複合体およびその治療的使用
BH3-オンリータンパク質を模倣する構造的に拘束されたペプチド、ならびに抗体および他の細胞標的化化合物に対するそれらの結合、これらの複合体を含む組成物、ならびに細胞死の調節におけるそれらの使用を開示する。構造的に拘束されたペプチドは、生存促進性Bcl-2タンパク質に結合してこれを中和し得る。抗体および他の細胞標的化化合物に結合した構造的に拘束されたペプチドを調製する工程、ならびに細胞死の脱調節に関連する疾患または状態の治療および/または予防におけるこれらの複合体の使用もまた開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1つの細胞標的化部分、および少なくとも1つの構造的に拘束されたペプチド部分またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む複合体であって、構造的に拘束されたペプチド部分が、アミノ酸配列(I)を含む複合体：
式中、Haa1、Haa2、Haa3、およびHaa4はそれぞれ独立して疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であるか、またはnおよびmがいずれも1である場合は、Haa1、Haa2、およびHaa4の1つはXaa1でもよく；
Saaはそれぞれ小さな側鎖を有するアミノ酸残基であり；
Naaは負に荷電した側鎖を有するアミノ酸残基であり；
Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、およびXaa5はそれぞれ独立してアミノ酸残基、Zaa1またはZaa2であり；
Rは、H、N末端キャッピング基、N末端キャッピング基でキャッピングされていてもよいオリゴペプチドであるか、または構造的に拘束されたペプチド部分と細胞標的化部分との間の連結を表し；
R'は、H、C末端キャッピング基、C末端キャッピング基でキャッピングされていてもよいオリゴペプチドであるか、または構造的に拘束されたペプチド部分と細胞標的化部分との間の連結を表し；かつ
mおよびnは0または1であるが、ただしmおよびnの少なくとも一方は1であり；
構造的拘束は、配列中の2つのアミノ酸残基、Zaa1およびZaa2を係留するリンカー(L)によって提供され、かつ細胞標的化部分と構造的に拘束されたペプチド部分またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、R、R'、またはアミノ酸配列(I)中の官能性アミノ酸側鎖を介して結合している。
【請求項２】
アミノ酸配列(I)中、Haa1、Haa2、Haa3、およびHaa4のすべてが疎水性側鎖を有するアミノ酸残基である、請求項1記載の複合体。
【請求項３】
アミノ酸配列(I)中、Haa1、Haa2、Haa3、およびHaa4が、L-フェニルアラニン、L-イソロイシン、L-ロイシン、L-バリン、L-メチオニン、およびL-チロシンから独立して選択される、請求項1記載の複合体。
【請求項４】
アミノ酸配列(I)中、Haa2がL-ロイシンである、請求項1記載の複合体。
【請求項５】
アミノ酸配列(I)中、Saaがそれぞれ、グリシン、L-アラニン、L-セリン、L-システイン、およびアミノイソ酪酸から独立して選択される、請求項1記載の複合体。
【請求項６】
アミノ酸配列(I)中、NaaがL-アスパラギン酸またはLグルタミン酸残基である、請求項1記載の複合体。
【請求項７】
アミノ酸配列(I)中、Rが、N末端キャッピング基、Xaa1から選択される1〜10アミノ酸残基を有しN末端キャッピング基でキャッピングされていてもよいオリゴペプチドであるか、または構造的に拘束されたペプチド部分と細胞標的化部分との連結を表す、請求項1記載の複合体。
【請求項８】
RがアシルおよびN-コハク酸から選択されるN末端キャッピング基である、請求項7記載の複合体。
【請求項９】
アミノ酸配列(I)中、R'が、C末端キャッピング基、Xaa1から選択される1〜10アミノ酸残基を有しC末端キャッピング基でキャッピングされていてもよいオリゴペプチドであるか、または構造的に拘束されたペプチド部分と細胞標的化部分との連結を表す、請求項1記載の複合体。
【請求項１０】
C末端キャッピング基がNH2である、請求項9記載の複合体。
【請求項１１】
アミノ酸配列(I)中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、およびXaa5が、L-アラニン、L-アルギニン、L-アスパラギン、L-アスパラギン酸、L-システイン、L-グルタミン、L-グルタミン酸、L-グリシン、L-ヒスチジン、L-イソロイシン、L-ロイシン、L-リジン、L-メチオニン、L-フェニルアラニン、L-プロリン、L-セリン、L-スレオニン、L-トリプトファン、L-チロシン、およびL-バリンから独立して選択される、請求項1記載の複合体。
【請求項１２】
アミノ酸配列(I)中、リンカー(L)がi(i+7)の関係にある2つの非隣接アミノ酸を係留し、このリンカーの第1の末端は第1位にある第1のアミノ酸残基(Zaa1)に付着し、かつこのリンカーのもう一方の末端は、Zaa1の7アミノ酸後に位置する第2のアミノ酸残基(Zaa2)に付着する、請求項1記載の複合体。
【請求項１３】
Lが4〜8原子長である、請求項1記載の複合体。
【請求項１４】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1が配列のN末端にあるHaa1の前に位置し、かつZaa2がHaa2とHaa3との間に位置する、請求項12記載の複合体。
【請求項１５】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1がHaa1とHaa2との間に位置し、かつZaa2がHaa3とHaa4との間に位置する、請求項1記載の複合体。
【請求項１６】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1がHaa2とHaa3のとの間に位置し、かつZaa2がアミノ酸配列のC末端にあるHaa4の後に位置する、請求項1記載の複合体。
【請求項１７】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1およびZaa2が、L-アスパラギン酸、L-グルタミン酸、L-リジン、L-オルニチン、D-アスパラギン酸、D-グルタミン酸、D-リジン、D-オルニチン、L-β-ホモアスパラギン酸、L-β-ホモグルタミン酸、L-β-ホモリジン、L-α-メチルアスパラギン酸、L-α-メチルグルタミン酸、L-α-メチルリジン、L-α-メチルオルニチン、D-α-メチルアスパラギン酸、D-α-メチルグルタミン酸、D-α-メチルリジン、およびL-α-メチルオルニチンから独立して選択される、請求項1記載の複合体。
【請求項１８】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1およびZaa2が、L-アスパラギン酸、L-グルタミン酸、L-リジン、およびL-オルニチンから独立して選択される、請求項17記載の複合体。
【請求項１９】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1およびZaa2が、L-アスパラギン酸およびL-グルタミン酸から独立して選択される、請求項18記載の複合体。
【請求項２０】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1およびZaa2がカルボン酸を含む側鎖を有し、かつリンカー(L)が、-NH(CH2)4NH-、-NH(CH2)5NH-、-NH(CH2)6NH-、-NH(CH2)7NH-、-NH(CH2)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2N+H2(CH2)2NH-、-NH(CH2)2S(CH2)2NH-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)2NH-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-NH(CH2)2SS(CH2)2-NH-、-NH(CH2)2O(CH2)3NH-、-NH(CH2)2N+H2(CH2)3NH-、-NH(CH2)2S(CH2)3NH-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-、-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)2NH-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)3NH-、-NH(CH2)3NHC(=O)CH2NH-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)4NH-、-NH(CH2)4NHC(=O)CH2NH-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)3NH-、-NH(CH2)3NHC(=O)(CH2)2NH-、-NH(CH2)3C(=O)NH(CH2)2NH-、および-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)3NH-からなる群より選択される、請求項1記載の複合体。
【請求項２１】
リンカーが、-NH(CH2)5NH-、-NH(CH2)6NH-、-NH(CH2)7NH-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)2NH-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-NH(CH2)2O(CH2)3NH-、および-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-からなる群より選択される、請求項20記載の複合体。
【請求項２２】
リンカーが、-NH(CH2)5NH-および-NHCH2C(=O)NH(CH2)2NH-からなる群より選択される、請求項20記載の複合体。
【請求項２３】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1およびZaa2がアミノ基を含む側鎖を有し、かつリンカーが、-C(=O)(CH2)4C(=O)-、-C(=O)(CH2)5C(=O)-、-C(=O)(CH2)6C(=O)-、-C(=O)(CH2)7C(=O)-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)N+H2(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)S(CH2)2C(=O)-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)CH2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2SS(CH2)2-C(=O)-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2N+H2(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2S(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)2C(=O)-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)3NHC(=O)CH2C(=O)-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)4C(=O)-、-C(=O)(CH2)4NHC(=O)CH2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)3NHC(=O)(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)3C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、および-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)3C(=O)-からなる群より選択される、請求項1記載の複合体。
