複素環化合物の結晶
本発明の主目的は、２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸の新規な特定の結晶を提供することにある。本発明として、例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも１２．４度、１７．１度、２０．８度の回折角にピークを示す、２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸の結晶、及び、該結晶を有効成分として含有する冠動脈疾患、脳梗塞、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、若しくは肥満に対する予防薬又は治療薬を挙げることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸（以下、化合物Ａという）の結晶に関する。
【化１】
【背景技術】
【０００２】
化合物Ａは、血中トリグリセリド低下作用、及び低比重リポ蛋白質コレステロール（以下、ＬＤＬ−Ｃという）低下作用を有し、さらに血糖低下作用、血中インスリン低下作用、又は高比重リポ蛋白質コレステロール（以下、ＨＤＬ−Ｃという）増加作用若しくは動脈硬化指数〔非高比重リポ蛋白質コレステロールとＨＤＬ−Ｃの比であり、（総コレステロール値−ＨＤＬ−Ｃ値）／ＨＤＬ−Ｃ値で算出する。〕低下作用を有している。従って、冠動脈疾患、脳梗塞、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、若しくは肥満に対する予防薬又は治療薬として有用である。このことは、特許文献１に記載されている。
しかし、特許文献１には、化合物Ａが上記各疾患に対する治療薬等として有用であることが記載されているものの、結晶多形の存在の有無などについては記載も示唆もされていない。
医薬に結晶多形が存在する場合、結晶形の相違は、一般に当該医薬の有効性、安定性等に影響を与えるものであるから、かかる場合にはできる限り特定の結晶形のものを提供すべきである。
【０００３】
化合物Ａは、下記の方法により製造することができる（例えば、特許文献１参照。）。
【化２】
化合物Ａは、合成中間体である化合物１をカラムクロマトグラフィーにより精製した後、加水分解することによって、高純度のものが製造されていた。しかしながら、工業スケールでの大量合成においてカラムクロマトグラフィーによる精製方法を用いることは、相当量のシリカゲル、溶媒を使用せざるを得なく、製造原価が高騰するとともに、使用済溶媒が環境に悪影響を与えることになる。更に、操作工程の煩雑性、困難性の点からも、化合物Ａの別途合成法が切望されていた。
【特許文献１】国際公開第０１／９００８７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の主目的は、化合物Ａの特定の新規結晶を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、化合物Ａには、複数の結晶形が存在すること、及びこれら結晶が個々に製造しうることなどを見出し、本発明を完成した。
本発明としては、下記のものを挙げることができる。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも４．９度、１３．７度、１９．７度の回折角にピークを示す、化合物Ａの結晶、
（２）さらに１５．５度、１８．６度、２１．０度の回折角にピークを示す、（１）記載の結晶、
（３）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも１２．４度、１７．１度、２０．８度の回折角にピークを示す、化合物Ａの結晶、
（４）さらに１３．３度、２２．２度、２５．９度の回折角にピークを示す、（３）記載の結晶、
（５）（１）又は（２）記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物、
（６）（３）又は（４）記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物、
（７）（１）又は（２）記載の結晶を有効成分として含有する、冠動脈疾患、脳梗塞、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、若しくは肥満に対する予防薬又は治療薬、
（８）（３）又は（４）記載の結晶を有効成分として含有する、冠動脈疾患、脳梗塞、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、若しくは肥満に対する予防薬又は治療薬、
（９）次の工程を有することを特徴とする（３）又は（４）記載の結晶の製造方法。
（ｉ）２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸から（１）又は（２）記載の結晶を製造する工程、
（ｉｉ）上記（ｉ）で得られた結晶から（３）又は（４）記載の結晶を製造する工程。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】化合物ＡのＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。
【図２】化合物ＡのＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。
【図３】２５℃、９３％ＲＨ条件下における化合物ＡのＩ型結晶の経時的重量変化を表す。縦軸は重量変化（％）を、横軸は保管期間（日数）を示す。
【図４】２５℃、９３％ＲＨ条件下における化合物ＡのＩＩ型結晶の経時的重量変化を表す。縦軸は重量変化（％）を、横軸は保管期間（日数）を示す。
【図５】２５℃、９３％ＲＨ条件下、１４日間放置前後におけるＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートの変化を表す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。上方のスペクトルは保管前、下方のスペクトルは保管後の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
【図６】２５℃、９３％ＲＨ条件下、１４日間放置前後におけるＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートの変化を表す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。上方のスペクトルは保管前、下方のスペクトルは保管後の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
【図７】化合物ＡのＩ型結晶の示差走査熱量測定結果を示す。縦軸は熱流、横軸は温度を示す。グラフは、上から順に、昇温速度５、２、１度／分のときのチャートである。
【図８】化合物ＡのＩＩ型結晶の示差走査熱量測定結果を示す。縦軸は熱流、横軸は温度を示す。グラフは、上から順に、昇温速度５、７、１０度／分のときのチャートである。
【図９】化合物ＡのＩＩ型結晶の示差走査熱量測定結果を示す。縦軸は熱流、横軸は温度を示す。グラフは、上から順に、昇温速度５、１度／分のときのチャートである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
