血液アナライトレベルを監視および制御するための装置システムおよび方法
患者の体内におけるアナライトを監視し、血液アナライトレベルを制御するための装置およびシステムが提供される。この装置およびシステムは、患者の骨内を流れる血液中のアナライトを検出するように設計および構成されたセンサ素子を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨埋込み型アナライトセンサを有するアナライト監視装置に関し、より詳細には骨埋込み型グルコースセンサおよび注入ポンプを有する連続グルコース監視システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は慢性疾患であるが、通常、食事療法、薬剤および適切なグルコース制御によって管理され得る。治療の主な目的は、血糖レベルを正常範囲に保つことである。血糖レベルを監視することは、糖尿病を管理する最適な方法である。ヘルスケア提供者は、ヘモグロビンＡ１Ｃ測定などの検査によって平均血糖レベルを決定するために、臨床血液検査を定期的に指示する。これらの検査の結果は、血糖レベルがどのように制御されるかの全体的な認識を与え、血糖レベルおよび治療の日常的な機能的制御は、患者が自身の血糖レベルを１日に６回から１０回の間で頻繁に監視することを必要とする。
【０００３】
グルコースレベルの家庭での監視のための数多くの装置が当技術分野で知られている。現在最も頻繁に使用される装置は、皮膚に刺して微量の血液を採取するためのランセットおよび光学読取機によって読み出される検査片を使用する。そのような装置は正確であるが、定期的な皮膚の突き刺しを必要とし、これは検査を受ける個人に不快感を生じさせることがある。さらに、そのような装置は、糖尿病患者に重要である連続的な血糖監視を提供することができず、グルコースレベルに対するリアルタイムの薬剤および食事療法による調整のために必要となるものである。
【０００４】
こうした問題を克服するために、非侵襲性の監視装置または埋込み可能な連続監視装置が提案された。
【０００５】
非侵襲性のグルコース感知は、グルコース監視の最終目的であるが、近赤外（ＮＩＲ）分光法を利用する最も研究された非侵襲法であっても、現在のところ、臨床的な適用には余りにも不正確である（臨床的用途の非侵襲性技術は１つも存在しない）。したがって、非侵襲性のグルコースモニタ（たとえばＣｙｇｎｕｓ Ｉｎｃ．社製のＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ Ｇ２ Ｂｉｏｇｒａｐｈｅｒ）は、較正を維持するために日常的な侵襲性測定を必要とする。さらに、そのような装置は、侵襲性のグルコース測定よりも精度が劣る傾向があるため、医師は、そのような装置と共に定期的な従来の血糖監視が用いられることを推奨している。
【０００６】
ＮＩＲグルコース監視の限界を点検するために、間質液の監視装置が開発された。
【０００７】
経皮監視装置は、イオントフォレーゼを利用して皮膚の表面を傷付けることなく間質液を試料採取する。そのような装置の精度は、皮膚の温度および発汗によって影響され、したがって連続的なグルコース監視のためのそのような装置の使用は限定される。
【０００８】
埋込み型監視装置は、通常、皮下に埋め込まれたセンサを使用する。埋込み可能なグルコースセンサは、通常、アンペロメトリー酵素プローブまたは光学プローブを利用し、これらのプローブは、組織を取り囲む間質液中のグルコースレベルを数秒ごとに測定し、その情報を有線（たとえばＭｉｎｉｍｅｄ（商標）、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃｓ社）または無線（ＳＭＳＩ（商標）Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｓｅｎｓｏｒ、Ｓｅｎｓｏｒｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ社）を介してユーザによって携帯されるモニタに送る。
【０００９】
連続グルコース監視装置は、血糖レベルにおける変動の方向、大きさ、持続時間、頻度および原因についての情報を提供する。非埋込み型グルコースモニタに比べ、連続監視装置は、グルコースの傾向に関してより詳細な情報を与えることができ、したがって低血糖および高血糖の望まれない期間を特定および防止するのに役立つ。
【００１０】
埋込み型モニタは、非侵襲性モニタよりも正確であるが、いくつかの限界に悩まされている。体は組織改造によって埋め込まれたあらゆる物体を隔離しようとするため、センサへのグルコースの移送が低減される恐れがある。さらに、間質液中のグルコースレベルは、いくつかの生理学的因子が間質のグルコースレベルに影響することがあるため（Ｓｔｅｉｌら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅ （５）：１、２００３年およびＳｃｈｍｉｄｔｋｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９５：２９４−９頁、１９９８年）、また間質液中のグルコースレベルは、血糖レベルより数分遅れるまたは先行する場合があるため、常に正確に血糖レベルを反映しているわけではない。そのような要因は、埋め込まれたセンサの精度を大幅に限定する恐れがあり、したがってグルコース監視がグルコースレベルを制御するためにシステム内のインスリン送出に関するループを閉じるのに利用される場合は、特にその使用を限定する。さらに、これらの装置は、毎日または数日ごとに取り替えることが必要になる高価なカートリッジを使用することを含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５，３９０，６７１号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３９１，２５０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，４８２，４７３号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５８６，５５３号明細書
【特許文献５】米国特許第７，００５，０４８号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００２００３８０８３号明細書
【特許文献７】米国特許第６，４８０，７３０号明細書
【特許文献８】米国特許第６，２０１，９８０号明細書
【特許文献９】米国特許第６，６６７，７２５号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，７５５，７４８号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，９６３，７７９号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，７６４，４４６号明細書
【特許文献１３】米国特許第７，０２４，２４８号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，２４３，６０８号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，３４９，２３４号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，６３２，２１７号明細書
【特許文献１７】米国特許第３，９６３，３８０号明細書
【特許文献１８】米国特許第４，３４４，７４３号明細書
【特許文献１９】米国特許出願公開第２００５００５４９８８号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｓｔｅｉｌら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅ（５）：１、２００３年
【非特許文献２】Ｓｃｈｍｉｄｔｋｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９５：２９４−９頁、１９９８年
【非特許文献３】Ｈｕｒｒｅｎ ＪＳ、Ｂｕｒｎｓ．２０００年１２月；２６（８）：７２７−３０頁
【非特許文献４】Ｕｍｍｅｎｈｏｆｅｒら、Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ．１９９４年３月；２７（２）：１２３−８頁
【非特許文献５】Ｊａｍｅｓ ＴＤ、Ｓａｎａｎａｙａｋｅ ＫＲＡＳ、Ｓｈｉｎｋａｉ Ｓ．Ａ ｇｌｕｃｏｓｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｓｅｎｓｏｒ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｎｇｌｉｓｈ．１９９４年；３３：２２０７−２２０９頁
【非特許文献６】ｏｌｏｓａ Ｌ、Ｓｚｍａｃｉｎｓｋｉ Ｈ、Ｒａｏ Ｇ、Ｌａｋｏｗｉｃｚ ＪＲ．Ｌｉｆｅｔｉｍｅ−ｂａｓｅｄ ｓｅｎｓｉｎｇ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｓｉｎｇ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｗｉｔｈ ａ ｌｏｎｇ−ｌｉｆｅｔｉｍｅ ｄｏｎｏｒ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９７年；２５０：１０２−１０８頁
【非特許文献７】Ｒｏｌｉｎｓｋｉ ＯＪ、Ｂｉｒｃｈ ＤＪＳ、ＭｃＣａｒｔｎｅｙ ＬＪ、Ｐｉｃｋｕｐ ＪＣ．Ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｇｌｕｃｏｓｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ．Ｓｏｃ Ｐｈｏｔｏ−ｏｐｔｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ Ｐｒｏｃ．１９９９年；３６０２：６−１４頁
【非特許文献８】Ｍａｒｖｉｎ ＪＳ、Ｈｅｌｌｉｎｇａ ＨＷ．Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ｂｙ ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ：ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｅｎｓｏｒ．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１９９８年；１２０：７−１１頁
【非特許文献９】Ｈａｕｐｔ Ｋ、Ｍｏｓｂａｃｈ Ｋ．Ｐｌａｓｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９８年；１６：４６８−４７５頁
【非特許文献１０】Ｃｈｅｎ Ｇ、Ｇｕａｎ Ｚ、Ｃｈｅｎ Ｃ−Ｔ、Ｆｕ Ｌ、Ｓｕｎｄａｒｅｓａｎ Ｖ、Ａｒｎｏｌｄ Ｆ．Ａ ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９７年；１５：３５４−３５７頁
【非特許文献１１】Ｅｌｅｃｔｒｏａｎａｌｙｓｉｓ Ｖｏｌｕｍｅ １０、Ｉｓｓｕｅ １６、１１０８−１１１１頁；１９９９年２月
【非特許文献１２】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２９巻、Ｎｏ．７ ８０２頁 ２０００年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上記の限界を有さない、グルコースレベルを監視および制御するための装置およびシステムを有することが極めて有利である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の１つの態様によれば、患者の骨内を流れる血液中のアナライトを検出するように設計および構成されたセンサ素子を備える、患者の体内におけるアナライトを監視するための装置が提供される。
【００１５】
以下に説明される本発明の好ましい実施形態における別の特徴によれば、センサ素子は、骨組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００１６】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、骨の海綿状組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００１７】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、骨の骨膜組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００１８】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、骨の緻密骨組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００１９】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、ハバース管（骨単位）内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００２０】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、装置は、さらに、センサ素子に電力供給するための電源を備える。
【００２１】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、装置は、さらに、センサ素子に遠隔的に電力供給するための回路を備える。
【００２２】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、アナライトは、尿素、アンモニア、水素イオン、ミネラル、酵素、および薬物からなる群から選択される。
【００２３】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、アナライトはグルコースである。
【００２４】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、電気化学または光学のセンサ素子である。
【００２５】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、アナライトに対して選択的な膜を含む。
【００２６】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子を収容するケージは、非骨伝導性材料を含む。
【００２７】
本発明の他の態様によれば、患者の骨内を流れる血液中のアナライトを検出するように設計および構成されたセンサ素子を含む装置と、この装置を制御するための制御ユニットとを備える、患者の体内でアナライトを監視するためのシステムが提供される。
【００２８】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、骨組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００２９】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、骨の海綿状組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００３０】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、骨の骨膜組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００３１】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、骨の緻密骨組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００３２】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、ハバース管内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００３３】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、装置および制御ユニットは、無線通信用に設計される。
【００３４】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、無線通信は、磁気、電磁気または音響エネルギーを介して行われる。
【００３５】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、装置は、制御ユニットに有線接続される。
【００３６】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、装置は、電源を含む。
【００３７】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、装置は、誘導コイルを含む。
【００３８】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、アナライトは、尿素、アンモニア、水素イオン、ミネラル、酵素、および薬物からなる群から選択される。
【００３９】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、アナライトはグルコースである。
【００４０】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、電気化学または光学のセンサ素子である。
【００４１】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、アナライトに対して選択的な膜を含む。
【００４２】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、非骨伝導性材料を含む。
【００４３】
本発明のさらに他の態様によれば、患者の骨内を流れる血液中のアナライトを検出し、それによって患者体内でアナライトを監視することを含む、患者の体内でアナライトを監視するための方法が提供される。
【００４４】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、検出することは、患者の骨内にアナライトセンサを埋め込むことによって実施される。
【００４５】
本発明のさらに他の態様によれば：（ａ）患者の骨内を流れる血液中のアナライトを検出するように設計および構成されたセンサ素子と、（ｂ）患者の骨内を流れる血液にグルコースのレベルを調節する（ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ）ことができる少なくとも１つの組成物を提供するためのリザーバとを備える、患者の体内における血糖レベルを制御するためのシステムが提供される。
【００４６】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、骨組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００４７】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、リザーバは、骨の組織に取り付けられたポート／カテーテルと流体連通している。
【００４８】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、システムは、さらに、組成物をリザーバから骨内を流れる血液にポンピングするための機構を備える。
【００４９】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、システムは、さらに、センサ素子および機構に電力供給するための電源を備える。
【００５０】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、機構は、蠕動、推進剤、浸透圧、圧電素子または振動ピストン／回転タービンを利用する。
【００５１】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、電気化学または光学のセンサ素子である。
【００５２】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、リザーバは、さらに充填ポートを含む。
【００５３】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、リザーバは、体内または体外のものである。
【００５４】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、少なくとも１つの組成物は、インスリンおよび／またはグルカゴンである。
【００５５】
本発明は、グルコースレベルのリアルタイムの正確な監視および制御を可能にするシステムを提供することにより、現在知られている構成の短所に首尾よく対処する。
【００５６】
別途定義されない限り、本明細書に使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で説明されたものと類似のまたは等価の方法および材料が、本発明の実践および試験において使用され得るが、適切な方法および材料は以下で説明される。不一致の場合、定義を含む本特許明細書が優先される。さらに、材料、方法、および例は、例示的なものにすぎず、限定が意図されるものではない。
