈管造影剤よりも前に投与され、そしてここで上記脈管ＭＲＩデータセットが、上記標的化ＭＲＩデータセットよりも前に取得され る、項目３７に
記載の方法。
（項目４３）
上記標的化造影剤および上記脈管造影剤が同時に投与され、そしてここで、上記標的化ＭＲＩデータセットが、上記脈管ＭＲＩデータセットよりも前に取得さ れる、項目３７
に記載の方法。
（項目４４）
上記標的化造影剤および上記脈管造影剤が、互いから２時間以内に投与される、項目３７に記載の方法。
（項目４５）
上記標的化造影剤および上記脈管造影剤が、互いから３０分間以内に投与される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
上記標的化造影剤および上記脈管造影剤が、互いから１５分間以内に投与される、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
上記標的化ＭＲＩデータセットと上記脈管ＭＲＩデータセットとが、単一のＭＲＩセッションにおいて取得される、項目３７に記載の方法。
（項目４８）
上記組み合わせる工程が、上記標的化ＭＲＩデータセットと上記脈管ＭＲＩデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせする工程を包含する、項目 ３９に記載の方法。
（項目４９）
上記組み合わせる工程がさらに、上記脈管ＭＲＩデータセットまたは上記標的化ＭＲＩデータセットのいずれかの空間的解像度を補間し、その結果、その脈管 ＭＲＩデータセ
ットとその標的化ＭＲＩデータセットとが、等価な空間的解像度を有するものとなる工程を包含する、項目３９に記載の方法。
（項目５０）
上記補間する工程が、以下：
上記脈管データセットまたは上記標的化データセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかを決定する工程；および
より高い空間的解像度を有すると決定されたデータセットに対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度を補間する工程
を包含する、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
上記組み合わせる工程がさらに、上記脈管ＭＲＩデータセットおよび上記標的化ＭＲＩデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来す る個々の値の組
み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算を包含する、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
改変された画像強度の上記直接的な計算が、上記脈管ＭＲＩデータセットおよび上記標
的化ＭＲＩデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメン トの個々の値を
可変的に重み付ける工程を包含する、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
上記脈管ＭＲＩ造影剤が、３００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目３７に記載の方法。
（項目５４）
上記脈管ＭＲＩ造影剤が、１７５ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
上記脈管ＭＲＩ造影剤が、１００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
上記脈管ＭＲＩ造影剤が、以下：
【００１８】
【化５】
【００１９】
【化６】
【００２０】
からなる群より選択される細胞外ＭＲＩ造影剤である、項目３７に記載の方法。
（項目５７）
上記脈管ＭＲＩ造影剤が、酸化鉄の超小型粒子（ＵＳＰＩＯ）および単結晶性酸化鉄粒子（ＭＩＯＮ）からなる群より選択される、項目３７に記載の方法。
（項目５８）
上記脈管ＭＲＩ造影剤が、血液プール造影剤である、項目３７に記載の方法。
（項目５９）
上記脈管ＭＲＩ血液プール造影剤が、以下：
【００２１】
【化７】
【００２２】
【化８】
【００２３】
からなる群より選択される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
上記脈管ＭＲＩ造影剤がさらに、上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示す、項目３７に記載の方法。
（項目６１）
上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分が、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリンおよびリポタンパク質か らなる群より選
択される、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分が、ヒト血清アルブミンである、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
上記脈管系における上記静止標的が、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面および生体高分子からなる群より選択される、項目３７に記載の方法。
（項目６４）
上記生物学的構造物が、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍および血栓塞栓からなる群より選択される、項目６３に記載 の方法。
（項目６５）
上記生体高分子が、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチドおよびポリサッカリドからなる群より選択される、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
上記生体高分子が、フィブリンおよびコラーゲンからなる群より選択されるタンパク質である、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、５００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される、請求３７に記載の方法。
（項目６８）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、３００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、１００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、約０．００１〜約５００μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され、かつ上記脈管ＭＲＩ造影剤が、約０．０１〜約３００μｍｏｌ／ｋｇ の用量で投与さ
れる、項目３７に記載の方法。
（項目７１）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され、かつ上記脈管ＭＲＩ造影剤が、約０．０１〜約３０μｍｏｌ／ｋｇの用 量で投与される
、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され、かつ上記脈管ＭＲＩ造影剤が、約０．０１〜約３μｍｏｌ／ｋｇの用量で 投与される、項
目７１に記載の方法。
（項目７３）
上記標的化ＭＲＩ造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、５０μＭ未満である、項目３７に記載の方法。
（項目７４）
上記標的化ＭＲＩ造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、５μＭ未満である、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
上記標的化ＭＲＩ造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、０．５μＭ未満である、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
上記標的化ＭＲＩ造影剤が、以下：
【００２４】
【化９】
【００２５】
【化１０】
【００２６】
【化１１】
【００２７】
【化１２】
【００２８】
からなる群より選択される、項目３７に記載の方法。
（項目７７）
上記標的化ＭＲＩデータセットが、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得される、項目３７に記載の方法。
（項目７８）
上記脈管ＭＲＩ造影剤が、ボーラスとして投与される、項目３７に記載の方法。
（項目７９）
上記脈管ＭＲＩ造影剤が、１５分間未満の注入時間で注入により投与される、項目３７に記載の方法。
（項目８０）
上記注入時間が１０分間未満である、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
上記注入時間が３分間未満である、項目８０に記載の方法。
【００２９】
（要旨）
本発明は、脈管系におけるＣＶＤ（例えば、血栓およびアテローム性動脈硬化症病変）の存在、位置およびサイズを診断および臨床的に評価するために有用な、ＭＲＩに基づく方法およびシステムに関する。本発明の方法およびシステムを使用することにより、ＣＶＤに関する改善された解剖学的情報を、脈管および標的化ＭＲＩ画像から得ることが可能になり、そしてこのような研究において、より高い柔軟性が可能になり、適切な患者の管理が促進される。
【００３０】
従って、哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することが、本発明の１つの局面である。脈管系における静止標的は、例えば、組織、生
物学的構造物、細胞、細胞表面および生体高分子であり得る。生物学的構造物の例としては、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍および血栓塞栓のようなＣＶＤが挙げられる。あるいは、静止標的は、生体高分子であり得る。生体高分子の例としては、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチドおよびポリサッカリドが挙げられる。生体高分子がタンパク質である場合、この生体高分子は、代表的にＣＶＤにおいてより高い濃度で存在するタンパク質（例えば、フィブリンおよびコラーゲンが挙げられる）であり得る。
【００３１】
本発明の１つの実施形態によれば、標的化ＭＲＩ造影剤が、哺乳動物に投与される。標的化ＭＲＩ造影剤は、静止標的に対して特異的な親和性を有し、そして標的化ＭＲＩ造影剤はまた、静止標的および哺乳動物の脈管系の両方のコントラスト増強を提供し得る。
【００３２】
１つの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤の静止標的に対する特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５０μＭ未満である。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤の静止標的に対する特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５μＭ未満または０．５μＭ未満である。
【００３３】
原則として、静止標的に対して特異的親和性を示す任意の造影剤が、本発明の方法において使用され得る。本発明において使用される標的化ＭＲＩ造影剤のいくつかの構造を、以下に挙げる：
【００３４】
【化１３】
【００３５】
【化１４】
【００３６】
【化１５】
【００３７】
【化１６】
【００３８】
および
【００３９】
【化１７】
【００４０】
上記の構造Ｉ〜ＩＸに関するさらなる情報は、Ｚｈａｎｇらにより２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇらにより本願と同時に出願された米国出願番号１０／２０９，１８３の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒ
ａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」（この両方は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される）に記載される。
【００４１】
１つの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与され得る。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与されるか、または１７５ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される。代表的に、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５００μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。他の実施形態では、この用量は、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇであるか、または約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇである。
【００４２】
脈管系の画像の第１のＭＲＩデータセットが取得される。引き続いて、静止標的の画像の第２のＭＲＩデータセットが取得される。この第２のＭＲＩデータセットは、静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される。第２のＭＲＩデータセットは、スポイルドグラジェントエコーシーケンス（ｓｐｏｉｌｅｄ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｅｃｈｏ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を使用して取得され得る。
【００４３】
１つの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与されるか、または１００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【００４４】
第１のＭＲＩデータセットおよび第２のＭＲＩデータセットは、単一のＭＲＩセッションで取得され得る。１つの実施形態において、この単一のＭＲＩセッションは、６時間未満の間継続する。あるいは、この単一のＭＲＩセッションは、４時間未満の間、または２時間未満の間、または１時間未満の間継続し得る。
【００４５】