【請求項２４】
リンカーが、-C(=O)(CH2)5C(=O)-、-C(=O)(CH2)6C(=O)-、-C(=O)(CH2)7C(=O)-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)CH2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)3C(=O)-、および-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-からなる群より選択される、請求項23記載の複合体。
【請求項２５】
リンカーが、-C(=O)(CH2)5C(=O)-および-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-からなる群より選択される、請求項23記載の複合体。
【請求項２６】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1がアミノ基を含む側鎖を有し、Zaa2がカルボン酸を含む側鎖を有し、かつリンカーが、-C(=O)(CH2)4NH-、-C(=O)(CH2)5NH-、-C(=O)(CH2)6NH-、-C(=O)(CH2)7NH-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)N+H2(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)S(CH2)2NH-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-C(=O)(CH2)2SS(CH2)2-NH-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2N+H2(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2S(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)2NH-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)3NHC(=O)CH2NH-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)4NH-、-C(=O)(CH2)4NHC(=O)CH2NH-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)3NHC(=O)(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)3C(=O)NH(CH2)2NH-、および-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)3NH-から選択される、請求項1記載の複合体。
【請求項２７】
リンカーが、-C(=O)(CH2)5NH-、-C(=O)(CH2)6NH-、-C(=O)(CH2)7NH-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)3NH-、および-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-からなる群より選択される、請求項26記載の複合体。
【請求項２８】
リンカーが、-C(=O)(CH2)5NH-および-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2NH-からなる群より選択される、請求項26記載の複合体。
【請求項２９】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1がカルボン酸を含む側鎖を有し、Zaa2がアミノ基を含む側鎖を有し、かつリンカーが、-NH(CH2)4C(=O)-、-NH(CH2)5C(=O)-、-NH(CH2)6C(=O)-、-NH(CH2)7C(=O)-、-NH(CH2)2O(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)N+H2(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)S(CH2)2C(=O)-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2C(=O)-、-NH(CH2)2SS(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2O(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2N+H2(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2S(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)2C(=O)-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)3NHC(=O)CH2C(=O)-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)4C(=O)-、-NH(CH2)4NHC(=O)CH2C(=O)-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)3NHC(=O)(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)3C(=O)NH(CH2)2C(=O)-からなる群より選択される、請求項1記載の複合体。
【請求項３０】
リンカーが、-NH(CH2)5C(=O)-、-NH(CH2)6C(=O)-、-NH(CH2)7C(=O)-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2C(=O)-、-NH(CH2)2O(CH2)3C(=O)-、および-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-からなる群より選択される、請求項29記載の複合体。
【請求項３１】
リンカーが、-NH(CH2)5C(=O)-および-NHCH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-からなる群より選択される、請求項29記載の複合体。
【請求項３２】
構造的に拘束されたペプチド部分またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが、以下の式(II)〜(VI)のいずれか1つまたはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグから選択される、請求項1記載の複合体：
式中、Haa1、Haa2、Haa3、Haa4、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa5、Saa、Naa、およびLは式(I)について上記で定義した通りであり、mは0または1であり、R1およびR1'は式(I)中のRおよびR'について上記で定義した通りであり、Zaa1-L-Zaa2はリンカーLによって架橋された側鎖を有する2つのアミノ酸残基を表し、かつ細胞標的化部分は、R1、R1'を介してまたはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介してペプチド部分に結合される；
式中、Haa1、Haa2、Haa3、Haa4、Xaa1、Xaa2、Xaa4、Xaa5、Saa、Naa、およびLは式(I)について上記で定義した通りであり、Xaa6はXaa1について上記で定義したアミノ酸残基であり；mは0または1であり、R2およびR2'は式(I)中のRおよびR'について上記で定義した通りであり、Zaa1-L-Zaa2はリンカーLによって架橋された側鎖を有する2つのアミノ酸残基を表し、かつ細胞標的化部分は、R2、R2'を介してまたはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介してペプチド部分に結合される；
式中、Haa1、Haa2、Haa3、Haa4、Xaa1、Xaa3、Xaa4、Saa、Naa、およびLは式(I)について上記で定義した通りであり、pは0または1であり、R3およびR3'は式(I)中のRおよびR'について上記で定義した通りであり、Zaa1-L-Zaa2はリンカーLによって架橋された側鎖を有する2つのアミノ酸残基を表し、かつ細胞標的化部分は、R3、R3'を介してまたはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介してペプチド部分に結合される；
式中、Haa1、Haa2、Haa3、Haa4、Xaa1、Xaa2、Xaa4、Xaa5、Saa、Naa、およびLは式(I)において上記で定義した通りであり、nは0または1であり、R4およびR4'は式(I)中のRおよびR'について上記で定義した通りであり、Zaa1-L-Zaa2はリンカーLによって架橋された側鎖を有する2つのアミノ酸残基を表し、かつ細胞標的化部分は、R4、R4'を介してまたはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介してペプチド部分に結合される；ならびに
式中、Haa1、Haa2、Haa3、Haa4、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa5、Saa、Naa、およびLは式(I)について上記で定義した通りであり、Xaa6はXaa1について上記で定義したアミノ酸残基であり；nは0または1であり、R5およびR5'は式(I)中のRおよびR'について上記で定義した通りであり、Zaa1-L-Zaa2はリンカーLによって架橋された側鎖を有する2つのアミノ酸残基を表し、かつ細胞標的化部分は、R5、R5'を介してまたはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介してペプチド部分に結合される。
【請求項３３】
以下の構造式(VII)を有する構造的に拘束されたペプチド部分またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、請求項32記載の複合体：
式中、Zaa1、Haa2、Xaa3、Xaa4、Haa3、Saa、Naa、Zaa2、Haa4、R3、R3'、およびLは式(IV)において上記で定義されており、かつ細胞標的化部分は、R3、R3'、またはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介してペプチド部分に結合される。
【請求項３４】
以下の構造式(VIII)を有する構造的に拘束されたペプチド部分またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、請求項1記載の複合体：
式中、R6はアセチルであるか、または細胞標的化部分との連結を表し；