【００５７】
本発明は、添付の図を参照して例としてのみ本明細書において説明される。次に細部にわたる図に特に関連して、示される明細は、例であり、本発明の好ましい実施形態の例示的な論議の目的にすぎず、本発明の原理および概念的側面の説明を最も有用に容易に理解されると考えられるものを提供するために提示される。この点において、本発明の構造的詳細を本発明の基礎的理解のために必要である以上に詳細に示す試みはされず、図と共に読まれる説明は、本発明の複数の形態が実際に実施され得る方法を当業者に明確にするものである。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１ａ】骨の生体構造を示す図である。
【図１ｂ】腸骨稜の骨を示す図である。
【図２】本発明の教示により構築され、軸骨格の骨に埋め込まれた連続グルコース監視のためのシステムを示す図である。
【図３ａ】患者の血液中のグルコースのレベルを制御するためのシステムの１つの実施形態を示す図である。
【図３ｂ】患者の血液中のグルコースのレベルを制御するためのシステムの１つの実施形態を示す図である。
【図４ａ】赤線は静脈血、青線は骨由来血液を示す、デキストロースまたはインスリンの投与後のウサギの静脈または骨髄から採取された血液中のグルコースレベルを示すグラフである。
【図４ｂ】赤線は静脈血、青線は骨由来血液を示す、デキストロースまたはインスリンの投与後のウサギの静脈または骨髄から採取された血液中のグルコースレベルを示すグラフである。
【図４ｃ】赤線は静脈血、青線は骨由来血液を示す、デキストロースまたはインスリンの投与後のウサギの静脈または骨髄から採取された血液中のグルコースレベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
本発明は、血液アナライトのレベルを連続的に監視し、したがってリアルタイムのアナライトのレベル、アナライトレベルの傾向および同様のものなどに関連するデータを、監視される患者に提供するために使用され得るアナライト監視装置およびシステムに関するものである。
【００６０】
本発明の原理および作動は、図および付随する説明を参照してより良好に理解され得る。
【００６１】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、以下の説明および実施例に記載された、または図に示された構造の詳細および構成要素の配置に対するその適用において限定されないことが理解されるものとする。本発明は、他の実施形態、またはさまざまな方法で実施または実行されることが可能である。また、本明細書で使用される表現および用語は、説明のためのものであり、限定するものとみなされるべきでないことが理解されるものとする。
【００６２】
グルコースレベルの監視は、連続アナライト監視技術の主な目的である。信頼性が高い連続グルコース監視装置を製造するためにさまざまな試みがなされてきたが、その現実は、現在、単独の解決策として市場に販売されている埋込み型連続監視装置は存在していない。
【００６３】
従来技術の埋込み型グルコースモニタは、埋込みの部位から生じるいくつかの限界に悩まされている。グルコースモニタの皮下の埋込みは、埋込み物の被包化をもたらし得、そのような装置の精度は、そのような装置によって試料採取されたＩＳＦグルコースレベルは血液のＩＳＦグルコースレベルを映し出さないという事実によって限定される。一方で、血管に結合されたグルコースモニタはより正確であるが、静脈などの血管へのグルコースモニタの取り付けは、全身性感染、血流摂動、血栓、塞栓の生成、およびインプラントに対する組織反応をもたらす恐れがある。
【００６４】
本発明者らは、本発明を実践に移す中で、血液アナライトレベルを直接監視し、それでも血管に結合されたアナライトセンサの限界に悩まされないアナライトセンサを考案した。
【００６５】
本明細書にさらに詳細に示すように、本発明の装置は、骨組織内を流れる血液内においてアナライトを検出するように設計および構成される。骨髄を通過する血流は全身的血液測定値を正確にリアルタイムに映し出すものであることが示されている（Ｈｕｒｒｅｎ ＪＳ、Ｂｕｒｎｓ．２０００年１２月；２６（８）：７２７−３０頁；Ｕｍｍｅｎｈｏｆｅｒら、Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ．１９９４年３月；２７（２）：１２３−８頁）および以下の実施例２）。アナライトセンサの骨の取り付けは、感染、アナライトセンサの移動または動き、埋込み物に対する組織反応（被包化）および塞栓の生成の可能性を最小限に抑えながら、最小の流動摂動での血液流体の試料採取を可能にする。
【００６６】
したがって、本発明の１つの態様によれば、患者の体内におけるアナライトを監視するための装置が提供される。
【００６７】
本発明の装置は、患者の骨内を流れる血液中のアナライトを検出するように設計および構成されたセンサ素子（複数可）を含む。
【００６８】
用語「アナライト」は、本明細書では、生体液（たとえば血液）中に存在し、監視され得る（たとえば定量化されるおよび／または定性化される）物質または化学成分を示す。アナライトは、自然に発生する物質、人工的物質、代謝産物、および／または反応生成物を含むことができる。好ましくは、本発明の装置によって監視するアナライトは、グルコースである。しかし、他のアナライトも同様に企図され、それだけに限定されないが、ＰＨ、電気分解質、ＣＯ２およびＯ２、アンモニア、アセトンおよびβヒドロキシ酪酸、アセトアセテート、乳酸塩、アスコルビン酸、尿酸、ドーパミン、ノルアドレナリン、３−メトキシチラミン（３ＭＴ）、３，４−ジヒドロキシフェニール酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）、５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）、および５−ヒドロキシインドール酢酸（ＦＨＩＡＡ）、アカルボキシプロトロンビン；アシルカミチン；アデニンリボースリン酸転移酵素；アデノシンデアミナーゼ；アルブミン；α−フェトプロテイン；アミノ酸プロファイル（アルギニン（クレブズ回路）、ヒスチジン／ウロカニン酸、ホモシステイン、フェニルアラニン／チロシン、トリプトファン）；アンドレノステンジオン；アンチピリン；アラビニトール光学異性体；アルギナーゼ；ベンゾイルエクゴニン（コカイン）；ビオチニダーゼ；ビオプテリン；Ｃ−反応性タンパク質；二酸化炭素；カルニチン；カモシナーゼ（ｃａｍｏｓｉｎａｓｅ）；ＣＤ４；セルロプラスミン；ケノデオキシコール酸；クロロキン；コレステロール；コリンエステラーゼ；共役１−βヒドロキシコール酸；コルチゾール；クレアチンキナーゼ；クレアチンキナーゼＭＭイソ酵素（ｃｒｅａｔｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ＭＭ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ）；シクロスポリンＡ；ｄ−ペニシラミン；デエチルクロロキン（ｄｅｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）；デヒドロエピアンドロステロンサルフェート；ＤＮＡ（アセチレータ多形（ａｃｅｔｙｌａｔｏｒ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）、アルコール脱水素酵素、アルファ１−アンチトリプシン、嚢胞性線維症、デュシェンヌ／ベッカー型筋ジストロフィー（Ｄｕｃｈｅｎｎｅ／Ｂｅｃｋｅｒ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、グルコース−６−リン酸脱水素酵素（ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）、異常ヘモグロビン症Ａ、Ｓ、Ｃ、Ｅ、Ｄ−パンジャブ（Ｄ−Ｐｕｎｊａｂ）、ベータ−サラセミア、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ−１、ＨＴＬＶ−１、レーバー遺伝性視神経障害（Ｌｅｂｅｒ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、ＭＣＡＤ、ＲＮＡ、ＰＫＵ、三日熱マラリア原虫、性分裂症、２１−デオキシコルチゾール）；デスブチルハロファントリン；ジヒドロプテリジン還元酵素；ジフテリア／破傷風抗毒素；赤血球中アルギナーゼ；赤血球中プロトポルフィリン；エステラーゼＤ；脂肪酸／アシルグリシン；遊離β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｆｒｅｅ．ｂｅｔａ．−ｈｕｍａｎ ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ）；遊離赤血球ポルフィリン（ｆｒｅｅ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）；遊離チロキシン（ＦＴ４）；遊離トリヨードチロニン（ＦＴ３）；フマリルアセトアセターゼ；ガラクトース／ガラクトース−１−リン酸塩；ガラクトース−１−リン酸ウリジルトランスフェラーゼ；ゲンタマイシン；グルコース−６−リン酸脱水素酵素；グルタチオン；グルタチオンペリオキシダーゼ；グリココール酸；グリコシル化ヘモグロビン；ハロファントリン；ヘモグロビン変異体；ヘキソサミニダーゼＡ；ヒト赤血球炭酸脱水酵素Ｉ；１７アルファ−ヒドロキシプロゲステロン；ヒポキサンチンホスホリボシル転移酵素；免疫反応性トリプシン；乳酸塩；鉛；リポプロテイン（（ａ）、Ｂ／Ａ−１、β）；リゾチーム；メフロキン；ネチルマイシン；酸素；フェノバルビトン；フェニロイン（ｐｈｅｎｙｌｏｉｎ）；フィタニック／プリスタニック酸；プロゲステロン；プロラクチン；プロリダーゼ；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ；キニーネ；逆位トリヨードチロニン（ｒＴ３）；セレン；血清膵臓リパーゼ（ｓｅｒｕｍ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｌｉｐａｓｅ）；シソマイシン；ソマトメジンＣ；特異抗体（アデノウイルス、抗核抗体、抗ゼータ抗体、アルボウイルス、オーエスキー病ウイルス、デングウイルス（ｄｅｎｇｕｅ ｖｉｒｕｓ）、メジナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ ｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ）、蝟粒条虫（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ）、エントアメーバヒストリティカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、腸ウイルス（ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）、ジアルジア症（Ｇｉａｒｄｉａ ｄｕｏｄｅｎａｌｉｓａ）、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、Ｂ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ＨＩＶ−１、ＩｇＥ（アトピー性疾患）、インフルエンザウイルス、ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ）、レプトスピラ（ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）、麻疹／おたふくかぜ／風疹、らい病マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、マイコプラズマ肺炎、ミオグロビン、回施糸状虫（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ ｖｏｌｖｕｌｕｓ）、パラインフルエンザウイルス、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ポリオウイルス、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ｐＨ、呼吸器合胞体ウイルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ）、リケッチア（ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ（恙虫病（ｓｃｒｕｂ ｔｙｐｈｕｓ））、マンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉ）、トキソプラズマゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）、トレペノーマパラジウム（Ｔｒｅｐｅｎｏｍａ ｐａｌｌｉｄｉｕｍ）、トリパノソーマクルジ／ランゲリ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ／ｒａｎｇｅｌｉ）、水疱性口内炎ウイルス、バンクロフト糸状虫（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ ｂａｎｃｒｏｆｔｉ）、黄熱病ウイルス）；特異抗原（Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＩＶ−１）；スクシニルアセトン；スルファドキシン；テオフィリン；チロトロピン（ＴＳＨ）；チロキシン（Ｔ４）；チロキシン結合グロブリン；微量元素；トランスフェリン；ＵＤＰ−ガラクトース−４−エピメラーゼ；尿素；ウロポルフィリノーゲンＩ合成酵素；ビタミンＡ；白血球細胞；および亜鉛プロトポルフィリンを含む。血液中または間質液中に自然に発生する、塩類、糖類、タンパク質、脂質、ビタミンおよびホルモンもまた、特定の実施形態においてアナライトを構成することができる。アナライトは、生体液中に自然に存在することができ、たとえば代謝生成物、ホルモン、抗原、抗体、および同様のものなどがある。あるいは、アナライトは、体内に導入されてよく、たとえば造影のためのコントラスト剤、放射性同位元素、化学薬品、フルオロカーボンベースの人工血液、あるいは薬剤または薬物組成物で、それだけに限定されないが、インスリン；エタノール；大麻（マリファナ、テトラヒドロカナビノール、ハシッシュ）；吸入薬（亜硝酸酸化物、亜硝酸アミル、亜硝酸ブチル、塩化炭化水素、炭化水素）；コカイン（クラックコカイン）；覚せい剤（アンフェタミン、メタンフェタミン、リタリン、シラート、プレルジン（Ｐｒｅｌｕｄｉｎ）、ジドレックス、プレステート（ＰｒｅＳｔａｔｅ）、ボラニル（Ｖｏｒａｎｉｌ）、サンドレックス（Ｓａｎｄｒｅｘ）、プレギン（Ｐｌｅｇｉｎｅ））；鎮静剤（バルビツレート、メタカロン（ｍｅｔｈａｑｕａｌｏｎｅ）、精神安定剤、たとえばバリウム、リブリウム、ミルタウン（Ｍｉｌｔｏｗｎ）、セラックス（Ｓｅｒａｘ）、エクアニル（Ｅｑｕａｎｉｌ）、トランキゼンなど）；幻覚剤（フェンシクリジン、リゼルグ酸、メスカリン、ペヨーテ、プシロシビン）；麻酔薬（ヘロイン、コデイン、モルヒネ、アヘン、メペリジン、パーコセット、パーコダン（Ｐｅｒｃｏｄａｎ）、タシオネックス、フェンタニル、ダルボン（Ｄａｒｖｏｎ）、タルウィン、ロモティル（Ｌｏｍｏｔｉｌ））；デザイナードラッグ（フェンタニル、メペリジン、アンフェタミン、メタンフェタミンおよびフェンシクリジンの類似物、たとえばエクスタシー）；アナボリックステロイド；およびニコチンを含む。
【００６９】
本発明の装置は、患者のどのような骨にも埋め込まれ得る。好ましい骨は、骨盤および胸骨、椎体および長骨である。
【００７０】
図１ａは、さまざまな骨組織の領域を示す骨の生体構造を概略的に示している。図１ｂは、皮質が除去され、海綿状骨からなる骨髄を露出させた状態の腸骨稜を示している。骨髄は、自然に発生する動静脈シャントであり、そのためアナライトセンサ、特に連続的なリアルタイムグルコースセンサの配置に極めて適している。
【００７１】
本発明の装置は、海綿状組織、骨膜組織および緻密骨組織を含む骨のあらゆる組織領域内に部分的にまたは全体的に埋め込まれ得る。
【００７２】
埋込みは、たとえばさまざまな穿孔または切断方法を含む、骨組織へのアクセスに使用される数多くの方法の任意の１つを介して実施され得る。そのような方法は、当業者によく知られており、したがってそのような方法のさらなる説明は本明細書では提供されない。
【００７３】
本発明の装置は、骨組織に埋め込まれた際、センサ素子（複数可）が骨組織内に存在する延髄内／骨髄内の血洞内に位置するように設計される。これにより、センサ素子（複数可）が骨組織内を流れる血液を試料採取し、正確なリアルタイムの分析監視を提供することが可能になる。
【００７４】
本発明の装置は、骨の取り付けに適したどのような形状およびサイズのものでもよい。本発明の装置の形状およびサイズは、その装置が骨内に部分的に埋め込まれるか、あるいは全体的に埋め込まれるか、埋込みの部位および装置と制御ユニット（以下でさらに説明される）の間の通信の種類に大きく依存することになる。一般に、装置は、球状、円筒状、矩形または１ｍｍ−２．５ｃｍの直径／幅および５ｍｍ−５ｃｍの長さを有する形状のものでよい。後続の実施例の項でより詳細に説明される図２の（ａ）は、１つの好ましい装置の構成を示している。
【００７５】
装置が骨内に部分的に埋め込まれる構成では、装置のセンサ素子（複数可）の構成要素は、骨組織内に延びて延髄内／骨髄内の血洞内に流れる血液と接触するように構成され、一方で電源、回路、通信装置（たとえばコイル、アンテナ）および同様のものなどの追加の構成要素を収容する装置本体は、骨を取り囲む軟組織内に配置され得る、あるいは骨固定に適した取り付けアンカによって骨表面に取り付けられ得る。本発明の装置との使用に適した骨アンカ構成は、骨ねじ／プレートおよび同様のものなどを含む。軟組織への固定は、当技術分野でよく知られている方法を用いて縫合用ステープルまたはアンカによって実施され得る。
【００７６】
本発明の装置の部分的な埋込み型構成では、センサ素子（複数可）は、穿孔され、あるいは骨に切り込まれた小さな穴／溝内に嵌合され得る。そのような穴または溝は、皮質を貫通し、海綿状骨内に延びるのに十分な長さのものである。たとえば、長骨内で使用されるように構成された装置においては、長さ５ｍｍ−５ｃｍｍｍおよび直径１ｍｍ−２．５ｃｍの穴が、骨に穿孔され、本発明の装置のセンサ素子（複数可）を収容するために使用され得る。
【００７７】
部分的な埋込み型の構成は最小限の骨の穿孔／切り込みしか必要としないため、そのような構成は、装置全体を収容できないより小さい骨に極めて適している。そのような骨の例は、椎体、胸骨、および同様のものなどを含む。
【００７８】
装置全体が骨内に埋め込まれる全体的な埋込み型構成もまた、本明細書で企図される。そのような構成では、装置本体は骨組織内に埋め込まれ、センサ素子（複数可）は、そこを流れる血液に露出される。当技術分野で知られているように、骨内への異物（たとえば整形外科用インプラント）の埋込みは、体によって良好に耐容され、軟組織内の埋込みと比べ最小限の体内反応しか生じさせない。したがって全体的な埋込み型構成は、装置本体が骨組織によって完全に被包化され、被包化、生物膜形成、腐食および同様のものなどをもたらし得る恐れのある組織反応への露出がより少なくなる点で有利である。
【００７９】
本明細書に述べるように、本発明の装置は、対象のアナライトを検出するように設計されたセンサ素子（複数可）を含む。
【００８０】
そのようなセンサは、好ましくは化学的または光学的な性質のものである。アナライト検出に使用される化学センサは、通常、アンペロメトリー酵素センサである。
【００８１】
一般的なアンペロメトリー酵素センサ素子（複数可）は、非導電性ハウジングと、ハウジング内を通過しその中に固定され、したがってハウジング上の一方の場所に電気化学的に反応性の表面およびハウジング上の他方の場所に電気化学的反応表面を形成する作用電極（アノード）と、基準電極と、対向電極（カソード）とを含む。センサ素子（複数可）はまた、ハウジングに固着され、電気化学的反応表面を覆う膜も含む。対向電極は、一般に、作用電極よりも大きな電気化学的反応表面積を有する。センサの作動中、血液試料またはその一部分は、酵素（たとえばグルコース監視の場合はグルコース酸化酵素）と（直接的にまたは膜を通り抜けた後で）接触する。アナライトと酵素の反応は、血液試料におけるアナライト（たとえばグルコース）レベルの決定を可能にする反応生成物の形成をもたらす。
【００８２】
センサ素子（複数可）は、円筒または薄膜として成形されてよく、一般的な薄膜の電気化学センサは、ＵＳ５，３９０，６７１、ＵＳ５，３９１，２５０、ＵＳ５，４８２，４７３、およびＵＳ５，５８６，５５３に記載されている。
【００８３】
アナライトの電気化学的な感知には３つの一般的な方法が使用され、そのすべてはアナライトの酸化に触媒作用を及ぼす酵素の固定化型を使用する。たとえばグルコースの場合、グルコース酸化酵素が、グルコースをグルコン酸に変換するために使用され、このとき過酸化水素の生成を伴う。第１の検出スキームは、酸素消費を測定し、第２は酵素反応によって生成された過酸化水素を測定し、第３は拡散可能なまたは固定化されたメディエータを使用してその電子をグルコース酸化酵素から電極に移動する。