次いで、第２のＭＲＩデータセットが静止標的の存在を示した場合に、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとを比較して、脈管系における静止標的の存在を決定する。例えば、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとが組み合わされて、静止標的および脈管系の両方の画像を含む第３のＭＲＩデータセットが作成され得る。この第３のデータセットは、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置を示し得る。所望される場合には、この第３のＭＲＩデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示されて、脈管系における静止標的の位置を示し得る。この第３のＭＲＩデータセットはまた、脈管系における静止標的のサイズを示し得る。
【００４６】
第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとは、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせすることによって、組み合わされ得る。この組み合わせる工程はさらに、第１のＭＲＩデータセットまたは第２のＭＲＩデータセットの空間的解像度を補間する工程を包含し得、その結果、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとは、等価な空間的解像度を有するものとなる。例えば、第１のデータセットおよび第２のデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかが決定され得、そしてより高い空間的解像度に対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度が補間され得る。さらに、第１のデータセットおよび第２のデータセットからそのようにして位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算によって、データセットは組み合わされ得る。これに関して、改変された画像強度の直接的な計算は、第１のデータセットおよび第２のデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を不定的に重み付ける工程を包含し得る。
【００４７】
静止標的に対するその特異的親和性に加えて、標的化ＭＲＩ造影剤はまた、哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示し得る。この哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分は、例えば、脈管血液プールに存在するタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリンおよびリポタンパク質）であり得る。
【００４８】
本発明の別の目的は、哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することであり、ここでは、標的化ＭＲＩ造影剤および脈管ＭＲＩ造影剤の両方が哺乳動物に投与される。この方法は、哺乳動物に標的化ＭＲＩ造影剤を投与する工程を包含する。標的化造影剤は、静止標的に対して特異的親和性を有し、そして標的化造影剤は、静止標的のコントラスト増強を提供し得る。
【００４９】
脈管系における静止標的は、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面、および生体高分子であり得る。静止標的が生物学的構造物である実施形態において、この生物学的構造物は、ＣＶＤに関連する構造物（例えば、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍、および血栓塞栓）であり得る。あるいは、静止標的は、生体高分子であり得る。ＣＶＤに関連する生体高分子の例は、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチド、およびポリサッカリドである。静止標的が生体高分子である場合、この生体高分子は代表的に、ＣＶＤにおいて高濃度で存在するタンパク質（例えば、フィブリンおよびコラーゲン）である。
【００５０】
この標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与され得る。他の実施形態において、この標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満または１００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【００５１】
この標的化ＭＲＩ造影剤は、静止標的に対して特異的な親和性を示す。いくつかの実施形態において、この標的化ＭＲＩ造影剤の特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５０μＭ未満である。他の実施形態において、この特異的親和性は、５μＭ未満である。さらに他の実施形態において、この特異的親和性は、０．５μＭ未満である。
【００５２】
本発明において使用される標的化ＭＲＩ造影剤の構造の例を以下に挙げる：
【００５３】
【化１８】
【００５４】
【化１９】
【００５５】
【化２０】
【００５６】
【化２１】
【００５７】
先に述べたように、上記の構造Ｉ〜ＩＸは、Ｚｈａｎｇらにより２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇらにより本願と同時に出願された米国出願番号 の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」（この両方は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される）において開示される。
【００５８】
本方法に従い、脈管ＭＲＩ造影剤もまた、哺乳動物に投与される。脈管造影剤は、哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る。脈管ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与され得る。あるいは、脈管ＭＲＩ造影剤は、１７５ｍｓ未満または１００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【００５９】
脈管ＭＲＩ造影剤は、細胞外ＭＲＩ造影剤であり得る。このような細胞外ＭＲＩ造影剤の例を以下に挙げる：
【００６０】
【化２２】
【００６１】
【化２３】
【００６２】
あるいは、脈管ＭＲＩ造影剤は、鉄粒子（例えば、酸化鉄の超小型粒子（ＵＳＰＩＯ）および単結晶性酸化鉄粒子（ＭＩＯＮ）が挙げられる）であり得る。
【００６３】
さらに別の実施形態では、脈管ＭＲＩ造影剤は、血液プール造影剤である。本発明における使用を意図される血液プール造影剤のいくつかの構造を以下に挙げる：
ガドマー−１７（Ｇａｄｏｍｅｒ−１７）、Ｐ７６０、
【００６４】
【化２４】
【００６５】
【化２５】
【００６６】
脈管ＭＲＩ造影剤はまた、哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示し得る。哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分の例としては、血液および血清中に存在するタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリン、およびリポタンパク質）が挙げられる。
【００６７】
それぞれ、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５００μｍｏｌ／ｋｇ（例えば、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇ、または約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇ）の用量で投与され得、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３００μｍｏｌ／ｋｇ（例えば、約０．０１〜約３０μｍｏｌ／ｋｇ、または約０．０１〜約３μｍｏｌ／ｋｇ）の用量で投与され得る。他の実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され得、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。
【００６８】
脈管系の画像を含む脈管ＭＲＩデータセットおよび静止標的の画像を含む標的化ＭＲＩデータセットの両方が取得される。標的化データセットは、静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得されるべきである。いくつかの実施形態において、標的化ＭＲＩデータセットは、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得される。
【００６９】
１つの実施形態において、標的化造影剤は、脈管造影剤よりも前に投与され、そして標的化ＭＲＩデータセットは、脈管ＭＲＩデータセットよりも前に取得される。あるいは、標的化造影剤と脈管造影剤とは同時に投与され、そして脈管ＭＲＩデータセットは、標的化ＭＲＩデータセットよりも前に取得される。１つの実施形態において、標的化データセットおよび脈管データセットは、単一のＭＲＩセッションにおいて取得され得る。
【００７０】
標的化造影剤および脈管造影剤は、互いから２時間以内に投与され得る。あるいは、標的化造影剤および脈管造影剤は、互いから３０分間以内または互いから１５分間以内に投与される。脈管ＭＲＩ造影剤は、ボーラスとしてかまたは注入によって投与され得る。注入によって投与される場合、１５分間未満の注入時間が使用され得る。他の実施形態では、１０分間未満または３分間未満の注入時間が使用される。
【００７１】
標的化ＭＲＩデータセットが静止標的の存在を示した場合に、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとを比較して、脈管系における静止標的の存在を決定し得る。脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットはまた組み合わされ得る。例えば、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとは組み合わされて、静止標的および脈管系の両方の画像を含む第３のＭＲＩデータセットが作成され得る。この第３のデータセットはまた、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置およびサイズを示し得る。所望される場合には、この第３のＭＲＩデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示されて、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置およびサイズを示し得る。
【００７２】
これらのデータセットは、標的化ＭＲＩデータセットと脈管ＭＲＩデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせすることによって、組み合わされ得る。この組み合わせる工程はまた、脈管ＭＲＩデータセットまたは標的化ＭＲＩデータセットのいずれかの空間的解像度を補間する工程を包含し得、その結果、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとは、等価な空間的解像度を有するものとなる。１つの実施形態では、例えば、脈管ＭＲＩデータセットまたは標的化ＭＲＩデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかが決定され得；次いで、より高い空間的解像度に対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度が補間され得る。さらに、組み合わせる工程は、脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットからそのようにして位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算を包含し得る。１つの実施形態において、この改変された画像強度の直接的な計算は、脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を不定的に重み付ける工程を包含する。
【００７３】
他に規定されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と類似であるかまたは等価である方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料が以下に記載される。本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される。矛盾する場合には、定義を含
む本明細書が優先する。さらに、方法、材料、および実施例は、単なる例示に過ぎず、限定であることは意図されない。
【００７４】
本開示において明示的に規定されていない一般的に使用される化学略語は、Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ、第２版；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（１９９７）；「２００１ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６（１），２４Ａ（２００１）；および「Ａ Ｓｈｏｒｔ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ」、Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉ．５，４６５−４７１（１９９９）において見出され得る。
【００７５】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、添付の図面および以下の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、これらの説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
【００７６】
（詳細な説明）
（定義）
（特異的親和性） 本明細書中で使用される場合、特異的親和性は、造影剤が、他の化合物よりも高い程度で、特定の静止標的（静止標的を構成する１つ以上の生物学的成分を含む）に非共有結合的に結合される能力をいう。特異的親和性はしばしば、平衡解離定数Ｋｄで測定される。特異的親和性は、本明細書中で使用される場合には、特定の造影剤（例えば、ＵＳＰＩＯまたはＭＩＯＮ）が、細網内皮系（ＲＥＳ）および／または単核食細胞系（ＭＰＳ）の細胞によって取り込まれるかまたは貪食される機構を明示的に言及するものではない。
【００７７】