化合物ＡのＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、４．９度、１３．７度、１５．５度、１８．６度、１９．７度、２１．０度の回折角にピークを示すことを特徴とする。該ピークのうち、４．９度、１３．７度、１９．７度のピークがことさら特徴的である。
化合物ＡのＩ型結晶は、後記の試験例に示す通り、医薬原末として有用であるＩＩ型結晶の製造における重要な製造中間体である。
【０００８】
化合物ＡのＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、１２．４度、１３．３度、１７．１度、２０．８度、２２．２度、２５．９度の回折角にピークを示すことを特徴とする。該ピークのうち、１２．４度、１７．１度、２０．８度のピークがことさら特徴的である。
ＩＩ型結晶は、後記の試験例に示す通り、高湿度条件下において安定であり、また、再結晶溶媒中においても安定で、工業スケールにおける大量合成が容易である。
【０００９】
Ｉ型結晶の製造
Ｉ型結晶は、例えば、次のようにして得ることができる。
（１）溶解工程
化合物Ａを有機溶媒に加熱して溶解させる。該有機溶媒の種類は、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、トルエンが特に好ましい。該有機溶媒の使用量は化合物Ａに対して５〜３０倍（ｗ／ｗ）が好ましく、１０〜２０倍（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、１２〜１５倍（ｗ／ｗ）が特に好ましい。加熱温度は、有機溶媒の種類及び使用量によって異なるが、通常、６０〜９０℃が好ましく、７０〜８０℃が特に好ましい。また、本工程を窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下に行うことが好ましい。
用いられる化合物Ａは、例えば、特許文献１に記載された方法により製造することができ、あらかじめ活性炭処理しておくのが好ましい。また、化合物Ａは、いかなる結晶形又は非晶質でもよい。
不溶物を除去するために該溶液をろ過してもよい。ろ過中の結晶析出を防ぐために、ろ過は加圧下で、加温装置付きロートを用いて実施するのが好ましい。ろ過液に結晶析出が見られる場合には、ろ過後に再加熱して再溶解する。
【００１０】
（２）冷却工程
該溶液を急速に冷却して結晶を析出させる。この工程には、析出物を溶解するための加温機能及び冷却するための撹拌機能付き晶析装置を使用することが好ましく、窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下に行うことが好ましい。
冷却温度は０〜２０℃が好ましい。冷却温度に到達後の晶出時間は０．５〜５時間が好ましい。また、Ｉ型結晶を種晶として添加するのが好ましい。該種晶の添加量は、用いられる化合物Ａに対して３〜５重量％が好ましい。冷却速度は、２０〜４０℃／分が好ましい。
【００１１】
（３）結晶採取、乾燥工程
析出結晶をろ過、遠心分離など公知の手段によって採取し、乾燥させる。該乾燥は、減圧又は乾燥剤により行うことができ、特に減圧下に行うのが好ましく、例えば、５０〜７０℃で、１０ｍｍＨｇ以下で６〜２４時間行うことができる。
【００１２】
ＩＩ型結晶の製造
ＩＩ型結晶は、例えば、次のようにして得ることができる。
（１）溶解工程
化合物Ａを有機溶媒に加熱して溶解させる。該有機溶媒の種類は、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのカルボン酸エステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、酢酸イソプロピルが特に好ましい。その他の操作は、Ｉ型結晶と同様に行うことができる。
【００１３】
（２）冷却工程
該溶液を徐々に冷却して結晶を析出させる。冷却温度は０〜２０℃が好ましく、５〜１０℃が特に好ましい。冷却温度に到達後の晶出時間は０．５〜５時間が好ましく、２〜３時間が特に好ましい。また、溶液が６０℃に冷却された時に、ＩＩ型結晶を種晶として添加するのが好ましい。該種晶の添加量は、用いられる化合物Ａに対して３〜５重量％が好ましい。冷却速度は、種晶を添加する場合には、０．５〜５℃／分が好ましく、種晶を添加しない場合には、０．５〜１℃／分が好ましい。その他の操作は、Ｉ型結晶と同様に行うことができる。
【００１４】
（３）結晶採取、乾燥工程
Ｉ型結晶と同様の工程により行うことができる。
【００１５】
ＩＩ型結晶の工業的製造
医薬原末として有用な高純度のＩＩ型結晶は、以下の工業的製造方法により合成することができる。
【化３】
化合物１は、特許文献１に記載の方法と同様に製造することができる。かかる化合物１はカラムクロマトグラフィーで精製することなく、そのまま加水分解（例えば、特許文献１参照。）を行い、化合物Ａを製造する。得られた化合物Ａを用いて、まず化合物ＡのＩ型結晶を製造（結晶化）し、かかるＩ型結晶を用いて再結晶することにより、高純度のＩＩ型結晶を製造することができる。なお、Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶の製造方法は、上述の通りである。
本製造方法は、従来の製造方法と比べ、カラムクロマトグラフィーによる精製工程が不要であり、工業スケールでの大量合成法として非常に有用である。また、化合物ＡのＩ型結晶は、化合物ＡのＩＩ型結晶の製造において、重要な製造中間体である。
【実施例】
【００１６】
以下に、本発明結晶にかかる参考例、実施例、及び試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明する。
粉末Ｘ線回折スペクトルは、理学電機（株）のＲＡＤ−２Ｂ（ターゲット：Ｃｕ、電圧：４０ｋＶ、電流：２０ｍＡ、スキャンスピード：４度／分、測定誤差：２θ±０．２度）により測定した。
実施例１及び実施例２における示差走査熱量測定は、パーキンエルマー社のＤＳＣ７（昇温速度：１０℃／分、測定範囲：５０℃（定温１分）→１８０℃）により測定した。
試験例４における示差走査熱量測定は、島津製作所（株）のＤＳＣ−５０（昇温速度：２℃／分、測定範囲：室温→２２０℃）により測定した。
試験例５における示差走査熱量測定は、パーキンエルマー社のＤＳＣ７（昇温速度が１℃／分の時の測定範囲は１３０℃→１６０℃、昇温速度が２、５、７、１０℃／分の時は、測定範囲は１２０℃→１７０℃）により測定した。
試験例６における化合物Ａの純度は、以下の方法により測定した。
装置 ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ（Ａｇｉｌｅｎｔ社）
カラム ：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ−Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ（インタクト株式会社）
カラム温度：４０℃
移動層 ：アセトニトリル／水／メタンスルホン酸＝５５０／４５０／１
流速 ：０．７ｍＬ／分
検出器 ：ＵＶ検出器
測定波長 ：２４０ｎｍ
【００１７】
参考例１ 化合物Ａの製造（１）
特許文献１記載の方法に準じて化合物１（化合物Ａのメチルエステル体）を合成し、次いでかかる化合物１ ２５０ｍｇをメタノール２．５ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム５１ｍｇ／水０．６ｍｌの溶液を加えて、１時間還流した。反応液を冷却し氷水に注ぎ、希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取して化合物Ａを２３１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ＣＤＣｌ３）
