親水性薬剤の自己マイクロエマルジョン化経口医薬組成物およびその調製方法
【課題】親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩の自己マイクロエマルジョン化経口医薬組成物及びその調製方法の提供。
【解決手段】本発明の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩の自己マイクロエマルジョン化経口医薬組成物及びその調製方法は、前記組成物がベンダマスチンまたはゲムシタビンなどの親水性薬剤、溶媒、界面活性剤、親水性キャリアを含み、良好な生物学的利用能及び安定性を備え、前記親水性キャリアが薬剤溶媒液及び界面活性剤と適合する。
【解決手段】本発明の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩の自己マイクロエマルジョン化経口医薬組成物及びその調製方法は、前記組成物がベンダマスチンまたはゲムシタビンなどの親水性薬剤、溶媒、界面活性剤、親水性キャリアを含み、良好な生物学的利用能及び安定性を備え、前記親水性キャリアが薬剤溶媒液及び界面活性剤と適合する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は親水性薬剤の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与は薬剤投与の便利で利用しやすい形態であり、固形または液体懸濁液を問わず、薬物送達技術の分野を支配し続けている。多くの種類の薬剤が許容可能な薬効で経口投与可能であるが、米国ＦＤＡ（食品医薬品局）の生物薬剤学的製剤分類システム（ＢＣＳ)クラスＩＩＩの薬剤など、特に溶解性に優れているが、肝臓で広範に代謝され、腸上皮により容易に送り出されるか(浸透性不良)、胃粘膜に刺激性があるとして知られる一部の薬剤のクラスには問題が残っている。したがって、これらの薬剤には、注射による薬剤投与が許容可能な薬物吸収性と生物学的利用能を達成するための主要な選択肢となっているが、これはリスクと費用が高まり、患者に痛みを引き起こすことにつながる。
【０００３】
当技術分野では「自己エマルジョン化／マイクロエマルジョン化型薬物送達システム(ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ)」と呼ばれる新しい手法が開発されており、これは疎水性薬物の生物学的利用能を改善し、それらの経口送達を可能にする優れた輸送法を提供する。一般に、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳは油、界面活性剤、共界面活性剤または可溶化剤および疎水性薬物から成る。このシステムは基本的な原則として、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳが水と接触すると、中程度の機械的な撹拌下で自発的に水中油滴型マイクロエマルジョンを形成することに基づいている。したがって、薬剤は水相を含まない液体ベースの製剤で溶解するように処方することができる。その後それを軟カプセルまたは硬カプセルに充填し、固形の経口製剤を形成することができる。経口投与後に胃腸液に触れると、前記製剤はすぐに自己乳化してマイクロエマルジョン化し、薬剤の分散性、溶解性、安定性、吸収性を促進して、その薬剤の生物学的利用能を改善することができる。しかしながら、親水性薬剤にはそれらをＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳに適したものとするには制限がある。リポソーム、微小粒子またはプロドラッグなど他の既知の方法が、親水性薬剤の生物学的利用能の向上につながることが報告されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５および特許文献６）。
【０００４】
したがって、親水性薬剤の経口投与形態、特に、生物学的利用能と安定性が良好な経口自己エマルジョン化医薬組成物を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７２２０４２８号明細書
【特許文献２】米国特許第７０５３０７６号明細書
【特許文献３】米国特許第７２１７７３５号明細書
【特許文献４】米国特許第７３０９６９６号明細書
【特許文献５】国際公開第２００４／０１７９４４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／０８９０４３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、親水性薬剤の経口投与形態、特に、生物学的利用能と安定性が良好な経口自己エマルジョン化医薬組成物とその調製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一つの態様において、本発明の提供する経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は、
（ａ）治療有効量の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩と、
（ｂ）前記親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を溶解して薬剤溶媒液を形成することができる１つ以上の溶媒と、
（ｃ）１つ以上の界面活性剤を含み、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値が約８〜約１７の範囲である界面活性剤系と、
（ｄ）前記薬剤溶媒液及び前記界面活性剤系と適合する１つ以上の親水性キャリアと、
を含み、そのうち、前記医薬組成物が、経口投与用の自己マイクロエマルジョン化製剤の形態であることを特徴とする。
【０００８】
別の一つの態様において、本発明は前述の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物の調製方法を提供する。この方法は、親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩と、１つ以上の溶媒と、１つ以上の親水性キャリアと、界面活性剤系を混合し、経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物を形成する工程を含む。
【０００９】
以下で本発明の多様な実施例について詳細に説明する。多様な実施例及び請求項についての次の詳細な説明によって、本発明のその他の特徴が明白に提示される。
【００１０】
本発明が属する分野の当業者であれば、本明細書の説明に基づいて更なる図面の必要なく本発明を広範に利用することができる。したがって、以下の説明は本発明の範囲を限定する目的ではなく、例示目的であると理解されるべきである。
【００１１】
本発明を説明する目的で、現時点での好ましい形態である図面を示すが、図示される形態に本発明が限定されるものではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】静脈内投与及び経口投与後の血漿中濃度プロファイルである。
【図２】静脈内投与及び経口投与後の２’，２’−ジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）の血漿中濃度プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
特記しないかぎり、本発明に関連して使用される科学的及び技術的用語は、当業者が通常理解している意味を持つ。次の用語は、特記しないかぎり、ここで説明する意味を持つ。
【００１４】