【００８４】
グルコース監視の場合、本発明の装置は、グルコースおよび酸素が１つの方向からセンサの酵素領域内に拡散することを可能にするセンサを利用することができるが、酸素だけは他の方向からも拡散する。この設計は、「酸素欠乏」、すなわち体内に存在するグルコースに対する酸素の比が低くなることを解消するのに役立つ。酵素反応における酸素関与による酸素電極への酸素の移送の変調が、グルコースの決定のための手段を提供する。グルコース酸化酵素の活性寿命を短縮し得る過酸化水素を除去するために、カタラーゼ酵素がグルコース酸化酵素と共に固定化される。この感知方法は、酸素のバックグラウンド濃度を表示するためのさらなる酸素電極の設置を必要とする。
【００８５】
過酸化水素センサは、アノード極性の電極上における酵素反応の生成物を測定する。過酸化水素センサの利点の１つは、グルコースの濃度が上昇するにつれて信号が増大することである。しかし、過酸化水素の酸化は、体内において通常見出される多くの他の種が電子酸化可能であり、妨害の可能性を生じさせるところにおいて印加電位を必要とする。最も問題のある種は、尿素、アスコルビン酸塩（ビタミンＣ）、尿酸塩、およびアセトアミノフェンである。これらの通過を制限する半透性の膜により、妨害が最小限に抑えられる。酵素反応は、通常適切であると想定される酸素を依然として必要とする。
【００８６】
浸出不可能な（ｎｏｎｌｅａｃｈａｂｌｅ）な電気化学メディエータを使用するグルコースセンサは、酸素以外の種を使用して電子をグルコース酸化酵素から電極に移動することにより、上記で説明された酸素欠乏を妨げる。酸素はシステム内に残存しているため、メディエータは電子のためにその酸素と効果的に競合しなければならない。以前は、フェロセンがメディエータとして使用されていたが、これは拡散性および有毒性のものである。メディエータセンサのより最近のバージョンは、オースティン所在のテキサス大学、化学工学科（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）のＡｄａｍ Ｈｅｌｌｅｒおよび彼のグループによって設計された「有線接続された」グルコース酸化酵素電極である。メディエータは、架橋されたポリマーに結合されているため浸出しない。グルコース酸化酵素は、電気化学的に活性の化学的に結合された複合化されたオスミウムのレドックス中心を有するレドックスポリマーから形成されたヒドロゲルと共に電極に連結される。
【００８７】
電気化学酵素センサの長期にわたる作動を確実にするために、本発明の装置は、新鮮な酵素溶液でセンサを「再充電」することができるように構成され得る。そのような溶液は、骨組織に接触する膜と電極表面の間の薄いチャネル内にポンピングされ得る。消費された酵素懸濁液は、システムから洗い流され得、新鮮な酵素が、装置と流体連通している皮膚ポートを通じて注入され得る。
【００８８】
アナライトの読取値の精度に影響を与え得る電気化学的妨害は、２つの方法で最小限に抑えられ得る。印加電位が、検出された反応生成物以外の種がほとんど酸化されない十分な低さに設定され得る、あるいは電極への妨害の拡散を制限する層が利用され得る。酸素ベースの酵素センサにおいては、電気化学的妨害は、酸素移送を可能にするが極性分子を阻止する酵素と電極表面の間の無孔性の疎水性層により、それほど問題ではない。
【００８９】
グルコース監視の高性能のグルコースセンサ場合、ピロロキノリンキノン依存グルコース脱水素酵素（ＰＱＱ−ＧＤＨ）が、センサの精度を高めるためにセンサ素子（複数可）に使用され得る（ＵＳ７，００５，０４８）。
【００９０】
本発明の装置によって使用され得る光学センサは、薄膜（たとえば薄膜ヒドロゲル）内に固定化された蛍光性化学複合体を含む。薄膜は、アナライトに対して透過性の生体適合性ポリマーである。感知システムは、２つの構成要素：蛍光染料およびアナライトに対して反応性である「消光剤」を有する。アナライトの不在下では、消光剤は、染料と結合し蛍光発光を防止するが、アナライトが消光剤と相互作用すると、複合体の電離が生じ、蛍光発光が増大する。そのようなセンサにおいては、蛍光発光は、通常、監視ユニットに送られる電流へと形が変えられる。
【００９１】
グルコースの光学監視は、蛍光性である人工グルコースレセプタ分子を使用することができ、たとえば蛍光性染料、すなわちアントラセンとグルコース上のヒドキシル基の２つと共有的だが可逆的に結合するボロン酸との結合によって生成された化合物などがある（Ｊａｍｅｓ ＴＤ、Ｓａｎａｎａｙａｋｅ ＫＲＡＳ、Ｓｈｉｎｋａｉ Ｓ．Ａ ｇｌｕｃｏｓｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｓｅｎｓｏｒ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｎｇｌｉｓｈ．１９９４年；３３：２２０７−２２０９頁）。このレセプタにより、グルコース結合時に蛍光強度に変化が生じる。グルコースの光学監視はまた、ＮＩＲ光源（ダイオード／レーザなど）およびグルコースの変動レートに関連付けられた色の変化を測定する適切な検出器を使用することができる。
【００９２】
有用な蛍光発光技術の別の例は、「蛍光共鳴エネルギー移動」（ＦＲＥＴ）であり、これは、１つの蛍光性分子（ドナー）から、重複スペクトル特性を有する別の近くの分子（アクセプタ）への励起エネルギーの伝達に依存する。蛍光強度または寿命の変化は、ドナーとアクセプタの間の変化する距離のレポーターである。ＦＲＥＴスキームモデルが、近赤外線蛍光性分子に結合されたグルコース結合レクチンコンカナバリンＡを用いた体外でのグルコース感知に関して説明されている（ｏｌｏｓａ Ｌ、Ｓｚｍａｃｉｎｓｋｉ Ｈ、Ｒａｏ Ｇ、Ｌａｋｏｗｉｃｚ ＪＲ．Ｌｉｆｅｔｉｍｅ−ｂａｓｅｄ ｓｅｎｓｉｎｇ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｓｉｎｇ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｗｉｔｈ ａ ｌｏｎｇ−ｌｉｆｅｔｉｍｅ ｄｏｎｏｒ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９７年；２５０：１０２−１０８頁；およびＲｏｌｉｎｓｋｉ ＯＪ、Ｂｉｒｃｈ ＤＪＳ、ＭｃＣａｒｔｎｅｙ ＬＪ、Ｐｉｃｋｕｐ ＪＣ．Ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｇｌｕｃｏｓｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ．Ｓｏｃ Ｐｈｏｔｏ−ｏｐｔｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ Ｐｒｏｃ．１９９９年；３６０２：６−１４頁）。
【００９３】
アナライトの結合時のタンパク質における配座の変化もまた、タンパク質に結合された配座敏感性蛍光物質を介して感知され得る。この点において、より感知に適合された改変された機能を有する新しい分子を生成するためのタンパク質の合理的な適合に対して、分子工学技術が使用されている。たとえば、配座敏感性蛍光性基は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）からのグルコース結合タンパク質などのアロステリック性タンパク質内に組み込まれている（Ｍａｒｖｉｎ ＪＳ、Ｈｅｌｌｉｎｇａ ＨＷ．Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ｂｙ ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ：ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｅｎｓｏｒ．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１９９８年；１２０：７−１１頁）。このタンパク質は、グルコース結合時に大きな配座的変化を受け、この変化は工学操作されたタンパク質における蛍光発光の変更に変換され得る。グルコースなどの化学物質と強く反応して配座、したがって蛍光応答を変化させる分子（たとえばナノチューブ）センサもまた、本発明によって利用され得る。
【００９４】
他の感知機構、それだけに限定されないが、生化学センサ、細胞ベースのセンサ（たとえばＵＳ２００２００３８０８３）、電気触媒センサ、光学センサ、圧電センサ、熱電センサ、および音響センサなどを含むその他のセンサ素子（複数可）の構成もまた、本発明の装置において使用され得る。
【００９５】
たとえば、アナライトの存在下において寸法的変化を受けるポリマーなどの拡張性生体適合性センサを用いたアナライトの選択的認識を可能にする化学センサ（たとえばＵＳ６，４８０，７３０を参照）もまた、本発明の装置によって使用され得る。
【００９６】
人工レセプタ分子もまたアナライト監視に使用され得る。人工レセプタを作製するための最も有望な技術の１つが、「分子インプリンティング」または「プラスチック抗体」と呼ばれるものである（Ｈａｕｐｔ Ｋ、Ｍｏｓｂａｃｈ Ｋ．Ｐｌａｓｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９８年；１６：４６８−４７５頁）。アナライトに関連するテンプレート分子と相互作用する化学基を有するモノマーが、テンプレートの周りで重合され、次いでこのテンプレートは除去され、形状および結合能力においてそのアナライトに特異的なポリマーを残す。グルコース監視の例では、グルコース結合時に水素イオンを放出する、金属イオン複合体とグルコースの間のアルカリｐＨにおける相互作用を使用する（Ｃｈｅｎ Ｇ、Ｇｕａｎ Ｚ、Ｃｈｅｎ Ｃ−Ｔ、Ｆｕ Ｌ、Ｓｕｎｄａｒｅｓａｎ Ｖ、Ａｒｎｏｌｄ Ｆ．Ａ ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９７年；１５：３５４−３５７頁）。グルコースに特異的な多孔性ポリマーが作製され、それにより、陽子の滴定放出によってグルコース濃度が測定され得る。
【００９７】
センサの種類に関係なく、センサの読取値は通常、本発明の装置内に収容されたＬ−Ｃ回路などの回路を用いて解釈される。たとえば、センサは、周波数同調されたＬ−Ｃ回路に結合され得、ここでセンサは、生理的状態の変化をその同調されたＬ−Ｃ回路のインダクタまたはコンデンサに伝える。したがって、センサにおける変化は、それが化学的、光学的または物理的なものであれ、アナライト濃度を評価するために定量化され使用され得るＬ−Ｃ回路内の変化となる。
【００９８】
本発明の装置は、１つの感知領域または複数の感知領域を含むことができる。各々の感知領域は、同じまたは異なるアナライトを決定するために使用され得る。さまざまな感知機構が、同一の装置上のさまざまなセンサ領域によって使用され得る。
【００９９】
グルコースの検出のためのセンサ構成が、本明細書において例示されてきたが、どのようなアナライトも、システムにそのようなアナライトを検出することができるように設計されたセンサ（たとえば電極）を合わせることにより、本発明の装置によって検出され得ることが理解される。たとえば、水素イオン（ｐＨ）は、水素イオン濃度が変化するにつれてその出力電圧が変化する電極を用いて検出され得、ホルモンは、Ｃｏｏｋ ａｎｄ Ｄｅｖｉｎｅ（Ｅｌｅｃｔｒｏａｎａｌｙｓｉｓ Ｖｏｌｕｍｅ １０、Ｉｓｓｕｅ １６、１１０８−１１１１頁；１９９９年２月）によって説明されたものなどの抗体ベースの電極を介して検出され得、一方で一酸化窒素は、Ｍｉｚｕｔａｎｉら（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２９巻、Ｎｏ．７ ８０２頁 ２０００年）によって説明された電極によって検出され得る。
【０１００】
本発明の装置は、埋込み型装置の機能を制御し、それに電力供給し、そこから読取値を得るために使用され得る遠隔ユニットと通信することができるように構成される。したがって、本発明の装置は、埋込み可能な装置の作動を制御するための制御ユニットをさらに含む、アナライト監視のためのシステムの一部を形成する。
【０１０１】
埋込み型装置と制御ユニットの間の通信は、装置から制御ユニットに延びる有線によるものでよく、そのような場合、制御ユニットは、皮膚の下に埋め込まれ得る、あるいは体に着用され得る。通信はまた、以下にさらに説明するように無線によって実施され得る。
【０１０２】
本発明の装置の電力供給は、埋込み型電源（装置内に内蔵され得る）、または遠隔制御ユニットによる遠隔の電力供給によって実施されてよく、埋込み型装置の遠隔の電力供給および制御は、現在好ましいものである。
【０１０３】
本発明の装置の遠隔の電力供給および制御のためのいくつかの構成が、本発明によって使用され得る。テレメトリの一般的な説明に関してはＵＳ６，２０１，９８０を参照されたい。
【０１０４】
装置および制御ユニットの誘導結合は、無線周波（ＲＦ）信号によって実施され得る。埋込み型装置は、制御ユニット上に設けられた第２のコイルと誘導的に結合することができる第１のコイルを利用することができる。
【０１０５】
システムの使用中、第２のコイルは、第１のコイルに隣接して配置され、高周波搬送波信号が第２のコイルに与えられる。この信号は、たとえ２つのコイル間に直接的な接続が存在しない場合であっても、変圧器の一次巻線に与えられたＡＣ信号が変圧器の二次巻線に結合されるのと全く同じ方法で第１のコイルに結合される。第１のコイルによって受信された後、本発明の装置内の回路が、その信号を整流化し、それをインプラント装置の作動電力として使用されるＤＣ信号に変換する。さらに、搬送波信号に加えられた変調は、制御信号を制御ユニットから埋込み型装置に送信するための手段を提供する。ＲＦテレメトリシステムのさらなる説明は、ＵＳ６，６６７，７２５およびＵＳ５，７５５，７４８において提供されている。
【０１０６】
したがって電気化学センサ素子（複数可）および同調されたＬ−Ｃ回路の場合、埋込み型装置内のコイルに伝送された信号は、ＤＣ電流に変換され、このＤＣ電流は、センサ電極内において生成された電流によって変調された周波数を有するＬＣ回路に電力供給する。そのような電流は、電極の環境に存在するアナライトの量に比例する。ＬＣ回路は、信号によって電力供給された後、制御ユニットに周波数変調信号を戻す。この信号の周波数は、アナライトの濃度を導き出すように制御ユニットによって解釈される。
【０１０７】
本発明の埋込み型装置の電力供給および制御の目的のための誘導結合はまた、磁気テレメトリ（たとえばＵＳ６，９６３，７７９を参照）、音響テレメトリ（たとえばＵＳ６，７６４，４４６およびＵＳ７，０２４，２４８を参照）または光テレメトリ（たとえばＵＳ６，２４３，６０８およびＵＳ６，３４９，２３４を参照）によって実現されてよく、光テレメトリの場合、皮下のレシーバが、埋込み型装置に有線接続され、装置と体外の制御ユニットの間の導管として作用することができる。そのようなレシーバは、受光した光を電気エネルギーに、またその逆で変換する近赤外線光センサ／エミッタでよい。
【０１０８】
いずれの場合も、テレメトリは、埋込み型装置の制御および電力供給の両方に使用され得る。
【０１０９】
制御ユニットは、埋込み型装置のセンサ素子（複数可）によって送られた情報をユーザに表示するためのユーザインターフェースを含むことができる。そのような情報は、血液中のアナライトのレベル、所定期間にわたる傾向、ならびにアナライトの高低レベルを表示するための警告を含むことができる。制御ユニットは、アナライトレベルの履歴、個人情報、投与されている薬剤および同様のものなどを含む、患者に関連する情報を保存することができる。制御ユニットはまた、システムの設定またはその較正に使用され得る情報を入力するためのキーパッドなどの入力装置を含むこともできる。
【０１１０】
制御ユニットは、腕時計などの専用の着用可能な装置の形態のものでよく、あるいはＭＰ３プレーヤ、携帯電話または同様のものなどの既存のユーザ装置内に組み込まれてもよい。携帯電話または他の通信可能な装置（たとえばコンピュータ、ＰＤＡ）の使用は、さらに携帯電話通信ネットワークまたはコンピュータネットワークなどの通信ネットワークを通じてアナライト情報を第３者に伝達することを可能にするため、特に有利である。
【０１１１】
本発明のシステムはまた、薬剤の送出のためのポートを含む埋込み型装置構成を含むこともでき、あるいは本発明のシステムの制御ユニットは、埋込み型薬物送出ポンプまたはリザーバと通信することができる。そのような通信は、有線によるもの、または上記で概要が説明されたテレメトリ構成によるものでよい。
【０１１２】
上記で説明されたセンサは、たとえば糖尿病の血糖レベルの制御に使用され得る閉（フィードバック）ループシステム内に組み込まれ得る。血糖制御のための閉フィードバックループシステムを実現するために、臨床的に適用可能なシステムは、３つの構成要素：埋込み可能なインスリンポンプ、埋込み可能な血糖センサ、および埋め込まれても埋め込まれなくてもよい制御ユニットの協働を必要とする。
【０１１３】
全自動グルコース制御システムの目的は、糖尿病の慢性合併症を防止または遅延すること、低血糖のリスクを低下させること、ならびに複数の日常的なグルコース自己検査およびインスリン注射の場合と比べて患者の不便さおよび不快感を低減することを含む。
【０１１４】
インスリンを皮下組織または静脈などの血管に送出する埋込み可能なインスリンポンプは、長期間にわたる糖尿病の満足な制御に対して実現可能である。しかし、そのような埋込み可能なポンプを使用する閉ループシステムは、リアルタイムの血糖レベルとは異なるグルコースレベル読取値を与える、利用されるグルコースセンサによって限定される。さらに、皮下埋込み型インスリンポンプはまた、インスリン注入カテーテル内の障害物から生じる合併症によっても限定される。
【０１１５】
本発明者らは、上記で説明されたように骨埋込み型グルコースセンサを骨埋込み型ポート／カテーテルを有するリザーバと組み合わせて利用するシステムは、従来技術のシステムのこれらの限界を克服することを主張する。そのようなシステムは、センサからの信号が注入ポンプを制御する閉ループシステム、あるいはセンサから信号を受信し、それに従ってポンプを作動させるために（患者／医師によって）使用される体外の制御ユニットを含む開ループシステムでもよい。
【０１１６】
したがって、本発明の別の態様によれば、患者の血糖レベルを制御するためのシステムが提供される。
【０１１７】
システムは、上記で説明された（この場合は上記で説明されたようにグルコース感知用に構成された）骨埋込み型センサユニットと、グルコースセンサから制御信号を受信し（閉ループ）、あるいは体外の制御ユニットによってグルコースセンサと通信し（開ループ）、インスリン、グルカゴン、ならびにそれらの組合せなどの血糖レベル調節組成物を患者の骨組織に供給するように構成されたリザーバとを含む。
【０１１８】
本明細書においてさらに説明されるように、グルコースセンサおよびリザーバの両方は、上記で説明されたアナライトセンサに対して本明細書において説明されたように患者の骨（好ましくは骨格の骨）と連通して埋め込まれる。グルコースセンサおよびリザーバは、好ましくは、各々が異なる骨領域または異なる骨と連通するように埋め込まれるが、その理由は、同じ骨／骨領域における感知および注入は、血糖レベルに狂いを生じさせる恐れがあるためである。たとえばグルコースセンサは、１つの腸骨稜上に、リザーバは別の腸骨稜上に埋め込まれてよい。
【０１１９】
埋込み型リザーバは、インスリンおよび／または他の組成物（たとえばグルカゴン）を骨注入ポート／カテーテルを通して送出することができるどのような埋込み可能なリザーバでもよい。したがってリザーバは、骨組織に通じるカテーテルを有して皮下に埋め込まれてよく、あるいはリザーバは、後続の実施例の項の実施例２においてさらに示されるように、骨組織内に直接通じるポートを有して骨組織に対して埋め込まれそれに固定されてもよい。
【０１２０】
いずれの場合でも、リザーバの基本的構成は、（各々が組成物を含有する）１つまたは複数のチャンバと、チャンバに連結された注入ポート／カテーテルと、制御可能なバルブと、任意選択でリザーバからポート／カテーテルまでの流れを制御するためのポンピング機構とを含む。
【０１２１】
注入ポート／カテーテルは、アナライトセンサに関して上記で説明されたように骨組織内に固定され得る。骨内成長または局所的血液凝固／組織反応を防止するために、注入ポート／カテーテルは、上記で説明されたように抗凝固組成物または骨成長抑制剤によってコーティングされ得る。
【０１２２】
組成物をリザーバから注入ポート／カテーテルを通じて送出するために、ポンピング機構は、蠕動、推進剤、浸透圧（たとえば米国特許第６，６３２，２１７号）、圧電素子（たとえば米国特許第３，９６３，３８０号および同第４，３４４，７４３号）、浸透圧および振動ピストン／回転タービンの組合せおよび同様のものなどを利用することができる。
【０１２３】
ポンピング機構は、チャンバ内に含有された組成物を骨組織に送出するための制御されたチャンバ破壊を容易にするために利用され得る。
【０１２４】
チャンバの破壊は、機械機構、電気式機構、または組成物チャンバに隣接する流体密封空間内のポンプのハウジング内に含有された二相流体、すなわち推進剤を用いることによって行われ得る。そのような推進剤は、患者の生理的温度の液体および蒸気であり、理論上は、チャンバ／リザーバの容積変化に対して正の一定の圧力を及ぼし、それによって一定の流れの組成物の送出を実施する。リザーバが充填されるときに膨張されると、推進剤が圧縮され、この場合、そのような蒸気の一部がその液相に戻り、それによってポンプの蒸気圧力の電源を再充電する。他のポンプ構成は、プランジャ式ポンプ機構（たとえばＭｉｎｉｍｅｄ．Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ社）を含むことができる。
