自動品質管理装置および自動品質管理方法
ここに記載されているのは、ＰＥＴトレーサなどの注入物などのイメージング用の放射能化合物をリリースする有効な品質管理の現状を評価するための方法および装置であり、ここでこの評価は、ユーザインタフェースなしかつ規則ガイドラインに沿って行われる。本発明による方法およびシステムは、物質の統合形自動式品質管理分析に関しており、ここでは複数のインライン式品質管理検査に対してサンプル１注入を使用する。ここでは複数の品質管理を介してサンプルの定量分析が行われる。これらの複数の定量分析パラメータのそれぞれの測定値が定められ、またこれらの複数の品質管理パラメータの各測定値と、あらかじめ定めた相応する判定値との比較が行われる。上記のサンプルに対する累積品質等級が決定され、またこの品質等級に基づき、有効性が示されたサンプルがリリースされる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本願は、２００８年１２月４日付の米国出願第６１／１１９８９９号を基礎としており、その優先権を主張する。この出願は引用によって本発明に完全に組み込まれるものとする。
【０００２】
前記出願の明細書、また、当該明細書中で引用されている文献、前記出願の審査において引用されている文献（"審査引用文献"）、さらにこれらの引用文献内で引用されている全ての文献（"内部引用文献"）は、各文献において挙げられているメーカ指示、技術明細、製品仕様、製品銘などとともに、引用によって本発明に完全に組み込まれるものであり、また、本発明の実施例において利用可能なものである。
【０００３】
発明の属する技術分野
本発明は、広く云えば、化合物の自動品質管理分析装置および自動品質管理分析方法に関する。より詳細には、本発明は、複数のインライン式品質管理検査に対して１回のサンプル注入を利用する、化合物の品質管理分析装置および品質管理分析方法である。インライン式検査とは、或る一部の検査ステーションがインライン式に配置されていればよく、ロボティクスを介してサンプルを受け取る検査ステーションや、サンプルを必要としない検査ステーションがあってもよい。
【０００４】
背景技術
品質管理装置および品質管理方法（ＱＣ装置およびＱＣ方法）は、ヘルスケアにおいて最近の数十年でますます重要な分野になってきている。特にヘルスケアでは、品質管理は伝統的にユーザ側の利用位置でではなくメーカ側で行われてきた。しかし、新規な造影剤や半減期の短い他の医薬品の開発にともなって、患者への投薬の直前に調合ステップまたは処理ステップを行う必要が出てきた。この場合、注入の前に、物質の安全性および効率が保証されなければならない。また、品質管理は、診療環境ないし研究環境において用いられる放射性合成式ポジトロン断層法ＰＥＴのトレーサに対しても重要である。ただし、放射性トレーサの品質管理には、色および外観検査、ｐＨ検査、放射能濃度検査、放射化学的純度検査などにおける手動の処理や主観的分析が含まれる。
【０００５】
放射性トレーサの品質に対する要求は、米国薬局方ＵＳＰ，英国薬局方ＢＰ，欧州薬局方ＥＰなどの種々の薬局方から課されている。国ごとにそれぞれ異なる標準が採用されているため、各国で放射性トレーサの品質管理への要求が異なることに注意しなければならない。
【０００６】
発明の概要
本発明は、自動品質管理装置および自動品質管理方法に関する。本発明の方法は、複数のインライン式品質管理検査に対してサンプル１注入を利用する、統合型の化合物の自動品質管理分析に適用される。複数の品質管理検査によるサンプルの定量分析が行われ、各品質管理パラメータの測定値が求められる。各品質管理パラメータの測定値は所定の基準値と比較され、サンプルに対する累積品質等級が求められ、当該の品質等級に基づいてサンプルの有効量がリリースされる。
【０００７】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとして粒子内容および色内容が用いられる。
【０００８】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとして濾過膜インテグリティが用いられる。
【０００９】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとして放射性核種純度が用いられる。
【００１０】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとして放射能濃度が用いられる。
【００１１】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとしてサンプル液のｐＨ値が用いられる。
【００１２】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとしてクリプトフィックス（Ｒ）濃度が用いられる。
【００１３】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとして放射化学的同一性が用いられる。
【００１４】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとして放射化学的純度が用いられる。
【００１５】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとしてサンプルの比放射能が用いられる。
【００１６】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとして菌体内毒素濃度が用いられる。
【００１７】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとして残留溶媒濃度が用いられる。
【００１８】
本発明の有利な実施形態では、化合物に対する累積品質等級が求められる。
【００１９】
本発明の有利な実施形態では、求められた品質等級に基づいてサンプルの有効量がリリースされる。
【００２０】
本発明の有利な実施形態では、化合物はＰＥＴトレーサを含む放射性医薬品を含む。
【００２１】
本発明の有利な実施形態では、１回のガスクロマトグラフィ注入から、Ｋ２２２濃度および溶媒濃度が求められる。
【００２２】
本発明の有利な実施形態では、ガスクロマトグラフィによってＫ２２２濃度が求められる。
【００２３】
本発明の有利な実施形態では、１回の高速液体クロマトグラフィ注入から、比放射能が求められる。
【００２４】
本発明の有利な実施形態では、マイクロ流体状のＫ２２２の検査が行われる。
【００２５】
本発明は、ＰＥＴトレーサのサンプルの自動品質管理分析装置または自動品質管理分析システムに関する。本発明の装置は、バイアルから注入器を介してサンプルをサンプル路へ送出する注入弁を有する。ここでは、少なくとも１つのサンプル路に、複数の品質管理検査に用いられるサンプルが充填されている。本発明の装置は、さらに、分配弁と、濾過膜インテグリティを検査するステーションと、色および／または外観の検査のために、光源および／またはレーザーに接続されておりかつ光ファイバを介してスペクトロメータに接続されている光学セルとを有する。本発明の装置は、さらに、ＨＰＬＣポンプ、ＨＰＬＣカラム、ＵＶ光源に接続されておりかつ光ファイバを介してＵＶ検出器に接続されているＵＶセルを有する。本発明の装置は、さらに、放射能検出モジュール、ＧＣカラム、ｐＨ検査電極を含むｐＨ検査セルを有する。各検査は、種々のモジュールと、実験データの定量処理および所定の標準に対するサンプル品質を表すレポート作成を行うプロセッサとを用いて行われる。
【００２６】
本発明の有利な実施形態では、本発明の装置はポータブル装置である。
【００２７】
本発明の有利な実施形態では、本発明の装置は、１つまたは複数の要素に近接して用いられる放射線遮蔽部材を有する。
【００２８】
本発明の有利な実施形態では、本発明の装置から離れた箇所にコンピュータシステムが配置されている。
【００２９】
また、本発明は、サンプルの自動品質管理分析装置とサンプルを形成する合成モジュールとを含む品質管理システムに関する。当該の自動品質管理分析装置は、バイアルからサンプルを送出するように構成された導入モジュールと、複数の品質管理検査に対するサンプルが充填された少なくとも１つのサンプル路と、分配弁と、濾過膜インテグリティを検査する検査機構と、色および／または外観の検査のために、光源および／またはレーザーに接続されておりかつ光ファイバを介してスペクトロメータに接続されている光学セルと、ＨＰＬＣカラムと、ＵＶ光源に接続されておりかつ光ファイバを介してＵＶ検出器に接続されているＵＶセルと、放射能検出モジュールと、ＧＣカラムと、ｐＨ検査セルと、実験データの定量処理および所定の標準に対するサンプル品質を表すレポート作成のために、各要素をコンピュータシステムへ操作可能に結合する１つまたは複数のポートとを有している。本発明の有利な実施形態では、バイアルが放射線遮蔽部材を有する。
【００３０】
本発明の有利な実施形態では、自動分析管理分析装置は操作可能に合成モジュールに結合されている。
【００３１】
本発明の有利な実施形態では、自動分析管理分析装置は流体によって合成モジュールに結合されている。
【００３２】
本発明の有利な実施形態では、自動分析管理分析装置は機械的に合成モジュールに結合されている。
【００３３】
本発明の有利な実施形態では、自動分析管理分析装置は電子的に合成モジュールに結合されている。
【００３４】
本発明の有利な実施形態では、さらに、
１．１注入で多数の検査モジュールにサンプルを充填できるインライン式構造部
２．分析時間を大幅に低減できる種々の放射能検出部
３．有機溶媒およびクリプトフィックス（Ｒ）の双方に対するＧＣ検査部
４．色および外観検査（清澄度検査）に対する１つの光学セル
５．濾過膜検査のための圧力低下部
６．マイクロ流体状のクリプトフィックス（Ｒ）の検査部
が設けられている。
【００３５】
本発明の前述した実施形態および種々の変化態様の構成および動作方法を、図を参照しながら以下に詳細に説明する。なお、明細書で引用している全ての特許文献および参考文献の開示内容は引用により本発明に完全に組み込まれるものとする。
【００３６】
明細書の発明の詳細な説明、特許請求の範囲および／または図面において、「〜から成る」「〜を含む」「〜を有する」などの語は、米国特許法に説明されているのと同じ意味を有する。また、「基本的に〜から成る」「基本的に〜を含む」「基本的に〜を有する」などの語も、米国特許法に説明されているのと同じ意味を有し、明示的に挙げられた要素以外の要素を含むことができる。ただし、従来技術に見られる要素あるいは本発明の基本的または新規な特徴に影響する要素は除く。
【００３７】
本発明の実施例を、図を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１Ａ】本発明の方法の実施例のフローチャートの前半部分である。
【図１Ｂ】本発明の方法の実施例のフローチャートの後半部分である。
【図２Ａ】本発明の装置の第１の実施例を示す図である。
【図２Ｂ】本発明の装置の第２の実施例を示す図である。
【図３】濾過膜のインテグリティを検査する方法の概略図である。
【図４】自動の放射化学的品質管理装置の概略図である。
【図５】ガスクロマトグラフィユニット（ＧＣユニット）、高速液体クロマトグラフィユニット（ＨＰＬＣユニット）、放射性核種純度検査ユニット、色および外観（清澄度）検査ユニット、ｐＨ検査ユニットを含む装置の概略図である。
【図６】本発明の実施例による濾過膜インテグリティ検査の結果を示す図である。
【図７】本発明の実施例によるＨＰＬＣ分離および［１８Ｆ］ＦＬＴ検出によって形成されたＵＶ吸収および放射能のクロマトグラムである。
【図８】本発明の実施例による［１８Ｆ］ＦＬＴの崩壊測定に基づく放射性核種検査の結果を示す図である。
【図９】本発明の実施例によるエタノール、アセトニトリル、クリプトフィックス（Ｒ）の検査結果を示す図である。
【図１０】本発明の実施例によるサンプル中のクリプトフィックス（Ｒ）の特性を求めるために用いられるマイクロ流体用構造体を示す図である。
【図１１】本発明の実施例による濾過膜の通気孔を阻止する装置を示す図である。
【図１２】本発明の実施例による検査パラメータを示す図である。
【図１３】本発明の実施例による色および外観検査の概略図である。
【図１４】本発明による純度検査のための品質管理装置の実施例を示す図である。
【図１５】色および外観検査ならびに濾過膜インテグリティ検査の概略図である。
【図１６】放射性核種純度検査、放射能濃度検査、ｐＨ検査、クリプトフィックス（Ｒ）検査を行う自動の放射化学的品質管理装置の概略図である。
【図１７】自動の放射化学的品質管理装置の斜視図である。
【００３９】
詳細な説明
以下の実施例は、本発明の理解を助けるための詳細な具体例として挙げたものであり、本発明を限定するものではない。当分野の技術者であれば、本発明の実施例として、以下の具体的構成とは異なる構成を有する実施例も想到しうるはずである。
【００４０】
本明細書では、"コンポーネント""システム"などの語は、コンピュータに関連するエンティティ、すなわち、ハードウェア、ソフトウェア、ソフトウェアおよびハードウェアの組み合わせ等を含む。例えば、コンポーネントとは、プロセッサ上で動作するプロセス、実行すべきオブジェクト、スレッド、プログラム、あるいは、これらを実行するプロセッサまたはコンピュータであってよいが、これらに限定されない。図示のうえでは、サーバ上で動作するアプリケーションも、サーバ自体も、コンポーネントとなっている。さらに、複数のコンポーネントが１つのプロセスやスレッド内にあってもよいし、１つのコンポーネントが１つのコンピュータ上に存在するプロセスその他であっても２つ以上のコンピュータ上に存在するプロセスその他であってもよい。
【００４１】
以下では、複数の制御パラメータに対する本発明の自動品質管理検査方法および自動品質管理検査装置の種々の実施例を説明する。例えば、本発明の実施例では、複数の検査が行われる。
【００４２】
ＰＥＴトレーサに対する典型的な手動品質管理オペレーション（ＱＣオペレーション）には労力と時間との双方がかかる。手動検査の結果は経験を積んだオペレータの解釈に任されている。また、手動検査ではオペレータに被爆の危険が存在する。さらに、手動品質管理の特徴の多くは非定量的データや薬剤師の意見に依存している。
【００４３】
本発明の実施例の自動品質管理装置は、例えば、複数の検査をカバーする放射性合成トレーサに対して用いられる。複数の検査として、例えば、１．粒子内容および色内容、２．濾過膜インテグリティに基づく無菌性、３．放射性核種純度、４．放射能濃度、５．サンプル溶液のｐＨ値、６．クリプトフィックス（Ｒ）濃度、７．放射化学的同一性、８．放射化学的純度、９．サンプルの比放射能、１０．菌体内毒素濃度、１１．残留溶液体積が評価される。
【００４４】
本発明の実施例により、簡単化され自動化されたオペレーションが達成される。検査結果は定量化され、検査モジュールはインライン式となり、複数の検査を同時に行うことができる。よって、検査結果の信頼性はいっそう高まり、オペレータの放射線への曝露時間が低減される。また、品質管理にかかる時間および労力がいちじるしく低減されるので、プロセス全体がより経済的かつ効率的となる。
【００４５】
さらに、前述したように、本発明の実施例によれば、サンプルの１注入によって、サンプルが許容可能であるか否かを判別するための複数のパラメータに対する検査プロシージャが行われる。それぞれの特異性検査は、あらかじめ定められたサンプルの合格基準（通過基準）を有している。インライン式の検査全てを行うのにかかる時間は約１５分であるが、本発明の方法および装置を用いれば、各パラメータの検査実行には１分より短い時間しかかからないので、１人のオペレータまたは技師が検査を監督するだけで足りる。
【００４６】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるための詳細な具体例として挙げたものであり、本発明を限定するものではない。当分野の技術者であれば、本発明の実施例として、以下の具体的構成とは異なる構成を有する実施例も想到しうるはずである。
【００４７】
定義
"放射性同位体によって識別される化合物"とは、例えば放射性トレーシングにおいて、分子中の１つまたは複数の原子が放射性同位体に置換されている化合物である。"放射性同位体によって識別される化合物"により、例えば脳を含む体内の目標部位に結びつくことができる。
【００４８】
"放射性同位体"とは、放射性崩壊（例えば陽電子放出）を呈する同位体であり、ラジオアイソトープまたは放射性核種とも称される。放射性同位体または相応のイオンは、元素名または元素記号とその質量数とが交換可能に組み合わされて、種々に表記される（例えば、フッ素イオンで云えば、１８Ｆ，［１８Ｆ］，Ｆ−１８，［Ｆ−１８］，フッ素１８など）。放射性同位体の例として、半減期４．２日の１２４Ｉ，半減期１１０分の１８Ｆ，半減期２０分の１１Ｃ，半減期１０分の１３Ｎ，半減期２分の１５Ｏが挙げられる。
【００４９】
ポジトロン断層法ＰＥＴは、最近、病理の識別に利用されることが増えている分子イメージング技術である。ＰＥＴイメージングシステムは、患者の組織内で陽電子を放出する同位体の分布に基づいて、画像を形成する。同位体は、典型的には、陽電子を放出する同位体、例えば炭素１１，窒素１３，酸素１５，フッ素１８などを含む分子プローブの注入によって患者に投与され、体内の代謝分子または限局性分子に付着するかあるいは体内のレセプタ部位に化学的に結びつく。陽電子を放出する分子プローブはその半減期が短いため、合成・精製・分析（例えば分子プローブのＱＣ）の迅速な完了が要求される。こうした化合物には、１８Ｆ−ＦＬＴ（［１８Ｆ］フルオロチミジン），１８Ｆ−ＦＤＤＮＰ（２−（１−｛６−［（２−［Ｆ−１８］フルオロエチル）（メチル）アミノ］２−ナフチル｝エチリデン）マロノニトリル），１８Ｆ−ＦＨＢＧ（９−［４−［１８Ｆ］フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニンまたは［１８Ｆ］−ペンシクロビル），１８Ｆ−ＦＥＳＰ（［１８Ｆ］−フルオロエチルスピペロン），１８Ｆ−ｐ−ＭＰＰＦ（４−（２−メトキシフェニル）−１−［２−（Ｎ−２−ピリジニル）−ｐ−［１８ｐ］フルオロベンズアミド］エチルピペラジン），１８Ｆ−ＦＤＧ（［１８Ｆ］−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコース）などが含まれるが、もちろんこれらに限定されない。
【００５０】
"放射能濃度"とは、サンプル中の特異的放射性同位体の量であり、通常１リットル当たりキュリー［Ｃｉ／ｌ］で表され、長さＬ，時間Ｔで見たＬ−３Ｔ−１の次元を有する。
【００５１】
"クリプトフィックス（Ｒ）"または"Ｋ２２２（Ｒ）"は市場で入手可能なクリプタンドの商標名である。クリプタンドは、種々のカチオンに対する合成二環式または合成多環式多座配位子の族である。これらの分子は、クラウンエーテルの３次元類似体であるが、より選択的で複雑である。最も一般的で最も重要なクリプタンドはＮ［ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２］３Ｎである。この化合物は［２．２．２］クリプタンドと称され、記されている数字は、アミン窒素の"キャップ"のあいだの３つの橋それぞれにおける酸素原子の数（ひいては結合部位の数）を表す。全てのアミンクリプタンドはアルカリ金属カチオンに対して特に高い親和性を呈し、塩をＫから分離するほどである。
【００５２】
"菌体内毒素"濃度とは、例えばグラム陰性菌の細胞壁の分量である。内毒素とは、例えば、或る種の菌に関連する毒素である。内毒素検査のための統合型装置、例えばCharles River社製のEndosafe-PTS（ＴＭ）により、当該のパラメータを検査できる。当該の装置はＱＣサンプルおよび基準サンプルのためのカートリッジを使用している。所定の範囲の測定値が単位ＥＵ／ｍｌで得られる。
【００５３】
"カラム"とは、化学的化合物の分離・精製・濃縮に用いられる装置である。"カラム"は、有利には、種々のタイプの高速液体クロマトグラフィカラム（ＨＰＬＣカラム）およびガスクロマトグラフィカラム（ＧＣカラム）を含む。例えば、ＨＰＬＣは液相で分離検出を行う機器であり、ＧＣは気相で分離検出を行う機器であるが、これら双方がカラムを用いている。ＨＰＬＣは通常パッキングされたカラムを利用しており、ＧＣは通常コーティングされた細管状のカラムを利用している。
【００５４】
"サンプル"とは、均質または不均質な液体を云う。溶液は均質な液体の例である。不均質な液体の例は、固体粒子を含む懸濁液またはスラリーであり、ここでの固体粒子は例えば不溶性の試薬および生成物、ビード（支持固体上の試薬）を含む。不均質な液体はエマルジョンまたはコロイドを含むこともある。本発明の実施例では、典型的には、均質な液体のほうが、特に色および外観検査などに関して、良好な結果が得られる。
【００５５】