（静止標的） 静止標的は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物の脈管系における生物学的成分であって、ＭＲＩセッションの間の脈管系におけるその位置を規定するＸ軸、Ｙ軸およびＺ軸のいずれかにおいて有意な並進運動を受けない、生物学的成分である。哺乳動物の呼吸、脈管内血流、哺乳動物の身体の移動、または哺乳動物もしくは哺乳動物の脈管系にかけられた外圧に起因する静止標的の並進運動はすべて、静止標的のあらゆる運動を評価する場合に除外されるべきである。特定の時点において、いくつかの静止標的（例えば、血栓）は、脈管系において空間的に実質的に固定されているように観察され得る。
【００７８】
（非静止性標的） 非静止性標的は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物の脈管系における生物学的成分であって、任意の時点においてその位置を規定するＸ軸、Ｙ軸およびＺ軸において有意な並進運動または回転運動を受ける、生物学的成分である。
【００７９】
（ポリペプチド） 本明細書中で使用される場合、ポリペプチドは、約３アミノ酸よりも長いアミノ酸の鎖を意味し、これは非天然アミノ酸を含み得、そして翻訳後修飾とも翻訳後プロセシングとも合成後修飾とも合成後プロセシングとも無関係である。
【００８０】
（生体高分子） 本明細書中で使用される場合、生体高分子は、生体系において通常天然に形成されるポリマー性物質を意味する。特定の生体高分子は、ビルディングサブユニットの規定されたセットから構築され得、そして共通の官能基がそれらのサブユニットを連結する（例えば、タンパク質またはポリペプチドは、通常、アミノ酸のサブユニット（天然物および非天然物の両方）のセットから構築され、アミド結合がそれらのサブユニットを連結する）。
【００８１】
（生物学的構造物） 本明細書中で使用される場合、生物学的構造物は、通常、（共有結合または非共有結合した）生物学的成分の均質または不均質な集合から構築される、哺乳動物の脈管系に存在する物理的構造物である。
【００８２】
（血液プール造影剤） 本明細書中で使用される場合、血液プール造影剤との用語は、細胞外造影剤が血液プール容量中に保持される期間よりも長い期間にわたって、血液プール容量中に保持される造影剤を意味する。血液プール剤は、多くの理由（例えば、分子サイズおよび分子量、または血液プールもしくは脈管系中のいくつかの成分に対する特異的親和性に起因して）によって、血液プール容量中に保持され得る。
【００８３】
（細胞外造影剤） 本明細書中で使用される場合、細胞外造影剤との用語は、脈管系に存在する生物学的成分（脈管系に存在する生物学的構造物または生体高分子を含む）に対して有意な特異的親和性を示さず、かつ有意な長さの期間にわたって血液容量中に保持されない造影剤をいう。
【００８４】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｇｄ」は、金属ガドリニウムのイオン形態を意味することになっている：そのようなイオン形態は、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｇｄ３＋、ｇａｄｏなどとして本明細書中において記載され得る。イオン形態における差異は意図されない。
【００８５】
本発明は、脈管系におけるＣＶＤ（例えば、血栓およびアテローム性動脈硬化症病変）の存在、位置およびサイズを診断および臨床的に評価するために有用な、ＭＲＩに基づく方法およびシステムに関する。本発明の方法およびシステムを使用することにより、ＣＶＤに関する改善された解剖学的情報を脈管ＭＲＩ画像および標的化ＭＲＩ画像から得ることが可能になり、そして臨床医がより有効な処置プランを立てることが可能になる。
【００８６】
（標的化ＭＲＩ造影剤の使用）
従って、哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することが、本発明の１つの局面である。１つの実施形態において、本発明の方法は、標的化ＭＲＩ造影剤の投与後に、２つのＭＲＩデータセットを取得する工程を包含する。一般的に、標的化造影剤は、データセットを取得する前にＣＶＤを有することが疑われた哺乳動物（例えば、患者）に投与される。
【００８７】
脈管系における静止標的は、例えば、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面、および生体高分子であり得る。生物学的構造の例としては、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍および血栓塞栓のような、ＣＶＤが挙げられる。あるいは、静止標的は、生体高分子であり得る。生体高分子の例としては、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチドおよびポリサッカリドが挙げられる。生体高分子がタンパク質である場合、この生体高分子は、代表的にＣＶＤにおいてより高い濃度で存在するタンパク質（例えば、フィブリンおよびコラーゲンが挙げられる）であり得る。
【００８８】
本方法の１つの実施形態によれば、標的化ＭＲＩ造影剤は、哺乳動物に投与される。標的化ＭＲＩ造影剤は、静止標的に対して特異的親和性を有し、そして標的化ＭＲＩ造影剤はまた、静止標的および哺乳動物の脈管系の両方のコントラスト増強を提供し得る。１つの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤の静止標的に対する特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５０μＭ未満である。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤の静止標的に対する特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５μＭ未満または０．５μＭ未満である。
【００８９】
本発明における使用が意図されるいくつかの標的化ＭＲＩ造影剤は、ＣＶＤにおいて存在する生物学的成分または生物学的構造物（例えば、血栓、斑、またはアテローム性動脈
硬化症病変）を含む静止標的に対して特異的親和性を有し、これには以下が挙げられる：ＷＯ ０１／０８７１２およびＷＯ ０１／０９１８８（これらの全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されるフィブリン結合造影剤；Ｌａｎｚａら，Ａｃａｄ．Ｒａｄｉｏｌ．５（補遺１）：Ｓ１７３−Ｓ１７６（１９９８）およびＹｕら，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４４：８６７−８７２（２０００）に記載されるフィブリン標的化造影剤；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎら，Ｊ．Ｍａｇ．Ｒｅｓ．Ｉｍａｇｉｎｇ １３：６１５−６１８（２００１）の血小板標的化粒子；Ｓｉｐｋｉｎｓら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４（５）：６２３−６２６（１９９８）のαＶβ３インテグリン標的化剤；Ｓｉｐｋｉｎｓら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１０４：１−９（２０００）のＩＣＡＭ−１標的化剤；Ｍｏｏｒｅら，ＪＭＲＩ ７：１１４０−１１４５（１９９７）に記載されるような、斑または感染に対して標的化するマクロファージ；Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒら，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １８１：２４５−２４９（１９９１）に記載されるような、心筋梗塞に対する抗ミオシン剤；Ｋｏｒｎｇｕｔｈら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ ６６：８９８０９０６（１９８７）のリンパ球特異的薬剤；Ｓｃｈｍｉｔｚら，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ３５（８）：４６０−４７１（２０００）の斑標的化剤；ならびにＲｕｅｈｍら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：４１５−４２２（２００１年６月２３日）の斑標的化剤。
【００９０】
特に、本発明の方法における使用が意図される標的化ＭＲＩ造影剤のいくつかの構造としては、以下が挙げられる：
【００９１】
【化２６】
【００９２】
【化２７】
【００９３】
【化２８】
【００９４】
【化２９】
【００９５】
および
【００９６】
【化３０】
【００９７】
先に示したように、上記の構造Ｉ〜ＩＸは、Ｚｈａｎｇらにより２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇらにより本願と同時に出願された米国出願番号 の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」（この両方は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される）において開示される。
【００９８】
哺乳動物に投与される標的化ＭＲＩ造影剤の用量は、代表的に、脈管系の画像化のために使用されるＭＲＩ造影剤の通常の量よりもはるかに少量であり得る。十分に増強された脈管画像を得るために、標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の血液Ｔ１（すなわち、血液の水プロトン緩和時間）を生じさせるに十分な用量で投与されるべきである。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与されるか、または１７５ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される。代表的に、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５００μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。他の実施形態では、この用量は、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇであるか、または約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇである。
【００９９】
標的化ＭＲＩ造影剤の投与後の種々の時点で、脈管系の画像の第１のＭＲＩデータセットが取得される。引き続いて、静止標的の画像の第２のＭＲＩデータセットが取得される。この第２のＭＲＩデータセットは、静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される。第１のデータセットおよび第２のデータセットを取得する時間は、血液中の標的化造影剤の濃度、静止標的への標的化造影剤の浸透速度、および静止標的に対する標的化造影剤の特異的親和性に依存する。このようなパラメーターは、使用される特定の造影剤について提供されていない場合には、その薬剤を投与する工程および経時的に被験体を画像化する工程を包含する予備的な最適化手順によって、決定され得る。いくつかの実施形態において、標的を画像化するために好ましい時間は、標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあるとき、またはバックグラウンドの血液および組織の増強に対して最大のコントラスト増強が存在するときである。
【０１００】
種々のＭＲＩ画像取得パラメーターが、可視化される患者の身体領域、ならびに脈管系の所望される視野および静止標的の組成に依存して使用され得る。これらのパラメーターとしては、磁気共鳴（ＭＲ）、緩和時間について特定されたパルスシーケンス、反復時間（ＴＲ）、エコー時間（ＴＥ）、フリップ角度、画像に関して所望される解像度および寸法、ならびに視野が挙げられ得る。
【０１０１】
パルスシーケンスは、画像化される原子の核の配向を撹乱させるために使用されるＲＦパルスのシーケンスである。パルスシーケンスが患者を通過した後で、核は外部の磁場によって一列に戻り、そしてそうする際に、シグナルとして高周波エネルギーを再放出し、このシグナルが、レシーバコイルによって検出されて、最終的に所望されるＭＲＡ画像が生成される。緩和時間は、核がその通常の位置に戻るために必要とする時間である。いくつかの型の緩和時間が利用可能であり、各々は、異なる磁化特性および状態を生じさせる。代表的な緩和時間としては、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ２＊が挙げられる。最後に、反復時間（ＴＲ）は、各ＲＦパルスの適用の間の時間間隔を特定し、エコー時間（ＴＥ）は、励起パルスと再放出されたエコーとの間の時間であり、そしてフリップ角度は、核がその通常の位置から移動した角度である。
【０１０２】
パルスシーケンスパラメーターは、血管および脈管系を明るく見えるようにするパルスシーケンスを特定するために選択されるべきである。血液のＴ１を短くする（例えば、血液を明るく見えるようにする）造影剤について、これらのシーケンスとしては、Ｔ１荷重（Ｔ１ ｗｅｉｇｈｔｅｄ）、スポイルドグラジェントエコー、またはファストグラジェントエコー（ｆａｓｔ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｅｃｈｏ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。意図される１つの実施形態において、第２のＭＲＩデータセットは、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得され得る。ＴＲ、ＴＥおよびフリップ角度の選択は、パルスシーケンスに依存する。例えば、Ｐｒｉｎｃｅ（米国特許第５，４１７，２１３号）は、光明な血液の画像化のための特別なパラメーターを記載する。磁化率
効果により血液を暗く見えるようにする造影剤（例えば、特定の鉄粒子に基づく薬剤）については、適切なＴ２＊荷重画像化プロトコールが使用されるべきである。パルスシーケンスの多くの改変形が使用され得ることが、当業者に理解されるべきである。
【０１０３】
１つの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与されるか、または１００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【０１０４】
一般的に、脈管系のデータセットおよび静止標的のデータセットは、互いから短い期間の間に取得される。例えば、この２つのデータセットは、単一のＭＲＩセッションの間に取得され得、この単一のＭＲＩセッションにおいて、被験体の哺乳動物はＭＲＩスキャナー内において同じ位置に留められる。１つの実施形態において、この単一のＭＲＩセッションは、６時間未満の間継続する。あるいは、この単一のＭＲＩセッションは、４時間未満の間、または２時間未満の間、または１時間未満の間継続し得る。
【０１０５】