１．００〜１．１２（２Ｈ，ｍ）１．２６〜１．４６（２Ｈ，ｍ）１．５７〜１．７７（２Ｈ，ｍ）１．５７（３Ｈ，ｓ）２．０４（１Ｈ，ｍ）２．３１（３Ｈ，ｓ）２．３７（３Ｈ，ｓ）２．５２（２Ｈ，ｔ）３．５０（２Ｈ，ｔ）３．９８（２Ｈ，ｄｄ）７．２３（２Ｈ，ｄ）７．８５（２Ｈ，ｄ）９．３８（１Ｈ，ｂｒ）
【００１８】
参考例２ 化合物Ａの製造（２）
工程１ ｃ−５−［５−アセチル−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸の製造
特許文献１記載の合成方法に準じて合成したｃ−５−（４−ヨードブチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル６４．０ｇと１−（ｐ−トルオイルアミノ）−２−プロパノン３４．４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１９２ｍＬに溶解し、８５％水酸化カリウム１３．６ｇを加え、３時間室温で攪拌した。その後、反応液に水３８５ｍＬを加え、トルエン３８５ｍＬで有機層を抽出した。この有機層を１％塩酸水溶液１３７ｍＬ、水１２８ｍＬで順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して目的化合物のトルエン溶液を得た。
工程２ 化合物１の製造
工程１で得られたｃ−５−［５−アセチル−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸のトルエン溶液に、オキサリルクロリド２８．６ｇを加え、５０℃で３時間反応した。反応後、水１１．８ｇ及び１５％水酸化カリウム水溶液２１０ｇを順に加え有機層を洗浄後、再度水７６ｍＬで有機層を洗浄し、粗化合物１のトルエン溶液を得た。
工程３ 化合物Ａの製造
工程２で得られた化合物１のトルエン溶液に，水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム１５．０ｇ、水７２．６ｇで調製）、メタノール３６ｍＬを加え５０℃で攪拌した。反応後、濃塩酸で中和し、酢酸エチル３６３ｍＬで抽出、有機層を水１４５ｍＬで洗浄した。有機層を減圧濃縮した後、トルエン１４５ｍＬを加え再度濃縮し、粗化合物Ａを得た。
【００１９】
実施例１ 化合物ＡのＩ型結晶の製造
参考例１の製法で得られた化合物Ａ（０．５ｇ）にトルエン（６ｍｌ）を加えて攪拌下、９０℃のオイルバスで過熱溶解した。均一になったことを目視確認して５分間保持した後、熱時加圧ろ過を行った。ろ過後、直ちに氷浴にて氷冷攪拌を行い、そのまま１０分間攪拌した。析出した結晶をろ取し、トルエン（１ｍｌ）で洗浄し、６０℃で減圧乾燥（５ｍｍＨｇ）して目的物（４６０ｍｇ）を得た。
融点１５４−１５７℃
かかる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを図１に示す。Ｉ型結晶は、４．９度、１３．７度、１５．５度、１８．６度、１９．７度、２１．０度の回折角にピークを示すことが明らかである。該ピークのうち、４．９度、１３．７度、１９．７度のピークがことさら特徴的である。
かかる結晶を示差走査熱量測定した結果、１５４〜１５６℃で吸熱が始まり、１５９〜１６０℃に吸熱ピークを示した。
【００２０】
実施例２ 化合物ＡのＩＩ型結晶の製造（１）
参考例１の製法で得られた化合物Ａ（１．０ｇ）にトルエン（１２ｍｌ）を加えて攪拌下、９０℃のオイルバスで加熱溶解した。均一になったことを目視確認して５分間保持した後、熱時加圧ろ過を行った。濾過後徐冷し２５℃まで冷却して２時間保持した。析出した結晶をろ取し、トルエン（２ｍｌ）で洗浄し、６０℃で減圧乾燥（５ｍｍＨｇ）して目的物（８９０ｍｇ）を得た。
融点１５０−１５３℃
かかる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを図２に示す。ＩＩ型結晶は、１２．４度、１３．３度、１７．１度、２０．８度、２２．２度、２５．９度の回折角にピークを示すことが明らかである。該ピークのうち、１２．４度、１７．１度、２０．８度のピークがことさら特徴的である。
かかる結晶を示差走査熱量測定した結果、１４９〜１５０℃で吸熱が始まり、１５３〜１５４℃に吸熱ピークを示した。
【００２１】
実施例３ 化合物ＡのＩＩ型結晶の製造（２）
参考例１の製法で得られた化合物Ａの粗製物（１０．０ｇ）に酢酸イソプロピル（１５０ｍｌ）を加えて攪拌下、内温８０〜９０度で加熱溶解した。均一になったことを目視確認して３０分間保持した後、熱時加圧ろ過を行った。ろ過後０．５度／分で１０℃まで冷却して０．５時間保持した。析出した結晶をろ取し、酢酸イソプロピル（５ｍｌ）で洗浄し、６０℃で減圧乾燥（５ｍｍＨｇ）して目的物（８．５ｇ）を得た。
融点１５０−１５３℃
かかる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、実施例２と一致した。
【００２２】
実施例４ 化合物ＡのＩＩ型結晶の製造（３）
参考例２で得られた粗化合物Ａにトルエン１４５ｍｌを添加後加熱溶解し，冷却撹拌下、Ｉ型の種晶０．７ｇを添加し室温まで冷却した。該懸濁液をろ過後，結晶を５０℃で減圧乾燥してＩ型の化合物Ａを２４．２ｇ得た。かかる化合物のＩ型結晶に酢酸イソプロピル３６０ｍＬを添加し、８０℃で加熱溶解後、０．５−１．０℃／分の速度で室温まで撹拌下冷却し，懸濁液をろ過した。結晶を減圧下５０℃で乾燥し，化合物ＡのＩＩ型結晶を１９．８ｇ得た。
【００２３】
試験例１ 吸湿性に関する検討
化合物ＡのＩ型結晶及びＩＩ型結晶それぞれ約１ｇを秤量びんに精密に量り，２５℃９３％ＲＨのデシケーター中に保管し，３日，７日及び１４日後の重量変化を測定することにより吸湿量を測定した。また、保管前後の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定した。その結果を図３（Ｉ型結晶の重量変化）、図４（ＩＩ型結晶の重量変化）、図５（Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル）、図６（ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル）に示す。
Ｉ型結晶は、図３に示す通り、吸湿に起因する約２．３％の重量増加が認められた。また、図５に示す通り、結晶形の転移（Ｉ型→ＩＩ型）が認められた。
一方、ＩＩ型結晶は、図４に示す通り、吸湿に起因する重量増加が認められなかった。また、図６に示す通り、結晶形の転移（ＩＩ型→Ｉ型）も認められなかった。
以上の結果より、Ｉ型結晶と比較して高湿度条件下において非常に安定であり、結晶形の転移も生じないＩＩ型結晶は、医薬原末として有用であることが示唆された。
【００２４】
試験例２ 化合物Ａの再結晶に用いる溶媒についての検討
化合物Ａの所定量を精密に量り、種々の溶媒を所定量加え、加熱（８０〜９０℃）溶解した。その後該溶液を冷却し、析出した結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定して、析出晶の結晶形を調べた。その結果を表１に示す。
【表１】
表１に示す通り、ＩＩ型結晶は、トルエンの他、種々の溶媒で再結晶することができ、容易に製造し得るが、Ｉ型結晶は、トルエン溶媒で再結晶する場合のみ製造することができる。