文脈上異なる解釈を要する場合を除き、単数形を表す言葉は複数形も含み、複数形を表す言葉は単数形も含む。冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書においては、該冠詞の文法上の目的語が１または１より多い（すなわち、少なくとも１である）ことを意味する。例えば、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つのエレメントまたは１より多くのエレメントを意味する。
【００１５】
本発明の提供する親水性薬剤の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は、親水性薬剤と、親水性薬剤を溶解して薬剤溶媒液を形成するための１つ以上の溶媒と、１つ以上の界面活性剤を含み、ＨＬＢ値が約８〜約１７の範囲である界面活性剤系に加え、前記薬剤溶媒液及び前記界面活性剤系に適合する１つ以上の親水性キャリアを含む。本発明に基づく経口自己エマルジョン化医薬組成物は、経口投与を通して静脈内注射による投薬に匹敵する優れた薬剤の生物学的利用能を示す。
【００１６】
したがって、一つの態様において、本発明の提供する経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は、
（ａ）治療有効量の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩と、
（ｂ）前記親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を溶解して薬剤溶媒液を形成することができる１つ以上の溶媒と、
（ｃ）１つ以上の界面活性剤を含み、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値が約８〜約１７の範囲である界面活性剤系と、
（ｄ）前記薬剤溶媒液及び前記界面活性剤系と適合する１つ以上の親水性キャリアと、
を含み、そのうち前記医薬組成物が、経口投与用の自己マイクロエマルジョン化製剤の形態であることを特徴とする。
【００１７】
本明細書で使用するとき、用語「自己マイクロエマルジョン化」は、水性媒体に接触したとき（水と混合されたときなど）に微小な油−水エマルジョンを生成する製剤を説明する。特に、本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は、水性媒体に接触すると、平均粒子サイズが８００ｎｍ未満のエマルジョンが形成され、具体的には４００ｎｍ未満、さらに具体的には２００ｎｍ未満、最も具体的には１００ｎｍ未満のエマルジョンが形成される。一実施形態では、本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物が水性媒体に接触すると、平均粒子サイズが約１０ｎｍのエマルジョンが形成される。
【００１８】
本明細書で使用するとき、用語「治療有効量」は、治療効果を発揮するのに有効な薬剤の用量を意味し、特に、胃腸（ＧＩ）管の壁を通して体内に吸収された後、標的器官に治療効果を発揮するのに有効な血中薬物濃度を生み出す薬剤の用量を指す。当業者は組成における薬剤の量は、薬剤の種類と剤形、及び被験者の体重、年齢、状態を含み、これらに限らず、特定の状況に応じて変化すると理解するであろう。
【００１９】
本発明によれば、本明細書で使用するとき、用語「製薬学的に許容される塩」には、遊離塩基の生物学的効果と性質を実質的に保持する酸付加塩が含まれ、またこれに限らない。前記酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸で形成することができる。
【００２０】
本発明によれば、本明細書で使用するとき、用語「親水性薬剤」とは親油性薬物の反対であり、水媒体で一定程度の溶解性を示す薬物を指す。特に、本発明で使用される親水性薬剤は、ＢＣＳで定義される高溶解性を有する（すなわち、ｐＨ１〜７．５の範囲において、最大の投与量の薬物が２５０ｍｌ以下の水に溶解する)。親水性薬剤の例としては、アルブテロール、アレンドロネート、アモキシシリン、ベンダムスチン、ブスピロン、カルシトニン、カプトプリル、カルボプラチン、シプロフロキサシン、フルコナゾール、葉酸、ゲムシタビン、グラニセトロン、ヒドロクロロチアジド、イバンドロネート、ラミブジン、ラモトリギン、メトホルミン、メトロニダソール、ナイアシン、オキサリプラチン、オキシコドン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、プロゲステロン、ラニチジン、リセドロネート、ロシグリタゾン、スマトリプタン、マレイン酸チモロール、ゾレドロン酸を含むが、これらに限らない。本発明の方法のいくつかの実施形態において、前記親水性薬剤はベンダマスチンまたはゲムシタビンである。本発明の特定の実施形態において、前記親水性薬剤の含量は、医薬組成物の重量に基づき約０．２％〜約１５％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００２１】
本発明によれば、本明細書で使用する１つ以上の溶媒は、所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を溶解し、薬剤溶媒液を形成することができる。特に、本明細書で使用する１つ以上の溶媒はそれぞれが約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を１００分量未満の溶媒で溶解することができる。より具体的に、本明細書で使用する１つ以上の溶媒は、（ａ）約１分量未満で約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を溶解できる第１溶媒(極めて溶けやすい)、（ｂ）約１〜約１０分量で約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を溶解できる第２溶媒(溶けやすい)、（ｃ）約１０〜約３０分量で約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を溶解できる第３溶媒(やや溶けやすい)、（ｄ）約３０〜約１００分量で約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を溶解できる第４溶媒（やや溶けにくい)、（ｅ）これらの任意の組み合わせから構成される群から選択することができる。一般に、溶媒のおおよその容量は重量で計算した１分量の溶質に対応する。例えば、第１溶媒は約１ｇの所定の親水性薬剤を１ｍｌ未満の溶媒で溶解できる。本明細書で使用する溶媒の例には、水、エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１，２−プロパンジオール（プロピレングリコール）、グリセロール、酢酸を含むが、これらに限らない。溶媒はいずれも単独または組み合わせで使用することができる。一実施形態では、本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は溶媒として水を含む。本発明の特定の実施形態において、前記１つ以上の溶媒の含量は、医薬組成物の重量に基づき約２.５％〜約６０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００２２】