本発明の実施例にしたがって分析される、"放射性同位体によって識別される化合物"には、２−デオキシ−２［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ），６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ），６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−メタ−チロシン（［１８Ｆ］ＦＭＴ），９−［４−［１８Ｆ］フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＢＧ），９−［（３−［１８Ｆ］フルオロ−１−ヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＰＧ），３−（２’−［１８Ｆ］フルオロエチル）スピペロン（［１８Ｆ］ＦＥＳＰ），３’−デオキシ−３−［１８Ｆ］フルオロチミジン（［１８Ｆ］ＦＬＴ），４−［１８Ｆ］フルオロ−Ｎ−［２−［１−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−２−ピリジニル−ベンザミド（［１８Ｆ］ｐ−ＭＰＰＦ），２−（１−｛６−［（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）（メチル）アミノ］−２−ナフチル｝エチリデン）マロノニトリル（［１８Ｆ］ＦＤＤＮＰ），２−［１８Ｆ］フルオロ−α−メチルチロシン，［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール（［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ），５−［１８Ｆ］フルオロ−２’−デオキシウリジン（［１８Ｆ］ＦｄＵｒｄ）のグループから選択された化合物が含まれる。
【００５６】
図１には本発明の実施例の方法のフローチャート１０が示されている。フローチャート１０は、典型的には、一連のステップ、あるいは、一連の実行可能なプログラムコード、あるいは、一連の、コンピュータで読み取り可能な媒体または他の電子記憶媒体上に記憶されたコンピュータコードである。ここでの媒体は、例えば、ＲＡＭ，ＲＯＭ，ＥＥＰＲＯＭ，ＣＤ，ＤＶＤ，不揮発性メモリ、リムーバブルメモリカード、電子長期記憶媒体などである。フローチャート１０はプロセッサまたは他の手段によって実行され、特定の機能が実行されるかあるいは１つまたは複数の電子メモリへの記憶が行われる。
【００５７】
図１の方法は、薬剤、例えばＰＥＴトレーサの自動品質管理分析に用いられる。図１の方法は開始ステップ１００を有する。図１のプロセスはインライン式に行われる。これは、１注入または同じソースに由来する同じサンプルが品質検査に用いられるためである。ステップ１０２で全ての分析に対して１注入のサンプルがローディングされる。ステップ１０４では、粒子内容および色内容に対する測定値が求められる。ステップ１０６では、無菌状態での測定値が、製品の全量が通過した後で、濾過膜インテグリティに基づいて求められる。濾過膜の検査は、第１次的には、利用後の濾過膜インテグリティを保証するために用いられる。ステップ１０８では、菌体内毒素濃度の測定値が求められる。ライン１０５によって示されている濾過膜インテグリティ検査はサンプルを必要としない。また、ライン１０７によって示されているように、菌体内毒素濃度の検査は付加的なサンプルを投入して行ってもよい。なお、濾過膜インテグリティ検査および菌体内毒素濃度の検査は２つの別個の検査である。
【００５８】
ステップ１１０では、放射化学的純度の測定値が求められる。
【００５９】
ステップ１１２では、放射化学的同一性の測定値が求められる。ステップ１１４では、放射性核種純度の測定値が求められる。ステップ１１６では、放射能濃度の測定値が求められる。ステップ１１８では、比放射能の測定値が求められる。ステップ１２０では、クリプトフィックス（Ｒ）濃度の測定値が求められる。ステップ１２２では、残留溶媒体積の測定値が求められる。ステップ１２４では、サンプル液のｐＨの測定値が求められる。ステップ１２８では、各測定値と関連する設定量との比較が行われ、各測定パラメータが充分な値を有しているかどうか、すなわち"合格"しているかどうかが判別される。なお、ステップ１２８にはライン１０３がつながっているが、これは、それぞれのパラメータ測定を同時に行ってもよいことを表している。
【００６０】
それぞれの検査は他の検査の実行中に実行することができる。つまり、全ての測定が必ずしも１つのシーケンスにしたがって行われるわけではない。こうした同時測定により、検査の実行速度が向上する。ステップ１３０は、測定されたパラメータのそれぞれがサンプルに対する関連検査を合格しなければならないことを表している。特に、"ノー"のライン１３２は、サンプルが検査を合格せずに終了のステップ１７０に達した場合に、不合格１６４の原因が究明されてレポート１４６が作成されることを表している。
【００６１】
サンプルが或る検査に合格すると、"イエス"のライン１３４を介してステップ１３６へ移行し、全ての所望の検査パラメータが考察されたか否かが判別される。ここで、付加的なパラメータが存在する場合、"イエス"のライン１３８を介してステップ１２８へ移行する。全ての所望の検査パラメータが考察されて充分な値が得られている場合には、ライン１４０を介して、ステップ１４４でサンプルの累積的評価が行われ、ステップ１４６でレポートが作成される。当該のレポートは実行されたそれぞれの検査の説明および検査結果を含む。当該のレポートはステップ１５０で記憶され、ステップ１５４で伝送され、ステップ１５８で出力される。
【００６２】
サンプルをリリースするか否かの判別はステップ１６０で行われる。リリースすべき場合には、"イエス"のライン１６６を介してステップ１６８でサンプルがリリースされ、終了のステップ１７０へ至る。
【００６３】
サンプルがそれぞれの検査に合格したとしても、別の理由からサンプルをリリースすべきでないと判別された場合、"ノー"のライン１６２を介して、ステップ１６４で不合格の原因を記したレポートが作成される。ここでの不合格は、特定の検査の不合格とは異なり、検査条件が不適切であったり、サンプル寸法などの他の基本条件が不適切であったりすることが原因である。この場合には、本発明の方法はステップ１７０で終了する。
【００６４】
図２Ａには、複数の検査モジュールによって品質管理を行うＱＣシステム２０の概略図が示されている。図２Ａに示されているように、ＱＣシステム２０はネットワークシステムであり、内部の種々の検査モジュールは相互に操作可能に結合されており、さらにネットワーク２４０を介して処理モジュール２４２へ結合されている。
【００６５】
ネットワーク２４０は、例えば、相互にリンクしたコンピュータまたは処理装置の組み合わせであり、データの伝送（送受信）および処理を行えるように構成されている。ネットワーク２４０はワイヤレス通信手段または有線通信手段を含む。ネットワーク２４０はインタネットプロトコルネットワーク（ＩＰネットワークまたはパブリックＩＰネットワーク）であってよく、例えばワールドワイドウェブＷＷＷのブラウザ機能を利用することができる。これに代えて、ネットワーク２４０は、イーサネットネットワーク、あるいは、情報を共有できる２つ以上の処理装置を操作可能に結合したネットワークであってもよい。
【００６６】
有線ネットワークの例として、端末間（例えば処理モジュール２４２と測定モジュール２０４，２０６，２０８，２１０，２１１，２１２，２１４とのあいだ）でデータを送受信する通信バスおよびモデム、ＤＳＬライン、ローカルエリアネットワークＬＡＮ、ワイドエリアネットワークＷＡＮを利用したネットワークが挙げられる。ワイヤレスネットワークの例として、ワイヤレスＬＡＮおよびＧＳＭが挙げられる。ＧＳＭネットワークは、３つの主装置、すなわち、交換装置と基地局装置と操作支援装置とに分割されている。また、ＩＥＥＥ８０２．１１（ＷｉＦｉ）はコンピュータシステム内で通常用いられているワイヤレスネットワークであり、インタネットまたは他のＷｉＦｉ機器を含む装置に接続可能である。ＷｉＦｉネットワークは種々のコンピュータに付属するＷｉＦｉ受信機によって受信される無線波をブロードキャストする。図２Ａに示されているように、ネットワーク２４０は有線双方向通信媒体またはワイヤレス双方向通信媒体２３０を介して処理モジュール２４２に結合されている。
【００６７】
システム２０は品質管理のために複数の検査を行うインライン式検査に用いられる。例えば、粒子内容および色内容を検査するモジュール２０６は粒子および色のパラメータを求めるために用いられる。なお、この検査は、特定の色と妥当な色の範囲とを比較するものである。
【００６８】
濾過膜のインテグリティを検査するモジュール２０４は、濾過膜を製品の濾過に用いた後にガスで加圧し、その後の圧力低下の速度に基づいてサンプルの無菌性を求めるために用いられる。濾過膜インテグリティ検査の様子は図３に示されている。
【００６９】
放射化学的検査モジュール２１０は放射化学的同一性、放射化学的純度、放射能濃度、比放射能を求めるために用いられる。これらの検査の様子は図５，図１２に示されている。
【００７０】
放射性核種純度検査モジュール２１１はサンプルの放射性核種純度を求めるために用いられる。この検査の様子は図５，図１２に示されている。
【００７１】
サンプル液のｐＨはｐＨ検査モジュール２１４を用いて求められる。ｐＨ検査の様子は図５に示されている。
【００７２】
ＧＣモジュール２１２はクリプトフィックス（Ｒ）濃度および残留溶媒濃度を求めるために用いられる。クリプトフィックス（Ｒ）検査の様子は図５に示されている。
【００７３】
菌体内毒素濃度検査モジュール２０８は特定の菌に関連する毒素の検査に用いられる。
【００７４】
処理モジュール２４２は、前述したモジュールから得られたそれぞれの制御パラメータと所定の相応の基準値とを比較し、サンプルの累積品質等級を形成する。
【００７５】
レポートモジュール２４６は品質等級に基づくサンプルレポートを作成する。このレポートは薬剤師または研究医のもとへ送信され、診療または研究に用いられるバイオマーカのサンプル調量に関する情報となる。当該のレポートはネットワーク２４０を介して図示されていない他の場所へ送信される。
【００７６】
前述した各モジュールは１つまたは複数の処理モジュールに結合することができる。図では、簡単化のために唯一の処理モジュール２４２しか示していないが、効率向上のために付加的な処理モジュールを設けてもよい。
【００７７】
図２Ｂには、本発明の装置の別の実施例２５が示されている。図２Ｂには、処理モジュール２４２の一部のモジュールが示されている。図２Ｂのモジュールは、典型的には、図２Ａに示されている測定データに基づいて値を計算するアルゴリズムを含むプログラムコードである。
【００７８】
処理モジュール２４２またはプロセッサユニットは、典型的には、レポートを作成し、ネットワーク２４０を介してデータを処理および送信し、表示（２３６）および／または印刷（２３２）および／または記憶（２３４）するシステムコントロールユニットである。
【００７９】
処理モジュール（プロセッサユニット）２４２は、典型的には、必要なデータ処理機能を実行するＣＰＵ２９６と記憶機能を実行するメモリ２９２とを有する。
【００８０】
処理モジュール２４２またはプロセッサユニットまたは端末は、典型的には、１つまたは複数のコンピュータであるか、あるいは、ワイヤレス処理装置、パーソナルコンピュータＰＣ、デスクトップ、ノートブック、情報機器等の処理装置である。処理モジュール２４２は典型的には処理手段２９６および記憶手段２９２を有する。処理モジュール２４２は双方向通信媒体２３０を介してネットワーク２４０に結合されている。
【００８１】
画像表示ユニットまたは画像表示モジュール２３６は双方向通信媒体を介して処理モジュール２４２に結合されている。双方向通信媒体は典型的にはバスまたは有線接続またはワイヤレスコネクションである。画像表示ユニット２３６は処理モジュール２４２の作成したレポートまたは出力データを表示するために用いられる。表示ユニット２３６は、例えば、モニタ、液晶ディスプレイＬＣＤ、プラズマスクリーン、グラフィックユーザインタフェースＧＵＩ、あるいは、典型的にはピクセル表現によって出力データを表示するように構成されたモジュールであってよい。
【００８２】
処理モジュール２４２は出力データを印刷するプリンタ２３２に結合することもできるし、第２の位置または他のディスプレイモジュールへ出力データを送信する図示されていないＤＳＬラインまたはモデムに結合することもできる。こうした送信は、ブラウザ機能を備えたインタネットなどのネットワーク２４０、あるいは、操作可能に結合されたコンピュータ、プロセッサまたは他の装置のネットワークを利用して行うこともできる。メモリモジュール２３４は付加的な電子記憶装置であり、データの記憶のために用いられる。
【００８３】
メモリモジュール２９２は電子記憶媒体、例えばサーバであるが、データを記憶可能であれば他の電子記憶レポジトリであってもよい。メモリモジュール２９２は例えばＲＡＭ，ＲＯＭ，ＥＥＰＲＯＭであってもよいし、あるいは、ディジタル情報をビットの形態で記憶した光ディスク，光テープ，ＣＤ，フロッピーディスク，ハードディスク，リムーバブルカートリッジなどの他のメモリ媒体であってもよい。図２Ｂでは、メモリモジュール２９２は双方向の有線通信媒体またはワイヤレス通信媒体を介して、処理モジュール２９６に結合されていることが示されている。メモリモジュール２９２はプログラム記憶手段２９４を有している。
【００８４】
ＣＰＵ２９６は、典型的には、演算動作および論理動作を行う演算論理装置ＡＬＵと、必要に応じてこの演算論理装置ＡＬＵを用いて、メモリから命令を抽出し、これを復号化して実行する制御ユニットＣＵとを含む。
【００８５】
メモリモジュール２９２は、典型的には、ＲＡＭ，ＲＯＭ，ＥＥＰＲＯＭであるか、あるいは、ディジタル情報をビットの形態で記憶した光ディスク，光テープ，ＣＤ，フロッピーディスク，ハードディスク，リムーバブルカートリッジなどのメモリ媒体である。メモリモジュール２９２は、光ディスク、磁気ディスク、フラッシュ半導体ディスクなどの大規模記憶装置、および、一時的または持続的に記憶を行う他のタイプの記憶装置への書き込みおよびこれらの装置からの読み出しを行うレコーダを含む。
【００８６】
メモリモジュール２９２は複数のプログラムをプログラムモジュール２９４に格納している。プログラムモジュール２９４は、例えば、図示されていないウェブブラウザ、粒子内容検査モジュール２５２，色内容検査モジュール２５４，濾過膜インテグリティ検査モジュール２５６，菌体内毒素検査モジュール２７０，クリプトフィックス（Ｒ）濃度検査モジュール２７２，残留溶媒体積検査モジュール２７４，放射化学的同一性検査モジュール２５８，放射化学的純度検査モジュール２６６，放射性核種純度検査モジュール２６０，放射能濃度検査モジュール２６４，比放射能検査モジュール２６２，ｐＨモジュール２６８，標準記憶モジュール２９０，比較モジュール２８０，レポート作成モジュール２８６を含む。各モジュールは前述したそれぞれの機能を実行する。
【００８７】
標準記憶モジュール２９０は種々のパラメータに対する所定の基準を記憶するために用いられる。比較モジュール２８０は各測定値と関連する設定量とを比較し、測定パラメータが充分な値を有するか否か、すなわち、測定パラメータが検査に合格しているか否かを判別する。レポート作成モジュール２８６は各検査の結果とサンプルが全ての検査を合格したかどうかを表すレポートを作成する。
【００８８】
処理モジュール２４２は、図示されていない典型的なオペレーティングシステムプログラムと、図示されていない入出力プログラムと、処理モジュール２４２の演算を可能にする他のプログラムとを含む。
【００８９】
メモリモジュール２９２または機能部は、ＣＰＵ２９６によって利用されあるいは形成されるプログラムを記憶するために用いられる。メモリモジュール２９２はメモリ内容をＣＰＵ２９６に供給するためにアクセスされる。データアクセス、典型的にはプログラムコードによるメモリ内の所望のデータの取り出しや検索が行われると、前述した１つまたは複数のアルゴリズムが処理される。
【００９０】
図３には、フィルタインテグリティ検査を実行するための機構３０の実施例が示されている。
【００９１】
典型的には、液体状の医薬品およびバイオ薬品は濾過により無菌化される。無菌化のための濾過プロセスは濾過膜を通る液体から生育可能粒子および生育不能粒子を除去するように構成されている。液体から除去された粒子は濾過膜の表面に残留するかまたは濾過膜の基質内に捕捉される。インテグリティ検査は湿式の膜を通る気体流の測定によって行われる。液体の充填された膜内の気孔を通る検査気体の拡散は、拡散定数、検査温度のもとでの液体中の検査気体の溶解度、膜の両側での検査気体の圧力差、液体層の厚さ、膜の面積および有孔率の関数である。通常は、濾過膜材料を湿らせた後、所定の気圧が吸入側に印加され、有利には、湿式の濾過膜材料を通る拡散流が測定される。その後、排気側の圧力が時間に依存して測定される。この場合、設定された時点での測定圧力が設定量による基準圧力を上回るかどうかが判別される。濾過膜はサンプル、例えばＰＥＴトレーサの無菌化のために用いられる。当該の検査は濾過膜が良好な状態にあることまたは濾過が完了した後にもそのインテグリティを維持していることを保証するために行われる。そうでない場合にはＰＥＴトレーサに問題があることになる。検査によって濾過膜に損傷が生じたとしても、この段階ではこれは重大な影響を及ぼさない。検査において重要なのは、圧力閾値で濾過膜がいまだ許容可能であるか否かということである。
【００９２】
濾過膜３１８は複数の小さな気孔を有することを特徴としている。図１１に示されている濾過膜装置は濾過膜インテグリティ検査の時点で気孔をブロックするように構成されている。そうでないと気孔が開いたままとなり、弁（例えば３方向弁）３１２を窒素源３０２へ開放したことに応じて、窒素源３０２からの圧力により、精製されたサンプル液がバイアルの外へ押し出され、濾過膜３１８を介して、トレーササンプルの無菌プロセスにかけられるべき第２のバイアル３２６が充填されてしまう。次のＱＣ検査のための部分サンプルは注入器３２０によってこの第２のバイアル３２６から採取される。無菌化されたサンプルのバイアルには付加的な濾過孔３２２が設けられる。濾過孔３２２は、導管すなわちチューブ３４６を介してバイアル２３６に接続された弁３１２に設けられる。その後、３方向弁３１２は窒素源３０２の開閉の切り換えに用いられる。２方向弁３１６は開放されて、圧力ゲージ３１４を用いて、窒素源３０４の圧力が所望の値へ調整される。
【００９３】
その後、２方向弁３１６は閉鎖される。濾過膜３１８も閉鎖され、圧力がかかる環境となる。濾過膜がインテグリティを維持していれば、圧力は一定となるかまたは時間の経過につれて緩慢に低下する。典型的には、許容可能な濾過膜インテグリティに対する圧力は５０ｐｓｉｇ以上である。濾過膜がインテグリティを維持していない場合、急速な圧力低下が観察される。濾過膜インテグリティ検査の結果は図６に示されている。
【００９４】
図４には、自動の放射化学的品質管理システム４０の概略図が示されている。このシステム４０の各モジュールはＱＣプロセスを約１５分で完了し、ＰＥＴトレーサに対して、１１個のパラメータについての分析証明を提供するものである。１１個のパラメータは、１）圧力降下測定、２）Endosafe-PTS(TM)測定、３）ＨＰＬＣ分析、４）崩壊度測定、５）色内容・粒子内容測定、６）ｐＨ測定、７）ＧＣ分析によって、取得される。コンピュータまたは処理端末は、並列のＱＣプロセスを制御し、各測定段階のモジュール全てからデータを取得する。図４に示されているように、制御命令はコンピュータ４４０から通信媒体４３５を介して各検査モジュールへ供給され、データは各検査モジュールからコンピュータ４４０へデータ通信媒体４３７を介して供給される。レポートないし分析証明はモジュール４４６において、コンピュータ４４０から通信媒体４４２を介して受信されたデータに基づいて作成される。
【００９５】
特に、モジュール４０６は濾過膜インテグリティ検査を実行する。モジュール４０８は毒素検査を実行する。モジュール４１２は放射化学的同一性検査、放射能濃度検査、放射化学的純度検査、比放射能検査を実行する。モジュール４１４は放射性核種純度検査を実行する。モジュール４１５は色・粒子の検査すなわち清澄度の検査を実行する。モジュール４２４はｐＨ検査を実行する。モジュール４２６は有機溶媒検査およびクリプトフィックス（Ｒ）検査を実行する。
【００９６】
図５には、ＧＣユニット、ＨＰＬＣユニット、放射性核種純度検査・色および外観（清澄度）検査のための放射能検出ユニット、ｐＨユニットを含むシステム５０が示されている。図５には、放射化学的同一性、放射化学的純度、比放射能の検査に対するインライン式ＨＰＬＣ関連分析の様子が示されている。注入器５０１によって、サンプル液が、ＧＣ注入弁５０３およびＨＰＬＣ注入弁５０２と、さらに、下流の検出測定ユニットへ供給される。サンプル量は典型的には約１ｎｌ〜約１μｌであるので、ＨＰＬＣユニットやＧＣユニットへのサンプルのローディングはマイクロ流体のローディングと考えなければならない。さらに、当該のサンプルがＧＣ注入弁５０３およびＨＰＬＣ注入弁５０２でＨＰＬＣ分析およびＧＣ分析に利用されているあいだ、チューブ５０８の下流のセクションでは、当該のサンプルが放射能検出モジュール５０５の下方のチューブ５０８において、所定の時間にわたる放射性崩壊の記録のために利用されている。崩壊の記録は指数曲線近似によって行われる。
【００９７】
ＧＣユニットは、サンプルを注入器５０１から受け取るＧＣ注入弁５０３を含む。ＧＣユニットは有機溶媒量およびクリプトフィックス（Ｒ）量を求め、分析するために用いられる。さらに、残留溶媒体積のＧＣ分析および菌体内毒素濃度の分析が並列に、前述したＱＣシステムによって行われる。これら２つの分析のための機器は市販入手可能である。ＧＣでは有機不純物量を数分で分析することができるが、Charles River社のEndosafe-PTS(TM)は利用場所ごとに適合化の必要な検査装置であり、定量的毒素検査の結果を出力するのに約１５分かかる。サンプルの寸法はＧＣ分析に対する数μｌから毒素検査に対する２５μｌの範囲である。サンプルを検査モジュールへロードする際には、ロボット装置を利用することもできる。これらの装置は自動ＱＣシステムへ統合されるので、ユーザが手動で注入を実行する必要はなく、品質管理プロセス中、統計的に最大のエラー源が回避される。
【００９８】