R6'はNH2であるか、または細胞標的化部分との連結を表し；かつ
Zaa1およびZaa2がL-アスパラギン酸、L-グルタミン酸から選択され；かつ
Lが、-NH(CH2)4NH-、-NH(CH2)5NH-、-NH(CH2)6NH-、-NH(CH2)7NH-、-NH(CH2)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)N+H2(CH2)2NH-、-NH(CH2)S(CH2)2NH-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)2NH-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-NH(CH2)2SS(CH2)2NH-、-NH(CH2)2O(CH2)3NH-、-NH(CH2)2N+H2(CH2)3NH-、-NH(CH2)2S(CH2)3NH-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-、および-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)2NH-から選択されるか；または
Zaa1およびZaa2がL-リジンおよびオルニチンから選択され；かつ
Lが、-C(=O)(CH2)4C(=O)-、-C(=O)(CH2)5C(=O)-、-C(=O)(CH2)6C(=O)-、-C(=O)(CH2)7C(=O)-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)N+H2(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)S(CH2)2C(=O)-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)CH2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2SS(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2N+H2(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2S(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、および-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)2C(=O)-から選択されるか；または
Zaa1がL-アスパラギン酸、L-グルタミン酸から選択され、かつZaa2がL-リジンおよびオルニチンから選択され；かつ
Lが、-NH(CH2)4C(=O)-、-NH(CH2)5C(=O)-、-NH(CH2)6C(=O)-、-NH(CH2)7C(=O)-、-NH(CH2)2O(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)N+H2(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)S(CH2)2C(=O)-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2C(=O)-、-NH(CH2)2SS(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2O(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2N+H2(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2S(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、および-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)2C(=O)-から選択されるか；または
Zaa1がL-リジンおよびオルニチンから選択され、かつZaa2がL-アスパラギン酸、L-グルタミン酸から選択され；かつ
Lが、-C(=O)(CH2)4NH-、-C(=O)(CH2)5NH-、-C(=O)(CH2)6NH-、-C(=O)(CH2)7NH-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)N+H2(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)S(CH2)2NH-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-C(=O)(CH2)2SS(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2N+H2(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2S(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-、および-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)2NH-から選択され；
かつ、細胞標的化部分とペプチド部分は、R6、R6'、またはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介して結合される。
【請求項３５】
以下の構造式(IX)を有する構造的に拘束されたペプチド部分またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、請求項1記載の複合体：
式中、R7はアセチルであるか、または細胞標的化部分との連結を表し、
R7'はNH2であるか、または細胞標的化部分との連結を表し；かつ
Zaa1およびZaa2がL-アスパラギン酸、L-グルタミン酸から選択され；かつ
Lが、-NH(CH2)4NH-、-NH(CH2)5NH-、-NH(CH2)6NH-、-NH(CH2)7NH-、-NH(CH2)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)N+H2(CH2)2NH-、-NH(CH2)S(CH2)2NH-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)2NH-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-NH(CH2)2SS(CH2)2NH-、-NH(CH2)2O(CH2)3NH-、-NH(CH2)2N+H2(CH2)3NH-、-NH(CH2)2S(CH2)3NH-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-、-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)2NH-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)3NH-、-NH(CH2)3NHC(=O)CH2NH-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)4NH-、-NH(CH2)4NHC(=O)CH2NH-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)3NH-、-NH(CH2)3NHC(=O)(CH2)2NH-、-NH(CH2)3C(=O)NH(CH2)2NH-、および-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)3NH-から選択されるか；または
Zaa1およびZaa2がL-リジンおよびオルニチンから選択され；かつ
Lが、-C(=O)(CH2)4C(=O)-、-C(=O)(CH2)5C(=O)-、-C(=O)(CH2)6C(=O)-、-C(=O)(CH2)7C(=O)-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)N+H2(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)S(CH2)2C(=O)-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)CH2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2SS(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2N+H2(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2S(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)2C(=O)-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)3NHC(=O)CH2C(=O)-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)4C(=O)-、-C(=O)(CH2)4NHC(=O)CH2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)3NHC(=O)(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)3C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、および-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)3C(=O)-から選択されるか；または
Zaa1がL-アスパラギン酸、L-グルタミン酸から選択され、かつZaa2がL-リジンおよびオルニチンから選択され；かつ
Lが、-NH(CH2)4C(=O)-、-NH(CH2)5C(=O)-、-NH(CH2)6C(=O)-、-NH(CH2)7C(=O)-、-NH(CH2)2O(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)N+H2(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)S(CH2)2C(=O)-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2C(=O)-、-NH(CH2)2SS(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2O(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2N+H2(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2S(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)2C(=O)-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)3NHC(=O)CH2C(=O)-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)4C(=O)-、-NH(CH2)4NHC(=O)CH2C(=O)-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)3NHC(=O)(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)3C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、および-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)3C(=O)-から選択されるか；または