次いで、第２のＭＲＩデータセットが静止標的の存在を示した場合に、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとを比較して、脈管系における静止標的の存在を決定する。１つの実施形態において、この第１のＭＲＩデータセットおよび第２のＭＲＩデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示され（例えば、並べられて、またはいずれかの順序で連続的に）、そして視覚的に比較される。
【０１０６】
あるいは、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとを組み合わせて、静止標的および脈管系の両方の画像を含む第３のＭＲＩデータセットを生成し得る。第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとは、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせすることによって、組み合わされ得る。この組み合わせる工程はさらに、第１のＭＲＩデータセットまたは第２のＭＲＩデータセットの空間的解像度を補間する工程を包含し得、その結果、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとは、等価な空間的解像度を有するものとなる。例えば、第１のデータセットおよび第２のデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかが決定され得、そしてより高い空間的解像度に対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度が補間され得る。さらに、第１のデータセットおよび第２のデータセットからそのようにして位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算によって、データセットは組み合わされ得る。これに関して、改変された画像強度の直接的な計算は、第１のデータセットおよび第２のデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を不定的に重み付ける工程を包含し得る。
【０１０７】
第３のデータセットは、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置を示し得る。所望される場合には、この第３のＭＲＩデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示されて、脈管系における静止標的の位置を示し得る。この第３のＭＲＩデータセットはまた、脈管系における静止標的のサイズおよび数を示し得る。
【０１０８】
ソフトウェアによる方法を使用して、静止標的画像と脈管系画像とを一緒に組み合わせて、単一の画像に存在する静止標的および脈管系を含む第３のＭＲＩデータセットへとし得る。１つの実施形態において、このソフトウェアによる方法は、以下の工程を実行する：（１）２つのデータセットが明確に合わせられていないような場合に、第１のデータセットと第２のデータセットとを互いに対して位置合わせする工程；（２）これらのデータセットが異なる空間的解像度を有するものである場合に、より高い解像度のデータセットの空間的解像度に対して、より低い解像度のデータセットを補間する工程；（３）第１の
データセットおよび第２のデータセットからそのようにして位置あわせされ補間されたエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算結果である第３のデータセットを作成する工程；ならびに（４）この第３のデータセットを表示して、静止標的、そのサイズおよび形状、ならびに脈管系画像と相対的なその位置に関する単一の画像を生成する工程。従って、組み合わせられた画像は、標的の可視化を助け、診断およびさらなる治療的介入を可能にする。
【０１０９】
位置合わせする工程は、画像容量中において表示される解剖学的構造物を整列させるために実行され、この画像容量は、別々の画像容量において同一の領域を占めていても、必ずしも同一の領域を占めていなくてもよい。画像が絶対的に位置合わせされている場合（すなわち、患者（哺乳動物）が動かされておらず、そしてＭＲＩスキャンが同一の画像化セッションにおいて実施されている場合）には、適切な解剖学的な位置合わせのためにデータ容量を操作する必要がないこともあり得る。しかし、患者が移動した場合、または画像容量が別々の画像化セッションにおいて取得されている場合には、位置合わせは、必須の工程である。２つのデータセットを位置合わせする特定の方法は、第２のデータセットを作成した方法に依存する。この位置合わせを実施するための特定のアルゴリズムは、文書において十分に証明されており、そして当業者に公知である。連続的にＭＲを取得した場合には、標準的なＤＩＣＯＭヘッダに含まれる情報を使用する単純な変換で十分であり得る。他の場合、市販のパッケージを使用する位置合わせが、所望の精度を提供するために必要とされ得る。同様に、より高い解像度のデータセットの空間的解像度に対して、より低い解像度のデータを補間することが必要な場合、任意の一般的に受容されている補間アルゴリズムが適用され得る。
【０１１０】
２つのセットが同じ空間的解像度に補間された後で、これらのデータセットは組み合わせられて、第１のデータセットおよび第２のデータセットから位置合わせされそして補間されたエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算結果である第３のデータセットを作成し得る。この２つのデータセットは、Ｓｔｅｆａｎｃｉｋらにより、２００１年２月７日に出願された出願番号０９／７７８，５８５の米国特許出願（発明の名称「Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ Ｄａｔａ」）（この全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されるアルゴリズムのようなアルゴリズム、またはＭＲＩ機器によって作成される２つの画像を位置合わせおよび重ね合わせするために利用可能な他のアルゴリズムを使用することによって組み合わせられ得る。
【０１１１】
上記の特定の方法およびアルゴリズムに加えて、医学的に有用であり得る画像を生成するために有意義なようにデータセットを組み合わせる種々の他の方法が存在する。画像を並べて単純に表示することに加えて、これらは、偏差最小化技術（例えば、Ｗｏｏｄｓ，Ｒ．Ｐ．，Ｓ．Ｒ．ＣｈｅｒｒｙおよびＪ．Ｃ．Ｍａｚｚｉｏｔｔａ，Ｒａｐｉｄ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ Ａｌｉｇｎｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｓｌｉｃｉｎｇ ＰＥＴ Ｉｍａｇｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，１９９２．１６（４）：６２０−６３３）を使用してか、または脈管系および標的化の両方の相に共通の基準同定物に基づいて整列することによって、（運動を補間するように）空間的に位置合わせされ得る。あるいは、これらのデータセットは、脈管系および静止標的の両方の情報を含む単一の複合画像を生成するように組み合わせられ得る。この組み合わせは、２つの画像の種々の重みを一緒に合わせることによって、グレースケール画像を使用して実施され得；例えば、静止標的が脈管画像よりも約２倍明るくなるようにスケール決めされ得る。このような可変的な重み付けの１つの例が、以下の式である：
画像（ｘ，ｙ）＝ａ（標的化画像（ｘ，ｙ））＋ｂ（脈管画像（ｘ，ｙ））
ここで、ａおよびｂは、ヒストグラムに基づいて自動的に選択されるか、または基底にあ
る画像からの標的選択を使用して半自動的に選択される。あるいは、データセットの組み合わせは、脈管画像セットに重ね合わされた静止標的画像セットの情報を適切なカラーコードにマッピングするカラーマッピングを使用し得る。
【０１１２】
第３のデータセットは、静止標的が存在する脈管系内（例えば、動脈内または静脈内）の位置および解剖学的標識点（例えば、血管の分枝点）に対するその位置を示すための標識点として使用される。第３のデータセットはまた、静止標的の数、そのサイズ、およびその形状を同定し得る。第３のデータセットは、脈管系の描画と組み合わせて標的の正確な位置、ならびにそのサイズおよび形状を生成するように表示され得る。
【０１１３】
ＭＲＩデータを用いる標準的な実施では、そのそのままの取得様式（すなわち、個体の取得スライスの平面画像）においてデータセットを検査するか、または総データ容量を代表的な二次元画像のセットへと投影するために可視化アルゴリズムを利用する。後者の可視化方法は、ＭＲＩにおいて通常使用される２つの主要なアルゴリズム方法（最大強度投影（ｍａｘｉｍｕｍ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）（ＭＩＰ）およびボリュームレンダリング（ｖｏｌｕｍｅ ｒｅｎｄｅｒｉｎｇ）（ＶＲ））を有する。これらのアルゴリズム方法の各々は、学術文献において十分に記載された方法によって、そのデータ容量の表示画像を算出する。これらの可視化方法は、多くの画像検査ワークステーションにおいて一般的に利用可能である。
【０１１４】
ＭＲＩにおいて通常取得されるような大きさベースの画像について、表示画像は、各ボクセル（ｖｏｘｅｌ）の大きさを使用して、これらのアルゴリズムにより算出される；従って、得られる表示画像は主に、ＭＲＩデータ容量における強度の差異に依存する。組み合わせられたデータ容量（第３のデータセット）は、これらのアルゴリズムによって識別可能な関連構造物間の強度差異を生み出すように作成され、これにより問題の構造物を同時に示す出力画像を与える。
【０１１５】
静止標的に対するその特異的親和性に加えて、標的化ＭＲＩ造影剤はまた、哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対しても特異的親和性を示し得る。哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分は、例えば、脈管血液プールに存在するタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリン、およびリポタンパク質）であり得る。
【０１１６】
図１を参照すると、脈管系における静止標的の可視化を改善するための本発明のシステムおよび方法を使用するフローチャートが示される。工程２０において、標的化ＭＲＩ造影剤は、静止標的によって引き起こされるＣＶＤを有することが疑われる患者に投与される。この患者は、ＭＲＩスキャナ（例えば、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ，Ｉｎｃ．、Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｍａｒｃｏｎｉなどにより開発されたもののなかからの任意のＭＲＩスキャナ）の内部に居たままで、標的化剤を受容し得る。三次元ＭＲＩデータの二次元表示を生成し得るコンピューターシステムもまた提供される。代表的なコンピューターシステムとしては、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ’ｓ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、Ｓｉｅｍｅｎｓ’ ３Ｄ Ｖｉｒｔｕｏｓｏ、およびＳｙｎｇｏ、Ｐｈｉｌｉｐｓ’ Ｅａｒｌｙ Ｖｉｓｉｏｎ、Ｖｉｔａｌ Ｉｍａｇｅ’ｓ Ｖｉｔｒｅａ、ならびにＡｌｇｏｔｅｃ’ｓ ＰｒｏＶｉｓｉｏｎが挙げられる。
【０１１７】
標的化造影剤を患者に投与した後、第１のデータセットが、工程２１において取得されて、脈管系の画像を生成する。工程２２では、第２のデータセットが取得されて、静止標的が存在する場合に、その静止標的自体の画像を生成する。この第２のデータセットは、静止標的のコントラスト増強が、血液および組織のバックグラウンドと比較して観察可能
なレベルである場合に取得される。
【０１１８】
工程２３において、第１のデータセットと第２のデータセットとを、これらの２つのデータセットが明らかに位置合わせされていないような場合に、互いに対して位置合わせする。２つのデータセットを位置合わせする特定の方法は、第２のデータセットの生成方法に依存する。この位置合わせを実施するための特定のアルゴリズムは、文献において十分に証明されており、そして当業者に公知である。連続的にＭＲを取得した場合には、標準的なＤＩＣＯＭヘッダに含まれる情報を使用する単純な変換で十分であり得る。他の場合、市販のパッケージを使用する位置合わせが、所望の精度を提供するために必要とされ得る。
【０１１９】
工程２４において、これらのデータセットが異なる空間的解像度を有するものである場合に、より高い解像度のデータセットの空間的解像度に対して、より低い解像度のデータセットを補間する。任意の一般的に受容されている補間アルゴリズムが適用可能であり得る。
【０１２０】
工程２５において、第１のデータセットと第２のデータセットとは組み合わせられて、第１のデータセットおよび第２のデータセットの改変された画像強度の直接的な計算結果である第３のデータセットを作成する。この２つのデータセットは、Ｓｔｅｆａｎｃｉｋらにより、２００１年２月７日に出願された出願番号０９／７７８，５８５の米国特許出願（発明の名称「Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ Ｄａｔａ」）（この全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されるアルゴリズムのようなアルゴリズム、またはＭＲＩ機器によって作成される２つの画像を位置合わせおよび重ね合わせするために利用可能な任意の他のアルゴリズムを使用することによって組み合わせられ得る。終わりに、工程２６において、第３のデータセットが作成され、そして脈管系における静止標的の位置を示すように表示される。
【０１２１】
図１はまた、本発明の方法の代替的な実施形態を示し、ここでは、第２の造影剤（例えば、脈管ＭＲＩ造影剤）が、標的化ＭＲＩ剤を投与した後の任意の時点で哺乳動物（例えば、患者）に投与される。このような実施形態は、標的化ＭＲＩ造影剤の特定用量が、それ自体では、受容可能な脈管系画像を得るために必要な血液Ｔ１の十分な変化を誘発するに低すぎる場合に使用され得る。
【０１２２】
（標的化ＭＲＩ造影剤および脈管ＭＲＩ造影剤の使用）
哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することが、本発明の別の目的であり、この方法では、標的化ＭＲＩ造影剤および脈管ＭＲＩ造影剤の両方が哺乳動物に投与され、そして脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットが取得される。例えば、標的化ＭＲＩ造影剤の特定用量が、受容可能な脈管系画像を得るために必要な血液Ｔ１の十分な変化を誘発するに低すぎる場合に（上記の考察を参照のこと）、さらなる脈管造影剤が、標的化造影剤の前か、標的化造影剤に加えてか、または標的化造影剤の注射後のいずれかで投与され得る。