ＧＣを基礎とした検査に代えて、サンプルは、クリプトフィックス（Ｒ）検査モジュールに充填され、図示されていない注入器によって注入されるヨウ素と混合される。クリプトフィックス（Ｒ）はヨウ素と反応し、染色された物質は光源および光検出器を用いることによって容易に識別される。図１０に示されているＴ字状のマイクロチャネル構造により、クリプトフィックス（Ｒ）の完全な混合および高速な識別が保証される。
【００９９】
これに代えて、マイクロ流体をクリプトフィックス（Ｒ）検査に用いることもできる。これは、小さなスケールのチャネル、例えば１ｍｍ幅で１００μｍ深さのチャネル内部を流れる３つの液体の層流の混合物を基礎としている。チャネルは、図１０に示されているような、底部７．５ｃｍ×２．５ｃｍの成形アクリル部材上に製造される。シリコーン接着剤は底部のうちチャネル系に対する端壁を形成する上面に塗布される。２つの側方ポートの標準液およびサンプル液をロードするために用いられ、中央ポートがヨウ素液に対して用いられる。溶液がチャネルの下流へ流れるにつれ、拡散、混合、反応が進行する。発現する色によって、サンプル内のクリプトフィックス（Ｒ）濃度が標準液の濃度に対して定量的に求められる。
【０１００】
ＧＣ注入弁５０３は、導管またはチューブ５１１を介して、サンプルをＨＰＬＣユニットへ投入する。
【０１０１】
ＨＰＬＣユニットは、典型的には、図示されていない高圧液体ポンプと、注入位置にあるループ弁５０２と、ループ５６０と、図示されていないカラムと、放射化学的同一性検査・放射能濃度検査・放射化学的純度検査・比放射能検査を行う適切な検出ユニットとから成る。ＨＰＬＣユニットは、後続の分析を可能にするために、混合物を個々の成分に分離させる分解力を有している。
【０１０２】
それぞれのＨＰＬＣ分離器は、ＵＶ吸収量と放射能吸収量との２つをトレースするクロマトグラムを形成する。所望の化合物の保持時間は放射化学的同一性として定義される。所定の体積に対するＰＥＴトレーサの放射能は放射能濃度と称される。放射能のトレースによって、所望の化合物のピーク面積と全ての化合物のピーク面積の和との比が放射化学的純度として定義される。所定の化合物、例えばＰＥＴトレーサでは、ＵＶトレースのピーク面積に対する放射能トレースのピーク面積の割合は、比放射能へ変換される。
【０１０３】
放射能検出モジュール５０５はサンプルの放射性核種純度を求めるために用いられる。放射能検出モジュール５０５からの放射能信号がサンプルの放射性核種純度の検出に用いられる。サンプルは導管５０８を介して放射能検出モジュール５０５へ送出される。指数方程式から形成された曲線から得られる半減期Ｔ１／２は、放射性核種量と放射性核種純度とを表す。
【０１０４】
本発明の実施例によれば、濃縮された状態での比放射能の測定と希釈された状態での放射化学的純度の測定との双方をサンプル１注入で行うことができる（例えば、図１２のシステム１２００を参照）。これは、インライン式の放射能検出器によって測定された信号に基づいてＨＰＬＣ放射能検出器の感度を変更することにより、達成される。
【０１０５】
色および外観検査ユニット５８０はサンプルの粒子内容（外観）および色内容を分析する。色検査は、典型的には、それぞれ光ファイバを備えた、図示されていない可視光源と、スペクトロメータ、例えば図示されていないＣＣＤスペクトロメータとを用いて、行われる。流体セル中の色検査液は所定の波長の光を吸収する。当該の吸収スペクトルによってサンプルの色が特定される。ＣＣＤスペクトロメータは外観の測定に用いられる。色検査の詳細については図１３に即して説明する。
【０１０６】
これに代えて、色および外観（清澄度）の検査を、細管状のチャネルに発生するマイクロ流体によって行ってもよい。
【０１０７】
ｐＨ検査ユニット５７０は、典型的には、μｌ（マイクロリットル）レベルのｐＨ検査を行うことのできるマイクロｐＨ電極を備えたｐＨセルである。６位置７ポート弁などの図示されていない分配弁を用いて、３つのｐＨ標準液、例えばｐＨ４．０１，ｐＨ７．０１，ｐＨ１０．０１の液と電極保存液とが選択される。３つのｐＨ標準液はｐＨ検出ユニット５７０のｐＨ電極のキャリブレーションのための液体であり、保存液はｐＨ電極が利用されない場合にｐＨユニット５７０へ導入される液体である。
【０１０８】
廃棄場所５５２も示されている。サンプルは検査プロセスが完了した後、廃棄場所５５２に廃棄される。サンプルの検査結果に基づいて、残りのサンプルが利用されるかどうかが決定される。
【０１０９】
図７には、ＵＶ吸収量および放射能を示すサンプルクロマトグラムが示されている。
【０１１０】
前述したＧＣユニットに対する代替的な手段として、自動ローディング機構を備えたチップベースのミニＧＣまたはマイクロＧＣを利用し、注入器を省略してもよい。ミニＧＣまたはマイクロＧＣは特定の機能の実行に対して特化された微細機器である。これらのデバイスは有機不純物の分離および検出に用いられる。
【０１１１】
いったんサンプルの分析が実行されると、全ての検査結果がプリセット限界値内で自動的に分析され、薬品が各検査に合格したか否かによって当該の薬品の調量が評価される。当該の情報はユーザに伝送され（ユーザは研究室にいる必要はない）、ユーザは当該の薬品のヒトへの利用のリリースを決定できる。
【０１１２】
例えば、技師が機器を操作し、レポートを薬剤師へ提出することができる。このようにすれば、薬剤師は、最小人数のスタッフのみで、複数の場所にわたって、当該の薬品の検証／リリースを行うことができる。
【０１１３】
最終的に全てのＱＣ処理が完了すると、システムは自己洗浄および自己キャリブレーションのサイクルを自動的に実行し、その後、次の処理を準備する。
【０１１４】
図６には、本発明の実施例による濾過膜インテグリティ検査の結果６０が示されている。図６では、Ｘ軸６０２に時間［ｓｅｃ］、Ｙ軸６０４に圧力［ｐｓｉ］が示されている。ライン６０６は比較的緩慢な圧力降下が所定の時間にわたって起こることを表しており、ライン６０８は比較的迅速な圧力降下が起こることを表している。濾過膜がインテグリティを維持している場合、圧力は、相対的に急激な圧力降下を表すライン６０８よりも、相対的に緩慢な圧力低下を表すライン６０６に近くなる。このことは特に初期の１０ｓｅｃにおいて顕著である。
【０１１５】
図７には、本発明の実施例での［１８Ｆ］ＦＬＴのＨＰＬＣ分離検出によるＵＶ吸収および放射能のクロマトグラム７０が形成される様子が示されている。図７に示されているように、ＵＶ吸収クロマトグラム７２では、Ｘ軸７０２に時間［ｓｅｃ］、Ｙ軸７０４に吸収係数が示されている。ライン７２０はＵＶ吸収量をプロットしたものである。第１のピーク７４２に続いて、ＦＬＴ化合物の存在を表す第２のピーク７４０が約２４０ｓｅｃの保持時間をともなって生じている。
【０１１６】
放射能クロマトグラム７４では、Ｘ軸７５２に時間［ｓｅｃ］、Ｙ軸７５４に放射能レンジ０〜１６００が示されている。ライン７６０は放射能をプロットしたものである。放射能の値約１５００のピーク７６２がＦＬＴ化合物に相当する。
【０１１７】
図８には、本発明の実施例による、［１８Ｆ］ＦＬＴの崩壊測定に基づく放射性核種検査の結果８０が示されている。Ｘ軸８０２に時間［ｓｅｃ］、Ｙ軸８０４に放射能が示されている。ライン８２０には、複数のドット８４０で表された測定信号に対して［１８Ｆ］ＦＬＴの崩壊を表す指数曲線が示されている。
【０１１８】
図９には、本発明の実施例による、エタノール、アセトニトリル、クリプトフィックス（Ｒ）のＧＣ検査結果９０が示されている。ここでは、Ｘ軸９０２に時間［ｓｅｃ］、Ｙ軸９０４にイオン化信号［μＶ］が示されている。Ｙ軸９０４は９０４（ａ）および９０４（ｂ）を含み、９０４（ｂ）は９０４（ａ）の拡大部分である。クロマトグラム９１０は拡大部分９２０，９４０を含む。拡大部分９２０はエタノールのピーク９２２とアセトニトリルのピーク９２４とを含む。拡大部分９４０はクリプトフィックス（Ｒ）のピーク９４４を含む。前述したクリプトフィックス（Ｒ）検査は、従前別個に行われていた２つのステップを１つのＧＣ検査ステップへまとめて行う自動検査である。図９には、２つの有機溶媒であるエタノールおよびアセトニトリルと、クリプトフィックス（Ｒ）とが、１回のＧＣ動作で測定されることが示されている。
【０１１９】
図１０には、本発明の実施例によってサンプル内のクリプトフィックス（Ｒ）量を特定するマイクロ流体用構造体１０００が示されている。構造体１０００は３つの入口１００４，１００６，１００８を含む基部１００２と共通の１つの廃棄出口１０３０とを有する。中央入口１００８はヨウ素液を供給し、２つの側方入口１００４，１００６はサンプル液と標準液とを供給する。チャネル１０１０は入口１００４，１００６，１００８から廃棄出口１０３０への導管または流体路となっている。全ての装置は手動または自動で操作可能となっている。
【０１２０】
図１１には、本発明の実施例により、気孔をブロックすることのできるフィルタ装置１１０が示されている。フィルタ装置１１００は第１のプレート１１０２および第２のプレート１１０８を含む。第１のプレート１１０２および第２のプレート１１０８は図１１では長方形であるが、他の形状であってもよい。第１のプレート１１０２は上面１１０４およびチャネル１１０６を有する。第２のプレート１１０８は円形のフィルタ部材１１１６上に取り付けられており、濾過膜を含む。円形の濾過膜１１１６は上面１１０４に近接している。２つの孔またはビア１１２０，１１３０が第２のプレート１１０８に示されている。２つの孔１１２０，１１３０は濾過膜１１１６の気孔を封止するために２つのプレート１１０４，１１０８を固定する際に用いられる。
【０１２１】
図１２には、本発明の実施例による検査パラメータの概略図１２００が示されている。注入器１２０１によりサンプル１注入が行われる。注入器１２０１のサンプルはＧＣ注入弁１２０３へ供給される。このＧＣ注入弁１２０３は窒素も受け取る。圧縮気体源１２０９が操作可能にＧＣ注入弁１２０３へ結合されている。注入器１２０１のサンプルは図示されているように下流のモジュールへ充填される。サンプルはさらに導管１２１１を介してＨＰＬＣ注入弁１２０２にも流れる。ＨＰＬＣ注入弁１２０２はローディングモードまたは注入モードで動作する。ローディングモードでは、サンプルはループ１２６０へは流れない。注入モードでは、ＨＰＬＣ注入弁１２０２によってサンプルがループ１２６０へ流れる。
【０１２２】
ＨＰＬＣポンプ１２４０はサンプルがＨＰＬＣカラム１２４２を通るように圧送を行う。ループ１２６０およびＨＰＬＣカラム１２４２が示されている。流体チャネルである導管１２０６は例えば適切なチューブであり、サンプルを種々の放射性検査ユニットまたはモジュール１２１２へ供給する。種々の放射性検査モジュール１２１２は第１の放射能検査モジュール１２０４と第２の放射能検査モジュール１２０５とを含む。第１の放射能検査モジュール１２０４はＨＰＬＣカラム１２４２から導管１２０６を介してサンプルの一部を受け取る。第２の放射能検査モジュール１２０５は導管１２０８を介してサンプルの一部を受け取る。
【０１２３】
第２の放射能検査モジュール１２０５からの放射能信号に基づいて、２つの放射能検査モジュール１２０４，１２０５の下方のチューブ長または検出体積が、図示されていないニューマティックアクチュエータによって同時に調整される。こうした特徴により、放射能検査モジュール１２０４，１２０５は線形の検出範囲で動作することができる。感度の調整には数ｓｅｃしかかからず、付加的なＨＰＬＣ分離のために１０分以上を節約することができる。マニュアルＱＣ検査では、２回のＨＰＬＣ注入、すなわち、比放射能検査のために濃縮されたサンプルと、放射化学的純度検査のために希釈されたサンプルとの注入が要求される。図１２に示されているように、注入器１２０１からのサンプル１注入で２つの分析を行うことができる。
【０１２４】
第１の放射性検査モジュール１２０４からのサンプル部分はさらなる検査に対するＵＶ検出モジュール１２２８へ流れ、その後、廃棄場所１２５０へ流れる。
【０１２５】
第２の放射性検査モジュール１２０５のサンプル部分は光学流体セル１２８０へ流れ、色および外観の検査に用いられる。色検査には、それぞれ光ファイバを備えた、可視光源およびＣＣＤスペクトロメータが利用される。色検査については、図１３に関連して後述する。
【０１２６】
サンプルの最後の一部はｐＨ流体セル１２７０へ充填され、マイクロｐＨ電極によってμｌレベルでのｐＨ検査が可能となる。ｐＨ検査は図５に即して前述した通りである。当該のサンプル部分は廃棄場所１２５２へ流れる。
【０１２７】
別の実施例では、本発明により種々の放射性検査機構が提供される。手動の品質管理では、通常２回、すなわち、比放射能またはＵＶの検査に対する濃縮サンプルと放射化学的純度の検査に対する希釈サンプルのＨＰＬＣ注入が必要である。本発明の実施例によれば、これら２つの分析をサンプル１注入で実行することができる。これは、放射能感度を調整することにより達成され、濃縮されたサンプルの放射化学的分析を行うことができる。放射性検査モジュール１２１２からの放射能信号に基づいて、２つの放射能検査モジュール１２０４，１２０５の下方のチューブ長または検出体積を、図示されていないニューマティックアクチュエータによって、同時に調整することもできる。こうした特徴により、放射能検査モジュール１２０４，１２０５は線形の検出範囲で動作することができる。感度の調整には数ｓｅｃしかかからず、付加的なＨＰＬＣ分離のために１０分以上を節約することができる。
【０１２８】
従来、ＧＣは有機溶媒の分析に用いられており、ヨウ素のスポットはクリプトフィックス（Ｒ）検査に用いられていた。本発明ではこれら２つが１回のＧＣプロセスへ結びつけられる。
【０１２９】
ＧＣサンプルは注入器あるいは加熱されたサンプル注入弁によって注入することができる。注入弁によりＧＣを他の検査とともにインライン式に実行することができる。
【０１３０】
図１３には本発明の１実施形態による色検査および外観検査用の概略図１３００が示されている。検査サンプルの一部は、サンプルインレット１３６８を介してオプチカルフローセル１３５０に導入される。上記の色検査では、可視光源１３２４およびＣＣＤスペクトロメータ１３２８が使用され、これらにはいずれも光ファイバ１３４２および１３４０がそれぞれ備えられている。オプチカルフローセル１３５０内の着色されたサンプルにより、所定の波長の光が吸収される。吸収スペクトルは、サンプルの色を特徴付けるために使用可能である。ＣＣＤスペクトロメータ１３２８は、外観を測定するために使用可能である。外観用の光源は、固体レーザー１３３２から得られ、この固定レーザーは実質的に検出光ファイバ１３４０に垂直に配置されている。光散乱の度合いにより、サンプルの特定の内容物または外観が反映される。サンプルアウトレット１３７０は、オプチカルフローセル１３５０からの検査サンプルの出口である。
【０１３１】
図１４には本発明による複数の検査用のＱＣシステム１４００が示されている。これらの検査には、放射化学識別検査、放射化学純度検査、比放射能検査、pH検査，放射化学的純度検査、放射能濃度検査およびＫ２２２検査が含まれる。
【０１３２】
システム１４００には、１回の注入から得られたサンプルをループ１４６０に注入するのに使用される注入弁１４０２が含まれている。ループ１４６０では、放射化学識別、放射化学純度および比放射能検査が実行される。
【０１３３】
上記のサンプルは、ループ１４６０からコンジット１４６２を通って分配弁１４０６に流れる。サンプルの一部は、ｐＨ検査、放射性核種純度検査および放射能濃度検査を実行するための電極１４０８を有するモジュール１４１０に供給される。
【０１３４】
サンプルの一部は、弁１４６４およびチューブまたはコンジット１４６６を通ってＫ２２２モジュール１４７４に流れてそこで検査が行われる。Ｋ２２２モジュール１４７４は、付属の光源１４７２および検出器１４７６を有する。ソース１４７０を介してヨードが３ウェイ弁１４１２に導入される。サンプルの一部は、シリンジ１４２０を介して引き出すことが可能である。この一部分は、つぎに廃棄個所１４５０に流すことが可能である。
【０１３５】
図１５には色検査および外観検査およびフィルタインテグリティ検査を実行するための構成部１５００の例が示されている。
【０１３６】
ふつう液体薬剤製品および生化学薬剤製品は、濾過によって滅菌される。滅菌濾過プロセスは、フィルタを通過する液体から、生育可能粒子および生育不能粒子を除去するように設計される。液体から除去された粒子は、濾過膜の表面に残るかまたは膜材内に捕捉される。インテグリティ検査は、湿式膜を通るガス流を測定することに基づいている。液体に満たされた上記の膜の孔を通る検査ガスの拡散は、検査温度における液体への検査ガスの溶融度と、拡散定数と、膜に両側における検査ガスの圧力差と、液体層の厚さと、膜の面積および多孔度とに依存する。ふつう上記の膜材を湿らした後、インレット側にガス圧を加え、また有利には上記の湿式膜材を通る拡散流が測定される。つぎにこの圧力が、アウトレットコンジットにおいて時間に依存して測定される。つぎにあらかじめ選択した時点に測定した圧力が、基準圧力をあらかじめ定めた量だけ上回っているか否かが決定される。上記のフィルタは、例えばＰＥＴトレーサなどのサンプルを滅菌するために使用される。この検査は、膜材が引き続き良好な状態にあるか、またはそのインテグリティを維持しているかを確認するためのものである。良好な状態ないかまたはインテグリティを維持していない場合、このＰＥＴトレーサには問題がある。この検査は、膜を損傷する可能性があるが、このことは検査段階ではクリティカルでも重大でもない。この検査の意義は、所定の閾値圧力においてこのフィルタを引き続いて受け入れられるか否かである。
【０１３７】
注意すべきであるのは、フィルタ３１８が複数の小通気孔を有することである。（図１１に示した）フィルタ装置は、上記の濾過膜インテグリティ検査時にはこれらの空気孔が遮断されるように設計される。このような設計を行わない場合、通気孔は開いたままである。例えば３ウェイ弁などの窒素源１５０２に至る弁１５１２を開くことによって窒素源１５０２からの圧力により、清浄化されたサンプル溶液がバイアル１５０８から押し出され、フィルタ１５１８を通ってバイアル１５６２を充填する。これはトレーササンプルを滅菌するために使用されるプロセスである。サンプル一部分は、バイアル１５２６から取り出すことができ、シリンジ１５２０によって後続のＱＣ検査が行われる。滅菌サンプルバイアルを、付加的なフィルタ換気装置を具備することも可能であり、このフィルタ換気装置は、例えばチューブなどのコンジット１５４６を介してバイアル１５２６に接続される。つぎに３ウェイ弁１５１２は、窒素源１５０２を閉じる位置に切り換えられて窒素源１５０４が開かれる。つぎに例えば２ウェイ弁などの弁１５１６が開かれて圧力ゲージ１５１４により、窒素源１５０４の圧力が所望の値に調整される。
【０１３８】
つぎに２ウェイ弁１５１６が閉じられる。この段階でフィルタ１５１８は閉じられており、圧力が加わった状況下にある。濾過膜がそのインテグリティを維持している場合、圧力は、完全に一定であるか、または時間と共に緩慢に低下するはずである。例えば、許容される膜インテグリティに対する圧力はふつう５０ｐｓｉｇ以上である。そうでない場合、圧力の急速な低下が観察される。膜インテグリティ検査の結果は、図６に示されている。
【０１３９】
上記の膜インテグリティ検査に加え、バイアル１５２６内のサンプルを粒子（外観）内容および色内容について分析することが可能である。色検査では、可視光源１５２４および図示したような例えばＣＣＤスペクトロメータなどのスペクトロメータ１５２８が使用される。これらは共に光ファイバ１５４２および１５４０をそれぞれ備えている。フローセル内の着色検査溶液により、所定の波長の光が吸収される。吸収スペクトルは、サンプルの色を特徴付けるために使用可能である。ＣＣＤスペクトロメータ１５２８は、外観を測定するために使用される。
【０１４０】
外観用の光源１５３０は、固体レーザーから得られるものであり、これは、検出光ファイバに対して垂直方向に配置される。光散乱の度合いにより、サンプルの粒子の内容、または外観が表される。バイアル１５２６は、適切な光学的特性を有しており、これによって光吸収およびレーザー散乱が十分に行われる。１実施形態において一方の光ファイバ１５４２により、光源１５２４からの光がバイアル１５２６に導かれ、またバイアル１５２６の反対側では他方の光ファイバ１５４０により、吸収した上記の光がスペクトルメータ１５２８に導かれる。色付きのサンプルに対する吸収度は、波長に依存する。一般的に色付きのサンプルにより、１つの波長における光が吸収されるが、別の波長における光は吸収されない。
【０１４１】
２つの波長範囲における吸収度の差分または比により、サンプルに含有される色が決定される。粒子内容を決定するため、光源１５２４を遮断してレーザー１５３０をオンにすることができる。レーザー１５３０は、スペクトロメータ１５２８に接続される光ファイバ１５４０に対して例えばほぼ９０°（垂直）に配置される。粒子が存在することによってレーザー光は散乱し、この光がスペクトロメータ１５２８によって検出される。散乱した光の強度は、サンプルに含有される粒子または外観に関連する。
【０１４２】
図１６には放射性核種検証検査、放射能濃度検査、ｐＨ検査およびクリプトフィックス（Ｒ）検査のための概要図１６００が示されている。図１６に示したようにシリンジ１６２０が検査用のサンプルを送出するために使用される。ループ弁１６０２は、シリンジ１６２０およびサンプルループ１６６０に接続されてこれに作用を及ぼす。図１６からわかるように、ループ弁１６０２は、サンプルをロードするためのロード位置に配置される。
【０１４３】
シリンジ１６２０は、溶剤分析検査および内毒素検査に対し、数マイクロリットルのサンプル溶液をＧＣに送出するために使用される。
【０１４４】