Zaa1がL-リジンおよびオルニチンから選択され、かつZaa2はL-アスパラギン酸、L-グルタミン酸から選択され；かつ
Lが、-C(=O)(CH2)4NH-、-C(=O)(CH2)5NH-、-C(=O)(CH2)6NH-、-C(=O)(CH2)7NH-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)N+H2(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)S(CH2)2NH-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-C(=O)(CH2)2SS(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2N+H2(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2S(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)2NH-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)3NHC(=O)CH2NH-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)4NH-、-C(=O)(CH2)4NHC(=O)CH2NH-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)3NHC(=O)(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)3C(=O)NH(CH2)2NH-、および-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)3NH-から選択され；かつ、細胞標的化部分とペプチド部分は、R7、R7'、またはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介して結合される。
【請求項３６】
以下からなる群より選択される、構造的に拘束されたペプチド部分またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、請求項1記載の複合体：
式中、Raはアセチルであるか、または細胞標的化部分との連結を表し、かつRa'はNH2であるか、または細胞標的化部分との連結を表し、いずれの場合にも、細胞標的化部分は、Ra、Ra'、またはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介してペプチドに結合されてもよく、かつ
Zaa1およびZaa2は請求項17に定義される通りであり、かつLはZaa1およびZaa2を係留するリンカーである。
【請求項３７】
Zaa1およびZaa2がL-アスパラギン酸およびL-グルタミン酸から独立して選択され、かつLが、-NH(CH2)5NH-、-NH(CH2)6NH-、-NH(CH2)7NH-、-NHCH2(=O)NH(CH2)2NH-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-NH(CH2)2O(CH2)3NH-、および-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-からなる群より選択される、請求項36記載の複合体。
【請求項３８】
Lが-NH(CH2)5NH-および-NHCH2C(=O)NH(CH2)2NH-からなる群より選択される、請求項37記載の複合体。
【請求項３９】
以下からなる群より選択される、構造的に拘束されたペプチド部分またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、請求項1記載の複合体：
式中、Raはアセチルであるか、または細胞標的化部分との連結を表し、かつRa'はNH2であるか、または細胞標的化部分との連結を表し、かつ細胞標的化部分は、Ra、Ra'、またはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介してペプチドに結合されてもよく、かつ
Zaa1およびZaa2は、L-アスパラギン酸およびL-グルタミン酸から独立して選択される。
【請求項４０】
Zaa1およびZaa2がいずれもL-グルタミン酸である、請求項39記載の複合体。
【請求項４１】
細胞標的化部分が抗原結合分子である、請求項1記載の複合体。
【請求項４２】
細胞標的化部分がホルモン、サイトカイン、または抗体である、請求項1記載の複合体。
【請求項４３】
ホルモンが黄体形成ホルモン放出ホルモンである、請求項42記載の複合体。
【請求項４４】
サイトカインがVEGFおよびEGFから選択される、請求項42記載の複合体。
【請求項４５】
抗体が、CD19、CD20、CD22、CD79a、CD2、CD3、CD7、CD5、CD13、CD33、CD138抗体、およびErb1、Erb2、Erb3、またはErb4受容体を標的とする抗体から選択される、請求項42記載の複合体。
【請求項４６】
抗体が、CD19、CD20、CD22、およびCD79a抗体から選択される、請求項45記載の複合体。
【請求項４７】
1つまたは複数の薬学的に許容される担体、および任意で他の治療成分および/または予防成分と共に請求項1記載の複合体を含む薬学的組成物。
【請求項４８】
細胞を、請求項1記載の複合体の有効量と接触させる段階を含む、細胞死を調節する方法。
【請求項４９】
損傷を受けたまたは不要な細胞を、請求項1記載の複合体の有効量と接触させる段階を含む、不要なまたは損傷を受けた細胞におけるアポトーシスを誘導する方法。
【請求項５０】
請求項1記載の複合体の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物において、生存促進性Bcl-2ファミリーメンバー媒介性疾患または状態を治療および/または予防する方法。
【請求項５１】
疾患または状態が、炎症状態、癌、または自己免疫異常である、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
請求項1記載の複合体の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物において、不要なまたは損傷を受けた細胞の不適切な残存または増殖を特徴とする疾患または状態を治療および/または予防する方法。
【請求項５３】
不要なまたは損傷を受けた細胞がB細胞であり、かつ複合体の細胞標的化部分が、CD19、CD20、CD22、およびCD79a抗体から選択される、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
疾患または状態が、B細胞非ホジキンリンパ腫、B細胞急性リンパ芽球性白血病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、および関連関節症から選択される、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
不要なまたは損傷を受けた細胞がT細胞であり、かつ複合体の細胞標的化部分が、CD2、CD3、CD7、およびCD5から選択される、請求項52記載の方法。
【請求項５６】
疾患または状態が、T細胞急性リンパ芽球性白血病、T細胞非ホジキンリンパ腫、および移植片対宿主病から選択される、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
不要なまたは損傷を受けた細胞が骨髄細胞であり、かつ複合体の細胞標的化部分がCD13およびCD33から選択される、請求項52記載の方法。
【請求項５８】
疾患または状態が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性骨髄単球性白血病から選択される、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
不要なまたは損傷を受けた細胞が形質細胞であり、かつ複合体の細胞標的化部分がCD138である、請求項52記載の方法。
【請求項６０】
疾患または状態が多発性骨髄腫である、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
不要なまたは損傷を受けた細胞が癌細胞であり、かつ複合体の細胞標的化部分が黄体形成ホルモン放出ホルモンである、請求項52記載の方法。
【請求項６２】
疾患または状態が、卵巣癌、乳癌、および前立腺癌から選択される、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
細胞死を調節するため、不要なもしくは損傷を受けた細胞におけるアポトーシスを誘導するため、生存促進性Bcl-2ファミリーメンバー媒介性疾患もしくは状態を治療および/もしくは予防するため、または不要なもしくは損傷を受けた細胞の不適切な残存もしくは増殖を特徴とする疾患もしくは状態を治療および/もしくは予防するための薬物の製造における、請求項1記載の複合体の使用。
【請求項６４】
以下の段階を含む、構造的に拘束されたペプチドを調製する方法：
(i) リンカーの第1の官能基がアミノ酸側鎖の反応基と共有結合するように、第1の官能基および第2の官能基を含むリンカーを、アミノ酸側鎖上の反応基と反応させる段階；
(ii) 必要に応じて、リンカーの第2の官能基を保護する段階；
(iii) (i)または(ii)からのアミノ酸を、リンカーの第2の官能基と共有結合し得る反応性側鎖を有する第2のアミノ酸を含むペプチド中に取り込む段階；
(iv) 必要に応じて、リンカーの第2の官能基を脱保護する段階；ならびに
(v) リンカーの第2の官能基を第2のアミノ酸の反応性側鎖と反応させる段階。
【請求項６５】
以下の段階を含む、請求項64記載の方法：
(i) アミド結合によってリンカーとアミノ酸側鎖が結合されるように、1つのアミノ基および1つの任意で保護されたアミノ基、または1つのアミノ基および1つの任意で保護されたカルボン酸基を有するリンカーを、カルボン酸を含む側鎖を有するアミノ酸と反応させる段階；
(ii) (i)からのアミノ酸を、リンカーの未結合のアミノ基またはカルボン酸基と反応し得る側鎖を有する第2のアミノ酸残基を含むペプチド中に取り込む段階；
(iii) 必要に応じて、リンカーのアミノ基またはカルボン酸基を脱保護する段階；ならびに
(iv) 第2のアミノ酸側鎖を、リンカーのアミノ基またはカルボン酸基と反応させて、アミド結合を形成させる段階。
【請求項６６】
以下の段階を含む、請求項64記載の方法：
(i) アミド結合によってリンカーとアミノ酸側鎖が結合されるように、1つのカルボン酸基および1つの任意で保護されたカルボン酸基、または1つのカルボン酸基および1つの任意で保護されたアミノ基を有するリンカーを、アミノ基を含む側鎖を有するアミノ酸と反応させる段階；
(ii) (i)からのアミノ酸を、リンカーの未結合のアミノ基またはカルボン酸基と反応し得る側鎖を有する第2のアミノ酸残基を含むペプチド中に取り込む段階；
(iii) リンカーのアミノ基またはカルボン酸基を脱保護する段階；ならびに
(iv) 第2のアミノ酸側鎖を、リンカーのカルボン酸基またはアミノ基と反応させて、アミド結合を形成させる段階。
【請求項１】