また、トルエンを用いた再結晶では、Ｉ型結晶のみならずＩＩ型結晶も得られたことから、トルエンを用いた再結晶についてさらに検討を行った。その結果を次の試験例３、４で述べる。
【００２５】
試験例３ 冷却工程についての検討
化合物Ａをトルエンで再結晶する場合における、冷却工程が結晶形に及ぼす影響を検討した。
化合物Ａの所定量を精密に量り、トルエンを所定量加え、加熱（８０〜９０℃）溶解した。その後、種々の速度で室温まで冷却し、析出した結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定し、析出晶の結晶形を調べた。その結果を表２に示す。
【表２】
表２に示す通り、Ｉ型結晶を製造するためには、溶液を急速に冷却（２０〜４０℃／分）して晶析する必要があるが、ＩＩ型結晶を製造するためには、溶液を除々に冷却（０．５〜５℃／分）晶析すれば製造することができ、大量合成も容易である。
【００２６】
試験例４ 溶媒媒介転移についての検討
トルエン（溶媒）が化合物Ａの結晶形に及ぼす影響を検討した。
化合物ＡのＩ型及びＩＩ型結晶を５０ｍｇ量り、それぞれトルエン１ｍｌ中に懸濁させて終夜攪拌した。その後、結晶を濾別して乾燥し、示差走査熱量測定により結晶形の確認を行った。その結果、ＩＩ型結晶は終夜攪拌後も結晶形の転移は生じず、攪拌前の結晶形を維持したが、Ｉ型結晶はＩＩ型結晶に転移することが明らかとなった。
以上の結果より、Ｉ型結晶と比較して再結晶溶媒中で安定なＩＩ型結晶は、医薬原末として有用であることが示唆された。
【００２７】
試験例５ 熱力学的安定性についての検討
示差走査熱量測定による化合物Ａの結晶の熱力学的安定性を検討した。
化合物ＡのＩ型結晶を昇温速度１、２、５度／分、ＩＩ型結晶を昇温速度１、５、７、１０度／分で示差走査熱量測定を行った。その結果を図７（Ｉ型結晶の示差走査熱量測定チャート）、図８及び図９（ＩＩ型結晶の示差走査熱量測定チャート）に示す。
図７に示す通り、Ｉ型結晶は昇温速度に関係なく、ただ一つの吸熱ピークのみを与えた。一方、図８、図９に示す通り、ＩＩ型結晶は昇温速度が１０度／分のときにはＩ型結晶のピークを確認できないが、７、５度／分と昇温速度が緩やかになるとＩ型結晶に由来するピークが認められ、その面積も大きくなり、１度／分の場合ではこの結果はさらに顕著なものとなった。
【００２８】
試験例６ 粗化合物Ａの精製方法についての検討
上述の通り、従来は、化合物Ａの製造過程において、カラムクロマトグラフィーによる精製が必須であった。かかる工程を工業的生産工程から排除すべく、結晶化及び再結晶による精製方法について検討した。
まず、カラムクロマトグラフィーによる精製を行っていない粗化合物Ａを用いた、化合物ＡのＩＩ型結晶の結晶化及び再結晶を検討した。具体的には、粗化合物Ａに対して５倍容量（ｗ／ｗ）のトルエンを加え、加熱溶解した後、０．５−１．０℃／分の速度で室温まで撹拌下冷却し，懸濁液をろ取した。得られた結晶を減圧下５０℃で乾燥し，化合物ＡのＩＩ型結晶を得た（結晶化）。得られた化合物ＡのＩＩ型結晶に、再度１５倍容量（ｗ／ｗ）の酢酸イソプロピルを加え、加熱溶解した後、０．５−１．０℃／分の速度で室温まで撹拌下冷却し，懸濁液をろ取した。結晶を減圧下５０℃で乾燥し，化合物ＡのＩＩ型結晶を得た（再結晶）。その結果を表３に示す。
【表３】
表３に示す通り、ＩＩ型結晶の結晶化及び再結晶では、不純物の除去効果が低く、計２回の結晶化・再結晶によっては、医薬原末として望ましい純度９９％以上のものを得ることができなかった。
そこで、本発明者らは、最初の結晶化でＩＩ型結晶を得るのではなく、Ｉ型結晶を得ることによって精製効率を高めることができないかと考え、かかる検討を行った。具体的には、粗化合物Ａに５倍容量（ｗ／ｗ）のトルエンを加え、加熱溶解した後、種晶を加え、氷冷攪拌下、急速に冷却し，懸濁液をろ取した。得られた結晶を減圧下５０℃で乾燥し、化合物ＡのＩ型結晶を得た（結晶化）。得られた化合物ＡのＩ型結晶に、再度１５倍容量（ｗ／ｗ）の酢酸イソプロピルを加え、加熱溶解した後、０．５−１．０℃／分の速度で室温まで撹拌下冷却し，懸濁液をろ取した。結晶を減圧下５０℃で乾燥し，化合物ＡのＩＩ型結晶を得た（再結晶）。その結果を表４に示す。
【表４】
表４に示す通り、最初にＩ型結晶で結晶化させることにより、精製効率が飛躍的に向上することを見出した。かかる結晶を再度ＩＩ型結晶で再結晶することにより、純度９９％以上のＩＩ型結晶を製造することができた。
これらの結果より、大量合成に不適なカラムクロマトグラフィーによる精製を行うことなく、結晶化・再結晶により純度９９％以上の粗化合物ＡのＩＩ型結晶を製造する方法を確立することができた。従って、化合物ＡのＩ型結晶は、医薬原末として有用なＩＩ型結晶の重要な製造中間体であることは明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
化合物ＡのＩＩ型結晶は、高湿度条件下においても安定であり、また、再結晶溶媒中においても安定で、工業スケールにおける製造が容易である。
一方、化合物ＡのＩ型結晶は、医薬原末として有用なＩＩ型結晶を製造する上で重要な製造中間体である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸（以下、化合物Ａという）の結晶に関する。
【化１】
【背景技術】
【０００２】
化合物Ａは、血中トリグリセリド低下作用、及び低比重リポ蛋白質コレステロール（以下、ＬＤＬ−Ｃという）低下作用を有し、さらに血糖低下作用、血中インスリン低下作用、又は高比重リポ蛋白質コレステロール（以下、ＨＤＬ−Ｃという）増加作用若しくは動脈硬化指数〔非高比重リポ蛋白質コレステロールとＨＤＬ−Ｃの比であり、（総コレステロール値−ＨＤＬ−Ｃ値）／ＨＤＬ−Ｃ値で算出する。〕低下作用を有している。従って、冠動脈疾患、脳梗塞、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、若しくは肥満に対する予防薬又は治療薬として有用である。このことは、特許文献１に記載されている。
しかし、特許文献１には、化合物Ａが上記各疾患に対する治療薬等として有用であることが記載されているものの、結晶多形の存在の有無などについては記載も示唆もされていない。
医薬に結晶多形が存在する場合、結晶形の相違は、一般に当該医薬の有効性、安定性等に影響を与えるものであるから、かかる場合にはできる限り特定の結晶形のものを提供すべきである。
【０００３】
化合物Ａは、下記の方法により製造することができる（例えば、特許文献１参照。）。
【化２】
化合物Ａは、合成中間体である化合物１をカラムクロマトグラフィーにより精製した後、加水分解することによって、高純度のものが製造されていた。しかしながら、工業スケールでの大量合成においてカラムクロマトグラフィーによる精製方法を用いることは、相当量のシリカゲル、溶媒を使用せざるを得なく、製造原価が高騰するとともに、使用済溶媒が環境に悪影響を与えることになる。更に、操作工程の煩雑性、困難性の点からも、化合物Ａの別途合成法が切望されていた。
【特許文献１】国際公開第０１／９００８７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の主目的は、化合物Ａの特定の新規結晶を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、化合物Ａには、複数の結晶形が存在すること、及びこれら結晶が個々に製造しうることなどを見出し、本発明を完成した。