シリンジ１６２０は、サンプル溶液を送出してサンプルループ４１６０および下流の検出／測定ユニットを充填する。ループ１６６０のサンプルが、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ high performance liquid chromatography）に関連する分析に使用されるのに対し、放射検出モジュール１６０４の下にある下流のチューブ１６６２の１区画のサンプルは、所定の期間にわたる放射能の崩壊を記録するために使用される。崩壊の記録に続いて、指数曲線フィッティングが行われる。
【０１４５】
フィットさせたこの曲線の指数方程式から得られる半減期Ｔ1/2は、放射性核種純度の指標である。ここでは同じモジュール１６０４が使用されてサンプルの放射能濃度が決定され、この放射能濃度は、単位溶液体積当たり放射能と定義される。放射能検出モジュール１６０４には分配弁１６０６が続いている。
【０１４６】
分配弁１６０６の下流には、チューブ１６６４を介してマイクロｐＨ電極１６０８を有するｐＨセル１６１０が設けられており、このｐＨセルによってマイクロリットルｐＨ検査を行うことができる。６ポジション７ポート分配弁１６０６は、３つの標準ｐＨ溶液、例えばｐＨ ４．０１，ｐＨ ７．０１およびｐＨ １０．０１を含む溶液と、電極保存溶液（electrode storage solution）とを選択するために使用される。３つのｐＨ標準液が、ｐＨ電極１６０８を定期的に較正するのに使用されるのに対し、上記の保存溶液は、ｐＨ電極１６０８を使用しない場合にｐＨセル１６１０に導き入れられる。
【０１４７】
サンプルの最後の部分は、クリプトフィックス（Ｒ）検査ユニット１６１４を充たし、またシリンジ１６２４によってロードされるヨウ素と混ぜ合わされる。クリプトフィックス（Ｒ）はヨウ素と反応して、光源１６２４および光検出器１６１２によって容易に検出可能な色付きの物質を生成する。光源１６２４および光検出器１６１２は共に光ファイバ１６４２および１６４４をそれぞれ備えている。（ここでは図１０に示されている）Ｔ字形のマイクロチャネル構造体は、クリプトフィックス（Ｒ）およびヨウ素の完全な混合および迅速な検出が確実に行われるように設計される。
【０１４８】
図１７には自動ＱＣ装置１７００の斜視図が示されている。図１７に示されているように装置１７００には、ＨＰＬＣ用の光源１７０３が含まれている。光源１７０５は、サンプルの色を検査するために使用される。ここではＨＰＬＣポンプ１７０７および放射能検出器１７０９および１７１１が示されている。放射能検出器１７０９は、ＨＰＬＣ検査に関連して使用され、また放射能検出器１７１１は、サンプルの放射能崩壊を検出するために使用される。ここには放射能検出増幅器１７１３および１７１５も示されている。
【０１４９】
また装置１７００には、以下に説明するように検査用の光を検出するＣＣＤ光検出器１７１９および１７２１が含まれている。ｐＨ検査モジュール１７２３および内毒素ステーション１７２５も示されている。
【０１５０】
導入ステーション１７２７は、装置１７００にサンプルを導入するのに使用される。導入ステーション１７２７は、例えば注入ステーションであり、シリンジを使用してサンプルを注入することができる。また択一的にはこの導入ステーションは、流体ポートとすることが可能であり、この流体ポートにより、バイアルまたは合成モジュールから装置１７００にサンプルを供給することが可能である。またこの装置は、他の流体ポート、電気ポートおよび／または機械ポートを含むことができ、これによって装置１７００と、付加的なモジュールおよび／またはデバイスに流体的、電気的および／または機械的に結合することができる。したがって装置１７００を他の複数のモジュールに結合してこれらのモジュールに作用を及ぼすことでき、これによって付加的な機能を実行し、また検査を行うことができるのである。
【０１５１】
ここにはサンプル処理ロボット１７２９およびロータリ弁１７３１および１７３３も示されている。
【０１５２】
装置１７００は、例えば独立式ポータブルユニットであり、移動または搬送可能である。上記のようにユニット１７００は、例えばＵＳＢのような１つまたは複数の通信ポートまたは別の複数のコネクタを有することができ、これらのコネクタにより、装置１７００と、他のモジュール、装置またはデバイスとを流体的、機械的および／または電子的に接続することができる。例えば、装置１７００は、サンプルを発生させるために使用される（図示しない）合成モジュールに流体的に接続することできる。択一的にはこの装置をネットワークに接続してサンプルのリモート分析を可能にし、また検査結果が別の場所または宛先に転送されるようにすることが可能である。また装置１７００は、シリンジではなく、バイアル、カートリッジ、チューブまたは搬送バイアルなどの他の適当なコンテナからサンプルを受け取ることも可能である。このバイアル、カートリッジ、チューブまたはコンテナには放射能シールドを施してバイアル内の放射能材料との接触が行われないようにすることができる。これによって技師またはオペレータは、例えば合成モジュールと検査装置との間でサンプルを搬送または移動または操作することができる。
【０１５３】
ここに示した実施形態は、説明した検査のすべての組み合わせまたは任意の組み合わせに対するインライン検査の代表例である。
【０１５４】
上記のサンプル検査の後、結果は自動的に分析されて線量品質が決定される。すなわちあらかじめ定めた判定基準に基づいて合否が決定されるのである。この情報は、リモートのユーザに転送することが可能であり（ユーザは実験室にいる必要さえもない）、またこの情報により、人体に使用するためにこの線量をリリースすることができる。
【０１５５】
【表１】
【０１５６】
１例として、実証されたのは、１８Ｆ−ＦＬＴ放射性トレーササンプルの自動化された品質コントロール実行は約１５分で完了することである。発行した報告書には以下のデータが含まれる。
【０１５７】
【表２】
【０１５８】
さらに本発明の種々異なる実施形態による方法および装置では、以下の付加的な特徴および利点が得られる。すなわち、
本願発明の装置のこれらの特徴および別の特徴により、マイクロ流体技術を使用して、アイソトープ識別される化合物を広範囲にわたって品質管理することができる。
【０１５９】
１実施形態において、外観検査または清澄度検査のための標準は、単位体積当たりの粒子、すなわち単位体積当たりの粒子の量に依存して設定される。清澄度に対する慣用の検査は主観的なものであったのに対し、本発明によって可能になるのは、化合物に対する標準閾値を単位体積当たりの粒子の所定の量とすることである。サンプルが単位体積当たりに標準よりも少ない粒子を有する場合、このサンプルは清澄度検査をパスする。サンプルが単位体積当たりに標準よりも大きくの粒子を有する場合、このサンプルは透明度検査に合格しない。標準は、いかなる散乱も発生させないクリアなサンプルを濾波することによって設定される。この場合に化合物に対して最小の散乱を設定することできる。
【０１６０】
別の１実施形態では、上記の膜フィルタインテグリティに依存する滅菌の測定値は、５．６分間で５０ｐｓｉの圧力がその値の半分に降下することであり、この５．６分は３分間の閾値を上回っている。
【０１６１】
別の１実施形態では、上記の放射化学純度、保持時間の測定値が適格であるか否かは、１００％の結果からみて決定される。
【０１６２】
別の１実施形態では、放射化学純度の測定値は、約９５％以下ではない。
【０１６３】
別の１実施形態では、比放射能の測定値は、約０．４Ｃｉ／μｍｏｌ以下ではない。
【０１６４】
別の１実施形態では、残留有機溶媒濃度の測定値は、０．０４％ｖ／ｖ以上ではない。
【０１６５】
別の１実施形態では、色内容および清澄度または粒子内容は、個別の化合物毎に指定された限度以下である。
【０１６６】
別の１実施形態では、Ｆ−１８に対する放射性核種純度の測定値、Ｔ1/2は約１０５〜１１５分である。
【０１６７】
別の１実施形態では、放射能濃度の測定値は、約１〜約７５ｍＣｉ／ｍＬである。
【０１６８】
別の１実施形態では、ｐＨの測定は、約５．５〜８．０の範囲である。
【０１６９】
別の１実施形態では、クリプトフィックス（Ｒ）濃度の測定値は、５０μｇ／ｍＬを上回らない。
【０１７０】
別の１実施形態では、内毒素濃度の測定値は、１７５ＵＥ／ｄｏｓｅを上回らない。
【０１７１】
一般的に本発明の実施形態は、ＰＥＴトレーサなどの放射性アイソトープ識別化合物を自動的に品質管理分析するための方法および装置（システム）およびこのような操作の品質および効率を改善することに関する。
【０１７２】
別の１実施形態では、本発明により、分析した物質についてのデータを生成するように構成された複数のインラインモジュールおよび検査装置が提供される。このようなシステムのインライン構造は、同じサンプルについて複数の並列の検査を行うために使用することができ、この同じサンプルは、サンプルライン（ＱＣシステムの種々異なる検査モジュールに同時に同じサンプルを配送するように構成されたチューブ）に供給することが可能である。このサンプルラインは、１サンプル注入によって充填される。
【０１７３】
別の１実施形態では、本発明により、クリプトフィックス（Ｒ）濃度および有機溶媒の残留体積体の両方に対してＧＣ検査が提供される。旧来、ＧＣは有機溶媒に使用され、またヨウ素スポットはクリプトフィックス（Ｒ）検査に使用される。現在の自動化された操作では、以前に別個であった２つのステップを単一のＧＣ操作に含めることができるのである。
【０１７４】
本発明の１実施形態では、さまざま化合物によって必要となった場合に付加的な複数の検査を追加することができる。さらに各化合物にすべての検査が必要なのではない。実際にすべての化合物が、ここに示す各検査を必要とする訳ではなく、また別の検査が必要になることもある。
【０１７５】
ここまで説明および解説のために複数の実施形態を示してきた。上の説明は、網羅的なものを意図したものではなく、または本発明の実施形態を上で示した形態に厳密に制限するものでもない。また上記の教示内容を鑑みれば、種々の変更および変形が可能であるか、または複数の実施形態を実施することによって種々の変更および変形を得ることができる。
【０１７６】
ここで検討した実施形態は、本発明の原理と、種々異なる実施形態の特性と、実践的な応用とを説明するために選択されて説明されており、これによって当業者は、本発明を種々異なる実施形態で利用することでき、また想定される特定の使用に適した種々の変更を伴って利用することができるのである。上で説明したこれらの実施形態の特徴は、方法、装置、モジュール、システムおよびコンピュータプログラム製品の考えられ得るすべての組み合わせで組み合わせることが可能である。
【０１７７】
これまで本発明の好ましい実施形態を詳細に説明して来たが、上の段落によって定められた本発明は、上の説明で記載した特定の詳細に制限されるものではなく、本発明の精神または範囲を逸脱することなく、その明白な変形が可能であることはいうまでもない。
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本願は、２００８年１２月４日付の米国出願第６１／１１９８９９号を基礎としており、その優先権を主張する。この出願は引用によって本発明に完全に組み込まれるものとする。
【０００２】
前記出願の明細書、また、当該明細書中で引用されている文献、前記出願の審査において引用されている文献（"審査引用文献"）、さらにこれらの引用文献内で引用されている全ての文献（"内部引用文献"）は、各文献において挙げられているメーカ指示、技術明細、製品仕様、製品銘などとともに、引用によって本発明に完全に組み込まれるものであり、また、本発明の実施例において利用可能なものである。
【０００３】
発明の属する技術分野
本発明は、広く云えば、化合物の自動品質管理分析装置および自動品質管理分析方法に関する。より詳細には、本発明は、複数のインライン式品質管理検査に対して１回のサンプル注入を利用する、化合物の品質管理分析装置および品質管理分析方法である。インライン式検査とは、或る一部の検査ステーションがインライン式に配置されていればよく、ロボティクスを介してサンプルを受け取る検査ステーションや、サンプルを必要としない検査ステーションがあってもよい。
【０００４】
背景技術
品質管理装置および品質管理方法（ＱＣ装置およびＱＣ方法）は、ヘルスケアにおいて最近の数十年でますます重要な分野になってきている。特にヘルスケアでは、品質管理は伝統的にユーザ側の利用位置でではなくメーカ側で行われてきた。しかし、新規な造影剤や半減期の短い他の医薬品の開発にともなって、患者への投薬の直前に調合ステップまたは処理ステップを行う必要が出てきた。この場合、注入の前に、物質の安全性および効率が保証されなければならない。また、品質管理は、診療環境ないし研究環境において用いられる放射性合成式ポジトロン断層法ＰＥＴのトレーサに対しても重要である。ただし、放射性トレーサの品質管理には、色および外観検査、ｐＨ検査、放射能濃度検査、放射化学的純度検査などにおける手動の処理や主観的分析が含まれる。
【０００５】
放射性トレーサの品質に対する要求は、米国薬局方ＵＳＰ，英国薬局方ＢＰ，欧州薬局方ＥＰなどの種々の薬局方から課されている。国ごとにそれぞれ異なる標準が採用されているため、各国で放射性トレーサの品質管理への要求が異なることに注意しなければならない。
【０００６】
発明の概要
本発明は、自動品質管理装置および自動品質管理方法に関する。本発明の方法は、複数のインライン式品質管理検査に対してサンプル１注入を利用する、統合型の化合物の自動品質管理分析に適用される。複数の品質管理検査によるサンプルの定量分析が行われ、各品質管理パラメータの測定値が求められる。各品質管理パラメータの測定値は所定の基準値と比較され、サンプルに対する累積品質等級が求められ、当該の品質等級に基づいてサンプルの有効量がリリースされる。
【０００７】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとして粒子内容および色内容が用いられる。
【０００８】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとして濾過膜インテグリティが用いられる。
【０００９】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとして放射性核種純度が用いられる。
【００１０】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとして放射能濃度が用いられる。
【００１１】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとしてサンプル液のｐＨ値が用いられる。
【００１２】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとしてクリプトフィックス（Ｒ）濃度が用いられる。
【００１３】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとして放射化学的同一性が用いられる。
【００１４】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとして放射化学的純度が用いられる。
【００１５】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとしてサンプルの比放射能が用いられる。
【００１６】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとして菌体内毒素濃度が用いられる。
【００１７】
本発明の有利な実施形態では、制御パラメータとして残留溶媒濃度が用いられる。
【００１８】
本発明の有利な実施形態では、化合物に対する累積品質等級が求められる。
【００１９】
本発明の有利な実施形態では、求められた品質等級に基づいてサンプルの有効量がリリースされる。
【００２０】
本発明の有利な実施形態では、化合物はＰＥＴトレーサを含む放射性医薬品を含む。
【００２１】
本発明の有利な実施形態では、１回のガスクロマトグラフィ注入から、Ｋ２２２濃度および溶媒濃度が求められる。
【００２２】
本発明の有利な実施形態では、ガスクロマトグラフィによってＫ２２２濃度が求められる。
【００２３】
本発明の有利な実施形態では、１回の高速液体クロマトグラフィ注入から、比放射能が求められる。
【００２４】
本発明の有利な実施形態では、マイクロ流体状のＫ２２２の検査が行われる。
【００２５】
本発明は、ＰＥＴトレーサのサンプルの自動品質管理分析装置または自動品質管理分析システムに関する。本発明の装置は、バイアルから注入器を介してサンプルをサンプル路へ送出する注入弁を有する。ここでは、少なくとも１つのサンプル路に、複数の品質管理検査に用いられるサンプルが充填されている。本発明の装置は、さらに、分配弁と、濾過膜インテグリティを検査するステーションと、色および／または外観の検査のために、光源および／またはレーザーに接続されておりかつ光ファイバを介してスペクトロメータに接続されている光学セルとを有する。本発明の装置は、さらに、ＨＰＬＣポンプ、ＨＰＬＣカラム、ＵＶ光源に接続されておりかつ光ファイバを介してＵＶ検出器に接続されているＵＶセルを有する。本発明の装置は、さらに、放射能検出モジュール、ＧＣカラム、ｐＨ検査電極を含むｐＨ検査セルを有する。各検査は、種々のモジュールと、実験データの定量処理および所定の標準に対するサンプル品質を表すレポート作成を行うプロセッサとを用いて行われる。
【００２６】
本発明の有利な実施形態では、本発明の装置はポータブル装置である。
【００２７】
本発明の有利な実施形態では、本発明の装置は、１つまたは複数の要素に近接して用いられる放射線遮蔽部材を有する。
【００２８】
本発明の有利な実施形態では、本発明の装置から離れた箇所にコンピュータシステムが配置されている。
【００２９】
また、本発明は、サンプルの自動品質管理分析装置とサンプルを形成する合成モジュールとを含む品質管理システムに関する。当該の自動品質管理分析装置は、バイアルからサンプルを送出するように構成された導入モジュールと、複数の品質管理検査に対するサンプルが充填された少なくとも１つのサンプル路と、分配弁と、濾過膜インテグリティを検査する検査機構と、色および／または外観の検査のために、光源および／またはレーザーに接続されておりかつ光ファイバを介してスペクトロメータに接続されている光学セルと、ＨＰＬＣカラムと、ＵＶ光源に接続されておりかつ光ファイバを介してＵＶ検出器に接続されているＵＶセルと、放射能検出モジュールと、ＧＣカラムと、ｐＨ検査セルと、実験データの定量処理および所定の標準に対するサンプル品質を表すレポート作成のために、各要素をコンピュータシステムへ操作可能に結合する１つまたは複数のポートとを有している。本発明の有利な実施形態では、バイアルが放射線遮蔽部材を有する。
【００３０】
本発明の有利な実施形態では、自動分析管理分析装置は操作可能に合成モジュールに結合されている。
【００３１】
本発明の有利な実施形態では、自動分析管理分析装置は流体によって合成モジュールに結合されている。
【００３２】
本発明の有利な実施形態では、自動分析管理分析装置は機械的に合成モジュールに結合されている。
【００３３】
本発明の有利な実施形態では、自動分析管理分析装置は電子的に合成モジュールに結合されている。
【００３４】
本発明の有利な実施形態では、さらに、
１．１注入で多数の検査モジュールにサンプルを充填できるインライン式構造部
２．分析時間を大幅に低減できる種々の放射能検出部
３．有機溶媒およびクリプトフィックス（Ｒ）の双方に対するＧＣ検査部
４．色および外観検査（清澄度検査）に対する１つの光学セル
５．濾過膜検査のための圧力低下部
６．マイクロ流体状のクリプトフィックス（Ｒ）の検査部
が設けられている。
【００３５】
本発明の前述した実施形態および種々の変化態様の構成および動作方法を、図を参照しながら以下に詳細に説明する。なお、明細書で引用している全ての特許文献および参考文献の開示内容は引用により本発明に完全に組み込まれるものとする。
【００３６】
明細書の発明の詳細な説明、特許請求の範囲および／または図面において、「〜から成る」「〜を含む」「〜を有する」などの語は、米国特許法に説明されているのと同じ意味を有する。また、「基本的に〜から成る」「基本的に〜を含む」「基本的に〜を有する」などの語も、米国特許法に説明されているのと同じ意味を有し、明示的に挙げられた要素以外の要素を含むことができる。ただし、従来技術に見られる要素あるいは本発明の基本的または新規な特徴に影響する要素は除く。
【００３７】
本発明の実施例を、図を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１Ａ】本発明の方法の実施例のフローチャートの前半部分である。
【図１Ｂ】本発明の方法の実施例のフローチャートの後半部分である。
【図２Ａ】本発明の装置の第１の実施例を示す図である。
【図２Ｂ】本発明の装置の第２の実施例を示す図である。
【図３】濾過膜のインテグリティを検査する方法の概略図である。
【図４】自動の放射化学的品質管理装置の概略図である。
【図５】ガスクロマトグラフィユニット（ＧＣユニット）、高速液体クロマトグラフィユニット（ＨＰＬＣユニット）、放射性核種純度検査ユニット、色および外観（清澄度）検査ユニット、ｐＨ検査ユニットを含む装置の概略図である。
【図６】本発明の実施例による濾過膜インテグリティ検査の結果を示す図である。
【図７】本発明の実施例によるＨＰＬＣ分離および［１８Ｆ］ＦＬＴ検出によって形成されたＵＶ吸収および放射能のクロマトグラムである。
【図８】本発明の実施例による［１８Ｆ］ＦＬＴの崩壊測定に基づく放射性核種検査の結果を示す図である。
