本発明は、血管発生を調節するためにＤＬＬ４モジュレーターを使用する方法を提供する。更に、ＤＬＬ４アンタゴニストのようなＤＬＬ４モジュレーターを使用する治療法が提供される。本発明は、ノッチ受容体経路のデルタ様４（同じ意味で「ＤＬＬ４」と呼ばれる）活性化を調節する薬剤による処理によって血管発生が阻害されるという発見に部分的に基づく。ＤＬＬ４アンタゴニストによる処理は、腫瘍血管を含む血管において、内皮細胞（ＥＣ）増殖の増加、不適切な内皮細胞分化および不適切な動脈発生をもたらした。驚くべきことに、抗ＤＬＬ４抗体による処理はいくつかの異なる癌において腫瘍増殖の阻害をもたらした。したがって本発明は、血管形成に関与する過程の調節（例えば、促進または阻害）のための、および血管形成に関連する病理学的症状を標的とする使用のための方法、組成物、キットおよび製品を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍、癌または細胞増殖障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする被験体への有効量のＤＬＬ４アンタゴニストの投与を含み、それによって該腫瘍、癌または細胞増殖障害が治療される、方法。
【請求項２】
前記腫瘍、癌または細胞増殖障害が、結腸癌、肺癌、メラノーマまたはリンパ腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
血管形成に関連する病理学的状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする被験体への有効量のＤＬＬ４アンタゴニストの投与を含み、それによって血管形成に関連する病理学的状態が治療され、該ＤＬＬ４アンタゴニストが、内皮細胞増殖を刺激、内皮細胞分化を阻害、動脈発生を阻害、または血管灌流を阻害することができる、方法。
【請求項４】
前記血管形成に関連する病理学的状態が、腫瘍、癌、および／または細胞増殖障害である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記血管形成に関連した病理学的状態が眼内血管新生疾患である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
そのような治療を必要とする被験体における内皮細胞増殖を刺激する方法であって、該被験体への有効量のＤＬＬ４アゴニストの投与を含み、それによって内皮細胞増殖が刺激される、方法。
【請求項７】
そのような治療を必要とする被験体の内皮細胞分化を減少または阻害する方法であって、該被験体への有効量のＤＬＬ４アンタゴニストの投与を含み、それによって内皮細胞増殖が阻害される、方法。
【請求項８】
そのような治療を必要とする被験体の動脈発生を減少または阻害する方法であって、該被験体への有効量のＤＬＬ４アンタゴニストの投与を含み、それによって動脈発生が阻害される、方法。
【請求項９】
そのような治療を必要とする被験体の腫瘍の血管灌流を減少または阻害する方法であって、該被験体への有効量のＤＬＬ４アンタゴニストの投与を含み、腫瘍の血流灌流が阻害される、方法。
【請求項１０】
前記被験体への有効量の抗血管形成剤の投与をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗血管形成剤が、前記ＤＬＬ４アンタゴニストの投与の前にまたは続いて投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗血管形成剤が前記ＤＬＬ４アンタゴニストと同時に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗血管形成剤が血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）のアンタゴニストである、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗ＶＥＧＦの抗体がベバシズマブである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
有効量の化学療法剤の投与をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
血管形成に関連する病理学的状態を有する被験体における抗血管形成剤の有効性を促進する方法であって、該抗血管形成剤との組合せで有効量のＤＬＬ４アンタゴニストを該被験体へ投与し、それによって該抗血管形成剤の阻害活性を促進することを含む、方法。
【請求項１８】
前記血管形成に関連する病理学的状態が、腫瘍、癌、および／または細胞増殖障害である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記血管形成に関連する病理学的状態が眼内血管新生疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＤＬＬ４アンタゴニストが抗ＤＬＬ４の抗体である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＤＬＬ４アンタゴニストがＤＬＬ４イムノアドヘジンである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＤＬＬ４抗体がモノクローナル抗体である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＤＬＬ４抗体がヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＤＬＬ４抗体が抗体フラグメントである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
抗体フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２またはｓｃＦｖである、請求項２４に記載の方法。

【図１ａ】

【図１ｂ】

【図１ｃ】

【図１ｄ】

【図１ｅ】

【図１ｆ】

【図１ｇ】

【図１ｈ】

【図２ａ】

【図２ｂ】

【図２ｃ】

【図２ｄ】

【図３ａ】

【図３ｂ】

【図３ｃ】

【図３ｄ】

【図３ｅ】

【図３ｆ】

【図３ｇ】

【図３ｈ】

【図３ｉ】

【図３ｊ】

【図３ｋ】

【図３ｌ】

【図３ｍ】

【図３ｎ】

【図３ｏ】

【図３ｐ】

【図４−１】

【図４−２】

【図５ａ】

【図５ｂ】

【図５ｃ】

【図５ｄ】

【図５ｅ】

【図６】

【公表番号】特表２００９−５３９８７０（Ｐ２００９−５３９８７０Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１４５１２（Ｐ２００９−５１４５１２）
【出願日】平成１９年６月６日（２００７．６．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７０５１６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４３６８９
【国際公開日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】