【０１２３】
この２つの薬剤の投与順序は変動し、そして使用される造影剤の選択に依存する。変数としては、脈管剤の血液クリアランスの速度および標的化造影剤による静止標的結合の速度が挙げられる。脈管造影剤が血液中から比較的緩やかに排除されかつ標的化剤が迅速に局在化する場合には、脈管造影剤は、二番目に投与されるべきである。脈管造影剤が血液中から迅速に排除されかつ標的化剤が比較的短い期間に局在化される場合には、この２つの薬剤は同時に投与され得る。あるいは、標的化剤が局在化するために長期間を要する場合には、脈管造影剤は、標的化造影剤より前に投与され得る。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、脈管系に対応するデータセットよりも前に標的化データセットに対応するデータセットを取得することが好ましい。なぜなら、一般的に、コントラストの増強された脈管系が、通常の画像化（「明るさ」）レベルに戻るには、静止標的が、標的化造影剤の存在に起因するそのコントラスト増強を損失するために要する時間よりも長い時間を要するからである。
【０１２５】
脈管データセットおよび標的化データセットを取得するための時間は、血液中の標的化造影剤の濃度、標的への標的化造影剤の浸透速度、および標的に対する標的化造影剤の親和性に依存する。データセットを取得するための時間は通常、静止標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあるとき、またはバックグラウンドの血液および組織に対するコントラスト増強が、観察可能なレベルまたはその最高レベルにあるときである。
【０１２６】
静止標的データセットは、標的化剤が静止標的に結合される場合の静止標的の短いＴ１を使用するパルスシーケンスを使用して取得され得る。例えば、ＷＯ ０１／０８７１２は、ウサギの頸静脈に位置する血栓を画像化するために、ＴＲ＝３６、ＴＥ＝５および３０°のフリップ角度を有するスポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用することを開示している。標的化剤が、Ｔ２またはＴ２＊の短縮化を引き起こす鉄粒子またはいくつかの調製物に基づく場合、標的を過剰強度または過少強度にするために適切なシーケンスが選択される。例えば、Ｓｃｈｍｉｔｚらは、ＵＳＰＩＯを含むアテローム性動脈硬化症斑を画像化するために、３Ｄ高速低アングルショットグラジェントエコーシーケンス（ＴＲ＝４１、ＴＥ＝１１、およびフリップ角度＝１５°）を使用した。
【０１２７】
哺乳動物（例えば、患者）に投与される標的化造影剤の用量は、その薬剤自体および静止標的に対するその特異的親和性、患者の健康履歴、年齢、体重、性別、遺伝子構造、および身体状態、ならびに他の要因（例えば、可視化される静止標的について推定される大きさ、位置および数）に依存し得る。標的化造影剤がその標的に対して非常に高い特異的親和性を示す場合、その標的化造影剤は、比較的低い用量で投与され得る。投薬量は、最終的には、本明細書中に記載される画像化に従う種々の投薬量の実験的決定後に、医療従事者により決定される。脈管系における血栓を可視化するために、フィブリン血餅に対して親和性を有する代表的な薬剤について示唆される用量が、ＷＯ ０１／０８７１２（この全体が本明細書中で参考として援用される）に記載される。いくつかの実施形態では、標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与され得る。他の実施形態では、標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満または１００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【０１２８】
脈管系における静止標的は、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面、または生体高分子であり得る。静止標的が生物学的構造物である実施形態において、この生物学的構造物は、ＣＶＤに関連する構造物（例えば、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍、または血栓塞栓症など）であり得る。あるいは、静止標的は、生体高分子であり得る。ＣＶＤに関連する生体高分子の例は、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチド、およびポリサッカリドである。静止標的が生体高分子である場合、この生体高分子は代表的に、ＣＶＤにおいて高濃度で存在するタンパク質（例えば、フィブリンおよびコラーゲン）である。
【０１２９】
上記のように、本方法は、哺乳動物に標的化ＭＲＩ造影剤を投与する工程を包含する。標的化造影剤は、静止標的に対して特異的親和性を有し、そして標的化造影剤は、静止標的のコントラスト増強を提供し得る。標的化ＭＲＩ造影剤は、静止標的に対して特異的親和性を示す。いくつかの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤の特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５０μＭ未満である。他の実施形態において、この特異的親和性は、５μＭ未満である。さらに他の実施形態において、この特異的親和性は、０．５
μＭ未満である。
【０１３０】
本明細書中に開示される本発明の方法において使用するための標的化造影剤としての使用について示唆される化合物または組成物は、ＷＯ ０１／０８７１２（この全体が、本明細書中で参考として援用される）において同定される造影剤、ならびにＺｈａｎｇら（ＥＰＩＸ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．に譲渡）により２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇら（ＥＰＩＸ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．に譲渡）により本願と同時に出願された米国出願番号 の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」（この両方は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される）に開示される化合物または組成物である。
【０１３１】
本発明において使用することが意図される他の標的化造影剤としては、以下が挙げられる：Ｌａｎｚａら，Ａｃａｄ．Ｒａｄｉｏｌ．５（補遺１）：Ｓ１７３−Ｓ１７６（１９９８）およびＹｕら，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
４４：８６７−８７２（２０００）に記載されるフィブリン標的化造影剤；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎら，Ｊ．Ｍａｇ．Ｒｅｓ．Ｉｍａｇｉｎｇ １３：６１５−６１８（２００１）の血小板標的化粒子；Ｓｉｐｋｉｎｓら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４（５）：６２３−６２６（１９９８）のαＶβ３インテグリン標的化剤；Ｓｉｐｋｉｎｓら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１０４：１−９（２０００）のＩＣＡＭ−１標的化剤；Ｍｏｏｒｅら，ＪＭＲＩ ７：１１４０−１１４５（１９９７）に記載されるような、斑または感染に対するマクロファージ標的化因子；Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒら，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １８１：２４５−２４９（１９９１）に記載されるような、心筋梗塞に対する抗ミオシン剤；Ｋｏｒｎｇｕｔｈら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ ６６：８９８０９０６（１９８７）のリンパ球特異的薬剤；Ｓｃｈｍｉｔｚら，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ３５（８）：４６０−４７１（２０００）の斑標的化剤；ならびにＲｕｅｈｍら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：４１５−４２２（２００１年６月２３日）の斑標的化剤（このすべてが、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される）。
【０１３２】
本発明の方法において使用される標的化ＭＲＩ造影剤の特定の例を、以下に挙げる：
【０１３３】
【化３１】
【０１３４】
【化３２】
【０１３５】
【化３３】
【０１３６】
【化３４】
【０１３７】
および
【０１３８】
【化３５】
【０１３９】
本方法に従って、脈管ＭＲＩ造影剤もまた、哺乳動物に投与される。脈管造影剤は、哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る。原則として、脈管系を画像化する際に使用するために適切なＭＲＩ造影剤としては、現在市販されているかまたは臨床開発中である造影剤（細胞外造影剤、粒子状の酸化鉄造影剤（例えば、ＵＳＰＩＯおよびＭＩＯＮ）および血液プール造影剤が挙げられる）が挙げられる。一般的には、ガドリニウム（ＩＩＩ）を含有する造影剤（「Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ（ＩＩＩ）Ｃｈｅｌａｔｅｓ ａｓ
ＭＲＩ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｄｙｎａｍｉｃｓ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｐ．Ｃａｒａｖａｎら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９９．２２９３−２３５２（１９９９）を参照のこと（この全体が、本明細書中で参考として援用される））が利用される。なぜなら、これらは、画像化のために必要とされる多用量において無毒性であるからである。
【０１４０】
脈管ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与され得る。あるいは、脈管ＭＲＩ造影剤は、１７５ｍｓ未満または１００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【０１４１】
本発明の方法において使用されることが意図される細胞外造影剤のいくつかの例としては、ＰｒｏＨａｎｃｅＴＭ（Ｂｒａｃｃｏ ＳｐＡ）およびＭａｇｎｅｖｉｓｔ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）のような、当業者に公知の薬剤が挙げられる。本発明の方法において使用されることが意図される細胞外ＭＲＩ造影剤のいくつかの構造を、以下に挙げる：
【０１４２】
【化３６】
【０１４３】
【化３７】
【０１４４】
ガドリニウムに基づく薬剤が一般に意図されるが、酸化鉄粒子の造影剤もまた、脈管系を増強する（負のコントラストを介して）ために使用され得る。このような薬剤としては、酸化鉄の超小型粒子（ＵＳＰＩＯ）または単結晶性酸化鉄粒子（ＭＩＯＮ）が挙げられる。これらの後者の薬剤は、細網内皮系（ＲＥＳ）および単核食細胞系（ＭＰＳ）の両方によって取り込まれ、肝臓、脾臓、肺およびマクロファージ活性の活性な領域（例えば、アテローム性動脈硬化症病変）における分布を生じさせる、酸化鉄粒子である。例としては、薬剤ＦｅｒｒｉｄｅｘＴＭ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。
【０１４５】
本発明の方法において使用することが意図される血液プール造影剤に関して、例としては、市販されているかまたは開発中もしくは臨床試験中にある薬剤（ＭｕｌｔｉＨａｎｃｅＴＭ（Ｂｒａｃｃｏ ＳｐＡ）；ＭＳ−３２５（ＥＰＩＸ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．）；ＥｏｖｉｓｔＴＭ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）が挙げられる）、および米国特許第５
，７９８，０９２号および同第５，６９５，７３９号；および同第５，７３３，５２８号に開示される造影剤が挙げられる。
【０１４６】
血液プールは、多量の総容量（例えば、ヒト成体において約３リットルの血漿容量）を有する可動性の移動組織であることに留意すべきである。血液プールはまた、肝臓、腎臓、脾臓、および肺のような他の器官を通して濾過され、このことが、その容量および分布ならびにそれらの器官において画像化され得る血管のサイズに影響を与える。細胞外造影剤および血液プール造影剤は両方とも脈管空間を通して分布するが、いずれも、哺乳動物の脈管系における静止標的を直接的に画像化するようには設計されず、そして一般的には、静止標的に対して特異的親和性を示さない。「血液プール」ＭＲＩ造影剤に関する一般的な情報については、「Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ＭＲ Ｉｍａｇｉｎｇ」、Ｌ．Ｊ．Ｍ．Ｋｒｏｆｔら、ＪＭＲＩ １０，３９５−４０３（１９９９）（本明細書中で参考として援用される）、および「Ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ Ｃｏｎｔｒａｓｔ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ：Ａｒｅ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｎｅｅｄｅｄ？」、Ａ．Ｍｕｅｈｌｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．３３，７０９−７１４（１９９８）（これもまた本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０１４７】
本発明において使用されることが意図される血液プール造影剤の他の例としては、以下が挙げられる：ＭＰ−２２６９（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ．）および米国特許第５，８８８，５７６号に開示される造影剤；ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９５／２８１７９およびＷＯ ９６／２３５２６（これらの全体が、本明細書中で参考として援用される）に開示される造影剤；Ｐ７６０（Ｇｅｕｒｂｅｔ）；Ｇａｄｏｍｅｒ−１７ＴＭ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）および米国特許第５，８７６，６９８号、同第５，８２０，８４９号、同第５，６８ｌ，５４３号、同第５，６５０，１３６号および同第５，３６４，６１４号に開示される造影剤；ＣｌａｒｉｓｃａｎＴＭ（Ｎｙｃｏｍｅｄ Ａｍｅｒｓｈａｍ）およびＰＣＴ公開ＷＯ ９６／０９８４０およびＷＯ ９７２５０７３に開示される造影剤；ならびにＢ２２９５６／１（Ｂｒａｃｃｏ ＳｐＡ）およびＰＣＴ公開ＷＯ ００／３０６８８、ＷＯ ９８／０５６２５、ＷＯ ９８／０５６２６、ＷＯ ９５／３２７４１、ＷＯ ９８／３８７３８、ＷＯ ９５／３２７４１および米国特許第５，６４９，５３７号に開示される造影剤。