本発明によれば、前記界面活性剤系は１つ以上の界面活性剤を含み、かつ約８〜約１７の範囲のＨＬＢ値を示す。ＨＬＢ値は当業者において界面活性剤の親水性部分と親油性部分の間のバランスに基づいた界面活性剤のランク付けとして知られている。ＨＬＢ値が高いと、その界面活性剤はより親水性であり、ＨＬＢ値が低いと、その界面活性剤は親水性が低いことを表す。本発明ではＨＬＢ値が約８〜約１７の範囲の単一の界面活性剤を使用してもよい。または、高ＨＬＢの界面活性剤と低ＨＬＢの界面活性剤の組み合わせを使用してもよい。そのような混合された界面活性剤は、界面活性剤の混合物の最終的なＨＬＢ値が約８〜約１７の範囲を示すような割合で含有される。本発明で使用される界面活性剤は、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤とすることができる。界面活性剤の例としては、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、オレオイルポリオキシルグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、例えばＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳなど）、リノレオイルポリオキシルグリセリド（ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、例えばＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ＣＳなど）、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド（ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、例えばＬａｂｒａｓｏｌなど）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ＰＥＧ４０水素化ヒマシ油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬまたはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨなど）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｂｒｉｊなど）、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎｓなど）、グリセリルモノオレエート（ＰＥＣＥＯＬ（登録商標）など）、モノリノール酸グリセリル（Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）３５−１など）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、オレイン酸ポリグリセリル（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｙｌ ｏｌｅａｔｅ、例えばＰｌｕｒｏｌ（登録商標） Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ４９７など）、ラウロイルポリオキシルグリセリド（ｌａｕｒｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４など）、ステアロイルポリオキシルグリセリド（ｓｔｅａｒｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３など）、ジカプリル酸プロピレングリコールカプリン酸（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒａｔｅ、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＰＧなど）、プロピレングリコールラウラート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｌａｕｒａｔｅ、例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）ＦＣＣなど）、プロピレングリコールモノラウラート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ、例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０など）、カプリル酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｃａｐｒｙｌａｔｅ、例えばＣａｐｒｙｏｌ ＰＧＭＣなど）、モノカプリル酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌａｔｅ、例えばＣａｐｒｙｏｌ ９０など）を含むが、これらに限らない。いずれの界面活性剤も単独または組み合わせで使用することができる。好ましくは、ＨＬＢ値が約９〜約１３、より好ましくは約１０〜約１２である単一の界面活性剤または界面活性剤の組み合わせを使用することができる。特定の実施形態において、本発明の自己エマルジョン化医薬組成物は、界面活性剤系としてポリソルベート及びオレオイルポリオキシルグリセリドを含む。本発明の特定の実施形態において、前記界面活性剤系の含量は医薬組成物の重量に基づき約２０.０％〜約７５％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００２３】
本発明によれば、本明細書で使用する前記１つ以上の親水性キャリアは、親水性薬剤及び溶媒から成る上述の薬剤溶媒液及び前記界面活性剤系に適合する。本明細書で使用する用語「適合」とは、１つ以上の親水性キャリアが上述の薬剤溶媒液及び界面活性剤系と混合可能またはその中に分散可能であり、安定した均質の溶液を形成できることを意味する。特に、本明細書で使用する前記１つ以上の親水性キャリアのそれぞれが約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を約１０〜約１００００分量の前記親水性キャリアに分散可能である。より具体的に、本明細書で使用する前記１つ以上の親水性キャリアは、（ａ）約１０〜約３０分量で約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を分散することができる第１親水性キャリア（やや溶けやすい）、（ｂ）約３０〜約１００分量で約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を分散することができる第２親水性キャリア（やや溶けにくい）、（ｃ）約１００〜約１０００分量で約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を分散することができる第３親水性キャリア（溶けにくい）、（ｄ）約１０００〜約１００００分量で約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を分散することができる第４親水性キャリア（極めて溶けにくい）、及び（ｅ）これらの任意の組み合わせから構成される群から選択することができる。本明細書で使用する親水性キャリアの例としては、
ポリソルベート、エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００など）、グリセロール、１，２−プロパンジオール（プロピレングリコール）、プロピレンカーボネート（ＰＣ）、及びジエチレングリコールモノメチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰなど）を含むが、これらに限らない。いずれの親水性キャリアも単独または組み合わせで使用することができる。本発明の特定の実施形態において、前記１つ以上の親水性キャリアの含量は医薬組成物の重量に基づき約２％〜約６０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００２４】