少なくとも1つの細胞標的化部分、および少なくとも1つの構造的に拘束されたペプチド部分またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む複合体であって、構造的に拘束されたペプチド部分が、アミノ酸配列(I)を含む複合体：
式中、Haa1、Haa2、Haa3、およびHaa4はそれぞれ独立して疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であるか、またはnおよびmがいずれも1である場合は、Haa1、Haa2、およびHaa4の1つはXaa1でもよく；
Saaはそれぞれ小さな側鎖を有するアミノ酸残基であり；
Naaは負に荷電した側鎖を有するアミノ酸残基であり；
Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、およびXaa5はそれぞれ独立してアミノ酸残基、Zaa1またはZaa2であり；
Rは、H、N末端キャッピング基、N末端キャッピング基でキャッピングされていてもよいオリゴペプチドであるか、または構造的に拘束されたペプチド部分と細胞標的化部分との間の連結を表し；
R'は、H、C末端キャッピング基、C末端キャッピング基でキャッピングされていてもよいオリゴペプチドであるか、または構造的に拘束されたペプチド部分と細胞標的化部分との間の連結を表し；かつ
mおよびnは0または1であるが、ただしmおよびnの少なくとも一方は1であり；
構造的拘束は、配列中の2つのアミノ酸残基、Zaa1およびZaa2を係留するリンカー(L)によって提供され、かつ細胞標的化部分と構造的に拘束されたペプチド部分またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、R、R'、またはアミノ酸配列(I)中の官能性アミノ酸側鎖を介して結合している。
【請求項２】
アミノ酸配列(I)中、Haa1、Haa2、Haa3、およびHaa4のすべてが疎水性側鎖を有するアミノ酸残基である、請求項1記載の複合体。
【請求項３】
アミノ酸配列(I)中、Haa1、Haa2、Haa3、およびHaa4が、L-フェニルアラニン、L-イソロイシン、L-ロイシン、L-バリン、L-メチオニン、およびL-チロシンから独立して選択される、請求項1記載の複合体。
【請求項４】
アミノ酸配列(I)中、Haa2がL-ロイシンである、請求項1記載の複合体。
【請求項５】
アミノ酸配列(I)中、Saaがそれぞれ、グリシン、L-アラニン、L-セリン、L-システイン、およびアミノイソ酪酸から独立して選択される、請求項1記載の複合体。
【請求項６】
アミノ酸配列(I)中、NaaがL-アスパラギン酸またはLグルタミン酸残基である、請求項1記載の複合体。
【請求項７】
アミノ酸配列(I)中、Rが、N末端キャッピング基、Xaa1から選択される1〜10アミノ酸残基を有しN末端キャッピング基でキャッピングされていてもよいオリゴペプチドであるか、または構造的に拘束されたペプチド部分と細胞標的化部分との連結を表す、請求項1記載の複合体。
【請求項８】
RがアシルおよびN-コハク酸から選択されるN末端キャッピング基である、請求項7記載の複合体。
【請求項９】
アミノ酸配列(I)中、R'が、C末端キャッピング基、Xaa1から選択される1〜10アミノ酸残基を有しC末端キャッピング基でキャッピングされていてもよいオリゴペプチドであるか、または構造的に拘束されたペプチド部分と細胞標的化部分との連結を表す、請求項1記載の複合体。
【請求項１０】
C末端キャッピング基がNH2である、請求項9記載の複合体。
【請求項１１】
アミノ酸配列(I)中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、およびXaa5が、L-アラニン、L-アルギニン、L-アスパラギン、L-アスパラギン酸、L-システイン、L-グルタミン、L-グルタミン酸、L-グリシン、L-ヒスチジン、L-イソロイシン、L-ロイシン、L-リジン、L-メチオニン、L-フェニルアラニン、L-プロリン、L-セリン、L-スレオニン、L-トリプトファン、L-チロシン、およびL-バリンから独立して選択される、請求項1記載の複合体。
【請求項１２】
アミノ酸配列(I)中、リンカー(L)がi(i+7)の関係にある2つの非隣接アミノ酸を係留し、このリンカーの第1の末端は第1位にある第1のアミノ酸残基(Zaa1)に付着し、かつこのリンカーのもう一方の末端は、Zaa1の7アミノ酸後に位置する第2のアミノ酸残基(Zaa2)に付着する、請求項1記載の複合体。
【請求項１３】
Lが4〜8原子長である、請求項1記載の複合体。
【請求項１４】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1が配列のN末端にあるHaa1の前に位置し、かつZaa2がHaa2とHaa3との間に位置する、請求項12記載の複合体。
【請求項１５】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1がHaa1とHaa2との間に位置し、かつZaa2がHaa3とHaa4との間に位置する、請求項1記載の複合体。
【請求項１６】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1がHaa2とHaa3のとの間に位置し、かつZaa2がアミノ酸配列のC末端にあるHaa4の後に位置する、請求項1記載の複合体。
【請求項１７】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1およびZaa2が、L-アスパラギン酸、L-グルタミン酸、L-リジン、L-オルニチン、D-アスパラギン酸、D-グルタミン酸、D-リジン、D-オルニチン、L-β-ホモアスパラギン酸、L-β-ホモグルタミン酸、L-β-ホモリジン、L-α-メチルアスパラギン酸、L-α-メチルグルタミン酸、L-α-メチルリジン、L-α-メチルオルニチン、D-α-メチルアスパラギン酸、D-α-メチルグルタミン酸、D-α-メチルリジン、およびL-α-メチルオルニチンから独立して選択される、請求項1記載の複合体。
【請求項１８】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1およびZaa2が、L-アスパラギン酸、L-グルタミン酸、L-リジン、およびL-オルニチンから独立して選択される、請求項17記載の複合体。
【請求項１９】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1およびZaa2が、L-アスパラギン酸およびL-グルタミン酸から独立して選択される、請求項18記載の複合体。
【請求項２０】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1およびZaa2がカルボン酸を含む側鎖を有し、かつリンカー(L)が、-NH(CH2)4NH-、-NH(CH2)5NH-、-NH(CH2)6NH-、-NH(CH2)7NH-、-NH(CH2)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2N+H2(CH2)2NH-、-NH(CH2)2S(CH2)2NH-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)2NH-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-NH(CH2)2SS(CH2)2-NH-、-NH(CH2)2O(CH2)3NH-、-NH(CH2)2N+H2(CH2)3NH-、-NH(CH2)2S(CH2)3NH-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-、-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)2NH-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)3NH-、-NH(CH2)3NHC(=O)CH2NH-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)4NH-、-NH(CH2)4NHC(=O)CH2NH-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)3NH-、-NH(CH2)3NHC(=O)(CH2)2NH-、-NH(CH2)3C(=O)NH(CH2)2NH-、および-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)3NH-からなる群より選択される、請求項1記載の複合体。
【請求項２１】
リンカーが、-NH(CH2)5NH-、-NH(CH2)6NH-、-NH(CH2)7NH-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)2NH-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-NH(CH2)2O(CH2)3NH-、および-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-からなる群より選択される、請求項20記載の複合体。
【請求項２２】
リンカーが、-NH(CH2)5NH-および-NHCH2C(=O)NH(CH2)2NH-からなる群より選択される、請求項20記載の複合体。
【請求項２３】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1およびZaa2がアミノ基を含む側鎖を有し、かつリンカーが、-C(=O)(CH2)4C(=O)-、-C(=O)(CH2)5C(=O)-、-C(=O)(CH2)6C(=O)-、-C(=O)(CH2)7C(=O)-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)N+H2(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)S(CH2)2C(=O)-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)CH2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2SS(CH2)2-C(=O)-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2N+H2(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2S(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)2C(=O)-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)3NHC(=O)CH2C(=O)-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)4C(=O)-、-C(=O)(CH2)4NHC(=O)CH2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)3NHC(=O)(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)3C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、および-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)3C(=O)-からなる群より選択される、請求項1記載の複合体。
【請求項２４】