【０１４８】
特に、本発明において使用することが意図される特定の血液プール造影剤の構造としては、以下が挙げられる：
【０１４９】
【化３８】
【０１５０】
【化３９】
【０１５１】
脈管ＭＲＩ造影剤はまた、哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示し得る。この哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分の例としては、血液中および血清中に存在するタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリンおよびリポタンパク質）が挙げられる。
【０１５２】
脈管ＭＲＩ造影剤の用量は、注射方法および血液プールからの薬剤のクリアランス速度によって影響を受け得る。例えば、ボーラス注射（単回注射であって、これは次いで、経時的に血液プール全体にわたって分布される）または短期間での高速の注射は、代表的に、二分極化した減衰を伴って減少する脈管造影剤の血中濃度を生じさせる。Ｔ１変化またはＴ２変化は、造影剤濃度の関数であるので、Ｔ１またはＴ２における大きな変化は、一般的に、造影剤濃度が最高である場合に生じ、これにより高い程度のコントラストが得られる。結果として、血液プールを（そして従って、脈管系を）画像化するために都合の良い時間は、血液濃度が高くかつクリアランスが最少である場合には、脈管ＭＲＩ剤投与のすぐ後である。例えば、「動的」コントラストＭＲＡの間に、画像化は、血液プールを画像化するように設計された造影剤（例えば、ＭＳ−３２５）のボーラス注射の直後に実施される。
【０１５３】
一般的に、それぞれ、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５００μｍｏｌ／ｋｇ（例えば、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇ、または約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇ）の用量で投与され得、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３００μｍｏｌ／ｋｇ（例えば、約０．０１〜約３０μｍｏｌ／ｋｇ、または約０．０１〜約３μｍｏｌ／ｋｇ）の用量で投与され得る。他の実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．
００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され得、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。
【０１５４】
本方法では、脈管系の画像を含む脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットの両方が取得される。標的化データセットは、静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得されるべきである。いくつかの実施形態において、標的化ＭＲＩデータセットは、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得される。
【０１５５】
１つの実施形態において、標的化造影剤は、脈管造影剤よりも前に投与され、そして標的化ＭＲＩデータセットは、脈管ＭＲＩデータセットよりも前に取得される。あるいは、標的化造影剤と脈管造影剤とは同時に投与され、そして脈管ＭＲＩデータセットは、標的化ＭＲＩデータセットよりも前に取得される。標的化データセットおよび脈管データセットは、単一のＭＲＩセッションにおいて取得され得、この単一のＭＲＩセッションにおいて、哺乳動物（例えば、患者）はＭＲＩ機器内において留められる。
【０１５６】
標的化造影剤および脈管造影剤は、互いから２時間以内に投与され得る。あるいは、標的化造影剤および脈管造影剤は、互いから３０分間以内または互いから１５分間以内に投与される。脈管ＭＲＩ造影剤は、ボーラスとしてかまたは注入によって投与され得る。注入によって投与される場合、１５分間未満の注入時間が使用され得る。他の実施形態では、１０分間未満または３分間未満の注入時間が使用される。
【０１５７】
標的化ＭＲＩデータセットが静止標的の存在を示した場合に、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとを比較して、脈管系における静止標的の存在を決定し得る。脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットはまた組み合わされ得る。例えば、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとは組み合わされて、静止標的および脈管系の両方の画像を含む第３のＭＲＩデータセットが作成され得る。この第３のデータセットはまた、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置およびサイズを示し得る。所望される場合には、この第３のＭＲＩデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示されて、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置およびサイズを示し得る。
【０１５８】
これらのデータセットは、標的化ＭＲＩデータセットと脈管ＭＲＩデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせすることによって、組み合わされ得る。この組み合わせる工程はまた、脈管ＭＲＩデータセットまたは標的化ＭＲＩデータセットのいずれかの空間的解像度を補間する工程を包含し得、その結果、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとは、等価な空間的解像度を有するものとなる。１つの実施形態では、例えば、脈管ＭＲＩデータセットまたは標的化ＭＲＩデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかが決定され得；次いで、より高い空間的解像度に対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度が補間され得る。さらに、組み合わせる工程は、脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットからそのようにして位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算を包含し得る。１つの実施形態において、この改変された画像強度の直接的な計算は、脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を可変的に重み付ける工程を包含する。
【０１５９】
（データの表示）
ＭＲデータを用いる標準的な実施では、そのそのままの取得様式（すなわち、個々の取得スライスの平面画像）においてデータセットを検査するか、または総データ容量を代表的な二次元画像のセットへと投影するために可視化アルゴリズムを利用する。後者の可視化方法は、ＭＲＩにおいて通常使用される２つの主要なアルゴリズム方法（最大強度投影（ＭＩＰ）およびボリュームレンダリング（ＶＲ））を有する。これらのアルゴリズムの各々は、学術文献において十分に記載された方法によって、そのデータ容量の表示画像を算出する。これらの可視化方法は、多くの画像検査ワークステーションにおいて一般的に利用可能である。
【０１６０】
ＭＲＩにおいて通常取得されるものような大きさベースの画像について、表示画像は、各ボクセルの大きさを使用して、これらのアルゴリズムにより算出される；従って、得られる表示画像は主に、ＭＲＩデータ容量における強度の差異に依存する。組み合わせられたデータ容量（第３のデータセット）は、これらのアルゴリズムによって識別可能な関連構造物間の強度差異を生み出すように作成され、これにより問題の構造物を同時に示す出力画像を与える。
【０１６１】
特に、表示様式の一例は、標準的なグレースケールＭＩＰであり、ここで静止標的は最高の一般強度を有し、脈管系は中程度の一般強度を有し、そして周辺組織は低い一般強度を有する。このアプローチの延長では、特定の強度のバンドにカラーコードを与え、グレースケールＭＩＰにおける強度差異に対して、その色および強度に基づいてかまたは排他的にその色に基づいて構造を識別することを可能にする。別の表示方法は、データのＶＲ表示であり、ここでは、静止標的は最高の強度を有し、脈管系は中程度の一般強度を有し、そして周辺組織は、低い一般強度を有する。ＶＲ表示における変更は、示差的な可視化のために強度領域のいくつかまたはすべてをカラーコード化すること、および／または特定の強度のバンドのαチャネル（不透明度）を制御することが挙げられる。色および／またはαの制御は、一般的なＶＲ設定であり、そして当業者に周知である。
【０１６２】
データセットの表示の第３の例は、取得スライスの平面的な可視化である。この場合、表示される画像は、取得された解剖学的領域を示す一連の画像である。組み合わせられた画像の強度はまた、可視化される主な構造物の各々について、高い強度、中程度の強度、および低い強度へと分けられ得る。カラーコード化および／またはコントラスト／強度の操作は、表示される画像結果の種々の実施形態を提供する。
【０１６３】
出力データを表示する第４の例は、多断面再構成（ｍｕｌｔｉ−ｐｌａｎａｒ ｒｅｆｏｒｍａｔ）（ＭＰＲ）として公知である。ＭＰＲは、一般的に、平面様式で画像データを表示する；しかし、可視化される領域の厚さ、方向および間隔、ならびに出力画像へとボクセル要素を組み合わせる方法は変動し得る。ＭＰＲは、上記で概説された強度差異およびカラーコード化の概念を利用して、先の３つの例において概説された様式と非常に類似した様式で識別可能な色および／または強度を伴う静止標的要素、脈管系要素、および周辺組織を有する画像を提供し得る。
【実施例】
【０１６４】
（実施例）
（実施例１：脈管剤を使用し、次いで標的化剤を使用する、インビボプロトコール）
脈管剤（例えば、細胞外造影剤または血液プール剤）および標的化造影剤を用いて、脈管系における静止標的（例えば、血栓）をインビボで画像化するための１つの手順は、以下の通りである：６００ｇのモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ雄性）に麻酔する。咽喉を切開し、そして頸静脈の１つを単離する。頸静脈の１ｃｍ切片を、脈管クランプを用いて単離する。動物から新たに採血された血液（５０μＬ）を、ヒトトロンビン（５０μＬ、４単位）と混合し、そしてこの静脈のクランプ留めしたセグメントに注射する。注射から４分
後、このクランプを取り外し、そして血栓を、３０分間にわたり熟成させる。細胞外造影剤である１００μｍｏｌ／ｋｇのＧｄＤＴＰＡ（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標））を注射し、そしてモルモットの咽頭領域を、ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ １．５Ｔ ＭＲＩにおいて以下のパルスシーケンスを使用して画像化する：Ｔ１−重み付けＳＰＧＲ、ＴＥ＝３．１、ＴＲ＝２２、フリップ角度＝４０°（あるいは、血液プール造影剤を注射する）。ＧｄＤＴＰＡ注射の直後に脈管構造にいくらかの増強が見られたが、ＧｄＤＴＰＡ注射後に血栓の増強は見られなかった。３０分後、ＧｄＤＴＰＡは、血液中から排除され、そして静止標的（血栓）標的化ＭＲＩ剤を、６μｍｏｌ／ｋｇの用量で注射する。血栓は、血液および脈管系と比べて明るく見え、そしてこの明光な画像は、標的化剤の注射後６０分間目までに経時的に緩やかに衰退する。暗黙的に（ｉｍｐｌｉｃｉｔｌｙ）位置あわせされているデータを、組み合わせ、そしてＡｌｇｏｔｅｃ Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎワークステーションを使用して可視化し、以下のようにして、脈管系における増強された血栓の位置を示す：
−Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｍａｎａｇｅｒを使用して、脈管画像のシリーズをシリーズ１（Ｓｅｒｉｅｓ １）として選択し、次いで、静止標的画像のシリーズをシリーズ２（Ｓｅｒｉｅｓ ２）として選択する；
−「プロセシング（Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）」メニューのもとで、「画像を組み合わせる（Ｃｏｍｂｉｎｅ Ｉｍａｇｅｓ）」を選択する；
−ポップアップメニューにおいて、「組み合わせる画像（Ｉｍａｇｅｓ ｔｏ Ｃｏｍｂｉｎｅ）」について２を選択する；
−ポップアップメニューにおいて、シリーズ１（Ｓｅｒｉｅｓ １）およびシリーズ２（Ｓｅｒｉｅｓ ２）について適切な値を入力する；
−画像の組合せを実行し、そして所望の位置で画像を保存する。
【０１６５】
（実施例２：脈管系および静止標的を画像化するための標的化ＭＲＩ造影剤の使用についてのインビボプロトコール）
血栓標的化造影剤を用いた、脈管系および静止標的の血栓のインビボ画像化のための手順は、以下の通りである：６００ｇのモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ雄性）に麻酔する。咽喉を切開し、そして頸静脈の１つを単離する。頸静脈の１ｃｍ切片を、脈管クランプを用いて単離する。動物から新たに採血された血液（５０μＬ）を、ヒトトロンビン（５０μＬ、４単位）と混合し、そしてこの静脈のクランプ留めしたセグメントに注射する。注射から４分後、このクランプを取り外し、そして血栓を、３０分間にわたり熟成させる。本明細書中に記載されるような血栓標的化造影剤（１０μｍｏｌ／ｋｇ、４０μｍｏｌ Ｇｄ／ｋｇ）を、カテーテルを介して頸動脈に送達し、そしてこの動物を、ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ １．５Ｔ ＭＲＩにおいて以下のパルスシーケンスを使用して画像化する：Ｔ１−重み付けＳＰＧＲ、ＴＥ＝３．１、ＴＲ＝２２、フリップ角度＝２７°。最初に、血液は、血栓よりも明るく見える。時間と共に、血液中のシグナルは衰退し、一方で、血栓におけるシグナル強度は持続する。その結果、血栓は、血液と比べて明るく見えるようになる。暗黙的に位置合わせされている、初期相の脈管系データおよび血栓増強を示す後期に取得されたデータを組み合わせ、そしてＡｌｇｏｔｅｃ Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎワークステーションを使用して可視化し、上記のようにして、脈管系における増強された血栓の位置を示す。