【０１２５】
組成物の提供は、ボーラスまたは低速の注入としてでよい。いずれの場合でも、注入の制御は、好ましくは、リザーバとポート／カテーテルの間に配置されたバルブを介して実施される。組成物のさまざまなレートの送出において本発明のシステムによって使用され得るバルブ機構の１つの構成は、ＵＳ２００５００５４９８８に記載されている。注入レートは、センサから受信した信号およびシステムの埋込み前に検査によって決定された患者に関連付けられたパラメータに従って事前にプログラミングされる。
【０１２６】
リザーバは、組成物（たとえばインスリン）の液体または乾燥調製物を格納するように構成され得る。
【０１２７】
インスリンおよびグルカゴンは、液体調製物として半減期が短いため、乾燥（たとえば凍結乾燥された）調製物を格納するように構成されたリザーバが、現在好ましいものである。そのような構成を有するリザーバは、格納された組成物を提供前に液体中に懸濁するための機構を含むことができる。そのような液化は、（第２のチャンバ）からのアルカリ塩の付加またはポンプを取り巻く環境からの間質液（ＩＳＦ）の収集によって実施され得る。あるいは、リザーバは、ＰＬＡ／ＰＧＡ微粒子などの微粒子の形態で乾燥組成物を骨内に直接送出するように構成され得る。
【０１２８】
本発明のシステムは、血糖レベル調節剤の長期にわたる提供に利用されるため、それによって利用されるリザーバには、定期的な補給が必要となることがある。したがって、リザーバはまた、皮膚内に埋め込まれ得る充填ポートを含むこともできる。リザーバは、皮膚ポート内に設けられたセルフシールの隔膜からの外部針による注射によって必要時に再充填され得る。
【０１２９】
本明細書の上記で述べられたように、本発明のシステムは、閉ループシステムまたは開ループシステムのいずれか（あるいは両方の組合せ）として構成され得る。閉ループ構成では、埋込み型グルコースセンサは、血糖レベルを監視し、定期的に（たとえば１時間ごとに）グルコース読取値を埋込み型インスリンリザーバに送る。センサまたはリザーバは、血糖レベルの信号をポンプ作動信号に変換するための処理ユニットを含むことができる。そのような処理ユニットは、通信ポート、または埋込み可能なアナライトセンサおよび制御ユニットに関して上記で説明されたものと類似の無線通信モードを介して体外からアクセス可能である。処理ユニットは、最初、標準的な検査によって測定されたグルコース読取値およびインスリン効果に基づいて医師によって較正される。処理ユニットは、埋込みの前またはその後に較正されてよく、必要であれば定期的（たとえば１年に１回または複数回）に再較正されてもよい。
【０１３０】
いずれの場合でも、グルコースセンサによって与えられた信号が処理され、適切な注入作動信号（インスリン量、流量など）が提供される。
【０１３１】
本発明のシステムの閉ループ構成の埋込みおよび作動は、後続の実施例の項の実施例２において説明される。
【０１３２】
開ループ構成は、リザーバからの組成物の提供に対してオペレータの制御を必要とする。したがって、開ループ構成は、さらに、本明細書の上記で説明されたアナライトセンサの制御ユニットに機能の点で類似する、ユーザ制御される体外の制御ユニットを含む。そのような制御ユニットは、血糖レベルを監視し、注入レート／組成物の種類を定期的に変更するために使用され得る。
【０１３３】
ポンピング機構の制御および電力供給は、センサに関して上記で説明された通りでよい。単一の制御および電力供給ユニットが、センサおよびリザーバ組立体に共有して埋め込まれ得、両方に対する電力および通信、ならびにセンサおよび作動信号の処理を提供する。
【０１３４】
本明細書では、用語「約」は、プラスマイナス１０％を示す。
【０１３５】
本発明のさらなる目的、利点、および新規の特徴は、限定を意図するものではない以下の実施例を検討することで当業者に明確になるであろう。加えて、本明細書の上記で描写され、以下の特許請求の範囲の項で特許請求された本発明のさまざまな実施形態および態様の各々は、以下の実施例において実験的裏づけを見出す。
【０１３６】
次に、上記の説明と共に非限定の形で本発明を説明する以下の実施例が参照される。
【０１３７】
（実施例１）
骨埋込み型電気化学グルコースセンサの埋込み
図２の（ａ）は、本発明の教示によって構築され、患者の骨組織と共に配置された装置１０を示している。装置１０は、回路１４を介して電源およびテレメトリユニット１６に接続されたセンサ素子（複数可）１２を収容するハウジング２０を含む。ハウジング２０は、ポリマー、セラミック、合金および同様のものを含むどのような生体適合性材料から製作されてもよい。センサ素子（複数可）１２は、膜被包化グルコース酵素電極である。装置１０は、センサ素子（複数可）１２が骨髄２４内に延び、したがってその中を流れる血液に露出されるように配置される。
【０１３８】
装置１０は、皮膚に切開を施し、骨から筋肉を取り去ることによって骨（たとえば腸骨稜）内に配置される。次いで、骨膜、皮質骨および海綿状骨の層を貫通する穴２６を穿孔するために、ドリルビットが利用される。穴２６は、センサ素子（複数可）１２のところのハウジング２０よりも直径がわずかに大きい。次いで、装置１０のセンサ素子（複数可）１２部分が、穴２６内に挿入され、センサ素子（複数可）１２が骨髄組織に露出されるように配置される。ハウジング２０は、次いで、骨ねじ１８を介して皮質骨２２に対して固定され、ユニットは、電力供給され、試験され、標準的なラボ検査を用いて実施された血糖分析に対して較正される。較正に続き、筋肉および皮膚組織が、装置１０を覆う位置に戻され、縫合またはステープルで留められる。
【０１３９】
（実施例２）
血糖レベルを制御するためのシステム
図３ａから図３ｂは、本発明の教示によって構築されたグルコースレベルを制御するためのシステムの２つの構成を示している。
【０１４０】
図３ａは、皮膚５６および骨組織５８を貫通して骨髄６０内に延びるカニューレ５４を有して患者の皮膚に対して取り付けられた薬物送出装置５２を含むシステム５０を示している。カニューレ５４は、ポンプ６６の駆動力下で、リザーバ６２および６４から骨髄６０内に流体を導く。
【０１４１】
システム５０はまた、グルコースモニタ７０と、グルコースレベルの評価のために骨髄６０からグルコースモニタ７０内に血液を導くためのカニューレ７２とを含む検出器６８も含む。センサ組立体は、さらに、ポンプ７６の駆動力下で、カニューレ７２を通じて骨髄６０内にヘパリンを送出するためのリザーバ７４を含む。
【０１４２】
薬物送出装置５２および検出器６８は、（患者の皮膚下に埋め込まれ得る）ハードワイヤ接続または送受信機８０による無線通信を介して通信することができる。システム５０は、この構成では、電池８２（たとえばリチウムイオン電池）によって電力供給されるが、コンデンサおよびコイルを含む電力供給の他の形態もまた想定される。
【０１４３】
システム５０は、以下のように配置される：骨の上方に切開が施され、皮質骨に対するアクセスが得られる。装置の骨髄内に挿入される部分のサイズに基づいて、標準的なドリルおよび骨切り術用工具を用いて、皮質を貫通して骨髄内へと空間が切り開かれる。次いで、装置は、センサ素子が骨髄内に埋め込まれた状態で固定され、外側ハウジングは、ねじによって皮質骨に取り付けられる。
【０１４４】
位置決めに続き、システム５０のグルコースセンサ組立体は、最初に標準的な血糖検査に対して較正され、その後リザーバ６２、６４および７４が、シリンジ８４を介して充填され、システムが作動される。薬物送出装置５２のリザーバ６２からのインスリンの流量は、グルコースモニタ７０によって決定され、ディスプレイ８６上に表示された血糖レベルに従って患者によって決定／調整され得る、あるいはそのようなレベルは、システム５０を閉ループモードで実行することによって自動的に決定／調整され得、その場合、システム５０は、グルコースモニタ７６の読取値に従ってインスリンの流量を自己調整する。一般的なインスリン送出レートは、幼児の０．１ユニット／１時間から成人の２−６ユニット／１時間の範囲である。システム５０はまた、好ましくは、流量が体重、年齢および患者の通常のインスリン使用範囲に応じた最適レベルを超えることを防止するために、遮断および警告機構を使用する。
【０１４５】
薬物送出装置５２は、血糖レベルがグルコースモニタ７０によって検出されたように低血糖レベルへと急速に低下する場合、グルカゴン（１０−２０マイクログラム／ｋｇ／２４時間）またはソマトスタチン類似体（３−４ｍｇ／ｋｇ／１日）などのホルモンをリザーバ６４から定期的に送出することができる。さらに、カニューレ７２の閉塞を防止するために、ヘパリンなどの抗凝血剤／血餅溶解剤が、カニューレ７２を通じてリザーバ７４から定期的に送出され得る。
【０１４６】
グルコース制御の精度を維持するために、システム５０は、好ましくは、血糖検査に対して定期的に較正される。
【０１４７】
図３ｂは、薬物送出装置５２および検出器６８が皮膚５６下に埋め込まれ、骨組織５８に対してまたはその中に固定される、システム５０の第２の構成を示している。この構成では、システム５０は、ポンプおよびセンサ（またはそれらに接続された充電式電池）に電力を与える充電器１０２を含む体外ユニット１００と、情報（たとえばグルコースレベル）を患者に表示するためのディスプレイ８６とを含む。
【０１４８】
ユニット１００は、さらに、薬物送出装置５２および検出器６８に対して通信機能（たとえばそれらの間の連携通信）を提供すると共に、センサ情報の処理および薬物送出装置５２への命令の送信を提供することができる。ユニット１００は、さらに、情報（たとえば体重などの患者情報、オペレーションコマンドなど）の入力を可能にするためのインターフェース（たとえばキーパッド）を含むことができる。
【０１４９】
システム５０の代替的な実施形態は、図３ｂで説明された埋込み可能な構成と、ポケットベル様装置を含むことができる。検出器および薬物送出装置の両方は、皮膚下に配置され、上記で説明されたように骨髄に取り付けられる。各々は、別個の内部の充電式電池を含み、したがってシステムの作動時間が延長される。ポケットベルは、体外に配置され、データ処理を行い、インスリン／グルカゴンの注入レート等を制御する。システム５０のこの構成の動作は、図３ａで説明されたものに類似している。
【０１５０】
（実施例３）
ウサギの静脈または骨髄から採取された血液中のグルコースレベルを監視する
糖尿病を患う患者における厳しい血糖管理が、微小血管および大血管の合併症のリスクを低減するために見出されてきたが、これはまた、重度の低血糖症状のリスクの上昇に関連付けられる。したがって、糖尿病の治療における最終の目的は、連続的なグルコース感知および正常な血糖レベルの維持を可能にし、それによって膵島β細胞の生理学的機能を模倣し、日常的なインスリンおよび糖質の絶え間のない計算の必要性から患者を自由にする自律式システム（人工膵臓）を開発することである。
【０１５１】
健康なおよび糖尿病の動物の体内における骨髄グルコースと血糖を、基線においておよびインスリンまたはデキストロース治療後に比較するために調査が行われた。
【０１５２】
８匹の雌の成人ウサギ（各々は２ｋｇ）の血糖レベルは、５０％デキストロースおよび２ＩＵインスリンの点滴注入によって操作され、次いでこれらのウサギのグルコースレベルが、静脈（ＩＶ）および骨（ＩＯ）血液（図４ａ）において測定された（図４ａ）。
【０１５３】
すべての８匹のウサギは、以下の段階にかけられた：
（ｉ）第１の段階−定常状態のグルコースレベルを約１０−３０分間測定する（５−１０分ごとに試料採取）。
（ｉｉ）第２の段階−５０％デキストロースを注入する。
（ｉｉｉ）第３の段階−２ＩＵのインスリンを（３−５時間かけて）注入する。
【０１５４】
試料は、静脈および骨髄両方の部位から得られた血液中のグルコースレベルを相互に関連付けるために、同時にその両方にアクセスすることから得られた。
【０１５５】
図４ａに明確に示されるように、骨髄から採取された血液中において測定されたグルコースレベルは、非常に高い相関レベル（プラスマイナス４％の誤差）で、静脈血液に存在するグルコースレベルを良好に追跡する。
【０１５６】
静脈および骨髄由来の血液中のグルコースレベルが、骨髄インスリン注入（図４ｂ）および静脈インスリン注入（図４ｃ）によって試験された２匹のウサギにおいて比較された。インスリンの骨髄送出に応答するグルコースレベルは、静脈のインスリン送出のものに匹敵していた（いずれも５−１０分以内にグルコースレベルを低減した）。
【０１５７】
これらの結果は、骨由来の血液におけるグルコース感知ならびに骨の血液中へのインスリン送出を含むシステムが、正常なグルコースレベルを維持するのに効果的であり得、したがって糖尿病を治療するために閉または開ループ構成において使用され得ることを明確に説明している。
【０１５８】
明確にするために別個の実施形態の文脈で説明された本発明の特定の特徴はまた、組み合わせて単一の実施形態として提供されてもよいということが理解される。反対に、簡単にするために単一の実施形態の文脈で説明された本発明のさまざまな特徴もまた、別個にまたは任意の適切な副結合で提供されてもよい。
【０１５９】
本発明は、その特定の実施形態と共に説明されてきたが、数多くの代替策、改変形態および変形形態が当業者に明らかになることは明白である。したがって、本発明は、付属の特許請求の範囲の趣旨および広範な範囲に入るすべてのそのような代替策、改変形態および変形形態を包含することが意図される。本明細書において述べられたすべての出版物、特許および特許出願は、あたかも各々の個々の出版物、特許または特許出願が、参照によって本明細書に組み込まれることを具体的かつ独立的に示されるかのように同じ程度で、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。さらに、本出願のすべての参照の引用または特定は、そのような参照が従来技術として本発明にも利用可能であるという承認として解釈されるものではない。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨埋込み型アナライトセンサを有するアナライト監視装置に関し、より詳細には骨埋込み型グルコースセンサおよび注入ポンプを有する連続グルコース監視システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は慢性疾患であるが、通常、食事療法、薬剤および適切なグルコース制御によって管理され得る。治療の主な目的は、血糖レベルを正常範囲に保つことである。血糖レベルを監視することは、糖尿病を管理する最適な方法である。ヘルスケア提供者は、ヘモグロビンＡ１Ｃ測定などの検査によって平均血糖レベルを決定するために、臨床血液検査を定期的に指示する。これらの検査の結果は、血糖レベルがどのように制御されるかの全体的な認識を与え、血糖レベルおよび治療の日常的な機能的制御は、患者が自身の血糖レベルを１日に６回から１０回の間で頻繁に監視することを必要とする。
【０００３】
グルコースレベルの家庭での監視のための数多くの装置が当技術分野で知られている。現在最も頻繁に使用される装置は、皮膚に刺して微量の血液を採取するためのランセットおよび光学読取機によって読み出される検査片を使用する。そのような装置は正確であるが、定期的な皮膚の突き刺しを必要とし、これは検査を受ける個人に不快感を生じさせることがある。さらに、そのような装置は、糖尿病患者に重要である連続的な血糖監視を提供することができず、グルコースレベルに対するリアルタイムの薬剤および食事療法による調整のために必要となるものである。
【０００４】
こうした問題を克服するために、非侵襲性の監視装置または埋込み可能な連続監視装置が提案された。
【０００５】
非侵襲性のグルコース感知は、グルコース監視の最終目的であるが、近赤外（ＮＩＲ）分光法を利用する最も研究された非侵襲法であっても、現在のところ、臨床的な適用には余りにも不正確である（臨床的用途の非侵襲性技術は１つも存在しない）。したがって、非侵襲性のグルコースモニタ（たとえばＣｙｇｎｕｓ Ｉｎｃ．社製のＧｌｕｃｏＷａｔｃｈ Ｇ２ Ｂｉｏｇｒａｐｈｅｒ）は、較正を維持するために日常的な侵襲性測定を必要とする。さらに、そのような装置は、侵襲性のグルコース測定よりも精度が劣る傾向があるため、医師は、そのような装置と共に定期的な従来の血糖監視が用いられることを推奨している。
【０００６】
ＮＩＲグルコース監視の限界を点検するために、間質液の監視装置が開発された。
【０００７】
経皮監視装置は、イオントフォレーゼを利用して皮膚の表面を傷付けることなく間質液を試料採取する。そのような装置の精度は、皮膚の温度および発汗によって影響され、したがって連続的なグルコース監視のためのそのような装置の使用は限定される。
【０００８】
埋込み型監視装置は、通常、皮下に埋め込まれたセンサを使用する。埋込み可能なグルコースセンサは、通常、アンペロメトリー酵素プローブまたは光学プローブを利用し、これらのプローブは、組織を取り囲む間質液中のグルコースレベルを数秒ごとに測定し、その情報を有線（たとえばＭｉｎｉｍｅｄ（商標）、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃｓ社）または無線（ＳＭＳＩ（商標）Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｓｅｎｓｏｒ、Ｓｅｎｓｏｒｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ社）を介してユーザによって携帯されるモニタに送る。
【０００９】
連続グルコース監視装置は、血糖レベルにおける変動の方向、大きさ、持続時間、頻度および原因についての情報を提供する。非埋込み型グルコースモニタに比べ、連続監視装置は、グルコースの傾向に関してより詳細な情報を与えることができ、したがって低血糖および高血糖の望まれない期間を特定および防止するのに役立つ。
【００１０】
埋込み型モニタは、非侵襲性モニタよりも正確であるが、いくつかの限界に悩まされている。体は組織改造によって埋め込まれたあらゆる物体を隔離しようとするため、センサへのグルコースの移送が低減される恐れがある。さらに、間質液中のグルコースレベルは、いくつかの生理学的因子が間質のグルコースレベルに影響することがあるため（Ｓｔｅｉｌら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅ （５）：１、２００３年およびＳｃｈｍｉｄｔｋｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９５：２９４−９頁、１９９８年）、また間質液中のグルコースレベルは、血糖レベルより数分遅れるまたは先行する場合があるため、常に正確に血糖レベルを反映しているわけではない。そのような要因は、埋め込まれたセンサの精度を大幅に限定する恐れがあり、したがってグルコース監視がグルコースレベルを制御するためにシステム内のインスリン送出に関するループを閉じるのに利用される場合は、特にその使用を限定する。さらに、これらの装置は、毎日または数日ごとに取り替えることが必要になる高価なカートリッジを使用することを含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５，３９０，６７１号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３９１，２５０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，４８２，４７３号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５８６，５５３号明細書
【特許文献５】米国特許第７，００５，０４８号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００２００３８０８３号明細書
【特許文献７】米国特許第６，４８０，７３０号明細書
【特許文献８】米国特許第６，２０１，９８０号明細書
【特許文献９】米国特許第６，６６７，７２５号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，７５５，７４８号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，９６３，７７９号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，７６４，４４６号明細書
【特許文献１３】米国特許第７，０２４，２４８号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，２４３，６０８号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，３４９，２３４号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，６３２，２１７号明細書
【特許文献１７】米国特許第３，９６３，３８０号明細書
【特許文献１８】米国特許第４，３４４，７４３号明細書
【特許文献１９】米国特許出願公開第２００５００５４９８８号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｓｔｅｉｌら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅ（５）：１、２００３年