本発明としては、下記のものを挙げることができる。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも４．９度、１３．７度、１９．７度の回折角にピークを示す、化合物Ａの結晶、
（２）さらに１５．５度、１８．６度、２１．０度の回折角にピークを示す、（１）記載の結晶、
（３）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも１２．４度、１７．１度、２０．８度の回折角にピークを示す、化合物Ａの結晶、
（４）さらに１３．３度、２２．２度、２５．９度の回折角にピークを示す、（３）記載の結晶、
（５）（１）又は（２）記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物、
（６）（３）又は（４）記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物、
（７）（１）又は（２）記載の結晶を有効成分として含有する、冠動脈疾患、脳梗塞、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、若しくは肥満に対する予防薬又は治療薬、
（８）（３）又は（４）記載の結晶を有効成分として含有する、冠動脈疾患、脳梗塞、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、若しくは肥満に対する予防薬又は治療薬、
（９）次の工程を有することを特徴とする（３）又は（４）記載の結晶の製造方法。
（ｉ）２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸から（１）又は（２）記載の結晶を製造する工程、
（ｉｉ）上記（ｉ）で得られた結晶から（３）又は（４）記載の結晶を製造する工程。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】化合物ＡのＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。
【図２】化合物ＡのＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。
【図３】２５℃、９３％ＲＨ条件下における化合物ＡのＩ型結晶の経時的重量変化を表す。縦軸は重量変化（％）を、横軸は保管期間（日数）を示す。
【図４】２５℃、９３％ＲＨ条件下における化合物ＡのＩＩ型結晶の経時的重量変化を表す。縦軸は重量変化（％）を、横軸は保管期間（日数）を示す。
【図５】２５℃、９３％ＲＨ条件下、１４日間放置前後におけるＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートの変化を表す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。上方のスペクトルは保管前、下方のスペクトルは保管後の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
【図６】２５℃、９３％ＲＨ条件下、１４日間放置前後におけるＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートの変化を表す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。上方のスペクトルは保管前、下方のスペクトルは保管後の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
【図７】化合物ＡのＩ型結晶の示差走査熱量測定結果を示す。縦軸は熱流、横軸は温度を示す。グラフは、上から順に、昇温速度５、２、１度／分のときのチャートである。
【図８】化合物ＡのＩＩ型結晶の示差走査熱量測定結果を示す。縦軸は熱流、横軸は温度を示す。グラフは、上から順に、昇温速度５、７、１０度／分のときのチャートである。
【図９】化合物ＡのＩＩ型結晶の示差走査熱量測定結果を示す。縦軸は熱流、横軸は温度を示す。グラフは、上から順に、昇温速度５、１度／分のときのチャートである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
化合物ＡのＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、４．９度、１３．７度、１５．５度、１８．６度、１９．７度、２１．０度の回折角にピークを示すことを特徴とする。該ピークのうち、４．９度、１３．７度、１９．７度のピークがことさら特徴的である。
化合物ＡのＩ型結晶は、後記の試験例に示す通り、医薬原末として有用であるＩＩ型結晶の製造における重要な製造中間体である。
【０００８】
化合物ＡのＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、１２．４度、１３．３度、１７．１度、２０．８度、２２．２度、２５．９度の回折角にピークを示すことを特徴とする。該ピークのうち、１２．４度、１７．１度、２０．８度のピークがことさら特徴的である。
ＩＩ型結晶は、後記の試験例に示す通り、高湿度条件下において安定であり、また、再結晶溶媒中においても安定で、工業スケールにおける大量合成が容易である。
【０００９】
Ｉ型結晶の製造
Ｉ型結晶は、例えば、次のようにして得ることができる。
（１）溶解工程
化合物Ａを有機溶媒に加熱して溶解させる。該有機溶媒の種類は、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、トルエンが特に好ましい。該有機溶媒の使用量は化合物Ａに対して５〜３０倍（ｗ／ｗ）が好ましく、１０〜２０倍（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、１２〜１５倍（ｗ／ｗ）が特に好ましい。加熱温度は、有機溶媒の種類及び使用量によって異なるが、通常、６０〜９０℃が好ましく、７０〜８０℃が特に好ましい。また、本工程を窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下に行うことが好ましい。
用いられる化合物Ａは、例えば、特許文献１に記載された方法により製造することができ、あらかじめ活性炭処理しておくのが好ましい。また、化合物Ａは、いかなる結晶形又は非晶質でもよい。
不溶物を除去するために該溶液をろ過してもよい。ろ過中の結晶析出を防ぐために、ろ過は加圧下で、加温装置付きロートを用いて実施するのが好ましい。ろ過液に結晶析出が見られる場合には、ろ過後に再加熱して再溶解する。
【００１０】
（２）冷却工程
該溶液を急速に冷却して結晶を析出させる。この工程には、析出物を溶解するための加温機能及び冷却するための撹拌機能付き晶析装置を使用することが好ましく、窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下に行うことが好ましい。
冷却温度は０〜２０℃が好ましい。冷却温度に到達後の晶出時間は０．５〜５時間が好ましい。また、Ｉ型結晶を種晶として添加するのが好ましい。該種晶の添加量は、用いられる化合物Ａに対して３〜５重量％が好ましい。冷却速度は、２０〜４０℃／分が好ましい。
【００１１】
（３）結晶採取、乾燥工程
析出結晶をろ過、遠心分離など公知の手段によって採取し、乾燥させる。該乾燥は、減圧又は乾燥剤により行うことができ、特に減圧下に行うのが好ましく、例えば、５０〜７０℃で、１０ｍｍＨｇ以下で６〜２４時間行うことができる。