【０１６６】
（実施例３：標的化剤のみを使用した際の、脈管系および静止標的におけるシグナル強度の分析）
図２Ａは、標的化造影剤が、脈管系および静止標的の両方を画像化するために使用された場合の、時間に対する、静止標的および脈管系におけるシグナル強度（濃度の関数）を示す。このグラフにより、標的化造影剤の注射直後には、静止標的である血栓に存在する造影剤の有意な濃度は見られず、一定期間後に、静止標的における標的化造影剤の濃度が増加されたことが示される。この期間は、静止標的への薬剤の浸透速度および静止標的に
対する薬剤の特異的親和性に依存する。次いで、静止標的における標的化剤の濃度は減少する。従って、静止標的におけるシグナル強度は上昇し、最大値に達し、次いで低下した。静止標的の画像を取得するために好ましい１つの時間は、静止標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあり、かつ他の周辺組織における標的化剤からのシグナル強度が最少であるときである。
【０１６７】
実際には、標的化造影剤は、血液（脈管系（例えば、静脈））および静止標的において同時に存在する。画像化データセットが注射後短期間のうちに取得される場合、血液のシグナル強度は、静止標的のシグナル強度に匹敵するか、または静止標的のシグナル強度よりも高い。このグラフは、静止標的の有意な増強前における、この脈管系のシグナル増強を示している。この初期のデータセットは、血管造影図（脈管系の画像）を提供する。このような画像における静止標的は、その静止標的の周囲にある明るい血管によって覆い隠され得るので、この画像のみでは、静止標的を検出するための最適な画像とはならない。第２の画像化データセットが、血液中のシグナルがベースラインレベルに近づいているが静止標的のシグナル強度が依然として高い時点で取得される場合に、グラフに示されるように、脈管系に対する静止標的のコントラストは高くなる。この第２の画像化データセットは、静止標的を画像化する。この２つのデータセットを比較することによって、標的と脈管系との間の関係がより良好に確認される。
【０１６８】
（実施例４：脈管剤を使用し、次いで標的化剤を使用した際の、脈管系および静止標的におけるシグナル強度の分析）
図２Ｂは、標的化造影剤が、脈管剤の投与後に患者に投与された場合の、時間に対する、静止標的および脈管系におけるシグナル強度（濃度の関数）を示すグラフを示す。このグラフにより、標的化造影剤の注射直後には、静止標的に存在する標的化造影剤に起因する静止標的（血栓）の有意な強度は見られず、一定期間後に、静止標的における標的化造影剤の濃度が増加されたことが示される。この期間は、静止標的への薬剤の浸透速度および静止標的に対する標的化剤の特異的親和性に依存する。この時点で、静止標的における標的化剤の濃度は減少した。従って、静止標的のシグナル強度は上昇し、最大値に達し、次いで低下した。静止標的の画像化するために好ましい１つの時間は、静止標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあり、かつ他の周辺組織における標的化剤からのシグナル強度が最少であるときである。
【０１６９】
実際には、標的化造影剤は、脈管系（例えば、静脈）および静止標的において同時に存在する。しかし、投与された標的化造影剤が低用量であることに起因して、血液のシグナル強度は、脈管系の明瞭な画像を生成するには低すぎるものであり得る。細胞外造影剤または血液プール造影剤は、患者に標的化造影剤を投与する前にその患者に投与されるか、患者に標的化造影剤を投与するのと組み合わせてその患者に投与されるか、または患者に標的化造影剤を投与した後でその患者に投与されて、脈管系の画像を提供し得る。示されるグラフでは、脈管剤は、標的化造影剤の注射前に投与されている。脈管系の画像は、脈管剤の存在に起因して脈管系のシグナル強度が増強されている間に取得され得る。脈管剤のクリアランスそして同時に起こる脈管系のシグナル増強の低下の後で、次いで、標的化剤を注射して、静止標的を画像化した。
【０１７０】
（実施例５：データセットを組み合わせる方法の実施形態）
ここで図３を参照すると、第３のデータセットを作成するために、脈管コントラスト画像に対応するデータセットと、標的化コントラスト画像に対応するデータセットとを組み合わせるためのフローチャートが記載される。このフローチャートにおいて言及される数学記号は、以下の通りである：
Ａ：コントラスト増強された脈管系を示すデータセット；
Ｔ：コントラスト増強された静止標的（例えば、血栓）を示すデータセット；
Ｏ：出力データセット；
α、β：出力データセットＯを作成するために組み合わせられるデータセットについてのスケーリング因子；
ａ：専らコントラスト増強された脈管系シグナルからなるＡのサブセット。このサブセットは、任意の所望されるポストプロセシング方法によって決定され得る。
【０１７１】
ｔ：専らコントラスト増強された静止標的（例えば、血栓）シグナルからなるＴのサブセット。このサブセットは、任意の所望されるポストプロセシング方法によって決定され得る。
【０１７２】
ｂ：専ら静止標的または脈管系のいずれかの構造からなる、ＡまたはＴのいずれかのサブセット。このサブセットは、任意の所望されるポストプロセシング方法によって決定され得る。
【０１７３】
ａ、ｂ、ｔ、Ａ、ＴおよびＯのセットの各々は、同じ大きさを有する（すなわち、これらは、必要に応じて、上記のようにして補間および位置合わせされている）。
【０１７４】
工程３０において、サブセットａが生成され、そして工程３１においてサブセットｔが生成される。工程３２において、サブセットｂが生成される。次いで、工程３３において、第１のデータセットおよび第２のデータセットの両方が独立したＭＲＩスキャンである場合に、出力データセットＯを以下の式に従って生成する：
（Ｉ） Ｏ＝αＡ＋βＴ
（ＩＩ）Ｏｉ＝ｍａｘ（αＡ，βＴ）。
【０１７５】
この式において、αおよびβは、予め決定された可変の重み付け因子である。式Ｉにおいて、出力データセットＯは、従来の算術設定により生成される。式ＩＩにおいて、出力セットＯは、空間座標の各々において最高のＴ１（すなわち、「最大」シグナル）を有する値のみを取ることによって生成される。
【０１７６】
式Ｉにおいて、値αおよびβは、好ましくは、１＞α、β＞０の範囲にあり、そして好ましくは、α＋β＝１である。この重み付け因子の範囲により、出力データセットが、寄与するデータセットとほぼ同じ大きさの強度のものになることが可能になり、そしてこれは、出力データセットが、いかなる有意な表示エラーも有さないことを保証するためのみに行われる。データセットが、保存された可変型について最大の表示範囲を利用する場合には、適切な出力表示を確実にするためのより精巧な測定が必要とされ得る。代表的に、ＭＲ画像化において、ＤＩＣＯＭデータセットは、このレベルの動的な範囲操作を必要とせず、従って、α、β表示は大半の場合において十分となる。
【０１７７】
式ＩＩにおいて、値αおよびβは、好ましくは、生じるデータセットＯが、単一の画像において、コントラスト増強された静止標的（例えば、血栓）およびコントラスト増強された脈管系（例えば、血液プール）の統合された表示を有する場合に、両方とも１に等しくなる。αおよびβを操作して、２つのデータセットＡとＴとの間の基本の強度差異を補間することによって、最大の操作により、表示される脈管系（血液プール）および静止標的（血栓）を有するデータセットを提示するという適切な結果を生じさせることが確実になり得る。
【０１７８】
第１のデータセットおよび第２のデータセットの一方または両方が、ポストプロセシングアルゴリズムによって供給源データセットから導き出される場合、出力データセットＯは、以下の式のいずれかによって生成される：
（ＩＩＩ）Ｏ＝αＡ±γｔ
（ＩＶ） Ｏ＝αａ＋βＴ
（Ｖ） Ｏ＝αａ＋βｔ＋γｔ。
【０１７９】
上記の場合と同様に、これらの式において、α、β、およびγは、相対的な重み付け因子である。好ましい値は、１＞α、β、γ＞０の範囲であり、そして好ましくは、α＋β＋γ＝１である。式（ＩＩＩ）について、脈管系情報を含むデータセットに対して、重み付けされた静止標的（例えば、血栓）の「マスク」データセットを加えることは、適切に実行された場合、静止標的（例えば、血栓）および脈管系が、強度差異を通して互いからおよび周辺組織から識別可能なデータセットを生じさせる。式（ＩＶ）は、脈管情報が、静止標的（例えば、血栓）を含むデータセットにその全体において加えられることを除いて、式（ＩＩＩ）とかなり類似する。式（Ｖ）は、元々の画像化領域の３つの区分化要素からの出力データセットの作成を示す。３つの要素の各々の適切な重み付けにより、３つの要素の強度差異に関して最大の差異が可能になる出力データセットが作成される。
【０１８０】
（実施例６：標的化ＭＲＩ剤を使用し、次いで、脈管ＭＲＩ剤を使用する、静止標的のインビボ検出）
２．５ｋｇの雌性Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅウサギに、Ｋｅｔａｍｉｎｅ（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｃｅａｐｒｏｍａｚｉｎｅ（２．５ｍｇ／ｋｇ）およびＲｏｍｐｏｎ（５ｍｇ／ｋｇ）のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム（必要に応じて、約０．３５ｍｇ／ｋｇ）により維持した。ｉ．ｖ．カテーテル（２４ｇ）を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に１８ｇ針を配置し、次いで、３−０縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。次いで、動脈の５ｍｍの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を５ｍｍ区画に沿って二度押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約３秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、５ｍｍ区画に沿って２度押しつぶした。４分後、クリップを取り除いた。頸静脈の５ｍｍセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、１００μＬの３．７単位のトロンビン、０．０６ＭのＣａＣｌ２、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。４分後、クリップを取り除いた。
【０１８１】
血栓を、５０分間にわたり熟成させた。５ｍＭの標的化造影剤の１．０ｍＬ溶液（構造ＩＩＩ、２μｍｏｌ／ｋｇ）を、耳の静脈を介して投与した。３０分後、この動物を、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｓｉｇｎａ ＬｘＣＶｉ １．５テスラスキャナの内部に配置し、そして第１のＭＲＩデータセットおよび画像を、以下のパラメーターを用いた３Ｄ ＲＦスポイルドグラジェントエコーシーケンス（ＳＰＧＲ）を使用することによって得た：ＴＲ＝３９ｍｓ、ＴＥ＝３．１ｍｓ、フリップ角度＝４０°、視野＝８ｃｍ、取得バンド幅（ｂａｎｄｗｉｔｈ）＝３１．２５ｋＨｚ。化学的脂肪飽和を適用し、そして飽和バンドの下方および上方の４０ｃｍの空間を適用した。さらに３０分後、脈管剤Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＢＳＡ、３ｍＬの８０ｍＭ Ｇｄ溶液（８０μｍｏｌ Ｇｄ／ｋｇ）を注射した。同じシーケンスを使用して、第２のＭＲＩデータセットおよび画像を取得した。
【０１８２】
図４Ａは、第１の画像の最大強度投影（ＭＩＰ）を示す。ＭＩＰの上部左手の象限に明るい領域が存在する。図４Ｂは、脈管剤Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＢＳＡの注射直後に取得された第２の画像のＭＩＰを示す。このＭＩＰでは、ウサギの咽頭および頸部の領域の血管（例えば、頸動脈および頸静脈）が容易に視覚可能である。図５は、図４Ａおよび図４Ｂに示されるデータセットの組み合わせから作成された画像である。これらの２つの画像は、同じ解像度のものであり、そしてこの２つのスキャンは、同じ解剖学的位置のものであるので、この組み合わせられた画像は、式（Ｉ）のＯ＝０．２Ａ＋０．８Ｔに相当する。図５の組み合わせられた画像では、血栓標的化剤により増強された明るい領域は、動物の右頸
動脈に対応することが明らかであり、これにより、この動物の右頸動脈に血栓が存在することが示唆される。
【０１８３】
（実施例７：標的化ＭＲＩ剤のみを使用する、静止標的のインビボ検出）
３．１ｋｇの雌性Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅウサギに、Ｋｅｔａｍｉｎｅ（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｃｅａｐｒｏｍａｚｉｎｅ（２．５ｍｇ／ｋｇ）およびＲｏｍｐｏｎ（５ｍｇ／ｋｇ）のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム（必要に応じて、約０．３５ｍｇ／ｋｇ）により維持した。ｉ．ｖ．カテーテル（２４ｇ）を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に１８ｇ針を配置し、次いで、３−０縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。次いで、動脈の５ｍｍの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を５ｍｍ区画に沿って二度押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約３秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、５ｍｍ区画に沿って２度押しつぶした。４分後、クリップを取り除いた。頸静脈の５ｍｍセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、１００μＬの３．７単位のトロンビン、０．０６ＭのＣａＣｌ２、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。４分後、クリップを取り除いた。
【０１８４】