【非特許文献２】Ｓｃｈｍｉｄｔｋｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９５：２９４−９頁、１９９８年
【非特許文献３】Ｈｕｒｒｅｎ ＪＳ、Ｂｕｒｎｓ．２０００年１２月；２６（８）：７２７−３０頁
【非特許文献４】Ｕｍｍｅｎｈｏｆｅｒら、Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ．１９９４年３月；２７（２）：１２３−８頁
【非特許文献５】Ｊａｍｅｓ ＴＤ、Ｓａｎａｎａｙａｋｅ ＫＲＡＳ、Ｓｈｉｎｋａｉ Ｓ．Ａ ｇｌｕｃｏｓｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｓｅｎｓｏｒ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｎｇｌｉｓｈ．１９９４年；３３：２２０７−２２０９頁
【非特許文献６】ｏｌｏｓａ Ｌ、Ｓｚｍａｃｉｎｓｋｉ Ｈ、Ｒａｏ Ｇ、Ｌａｋｏｗｉｃｚ ＪＲ．Ｌｉｆｅｔｉｍｅ−ｂａｓｅｄ ｓｅｎｓｉｎｇ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｓｉｎｇ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｗｉｔｈ ａ ｌｏｎｇ−ｌｉｆｅｔｉｍｅ ｄｏｎｏｒ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９７年；２５０：１０２−１０８頁
【非特許文献７】Ｒｏｌｉｎｓｋｉ ＯＪ、Ｂｉｒｃｈ ＤＪＳ、ＭｃＣａｒｔｎｅｙ ＬＪ、Ｐｉｃｋｕｐ ＪＣ．Ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｇｌｕｃｏｓｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ．Ｓｏｃ Ｐｈｏｔｏ−ｏｐｔｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ Ｐｒｏｃ．１９９９年；３６０２：６−１４頁
【非特許文献８】Ｍａｒｖｉｎ ＪＳ、Ｈｅｌｌｉｎｇａ ＨＷ．Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ｂｙ ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ：ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｅｎｓｏｒ．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１９９８年；１２０：７−１１頁
【非特許文献９】Ｈａｕｐｔ Ｋ、Ｍｏｓｂａｃｈ Ｋ．Ｐｌａｓｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９８年；１６：４６８−４７５頁
【非特許文献１０】Ｃｈｅｎ Ｇ、Ｇｕａｎ Ｚ、Ｃｈｅｎ Ｃ−Ｔ、Ｆｕ Ｌ、Ｓｕｎｄａｒｅｓａｎ Ｖ、Ａｒｎｏｌｄ Ｆ．Ａ ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９７年；１５：３５４−３５７頁
【非特許文献１１】Ｅｌｅｃｔｒｏａｎａｌｙｓｉｓ Ｖｏｌｕｍｅ １０、Ｉｓｓｕｅ １６、１１０８−１１１１頁；１９９９年２月
【非特許文献１２】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２９巻、Ｎｏ．７ ８０２頁 ２０００年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上記の限界を有さない、グルコースレベルを監視および制御するための装置およびシステムを有することが極めて有利である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の１つの態様によれば、患者の骨内を流れる血液中のアナライトを検出するように設計および構成されたセンサ素子を備える、患者の体内におけるアナライトを監視するための装置が提供される。
【００１５】
以下に説明される本発明の好ましい実施形態における別の特徴によれば、センサ素子は、骨組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００１６】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、骨の海綿状組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００１７】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、骨の骨膜組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００１８】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、骨の緻密骨組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００１９】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、ハバース管（骨単位）内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００２０】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、装置は、さらに、センサ素子に電力供給するための電源を備える。
【００２１】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、装置は、さらに、センサ素子に遠隔的に電力供給するための回路を備える。
【００２２】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、アナライトは、尿素、アンモニア、水素イオン、ミネラル、酵素、および薬物からなる群から選択される。
【００２３】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、アナライトはグルコースである。
【００２４】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、電気化学または光学のセンサ素子である。
【００２５】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、アナライトに対して選択的な膜を含む。
【００２６】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子を収容するケージは、非骨伝導性材料を含む。
【００２７】
本発明の他の態様によれば、患者の骨内を流れる血液中のアナライトを検出するように設計および構成されたセンサ素子を含む装置と、この装置を制御するための制御ユニットとを備える、患者の体内でアナライトを監視するためのシステムが提供される。
【００２８】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、骨組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００２９】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、骨の海綿状組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００３０】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、骨の骨膜組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００３１】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、骨の緻密骨組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００３２】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、ハバース管内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００３３】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、装置および制御ユニットは、無線通信用に設計される。
【００３４】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、無線通信は、磁気、電磁気または音響エネルギーを介して行われる。
【００３５】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、装置は、制御ユニットに有線接続される。
【００３６】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、装置は、電源を含む。
【００３７】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、装置は、誘導コイルを含む。
【００３８】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、アナライトは、尿素、アンモニア、水素イオン、ミネラル、酵素、および薬物からなる群から選択される。
【００３９】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、アナライトはグルコースである。
【００４０】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、電気化学または光学のセンサ素子である。
【００４１】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、アナライトに対して選択的な膜を含む。
【００４２】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、非骨伝導性材料を含む。
【００４３】
本発明のさらに他の態様によれば、患者の骨内を流れる血液中のアナライトを検出し、それによって患者体内でアナライトを監視することを含む、患者の体内でアナライトを監視するための方法が提供される。
【００４４】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、検出することは、患者の骨内にアナライトセンサを埋め込むことによって実施される。
【００４５】
本発明のさらに他の態様によれば：（ａ）患者の骨内を流れる血液中のアナライトを検出するように設計および構成されたセンサ素子と、（ｂ）患者の骨内を流れる血液にグルコースのレベルを調節する（ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ）ことができる少なくとも１つの組成物を提供するためのリザーバとを備える、患者の体内における血糖レベルを制御するためのシステムが提供される。
【００４６】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、骨組織内に埋め込まれるように設計および構成される。
【００４７】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、リザーバは、骨の組織に取り付けられたポート／カテーテルと流体連通している。
【００４８】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、システムは、さらに、組成物をリザーバから骨内を流れる血液にポンピングするための機構を備える。
【００４９】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、システムは、さらに、センサ素子および機構に電力供給するための電源を備える。
【００５０】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、機構は、蠕動、推進剤、浸透圧、圧電素子または振動ピストン／回転タービンを利用する。
【００５１】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、センサ素子は、電気化学または光学のセンサ素子である。
【００５２】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、リザーバは、さらに充填ポートを含む。
【００５３】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、リザーバは、体内または体外のものである。
【００５４】
説明される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によれば、少なくとも１つの組成物は、インスリンおよび／またはグルカゴンである。
【００５５】
本発明は、グルコースレベルのリアルタイムの正確な監視および制御を可能にするシステムを提供することにより、現在知られている構成の短所に首尾よく対処する。
【００５６】
別途定義されない限り、本明細書に使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で説明されたものと類似のまたは等価の方法および材料が、本発明の実践および試験において使用され得るが、適切な方法および材料は以下で説明される。不一致の場合、定義を含む本特許明細書が優先される。さらに、材料、方法、および例は、例示的なものにすぎず、限定が意図されるものではない。
【００５７】
本発明は、添付の図を参照して例としてのみ本明細書において説明される。次に細部にわたる図に特に関連して、示される明細は、例であり、本発明の好ましい実施形態の例示的な論議の目的にすぎず、本発明の原理および概念的側面の説明を最も有用に容易に理解されると考えられるものを提供するために提示される。この点において、本発明の構造的詳細を本発明の基礎的理解のために必要である以上に詳細に示す試みはされず、図と共に読まれる説明は、本発明の複数の形態が実際に実施され得る方法を当業者に明確にするものである。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１ａ】骨の生体構造を示す図である。
【図１ｂ】腸骨稜の骨を示す図である。
【図２】本発明の教示により構築され、軸骨格の骨に埋め込まれた連続グルコース監視のためのシステムを示す図である。
【図３ａ】患者の血液中のグルコースのレベルを制御するためのシステムの１つの実施形態を示す図である。
【図３ｂ】患者の血液中のグルコースのレベルを制御するためのシステムの１つの実施形態を示す図である。
【図４ａ】赤線は静脈血、青線は骨由来血液を示す、デキストロースまたはインスリンの投与後のウサギの静脈または骨髄から採取された血液中のグルコースレベルを示すグラフである。
【図４ｂ】赤線は静脈血、青線は骨由来血液を示す、デキストロースまたはインスリンの投与後のウサギの静脈または骨髄から採取された血液中のグルコースレベルを示すグラフである。
【図４ｃ】赤線は静脈血、青線は骨由来血液を示す、デキストロースまたはインスリンの投与後のウサギの静脈または骨髄から採取された血液中のグルコースレベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
本発明は、血液アナライトのレベルを連続的に監視し、したがってリアルタイムのアナライトのレベル、アナライトレベルの傾向および同様のものなどに関連するデータを、監視される患者に提供するために使用され得るアナライト監視装置およびシステムに関するものである。
【００６０】
本発明の原理および作動は、図および付随する説明を参照してより良好に理解され得る。
【００６１】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、以下の説明および実施例に記載された、または図に示された構造の詳細および構成要素の配置に対するその適用において限定されないことが理解されるものとする。本発明は、他の実施形態、またはさまざまな方法で実施または実行されることが可能である。また、本明細書で使用される表現および用語は、説明のためのものであり、限定するものとみなされるべきでないことが理解されるものとする。
【００６２】
グルコースレベルの監視は、連続アナライト監視技術の主な目的である。信頼性が高い連続グルコース監視装置を製造するためにさまざまな試みがなされてきたが、その現実は、現在、単独の解決策として市場に販売されている埋込み型連続監視装置は存在していない。
【００６３】
従来技術の埋込み型グルコースモニタは、埋込みの部位から生じるいくつかの限界に悩まされている。グルコースモニタの皮下の埋込みは、埋込み物の被包化をもたらし得、そのような装置の精度は、そのような装置によって試料採取されたＩＳＦグルコースレベルは血液のＩＳＦグルコースレベルを映し出さないという事実によって限定される。一方で、血管に結合されたグルコースモニタはより正確であるが、静脈などの血管へのグルコースモニタの取り付けは、全身性感染、血流摂動、血栓、塞栓の生成、およびインプラントに対する組織反応をもたらす恐れがある。
【００６４】
本発明者らは、本発明を実践に移す中で、血液アナライトレベルを直接監視し、それでも血管に結合されたアナライトセンサの限界に悩まされないアナライトセンサを考案した。
【００６５】
本明細書にさらに詳細に示すように、本発明の装置は、骨組織内を流れる血液内においてアナライトを検出するように設計および構成される。骨髄を通過する血流は全身的血液測定値を正確にリアルタイムに映し出すものであることが示されている（Ｈｕｒｒｅｎ ＪＳ、Ｂｕｒｎｓ．２０００年１２月；２６（８）：７２７−３０頁；Ｕｍｍｅｎｈｏｆｅｒら、Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ．１９９４年３月；２７（２）：１２３−８頁）および以下の実施例２）。アナライトセンサの骨の取り付けは、感染、アナライトセンサの移動または動き、埋込み物に対する組織反応（被包化）および塞栓の生成の可能性を最小限に抑えながら、最小の流動摂動での血液流体の試料採取を可能にする。
【００６６】
したがって、本発明の１つの態様によれば、患者の体内におけるアナライトを監視するための装置が提供される。
【００６７】
本発明の装置は、患者の骨内を流れる血液中のアナライトを検出するように設計および構成されたセンサ素子（複数可）を含む。
【００６８】