さらに、一部の例において、溶媒と親水性キャリアの特定の組み合わせを使用することが特に有利である場合がある。例えば、（ｉ）第１溶媒と第２、第３、第４親水性キャリアの組み合わせ、（ｉｉ）第２溶媒と第２または第３親水性キャリアの組み合わせ、（ｉｉｉ）第３溶媒と第２または第３親水性キャリアの組み合わせ、または（ｉｖ）第４溶媒と第１、第２、または第３親水性キャリアの組み合わせである。加えて、溶媒と親水性キャリアの含量は本発明の医薬組成物の重量に基づきまとめて、具体的には約２５％〜約６５％（ｗ／ｗ）の範囲、より具体的には約４０％〜約６０％（ｗ／ｗ）の範囲、より一層具体的には約５０％（ｗ／ｗ）である。具体的に、溶媒と親水性キャリアは本発明の医薬組成物の重量に基づき約１:０.１〜約１:９の割合で含有される。より具体的に本発明の医薬組成物が経口液剤の形態である場合、溶媒と親水性キャリアは本発明の医薬組成物の重量に基づき約１:０.１〜約１:２の割合で含有される。本発明の医薬組成物がカプセルの形態である場合、溶媒と親水性キャリアは本発明の医薬組成物の重量に基づき約１:１〜約１:９の割合で含有される。一方で、親水性キャリアと界面活性剤系の含量は本発明の医薬組成物の重量に基づきまとめて、具体的には約５０％〜約９５％（ｗ／ｗ）の範囲、より具体的には約６５％〜約８５％（ｗ／ｗ）の範囲、より一層具体的には約７５％（ｗ／ｗ）である。具体的には、親水性キャリアと界面活性剤系は本発明の医薬組成物の重量に基づき、約１:０.３〜約１:３２.５、より具体的には約１:１〜約１:２０、より一層具体的には約１:１.５の割合で含有される。
【００２５】
一実施形態では、溶媒と親水性キャリア、及び界面活性剤系は、本発明の医薬組成物の重量に基づき約２:３:４.５の割合で含有される。
【００２６】
さらに、本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は必要に応じて酸化防止剤（例えばＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ））などのほかの成分を含んでもよい。
【００２７】
特定の実施形態において、本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は、ゲムシタビンまたはその製薬学的に許容される塩、水、グリセロール、ＰＥＧ、ポリソルベート、オレオイルポリオキシルグリセリドを含む。具体的な例において、ゲムシタビンの含量は医薬組成物の重量に基づき約２.００％（ｗ／ｗ）であり、水の含量は医薬組成物の重量に基づき約２０.００％（ｗ／ｗ）であり、グリセロールとＰＥＧの含量は医薬組成物の重量に基づきまとめて約３２.３０％（ｗ／ｗ）であり、ポリソルベートとオレオイルポリオキシルグリセリドの含量は医薬組成物の重量に基づきまとめて約４５.７０％（ｗ／ｗ）である。
【００２８】
特定の実施形態において、本発明の自己エマルジョン化医薬組成物は、ゲムシタビンまたはその製薬学的に許容される塩、水、プロピレングリコール、ＰＥＧ、ポリソルベート、オレオイルポリオキシルグリセリドを含む。具体的な例において、ゲムシタビンの含量は医薬組成物の重量に基づき約２.００％（ｗ／ｗ）であり、水の含量は医薬組成物の重量に基づき約２０.００％（ｗ／ｗ）であり、プロピレングリコールとＰＥＧの含量は医薬組成物の重量に基づきまとめて約３２.３０％（ｗ／ｗ）であり、ポリソルベートとオレオイルポリオキシルグリセリドの含量は医薬組成物の重量に基づきまとめて約４５.７０％（ｗ／ｗ）である。
【００２９】
特定の実施形態において、本発明の自己エマルジョン化医薬組成物は、ゲムシタビンまたはその製薬学的に許容される塩、水、グリセロール、ＰＥＧ、ポリソルベート、オレオイルポリオキシルグリセリド、ＴＰＧＳを含む。具体的な例において、ゲムシタビンの含量は医薬組成物の重量に基づき約１.９８％（ｗ／ｗ）であり、水の含量は医薬組成物の重量に基づき約１９.８％（ｗ／ｗ）であり、グリセロールとＰＥＧの含量は医薬組成物の重量に基づきまとめて約３１.９８％（ｗ／ｗ）であり、ポリソルベートとオレオイルポリオキシルグリセリドの含量は医薬組成物の重量に基づきまとめて約４５.２５％（ｗ／ｗ）であり、ＴＰＧＳの含量は医薬組成物の重量に基づき約０.９９％（ｗ／ｗ）である。
【００３０】
さらに、本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は、保管中の安定性を高めるため、含まれている親水性薬剤の解離定数（ｐＫａ）を超えるｐＨを備えるように必要に応じて調整することができる。一実施形態では、本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物はさらに４.０を超えるｐＨ、例えばｐＨ４〜５、５〜６、６〜７または７〜８に調整されたゲムシタビンを含む。
【００３１】
本発明に基づく自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は、経口投与を通して静脈内注射による投薬に匹敵する優れた薬剤の生物学的利用能を示す。具体的な例において、本発明に基づく自己エマルジョン化医薬組成物は、従来の注射を通した製剤と比較して経口投与により約８９％の相対的生物学的利用能を示す（以下の例４を参照）。
【００３２】
さらに、本発明に基づく自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は保管中の良好な安定性を示し、つまり一定の保管期間中に相分離、成分沈殿、テクスチャ変化、または含まれる有効成分の分解などが実質的にない。用語「含まれる有効成分の分解などが実質的にない」とは、一定期間保管された後本発明の医薬組成物において失われる有効成分の量が、医薬組成物における本来の有効成分量の２０％未満であり、好ましくは１０％未満、より好ましくは約５％未満であることを意味する。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、粉末、被覆顆粒を含むがこれらに限らない任意の許容可能な経口剤形とすることができ、かつ必要に応じてバインダー、フィラー、フィラーバインダー、吸着剤、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤など既知の医薬品添加剤を含んでもよい。
【００３４】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は密封された軟カプセルまたは硬カプセルに封入される。カプセルは、胃腸管の特定の区域で崩壊し、内容物をそこで放出する一般的な種類である。そのようなカプセルの一例が、腸溶ゼラチン軟カプセルまたは硬カプセルである。腸溶コーティングは、周知のように、胃液で溶解せず、腸で崩壊する物質または物質の組み合わせのコーティングである。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、本開示に照らして当該分野で一般的に使用される標準的な方法を使用して、親水性薬剤を１つ以上の溶媒、１つ以上の親水性キャリア、界面活性剤系と混合し、調製される。詳細は以下の実施例で説明する。
【００３６】
以下、本発明について実施例を参照しながら、より具体的に説明する。これらの実施例は限定ではなく例示を目的としたものである。
【実施例】
【００３７】
実施例１
本発明の自己エマルジョン化医薬組成物の調製
１．製剤Ｉ
ゲムシタビン塩酸塩(１００ｍｇ）が蒸留水(１,０００ｍｇ)、グリセロール（１０５ｍｇ)、ＰＥＧ ４００（１,５１０ｍｇ）に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌され、溶液Ａが形成される。Ｔｗｅｅｎ ８０（１,６１３ｍｇ）とＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ（６７２ｍｇ）が別の容器で均一に混合されて溶液Ｂが形成される。溶液Ａが溶液Ｂに注加され、かつ透明溶液が得られるまで撹拌されて、製剤Ｉが形成され、さらに当該分野で周知の方法を使用して硬カプセル剤または軟カプセル剤とされる。表１に製剤Ｉの組成を示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】
２．製剤ＩＩ