リンカーが、-C(=O)(CH2)5C(=O)-、-C(=O)(CH2)6C(=O)-、-C(=O)(CH2)7C(=O)-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)CH2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)3C(=O)-、および-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-からなる群より選択される、請求項23記載の複合体。
【請求項２５】
リンカーが、-C(=O)(CH2)5C(=O)-および-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-からなる群より選択される、請求項23記載の複合体。
【請求項２６】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1がアミノ基を含む側鎖を有し、Zaa2がカルボン酸を含む側鎖を有し、かつリンカーが、-C(=O)(CH2)4NH-、-C(=O)(CH2)5NH-、-C(=O)(CH2)6NH-、-C(=O)(CH2)7NH-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)N+H2(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)S(CH2)2NH-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-C(=O)(CH2)2SS(CH2)2-NH-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2N+H2(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2S(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)2NH-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)3NHC(=O)CH2NH-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)4NH-、-C(=O)(CH2)4NHC(=O)CH2NH-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)3NHC(=O)(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)3C(=O)NH(CH2)2NH-、および-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)3NH-から選択される、請求項1記載の複合体。
【請求項２７】
リンカーが、-C(=O)(CH2)5NH-、-C(=O)(CH2)6NH-、-C(=O)(CH2)7NH-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)3NH-、および-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-からなる群より選択される、請求項26記載の複合体。
【請求項２８】
リンカーが、-C(=O)(CH2)5NH-および-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2NH-からなる群より選択される、請求項26記載の複合体。
【請求項２９】
アミノ酸配列(I)中、Zaa1がカルボン酸を含む側鎖を有し、Zaa2がアミノ基を含む側鎖を有し、かつリンカーが、-NH(CH2)4C(=O)-、-NH(CH2)5C(=O)-、-NH(CH2)6C(=O)-、-NH(CH2)7C(=O)-、-NH(CH2)2O(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)N+H2(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)S(CH2)2C(=O)-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2C(=O)-、-NH(CH2)2SS(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2O(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2N+H2(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2S(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)2C(=O)-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)3NHC(=O)CH2C(=O)-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)4C(=O)-、-NH(CH2)4NHC(=O)CH2C(=O)-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)3NHC(=O)(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)3C(=O)NH(CH2)2C(=O)-からなる群より選択される、請求項1記載の複合体。
【請求項３０】
リンカーが、-NH(CH2)5C(=O)-、-NH(CH2)6C(=O)-、-NH(CH2)7C(=O)-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2C(=O)-、-NH(CH2)2O(CH2)3C(=O)-、および-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-からなる群より選択される、請求項29記載の複合体。
【請求項３１】
リンカーが、-NH(CH2)5C(=O)-および-NHCH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-からなる群より選択される、請求項29記載の複合体。
【請求項３２】
構造的に拘束されたペプチド部分またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが、以下の式(II)〜(VI)のいずれか1つまたはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグから選択される、請求項1記載の複合体：
式中、Haa1、Haa2、Haa3、Haa4、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa5、Saa、Naa、およびLは式(I)について上記で定義した通りであり、mは0または1であり、R1およびR1'は式(I)中のRおよびR'について上記で定義した通りであり、Zaa1-L-Zaa2はリンカーLによって架橋された側鎖を有する2つのアミノ酸残基を表し、かつ細胞標的化部分は、R1、R1'を介してまたはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介してペプチド部分に結合される；
式中、Haa1、Haa2、Haa3、Haa4、Xaa1、Xaa2、Xaa4、Xaa5、Saa、Naa、およびLは式(I)について上記で定義した通りであり、Xaa6はXaa1について上記で定義したアミノ酸残基であり；mは0または1であり、R2およびR2'は式(I)中のRおよびR'について上記で定義した通りであり、Zaa1-L-Zaa2はリンカーLによって架橋された側鎖を有する2つのアミノ酸残基を表し、かつ細胞標的化部分は、R2、R2'を介してまたはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介してペプチド部分に結合される；
式中、Haa1、Haa2、Haa3、Haa4、Xaa1、Xaa3、Xaa4、Saa、Naa、およびLは式(I)について上記で定義した通りであり、pは0または1であり、R3およびR3'は式(I)中のRおよびR'について上記で定義した通りであり、Zaa1-L-Zaa2はリンカーLによって架橋された側鎖を有する2つのアミノ酸残基を表し、かつ細胞標的化部分は、R3、R3'を介してまたはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介してペプチド部分に結合される；
式中、Haa1、Haa2、Haa3、Haa4、Xaa1、Xaa2、Xaa4、Xaa5、Saa、Naa、およびLは式(I)において上記で定義した通りであり、nは0または1であり、R4およびR4'は式(I)中のRおよびR'について上記で定義した通りであり、Zaa1-L-Zaa2はリンカーLによって架橋された側鎖を有する2つのアミノ酸残基を表し、かつ細胞標的化部分は、R4、R4'を介してまたはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介してペプチド部分に結合される；ならびに
式中、Haa1、Haa2、Haa3、Haa4、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa5、Saa、Naa、およびLは式(I)について上記で定義した通りであり、Xaa6はXaa1について上記で定義したアミノ酸残基であり；nは0または1であり、R5およびR5'は式(I)中のRおよびR'について上記で定義した通りであり、Zaa1-L-Zaa2はリンカーLによって架橋された側鎖を有する2つのアミノ酸残基を表し、かつ細胞標的化部分は、R5、R5'を介してまたはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介してペプチド部分に結合される。
【請求項３３】
以下の構造式(VII)を有する構造的に拘束されたペプチド部分またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、請求項32記載の複合体：
式中、Zaa1、Haa2、Xaa3、Xaa4、Haa3、Saa、Naa、Zaa2、Haa4、R3、R3'、およびLは式(IV)において上記で定義されており、かつ細胞標的化部分は、R3、R3'、またはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介してペプチド部分に結合される。
【請求項３４】
以下の構造式(VIII)を有する構造的に拘束されたペプチド部分またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、請求項1記載の複合体：
式中、R6はアセチルであるか、または細胞標的化部分との連結を表し；
R6'はNH2であるか、または細胞標的化部分との連結を表し；かつ
Zaa1およびZaa2がL-アスパラギン酸、L-グルタミン酸から選択され；かつ
Lが、-NH(CH2)4NH-、-NH(CH2)5NH-、-NH(CH2)6NH-、-NH(CH2)7NH-、-NH(CH2)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)N+H2(CH2)2NH-、-NH(CH2)S(CH2)2NH-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)2NH-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-NH(CH2)2SS(CH2)2NH-、-NH(CH2)2O(CH2)3NH-、-NH(CH2)2N+H2(CH2)3NH-、-NH(CH2)2S(CH2)3NH-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-、および-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)2NH-から選択されるか；または