用語「アナライト」は、本明細書では、生体液（たとえば血液）中に存在し、監視され得る（たとえば定量化されるおよび／または定性化される）物質または化学成分を示す。アナライトは、自然に発生する物質、人工的物質、代謝産物、および／または反応生成物を含むことができる。好ましくは、本発明の装置によって監視するアナライトは、グルコースである。しかし、他のアナライトも同様に企図され、それだけに限定されないが、ＰＨ、電気分解質、ＣＯ２およびＯ２、アンモニア、アセトンおよびβヒドロキシ酪酸、アセトアセテート、乳酸塩、アスコルビン酸、尿酸、ドーパミン、ノルアドレナリン、３−メトキシチラミン（３ＭＴ）、３，４−ジヒドロキシフェニール酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）、５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）、および５−ヒドロキシインドール酢酸（ＦＨＩＡＡ）、アカルボキシプロトロンビン；アシルカミチン；アデニンリボースリン酸転移酵素；アデノシンデアミナーゼ；アルブミン；α−フェトプロテイン；アミノ酸プロファイル（アルギニン（クレブズ回路）、ヒスチジン／ウロカニン酸、ホモシステイン、フェニルアラニン／チロシン、トリプトファン）；アンドレノステンジオン；アンチピリン；アラビニトール光学異性体；アルギナーゼ；ベンゾイルエクゴニン（コカイン）；ビオチニダーゼ；ビオプテリン；Ｃ−反応性タンパク質；二酸化炭素；カルニチン；カモシナーゼ（ｃａｍｏｓｉｎａｓｅ）；ＣＤ４；セルロプラスミン；ケノデオキシコール酸；クロロキン；コレステロール；コリンエステラーゼ；共役１−βヒドロキシコール酸；コルチゾール；クレアチンキナーゼ；クレアチンキナーゼＭＭイソ酵素（ｃｒｅａｔｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ＭＭ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ）；シクロスポリンＡ；ｄ−ペニシラミン；デエチルクロロキン（ｄｅｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）；デヒドロエピアンドロステロンサルフェート；ＤＮＡ（アセチレータ多形（ａｃｅｔｙｌａｔｏｒ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）、アルコール脱水素酵素、アルファ１−アンチトリプシン、嚢胞性線維症、デュシェンヌ／ベッカー型筋ジストロフィー（Ｄｕｃｈｅｎｎｅ／Ｂｅｃｋｅｒ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、グルコース−６−リン酸脱水素酵素（ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）、異常ヘモグロビン症Ａ、Ｓ、Ｃ、Ｅ、Ｄ−パンジャブ（Ｄ−Ｐｕｎｊａｂ）、ベータ−サラセミア、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ−１、ＨＴＬＶ−１、レーバー遺伝性視神経障害（Ｌｅｂｅｒ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、ＭＣＡＤ、ＲＮＡ、ＰＫＵ、三日熱マラリア原虫、性分裂症、２１−デオキシコルチゾール）；デスブチルハロファントリン；ジヒドロプテリジン還元酵素；ジフテリア／破傷風抗毒素；赤血球中アルギナーゼ；赤血球中プロトポルフィリン；エステラーゼＤ；脂肪酸／アシルグリシン；遊離β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｆｒｅｅ．ｂｅｔａ．−ｈｕｍａｎ ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ）；遊離赤血球ポルフィリン（ｆｒｅｅ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）；遊離チロキシン（ＦＴ４）；遊離トリヨードチロニン（ＦＴ３）；フマリルアセトアセターゼ；ガラクトース／ガラクトース−１−リン酸塩；ガラクトース−１−リン酸ウリジルトランスフェラーゼ；ゲンタマイシン；グルコース−６−リン酸脱水素酵素；グルタチオン；グルタチオンペリオキシダーゼ；グリココール酸；グリコシル化ヘモグロビン；ハロファントリン；ヘモグロビン変異体；ヘキソサミニダーゼＡ；ヒト赤血球炭酸脱水酵素Ｉ；１７アルファ−ヒドロキシプロゲステロン；ヒポキサンチンホスホリボシル転移酵素；免疫反応性トリプシン；乳酸塩；鉛；リポプロテイン（（ａ）、Ｂ／Ａ−１、β）；リゾチーム；メフロキン；ネチルマイシン；酸素；フェノバルビトン；フェニロイン（ｐｈｅｎｙｌｏｉｎ）；フィタニック／プリスタニック酸；プロゲステロン；プロラクチン；プロリダーゼ；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ；キニーネ；逆位トリヨードチロニン（ｒＴ３）；セレン；血清膵臓リパーゼ（ｓｅｒｕｍ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｌｉｐａｓｅ）；シソマイシン；ソマトメジンＣ；特異抗体（アデノウイルス、抗核抗体、抗ゼータ抗体、アルボウイルス、オーエスキー病ウイルス、デングウイルス（ｄｅｎｇｕｅ ｖｉｒｕｓ）、メジナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ ｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ）、蝟粒条虫（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ）、エントアメーバヒストリティカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、腸ウイルス（ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）、ジアルジア症（Ｇｉａｒｄｉａ ｄｕｏｄｅｎａｌｉｓａ）、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、Ｂ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ＨＩＶ−１、ＩｇＥ（アトピー性疾患）、インフルエンザウイルス、ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ）、レプトスピラ（ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）、麻疹／おたふくかぜ／風疹、らい病マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、マイコプラズマ肺炎、ミオグロビン、回施糸状虫（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ ｖｏｌｖｕｌｕｓ）、パラインフルエンザウイルス、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ポリオウイルス、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ｐＨ、呼吸器合胞体ウイルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ）、リケッチア（ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ（恙虫病（ｓｃｒｕｂ ｔｙｐｈｕｓ））、マンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉ）、トキソプラズマゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）、トレペノーマパラジウム（Ｔｒｅｐｅｎｏｍａ ｐａｌｌｉｄｉｕｍ）、トリパノソーマクルジ／ランゲリ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ／ｒａｎｇｅｌｉ）、水疱性口内炎ウイルス、バンクロフト糸状虫（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ ｂａｎｃｒｏｆｔｉ）、黄熱病ウイルス）；特異抗原（Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＩＶ−１）；スクシニルアセトン；スルファドキシン；テオフィリン；チロトロピン（ＴＳＨ）；チロキシン（Ｔ４）；チロキシン結合グロブリン；微量元素；トランスフェリン；ＵＤＰ−ガラクトース−４−エピメラーゼ；尿素；ウロポルフィリノーゲンＩ合成酵素；ビタミンＡ；白血球細胞；および亜鉛プロトポルフィリンを含む。血液中または間質液中に自然に発生する、塩類、糖類、タンパク質、脂質、ビタミンおよびホルモンもまた、特定の実施形態においてアナライトを構成することができる。アナライトは、生体液中に自然に存在することができ、たとえば代謝生成物、ホルモン、抗原、抗体、および同様のものなどがある。あるいは、アナライトは、体内に導入されてよく、たとえば造影のためのコントラスト剤、放射性同位元素、化学薬品、フルオロカーボンベースの人工血液、あるいは薬剤または薬物組成物で、それだけに限定されないが、インスリン；エタノール；大麻（マリファナ、テトラヒドロカナビノール、ハシッシュ）；吸入薬（亜硝酸酸化物、亜硝酸アミル、亜硝酸ブチル、塩化炭化水素、炭化水素）；コカイン（クラックコカイン）；覚せい剤（アンフェタミン、メタンフェタミン、リタリン、シラート、プレルジン（Ｐｒｅｌｕｄｉｎ）、ジドレックス、プレステート（ＰｒｅＳｔａｔｅ）、ボラニル（Ｖｏｒａｎｉｌ）、サンドレックス（Ｓａｎｄｒｅｘ）、プレギン（Ｐｌｅｇｉｎｅ））；鎮静剤（バルビツレート、メタカロン（ｍｅｔｈａｑｕａｌｏｎｅ）、精神安定剤、たとえばバリウム、リブリウム、ミルタウン（Ｍｉｌｔｏｗｎ）、セラックス（Ｓｅｒａｘ）、エクアニル（Ｅｑｕａｎｉｌ）、トランキゼンなど）；幻覚剤（フェンシクリジン、リゼルグ酸、メスカリン、ペヨーテ、プシロシビン）；麻酔薬（ヘロイン、コデイン、モルヒネ、アヘン、メペリジン、パーコセット、パーコダン（Ｐｅｒｃｏｄａｎ）、タシオネックス、フェンタニル、ダルボン（Ｄａｒｖｏｎ）、タルウィン、ロモティル（Ｌｏｍｏｔｉｌ））；デザイナードラッグ（フェンタニル、メペリジン、アンフェタミン、メタンフェタミンおよびフェンシクリジンの類似物、たとえばエクスタシー）；アナボリックステロイド；およびニコチンを含む。
【００６９】
本発明の装置は、患者のどのような骨にも埋め込まれ得る。好ましい骨は、骨盤および胸骨、椎体および長骨である。
【００７０】
図１ａは、さまざまな骨組織の領域を示す骨の生体構造を概略的に示している。図１ｂは、皮質が除去され、海綿状骨からなる骨髄を露出させた状態の腸骨稜を示している。骨髄は、自然に発生する動静脈シャントであり、そのためアナライトセンサ、特に連続的なリアルタイムグルコースセンサの配置に極めて適している。
【００７１】
本発明の装置は、海綿状組織、骨膜組織および緻密骨組織を含む骨のあらゆる組織領域内に部分的にまたは全体的に埋め込まれ得る。
【００７２】
埋込みは、たとえばさまざまな穿孔または切断方法を含む、骨組織へのアクセスに使用される数多くの方法の任意の１つを介して実施され得る。そのような方法は、当業者によく知られており、したがってそのような方法のさらなる説明は本明細書では提供されない。
【００７３】
本発明の装置は、骨組織に埋め込まれた際、センサ素子（複数可）が骨組織内に存在する延髄内／骨髄内の血洞内に位置するように設計される。これにより、センサ素子（複数可）が骨組織内を流れる血液を試料採取し、正確なリアルタイムの分析監視を提供することが可能になる。
【００７４】
本発明の装置は、骨の取り付けに適したどのような形状およびサイズのものでもよい。本発明の装置の形状およびサイズは、その装置が骨内に部分的に埋め込まれるか、あるいは全体的に埋め込まれるか、埋込みの部位および装置と制御ユニット（以下でさらに説明される）の間の通信の種類に大きく依存することになる。一般に、装置は、球状、円筒状、矩形または１ｍｍ−２．５ｃｍの直径／幅および５ｍｍ−５ｃｍの長さを有する形状のものでよい。後続の実施例の項でより詳細に説明される図２の（ａ）は、１つの好ましい装置の構成を示している。
【００７５】
装置が骨内に部分的に埋め込まれる構成では、装置のセンサ素子（複数可）の構成要素は、骨組織内に延びて延髄内／骨髄内の血洞内に流れる血液と接触するように構成され、一方で電源、回路、通信装置（たとえばコイル、アンテナ）および同様のものなどの追加の構成要素を収容する装置本体は、骨を取り囲む軟組織内に配置され得る、あるいは骨固定に適した取り付けアンカによって骨表面に取り付けられ得る。本発明の装置との使用に適した骨アンカ構成は、骨ねじ／プレートおよび同様のものなどを含む。軟組織への固定は、当技術分野でよく知られている方法を用いて縫合用ステープルまたはアンカによって実施され得る。
【００７６】
本発明の装置の部分的な埋込み型構成では、センサ素子（複数可）は、穿孔され、あるいは骨に切り込まれた小さな穴／溝内に嵌合され得る。そのような穴または溝は、皮質を貫通し、海綿状骨内に延びるのに十分な長さのものである。たとえば、長骨内で使用されるように構成された装置においては、長さ５ｍｍ−５ｃｍｍｍおよび直径１ｍｍ−２．５ｃｍの穴が、骨に穿孔され、本発明の装置のセンサ素子（複数可）を収容するために使用され得る。
【００７７】
部分的な埋込み型の構成は最小限の骨の穿孔／切り込みしか必要としないため、そのような構成は、装置全体を収容できないより小さい骨に極めて適している。そのような骨の例は、椎体、胸骨、および同様のものなどを含む。
【００７８】
装置全体が骨内に埋め込まれる全体的な埋込み型構成もまた、本明細書で企図される。そのような構成では、装置本体は骨組織内に埋め込まれ、センサ素子（複数可）は、そこを流れる血液に露出される。当技術分野で知られているように、骨内への異物（たとえば整形外科用インプラント）の埋込みは、体によって良好に耐容され、軟組織内の埋込みと比べ最小限の体内反応しか生じさせない。したがって全体的な埋込み型構成は、装置本体が骨組織によって完全に被包化され、被包化、生物膜形成、腐食および同様のものなどをもたらし得る恐れのある組織反応への露出がより少なくなる点で有利である。
【００７９】
本明細書に述べるように、本発明の装置は、対象のアナライトを検出するように設計されたセンサ素子（複数可）を含む。
【００８０】
そのようなセンサは、好ましくは化学的または光学的な性質のものである。アナライト検出に使用される化学センサは、通常、アンペロメトリー酵素センサである。
【００８１】
一般的なアンペロメトリー酵素センサ素子（複数可）は、非導電性ハウジングと、ハウジング内を通過しその中に固定され、したがってハウジング上の一方の場所に電気化学的に反応性の表面およびハウジング上の他方の場所に電気化学的反応表面を形成する作用電極（アノード）と、基準電極と、対向電極（カソード）とを含む。センサ素子（複数可）はまた、ハウジングに固着され、電気化学的反応表面を覆う膜も含む。対向電極は、一般に、作用電極よりも大きな電気化学的反応表面積を有する。センサの作動中、血液試料またはその一部分は、酵素（たとえばグルコース監視の場合はグルコース酸化酵素）と（直接的にまたは膜を通り抜けた後で）接触する。アナライトと酵素の反応は、血液試料におけるアナライト（たとえばグルコース）レベルの決定を可能にする反応生成物の形成をもたらす。
【００８２】
センサ素子（複数可）は、円筒または薄膜として成形されてよく、一般的な薄膜の電気化学センサは、ＵＳ５，３９０，６７１、ＵＳ５，３９１，２５０、ＵＳ５，４８２，４７３、およびＵＳ５，５８６，５５３に記載されている。
【００８３】
アナライトの電気化学的な感知には３つの一般的な方法が使用され、そのすべてはアナライトの酸化に触媒作用を及ぼす酵素の固定化型を使用する。たとえばグルコースの場合、グルコース酸化酵素が、グルコースをグルコン酸に変換するために使用され、このとき過酸化水素の生成を伴う。第１の検出スキームは、酸素消費を測定し、第２は酵素反応によって生成された過酸化水素を測定し、第３は拡散可能なまたは固定化されたメディエータを使用してその電子をグルコース酸化酵素から電極に移動する。
【００８４】
グルコース監視の場合、本発明の装置は、グルコースおよび酸素が１つの方向からセンサの酵素領域内に拡散することを可能にするセンサを利用することができるが、酸素だけは他の方向からも拡散する。この設計は、「酸素欠乏」、すなわち体内に存在するグルコースに対する酸素の比が低くなることを解消するのに役立つ。酵素反応における酸素関与による酸素電極への酸素の移送の変調が、グルコースの決定のための手段を提供する。グルコース酸化酵素の活性寿命を短縮し得る過酸化水素を除去するために、カタラーゼ酵素がグルコース酸化酵素と共に固定化される。この感知方法は、酸素のバックグラウンド濃度を表示するためのさらなる酸素電極の設置を必要とする。
【００８５】
過酸化水素センサは、アノード極性の電極上における酵素反応の生成物を測定する。過酸化水素センサの利点の１つは、グルコースの濃度が上昇するにつれて信号が増大することである。しかし、過酸化水素の酸化は、体内において通常見出される多くの他の種が電子酸化可能であり、妨害の可能性を生じさせるところにおいて印加電位を必要とする。最も問題のある種は、尿素、アスコルビン酸塩（ビタミンＣ）、尿酸塩、およびアセトアミノフェンである。これらの通過を制限する半透性の膜により、妨害が最小限に抑えられる。酵素反応は、通常適切であると想定される酸素を依然として必要とする。
【００８６】
浸出不可能な（ｎｏｎｌｅａｃｈａｂｌｅ）な電気化学メディエータを使用するグルコースセンサは、酸素以外の種を使用して電子をグルコース酸化酵素から電極に移動することにより、上記で説明された酸素欠乏を妨げる。酸素はシステム内に残存しているため、メディエータは電子のためにその酸素と効果的に競合しなければならない。以前は、フェロセンがメディエータとして使用されていたが、これは拡散性および有毒性のものである。メディエータセンサのより最近のバージョンは、オースティン所在のテキサス大学、化学工学科（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）のＡｄａｍ Ｈｅｌｌｅｒおよび彼のグループによって設計された「有線接続された」グルコース酸化酵素電極である。メディエータは、架橋されたポリマーに結合されているため浸出しない。グルコース酸化酵素は、電気化学的に活性の化学的に結合された複合化されたオスミウムのレドックス中心を有するレドックスポリマーから形成されたヒドロゲルと共に電極に連結される。
【００８７】
電気化学酵素センサの長期にわたる作動を確実にするために、本発明の装置は、新鮮な酵素溶液でセンサを「再充電」することができるように構成され得る。そのような溶液は、骨組織に接触する膜と電極表面の間の薄いチャネル内にポンピングされ得る。消費された酵素懸濁液は、システムから洗い流され得、新鮮な酵素が、装置と流体連通している皮膚ポートを通じて注入され得る。
【００８８】
アナライトの読取値の精度に影響を与え得る電気化学的妨害は、２つの方法で最小限に抑えられ得る。印加電位が、検出された反応生成物以外の種がほとんど酸化されない十分な低さに設定され得る、あるいは電極への妨害の拡散を制限する層が利用され得る。酸素ベースの酵素センサにおいては、電気化学的妨害は、酸素移送を可能にするが極性分子を阻止する酵素と電極表面の間の無孔性の疎水性層により、それほど問題ではない。
【００８９】
グルコース監視の高性能のグルコースセンサ場合、ピロロキノリンキノン依存グルコース脱水素酵素（ＰＱＱ−ＧＤＨ）が、センサの精度を高めるためにセンサ素子（複数可）に使用され得る（ＵＳ７，００５，０４８）。
【００９０】
本発明の装置によって使用され得る光学センサは、薄膜（たとえば薄膜ヒドロゲル）内に固定化された蛍光性化学複合体を含む。薄膜は、アナライトに対して透過性の生体適合性ポリマーである。感知システムは、２つの構成要素：蛍光染料およびアナライトに対して反応性である「消光剤」を有する。アナライトの不在下では、消光剤は、染料と結合し蛍光発光を防止するが、アナライトが消光剤と相互作用すると、複合体の電離が生じ、蛍光発光が増大する。そのようなセンサにおいては、蛍光発光は、通常、監視ユニットに送られる電流へと形が変えられる。
【００９１】
グルコースの光学監視は、蛍光性である人工グルコースレセプタ分子を使用することができ、たとえば蛍光性染料、すなわちアントラセンとグルコース上のヒドキシル基の２つと共有的だが可逆的に結合するボロン酸との結合によって生成された化合物などがある（Ｊａｍｅｓ ＴＤ、Ｓａｎａｎａｙａｋｅ ＫＲＡＳ、Ｓｈｉｎｋａｉ Ｓ．Ａ ｇｌｕｃｏｓｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｓｅｎｓｏｒ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｎｇｌｉｓｈ．１９９４年；３３：２２０７−２２０９頁）。このレセプタにより、グルコース結合時に蛍光強度に変化が生じる。グルコースの光学監視はまた、ＮＩＲ光源（ダイオード／レーザなど）およびグルコースの変動レートに関連付けられた色の変化を測定する適切な検出器を使用することができる。
【００９２】
有用な蛍光発光技術の別の例は、「蛍光共鳴エネルギー移動」（ＦＲＥＴ）であり、これは、１つの蛍光性分子（ドナー）から、重複スペクトル特性を有する別の近くの分子（アクセプタ）への励起エネルギーの伝達に依存する。蛍光強度または寿命の変化は、ドナーとアクセプタの間の変化する距離のレポーターである。ＦＲＥＴスキームモデルが、近赤外線蛍光性分子に結合されたグルコース結合レクチンコンカナバリンＡを用いた体外でのグルコース感知に関して説明されている（ｏｌｏｓａ Ｌ、Ｓｚｍａｃｉｎｓｋｉ Ｈ、Ｒａｏ Ｇ、Ｌａｋｏｗｉｃｚ ＪＲ．Ｌｉｆｅｔｉｍｅ−ｂａｓｅｄ ｓｅｎｓｉｎｇ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｓｉｎｇ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｗｉｔｈ ａ ｌｏｎｇ−ｌｉｆｅｔｉｍｅ ｄｏｎｏｒ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９７年；２５０：１０２−１０８頁；およびＲｏｌｉｎｓｋｉ ＯＪ、Ｂｉｒｃｈ ＤＪＳ、ＭｃＣａｒｔｎｅｙ ＬＪ、Ｐｉｃｋｕｐ ＪＣ．Ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｇｌｕｃｏｓｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ．Ｓｏｃ Ｐｈｏｔｏ−ｏｐｔｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ Ｐｒｏｃ．１９９９年；３６０２：６−１４頁）。
【００９３】
アナライトの結合時のタンパク質における配座の変化もまた、タンパク質に結合された配座敏感性蛍光物質を介して感知され得る。この点において、より感知に適合された改変された機能を有する新しい分子を生成するためのタンパク質の合理的な適合に対して、分子工学技術が使用されている。たとえば、配座敏感性蛍光性基は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）からのグルコース結合タンパク質などのアロステリック性タンパク質内に組み込まれている（Ｍａｒｖｉｎ ＪＳ、Ｈｅｌｌｉｎｇａ ＨＷ．Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ｂｙ ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ：ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｅｎｓｏｒ．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１９９８年；１２０：７−１１頁）。このタンパク質は、グルコース結合時に大きな配座的変化を受け、この変化は工学操作されたタンパク質における蛍光発光の変更に変換され得る。グルコースなどの化学物質と強く反応して配座、したがって蛍光応答を変化させる分子（たとえばナノチューブ）センサもまた、本発明によって利用され得る。