血栓を、４５分間にわたり熟成させた。この動物を、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｓｉｇｎａ ＬｘＣＶｉ １．５テスラスキャナの内部に配置し、そして以下のパラメーターを用いた３Ｄ ＲＦスポイルドグラジェントエコーシーケンス（ＳＰＧＲ）を使用して画像化した：ＴＲ＝３９ｍｓ、ＴＥ＝３．１ｍｓ、フリップ角度＝４０°、視野＝８ｃｍ、取得バンド幅＝３１．２５ｋＨｚ。化学的脂肪飽和を適用し、そして飽和バンドの下方および上方の４０ｃｍの空間を適用した。注射前に１回スキャンした後、１．５ｍＬ溶液の４．２ｍＭ標的化造影剤溶液（２μｍｏｌ／ｋｇ、構造Ｉ）を、耳の静脈を介して投与し、そして画像シーケンスを繰り返して、第１のＭＲＩデータセットを得た。血中濃度を３５分間にわたり減少させた後、この動物を、同じシーケンスを使用して再度画像化し、第２のＭＲＩデータセットを得た。
【０１８５】
図６Ａは、第１のＭＲＩデータセットの最大強度投影（ＭＩＰ）を示す。血管の増強が存在し、そして頸動脈および頸静脈が同定され得る。図６Ｂは、第２のＭＲＩデータセットのＭＩＰであり、ここでは、血管はもはや観察され得ないが、標的化造影剤からの画像の上部中央領域に明るい領域が観察され得る。図７は、第１のＭＲＩデータセットおよび第２のＭＲＩデータセット（例えば、それぞれ、図６Ａおよび図６Ｂの画像に具現化されるＭＲＩデータセット）の１：１（すなわち、式（Ｉ）：Ｏ＝０．５Ａ＋０．５Ｔ）の組み合わせから作成された画像であり、ここでは、図６Ｂにおいて観察された明るい領域がこの動物の右頸静脈における静止標的に対応することが明らかであり、これにより、この動物の右頸動脈に血栓が存在することが示唆される。
【０１８６】
（実施例８：標的化ＭＲＩ造影剤の注射後に取得された脈管および静止標的のＭＲ画像）
３．０ｋｇの雌性Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅウサギに、Ｋｅｔａｍｉｎｅ（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｃｅａｐｒｏｍａｚｉｎｅ（２．５ｍｇ／ｋｇ）およびＲｏｍｐｏｎ（５ｍｇ／ｋｇ）のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム（必要に応じて、約０．３５ｍｇ／ｋｇ）により維持した。ｉ．ｖ．カテーテル（２４ｇ）を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に１８ｇ針を配置し、次いで、３−０縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。動脈の５ｍｍの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を５ｍｍ区画に沿って二度
押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約３秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、５ｍｍ区画に沿って２度押しつぶした。４分後、クリップを取り除いた。頸静脈の５ｍｍセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、１００μＬの３．７単位のトロンビン、０．０６ＭのＣａＣｌ２、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。４分後、クリップを取り除いた。
【０１８７】
血栓を、４０分間にわたり熟成させた。この動物を、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｓｉｇｎａ ＬｘＣＶｉ １．５テスラスキャナの内部に配置し、そして以下のパラメーターを用いた３Ｄ ＲＦスポイルドグラジェントエコーシーケンス（ＳＰＧＲ）を使用して画像化した：ＴＲ＝３９ｍｓ、ＴＥ＝３．１ｍｓ、フリップ角度＝４０°、視野＝８ｃｍ、取得バンド幅＝３１．２５ｋＨｚ。化学的脂肪飽和を適用し、そして飽和バンドの下方および上方の４０ｍｍの空間を適用した。１回スキャンした後、標的化造影剤（（１０μｍｏｌ／ｋｇ）、４．０ｍＬ溶液の構造２３の７．６ｍＭ溶液（Ｚｈａｎｇらにより２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇらにより本願と同時に出願された米国出願番号
の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」に示される））を、耳の静脈を介して投与した。画像シーケンスを、引き続く８０分間にわたり繰り返した。目的の領域（ＲＯＩ）の分析を、血栓および正常な頸静脈について選択された軸位像スライスにおいて実施した。
【０１８８】
注射前に、血栓および血液を、ＭＲ画像において等強度（ｉｓｏｉｎｔｅｎｓｅ）にした。標的化造影剤の注射後に取得された第１の画像は、血管が、注射前の画像と比べて４．４倍増強されていることを示した。血栓もまた、注射前の画像と比べて増強された。注射後の第２のスキャンにより、血栓は、血液と比べて２．２倍増強されていることが示された。血栓は、研究の間、血液よりも明るいままであった（約３倍の明るさ）。まとめると、標的造影剤の注射後の第１の画像（脈管系ＭＲＩ画像）は、血管が明るくなることを示した。経時的に、以後の画像（静止ＭＲＩ画像）は、血液のシグナルの減少を示し、そして静止標的（例えば、血栓）は、血液と比べてより高いシグナルに起因して明るく見えた。
【０１８９】
（実施例９：標的化ＭＲＩ造影剤を注射し、次いで脈管ＭＲＩ造影剤を投与した後に取得された静止標的ＭＲ画像、および脈管ＭＲ画像の取得）
３．１ｋｇの雌性Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅウサギに、Ｋｅｔａｍｉｎｅ（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｃｅａｐｒｏｍａｚｉｎｅ（２．５ｍｇ／ｋｇ）およびＲｏｍｐｏｎ（５ｍｇ／ｋｇ）のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム（必要に応じて、約０．３５ｍｇ／ｋｇ）により維持した。ｉ．ｖ．カテーテル（２４ｇ）を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に１８ｇ針を配置し、次いで、３−０縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。次いで、動脈の５ｍｍの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を５ｍｍ区画に沿って二度押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約３秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、５ｍｍ区画に沿って２度押しつぶした。４分後、クリップを取り除いた。頸静脈の５ｍｍセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、１００μＬの３．７単位のトロンビン、０．０６ＭのＣａＣｌ２、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。４分後、クリップを取り除いた。
【０１９０】
血栓を、４５分間にわたり熟成させた。この動物を、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｓｉｇｎａ ＬｘＣＶｉ １．５テスラスキャナの内部に配置し、そして以下のパラ
メーターを用いた３Ｄ ＲＦスポイルドグラジェントエコーシーケンス（ＳＰＧＲ）を使用して画像化した：ＴＲ＝３９ｍｓ、ＴＥ＝３．１ｍｓ、フリップ角度＝４０°、視野＝８ｃｍ、取得バンド幅＝３１．２５ｋＨｚ。化学的脂肪飽和を適用し、そして飽和バンドの下方および上方の４０ｃｍの空間を適用した。標的化ＭＲＩ造影剤の注射前に１回スキャンした後、１．５ｍＬ溶液の４．２ｍＭの構造Ｉ（上記を参照のこと）の溶液（２μｍｏｌ／ｋｇ）を、耳の静脈を介して投与した。画像シーケンスを引き続く８０分間にわたり繰り返した。８０分後、血液プール脈管ＭＲＩ造影剤であるＧｄ−ＤＴＰＡ−ＢＳＡ、３ｍＬの８０ｍＭ Ｇｄ溶液（８０μｍｏｌ Ｇｄ／ｋｇ）を注射した。同じシーケンスを使用して、さらなる画像を取得した。目的の領域（ＲＯＩ）の分析を、血栓および正常な頸静脈について選択された軸位像スライスにおいて実施した。
【０１９１】
血栓および血液を、標的化造影剤の注射前に等強度にした。注射後に取得された第１の画像は、血栓血餅の顕著な増強（例えば、明るいスポット）および血液のわずかな増強（これは、迅速に低下した）を示した。血液と比較すると、血栓は、２〜３倍明るかった。血液プール剤の注射後、血液および血栓の両方のシグナル強度は劇的に増加し、脈管系の詳細な観察を提供した。この２つの画像を比較および組み合わせることにより、静止標的（血栓）およびその位置の詳細な分析が提供された。
【０１９２】
（実施例１０：細胞外脈管ＭＲＩ造影剤を投与し、次いで標的化ＭＲＩ造影剤を投与した後に得られる脈管ＭＲ画像、および静止ＭＲ画像の取得）
６００ｇのモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ雄性）に、Ｋｅｔａｍｉｎｅ（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｃｅａｐｒｏｍａｚｉｎｅ（２．５ｍｇ／ｋｇ）およびＲｏｍｐｏｎ（５ｍｇ／ｋｇ）のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム（必要に応じて、約０．３５ｍｇ／ｋｇ）により維持した。咽喉を切開し、そして頸静脈の１つを単離した。頸静脈の１ｃｍ切片を、脈管クランプを用いて単離した。動物から新たに採血された血液（５０μＬ）を、ヒトトロンビン（５０μＬ、４単位）と混合し、そしてこの静脈のクランプ留めしたセグメントに注射した。注射から４分後、このクランプを取り外し、そして血栓を、３０分間にわたり熟成させた。
【０１９３】
この動物を、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｓｉｇｎａ ＬｘＣＶｉ １．５テスラスキャナの内部に配置し、そして以下のパラメーターを用いた３Ｄ ＲＦスポイルドグラジェントエコーシーケンス（ＳＰＧＲ）を使用して画像化した：ＴＲ＝２２ｍｓ、ＴＥ＝３．１ｍｓ、フリップ角度＝４０°、視野＝８ｃｍ、取得バンド幅＝３１．２５ｋＨｚ。１回スキャンした後、細胞外脈管ＭＲＩ造影剤である１００μｍｏｌ／ｋｇのＧｄＤＴＰＡ（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標））を、カテーテルを介して、頸動脈に注射した。画像シーケンスを引き続く３０分間にわたって５回繰り返し、脈管ＭＲＩデータセットを取得した。３０分後、５μｍｏｌ／ｋｇの血栓標的化ＭＲＩ造影剤（構造３２（Ｚｈａｎｇらにより２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇらにより本願と同時に出願された米国出願番号 の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」に示される））を、注射した。同じシーケンスを、引き続く８０分間にわたり使用して、標的化ＭＲＩデータセットを取得した。目的の領域（ＲＯＩ）の分析を、血栓および正常な頸静脈について選択された軸位像スライスにおいて実施した。
【０１９４】
脈管ＭＲ画像において脈管系の増強（４倍）が見られ、血栓の観察可能な増強は見られなかった。血栓は、静止ＭＲ画像において血液と比較して明るく見え、この明るい画像は、標的化造影剤の注射後８０分間目までに経時的に緩やかに減衰した。
【０１９５】
本発明の多数の実施形態を記載した。しかしやはり、種々の改変が、本発明の意図および範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解される。従って、他の実施形態が、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【０１９６】
【図１】図１は、本発明の１つの実施形態を示すフローチャートである。
【図２】図２Ａは、静止標的および脈管系（例えば、静脈）の両方を増強するために適切な用量の標的化造影剤を患者に投与した場合の、時間に対する、脈管系（例えば、静脈）に存在する標的化造影剤または静止標的（例えば、血栓）に結合した標的化造影剤のシグナル強度（任意の単位、ａ．ｕ．）を示すグラフである。図２Ｂは、脈管造影剤を標的化造影剤よりも前に投与した場合の、時間に対する脈管系および静止標的のシグナル強度（任意の単位、ａ．ｕ．）を示すグラフである。
【図３】図３は、本発明のＭＲＩデータセットを組み合わせる方法の１つの実施形態を例示するフローチャートである。
【図４Ａ】図４Ａは、標的化ＭＲＩ造影剤の結合によって増強された、静止標的（ここでは、血栓）のＭＲＩ画像である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、脈管造影剤の投与によって増強された、脈管系のＭＲＩ画像である。
【図５】図５は、図４Ａおよび図４Ｂのデータセットから組み合わされた第３のデータセットの実施形態であり、これにより、静止標的および脈管系の両方の画像が示され、そして脈管系における静止標的の位置が示される。
【図６Ａ】図６Ａは、標的化造影剤の投与によって増強された、脈管系のＭＲＩ画像である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、標的化ＭＲＩ造影剤の結合によって増強された、静止標的（ここでは、血栓）のＭＲＩ画像である。
【図７】図７は、図６Ａおよび図６Ｂのデータセットから組み合わされた第３のデータセットの実施形態であり、これにより、静止標的および脈管系の両方の画像が示され、そして脈管系における静止標的の位置が示される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法。
【請求項１】
哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【公開番号】特開２００８−２２０９６６（Ｐ２００８−２２０９６６Ａ）
【公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−７６８３４（Ｐ２００８−７６８３４）
【出願日】平成２０年３月２４日（２００８．３．２４）
【分割の表示】特願２００５−２１８０９５（Ｐ２００５−２１８０９５）の分割
【原出願日】平成１４年７月３０日（２００２．７．３０）
【出願人】（３９７０５０７８５）エピックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２４日（２００８．３．２４）
【分割の表示】特願２００５−２１８０９５（Ｐ２００５−２１８０９５）の分割
【原出願日】平成１４年７月３０日（２００２．７．３０）
【出願人】（３９７０５０７８５）エピックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
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