まず、ゲムシタビン塩酸塩(１００ｍｇ）が蒸留水(１,０００ｍｇ)、プロピレングリコール（１０５ｍｇ）、ＰＥＧ ４００(１,５１０ｍｇ）に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌され、溶液Ａが形成される。Ｔｗｅｅｎ ８０(１,６１３ｍｇ）とＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ（６７２ｍｇ）が別の容器で均一に混合されて溶液Ｂが形成される。溶液Ａが溶液Ｂに注加され、かつ透明溶液が得られるまで撹拌されて製剤ＩＩが形成され、さらに当該分野で周知の方法を使用して硬カプセル剤または軟カプセル剤とされる。表２に製剤ＩＩの組成を示す。
【００４０】
【表２】
【００４１】
３．製剤ＩＩＩ
ゲムシタビン塩酸塩(１００ｍｇ）が蒸留水(１,０００ｍｇ)、グリセロール（１０５ｍｇ)、ＰＥＧ ４００(１,５１０ｍｇ）、ＴＰＧＳ（５０ｍｇ)に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌され、溶液Ａが形成される。Ｔｗｅｅｎ ８０(１,６１３ｍｇ）とＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ（６７２ｍｇ）が別の容器で均一に混合されて溶液Ｂが形成される。溶液Ａが溶液Ｂに注加され、かつ透明溶液が得られるまで撹拌されて製剤ＩＩＩが形成され、さらに当該分野で周知の方法を使用して硬カプセル剤または軟カプセル剤とされる。表３に製剤ＩＩＩの組成を示す。
【００４２】
【表３】
【００４３】
４．製剤ＩＶ
ゲムシタビン塩酸塩(１００ｍｇ）が蒸留水(９０１.３ｍｇ)、４.０ Ｎ ＮａＯＨ溶液（９８.７ｍｇ）、グリセロール（１０５ｍｇ)、ＰＥＧ ４００(１,５１０ｍｇ)に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌され、溶液Ａが形成される。Ｔｗｅｅｎ ８０(１,６１３ｍｇ）とＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ（６７２ｍｇ）が別の容器で均一に混合されて溶液Ｂが形成される。溶液Ａが溶液Ｂに注加され、かつ透明溶液が得られるまで撹拌されて製剤ＩＶが形成され、さらに当該分野で周知の方法を使用して硬カプセル剤または軟カプセル剤とされる。表４に製剤ＩＶの組成を示す。
【００４４】
【表４】
【００４５】
５．製剤Ｖ
ゲムシタビン塩酸塩(１００ｍｇ）が蒸留水(９０１.３ｍｇ)、４.０ Ｎ ＮａＯＨ溶液（９８.７ｍｇ)、プロピレングリコール（１０５ｍｇ)、ＰＥＧ ４００(１,５１０ｍｇ)、ＴＰＧＳ（５０ｍｇ)に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌され、溶液Ａが形成される。Ｔｗｅｅｎ ８０(１,６１３ｍｇ）とＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ（６７２ｍｇ）が別の容器で均一に混合されて溶液Ｂが形成される。溶液Ａが溶液Ｂに注加され、かつ透明溶液が得られるまで撹拌されて製剤Ｖが形成され、さらに当該分野で周知の方法を使用して硬カプセル剤または軟カプセル剤とされる。表５に製剤Ｖの組成を示す。
【００４６】
【表５】
【００４７】
６．製剤ＶＩ
ゲムシタビン塩酸塩(１００ｍｇ）が蒸留水(９１３.２８ｍｇ)、４.０ Ｎ ＮａＯＨ溶液（８６.７２ｍｇ)、グリセロール（１０５ｍｇ）、ＰＥＧ ４００(１,５１０ｍｇ)に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌され、溶液Ａが形成される。Ｔｗｅｅｎ ８０(１,６１３ｍｇ）とＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ（６７２ｍｇ）が別の容器で均一に混合されて溶液Ｂが形成される。溶液Ａが溶液Ｂに注加され、かつ透明溶液が得られるまで撹拌されて製剤ＶＩが形成され、さらに当該分野で周知の方法を使用して硬カプセル剤または軟カプセル剤とされる。表６に製剤ＶＩの組成を示す。
【００４８】
【表６】
【００４９】
７．製剤ＶＩＩ
ゲムシタビン塩酸塩(１００ｍｇ）が蒸留水(７２０.２１ｍｇ)、４.０ Ｎ ＮａＯＨ溶液（２７９.７９ｍｇ)、グリセロール（１０５ｍｇ)、ＰＥＧ ４００(１,５１０ｍｇ)に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌され、溶液Ａが形成される。Ｔｗｅｅｎ ８０(１,６１３ｍｇ）とＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ（６７２ｍｇ）が別の容器で均一に混合されて溶液Ｂが形成される。溶液Ａが溶液Ｂに注加され、かつ透明溶液が得られるまで撹拌されて製剤ＶＩＩが形成され、さらに当該分野で周知の方法を使用して硬カプセル剤または軟カプセル剤とされる。表７に製剤ＶＩＩの組成を示す。
【００５０】
【表７】
【００５１】
８．製剤ＶＩＩＩ
ゲムシタビン塩酸塩(１００ｍｇ）が蒸留水(７１５ｍｇ)、４.０ Ｎ ＮａＯＨ溶液（２８５ｍｇ)、グリセロール（１０５ｍｇ)、ＰＥＧ ４００(１,５１０ｍｇ)に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌され、溶液Ａが形成される。Ｔｗｅｅｎ ８０(１,６１３ｍｇ）とＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ（６７２ｍｇ）が別の容器で均一に混合されて溶液Ｂが形成される。溶液Ａが溶液Ｂに注加され、かつ透明溶液が得られるまで撹拌されて製剤ＶＩＩＩが形成され、さらに当該分野で周知の方法を使用して硬カプセル剤または軟カプセル剤とされる。表８に製剤ＶＩＩＩの組成を示す。
【００５２】
【表８】
【００５３】
実施例２
本発明の自己エマルジョン化医薬組成物の粒子サイズ測定
製剤ＩからＶＩＩＩのマイクロエマルジョン滴の粒子サイズが測定された。簡単に説明すると、２５０ｍｌの蒸留水が溶解用小型ベッセルに注加され、３７℃まで加熱された。温度が３７℃に達すると、試験する製剤０.２５ｍｌがベッセルに加えられた。混合物がパドルにより１００ｒｐｍで１０分間撹拌された。１０分後、約１ｍｌの混合物がサンプルキュベットに移され、マイクロエマルジョン滴の粒子サイズがゼータ電位測定装置（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ−ＺＳ、英国Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）により、製造元により提供されたマニュアルに記載の手順に従って測定された。表９に本発明の医薬組成物により形成されたマイクロエマルジョンの測定された粒子サイズを示す。
【００５４】
【表９】
【００５５】
実施例３
比較用注射製剤の調製
ゲムシタビン塩酸塩(５３ｍｇ）が生理食塩水（４,９４７ｍｇ)に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌されて比較用製剤（５０００ｍｇ)が形成された。表１０に比較用製剤の組成を示す。
【００５６】
【表１０】
【００５７】
実施例４
バイオアッセイ
実施例１で調製された製剤Ｉ（１ｍｇ／ｋｇ）がビーグル犬に栄養チューブを介して投与された。実施例３で調製された比較用製剤（１ｍｇ／ｋｇ）が別のビーグル犬に静脈内注射で投与された。犬の血液が投与後５、１０、１５、３０、４５分、及び１、２、４、８、１２時間後にそれぞれ採取された。採取された血液が反応終結剤及び抗凝血剤を入れた試験管に加えられ、混合物を連続遠心分離して血漿を取得した。ゲムシタビン及びその主要代謝産物がＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析計)で分析された。図１及び図２、表１１及び表１２にバイオアッセイの結果を示す。
【００５８】
【表１１】