Zaa1およびZaa2がL-リジンおよびオルニチンから選択され；かつ
Lが、-C(=O)(CH2)4C(=O)-、-C(=O)(CH2)5C(=O)-、-C(=O)(CH2)6C(=O)-、-C(=O)(CH2)7C(=O)-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)N+H2(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)S(CH2)2C(=O)-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)CH2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2SS(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2N+H2(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2S(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、および-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)2C(=O)-から選択されるか；または
Zaa1がL-アスパラギン酸、L-グルタミン酸から選択され、かつZaa2がL-リジンおよびオルニチンから選択され；かつ
Lが、-NH(CH2)4C(=O)-、-NH(CH2)5C(=O)-、-NH(CH2)6C(=O)-、-NH(CH2)7C(=O)-、-NH(CH2)2O(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)N+H2(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)S(CH2)2C(=O)-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2C(=O)-、-NH(CH2)2SS(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2O(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2N+H2(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2S(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、および-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)2C(=O)-から選択されるか；または
Zaa1がL-リジンおよびオルニチンから選択され、かつZaa2がL-アスパラギン酸、L-グルタミン酸から選択され；かつ
Lが、-C(=O)(CH2)4NH-、-C(=O)(CH2)5NH-、-C(=O)(CH2)6NH-、-C(=O)(CH2)7NH-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)N+H2(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)S(CH2)2NH-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-C(=O)(CH2)2SS(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2N+H2(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2S(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-、および-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)2NH-から選択され；
かつ、細胞標的化部分とペプチド部分は、R6、R6'、またはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介して結合される。
【請求項３５】
以下の構造式(IX)を有する構造的に拘束されたペプチド部分またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、請求項1記載の複合体：
式中、R7はアセチルであるか、または細胞標的化部分との連結を表し、
R7'はNH2であるか、または細胞標的化部分との連結を表し；かつ
Zaa1およびZaa2がL-アスパラギン酸、L-グルタミン酸から選択され；かつ
Lが、-NH(CH2)4NH-、-NH(CH2)5NH-、-NH(CH2)6NH-、-NH(CH2)7NH-、-NH(CH2)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)N+H2(CH2)2NH-、-NH(CH2)S(CH2)2NH-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)2NH-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-NH(CH2)2SS(CH2)2NH-、-NH(CH2)2O(CH2)3NH-、-NH(CH2)2N+H2(CH2)3NH-、-NH(CH2)2S(CH2)3NH-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-、-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)2NH-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)3NH-、-NH(CH2)3NHC(=O)CH2NH-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)4NH-、-NH(CH2)4NHC(=O)CH2NH-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)3NH-、-NH(CH2)3NHC(=O)(CH2)2NH-、-NH(CH2)3C(=O)NH(CH2)2NH-、および-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)3NH-から選択されるか；または
Zaa1およびZaa2がL-リジンおよびオルニチンから選択され；かつ
Lが、-C(=O)(CH2)4C(=O)-、-C(=O)(CH2)5C(=O)-、-C(=O)(CH2)6C(=O)-、-C(=O)(CH2)7C(=O)-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)N+H2(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)S(CH2)2C(=O)-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)CH2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2SS(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2N+H2(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2S(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)2C(=O)-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)3NHC(=O)CH2C(=O)-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)4C(=O)-、-C(=O)(CH2)4NHC(=O)CH2C(=O)-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)3C(=O)-、-C(=O)(CH2)3NHC(=O)(CH2)2C(=O)-、-C(=O)(CH2)3C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、および-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)3C(=O)-から選択されるか；または
Zaa1がL-アスパラギン酸、L-グルタミン酸から選択され、かつZaa2がL-リジンおよびオルニチンから選択され；かつ
Lが、-NH(CH2)4C(=O)-、-NH(CH2)5C(=O)-、-NH(CH2)6C(=O)-、-NH(CH2)7C(=O)-、-NH(CH2)2O(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)N+H2(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)S(CH2)2C(=O)-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2C(=O)-、-NH(CH2)2SS(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2O(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2N+H2(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2S(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)2C(=O)-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)3NHC(=O)CH2C(=O)-、-NHCH2C(=O)NH(CH2)4C(=O)-、-NH(CH2)4NHC(=O)CH2C(=O)-、-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)3C(=O)-、-NH(CH2)3NHC(=O)(CH2)2C(=O)-、-NH(CH2)3C(=O)NH(CH2)2C(=O)-、および-NH(CH2)2NHC(=O)(CH2)3C(=O)-から選択されるか；または
Zaa1がL-リジンおよびオルニチンから選択され、かつZaa2はL-アスパラギン酸、L-グルタミン酸から選択され；かつ