【００１２】
ＩＩ型結晶の製造
ＩＩ型結晶は、例えば、次のようにして得ることができる。
（１）溶解工程
化合物Ａを有機溶媒に加熱して溶解させる。該有機溶媒の種類は、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのカルボン酸エステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、酢酸イソプロピルが特に好ましい。その他の操作は、Ｉ型結晶と同様に行うことができる。
【００１３】
（２）冷却工程
該溶液を徐々に冷却して結晶を析出させる。冷却温度は０〜２０℃が好ましく、５〜１０℃が特に好ましい。冷却温度に到達後の晶出時間は０．５〜５時間が好ましく、２〜３時間が特に好ましい。また、溶液が６０℃に冷却された時に、ＩＩ型結晶を種晶として添加するのが好ましい。該種晶の添加量は、用いられる化合物Ａに対して３〜５重量％が好ましい。冷却速度は、種晶を添加する場合には、０．５〜５℃／分が好ましく、種晶を添加しない場合には、０．５〜１℃／分が好ましい。その他の操作は、Ｉ型結晶と同様に行うことができる。
【００１４】
（３）結晶採取、乾燥工程
Ｉ型結晶と同様の工程により行うことができる。
【００１５】
ＩＩ型結晶の工業的製造
医薬原末として有用な高純度のＩＩ型結晶は、以下の工業的製造方法により合成することができる。
【化３】
化合物１は、特許文献１に記載の方法と同様に製造することができる。かかる化合物１はカラムクロマトグラフィーで精製することなく、そのまま加水分解（例えば、特許文献１参照。）を行い、化合物Ａを製造する。得られた化合物Ａを用いて、まず化合物ＡのＩ型結晶を製造（結晶化）し、かかるＩ型結晶を用いて再結晶することにより、高純度のＩＩ型結晶を製造することができる。なお、Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶の製造方法は、上述の通りである。
本製造方法は、従来の製造方法と比べ、カラムクロマトグラフィーによる精製工程が不要であり、工業スケールでの大量合成法として非常に有用である。また、化合物ＡのＩ型結晶は、化合物ＡのＩＩ型結晶の製造において、重要な製造中間体である。
【実施例】
【００１６】
以下に、本発明結晶にかかる参考例、実施例、及び試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明する。
粉末Ｘ線回折スペクトルは、理学電機（株）のＲＡＤ−２Ｂ（ターゲット：Ｃｕ、電圧：４０ｋＶ、電流：２０ｍＡ、スキャンスピード：４度／分、測定誤差：２θ±０．２度）により測定した。
実施例１及び実施例２における示差走査熱量測定は、パーキンエルマー社のＤＳＣ７（昇温速度：１０℃／分、測定範囲：５０℃（定温１分）→１８０℃）により測定した。
試験例４における示差走査熱量測定は、島津製作所（株）のＤＳＣ−５０（昇温速度：２℃／分、測定範囲：室温→２２０℃）により測定した。
試験例５における示差走査熱量測定は、パーキンエルマー社のＤＳＣ７（昇温速度が１℃／分の時の測定範囲は１３０℃→１６０℃、昇温速度が２、５、７、１０℃／分の時は、測定範囲は１２０℃→１７０℃）により測定した。
試験例６における化合物Ａの純度は、以下の方法により測定した。
装置 ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ（Ａｇｉｌｅｎｔ社）
カラム ：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ−Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ（インタクト株式会社）
カラム温度：４０℃
移動層 ：アセトニトリル／水／メタンスルホン酸＝５５０／４５０／１
流速 ：０．７ｍＬ／分
検出器 ：ＵＶ検出器
測定波長 ：２４０ｎｍ
【００１７】
参考例１ 化合物Ａの製造（１）
特許文献１記載の方法に準じて化合物１（化合物Ａのメチルエステル体）を合成し、次いでかかる化合物１ ２５０ｍｇをメタノール２．５ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム５１ｍｇ／水０．６ｍｌの溶液を加えて、１時間還流した。反応液を冷却し氷水に注ぎ、希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取して化合物Ａを２３１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ＣＤＣｌ３）
１．００〜１．１２（２Ｈ，ｍ）１．２６〜１．４６（２Ｈ，ｍ）１．５７〜１．７７（２Ｈ，ｍ）１．５７（３Ｈ，ｓ）２．０４（１Ｈ，ｍ）２．３１（３Ｈ，ｓ）２．３７（３Ｈ，ｓ）２．５２（２Ｈ，ｔ）３．５０（２Ｈ，ｔ）３．９８（２Ｈ，ｄｄ）７．２３（２Ｈ，ｄ）７．８５（２Ｈ，ｄ）９．３８（１Ｈ，ｂｒ）
【００１８】
参考例２ 化合物Ａの製造（２）
工程１ ｃ−５−［５−アセチル−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸の製造
特許文献１記載の合成方法に準じて合成したｃ−５−（４−ヨードブチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル６４．０ｇと１−（ｐ−トルオイルアミノ）−２−プロパノン３４．４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１９２ｍＬに溶解し、８５％水酸化カリウム１３．６ｇを加え、３時間室温で攪拌した。その後、反応液に水３８５ｍＬを加え、トルエン３８５ｍＬで有機層を抽出した。この有機層を１％塩酸水溶液１３７ｍＬ、水１２８ｍＬで順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して目的化合物のトルエン溶液を得た。
工程２ 化合物１の製造
工程１で得られたｃ−５−［５−アセチル−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸のトルエン溶液に、オキサリルクロリド２８．６ｇを加え、５０℃で３時間反応した。反応後、水１１．８ｇ及び１５％水酸化カリウム水溶液２１０ｇを順に加え有機層を洗浄後、再度水７６ｍＬで有機層を洗浄し、粗化合物１のトルエン溶液を得た。
工程３ 化合物Ａの製造
工程２で得られた化合物１のトルエン溶液に，水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム１５．０ｇ、水７２．６ｇで調製）、メタノール３６ｍＬを加え５０℃で攪拌した。反応後、濃塩酸で中和し、酢酸エチル３６３ｍＬで抽出、有機層を水１４５ｍＬで洗浄した。有機層を減圧濃縮した後、トルエン１４５ｍＬを加え再度濃縮し、粗化合物Ａを得た。
【００１９】
実施例１ 化合物ＡのＩ型結晶の製造
参考例１の製法で得られた化合物Ａ（０．５ｇ）にトルエン（６ｍｌ）を加えて攪拌下、９０℃のオイルバスで過熱溶解した。均一になったことを目視確認して５分間保持した後、熱時加圧ろ過を行った。ろ過後、直ちに氷浴にて氷冷攪拌を行い、そのまま１０分間攪拌した。析出した結晶をろ取し、トルエン（１ｍｌ）で洗浄し、６０℃で減圧乾燥（５ｍｍＨｇ）して目的物（４６０ｍｇ）を得た。
融点１５４−１５７℃