【００５９】
【表１２】
【００６０】
結果によると、ゲムシタビンは本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物の経口投与を通して動物に良く吸収されることが示されている。静脈内注射による比較用製剤と比較した本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物の相対的生物学的利用能は約８９％（３.２２／３.６０）である。また、本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物のｄＦｄＵの血漿プロファイルは比較用製剤のそれと類似しており、先行技術におけるゲムシタビンのほかの経口製剤のそれと比較して代謝による初回通過効果が少ないことが示されている。本発明は初めて、当該分野において使用される従来の静脈内注射による製剤に匹敵する生物学的利用能を有するゲムシタビンの自己マイクロエマルジョン化医薬組成物を提供する。
【００６１】
実施例５
安定性試験法
実施例１の製剤ＩからＶＩＩＩに対し、当該分野の従来の方法に基づいて安定性試験が実施された。簡単に説明すると、約２ｇの製剤が試験管（４ｍｌ）に加えられ、さらにこの試験管に窒素が充填され、テフロン（登録商標）膜とアルミニウム蓋で密封された。続いて密封された試験管は恒温・恒湿器（２５℃ ６０％ＲＨまたは４０℃ ７５％ＲＨ）に少なくとも３０日間置かれた。各時間点で、一部の試験管が取り出され、内部のサンプルが容量フラスコ（１００ｍｌ)に注加された。残留したサンプルも蒸留水で溶出されてフラスコに収集された。最後にフラスコに１００ｍｌまで水が加えられた。ＨＰＬＣ解析が実施され、フラスコに収集されたサンプルにおけるゲムシタビンの量（ｗ）が測定された。ゲムシタビンの分解率（％）が次に従って計算された。
【数１】
【００６２】
表１３に本発明の製剤ＩからＶＩＩＩの分解率の結果を示す。
【００６３】
【表１３】
【００６４】
結果によると、本発明の製剤ＩからＶＩＩＩは少なくとも３０日間室温（２５℃）で高い安定性を示した（分解率１０％未満)。中でも製剤ＩＶからＶＩＩＩ（ｐＨ４以上）は少なくとも３０日間４０℃で高い安定性を示した（分解率１０％未満)。
【００６５】
本明細書で開示された特徴のすべては任意の組み合わせで組み合わせることが可能である。本明細書で開示された各特徴は同様、同等、類似の目的を達するほかの特徴で置き換えることが可能である。つまり、明示的に記載されない限り、開示されているそれぞれの特徴は、一般的な一連の同等又は類似の特徴の単なる一例である。上記の明細書により、当業者はその多様な用途及び条件に応じて本発明の要旨から逸脱せずに本発明の様々な変更や変形を行うことが可能である。従って、本発明は明細書に記載された特定の実施形態に限定されず、権利は説明した実施形態及び添付の特許請求の範囲に内包される全ての変更を含む。
【技術分野】
【０００１】
本発明は親水性薬剤の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与は薬剤投与の便利で利用しやすい形態であり、固形または液体懸濁液を問わず、薬物送達技術の分野を支配し続けている。多くの種類の薬剤が許容可能な薬効で経口投与可能であるが、米国ＦＤＡ（食品医薬品局）の生物薬剤学的製剤分類システム（ＢＣＳ)クラスＩＩＩの薬剤など、特に溶解性に優れているが、肝臓で広範に代謝され、腸上皮により容易に送り出されるか(浸透性不良)、胃粘膜に刺激性があるとして知られる一部の薬剤のクラスには問題が残っている。したがって、これらの薬剤には、注射による薬剤投与が許容可能な薬物吸収性と生物学的利用能を達成するための主要な選択肢となっているが、これはリスクと費用が高まり、患者に痛みを引き起こすことにつながる。
【０００３】
当技術分野では「自己エマルジョン化／マイクロエマルジョン化型薬物送達システム(ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ)」と呼ばれる新しい手法が開発されており、これは疎水性薬物の生物学的利用能を改善し、それらの経口送達を可能にする優れた輸送法を提供する。一般に、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳは油、界面活性剤、共界面活性剤または可溶化剤および疎水性薬物から成る。このシステムは基本的な原則として、ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳが水と接触すると、中程度の機械的な撹拌下で自発的に水中油滴型マイクロエマルジョンを形成することに基づいている。したがって、薬剤は水相を含まない液体ベースの製剤で溶解するように処方することができる。その後それを軟カプセルまたは硬カプセルに充填し、固形の経口製剤を形成することができる。経口投与後に胃腸液に触れると、前記製剤はすぐに自己乳化してマイクロエマルジョン化し、薬剤の分散性、溶解性、安定性、吸収性を促進して、その薬剤の生物学的利用能を改善することができる。しかしながら、親水性薬剤にはそれらをＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳに適したものとするには制限がある。リポソーム、微小粒子またはプロドラッグなど他の既知の方法が、親水性薬剤の生物学的利用能の向上につながることが報告されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５および特許文献６）。
【０００４】
したがって、親水性薬剤の経口投与形態、特に、生物学的利用能と安定性が良好な経口自己エマルジョン化医薬組成物を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７２２０４２８号明細書
【特許文献２】米国特許第７０５３０７６号明細書
【特許文献３】米国特許第７２１７７３５号明細書
【特許文献４】米国特許第７３０９６９６号明細書
【特許文献５】国際公開第２００４／０１７９４４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／０８９０４３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、親水性薬剤の経口投与形態、特に、生物学的利用能と安定性が良好な経口自己エマルジョン化医薬組成物とその調製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一つの態様において、本発明の提供する経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は、
（ａ）治療有効量の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩と、
（ｂ）前記親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を溶解して薬剤溶媒液を形成することができる１つ以上の溶媒と、
（ｃ）１つ以上の界面活性剤を含み、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値が約８〜約１７の範囲である界面活性剤系と、
（ｄ）前記薬剤溶媒液及び前記界面活性剤系と適合する１つ以上の親水性キャリアと、
を含み、そのうち、前記医薬組成物が、経口投与用の自己マイクロエマルジョン化製剤の形態であることを特徴とする。
【０００８】
別の一つの態様において、本発明は前述の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物の調製方法を提供する。この方法は、親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩と、１つ以上の溶媒と、１つ以上の親水性キャリアと、界面活性剤系を混合し、経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物を形成する工程を含む。