【図９】本発明の実施例によるエタノール、アセトニトリル、クリプトフィックス（Ｒ）の検査結果を示す図である。
【図１０】本発明の実施例によるサンプル中のクリプトフィックス（Ｒ）の特性を求めるために用いられるマイクロ流体用構造体を示す図である。
【図１１】本発明の実施例による濾過膜の通気孔を阻止する装置を示す図である。
【図１２】本発明の実施例による検査パラメータを示す図である。
【図１３】本発明の実施例による色および外観検査の概略図である。
【図１４】本発明による純度検査のための品質管理装置の実施例を示す図である。
【図１５】色および外観検査ならびに濾過膜インテグリティ検査の概略図である。
【図１６】放射性核種純度検査、放射能濃度検査、ｐＨ検査、クリプトフィックス（Ｒ）検査を行う自動の放射化学的品質管理装置の概略図である。
【図１７】自動の放射化学的品質管理装置の斜視図である。
【００３９】
詳細な説明
以下の実施例は、本発明の理解を助けるための詳細な具体例として挙げたものであり、本発明を限定するものではない。当分野の技術者であれば、本発明の実施例として、以下の具体的構成とは異なる構成を有する実施例も想到しうるはずである。
【００４０】
本明細書では、"コンポーネント""システム"などの語は、コンピュータに関連するエンティティ、すなわち、ハードウェア、ソフトウェア、ソフトウェアおよびハードウェアの組み合わせ等を含む。例えば、コンポーネントとは、プロセッサ上で動作するプロセス、実行すべきオブジェクト、スレッド、プログラム、あるいは、これらを実行するプロセッサまたはコンピュータであってよいが、これらに限定されない。図示のうえでは、サーバ上で動作するアプリケーションも、サーバ自体も、コンポーネントとなっている。さらに、複数のコンポーネントが１つのプロセスやスレッド内にあってもよいし、１つのコンポーネントが１つのコンピュータ上に存在するプロセスその他であっても２つ以上のコンピュータ上に存在するプロセスその他であってもよい。
【００４１】
以下では、複数の制御パラメータに対する本発明の自動品質管理検査方法および自動品質管理検査装置の種々の実施例を説明する。例えば、本発明の実施例では、複数の検査が行われる。
【００４２】
ＰＥＴトレーサに対する典型的な手動品質管理オペレーション（ＱＣオペレーション）には労力と時間との双方がかかる。手動検査の結果は経験を積んだオペレータの解釈に任されている。また、手動検査ではオペレータに被爆の危険が存在する。さらに、手動品質管理の特徴の多くは非定量的データや薬剤師の意見に依存している。
【００４３】
本発明の実施例の自動品質管理装置は、例えば、複数の検査をカバーする放射性合成トレーサに対して用いられる。複数の検査として、例えば、１．粒子内容および色内容、２．濾過膜インテグリティに基づく無菌性、３．放射性核種純度、４．放射能濃度、５．サンプル溶液のｐＨ値、６．クリプトフィックス（Ｒ）濃度、７．放射化学的同一性、８．放射化学的純度、９．サンプルの比放射能、１０．菌体内毒素濃度、１１．残留溶液体積が評価される。
【００４４】
本発明の実施例により、簡単化され自動化されたオペレーションが達成される。検査結果は定量化され、検査モジュールはインライン式となり、複数の検査を同時に行うことができる。よって、検査結果の信頼性はいっそう高まり、オペレータの放射線への曝露時間が低減される。また、品質管理にかかる時間および労力がいちじるしく低減されるので、プロセス全体がより経済的かつ効率的となる。
【００４５】
さらに、前述したように、本発明の実施例によれば、サンプルの１注入によって、サンプルが許容可能であるか否かを判別するための複数のパラメータに対する検査プロシージャが行われる。それぞれの特異性検査は、あらかじめ定められたサンプルの合格基準（通過基準）を有している。インライン式の検査全てを行うのにかかる時間は約１５分であるが、本発明の方法および装置を用いれば、各パラメータの検査実行には１分より短い時間しかかからないので、１人のオペレータまたは技師が検査を監督するだけで足りる。
【００４６】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるための詳細な具体例として挙げたものであり、本発明を限定するものではない。当分野の技術者であれば、本発明の実施例として、以下の具体的構成とは異なる構成を有する実施例も想到しうるはずである。
【００４７】
定義
"放射性同位体によって識別される化合物"とは、例えば放射性トレーシングにおいて、分子中の１つまたは複数の原子が放射性同位体に置換されている化合物である。"放射性同位体によって識別される化合物"により、例えば脳を含む体内の目標部位に結びつくことができる。
【００４８】
"放射性同位体"とは、放射性崩壊（例えば陽電子放出）を呈する同位体であり、ラジオアイソトープまたは放射性核種とも称される。放射性同位体または相応のイオンは、元素名または元素記号とその質量数とが交換可能に組み合わされて、種々に表記される（例えば、フッ素イオンで云えば、１８Ｆ，［１８Ｆ］，Ｆ−１８，［Ｆ−１８］，フッ素１８など）。放射性同位体の例として、半減期４．２日の１２４Ｉ，半減期１１０分の１８Ｆ，半減期２０分の１１Ｃ，半減期１０分の１３Ｎ，半減期２分の１５Ｏが挙げられる。
【００４９】
ポジトロン断層法ＰＥＴは、最近、病理の識別に利用されることが増えている分子イメージング技術である。ＰＥＴイメージングシステムは、患者の組織内で陽電子を放出する同位体の分布に基づいて、画像を形成する。同位体は、典型的には、陽電子を放出する同位体、例えば炭素１１，窒素１３，酸素１５，フッ素１８などを含む分子プローブの注入によって患者に投与され、体内の代謝分子または限局性分子に付着するかあるいは体内のレセプタ部位に化学的に結びつく。陽電子を放出する分子プローブはその半減期が短いため、合成・精製・分析（例えば分子プローブのＱＣ）の迅速な完了が要求される。こうした化合物には、１８Ｆ−ＦＬＴ（［１８Ｆ］フルオロチミジン），１８Ｆ−ＦＤＤＮＰ（２−（１−｛６−［（２−［Ｆ−１８］フルオロエチル）（メチル）アミノ］２−ナフチル｝エチリデン）マロノニトリル），１８Ｆ−ＦＨＢＧ（９−［４−［１８Ｆ］フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニンまたは［１８Ｆ］−ペンシクロビル），１８Ｆ−ＦＥＳＰ（［１８Ｆ］−フルオロエチルスピペロン），１８Ｆ−ｐ−ＭＰＰＦ（４−（２−メトキシフェニル）−１−［２−（Ｎ−２−ピリジニル）−ｐ−［１８ｐ］フルオロベンズアミド］エチルピペラジン），１８Ｆ−ＦＤＧ（［１８Ｆ］−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコース）などが含まれるが、もちろんこれらに限定されない。
【００５０】
"放射能濃度"とは、サンプル中の特異的放射性同位体の量であり、通常１リットル当たりキュリー［Ｃｉ／ｌ］で表され、長さＬ，時間Ｔで見たＬ−３Ｔ−１の次元を有する。
【００５１】
"クリプトフィックス（Ｒ）"または"Ｋ２２２（Ｒ）"は市場で入手可能なクリプタンドの商標名である。クリプタンドは、種々のカチオンに対する合成二環式または合成多環式多座配位子の族である。これらの分子は、クラウンエーテルの３次元類似体であるが、より選択的で複雑である。最も一般的で最も重要なクリプタンドはＮ［ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２］３Ｎである。この化合物は［２．２．２］クリプタンドと称され、記されている数字は、アミン窒素の"キャップ"のあいだの３つの橋それぞれにおける酸素原子の数（ひいては結合部位の数）を表す。全てのアミンクリプタンドはアルカリ金属カチオンに対して特に高い親和性を呈し、塩をＫから分離するほどである。
【００５２】
"菌体内毒素"濃度とは、例えばグラム陰性菌の細胞壁の分量である。内毒素とは、例えば、或る種の菌に関連する毒素である。内毒素検査のための統合型装置、例えばCharles River社製のEndosafe-PTS（ＴＭ）により、当該のパラメータを検査できる。当該の装置はＱＣサンプルおよび基準サンプルのためのカートリッジを使用している。所定の範囲の測定値が単位ＥＵ／ｍｌで得られる。
【００５３】
"カラム"とは、化学的化合物の分離・精製・濃縮に用いられる装置である。"カラム"は、有利には、種々のタイプの高速液体クロマトグラフィカラム（ＨＰＬＣカラム）およびガスクロマトグラフィカラム（ＧＣカラム）を含む。例えば、ＨＰＬＣは液相で分離検出を行う機器であり、ＧＣは気相で分離検出を行う機器であるが、これら双方がカラムを用いている。ＨＰＬＣは通常パッキングされたカラムを利用しており、ＧＣは通常コーティングされた細管状のカラムを利用している。
【００５４】
"サンプル"とは、均質または不均質な液体を云う。溶液は均質な液体の例である。不均質な液体の例は、固体粒子を含む懸濁液またはスラリーであり、ここでの固体粒子は例えば不溶性の試薬および生成物、ビード（支持固体上の試薬）を含む。不均質な液体はエマルジョンまたはコロイドを含むこともある。本発明の実施例では、典型的には、均質な液体のほうが、特に色および外観検査などに関して、良好な結果が得られる。
【００５５】
本発明の実施例にしたがって分析される、"放射性同位体によって識別される化合物"には、２−デオキシ−２［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ），６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ），６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−メタ−チロシン（［１８Ｆ］ＦＭＴ），９−［４−［１８Ｆ］フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＢＧ），９−［（３−［１８Ｆ］フルオロ−１−ヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＰＧ），３−（２’−［１８Ｆ］フルオロエチル）スピペロン（［１８Ｆ］ＦＥＳＰ），３’−デオキシ−３−［１８Ｆ］フルオロチミジン（［１８Ｆ］ＦＬＴ），４−［１８Ｆ］フルオロ−Ｎ−［２−［１−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−２−ピリジニル−ベンザミド（［１８Ｆ］ｐ−ＭＰＰＦ），２−（１−｛６−［（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）（メチル）アミノ］−２−ナフチル｝エチリデン）マロノニトリル（［１８Ｆ］ＦＤＤＮＰ），２−［１８Ｆ］フルオロ−α−メチルチロシン，［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール（［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ），５−［１８Ｆ］フルオロ−２’−デオキシウリジン（［１８Ｆ］ＦｄＵｒｄ）のグループから選択された化合物が含まれる。
【００５６】
図１には本発明の実施例の方法のフローチャート１０が示されている。フローチャート１０は、典型的には、一連のステップ、あるいは、一連の実行可能なプログラムコード、あるいは、一連の、コンピュータで読み取り可能な媒体または他の電子記憶媒体上に記憶されたコンピュータコードである。ここでの媒体は、例えば、ＲＡＭ，ＲＯＭ，ＥＥＰＲＯＭ，ＣＤ，ＤＶＤ，不揮発性メモリ、リムーバブルメモリカード、電子長期記憶媒体などである。フローチャート１０はプロセッサまたは他の手段によって実行され、特定の機能が実行されるかあるいは１つまたは複数の電子メモリへの記憶が行われる。
【００５７】
図１の方法は、薬剤、例えばＰＥＴトレーサの自動品質管理分析に用いられる。図１の方法は開始ステップ１００を有する。図１のプロセスはインライン式に行われる。これは、１注入または同じソースに由来する同じサンプルが品質検査に用いられるためである。ステップ１０２で全ての分析に対して１注入のサンプルがローディングされる。ステップ１０４では、粒子内容および色内容に対する測定値が求められる。ステップ１０６では、無菌状態での測定値が、製品の全量が通過した後で、濾過膜インテグリティに基づいて求められる。濾過膜の検査は、第１次的には、利用後の濾過膜インテグリティを保証するために用いられる。ステップ１０８では、菌体内毒素濃度の測定値が求められる。ライン１０５によって示されている濾過膜インテグリティ検査はサンプルを必要としない。また、ライン１０７によって示されているように、菌体内毒素濃度の検査は付加的なサンプルを投入して行ってもよい。なお、濾過膜インテグリティ検査および菌体内毒素濃度の検査は２つの別個の検査である。
【００５８】
ステップ１１０では、放射化学的純度の測定値が求められる。
【００５９】
ステップ１１２では、放射化学的同一性の測定値が求められる。ステップ１１４では、放射性核種純度の測定値が求められる。ステップ１１６では、放射能濃度の測定値が求められる。ステップ１１８では、比放射能の測定値が求められる。ステップ１２０では、クリプトフィックス（Ｒ）濃度の測定値が求められる。ステップ１２２では、残留溶媒体積の測定値が求められる。ステップ１２４では、サンプル液のｐＨの測定値が求められる。ステップ１２８では、各測定値と関連する設定量との比較が行われ、各測定パラメータが充分な値を有しているかどうか、すなわち"合格"しているかどうかが判別される。なお、ステップ１２８にはライン１０３がつながっているが、これは、それぞれのパラメータ測定を同時に行ってもよいことを表している。
【００６０】
それぞれの検査は他の検査の実行中に実行することができる。つまり、全ての測定が必ずしも１つのシーケンスにしたがって行われるわけではない。こうした同時測定により、検査の実行速度が向上する。ステップ１３０は、測定されたパラメータのそれぞれがサンプルに対する関連検査を合格しなければならないことを表している。特に、"ノー"のライン１３２は、サンプルが検査を合格せずに終了のステップ１７０に達した場合に、不合格１６４の原因が究明されてレポート１４６が作成されることを表している。
【００６１】
サンプルが或る検査に合格すると、"イエス"のライン１３４を介してステップ１３６へ移行し、全ての所望の検査パラメータが考察されたか否かが判別される。ここで、付加的なパラメータが存在する場合、"イエス"のライン１３８を介してステップ１２８へ移行する。全ての所望の検査パラメータが考察されて充分な値が得られている場合には、ライン１４０を介して、ステップ１４４でサンプルの累積的評価が行われ、ステップ１４６でレポートが作成される。当該のレポートは実行されたそれぞれの検査の説明および検査結果を含む。当該のレポートはステップ１５０で記憶され、ステップ１５４で伝送され、ステップ１５８で出力される。
【００６２】
サンプルをリリースするか否かの判別はステップ１６０で行われる。リリースすべき場合には、"イエス"のライン１６６を介してステップ１６８でサンプルがリリースされ、終了のステップ１７０へ至る。
【００６３】
サンプルがそれぞれの検査に合格したとしても、別の理由からサンプルをリリースすべきでないと判別された場合、"ノー"のライン１６２を介して、ステップ１６４で不合格の原因を記したレポートが作成される。ここでの不合格は、特定の検査の不合格とは異なり、検査条件が不適切であったり、サンプル寸法などの他の基本条件が不適切であったりすることが原因である。この場合には、本発明の方法はステップ１７０で終了する。
【００６４】
図２Ａには、複数の検査モジュールによって品質管理を行うＱＣシステム２０の概略図が示されている。図２Ａに示されているように、ＱＣシステム２０はネットワークシステムであり、内部の種々の検査モジュールは相互に操作可能に結合されており、さらにネットワーク２４０を介して処理モジュール２４２へ結合されている。
【００６５】
ネットワーク２４０は、例えば、相互にリンクしたコンピュータまたは処理装置の組み合わせであり、データの伝送（送受信）および処理を行えるように構成されている。ネットワーク２４０はワイヤレス通信手段または有線通信手段を含む。ネットワーク２４０はインタネットプロトコルネットワーク（ＩＰネットワークまたはパブリックＩＰネットワーク）であってよく、例えばワールドワイドウェブＷＷＷのブラウザ機能を利用することができる。これに代えて、ネットワーク２４０は、イーサネットネットワーク、あるいは、情報を共有できる２つ以上の処理装置を操作可能に結合したネットワークであってもよい。
【００６６】
有線ネットワークの例として、端末間（例えば処理モジュール２４２と測定モジュール２０４，２０６，２０８，２１０，２１１，２１２，２１４とのあいだ）でデータを送受信する通信バスおよびモデム、ＤＳＬライン、ローカルエリアネットワークＬＡＮ、ワイドエリアネットワークＷＡＮを利用したネットワークが挙げられる。ワイヤレスネットワークの例として、ワイヤレスＬＡＮおよびＧＳＭが挙げられる。ＧＳＭネットワークは、３つの主装置、すなわち、交換装置と基地局装置と操作支援装置とに分割されている。また、ＩＥＥＥ８０２．１１（ＷｉＦｉ）はコンピュータシステム内で通常用いられているワイヤレスネットワークであり、インタネットまたは他のＷｉＦｉ機器を含む装置に接続可能である。ＷｉＦｉネットワークは種々のコンピュータに付属するＷｉＦｉ受信機によって受信される無線波をブロードキャストする。図２Ａに示されているように、ネットワーク２４０は有線双方向通信媒体またはワイヤレス双方向通信媒体２３０を介して処理モジュール２４２に結合されている。
【００６７】
システム２０は品質管理のために複数の検査を行うインライン式検査に用いられる。例えば、粒子内容および色内容を検査するモジュール２０６は粒子および色のパラメータを求めるために用いられる。なお、この検査は、特定の色と妥当な色の範囲とを比較するものである。
【００６８】
濾過膜のインテグリティを検査するモジュール２０４は、濾過膜を製品の濾過に用いた後にガスで加圧し、その後の圧力低下の速度に基づいてサンプルの無菌性を求めるために用いられる。濾過膜インテグリティ検査の様子は図３に示されている。
【００６９】
放射化学的検査モジュール２１０は放射化学的同一性、放射化学的純度、放射能濃度、比放射能を求めるために用いられる。これらの検査の様子は図５，図１２に示されている。
【００７０】
放射性核種純度検査モジュール２１１はサンプルの放射性核種純度を求めるために用いられる。この検査の様子は図５，図１２に示されている。
【００７１】
サンプル液のｐＨはｐＨ検査モジュール２１４を用いて求められる。ｐＨ検査の様子は図５に示されている。
【００７２】
ＧＣモジュール２１２はクリプトフィックス（Ｒ）濃度および残留溶媒濃度を求めるために用いられる。クリプトフィックス（Ｒ）検査の様子は図５に示されている。
【００７３】
菌体内毒素濃度検査モジュール２０８は特定の菌に関連する毒素の検査に用いられる。
【００７４】
処理モジュール２４２は、前述したモジュールから得られたそれぞれの制御パラメータと所定の相応の基準値とを比較し、サンプルの累積品質等級を形成する。
【００７５】
レポートモジュール２４６は品質等級に基づくサンプルレポートを作成する。このレポートは薬剤師または研究医のもとへ送信され、診療または研究に用いられるバイオマーカのサンプル調量に関する情報となる。当該のレポートはネットワーク２４０を介して図示されていない他の場所へ送信される。
【００７６】
前述した各モジュールは１つまたは複数の処理モジュールに結合することができる。図では、簡単化のために唯一の処理モジュール２４２しか示していないが、効率向上のために付加的な処理モジュールを設けてもよい。
【００７７】
図２Ｂには、本発明の装置の別の実施例２５が示されている。図２Ｂには、処理モジュール２４２の一部のモジュールが示されている。図２Ｂのモジュールは、典型的には、図２Ａに示されている測定データに基づいて値を計算するアルゴリズムを含むプログラムコードである。
【００７８】
処理モジュール２４２またはプロセッサユニットは、典型的には、レポートを作成し、ネットワーク２４０を介してデータを処理および送信し、表示（２３６）および／または印刷（２３２）および／または記憶（２３４）するシステムコントロールユニットである。
【００７９】
処理モジュール（プロセッサユニット）２４２は、典型的には、必要なデータ処理機能を実行するＣＰＵ２９６と記憶機能を実行するメモリ２９２とを有する。
【００８０】
処理モジュール２４２またはプロセッサユニットまたは端末は、典型的には、１つまたは複数のコンピュータであるか、あるいは、ワイヤレス処理装置、パーソナルコンピュータＰＣ、デスクトップ、ノートブック、情報機器等の処理装置である。処理モジュール２４２は典型的には処理手段２９６および記憶手段２９２を有する。処理モジュール２４２は双方向通信媒体２３０を介してネットワーク２４０に結合されている。
【００８１】
画像表示ユニットまたは画像表示モジュール２３６は双方向通信媒体を介して処理モジュール２４２に結合されている。双方向通信媒体は典型的にはバスまたは有線接続またはワイヤレスコネクションである。画像表示ユニット２３６は処理モジュール２４２の作成したレポートまたは出力データを表示するために用いられる。表示ユニット２３６は、例えば、モニタ、液晶ディスプレイＬＣＤ、プラズマスクリーン、グラフィックユーザインタフェースＧＵＩ、あるいは、典型的にはピクセル表現によって出力データを表示するように構成されたモジュールであってよい。
【００８２】