かかる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを図１に示す。Ｉ型結晶は、４．９度、１３．７度、１５．５度、１８．６度、１９．７度、２１．０度の回折角にピークを示すことが明らかである。該ピークのうち、４．９度、１３．７度、１９．７度のピークがことさら特徴的である。
かかる結晶を示差走査熱量測定した結果、１５４〜１５６℃で吸熱が始まり、１５９〜１６０℃に吸熱ピークを示した。
【００２０】
実施例２ 化合物ＡのＩＩ型結晶の製造（１）
参考例１の製法で得られた化合物Ａ（１．０ｇ）にトルエン（１２ｍｌ）を加えて攪拌下、９０℃のオイルバスで加熱溶解した。均一になったことを目視確認して５分間保持した後、熱時加圧ろ過を行った。濾過後徐冷し２５℃まで冷却して２時間保持した。析出した結晶をろ取し、トルエン（２ｍｌ）で洗浄し、６０℃で減圧乾燥（５ｍｍＨｇ）して目的物（８９０ｍｇ）を得た。
融点１５０−１５３℃
かかる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを図２に示す。ＩＩ型結晶は、１２．４度、１３．３度、１７．１度、２０．８度、２２．２度、２５．９度の回折角にピークを示すことが明らかである。該ピークのうち、１２．４度、１７．１度、２０．８度のピークがことさら特徴的である。
かかる結晶を示差走査熱量測定した結果、１４９〜１５０℃で吸熱が始まり、１５３〜１５４℃に吸熱ピークを示した。
【００２１】
実施例３ 化合物ＡのＩＩ型結晶の製造（２）
参考例１の製法で得られた化合物Ａの粗製物（１０．０ｇ）に酢酸イソプロピル（１５０ｍｌ）を加えて攪拌下、内温８０〜９０度で加熱溶解した。均一になったことを目視確認して３０分間保持した後、熱時加圧ろ過を行った。ろ過後０．５度／分で１０℃まで冷却して０．５時間保持した。析出した結晶をろ取し、酢酸イソプロピル（５ｍｌ）で洗浄し、６０℃で減圧乾燥（５ｍｍＨｇ）して目的物（８．５ｇ）を得た。
融点１５０−１５３℃
かかる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、実施例２と一致した。
【００２２】
実施例４ 化合物ＡのＩＩ型結晶の製造（３）
参考例２で得られた粗化合物Ａにトルエン１４５ｍｌを添加後加熱溶解し，冷却撹拌下、Ｉ型の種晶０．７ｇを添加し室温まで冷却した。該懸濁液をろ過後，結晶を５０℃で減圧乾燥してＩ型の化合物Ａを２４．２ｇ得た。かかる化合物のＩ型結晶に酢酸イソプロピル３６０ｍＬを添加し、８０℃で加熱溶解後、０．５−１．０℃／分の速度で室温まで撹拌下冷却し，懸濁液をろ過した。結晶を減圧下５０℃で乾燥し，化合物ＡのＩＩ型結晶を１９．８ｇ得た。
【００２３】
試験例１ 吸湿性に関する検討
化合物ＡのＩ型結晶及びＩＩ型結晶それぞれ約１ｇを秤量びんに精密に量り，２５℃９３％ＲＨのデシケーター中に保管し，３日，７日及び１４日後の重量変化を測定することにより吸湿量を測定した。また、保管前後の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定した。その結果を図３（Ｉ型結晶の重量変化）、図４（ＩＩ型結晶の重量変化）、図５（Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル）、図６（ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル）に示す。
Ｉ型結晶は、図３に示す通り、吸湿に起因する約２．３％の重量増加が認められた。また、図５に示す通り、結晶形の転移（Ｉ型→ＩＩ型）が認められた。
一方、ＩＩ型結晶は、図４に示す通り、吸湿に起因する重量増加が認められなかった。また、図６に示す通り、結晶形の転移（ＩＩ型→Ｉ型）も認められなかった。
以上の結果より、Ｉ型結晶と比較して高湿度条件下において非常に安定であり、結晶形の転移も生じないＩＩ型結晶は、医薬原末として有用であることが示唆された。
【００２４】
試験例２ 化合物Ａの再結晶に用いる溶媒についての検討
化合物Ａの所定量を精密に量り、種々の溶媒を所定量加え、加熱（８０〜９０℃）溶解した。その後該溶液を冷却し、析出した結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定して、析出晶の結晶形を調べた。その結果を表１に示す。
【表１】
表１に示す通り、ＩＩ型結晶は、トルエンの他、種々の溶媒で再結晶することができ、容易に製造し得るが、Ｉ型結晶は、トルエン溶媒で再結晶する場合のみ製造することができる。
また、トルエンを用いた再結晶では、Ｉ型結晶のみならずＩＩ型結晶も得られたことから、トルエンを用いた再結晶についてさらに検討を行った。その結果を次の試験例３、４で述べる。
【００２５】
試験例３ 冷却工程についての検討
化合物Ａをトルエンで再結晶する場合における、冷却工程が結晶形に及ぼす影響を検討した。
化合物Ａの所定量を精密に量り、トルエンを所定量加え、加熱（８０〜９０℃）溶解した。その後、種々の速度で室温まで冷却し、析出した結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定し、析出晶の結晶形を調べた。その結果を表２に示す。
【表２】
表２に示す通り、Ｉ型結晶を製造するためには、溶液を急速に冷却（２０〜４０℃／分）して晶析する必要があるが、ＩＩ型結晶を製造するためには、溶液を除々に冷却（０．５〜５℃／分）晶析すれば製造することができ、大量合成も容易である。
【００２６】
試験例４ 溶媒媒介転移についての検討
トルエン（溶媒）が化合物Ａの結晶形に及ぼす影響を検討した。
化合物ＡのＩ型及びＩＩ型結晶を５０ｍｇ量り、それぞれトルエン１ｍｌ中に懸濁させて終夜攪拌した。その後、結晶を濾別して乾燥し、示差走査熱量測定により結晶形の確認を行った。その結果、ＩＩ型結晶は終夜攪拌後も結晶形の転移は生じず、攪拌前の結晶形を維持したが、Ｉ型結晶はＩＩ型結晶に転移することが明らかとなった。
以上の結果より、Ｉ型結晶と比較して再結晶溶媒中で安定なＩＩ型結晶は、医薬原末として有用であることが示唆された。
【００２７】
試験例５ 熱力学的安定性についての検討
示差走査熱量測定による化合物Ａの結晶の熱力学的安定性を検討した。
化合物ＡのＩ型結晶を昇温速度１、２、５度／分、ＩＩ型結晶を昇温速度１、５、７、１０度／分で示差走査熱量測定を行った。その結果を図７（Ｉ型結晶の示差走査熱量測定チャート）、図８及び図９（ＩＩ型結晶の示差走査熱量測定チャート）に示す。
図７に示す通り、Ｉ型結晶は昇温速度に関係なく、ただ一つの吸熱ピークのみを与えた。一方、図８、図９に示す通り、ＩＩ型結晶は昇温速度が１０度／分のときにはＩ型結晶のピークを確認できないが、７、５度／分と昇温速度が緩やかになるとＩ型結晶に由来するピークが認められ、その面積も大きくなり、１度／分の場合ではこの結果はさらに顕著なものとなった。
【００２８】
試験例６ 粗化合物Ａの精製方法についての検討
上述の通り、従来は、化合物Ａの製造過程において、カラムクロマトグラフィーによる精製が必須であった。かかる工程を工業的生産工程から排除すべく、結晶化及び再結晶による精製方法について検討した。
まず、カラムクロマトグラフィーによる精製を行っていない粗化合物Ａを用いた、化合物ＡのＩＩ型結晶の結晶化及び再結晶を検討した。具体的には、粗化合物Ａに対して５倍容量（ｗ／ｗ）のトルエンを加え、加熱溶解した後、０．５−１．０℃／分の速度で室温まで撹拌下冷却し，懸濁液をろ取した。得られた結晶を減圧下５０℃で乾燥し，化合物ＡのＩＩ型結晶を得た（結晶化）。得られた化合物ＡのＩＩ型結晶に、再度１５倍容量（ｗ／ｗ）の酢酸イソプロピルを加え、加熱溶解した後、０．５−１．０℃／分の速度で室温まで撹拌下冷却し，懸濁液をろ取した。結晶を減圧下５０℃で乾燥し，化合物ＡのＩＩ型結晶を得た（再結晶）。その結果を表３に示す。