【０００９】
以下で本発明の多様な実施例について詳細に説明する。多様な実施例及び請求項についての次の詳細な説明によって、本発明のその他の特徴が明白に提示される。
【００１０】
本発明が属する分野の当業者であれば、本明細書の説明に基づいて更なる図面の必要なく本発明を広範に利用することができる。したがって、以下の説明は本発明の範囲を限定する目的ではなく、例示目的であると理解されるべきである。
【００１１】
本発明を説明する目的で、現時点での好ましい形態である図面を示すが、図示される形態に本発明が限定されるものではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】静脈内投与及び経口投与後の血漿中濃度プロファイルである。
【図２】静脈内投与及び経口投与後の２’，２’−ジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）の血漿中濃度プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
特記しないかぎり、本発明に関連して使用される科学的及び技術的用語は、当業者が通常理解している意味を持つ。次の用語は、特記しないかぎり、ここで説明する意味を持つ。
【００１４】
文脈上異なる解釈を要する場合を除き、単数形を表す言葉は複数形も含み、複数形を表す言葉は単数形も含む。冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書においては、該冠詞の文法上の目的語が１または１より多い（すなわち、少なくとも１である）ことを意味する。例えば、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つのエレメントまたは１より多くのエレメントを意味する。
【００１５】
本発明の提供する親水性薬剤の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は、親水性薬剤と、親水性薬剤を溶解して薬剤溶媒液を形成するための１つ以上の溶媒と、１つ以上の界面活性剤を含み、ＨＬＢ値が約８〜約１７の範囲である界面活性剤系に加え、前記薬剤溶媒液及び前記界面活性剤系に適合する１つ以上の親水性キャリアを含む。本発明に基づく経口自己エマルジョン化医薬組成物は、経口投与を通して静脈内注射による投薬に匹敵する優れた薬剤の生物学的利用能を示す。
【００１６】
したがって、一つの態様において、本発明の提供する経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は、
（ａ）治療有効量の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩と、
（ｂ）前記親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を溶解して薬剤溶媒液を形成することができる１つ以上の溶媒と、
（ｃ）１つ以上の界面活性剤を含み、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値が約８〜約１７の範囲である界面活性剤系と、
（ｄ）前記薬剤溶媒液及び前記界面活性剤系と適合する１つ以上の親水性キャリアと、
を含み、そのうち前記医薬組成物が、経口投与用の自己マイクロエマルジョン化製剤の形態であることを特徴とする。
【００１７】
本明細書で使用するとき、用語「自己マイクロエマルジョン化」は、水性媒体に接触したとき（水と混合されたときなど）に微小な油−水エマルジョンを生成する製剤を説明する。特に、本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は、水性媒体に接触すると、平均粒子サイズが８００ｎｍ未満のエマルジョンが形成され、具体的には４００ｎｍ未満、さらに具体的には２００ｎｍ未満、最も具体的には１００ｎｍ未満のエマルジョンが形成される。一実施形態では、本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物が水性媒体に接触すると、平均粒子サイズが約１０ｎｍのエマルジョンが形成される。
【００１８】
本明細書で使用するとき、用語「治療有効量」は、治療効果を発揮するのに有効な薬剤の用量を意味し、特に、胃腸（ＧＩ）管の壁を通して体内に吸収された後、標的器官に治療効果を発揮するのに有効な血中薬物濃度を生み出す薬剤の用量を指す。当業者は組成における薬剤の量は、薬剤の種類と剤形、及び被験者の体重、年齢、状態を含み、これらに限らず、特定の状況に応じて変化すると理解するであろう。
【００１９】
本発明によれば、本明細書で使用するとき、用語「製薬学的に許容される塩」には、遊離塩基の生物学的効果と性質を実質的に保持する酸付加塩が含まれ、またこれに限らない。前記酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸で形成することができる。
【００２０】
本発明によれば、本明細書で使用するとき、用語「親水性薬剤」とは親油性薬物の反対であり、水媒体で一定程度の溶解性を示す薬物を指す。特に、本発明で使用される親水性薬剤は、ＢＣＳで定義される高溶解性を有する（すなわち、ｐＨ１〜７．５の範囲において、最大の投与量の薬物が２５０ｍｌ以下の水に溶解する)。親水性薬剤の例としては、アルブテロール、アレンドロネート、アモキシシリン、ベンダムスチン、ブスピロン、カルシトニン、カプトプリル、カルボプラチン、シプロフロキサシン、フルコナゾール、葉酸、ゲムシタビン、グラニセトロン、ヒドロクロロチアジド、イバンドロネート、ラミブジン、ラモトリギン、メトホルミン、メトロニダソール、ナイアシン、オキサリプラチン、オキシコドン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、プロゲステロン、ラニチジン、リセドロネート、ロシグリタゾン、スマトリプタン、マレイン酸チモロール、ゾレドロン酸を含むが、これらに限らない。本発明の方法のいくつかの実施形態において、前記親水性薬剤はベンダマスチンまたはゲムシタビンである。本発明の特定の実施形態において、前記親水性薬剤の含量は、医薬組成物の重量に基づき約０．２％〜約１５％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００２１】
本発明によれば、本明細書で使用する１つ以上の溶媒は、所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を溶解し、薬剤溶媒液を形成することができる。特に、本明細書で使用する１つ以上の溶媒はそれぞれが約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を１００分量未満の溶媒で溶解することができる。より具体的に、本明細書で使用する１つ以上の溶媒は、（ａ）約１分量未満で約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を溶解できる第１溶媒(極めて溶けやすい)、（ｂ）約１〜約１０分量で約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を溶解できる第２溶媒(溶けやすい)、（ｃ）約１０〜約３０分量で約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を溶解できる第３溶媒(やや溶けやすい)、（ｄ）約３０〜約１００分量で約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を溶解できる第４溶媒（やや溶けにくい)、（ｅ）これらの任意の組み合わせから構成される群から選択することができる。一般に、溶媒のおおよその容量は重量で計算した１分量の溶質に対応する。例えば、第１溶媒は約１ｇの所定の親水性薬剤を１ｍｌ未満の溶媒で溶解できる。本明細書で使用する溶媒の例には、水、エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１，２−プロパンジオール（プロピレングリコール）、グリセロール、酢酸を含むが、これらに限らない。溶媒はいずれも単独または組み合わせで使用することができる。一実施形態では、本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は溶媒として水を含む。本発明の特定の実施形態において、前記１つ以上の溶媒の含量は、医薬組成物の重量に基づき約２.５％〜約６０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００２２】