【００９４】
他の感知機構、それだけに限定されないが、生化学センサ、細胞ベースのセンサ（たとえばＵＳ２００２００３８０８３）、電気触媒センサ、光学センサ、圧電センサ、熱電センサ、および音響センサなどを含むその他のセンサ素子（複数可）の構成もまた、本発明の装置において使用され得る。
【００９５】
たとえば、アナライトの存在下において寸法的変化を受けるポリマーなどの拡張性生体適合性センサを用いたアナライトの選択的認識を可能にする化学センサ（たとえばＵＳ６，４８０，７３０を参照）もまた、本発明の装置によって使用され得る。
【００９６】
人工レセプタ分子もまたアナライト監視に使用され得る。人工レセプタを作製するための最も有望な技術の１つが、「分子インプリンティング」または「プラスチック抗体」と呼ばれるものである（Ｈａｕｐｔ Ｋ、Ｍｏｓｂａｃｈ Ｋ．Ｐｌａｓｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９８年；１６：４６８−４７５頁）。アナライトに関連するテンプレート分子と相互作用する化学基を有するモノマーが、テンプレートの周りで重合され、次いでこのテンプレートは除去され、形状および結合能力においてそのアナライトに特異的なポリマーを残す。グルコース監視の例では、グルコース結合時に水素イオンを放出する、金属イオン複合体とグルコースの間のアルカリｐＨにおける相互作用を使用する（Ｃｈｅｎ Ｇ、Ｇｕａｎ Ｚ、Ｃｈｅｎ Ｃ−Ｔ、Ｆｕ Ｌ、Ｓｕｎｄａｒｅｓａｎ Ｖ、Ａｒｎｏｌｄ Ｆ．Ａ ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９７年；１５：３５４−３５７頁）。グルコースに特異的な多孔性ポリマーが作製され、それにより、陽子の滴定放出によってグルコース濃度が測定され得る。
【００９７】
センサの種類に関係なく、センサの読取値は通常、本発明の装置内に収容されたＬ−Ｃ回路などの回路を用いて解釈される。たとえば、センサは、周波数同調されたＬ−Ｃ回路に結合され得、ここでセンサは、生理的状態の変化をその同調されたＬ−Ｃ回路のインダクタまたはコンデンサに伝える。したがって、センサにおける変化は、それが化学的、光学的または物理的なものであれ、アナライト濃度を評価するために定量化され使用され得るＬ−Ｃ回路内の変化となる。
【００９８】
本発明の装置は、１つの感知領域または複数の感知領域を含むことができる。各々の感知領域は、同じまたは異なるアナライトを決定するために使用され得る。さまざまな感知機構が、同一の装置上のさまざまなセンサ領域によって使用され得る。
【００９９】
グルコースの検出のためのセンサ構成が、本明細書において例示されてきたが、どのようなアナライトも、システムにそのようなアナライトを検出することができるように設計されたセンサ（たとえば電極）を合わせることにより、本発明の装置によって検出され得ることが理解される。たとえば、水素イオン（ｐＨ）は、水素イオン濃度が変化するにつれてその出力電圧が変化する電極を用いて検出され得、ホルモンは、Ｃｏｏｋ ａｎｄ Ｄｅｖｉｎｅ（Ｅｌｅｃｔｒｏａｎａｌｙｓｉｓ Ｖｏｌｕｍｅ １０、Ｉｓｓｕｅ １６、１１０８−１１１１頁；１９９９年２月）によって説明されたものなどの抗体ベースの電極を介して検出され得、一方で一酸化窒素は、Ｍｉｚｕｔａｎｉら（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２９巻、Ｎｏ．７ ８０２頁 ２０００年）によって説明された電極によって検出され得る。
【０１００】
本発明の装置は、埋込み型装置の機能を制御し、それに電力供給し、そこから読取値を得るために使用され得る遠隔ユニットと通信することができるように構成される。したがって、本発明の装置は、埋込み可能な装置の作動を制御するための制御ユニットをさらに含む、アナライト監視のためのシステムの一部を形成する。
【０１０１】
埋込み型装置と制御ユニットの間の通信は、装置から制御ユニットに延びる有線によるものでよく、そのような場合、制御ユニットは、皮膚の下に埋め込まれ得る、あるいは体に着用され得る。通信はまた、以下にさらに説明するように無線によって実施され得る。
【０１０２】
本発明の装置の電力供給は、埋込み型電源（装置内に内蔵され得る）、または遠隔制御ユニットによる遠隔の電力供給によって実施されてよく、埋込み型装置の遠隔の電力供給および制御は、現在好ましいものである。
【０１０３】
本発明の装置の遠隔の電力供給および制御のためのいくつかの構成が、本発明によって使用され得る。テレメトリの一般的な説明に関してはＵＳ６，２０１，９８０を参照されたい。
【０１０４】
装置および制御ユニットの誘導結合は、無線周波（ＲＦ）信号によって実施され得る。埋込み型装置は、制御ユニット上に設けられた第２のコイルと誘導的に結合することができる第１のコイルを利用することができる。
【０１０５】
システムの使用中、第２のコイルは、第１のコイルに隣接して配置され、高周波搬送波信号が第２のコイルに与えられる。この信号は、たとえ２つのコイル間に直接的な接続が存在しない場合であっても、変圧器の一次巻線に与えられたＡＣ信号が変圧器の二次巻線に結合されるのと全く同じ方法で第１のコイルに結合される。第１のコイルによって受信された後、本発明の装置内の回路が、その信号を整流化し、それをインプラント装置の作動電力として使用されるＤＣ信号に変換する。さらに、搬送波信号に加えられた変調は、制御信号を制御ユニットから埋込み型装置に送信するための手段を提供する。ＲＦテレメトリシステムのさらなる説明は、ＵＳ６，６６７，７２５およびＵＳ５，７５５，７４８において提供されている。
【０１０６】
したがって電気化学センサ素子（複数可）および同調されたＬ−Ｃ回路の場合、埋込み型装置内のコイルに伝送された信号は、ＤＣ電流に変換され、このＤＣ電流は、センサ電極内において生成された電流によって変調された周波数を有するＬＣ回路に電力供給する。そのような電流は、電極の環境に存在するアナライトの量に比例する。ＬＣ回路は、信号によって電力供給された後、制御ユニットに周波数変調信号を戻す。この信号の周波数は、アナライトの濃度を導き出すように制御ユニットによって解釈される。
【０１０７】
本発明の埋込み型装置の電力供給および制御の目的のための誘導結合はまた、磁気テレメトリ（たとえばＵＳ６，９６３，７７９を参照）、音響テレメトリ（たとえばＵＳ６，７６４，４４６およびＵＳ７，０２４，２４８を参照）または光テレメトリ（たとえばＵＳ６，２４３，６０８およびＵＳ６，３４９，２３４を参照）によって実現されてよく、光テレメトリの場合、皮下のレシーバが、埋込み型装置に有線接続され、装置と体外の制御ユニットの間の導管として作用することができる。そのようなレシーバは、受光した光を電気エネルギーに、またその逆で変換する近赤外線光センサ／エミッタでよい。
【０１０８】
いずれの場合も、テレメトリは、埋込み型装置の制御および電力供給の両方に使用され得る。
【０１０９】
制御ユニットは、埋込み型装置のセンサ素子（複数可）によって送られた情報をユーザに表示するためのユーザインターフェースを含むことができる。そのような情報は、血液中のアナライトのレベル、所定期間にわたる傾向、ならびにアナライトの高低レベルを表示するための警告を含むことができる。制御ユニットは、アナライトレベルの履歴、個人情報、投与されている薬剤および同様のものなどを含む、患者に関連する情報を保存することができる。制御ユニットはまた、システムの設定またはその較正に使用され得る情報を入力するためのキーパッドなどの入力装置を含むこともできる。
【０１１０】
制御ユニットは、腕時計などの専用の着用可能な装置の形態のものでよく、あるいはＭＰ３プレーヤ、携帯電話または同様のものなどの既存のユーザ装置内に組み込まれてもよい。携帯電話または他の通信可能な装置（たとえばコンピュータ、ＰＤＡ）の使用は、さらに携帯電話通信ネットワークまたはコンピュータネットワークなどの通信ネットワークを通じてアナライト情報を第３者に伝達することを可能にするため、特に有利である。
【０１１１】
本発明のシステムはまた、薬剤の送出のためのポートを含む埋込み型装置構成を含むこともでき、あるいは本発明のシステムの制御ユニットは、埋込み型薬物送出ポンプまたはリザーバと通信することができる。そのような通信は、有線によるもの、または上記で概要が説明されたテレメトリ構成によるものでよい。
【０１１２】
上記で説明されたセンサは、たとえば糖尿病の血糖レベルの制御に使用され得る閉（フィードバック）ループシステム内に組み込まれ得る。血糖制御のための閉フィードバックループシステムを実現するために、臨床的に適用可能なシステムは、３つの構成要素：埋込み可能なインスリンポンプ、埋込み可能な血糖センサ、および埋め込まれても埋め込まれなくてもよい制御ユニットの協働を必要とする。
【０１１３】
全自動グルコース制御システムの目的は、糖尿病の慢性合併症を防止または遅延すること、低血糖のリスクを低下させること、ならびに複数の日常的なグルコース自己検査およびインスリン注射の場合と比べて患者の不便さおよび不快感を低減することを含む。
【０１１４】
インスリンを皮下組織または静脈などの血管に送出する埋込み可能なインスリンポンプは、長期間にわたる糖尿病の満足な制御に対して実現可能である。しかし、そのような埋込み可能なポンプを使用する閉ループシステムは、リアルタイムの血糖レベルとは異なるグルコースレベル読取値を与える、利用されるグルコースセンサによって限定される。さらに、皮下埋込み型インスリンポンプはまた、インスリン注入カテーテル内の障害物から生じる合併症によっても限定される。
【０１１５】
本発明者らは、上記で説明されたように骨埋込み型グルコースセンサを骨埋込み型ポート／カテーテルを有するリザーバと組み合わせて利用するシステムは、従来技術のシステムのこれらの限界を克服することを主張する。そのようなシステムは、センサからの信号が注入ポンプを制御する閉ループシステム、あるいはセンサから信号を受信し、それに従ってポンプを作動させるために（患者／医師によって）使用される体外の制御ユニットを含む開ループシステムでもよい。
【０１１６】
したがって、本発明の別の態様によれば、患者の血糖レベルを制御するためのシステムが提供される。
【０１１７】
システムは、上記で説明された（この場合は上記で説明されたようにグルコース感知用に構成された）骨埋込み型センサユニットと、グルコースセンサから制御信号を受信し（閉ループ）、あるいは体外の制御ユニットによってグルコースセンサと通信し（開ループ）、インスリン、グルカゴン、ならびにそれらの組合せなどの血糖レベル調節組成物を患者の骨組織に供給するように構成されたリザーバとを含む。
【０１１８】
本明細書においてさらに説明されるように、グルコースセンサおよびリザーバの両方は、上記で説明されたアナライトセンサに対して本明細書において説明されたように患者の骨（好ましくは骨格の骨）と連通して埋め込まれる。グルコースセンサおよびリザーバは、好ましくは、各々が異なる骨領域または異なる骨と連通するように埋め込まれるが、その理由は、同じ骨／骨領域における感知および注入は、血糖レベルに狂いを生じさせる恐れがあるためである。たとえばグルコースセンサは、１つの腸骨稜上に、リザーバは別の腸骨稜上に埋め込まれてよい。
【０１１９】
埋込み型リザーバは、インスリンおよび／または他の組成物（たとえばグルカゴン）を骨注入ポート／カテーテルを通して送出することができるどのような埋込み可能なリザーバでもよい。したがってリザーバは、骨組織に通じるカテーテルを有して皮下に埋め込まれてよく、あるいはリザーバは、後続の実施例の項の実施例２においてさらに示されるように、骨組織内に直接通じるポートを有して骨組織に対して埋め込まれそれに固定されてもよい。
【０１２０】
いずれの場合でも、リザーバの基本的構成は、（各々が組成物を含有する）１つまたは複数のチャンバと、チャンバに連結された注入ポート／カテーテルと、制御可能なバルブと、任意選択でリザーバからポート／カテーテルまでの流れを制御するためのポンピング機構とを含む。
【０１２１】
注入ポート／カテーテルは、アナライトセンサに関して上記で説明されたように骨組織内に固定され得る。骨内成長または局所的血液凝固／組織反応を防止するために、注入ポート／カテーテルは、上記で説明されたように抗凝固組成物または骨成長抑制剤によってコーティングされ得る。
【０１２２】
組成物をリザーバから注入ポート／カテーテルを通じて送出するために、ポンピング機構は、蠕動、推進剤、浸透圧（たとえば米国特許第６，６３２，２１７号）、圧電素子（たとえば米国特許第３，９６３，３８０号および同第４，３４４，７４３号）、浸透圧および振動ピストン／回転タービンの組合せおよび同様のものなどを利用することができる。
【０１２３】
ポンピング機構は、チャンバ内に含有された組成物を骨組織に送出するための制御されたチャンバ破壊を容易にするために利用され得る。
【０１２４】
チャンバの破壊は、機械機構、電気式機構、または組成物チャンバに隣接する流体密封空間内のポンプのハウジング内に含有された二相流体、すなわち推進剤を用いることによって行われ得る。そのような推進剤は、患者の生理的温度の液体および蒸気であり、理論上は、チャンバ／リザーバの容積変化に対して正の一定の圧力を及ぼし、それによって一定の流れの組成物の送出を実施する。リザーバが充填されるときに膨張されると、推進剤が圧縮され、この場合、そのような蒸気の一部がその液相に戻り、それによってポンプの蒸気圧力の電源を再充電する。他のポンプ構成は、プランジャ式ポンプ機構（たとえばＭｉｎｉｍｅｄ．Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ社）を含むことができる。
【０１２５】
組成物の提供は、ボーラスまたは低速の注入としてでよい。いずれの場合でも、注入の制御は、好ましくは、リザーバとポート／カテーテルの間に配置されたバルブを介して実施される。組成物のさまざまなレートの送出において本発明のシステムによって使用され得るバルブ機構の１つの構成は、ＵＳ２００５００５４９８８に記載されている。注入レートは、センサから受信した信号およびシステムの埋込み前に検査によって決定された患者に関連付けられたパラメータに従って事前にプログラミングされる。
【０１２６】
リザーバは、組成物（たとえばインスリン）の液体または乾燥調製物を格納するように構成され得る。
【０１２７】
インスリンおよびグルカゴンは、液体調製物として半減期が短いため、乾燥（たとえば凍結乾燥された）調製物を格納するように構成されたリザーバが、現在好ましいものである。そのような構成を有するリザーバは、格納された組成物を提供前に液体中に懸濁するための機構を含むことができる。そのような液化は、（第２のチャンバ）からのアルカリ塩の付加またはポンプを取り巻く環境からの間質液（ＩＳＦ）の収集によって実施され得る。あるいは、リザーバは、ＰＬＡ／ＰＧＡ微粒子などの微粒子の形態で乾燥組成物を骨内に直接送出するように構成され得る。
【０１２８】
本発明のシステムは、血糖レベル調節剤の長期にわたる提供に利用されるため、それによって利用されるリザーバには、定期的な補給が必要となることがある。したがって、リザーバはまた、皮膚内に埋め込まれ得る充填ポートを含むこともできる。リザーバは、皮膚ポート内に設けられたセルフシールの隔膜からの外部針による注射によって必要時に再充填され得る。
【０１２９】
本明細書の上記で述べられたように、本発明のシステムは、閉ループシステムまたは開ループシステムのいずれか（あるいは両方の組合せ）として構成され得る。閉ループ構成では、埋込み型グルコースセンサは、血糖レベルを監視し、定期的に（たとえば１時間ごとに）グルコース読取値を埋込み型インスリンリザーバに送る。センサまたはリザーバは、血糖レベルの信号をポンプ作動信号に変換するための処理ユニットを含むことができる。そのような処理ユニットは、通信ポート、または埋込み可能なアナライトセンサおよび制御ユニットに関して上記で説明されたものと類似の無線通信モードを介して体外からアクセス可能である。処理ユニットは、最初、標準的な検査によって測定されたグルコース読取値およびインスリン効果に基づいて医師によって較正される。処理ユニットは、埋込みの前またはその後に較正されてよく、必要であれば定期的（たとえば１年に１回または複数回）に再較正されてもよい。
【０１３０】
いずれの場合でも、グルコースセンサによって与えられた信号が処理され、適切な注入作動信号（インスリン量、流量など）が提供される。
【０１３１】
本発明のシステムの閉ループ構成の埋込みおよび作動は、後続の実施例の項の実施例２において説明される。
【０１３２】
開ループ構成は、リザーバからの組成物の提供に対してオペレータの制御を必要とする。したがって、開ループ構成は、さらに、本明細書の上記で説明されたアナライトセンサの制御ユニットに機能の点で類似する、ユーザ制御される体外の制御ユニットを含む。そのような制御ユニットは、血糖レベルを監視し、注入レート／組成物の種類を定期的に変更するために使用され得る。
【０１３３】
ポンピング機構の制御および電力供給は、センサに関して上記で説明された通りでよい。単一の制御および電力供給ユニットが、センサおよびリザーバ組立体に共有して埋め込まれ得、両方に対する電力および通信、ならびにセンサおよび作動信号の処理を提供する。
【０１３４】
本明細書では、用語「約」は、プラスマイナス１０％を示す。
【０１３５】
本発明のさらなる目的、利点、および新規の特徴は、限定を意図するものではない以下の実施例を検討することで当業者に明確になるであろう。加えて、本明細書の上記で描写され、以下の特許請求の範囲の項で特許請求された本発明のさまざまな実施形態および態様の各々は、以下の実施例において実験的裏づけを見出す。
【０１３６】
次に、上記の説明と共に非限定の形で本発明を説明する以下の実施例が参照される。
【０１３７】
（実施例１）
骨埋込み型電気化学グルコースセンサの埋込み
図２の（ａ）は、本発明の教示によって構築され、患者の骨組織と共に配置された装置１０を示している。装置１０は、回路１４を介して電源およびテレメトリユニット１６に接続されたセンサ素子（複数可）１２を収容するハウジング２０を含む。ハウジング２０は、ポリマー、セラミック、合金および同様のものを含むどのような生体適合性材料から製作されてもよい。センサ素子（複数可）１２は、膜被包化グルコース酵素電極である。装置１０は、センサ素子（複数可）１２が骨髄２４内に延び、したがってその中を流れる血液に露出されるように配置される。
【０１３８】
装置１０は、皮膚に切開を施し、骨から筋肉を取り去ることによって骨（たとえば腸骨稜）内に配置される。次いで、骨膜、皮質骨および海綿状骨の層を貫通する穴２６を穿孔するために、ドリルビットが利用される。穴２６は、センサ素子（複数可）１２のところのハウジング２０よりも直径がわずかに大きい。次いで、装置１０のセンサ素子（複数可）１２部分が、穴２６内に挿入され、センサ素子（複数可）１２が骨髄組織に露出されるように配置される。ハウジング２０は、次いで、骨ねじ１８を介して皮質骨２２に対して固定され、ユニットは、電力供給され、試験され、標準的なラボ検査を用いて実施された血糖分析に対して較正される。較正に続き、筋肉および皮膚組織が、装置１０を覆う位置に戻され、縫合またはステープルで留められる。
【０１３９】
（実施例２）
血糖レベルを制御するためのシステム
図３ａから図３ｂは、本発明の教示によって構築されたグルコースレベルを制御するためのシステムの２つの構成を示している。
【０１４０】
図３ａは、皮膚５６および骨組織５８を貫通して骨髄６０内に延びるカニューレ５４を有して患者の皮膚に対して取り付けられた薬物送出装置５２を含むシステム５０を示している。カニューレ５４は、ポンプ６６の駆動力下で、リザーバ６２および６４から骨髄６０内に流体を導く。
【０１４１】
システム５０はまた、グルコースモニタ７０と、グルコースレベルの評価のために骨髄６０からグルコースモニタ７０内に血液を導くためのカニューレ７２とを含む検出器６８も含む。センサ組立体は、さらに、ポンプ７６の駆動力下で、カニューレ７２を通じて骨髄６０内にヘパリンを送出するためのリザーバ７４を含む。
【０１４２】
薬物送出装置５２および検出器６８は、（患者の皮膚下に埋め込まれ得る）ハードワイヤ接続または送受信機８０による無線通信を介して通信することができる。システム５０は、この構成では、電池８２（たとえばリチウムイオン電池）によって電力供給されるが、コンデンサおよびコイルを含む電力供給の他の形態もまた想定される。
【０１４３】
システム５０は、以下のように配置される：骨の上方に切開が施され、皮質骨に対するアクセスが得られる。装置の骨髄内に挿入される部分のサイズに基づいて、標準的なドリルおよび骨切り術用工具を用いて、皮質を貫通して骨髄内へと空間が切り開かれる。次いで、装置は、センサ素子が骨髄内に埋め込まれた状態で固定され、外側ハウジングは、ねじによって皮質骨に取り付けられる。
【０１４４】