処理モジュール２４２は出力データを印刷するプリンタ２３２に結合することもできるし、第２の位置または他のディスプレイモジュールへ出力データを送信する図示されていないＤＳＬラインまたはモデムに結合することもできる。こうした送信は、ブラウザ機能を備えたインタネットなどのネットワーク２４０、あるいは、操作可能に結合されたコンピュータ、プロセッサまたは他の装置のネットワークを利用して行うこともできる。メモリモジュール２３４は付加的な電子記憶装置であり、データの記憶のために用いられる。
【００８３】
メモリモジュール２９２は電子記憶媒体、例えばサーバであるが、データを記憶可能であれば他の電子記憶レポジトリであってもよい。メモリモジュール２９２は例えばＲＡＭ，ＲＯＭ，ＥＥＰＲＯＭであってもよいし、あるいは、ディジタル情報をビットの形態で記憶した光ディスク，光テープ，ＣＤ，フロッピーディスク，ハードディスク，リムーバブルカートリッジなどの他のメモリ媒体であってもよい。図２Ｂでは、メモリモジュール２９２は双方向の有線通信媒体またはワイヤレス通信媒体を介して、処理モジュール２９６に結合されていることが示されている。メモリモジュール２９２はプログラム記憶手段２９４を有している。
【００８４】
ＣＰＵ２９６は、典型的には、演算動作および論理動作を行う演算論理装置ＡＬＵと、必要に応じてこの演算論理装置ＡＬＵを用いて、メモリから命令を抽出し、これを復号化して実行する制御ユニットＣＵとを含む。
【００８５】
メモリモジュール２９２は、典型的には、ＲＡＭ，ＲＯＭ，ＥＥＰＲＯＭであるか、あるいは、ディジタル情報をビットの形態で記憶した光ディスク，光テープ，ＣＤ，フロッピーディスク，ハードディスク，リムーバブルカートリッジなどのメモリ媒体である。メモリモジュール２９２は、光ディスク、磁気ディスク、フラッシュ半導体ディスクなどの大規模記憶装置、および、一時的または持続的に記憶を行う他のタイプの記憶装置への書き込みおよびこれらの装置からの読み出しを行うレコーダを含む。
【００８６】
メモリモジュール２９２は複数のプログラムをプログラムモジュール２９４に格納している。プログラムモジュール２９４は、例えば、図示されていないウェブブラウザ、粒子内容検査モジュール２５２，色内容検査モジュール２５４，濾過膜インテグリティ検査モジュール２５６，菌体内毒素検査モジュール２７０，クリプトフィックス（Ｒ）濃度検査モジュール２７２，残留溶媒体積検査モジュール２７４，放射化学的同一性検査モジュール２５８，放射化学的純度検査モジュール２６６，放射性核種純度検査モジュール２６０，放射能濃度検査モジュール２６４，比放射能検査モジュール２６２，ｐＨモジュール２６８，標準記憶モジュール２９０，比較モジュール２８０，レポート作成モジュール２８６を含む。各モジュールは前述したそれぞれの機能を実行する。
【００８７】
標準記憶モジュール２９０は種々のパラメータに対する所定の基準を記憶するために用いられる。比較モジュール２８０は各測定値と関連する設定量とを比較し、測定パラメータが充分な値を有するか否か、すなわち、測定パラメータが検査に合格しているか否かを判別する。レポート作成モジュール２８６は各検査の結果とサンプルが全ての検査を合格したかどうかを表すレポートを作成する。
【００８８】
処理モジュール２４２は、図示されていない典型的なオペレーティングシステムプログラムと、図示されていない入出力プログラムと、処理モジュール２４２の演算を可能にする他のプログラムとを含む。
【００８９】
メモリモジュール２９２または機能部は、ＣＰＵ２９６によって利用されあるいは形成されるプログラムを記憶するために用いられる。メモリモジュール２９２はメモリ内容をＣＰＵ２９６に供給するためにアクセスされる。データアクセス、典型的にはプログラムコードによるメモリ内の所望のデータの取り出しや検索が行われると、前述した１つまたは複数のアルゴリズムが処理される。
【００９０】
図３には、フィルタインテグリティ検査を実行するための機構３０の実施例が示されている。
【００９１】
典型的には、液体状の医薬品およびバイオ薬品は濾過により無菌化される。無菌化のための濾過プロセスは濾過膜を通る液体から生育可能粒子および生育不能粒子を除去するように構成されている。液体から除去された粒子は濾過膜の表面に残留するかまたは濾過膜の基質内に捕捉される。インテグリティ検査は湿式の膜を通る気体流の測定によって行われる。液体の充填された膜内の気孔を通る検査気体の拡散は、拡散定数、検査温度のもとでの液体中の検査気体の溶解度、膜の両側での検査気体の圧力差、液体層の厚さ、膜の面積および有孔率の関数である。通常は、濾過膜材料を湿らせた後、所定の気圧が吸入側に印加され、有利には、湿式の濾過膜材料を通る拡散流が測定される。その後、排気側の圧力が時間に依存して測定される。この場合、設定された時点での測定圧力が設定量による基準圧力を上回るかどうかが判別される。濾過膜はサンプル、例えばＰＥＴトレーサの無菌化のために用いられる。当該の検査は濾過膜が良好な状態にあることまたは濾過が完了した後にもそのインテグリティを維持していることを保証するために行われる。そうでない場合にはＰＥＴトレーサに問題があることになる。検査によって濾過膜に損傷が生じたとしても、この段階ではこれは重大な影響を及ぼさない。検査において重要なのは、圧力閾値で濾過膜がいまだ許容可能であるか否かということである。
【００９２】
濾過膜３１８は複数の小さな気孔を有することを特徴としている。図１１に示されている濾過膜装置は濾過膜インテグリティ検査の時点で気孔をブロックするように構成されている。そうでないと気孔が開いたままとなり、弁（例えば３方向弁）３１２を窒素源３０２へ開放したことに応じて、窒素源３０２からの圧力により、精製されたサンプル液がバイアルの外へ押し出され、濾過膜３１８を介して、トレーササンプルの無菌プロセスにかけられるべき第２のバイアル３２６が充填されてしまう。次のＱＣ検査のための部分サンプルは注入器３２０によってこの第２のバイアル３２６から採取される。無菌化されたサンプルのバイアルには付加的な濾過孔３２２が設けられる。濾過孔３２２は、導管すなわちチューブ３４６を介してバイアル２３６に接続された弁３１２に設けられる。その後、３方向弁３１２は窒素源３０２の開閉の切り換えに用いられる。２方向弁３１６は開放されて、圧力ゲージ３１４を用いて、窒素源３０４の圧力が所望の値へ調整される。
【００９３】
その後、２方向弁３１６は閉鎖される。濾過膜３１８も閉鎖され、圧力がかかる環境となる。濾過膜がインテグリティを維持していれば、圧力は一定となるかまたは時間の経過につれて緩慢に低下する。典型的には、許容可能な濾過膜インテグリティに対する圧力は５０ｐｓｉｇ以上である。濾過膜がインテグリティを維持していない場合、急速な圧力低下が観察される。濾過膜インテグリティ検査の結果は図６に示されている。
【００９４】
図４には、自動の放射化学的品質管理システム４０の概略図が示されている。このシステム４０の各モジュールはＱＣプロセスを約１５分で完了し、ＰＥＴトレーサに対して、１１個のパラメータについての分析証明を提供するものである。１１個のパラメータは、１）圧力降下測定、２）Endosafe-PTS(TM)測定、３）ＨＰＬＣ分析、４）崩壊度測定、５）色内容・粒子内容測定、６）ｐＨ測定、７）ＧＣ分析によって、取得される。コンピュータまたは処理端末は、並列のＱＣプロセスを制御し、各測定段階のモジュール全てからデータを取得する。図４に示されているように、制御命令はコンピュータ４４０から通信媒体４３５を介して各検査モジュールへ供給され、データは各検査モジュールからコンピュータ４４０へデータ通信媒体４３７を介して供給される。レポートないし分析証明はモジュール４４６において、コンピュータ４４０から通信媒体４４２を介して受信されたデータに基づいて作成される。
【００９５】
特に、モジュール４０６は濾過膜インテグリティ検査を実行する。モジュール４０８は毒素検査を実行する。モジュール４１２は放射化学的同一性検査、放射能濃度検査、放射化学的純度検査、比放射能検査を実行する。モジュール４１４は放射性核種純度検査を実行する。モジュール４１５は色・粒子の検査すなわち清澄度の検査を実行する。モジュール４２４はｐＨ検査を実行する。モジュール４２６は有機溶媒検査およびクリプトフィックス（Ｒ）検査を実行する。
【００９６】
図５には、ＧＣユニット、ＨＰＬＣユニット、放射性核種純度検査・色および外観（清澄度）検査のための放射能検出ユニット、ｐＨユニットを含むシステム５０が示されている。図５には、放射化学的同一性、放射化学的純度、比放射能の検査に対するインライン式ＨＰＬＣ関連分析の様子が示されている。注入器５０１によって、サンプル液が、ＧＣ注入弁５０３およびＨＰＬＣ注入弁５０２と、さらに、下流の検出測定ユニットへ供給される。サンプル量は典型的には約１ｎｌ〜約１μｌであるので、ＨＰＬＣユニットやＧＣユニットへのサンプルのローディングはマイクロ流体のローディングと考えなければならない。さらに、当該のサンプルがＧＣ注入弁５０３およびＨＰＬＣ注入弁５０２でＨＰＬＣ分析およびＧＣ分析に利用されているあいだ、チューブ５０８の下流のセクションでは、当該のサンプルが放射能検出モジュール５０５の下方のチューブ５０８において、所定の時間にわたる放射性崩壊の記録のために利用されている。崩壊の記録は指数曲線近似によって行われる。
【００９７】
ＧＣユニットは、サンプルを注入器５０１から受け取るＧＣ注入弁５０３を含む。ＧＣユニットは有機溶媒量およびクリプトフィックス（Ｒ）量を求め、分析するために用いられる。さらに、残留溶媒体積のＧＣ分析および菌体内毒素濃度の分析が並列に、前述したＱＣシステムによって行われる。これら２つの分析のための機器は市販入手可能である。ＧＣでは有機不純物量を数分で分析することができるが、Charles River社のEndosafe-PTS(TM)は利用場所ごとに適合化の必要な検査装置であり、定量的毒素検査の結果を出力するのに約１５分かかる。サンプルの寸法はＧＣ分析に対する数μｌから毒素検査に対する２５μｌの範囲である。サンプルを検査モジュールへロードする際には、ロボット装置を利用することもできる。これらの装置は自動ＱＣシステムへ統合されるので、ユーザが手動で注入を実行する必要はなく、品質管理プロセス中、統計的に最大のエラー源が回避される。
【００９８】
ＧＣを基礎とした検査に代えて、サンプルは、クリプトフィックス（Ｒ）検査モジュールに充填され、図示されていない注入器によって注入されるヨウ素と混合される。クリプトフィックス（Ｒ）はヨウ素と反応し、染色された物質は光源および光検出器を用いることによって容易に識別される。図１０に示されているＴ字状のマイクロチャネル構造により、クリプトフィックス（Ｒ）の完全な混合および高速な識別が保証される。
【００９９】
これに代えて、マイクロ流体をクリプトフィックス（Ｒ）検査に用いることもできる。これは、小さなスケールのチャネル、例えば１ｍｍ幅で１００μｍ深さのチャネル内部を流れる３つの液体の層流の混合物を基礎としている。チャネルは、図１０に示されているような、底部７．５ｃｍ×２．５ｃｍの成形アクリル部材上に製造される。シリコーン接着剤は底部のうちチャネル系に対する端壁を形成する上面に塗布される。２つの側方ポートの標準液およびサンプル液をロードするために用いられ、中央ポートがヨウ素液に対して用いられる。溶液がチャネルの下流へ流れるにつれ、拡散、混合、反応が進行する。発現する色によって、サンプル内のクリプトフィックス（Ｒ）濃度が標準液の濃度に対して定量的に求められる。
【０１００】
ＧＣ注入弁５０３は、導管またはチューブ５１１を介して、サンプルをＨＰＬＣユニットへ投入する。
【０１０１】
ＨＰＬＣユニットは、典型的には、図示されていない高圧液体ポンプと、注入位置にあるループ弁５０２と、ループ５６０と、図示されていないカラムと、放射化学的同一性検査・放射能濃度検査・放射化学的純度検査・比放射能検査を行う適切な検出ユニットとから成る。ＨＰＬＣユニットは、後続の分析を可能にするために、混合物を個々の成分に分離させる分解力を有している。
【０１０２】
それぞれのＨＰＬＣ分離器は、ＵＶ吸収量と放射能吸収量との２つをトレースするクロマトグラムを形成する。所望の化合物の保持時間は放射化学的同一性として定義される。所定の体積に対するＰＥＴトレーサの放射能は放射能濃度と称される。放射能のトレースによって、所望の化合物のピーク面積と全ての化合物のピーク面積の和との比が放射化学的純度として定義される。所定の化合物、例えばＰＥＴトレーサでは、ＵＶトレースのピーク面積に対する放射能トレースのピーク面積の割合は、比放射能へ変換される。
【０１０３】
放射能検出モジュール５０５はサンプルの放射性核種純度を求めるために用いられる。放射能検出モジュール５０５からの放射能信号がサンプルの放射性核種純度の検出に用いられる。サンプルは導管５０８を介して放射能検出モジュール５０５へ送出される。指数方程式から形成された曲線から得られる半減期Ｔ１／２は、放射性核種量と放射性核種純度とを表す。
【０１０４】
本発明の実施例によれば、濃縮された状態での比放射能の測定と希釈された状態での放射化学的純度の測定との双方をサンプル１注入で行うことができる（例えば、図１２のシステム１２００を参照）。これは、インライン式の放射能検出器によって測定された信号に基づいてＨＰＬＣ放射能検出器の感度を変更することにより、達成される。
【０１０５】
色および外観検査ユニット５８０はサンプルの粒子内容（外観）および色内容を分析する。色検査は、典型的には、それぞれ光ファイバを備えた、図示されていない可視光源と、スペクトロメータ、例えば図示されていないＣＣＤスペクトロメータとを用いて、行われる。流体セル中の色検査液は所定の波長の光を吸収する。当該の吸収スペクトルによってサンプルの色が特定される。ＣＣＤスペクトロメータは外観の測定に用いられる。色検査の詳細については図１３に即して説明する。
【０１０６】
これに代えて、色および外観（清澄度）の検査を、細管状のチャネルに発生するマイクロ流体によって行ってもよい。
【０１０７】
ｐＨ検査ユニット５７０は、典型的には、μｌ（マイクロリットル）レベルのｐＨ検査を行うことのできるマイクロｐＨ電極を備えたｐＨセルである。６位置７ポート弁などの図示されていない分配弁を用いて、３つのｐＨ標準液、例えばｐＨ４．０１，ｐＨ７．０１，ｐＨ１０．０１の液と電極保存液とが選択される。３つのｐＨ標準液はｐＨ検出ユニット５７０のｐＨ電極のキャリブレーションのための液体であり、保存液はｐＨ電極が利用されない場合にｐＨユニット５７０へ導入される液体である。
【０１０８】
廃棄場所５５２も示されている。サンプルは検査プロセスが完了した後、廃棄場所５５２に廃棄される。サンプルの検査結果に基づいて、残りのサンプルが利用されるかどうかが決定される。
【０１０９】
図７には、ＵＶ吸収量および放射能を示すサンプルクロマトグラムが示されている。
【０１１０】
前述したＧＣユニットに対する代替的な手段として、自動ローディング機構を備えたチップベースのミニＧＣまたはマイクロＧＣを利用し、注入器を省略してもよい。ミニＧＣまたはマイクロＧＣは特定の機能の実行に対して特化された微細機器である。これらのデバイスは有機不純物の分離および検出に用いられる。
【０１１１】
いったんサンプルの分析が実行されると、全ての検査結果がプリセット限界値内で自動的に分析され、薬品が各検査に合格したか否かによって当該の薬品の調量が評価される。当該の情報はユーザに伝送され（ユーザは研究室にいる必要はない）、ユーザは当該の薬品のヒトへの利用のリリースを決定できる。
【０１１２】
例えば、技師が機器を操作し、レポートを薬剤師へ提出することができる。このようにすれば、薬剤師は、最小人数のスタッフのみで、複数の場所にわたって、当該の薬品の検証／リリースを行うことができる。
【０１１３】
最終的に全てのＱＣ処理が完了すると、システムは自己洗浄および自己キャリブレーションのサイクルを自動的に実行し、その後、次の処理を準備する。
【０１１４】
図６には、本発明の実施例による濾過膜インテグリティ検査の結果６０が示されている。図６では、Ｘ軸６０２に時間［ｓｅｃ］、Ｙ軸６０４に圧力［ｐｓｉ］が示されている。ライン６０６は比較的緩慢な圧力降下が所定の時間にわたって起こることを表しており、ライン６０８は比較的迅速な圧力降下が起こることを表している。濾過膜がインテグリティを維持している場合、圧力は、相対的に急激な圧力降下を表すライン６０８よりも、相対的に緩慢な圧力低下を表すライン６０６に近くなる。このことは特に初期の１０ｓｅｃにおいて顕著である。
【０１１５】
図７には、本発明の実施例での［１８Ｆ］ＦＬＴのＨＰＬＣ分離検出によるＵＶ吸収および放射能のクロマトグラム７０が形成される様子が示されている。図７に示されているように、ＵＶ吸収クロマトグラム７２では、Ｘ軸７０２に時間［ｓｅｃ］、Ｙ軸７０４に吸収係数が示されている。ライン７２０はＵＶ吸収量をプロットしたものである。第１のピーク７４２に続いて、ＦＬＴ化合物の存在を表す第２のピーク７４０が約２４０ｓｅｃの保持時間をともなって生じている。
【０１１６】
放射能クロマトグラム７４では、Ｘ軸７５２に時間［ｓｅｃ］、Ｙ軸７５４に放射能レンジ０〜１６００が示されている。ライン７６０は放射能をプロットしたものである。放射能の値約１５００のピーク７６２がＦＬＴ化合物に相当する。
【０１１７】
図８には、本発明の実施例による、［１８Ｆ］ＦＬＴの崩壊測定に基づく放射性核種検査の結果８０が示されている。Ｘ軸８０２に時間［ｓｅｃ］、Ｙ軸８０４に放射能が示されている。ライン８２０には、複数のドット８４０で表された測定信号に対して［１８Ｆ］ＦＬＴの崩壊を表す指数曲線が示されている。
【０１１８】
図９には、本発明の実施例による、エタノール、アセトニトリル、クリプトフィックス（Ｒ）のＧＣ検査結果９０が示されている。ここでは、Ｘ軸９０２に時間［ｓｅｃ］、Ｙ軸９０４にイオン化信号［μＶ］が示されている。Ｙ軸９０４は９０４（ａ）および９０４（ｂ）を含み、９０４（ｂ）は９０４（ａ）の拡大部分である。クロマトグラム９１０は拡大部分９２０，９４０を含む。拡大部分９２０はエタノールのピーク９２２とアセトニトリルのピーク９２４とを含む。拡大部分９４０はクリプトフィックス（Ｒ）のピーク９４４を含む。前述したクリプトフィックス（Ｒ）検査は、従前別個に行われていた２つのステップを１つのＧＣ検査ステップへまとめて行う自動検査である。図９には、２つの有機溶媒であるエタノールおよびアセトニトリルと、クリプトフィックス（Ｒ）とが、１回のＧＣ動作で測定されることが示されている。
【０１１９】
図１０には、本発明の実施例によってサンプル内のクリプトフィックス（Ｒ）量を特定するマイクロ流体用構造体１０００が示されている。構造体１０００は３つの入口１００４，１００６，１００８を含む基部１００２と共通の１つの廃棄出口１０３０とを有する。中央入口１００８はヨウ素液を供給し、２つの側方入口１００４，１００６はサンプル液と標準液とを供給する。チャネル１０１０は入口１００４，１００６，１００８から廃棄出口１０３０への導管または流体路となっている。全ての装置は手動または自動で操作可能となっている。
【０１２０】
図１１には、本発明の実施例により、気孔をブロックすることのできるフィルタ装置１１０が示されている。フィルタ装置１１００は第１のプレート１１０２および第２のプレート１１０８を含む。第１のプレート１１０２および第２のプレート１１０８は図１１では長方形であるが、他の形状であってもよい。第１のプレート１１０２は上面１１０４およびチャネル１１０６を有する。第２のプレート１１０８は円形のフィルタ部材１１１６上に取り付けられており、濾過膜を含む。円形の濾過膜１１１６は上面１１０４に近接している。２つの孔またはビア１１２０，１１３０が第２のプレート１１０８に示されている。２つの孔１１２０，１１３０は濾過膜１１１６の気孔を封止するために２つのプレート１１０４，１１０８を固定する際に用いられる。
【０１２１】
図１２には、本発明の実施例による検査パラメータの概略図１２００が示されている。注入器１２０１によりサンプル１注入が行われる。注入器１２０１のサンプルはＧＣ注入弁１２０３へ供給される。このＧＣ注入弁１２０３は窒素も受け取る。圧縮気体源１２０９が操作可能にＧＣ注入弁１２０３へ結合されている。注入器１２０１のサンプルは図示されているように下流のモジュールへ充填される。サンプルはさらに導管１２１１を介してＨＰＬＣ注入弁１２０２にも流れる。ＨＰＬＣ注入弁１２０２はローディングモードまたは注入モードで動作する。ローディングモードでは、サンプルはループ１２６０へは流れない。注入モードでは、ＨＰＬＣ注入弁１２０２によってサンプルがループ１２６０へ流れる。
【０１２２】
ＨＰＬＣポンプ１２４０はサンプルがＨＰＬＣカラム１２４２を通るように圧送を行う。ループ１２６０およびＨＰＬＣカラム１２４２が示されている。流体チャネルである導管１２０６は例えば適切なチューブであり、サンプルを種々の放射性検査ユニットまたはモジュール１２１２へ供給する。種々の放射性検査モジュール１２１２は第１の放射能検査モジュール１２０４と第２の放射能検査モジュール１２０５とを含む。第１の放射能検査モジュール１２０４はＨＰＬＣカラム１２４２から導管１２０６を介してサンプルの一部を受け取る。第２の放射能検査モジュール１２０５は導管１２０８を介してサンプルの一部を受け取る。
【０１２３】
第２の放射能検査モジュール１２０５からの放射能信号に基づいて、２つの放射能検査モジュール１２０４，１２０５の下方のチューブ長または検出体積が、図示されていないニューマティックアクチュエータによって同時に調整される。こうした特徴により、放射能検査モジュール１２０４，１２０５は線形の検出範囲で動作することができる。感度の調整には数ｓｅｃしかかからず、付加的なＨＰＬＣ分離のために１０分以上を節約することができる。マニュアルＱＣ検査では、２回のＨＰＬＣ注入、すなわち、比放射能検査のために濃縮されたサンプルと、放射化学的純度検査のために希釈されたサンプルとの注入が要求される。図１２に示されているように、注入器１２０１からのサンプル１注入で２つの分析を行うことができる。
【０１２４】