Lが、-C(=O)(CH2)4NH-、-C(=O)(CH2)5NH-、-C(=O)(CH2)6NH-、-C(=O)(CH2)7NH-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)N+H2(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)S(CH2)2NH-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-C(=O)(CH2)2SS(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)2O(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2N+H2(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2S(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)2NH-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)3NHC(=O)CH2NH-、-C(=O)CH2C(=O)NH(CH2)4NH-、-C(=O)(CH2)4NHC(=O)CH2NH-、-C(=O)(CH2)2C(=O)NH(CH2)3NH-、-C(=O)(CH2)3NHC(=O)(CH2)2NH-、-C(=O)(CH2)3C(=O)NH(CH2)2NH-、および-C(=O)(CH2)2NHC(=O)(CH2)3NH-から選択され；かつ、細胞標的化部分とペプチド部分は、R7、R7'、またはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介して結合される。
【請求項３６】
以下からなる群より選択される、構造的に拘束されたペプチド部分またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、請求項1記載の複合体：
式中、Raはアセチルであるか、または細胞標的化部分との連結を表し、かつRa'はNH2であるか、または細胞標的化部分との連結を表し、いずれの場合にも、細胞標的化部分は、Ra、Ra'、またはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介してペプチドに結合されてもよく、かつ
Zaa1およびZaa2は請求項17に定義される通りであり、かつLはZaa1およびZaa2を係留するリンカーである。
【請求項３７】
Zaa1およびZaa2がL-アスパラギン酸およびL-グルタミン酸から独立して選択され、かつLが、-NH(CH2)5NH-、-NH(CH2)6NH-、-NH(CH2)7NH-、-NHCH2(=O)NH(CH2)2NH-、-NH(CH2)2NHC(=O)CH2NH-、-NH(CH2)2O(CH2)3NH-、および-NH(CH2)2C(=O)NH(CH2)2NH-からなる群より選択される、請求項36記載の複合体。
【請求項３８】
Lが-NH(CH2)5NH-および-NHCH2C(=O)NH(CH2)2NH-からなる群より選択される、請求項37記載の複合体。
【請求項３９】
以下からなる群より選択される、構造的に拘束されたペプチド部分またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、請求項1記載の複合体：
式中、Raはアセチルであるか、または細胞標的化部分との連結を表し、かつRa'はNH2であるか、または細胞標的化部分との連結を表し、かつ細胞標的化部分は、Ra、Ra'、またはペプチド内の官能性アミノ酸側鎖を介してペプチドに結合されてもよく、かつ
Zaa1およびZaa2は、L-アスパラギン酸およびL-グルタミン酸から独立して選択される。
【請求項４０】
Zaa1およびZaa2がいずれもL-グルタミン酸である、請求項39記載の複合体。
【請求項４１】
細胞標的化部分が抗原結合分子である、請求項1記載の複合体。
【請求項４２】
細胞標的化部分がホルモン、サイトカイン、または抗体である、請求項1記載の複合体。
【請求項４３】
ホルモンが黄体形成ホルモン放出ホルモンである、請求項42記載の複合体。
【請求項４４】
サイトカインがVEGFおよびEGFから選択される、請求項42記載の複合体。
【請求項４５】
抗体が、CD19、CD20、CD22、CD79a、CD2、CD3、CD7、CD5、CD13、CD33、CD138抗体、およびErb1、Erb2、Erb3、またはErb4受容体を標的とする抗体から選択される、請求項42記載の複合体。
【請求項４６】
抗体が、CD19、CD20、CD22、およびCD79a抗体から選択される、請求項45記載の複合体。
【請求項４７】
1つまたは複数の薬学的に許容される担体、および任意で他の治療成分および/または予防成分と共に請求項1記載の複合体を含む薬学的組成物。
【請求項４８】
細胞を、請求項1記載の複合体の有効量と接触させる段階を含む、細胞死を調節する方法。
【請求項４９】
損傷を受けたまたは不要な細胞を、請求項1記載の複合体の有効量と接触させる段階を含む、不要なまたは損傷を受けた細胞におけるアポトーシスを誘導する方法。
【請求項５０】
請求項1記載の複合体の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物において、生存促進性Bcl-2ファミリーメンバー媒介性疾患または状態を治療および/または予防する方法。
【請求項５１】
疾患または状態が、炎症状態、癌、または自己免疫異常である、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
請求項1記載の複合体の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物において、不要なまたは損傷を受けた細胞の不適切な残存または増殖を特徴とする疾患または状態を治療および/または予防する方法。
【請求項５３】
不要なまたは損傷を受けた細胞がB細胞であり、かつ複合体の細胞標的化部分が、CD19、CD20、CD22、およびCD79a抗体から選択される、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
疾患または状態が、B細胞非ホジキンリンパ腫、B細胞急性リンパ芽球性白血病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、および関連関節症から選択される、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
不要なまたは損傷を受けた細胞がT細胞であり、かつ複合体の細胞標的化部分が、CD2、CD3、CD7、およびCD5から選択される、請求項52記載の方法。
【請求項５６】
疾患または状態が、T細胞急性リンパ芽球性白血病、T細胞非ホジキンリンパ腫、および移植片対宿主病から選択される、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
不要なまたは損傷を受けた細胞が骨髄細胞であり、かつ複合体の細胞標的化部分がCD13およびCD33から選択される、請求項52記載の方法。
【請求項５８】
疾患または状態が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性骨髄単球性白血病から選択される、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
不要なまたは損傷を受けた細胞が形質細胞であり、かつ複合体の細胞標的化部分がCD138である、請求項52記載の方法。
【請求項６０】
疾患または状態が多発性骨髄腫である、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
不要なまたは損傷を受けた細胞が癌細胞であり、かつ複合体の細胞標的化部分が黄体形成ホルモン放出ホルモンである、請求項52記載の方法。
【請求項６２】
疾患または状態が、卵巣癌、乳癌、および前立腺癌から選択される、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
細胞死を調節するため、不要なもしくは損傷を受けた細胞におけるアポトーシスを誘導するため、生存促進性Bcl-2ファミリーメンバー媒介性疾患もしくは状態を治療および/もしくは予防するため、または不要なもしくは損傷を受けた細胞の不適切な残存もしくは増殖を特徴とする疾患もしくは状態を治療および/もしくは予防するための薬物の製造における、請求項1記載の複合体の使用。
【請求項６４】
以下の段階を含む、構造的に拘束されたペプチドを調製する方法：
(i) リンカーの第1の官能基がアミノ酸側鎖の反応基と共有結合するように、第1の官能基および第2の官能基を含むリンカーを、アミノ酸側鎖上の反応基と反応させる段階；
(ii) 必要に応じて、リンカーの第2の官能基を保護する段階；
(iii) (i)または(ii)からのアミノ酸を、リンカーの第2の官能基と共有結合し得る反応性側鎖を有する第2のアミノ酸を含むペプチド中に取り込む段階；
(iv) 必要に応じて、リンカーの第2の官能基を脱保護する段階；ならびに
(v) リンカーの第2の官能基を第2のアミノ酸の反応性側鎖と反応させる段階。
【請求項６５】
以下の段階を含む、請求項64記載の方法：
(i) アミド結合によってリンカーとアミノ酸側鎖が結合されるように、1つのアミノ基および1つの任意で保護されたアミノ基、または1つのアミノ基および1つの任意で保護されたカルボン酸基を有するリンカーを、カルボン酸を含む側鎖を有するアミノ酸と反応させる段階；
(ii) (i)からのアミノ酸を、リンカーの未結合のアミノ基またはカルボン酸基と反応し得る側鎖を有する第2のアミノ酸残基を含むペプチド中に取り込む段階；
(iii) 必要に応じて、リンカーのアミノ基またはカルボン酸基を脱保護する段階；ならびに
(iv) 第2のアミノ酸側鎖を、リンカーのアミノ基またはカルボン酸基と反応させて、アミド結合を形成させる段階。
【請求項６６】
以下の段階を含む、請求項64記載の方法：
(i) アミド結合によってリンカーとアミノ酸側鎖が結合されるように、1つのカルボン酸基および1つの任意で保護されたカルボン酸基、または1つのカルボン酸基および1つの任意で保護されたアミノ基を有するリンカーを、アミノ基を含む側鎖を有するアミノ酸と反応させる段階；
(ii) (i)からのアミノ酸を、リンカーの未結合のアミノ基またはカルボン酸基と反応し得る側鎖を有する第2のアミノ酸残基を含むペプチド中に取り込む段階；
(iii) リンカーのアミノ基またはカルボン酸基を脱保護する段階；ならびに
(iv) 第2のアミノ酸側鎖を、リンカーのカルボン酸基またはアミノ基と反応させて、アミド結合を形成させる段階。
【公表番号】特表２００８−５０４２３９（Ｐ２００８−５０４２３９Ａ）
【公表日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１６８９３（Ｐ２００７−５１６８９３）
【出願日】平成１７年６月２４日（２００５．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００５／０００９１８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００００３４
【国際公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（５０５０９８６５０）ザ ウォルター アンド エリザ ホール インスティテュート オブ メディカル リサーチ (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月２４日（２００５．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００５／０００９１８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００００３４
【国際公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（５０５０９８６５０）ザ ウォルター アンド エリザ ホール インスティテュート オブ メディカル リサーチ (11)
【Ｆターム（参考）】
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