位置決めに続き、システム５０のグルコースセンサ組立体は、最初に標準的な血糖検査に対して較正され、その後リザーバ６２、６４および７４が、シリンジ８４を介して充填され、システムが作動される。薬物送出装置５２のリザーバ６２からのインスリンの流量は、グルコースモニタ７０によって決定され、ディスプレイ８６上に表示された血糖レベルに従って患者によって決定／調整され得る、あるいはそのようなレベルは、システム５０を閉ループモードで実行することによって自動的に決定／調整され得、その場合、システム５０は、グルコースモニタ７６の読取値に従ってインスリンの流量を自己調整する。一般的なインスリン送出レートは、幼児の０．１ユニット／１時間から成人の２−６ユニット／１時間の範囲である。システム５０はまた、好ましくは、流量が体重、年齢および患者の通常のインスリン使用範囲に応じた最適レベルを超えることを防止するために、遮断および警告機構を使用する。
【０１４５】
薬物送出装置５２は、血糖レベルがグルコースモニタ７０によって検出されたように低血糖レベルへと急速に低下する場合、グルカゴン（１０−２０マイクログラム／ｋｇ／２４時間）またはソマトスタチン類似体（３−４ｍｇ／ｋｇ／１日）などのホルモンをリザーバ６４から定期的に送出することができる。さらに、カニューレ７２の閉塞を防止するために、ヘパリンなどの抗凝血剤／血餅溶解剤が、カニューレ７２を通じてリザーバ７４から定期的に送出され得る。
【０１４６】
グルコース制御の精度を維持するために、システム５０は、好ましくは、血糖検査に対して定期的に較正される。
【０１４７】
図３ｂは、薬物送出装置５２および検出器６８が皮膚５６下に埋め込まれ、骨組織５８に対してまたはその中に固定される、システム５０の第２の構成を示している。この構成では、システム５０は、ポンプおよびセンサ（またはそれらに接続された充電式電池）に電力を与える充電器１０２を含む体外ユニット１００と、情報（たとえばグルコースレベル）を患者に表示するためのディスプレイ８６とを含む。
【０１４８】
ユニット１００は、さらに、薬物送出装置５２および検出器６８に対して通信機能（たとえばそれらの間の連携通信）を提供すると共に、センサ情報の処理および薬物送出装置５２への命令の送信を提供することができる。ユニット１００は、さらに、情報（たとえば体重などの患者情報、オペレーションコマンドなど）の入力を可能にするためのインターフェース（たとえばキーパッド）を含むことができる。
【０１４９】
システム５０の代替的な実施形態は、図３ｂで説明された埋込み可能な構成と、ポケットベル様装置を含むことができる。検出器および薬物送出装置の両方は、皮膚下に配置され、上記で説明されたように骨髄に取り付けられる。各々は、別個の内部の充電式電池を含み、したがってシステムの作動時間が延長される。ポケットベルは、体外に配置され、データ処理を行い、インスリン／グルカゴンの注入レート等を制御する。システム５０のこの構成の動作は、図３ａで説明されたものに類似している。
【０１５０】
（実施例３）
ウサギの静脈または骨髄から採取された血液中のグルコースレベルを監視する
糖尿病を患う患者における厳しい血糖管理が、微小血管および大血管の合併症のリスクを低減するために見出されてきたが、これはまた、重度の低血糖症状のリスクの上昇に関連付けられる。したがって、糖尿病の治療における最終の目的は、連続的なグルコース感知および正常な血糖レベルの維持を可能にし、それによって膵島β細胞の生理学的機能を模倣し、日常的なインスリンおよび糖質の絶え間のない計算の必要性から患者を自由にする自律式システム（人工膵臓）を開発することである。
【０１５１】
健康なおよび糖尿病の動物の体内における骨髄グルコースと血糖を、基線においておよびインスリンまたはデキストロース治療後に比較するために調査が行われた。
【０１５２】
８匹の雌の成人ウサギ（各々は２ｋｇ）の血糖レベルは、５０％デキストロースおよび２ＩＵインスリンの点滴注入によって操作され、次いでこれらのウサギのグルコースレベルが、静脈（ＩＶ）および骨（ＩＯ）血液（図４ａ）において測定された（図４ａ）。
【０１５３】
すべての８匹のウサギは、以下の段階にかけられた：
（ｉ）第１の段階−定常状態のグルコースレベルを約１０−３０分間測定する（５−１０分ごとに試料採取）。
（ｉｉ）第２の段階−５０％デキストロースを注入する。
（ｉｉｉ）第３の段階−２ＩＵのインスリンを（３−５時間かけて）注入する。
【０１５４】
試料は、静脈および骨髄両方の部位から得られた血液中のグルコースレベルを相互に関連付けるために、同時にその両方にアクセスすることから得られた。
【０１５５】
図４ａに明確に示されるように、骨髄から採取された血液中において測定されたグルコースレベルは、非常に高い相関レベル（プラスマイナス４％の誤差）で、静脈血液に存在するグルコースレベルを良好に追跡する。
【０１５６】
静脈および骨髄由来の血液中のグルコースレベルが、骨髄インスリン注入（図４ｂ）および静脈インスリン注入（図４ｃ）によって試験された２匹のウサギにおいて比較された。インスリンの骨髄送出に応答するグルコースレベルは、静脈のインスリン送出のものに匹敵していた（いずれも５−１０分以内にグルコースレベルを低減した）。
【０１５７】
これらの結果は、骨由来の血液におけるグルコース感知ならびに骨の血液中へのインスリン送出を含むシステムが、正常なグルコースレベルを維持するのに効果的であり得、したがって糖尿病を治療するために閉または開ループ構成において使用され得ることを明確に説明している。
【０１５８】
明確にするために別個の実施形態の文脈で説明された本発明の特定の特徴はまた、組み合わせて単一の実施形態として提供されてもよいということが理解される。反対に、簡単にするために単一の実施形態の文脈で説明された本発明のさまざまな特徴もまた、別個にまたは任意の適切な副結合で提供されてもよい。
【０１５９】
本発明は、その特定の実施形態と共に説明されてきたが、数多くの代替策、改変形態および変形形態が当業者に明らかになることは明白である。したがって、本発明は、付属の特許請求の範囲の趣旨および広範な範囲に入るすべてのそのような代替策、改変形態および変形形態を包含することが意図される。本明細書において述べられたすべての出版物、特許および特許出願は、あたかも各々の個々の出版物、特許または特許出願が、参照によって本明細書に組み込まれることを具体的かつ独立的に示されるかのように同じ程度で、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。さらに、本出願のすべての参照の引用または特定は、そのような参照が従来技術として本発明にも利用可能であるという承認として解釈されるものではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の骨内を流れる血液中のアナライトを検出するように設計および構成されたセンサ素子を備える、患者の体内におけるアナライトを監視するための、装置。
【請求項２】
前記センサ素子が、骨組織内に埋め込まれるように設計および構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記センサ素子が、前記骨の海綿状組織内に埋め込まれるように設計および構成される、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記センサ素子に電力供給するための電源をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記センサ素子に遠隔的に電力供給するための回路をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記アナライトが、尿素、アンモニア、水素イオン、ミネラル、酵素、および薬物からなる群から選択される、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記アナライトが、グルコースである、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記センサ素子が、電気化学、生物学または光学のセンサ素子である、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記センサ素子が、前記アナライトに対して選択的な膜を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
患者の骨内を流れる血液中のアナライトを検出するように設計および構成されたセンサ素子を含む装置と、前記装置を制御するための制御ユニットとを備える、患者の体内におけるアナライトを監視するための、システム。
【請求項１１】
前記センサ素子が、骨組織内に埋め込まれるように設計および構成される、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記センサ素子が、前記骨の海綿状組織内に埋め込まれるように設計および構成される、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記装置および前記制御ユニットが、無線通信用に設計される、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１４】
前記無線通信が、磁気、電磁気または音響エネルギーを介して行われる、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記装置が、前記制御ユニットに有線接続される、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１６】
前記装置が、電源を含む、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１７】
前記装置が、誘導コイルを含む、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１８】
前記装置が、電池を含む、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１９】
前記アナライトが、尿素、アンモニア、水素イオン、ミネラル、酵素、および薬物からなる群から選択される、請求項１０に記載のシステム。
【請求項２０】
前記アナライトが、グルコースである、請求項１０に記載のシステム。
【請求項２１】
前記センサ素子が、電気化学、生物学または光学のセンサ素子である、請求項１０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記センサ素子が、前記アナライトに対して選択的な膜を含む、請求項１０に記載のシステム。
【請求項２３】
患者の骨組織内を流れる血液中のアナライトを検出し、それによって患者の体内におけるアナライトを監視することを含む、患者の体内におけるアナライトを監視する、方法。
【請求項２４】
前記検出することが、患者の骨内に前記アナライトのセンサを埋め込むことによって実施される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
アナライトがグルコースであり、前記センサがグルコースセンサである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記センサが、前記骨内を流れる血液と接触して埋め込まれる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記骨が、腸骨稜の骨、軸骨格の骨および胸郭の骨からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
（ａ）患者の骨内を流れる血液中のアナライトを検出するように設計および構成されたセンサ素子と、
（ｂ）患者の前記骨内を流れる前記血液に、グルコースのレベルを調節することができる少なくとも１つの組成物を提供するためのリザーバとを備える、患者の体内における血糖レベルを制御するための、システム。
【請求項２９】
前記センサ素子が、骨組織内に埋め込まれるように設計および構成される、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記リザーバが、前記骨の組織に取り付けられたポート／カテーテルと流体連通している、請求項２９に記載のシステム。
【請求項３１】
前記組成物を前記リザーバから前記骨内を流れる前記血液にポンピングするための機構をさらに備える、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３２】
前記センサ素子および前記機構に電力供給するための電源をさらに備える、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
前記機構が、蠕動、推進剤、浸透圧、圧電素子または振動ピストン／回転タービンを利用する、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記センサ素子が、電気化学、生物学または光学のセンサ素子である、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３５】
前記リザーバが、さらに充填ポートを含む、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３６】
前記少なくとも１つの組成物が、インスリンまたはグルカゴンである、請求項２８に記載のシステム。
【請求項１】
患者の骨内を流れる血液中のアナライトを検出するように設計および構成されたセンサ素子を備える、患者の体内におけるアナライトを監視するための、装置。
【請求項２】
前記センサ素子が、骨組織内に埋め込まれるように設計および構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記センサ素子が、前記骨の海綿状組織内に埋め込まれるように設計および構成される、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記センサ素子に電力供給するための電源をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記センサ素子に遠隔的に電力供給するための回路をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記アナライトが、尿素、アンモニア、水素イオン、ミネラル、酵素、および薬物からなる群から選択される、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記アナライトが、グルコースである、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記センサ素子が、電気化学、生物学または光学のセンサ素子である、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記センサ素子が、前記アナライトに対して選択的な膜を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
患者の骨内を流れる血液中のアナライトを検出するように設計および構成されたセンサ素子を含む装置と、前記装置を制御するための制御ユニットとを備える、患者の体内におけるアナライトを監視するための、システム。
【請求項１１】
前記センサ素子が、骨組織内に埋め込まれるように設計および構成される、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記センサ素子が、前記骨の海綿状組織内に埋め込まれるように設計および構成される、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記装置および前記制御ユニットが、無線通信用に設計される、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１４】
前記無線通信が、磁気、電磁気または音響エネルギーを介して行われる、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記装置が、前記制御ユニットに有線接続される、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１６】
前記装置が、電源を含む、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１７】
前記装置が、誘導コイルを含む、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１８】
前記装置が、電池を含む、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１９】
前記アナライトが、尿素、アンモニア、水素イオン、ミネラル、酵素、および薬物からなる群から選択される、請求項１０に記載のシステム。
【請求項２０】
前記アナライトが、グルコースである、請求項１０に記載のシステム。
【請求項２１】
前記センサ素子が、電気化学、生物学または光学のセンサ素子である、請求項１０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記センサ素子が、前記アナライトに対して選択的な膜を含む、請求項１０に記載のシステム。
【請求項２３】
患者の骨組織内を流れる血液中のアナライトを検出し、それによって患者の体内におけるアナライトを監視することを含む、患者の体内におけるアナライトを監視する、方法。
【請求項２４】
前記検出することが、患者の骨内に前記アナライトのセンサを埋め込むことによって実施される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
アナライトがグルコースであり、前記センサがグルコースセンサである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記センサが、前記骨内を流れる血液と接触して埋め込まれる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記骨が、腸骨稜の骨、軸骨格の骨および胸郭の骨からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
（ａ）患者の骨内を流れる血液中のアナライトを検出するように設計および構成されたセンサ素子と、
（ｂ）患者の前記骨内を流れる前記血液に、グルコースのレベルを調節することができる少なくとも１つの組成物を提供するためのリザーバとを備える、患者の体内における血糖レベルを制御するための、システム。
【請求項２９】
前記センサ素子が、骨組織内に埋め込まれるように設計および構成される、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記リザーバが、前記骨の組織に取り付けられたポート／カテーテルと流体連通している、請求項２９に記載のシステム。
【請求項３１】
前記組成物を前記リザーバから前記骨内を流れる前記血液にポンピングするための機構をさらに備える、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３２】
前記センサ素子および前記機構に電力供給するための電源をさらに備える、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
前記機構が、蠕動、推進剤、浸透圧、圧電素子または振動ピストン／回転タービンを利用する、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記センサ素子が、電気化学、生物学または光学のセンサ素子である、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３５】
前記リザーバが、さらに充填ポートを含む、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３６】
前記少なくとも１つの組成物が、インスリンまたはグルカゴンである、請求項２８に記載のシステム。
【図１ａ】
【図１ｂ】
【図２】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図４ｃ】
【図１ｂ】
【図２】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図４ｃ】
【公表番号】特表２０１０−５２４５５４（Ｐ２０１０−５２４５５４Ａ）
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０３６６４（Ｐ２０１０−５０３６６４）
【出願日】平成２０年４月９日（２００８．４．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００８／０００４８８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２９５３２
【国際公開日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【出願人】（５０９２８７８６５）シー・ジー・エム・３・リミテツド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月９日（２００８．４．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００８／０００４８８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２９５３２
【国際公開日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【出願人】（５０９２８７８６５）シー・ジー・エム・３・リミテツド (1)
【Ｆターム（参考）】
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