第１の放射性検査モジュール１２０４からのサンプル部分はさらなる検査に対するＵＶ検出モジュール１２２８へ流れ、その後、廃棄場所１２５０へ流れる。
【０１２５】
第２の放射性検査モジュール１２０５のサンプル部分は光学流体セル１２８０へ流れ、色および外観の検査に用いられる。色検査には、それぞれ光ファイバを備えた、可視光源およびＣＣＤスペクトロメータが利用される。色検査については、図１３に関連して後述する。
【０１２６】
サンプルの最後の一部はｐＨ流体セル１２７０へ充填され、マイクロｐＨ電極によってμｌレベルでのｐＨ検査が可能となる。ｐＨ検査は図５に即して前述した通りである。当該のサンプル部分は廃棄場所１２５２へ流れる。
【０１２７】
別の実施例では、本発明により種々の放射性検査機構が提供される。手動の品質管理では、通常２回、すなわち、比放射能またはＵＶの検査に対する濃縮サンプルと放射化学的純度の検査に対する希釈サンプルのＨＰＬＣ注入が必要である。本発明の実施例によれば、これら２つの分析をサンプル１注入で実行することができる。これは、放射能感度を調整することにより達成され、濃縮されたサンプルの放射化学的分析を行うことができる。放射性検査モジュール１２１２からの放射能信号に基づいて、２つの放射能検査モジュール１２０４，１２０５の下方のチューブ長または検出体積を、図示されていないニューマティックアクチュエータによって、同時に調整することもできる。こうした特徴により、放射能検査モジュール１２０４，１２０５は線形の検出範囲で動作することができる。感度の調整には数ｓｅｃしかかからず、付加的なＨＰＬＣ分離のために１０分以上を節約することができる。
【０１２８】
従来、ＧＣは有機溶媒の分析に用いられており、ヨウ素のスポットはクリプトフィックス（Ｒ）検査に用いられていた。本発明ではこれら２つが１回のＧＣプロセスへ結びつけられる。
【０１２９】
ＧＣサンプルは注入器あるいは加熱されたサンプル注入弁によって注入することができる。注入弁によりＧＣを他の検査とともにインライン式に実行することができる。
【０１３０】
図１３には本発明の１実施形態による色検査および外観検査用の概略図１３００が示されている。検査サンプルの一部は、サンプルインレット１３６８を介してオプチカルフローセル１３５０に導入される。上記の色検査では、可視光源１３２４およびＣＣＤスペクトロメータ１３２８が使用され、これらにはいずれも光ファイバ１３４２および１３４０がそれぞれ備えられている。オプチカルフローセル１３５０内の着色されたサンプルにより、所定の波長の光が吸収される。吸収スペクトルは、サンプルの色を特徴付けるために使用可能である。ＣＣＤスペクトロメータ１３２８は、外観を測定するために使用可能である。外観用の光源は、固体レーザー１３３２から得られ、この固定レーザーは実質的に検出光ファイバ１３４０に垂直に配置されている。光散乱の度合いにより、サンプルの特定の内容物または外観が反映される。サンプルアウトレット１３７０は、オプチカルフローセル１３５０からの検査サンプルの出口である。
【０１３１】
図１４には本発明による複数の検査用のＱＣシステム１４００が示されている。これらの検査には、放射化学識別検査、放射化学純度検査、比放射能検査、pH検査，放射化学的純度検査、放射能濃度検査およびＫ２２２検査が含まれる。
【０１３２】
システム１４００には、１回の注入から得られたサンプルをループ１４６０に注入するのに使用される注入弁１４０２が含まれている。ループ１４６０では、放射化学識別、放射化学純度および比放射能検査が実行される。
【０１３３】
上記のサンプルは、ループ１４６０からコンジット１４６２を通って分配弁１４０６に流れる。サンプルの一部は、ｐＨ検査、放射性核種純度検査および放射能濃度検査を実行するための電極１４０８を有するモジュール１４１０に供給される。
【０１３４】
サンプルの一部は、弁１４６４およびチューブまたはコンジット１４６６を通ってＫ２２２モジュール１４７４に流れてそこで検査が行われる。Ｋ２２２モジュール１４７４は、付属の光源１４７２および検出器１４７６を有する。ソース１４７０を介してヨードが３ウェイ弁１４１２に導入される。サンプルの一部は、シリンジ１４２０を介して引き出すことが可能である。この一部分は、つぎに廃棄個所１４５０に流すことが可能である。
【０１３５】
図１５には色検査および外観検査およびフィルタインテグリティ検査を実行するための構成部１５００の例が示されている。
【０１３６】
ふつう液体薬剤製品および生化学薬剤製品は、濾過によって滅菌される。滅菌濾過プロセスは、フィルタを通過する液体から、生育可能粒子および生育不能粒子を除去するように設計される。液体から除去された粒子は、濾過膜の表面に残るかまたは膜材内に捕捉される。インテグリティ検査は、湿式膜を通るガス流を測定することに基づいている。液体に満たされた上記の膜の孔を通る検査ガスの拡散は、検査温度における液体への検査ガスの溶融度と、拡散定数と、膜に両側における検査ガスの圧力差と、液体層の厚さと、膜の面積および多孔度とに依存する。ふつう上記の膜材を湿らした後、インレット側にガス圧を加え、また有利には上記の湿式膜材を通る拡散流が測定される。つぎにこの圧力が、アウトレットコンジットにおいて時間に依存して測定される。つぎにあらかじめ選択した時点に測定した圧力が、基準圧力をあらかじめ定めた量だけ上回っているか否かが決定される。上記のフィルタは、例えばＰＥＴトレーサなどのサンプルを滅菌するために使用される。この検査は、膜材が引き続き良好な状態にあるか、またはそのインテグリティを維持しているかを確認するためのものである。良好な状態ないかまたはインテグリティを維持していない場合、このＰＥＴトレーサには問題がある。この検査は、膜を損傷する可能性があるが、このことは検査段階ではクリティカルでも重大でもない。この検査の意義は、所定の閾値圧力においてこのフィルタを引き続いて受け入れられるか否かである。
【０１３７】
注意すべきであるのは、フィルタ３１８が複数の小通気孔を有することである。（図１１に示した）フィルタ装置は、上記の濾過膜インテグリティ検査時にはこれらの空気孔が遮断されるように設計される。このような設計を行わない場合、通気孔は開いたままである。例えば３ウェイ弁などの窒素源１５０２に至る弁１５１２を開くことによって窒素源１５０２からの圧力により、清浄化されたサンプル溶液がバイアル１５０８から押し出され、フィルタ１５１８を通ってバイアル１５６２を充填する。これはトレーササンプルを滅菌するために使用されるプロセスである。サンプル一部分は、バイアル１５２６から取り出すことができ、シリンジ１５２０によって後続のＱＣ検査が行われる。滅菌サンプルバイアルを、付加的なフィルタ換気装置を具備することも可能であり、このフィルタ換気装置は、例えばチューブなどのコンジット１５４６を介してバイアル１５２６に接続される。つぎに３ウェイ弁１５１２は、窒素源１５０２を閉じる位置に切り換えられて窒素源１５０４が開かれる。つぎに例えば２ウェイ弁などの弁１５１６が開かれて圧力ゲージ１５１４により、窒素源１５０４の圧力が所望の値に調整される。
【０１３８】
つぎに２ウェイ弁１５１６が閉じられる。この段階でフィルタ１５１８は閉じられており、圧力が加わった状況下にある。濾過膜がそのインテグリティを維持している場合、圧力は、完全に一定であるか、または時間と共に緩慢に低下するはずである。例えば、許容される膜インテグリティに対する圧力はふつう５０ｐｓｉｇ以上である。そうでない場合、圧力の急速な低下が観察される。膜インテグリティ検査の結果は、図６に示されている。
【０１３９】
上記の膜インテグリティ検査に加え、バイアル１５２６内のサンプルを粒子（外観）内容および色内容について分析することが可能である。色検査では、可視光源１５２４および図示したような例えばＣＣＤスペクトロメータなどのスペクトロメータ１５２８が使用される。これらは共に光ファイバ１５４２および１５４０をそれぞれ備えている。フローセル内の着色検査溶液により、所定の波長の光が吸収される。吸収スペクトルは、サンプルの色を特徴付けるために使用可能である。ＣＣＤスペクトロメータ１５２８は、外観を測定するために使用される。
【０１４０】
外観用の光源１５３０は、固体レーザーから得られるものであり、これは、検出光ファイバに対して垂直方向に配置される。光散乱の度合いにより、サンプルの粒子の内容、または外観が表される。バイアル１５２６は、適切な光学的特性を有しており、これによって光吸収およびレーザー散乱が十分に行われる。１実施形態において一方の光ファイバ１５４２により、光源１５２４からの光がバイアル１５２６に導かれ、またバイアル１５２６の反対側では他方の光ファイバ１５４０により、吸収した上記の光がスペクトルメータ１５２８に導かれる。色付きのサンプルに対する吸収度は、波長に依存する。一般的に色付きのサンプルにより、１つの波長における光が吸収されるが、別の波長における光は吸収されない。
【０１４１】
２つの波長範囲における吸収度の差分または比により、サンプルに含有される色が決定される。粒子内容を決定するため、光源１５２４を遮断してレーザー１５３０をオンにすることができる。レーザー１５３０は、スペクトロメータ１５２８に接続される光ファイバ１５４０に対して例えばほぼ９０°（垂直）に配置される。粒子が存在することによってレーザー光は散乱し、この光がスペクトロメータ１５２８によって検出される。散乱した光の強度は、サンプルに含有される粒子または外観に関連する。
【０１４２】
図１６には放射性核種検証検査、放射能濃度検査、ｐＨ検査およびクリプトフィックス（Ｒ）検査のための概要図１６００が示されている。図１６に示したようにシリンジ１６２０が検査用のサンプルを送出するために使用される。ループ弁１６０２は、シリンジ１６２０およびサンプルループ１６６０に接続されてこれに作用を及ぼす。図１６からわかるように、ループ弁１６０２は、サンプルをロードするためのロード位置に配置される。
【０１４３】
シリンジ１６２０は、溶剤分析検査および内毒素検査に対し、数マイクロリットルのサンプル溶液をＧＣに送出するために使用される。
【０１４４】
シリンジ１６２０は、サンプル溶液を送出してサンプルループ４１６０および下流の検出／測定ユニットを充填する。ループ１６６０のサンプルが、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ high performance liquid chromatography）に関連する分析に使用されるのに対し、放射検出モジュール１６０４の下にある下流のチューブ１６６２の１区画のサンプルは、所定の期間にわたる放射能の崩壊を記録するために使用される。崩壊の記録に続いて、指数曲線フィッティングが行われる。
【０１４５】
フィットさせたこの曲線の指数方程式から得られる半減期Ｔ1/2は、放射性核種純度の指標である。ここでは同じモジュール１６０４が使用されてサンプルの放射能濃度が決定され、この放射能濃度は、単位溶液体積当たり放射能と定義される。放射能検出モジュール１６０４には分配弁１６０６が続いている。
【０１４６】
分配弁１６０６の下流には、チューブ１６６４を介してマイクロｐＨ電極１６０８を有するｐＨセル１６１０が設けられており、このｐＨセルによってマイクロリットルｐＨ検査を行うことができる。６ポジション７ポート分配弁１６０６は、３つの標準ｐＨ溶液、例えばｐＨ ４．０１，ｐＨ ７．０１およびｐＨ １０．０１を含む溶液と、電極保存溶液（electrode storage solution）とを選択するために使用される。３つのｐＨ標準液が、ｐＨ電極１６０８を定期的に較正するのに使用されるのに対し、上記の保存溶液は、ｐＨ電極１６０８を使用しない場合にｐＨセル１６１０に導き入れられる。
【０１４７】
サンプルの最後の部分は、クリプトフィックス（Ｒ）検査ユニット１６１４を充たし、またシリンジ１６２４によってロードされるヨウ素と混ぜ合わされる。クリプトフィックス（Ｒ）はヨウ素と反応して、光源１６２４および光検出器１６１２によって容易に検出可能な色付きの物質を生成する。光源１６２４および光検出器１６１２は共に光ファイバ１６４２および１６４４をそれぞれ備えている。（ここでは図１０に示されている）Ｔ字形のマイクロチャネル構造体は、クリプトフィックス（Ｒ）およびヨウ素の完全な混合および迅速な検出が確実に行われるように設計される。
【０１４８】
図１７には自動ＱＣ装置１７００の斜視図が示されている。図１７に示されているように装置１７００には、ＨＰＬＣ用の光源１７０３が含まれている。光源１７０５は、サンプルの色を検査するために使用される。ここではＨＰＬＣポンプ１７０７および放射能検出器１７０９および１７１１が示されている。放射能検出器１７０９は、ＨＰＬＣ検査に関連して使用され、また放射能検出器１７１１は、サンプルの放射能崩壊を検出するために使用される。ここには放射能検出増幅器１７１３および１７１５も示されている。
【０１４９】
また装置１７００には、以下に説明するように検査用の光を検出するＣＣＤ光検出器１７１９および１７２１が含まれている。ｐＨ検査モジュール１７２３および内毒素ステーション１７２５も示されている。
【０１５０】
導入ステーション１７２７は、装置１７００にサンプルを導入するのに使用される。導入ステーション１７２７は、例えば注入ステーションであり、シリンジを使用してサンプルを注入することができる。また択一的にはこの導入ステーションは、流体ポートとすることが可能であり、この流体ポートにより、バイアルまたは合成モジュールから装置１７００にサンプルを供給することが可能である。またこの装置は、他の流体ポート、電気ポートおよび／または機械ポートを含むことができ、これによって装置１７００と、付加的なモジュールおよび／またはデバイスに流体的、電気的および／または機械的に結合することができる。したがって装置１７００を他の複数のモジュールに結合してこれらのモジュールに作用を及ぼすことでき、これによって付加的な機能を実行し、また検査を行うことができるのである。
【０１５１】
ここにはサンプル処理ロボット１７２９およびロータリ弁１７３１および１７３３も示されている。
【０１５２】
装置１７００は、例えば独立式ポータブルユニットであり、移動または搬送可能である。上記のようにユニット１７００は、例えばＵＳＢのような１つまたは複数の通信ポートまたは別の複数のコネクタを有することができ、これらのコネクタにより、装置１７００と、他のモジュール、装置またはデバイスとを流体的、機械的および／または電子的に接続することができる。例えば、装置１７００は、サンプルを発生させるために使用される（図示しない）合成モジュールに流体的に接続することできる。択一的にはこの装置をネットワークに接続してサンプルのリモート分析を可能にし、また検査結果が別の場所または宛先に転送されるようにすることが可能である。また装置１７００は、シリンジではなく、バイアル、カートリッジ、チューブまたは搬送バイアルなどの他の適当なコンテナからサンプルを受け取ることも可能である。このバイアル、カートリッジ、チューブまたはコンテナには放射能シールドを施してバイアル内の放射能材料との接触が行われないようにすることができる。これによって技師またはオペレータは、例えば合成モジュールと検査装置との間でサンプルを搬送または移動または操作することができる。
【０１５３】
ここに示した実施形態は、説明した検査のすべての組み合わせまたは任意の組み合わせに対するインライン検査の代表例である。
【０１５４】
上記のサンプル検査の後、結果は自動的に分析されて線量品質が決定される。すなわちあらかじめ定めた判定基準に基づいて合否が決定されるのである。この情報は、リモートのユーザに転送することが可能であり（ユーザは実験室にいる必要さえもない）、またこの情報により、人体に使用するためにこの線量をリリースすることができる。
【０１５５】
【表１】
【０１５６】
１例として、実証されたのは、１８Ｆ−ＦＬＴ放射性トレーササンプルの自動化された品質コントロール実行は約１５分で完了することである。発行した報告書には以下のデータが含まれる。
【０１５７】
【表２】
【０１５８】
さらに本発明の種々異なる実施形態による方法および装置では、以下の付加的な特徴および利点が得られる。すなわち、
本願発明の装置のこれらの特徴および別の特徴により、マイクロ流体技術を使用して、アイソトープ識別される化合物を広範囲にわたって品質管理することができる。
【０１５９】
１実施形態において、外観検査または清澄度検査のための標準は、単位体積当たりの粒子、すなわち単位体積当たりの粒子の量に依存して設定される。清澄度に対する慣用の検査は主観的なものであったのに対し、本発明によって可能になるのは、化合物に対する標準閾値を単位体積当たりの粒子の所定の量とすることである。サンプルが単位体積当たりに標準よりも少ない粒子を有する場合、このサンプルは清澄度検査をパスする。サンプルが単位体積当たりに標準よりも大きくの粒子を有する場合、このサンプルは透明度検査に合格しない。標準は、いかなる散乱も発生させないクリアなサンプルを濾波することによって設定される。この場合に化合物に対して最小の散乱を設定することできる。
【０１６０】
別の１実施形態では、上記の膜フィルタインテグリティに依存する滅菌の測定値は、５．６分間で５０ｐｓｉの圧力がその値の半分に降下することであり、この５．６分は３分間の閾値を上回っている。
【０１６１】
別の１実施形態では、上記の放射化学純度、保持時間の測定値が適格であるか否かは、１００％の結果からみて決定される。
【０１６２】
別の１実施形態では、放射化学純度の測定値は、約９５％以下ではない。
【０１６３】
別の１実施形態では、比放射能の測定値は、約０．４Ｃｉ／μｍｏｌ以下ではない。
【０１６４】
別の１実施形態では、残留有機溶媒濃度の測定値は、０．０４％ｖ／ｖ以上ではない。
【０１６５】
別の１実施形態では、色内容および清澄度または粒子内容は、個別の化合物毎に指定された限度以下である。
【０１６６】
別の１実施形態では、Ｆ−１８に対する放射性核種純度の測定値、Ｔ1/2は約１０５〜１１５分である。
【０１６７】
別の１実施形態では、放射能濃度の測定値は、約１〜約７５ｍＣｉ／ｍＬである。
【０１６８】
別の１実施形態では、ｐＨの測定は、約５．５〜８．０の範囲である。
【０１６９】
別の１実施形態では、クリプトフィックス（Ｒ）濃度の測定値は、５０μｇ／ｍＬを上回らない。
【０１７０】
別の１実施形態では、内毒素濃度の測定値は、１７５ＵＥ／ｄｏｓｅを上回らない。
【０１７１】
一般的に本発明の実施形態は、ＰＥＴトレーサなどの放射性アイソトープ識別化合物を自動的に品質管理分析するための方法および装置（システム）およびこのような操作の品質および効率を改善することに関する。
【０１７２】
別の１実施形態では、本発明により、分析した物質についてのデータを生成するように構成された複数のインラインモジュールおよび検査装置が提供される。このようなシステムのインライン構造は、同じサンプルについて複数の並列の検査を行うために使用することができ、この同じサンプルは、サンプルライン（ＱＣシステムの種々異なる検査モジュールに同時に同じサンプルを配送するように構成されたチューブ）に供給することが可能である。このサンプルラインは、１サンプル注入によって充填される。
【０１７３】
別の１実施形態では、本発明により、クリプトフィックス（Ｒ）濃度および有機溶媒の残留体積体の両方に対してＧＣ検査が提供される。旧来、ＧＣは有機溶媒に使用され、またヨウ素スポットはクリプトフィックス（Ｒ）検査に使用される。現在の自動化された操作では、以前に別個であった２つのステップを単一のＧＣ操作に含めることができるのである。
【０１７４】
本発明の１実施形態では、さまざま化合物によって必要となった場合に付加的な複数の検査を追加することができる。さらに各化合物にすべての検査が必要なのではない。実際にすべての化合物が、ここに示す各検査を必要とする訳ではなく、また別の検査が必要になることもある。
【０１７５】
ここまで説明および解説のために複数の実施形態を示してきた。上の説明は、網羅的なものを意図したものではなく、または本発明の実施形態を上で示した形態に厳密に制限するものでもない。また上記の教示内容を鑑みれば、種々の変更および変形が可能であるか、または複数の実施形態を実施することによって種々の変更および変形を得ることができる。
【０１７６】
ここで検討した実施形態は、本発明の原理と、種々異なる実施形態の特性と、実践的な応用とを説明するために選択されて説明されており、これによって当業者は、本発明を種々異なる実施形態で利用することでき、また想定される特定の使用に適した種々の変更を伴って利用することができるのである。上で説明したこれらの実施形態の特徴は、方法、装置、モジュール、システムおよびコンピュータプログラム製品の考えられ得るすべての組み合わせで組み合わせることが可能である。
【０１７７】
これまで本発明の好ましい実施形態を詳細に説明して来たが、上の段落によって定められた本発明は、上の説明で記載した特定の詳細に制限されるものではなく、本発明の精神または範囲を逸脱することなく、その明白な変形が可能であることはいうまでもない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物の統合形自動品質管理分析のための方法であって、
該方法は、以下のステップ、すなわち、
複数のインライン式品質管理検査に対して１サンプル注入を利用するステップと、
複数の品質管理検査を介して前記のサンプルの定量分析を実行するステップと、
前記の複数の品質管理パラメータのパラメータ毎に測定値を決定するステップと、
前記の複数の品質管理パラメータの各測定と、あらかじめ定めた相応する判定値とを比較するステップと、
前記のサンプルに対して累積品質等級を決定するステップと、
当該の品質等級に基づいて前記のサンプルの有効性を示すリポートを発行するステップとを有しており、ただし前記のサンプルに必要な管理検査毎に前記の１サンプル注入を使用することを特徴とする、