【表３】
表３に示す通り、ＩＩ型結晶の結晶化及び再結晶では、不純物の除去効果が低く、計２回の結晶化・再結晶によっては、医薬原末として望ましい純度９９％以上のものを得ることができなかった。
そこで、本発明者らは、最初の結晶化でＩＩ型結晶を得るのではなく、Ｉ型結晶を得ることによって精製効率を高めることができないかと考え、かかる検討を行った。具体的には、粗化合物Ａに５倍容量（ｗ／ｗ）のトルエンを加え、加熱溶解した後、種晶を加え、氷冷攪拌下、急速に冷却し，懸濁液をろ取した。得られた結晶を減圧下５０℃で乾燥し、化合物ＡのＩ型結晶を得た（結晶化）。得られた化合物ＡのＩ型結晶に、再度１５倍容量（ｗ／ｗ）の酢酸イソプロピルを加え、加熱溶解した後、０．５−１．０℃／分の速度で室温まで撹拌下冷却し，懸濁液をろ取した。結晶を減圧下５０℃で乾燥し，化合物ＡのＩＩ型結晶を得た（再結晶）。その結果を表４に示す。
【表４】
表４に示す通り、最初にＩ型結晶で結晶化させることにより、精製効率が飛躍的に向上することを見出した。かかる結晶を再度ＩＩ型結晶で再結晶することにより、純度９９％以上のＩＩ型結晶を製造することができた。
これらの結果より、大量合成に不適なカラムクロマトグラフィーによる精製を行うことなく、結晶化・再結晶により純度９９％以上の粗化合物ＡのＩＩ型結晶を製造する方法を確立することができた。従って、化合物ＡのＩ型結晶は、医薬原末として有用なＩＩ型結晶の重要な製造中間体であることは明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
化合物ＡのＩＩ型結晶は、高湿度条件下においても安定であり、また、再結晶溶媒中においても安定で、工業スケールにおける製造が容易である。
一方、化合物ＡのＩ型結晶は、医薬原末として有用なＩＩ型結晶を製造する上で重要な製造中間体である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも４．９度、１３．７度、１９．７度の回折角にピークを示す、２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸の結晶。
【請求項２】
さらに１５．５度、１８．６度、２１．０度の回折角にピークを示す、請求項１記載の結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも１２．４度、１７．１度、２０．８度の回折角にピークを示す、２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸の結晶。
【請求項４】
さらに１３．３度、２２．２度、２５．９度の回折角にピークを示す、請求項３記載の結晶。
【請求項５】
請求項１又は２記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項３又は４記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１又は２記載の結晶を有効成分として含有する、冠動脈疾患、脳梗塞、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、若しくは肥満に対する予防薬又は治療薬。
【請求項８】
請求項３又は４記載の結晶を有効成分として含有する、冠動脈疾患、脳梗塞、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、若しくは肥満に対する予防薬又は治療薬。
【請求項９】
次の工程を有することを特徴とする、請求項３又は４記載の結晶の製造方法。
（ｉ）粗２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸から請求項１又は２記載の結晶を製造する工程、
（ｉｉ）上記（ｉ）で得られた結晶から請求項３又は４記載の結晶を製造する工程。
【請求項１】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも４．９度、１３．７度、１９．７度の回折角にピークを示す、２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸の結晶。
【請求項２】
さらに１５．５度、１８．６度、２１．０度の回折角にピークを示す、請求項１記載の結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも１２．４度、１７．１度、２０．８度の回折角にピークを示す、２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸の結晶。
【請求項４】
さらに１３．３度、２２．２度、２５．９度の回折角にピークを示す、請求項３記載の結晶。
【請求項５】
請求項１又は２記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項３又は４記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１又は２記載の結晶を有効成分として含有する、冠動脈疾患、脳梗塞、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、若しくは肥満に対する予防薬又は治療薬。
【請求項８】
請求項３又は４記載の結晶を有効成分として含有する、冠動脈疾患、脳梗塞、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、若しくは肥満に対する予防薬又は治療薬。
【請求項９】
次の工程を有することを特徴とする、請求項３又は４記載の結晶の製造方法。
（ｉ）粗２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸から請求項１又は２記載の結晶を製造する工程、
（ｉｉ）上記（ｉ）で得られた結晶から請求項３又は４記載の結晶を製造する工程。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２６１６０
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【発行日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１３９０６（Ｐ２００５−５１３９０６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１３２０９
【国際出願日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【出願人】（０００００４１５６）日本新薬株式会社 (46)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【発行日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１３２０９
【国際出願日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【出願人】（０００００４１５６）日本新薬株式会社 (46)
【Ｆターム（参考）】
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