血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰの調節によって眼科的状態を処置するための方法および組成物
血清レチノールレベル、血清ＲＢＰレベル、および／または血清レチノール−ＲＢＰレベルを減少させる化合物は、視サイクルの経過の間に蓄積する排泄物の過剰産生に関連する眼科的状態を処置するために使用され得る。本発明者らは、例えば、黄斑変性およびジストロフィーを処置するため、またはこのような眼科的状態に関連する症状を緩和するためにこのような化合物およびそれらの誘導体を用いる方法および組成物を記載する。このような化合物およびそれらの誘導体は、単剤療法としてか、または他の薬剤もしくは治療と組み合わせて用いられ得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リポフスチンに基づく網膜疾患を処置するための方法であって、ヒトの身体において血清レチノールレベルを少なくとも２０％減少させる工程を包含する、方法。
【請求項２】
ヒトの眼において地図状萎縮症および／または光受容体の変性の形成を軽減するか、あるいは地図状萎縮症および／または光受容体の変性の広がりを制限するための方法であって、該ヒトの身体中の血清レチノールレベルを少なくとも２０％減少させる工程を包含する、方法。
【請求項３】
構造：
【化１】
を有する第１の化合物あるいはその活性代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物の有効量を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を包含し、Ｘ１が、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１が、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であり、ここでｘが、０、１、２、または３であり；Ｌ１が、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；かつＲ３が、（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、および複素環からなる群より選択される１個〜３個の独立して選択された置換基で必要に応じて置換される、Ｈまたは部分であるが；但し、ｘが０であり、かつＬ１が単結合である場合、ＲがＨではない、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
一酸化窒素生成の誘導物質、抗炎症剤、生理学的に受容可能な抗酸化剤、生理学的に受容可能な無機塩類、負に帯電したリン脂質、カロテノイド、スタチン、抗血管形成薬、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター、レスベラトロールおよび他のトランス−スチルベン化合物、および１３−シス−レチノイン酸からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる因子を投与する工程をさらに包含する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記リポフスチンに基づく網膜疾患は、萎縮型の加齢性黄斑変性である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物は、４−メトキシフェニルレチナミドである、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ｘは、０である、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３は、必要に応じて置換されたアリールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｘ１は、ＮＨである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アリール基は、１個の置換基を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記置換基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２からなる群より選択される部分である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記置換基は、ＯＨである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物は、
【化２】
あるいはその活性代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物である、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物は、４−ヒドロキシフェニルレチナミド；あるいはその代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物である、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物の有効量が、前記ヒトに全身投与される、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物の有効量が、前記ヒトに経口投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物の有効量の複数回の投与を包含する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヒトの眼におけるリポフスチンのレベルを自己蛍光によって測定する工程をさらに包含する、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ヒトにおいて血清レチノールレベルを減少させるのに十分な量の化合物あるいはその活性代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物であって、該化合物は、構造：
【化３】
を有し、Ｘ１が、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１が、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であり、ここでｘが、０、１、２、または３であり；Ｌ１が、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；かつＲ３が、（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、および複素環からなる群より選択される１個〜３個の独立して選択された置換基で必要に応じて置換される、Ｈまたは部分であるが；但し、ｘが０であり、かつＬ１が単結合である場合、ＲがＨではない、薬学的組成物。
【請求項２０】
前記ヒトにおいてＲＢＰレベルを減少させるさらなる因子を投与する工程をさらに包含する、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記ヒトにおいてＴＴＲレベルを減少させるさらなる因子を投与する工程をさらに包含する、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
リポフスチンに基づく網膜疾患を処置するための方法であって、ヒトの身体において血清レチノールレベルを少なくとも２０％減少させる工程を包含する、方法。
【請求項２】
ヒトの眼において地図状萎縮症および／または光受容体の変性の形成を軽減するか、あるいは地図状萎縮症および／または光受容体の変性の広がりを制限するための方法であって、該ヒトの身体中の血清レチノールレベルを少なくとも２０％減少させる工程を包含する、方法。
【請求項３】
構造：
【化１】
を有する第１の化合物あるいはその活性代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物の有効量を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を包含し、Ｘ１が、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１が、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であり、ここでｘが、０、１、２、または３であり；Ｌ１が、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；かつＲ３が、（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、および複素環からなる群より選択される１個〜３個の独立して選択された置換基で必要に応じて置換される、Ｈまたは部分であるが；但し、ｘが０であり、かつＬ１が単結合である場合、ＲがＨではない、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
一酸化窒素生成の誘導物質、抗炎症剤、生理学的に受容可能な抗酸化剤、生理学的に受容可能な無機塩類、負に帯電したリン脂質、カロテノイド、スタチン、抗血管形成薬、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター、レスベラトロールおよび他のトランス−スチルベン化合物、および１３−シス−レチノイン酸からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる因子を投与する工程をさらに包含する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記リポフスチンに基づく網膜疾患は、萎縮型の加齢性黄斑変性である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物は、４−メトキシフェニルレチナミドである、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ｘは、０である、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３は、必要に応じて置換されたアリールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｘ１は、ＮＨである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アリール基は、１個の置換基を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記置換基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２からなる群より選択される部分である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記置換基は、ＯＨである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物は、
【化２】
あるいはその活性代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物である、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物は、４−ヒドロキシフェニルレチナミド；あるいはその代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物である、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物の有効量が、前記ヒトに全身投与される、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物の有効量が、前記ヒトに経口投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物の有効量の複数回の投与を包含する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヒトの眼におけるリポフスチンのレベルを自己蛍光によって測定する工程をさらに包含する、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ヒトにおいて血清レチノールレベルを減少させるのに十分な量の化合物あるいはその活性代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物であって、該化合物は、構造：
【化３】
を有し、Ｘ１が、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１が、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であり、ここでｘが、０、１、２、または３であり；Ｌ１が、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；かつＲ３が、（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、および複素環からなる群より選択される１個〜３個の独立して選択された置換基で必要に応じて置換される、Ｈまたは部分であるが；但し、ｘが０であり、かつＬ１が単結合である場合、ＲがＨではない、薬学的組成物。
【請求項２０】
前記ヒトにおいてＲＢＰレベルを減少させるさらなる因子を投与する工程をさらに包含する、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記ヒトにおいてＴＴＲレベルを減少させるさらなる因子を投与する工程をさらに包含する、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【公表番号】特表２００９−５００４５５（Ｐ２００９−５００４５５Ａ）
【公表日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２１５０３（Ｐ２００８−５２１５０３）
【出願日】平成１８年７月１０日（２００６．７．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２６７７０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００８８２１
【国際公開日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【出願人】（５０８００６１３７）シリオン セラピューティクス， インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月１０日（２００６．７．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２６７７０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００８８２１
【国際公開日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【出願人】（５０８００６１３７）シリオン セラピューティクス， インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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