化合物の統合形自動品質管理分析のための方法。
【請求項２】
前記の複数の品質管理検査には、粒子内容および色内容を決定することが含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
単一の光学セルを使用して色を決定する、
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
単一の光学セルを使用して色パラメータおよび外観パラメータを決定する、
請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記の複数の品質管理検査にはさらに、濾過膜インテグリティ検査を介して滅菌状態を決定することが含まれる、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記の複数の品質管理検査にはさらに放射性核種純度を決定することが含まれる、
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記の複数の品質管理検査にはさらに放射能濃度を決定することが含まれる、
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記の放射能濃度の決定には、可変の検出感度が含まれている、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記の複数の品質管理検査にはさらに前記のサンプル溶剤のｐＨを決定することが含まれる、
請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記の複数の品質管理検査にはさらにクリプトフィックス（Ｒ）濃度を決定することが含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記のクリプトフィックス（Ｒ）濃度の決定には、マイクロ流体検査が含まれている、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記の複数の品質管理検査にはさらに放射化学識別の決定が含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記の複数の品質管理検査にはさらに放射化学純度の決定が含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記の複数の品質管理検査にはさらに前記のサンプルの比放射能の決定が含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記の複数の品質管理検査にはさらにバクテリア内毒素濃度の決定が含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記の複数の品質管理検査にはさらに残留溶剤内容の決定が含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
さらに残留溶剤内容およびクリプトフィックス（Ｒ）を決定するＧ．Ｃ．検査が含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
さらに１ＧＣ注入からＫ２２２濃度および溶媒濃度を決定することが含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
さらにＧＣによってＫ２２２濃度を決定することが含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
１ＨＰＬＣ注入から比放射能を決定することが含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
さらにマイクロ流体Ｋ２２２検査を行うことが含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
２つまたはそれ以上の検査はインライン式である、
請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
２つまたはそれ以上の検査を並列に実行する、
請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記の化合物は、放射性医薬品である、
請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記の化合物はＰＥＴトレーサである、
請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
ＰＥＴトレーサの自動式品質管理分析のための方法であって、
粒子内容および色内容、
濾過膜インテグリティ、
放射性核種純度、
放射能濃度、
サンプル溶剤のｐＨ、
クリプトフィックス（Ｒ）濃度、
放射化学識別、
放射化学純度、
前記のサンプルの比放射能、
バクテリア内毒素濃度、
残留溶剤濃度の
上記各品質管理パラメータの測定値を決定し、
当該の品質管理パラメータの各測定値と、あらかじめ定めた相応する判定値とを比較し、
放射性医薬剤に対して累積の品質等級を決定し、また
当該の品質等級に基づいて前記のサンプルの有効性についてのリポートの発行することを特徴とする、
ＰＥＴトレーサの自動式品質管理分析のための方法。
【請求項２７】
２つまたはそれ以上の検査はインライン式である、
請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
２つまたはそれ以上の検査が並列に実行される、
請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
ＰＥＴトレーサの自動式品質管理分析のための装置において、
該装置は、以下の要素、すなわち
シリンジを介してバイアルからサンプルラインにサンプルを配送するように構成された注入弁、
複数の品質管理検査用のサンプルで充填された少なくとも１つのサンプルライン、
分配弁、
濾過膜インテグリティ検査構成部、
色検査および／または外観検査のために光源に接続された光セルおよび／または
光ファイバを介するスペクトロメータおよびレーザー、
ＨＰＬＣカラム、
ＵＶ光源に接続されたＵＶセルおよび光ファイバを介するＵＶ検出器、
放射能検出モジュール、
ＧＣカラム、
ｐＨ検査セル、および
前記の実験データを定量処理して前記のあらかじめ定めた標準に対するサンプルの品質を表すレポートを作成するため、前記の要素とコンピュータシステムとを作用的に結合する１つまたは複数のポートを有することを特徴とする、
ＰＥＴトレーサの自動式品質管理分析のための装置。
【請求項３０】
前記の２つまたはそれ以上の要素は、インラインである、
請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
前記の２つまたはそれ以上の検査が並列に実行される、
請求項２９に記載の装置。
【請求項３２】
前記の２つまたはそれ以上の検査が順次に実行される、
請求項２９に記載の装置。
【請求項３３】
自動式のセルフクリーニングおよび再較正サイクルを行うことが可能である、
請求項２９に記載の装置。
【請求項３４】
前記の装置は、ポータブル装置である、
請求項２９に記載の装置。
【請求項３５】
さらに前記の１つまたは複数の要素に近接して配置される放射遮蔽部を含む、
請求項２９に記載の装置。
【請求項３６】
前記のコンピュータシステムは、前記の装置から離れてリモートに配置されている、
請求項２９に記載の装置。
【請求項３７】
サンプルの自動式品質管理分析を行うための装置と、
当該のサンプルを発生させるための合成モジュールとを有する品質管理システムにおいて、
前記の装置には以下の要素、すなわち、
バイアルから前記のサンプルを配送するように構成された導入モジュールと、
複数の品質管理検査用に前記のサンプルによって充填された少なくとも１つのサンプルラインと、
分配弁と、
濾過膜インテグリティ検査構成部と、
光ファイバを介して光源および／またはレーザーおよびスペクトロメータに接続された色検査および／または外観検査用の光学セルと、
ＨＰＬＣカラムと、
光ファイバを介してＵＶ光源およびＵＶ検出器に接続されたＵＶセルと、
放射能検出モジュールと、
ＧＣカラムと、
ｐＨ検査セルと、
前記の実験データを定量分析してあらかじめ定めた標準に対するサンプルの品質を表すリポートを作成するため、前記の要素とコンピュータシステムとを作用的に結合する１つまたは複数のポートとを有することを特徴とする
品質管理システム。
【請求項３８】
前記のバイアルには放射線遮蔽部が含まれている、
請求項３７に記載のシステム。
【請求項３９】
前記の装置は、合成モジュールに作用を及ぼすため、前記の合成モジュールに結合される、
請求項３７に記載の装置。
【請求項４０】
前記の装置は、前記の合成モジュールに流体的に結合されている、
請求項３７に記載の装置。
【請求項４１】
前記の装置は、前記の合成モジュールに機械的に結合されている、
請求項３７に記載の装置。
【請求項４２】
前記の装置は、前記の合成モジュールに電気的に結合されている、
請求項３７に記載の装置。
【請求項１】
化合物の統合形自動品質管理分析のための方法であって、
該方法は、以下のステップ、すなわち、
複数のインライン式品質管理検査に対して１サンプル注入を利用するステップと、
複数の品質管理検査を介して前記のサンプルの定量分析を実行するステップと、
前記の複数の品質管理パラメータのパラメータ毎に測定値を決定するステップと、
前記の複数の品質管理パラメータの各測定と、あらかじめ定めた相応する判定値とを比較するステップと、
前記のサンプルに対して累積品質等級を決定するステップと、
当該の品質等級に基づいて前記のサンプルの有効性を示すリポートを発行するステップとを有しており、ただし前記のサンプルに必要な管理検査毎に前記の１サンプル注入を使用することを特徴とする、
化合物の統合形自動品質管理分析のための方法。
【請求項２】
前記の複数の品質管理検査には、粒子内容および色内容を決定することが含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
単一の光学セルを使用して色を決定する、
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
単一の光学セルを使用して色パラメータおよび外観パラメータを決定する、
請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記の複数の品質管理検査にはさらに、濾過膜インテグリティ検査を介して滅菌状態を決定することが含まれる、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記の複数の品質管理検査にはさらに放射性核種純度を決定することが含まれる、
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記の複数の品質管理検査にはさらに放射能濃度を決定することが含まれる、
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記の放射能濃度の決定には、可変の検出感度が含まれている、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記の複数の品質管理検査にはさらに前記のサンプル溶剤のｐＨを決定することが含まれる、
請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記の複数の品質管理検査にはさらにクリプトフィックス（Ｒ）濃度を決定することが含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記のクリプトフィックス（Ｒ）濃度の決定には、マイクロ流体検査が含まれている、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記の複数の品質管理検査にはさらに放射化学識別の決定が含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記の複数の品質管理検査にはさらに放射化学純度の決定が含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記の複数の品質管理検査にはさらに前記のサンプルの比放射能の決定が含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記の複数の品質管理検査にはさらにバクテリア内毒素濃度の決定が含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記の複数の品質管理検査にはさらに残留溶剤内容の決定が含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
さらに残留溶剤内容およびクリプトフィックス（Ｒ）を決定するＧ．Ｃ．検査が含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
さらに１ＧＣ注入からＫ２２２濃度および溶媒濃度を決定することが含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
さらにＧＣによってＫ２２２濃度を決定することが含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
１ＨＰＬＣ注入から比放射能を決定することが含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
さらにマイクロ流体Ｋ２２２検査を行うことが含まれている、
請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
２つまたはそれ以上の検査はインライン式である、
請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
２つまたはそれ以上の検査を並列に実行する、
請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記の化合物は、放射性医薬品である、
請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記の化合物はＰＥＴトレーサである、
請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
ＰＥＴトレーサの自動式品質管理分析のための方法であって、
粒子内容および色内容、
濾過膜インテグリティ、
放射性核種純度、
放射能濃度、
サンプル溶剤のｐＨ、
クリプトフィックス（Ｒ）濃度、
放射化学識別、
放射化学純度、
前記のサンプルの比放射能、
バクテリア内毒素濃度、
残留溶剤濃度の
上記各品質管理パラメータの測定値を決定し、
当該の品質管理パラメータの各測定値と、あらかじめ定めた相応する判定値とを比較し、
放射性医薬剤に対して累積の品質等級を決定し、また
当該の品質等級に基づいて前記のサンプルの有効性についてのリポートの発行することを特徴とする、
ＰＥＴトレーサの自動式品質管理分析のための方法。
【請求項２７】
２つまたはそれ以上の検査はインライン式である、
請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
２つまたはそれ以上の検査が並列に実行される、
請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
ＰＥＴトレーサの自動式品質管理分析のための装置において、
該装置は、以下の要素、すなわち
シリンジを介してバイアルからサンプルラインにサンプルを配送するように構成された注入弁、
複数の品質管理検査用のサンプルで充填された少なくとも１つのサンプルライン、
分配弁、
濾過膜インテグリティ検査構成部、
色検査および／または外観検査のために光源に接続された光セルおよび／または
光ファイバを介するスペクトロメータおよびレーザー、
ＨＰＬＣカラム、
ＵＶ光源に接続されたＵＶセルおよび光ファイバを介するＵＶ検出器、
放射能検出モジュール、
ＧＣカラム、
ｐＨ検査セル、および
前記の実験データを定量処理して前記のあらかじめ定めた標準に対するサンプルの品質を表すレポートを作成するため、前記の要素とコンピュータシステムとを作用的に結合する１つまたは複数のポートを有することを特徴とする、
ＰＥＴトレーサの自動式品質管理分析のための装置。
【請求項３０】
前記の２つまたはそれ以上の要素は、インラインである、
請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
前記の２つまたはそれ以上の検査が並列に実行される、
請求項２９に記載の装置。
【請求項３２】
前記の２つまたはそれ以上の検査が順次に実行される、
請求項２９に記載の装置。
【請求項３３】
自動式のセルフクリーニングおよび再較正サイクルを行うことが可能である、
請求項２９に記載の装置。
【請求項３４】
前記の装置は、ポータブル装置である、
請求項２９に記載の装置。
【請求項３５】
さらに前記の１つまたは複数の要素に近接して配置される放射遮蔽部を含む、
請求項２９に記載の装置。
【請求項３６】
前記のコンピュータシステムは、前記の装置から離れてリモートに配置されている、
請求項２９に記載の装置。
【請求項３７】
サンプルの自動式品質管理分析を行うための装置と、
当該のサンプルを発生させるための合成モジュールとを有する品質管理システムにおいて、
前記の装置には以下の要素、すなわち、
バイアルから前記のサンプルを配送するように構成された導入モジュールと、
複数の品質管理検査用に前記のサンプルによって充填された少なくとも１つのサンプルラインと、
分配弁と、
濾過膜インテグリティ検査構成部と、
光ファイバを介して光源および／またはレーザーおよびスペクトロメータに接続された色検査および／または外観検査用の光学セルと、
ＨＰＬＣカラムと、
光ファイバを介してＵＶ光源およびＵＶ検出器に接続されたＵＶセルと、
放射能検出モジュールと、
ＧＣカラムと、
ｐＨ検査セルと、
前記の実験データを定量分析してあらかじめ定めた標準に対するサンプルの品質を表すリポートを作成するため、前記の要素とコンピュータシステムとを作用的に結合する１つまたは複数のポートとを有することを特徴とする
品質管理システム。
【請求項３８】
前記のバイアルには放射線遮蔽部が含まれている、
請求項３７に記載のシステム。
【請求項３９】
前記の装置は、合成モジュールに作用を及ぼすため、前記の合成モジュールに結合される、
請求項３７に記載の装置。
【請求項４０】
前記の装置は、前記の合成モジュールに流体的に結合されている、
請求項３７に記載の装置。
【請求項４１】
前記の装置は、前記の合成モジュールに機械的に結合されている、
請求項３７に記載の装置。
【請求項４２】
前記の装置は、前記の合成モジュールに電気的に結合されている、
請求項３７に記載の装置。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【公表番号】特表２０１２−５１１１５３（Ｐ２０１２−５１１１５３Ａ）
【公表日】平成２４年５月１７日（２０１２．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３９７１８（Ｐ２０１１−５３９７１８）
【出願日】平成２１年１２月４日（２００９．１２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６６６９４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６５８１０
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．イーサネット
２．ＧＳＭ
３．フロッピー
【出願人】（５９３０６３１０５）シーメンス メディカル ソリューションズ ユーエスエー インコーポレイテッド (156)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】５１ Ｖａｌｌｅｙ Ｓｔｒｅａｍ Ｐａｒｋｗａｙ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ １９３５５−１４０６，Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月１７日（２０１２．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月４日（２００９．１２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６６６９４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６５８１０
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．イーサネット
２．ＧＳＭ
３．フロッピー
【出願人】（５９３０６３１０５）シーメンス メディカル ソリューションズ ユーエスエー インコーポレイテッド (156)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】５１ Ｖａｌｌｅｙ Ｓｔｒｅａｍ Ｐａｒｋｗａｙ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ １９３５５−１４０６，Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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