本発明によれば、前記界面活性剤系は１つ以上の界面活性剤を含み、かつ約８〜約１７の範囲のＨＬＢ値を示す。ＨＬＢ値は当業者において界面活性剤の親水性部分と親油性部分の間のバランスに基づいた界面活性剤のランク付けとして知られている。ＨＬＢ値が高いと、その界面活性剤はより親水性であり、ＨＬＢ値が低いと、その界面活性剤は親水性が低いことを表す。本発明ではＨＬＢ値が約８〜約１７の範囲の単一の界面活性剤を使用してもよい。または、高ＨＬＢの界面活性剤と低ＨＬＢの界面活性剤の組み合わせを使用してもよい。そのような混合された界面活性剤は、界面活性剤の混合物の最終的なＨＬＢ値が約８〜約１７の範囲を示すような割合で含有される。本発明で使用される界面活性剤は、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤とすることができる。界面活性剤の例としては、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、オレオイルポリオキシルグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、例えばＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳなど）、リノレオイルポリオキシルグリセリド（ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、例えばＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ＣＳなど）、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド（ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、例えばＬａｂｒａｓｏｌなど）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ＰＥＧ４０水素化ヒマシ油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬまたはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨなど）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｂｒｉｊなど）、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎｓなど）、グリセリルモノオレエート（ＰＥＣＥＯＬ（登録商標）など）、モノリノール酸グリセリル（Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）３５−１など）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、オレイン酸ポリグリセリル（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｙｌ ｏｌｅａｔｅ、例えばＰｌｕｒｏｌ（登録商標） Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ４９７など）、ラウロイルポリオキシルグリセリド（ｌａｕｒｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４など）、ステアロイルポリオキシルグリセリド（ｓｔｅａｒｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３など）、ジカプリル酸プロピレングリコールカプリン酸（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒａｔｅ、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＰＧなど）、プロピレングリコールラウラート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｌａｕｒａｔｅ、例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）ＦＣＣなど）、プロピレングリコールモノラウラート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ、例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０など）、カプリル酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｃａｐｒｙｌａｔｅ、例えばＣａｐｒｙｏｌ ＰＧＭＣなど）、モノカプリル酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌａｔｅ、例えばＣａｐｒｙｏｌ ９０など）を含むが、これらに限らない。いずれの界面活性剤も単独または組み合わせで使用することができる。好ましくは、ＨＬＢ値が約９〜約１３、より好ましくは約１０〜約１２である単一の界面活性剤または界面活性剤の組み合わせを使用することができる。特定の実施形態において、本発明の自己エマルジョン化医薬組成物は、界面活性剤系としてポリソルベート及びオレオイルポリオキシルグリセリドを含む。本発明の特定の実施形態において、前記界面活性剤系の含量は医薬組成物の重量に基づき約２０.０％〜約７５％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００２３】
本発明によれば、本明細書で使用する前記１つ以上の親水性キャリアは、親水性薬剤及び溶媒から成る上述の薬剤溶媒液及び前記界面活性剤系に適合する。本明細書で使用する用語「適合」とは、１つ以上の親水性キャリアが上述の薬剤溶媒液及び界面活性剤系と混合可能またはその中に分散可能であり、安定した均質の溶液を形成できることを意味する。特に、本明細書で使用する前記１つ以上の親水性キャリアのそれぞれが約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を約１０〜約１００００分量の前記親水性キャリアに分散可能である。より具体的に、本明細書で使用する前記１つ以上の親水性キャリアは、（ａ）約１０〜約３０分量で約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を分散することができる第１親水性キャリア（やや溶けやすい）、（ｂ）約３０〜約１００分量で約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を分散することができる第２親水性キャリア（やや溶けにくい）、（ｃ）約１００〜約１０００分量で約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を分散することができる第３親水性キャリア（溶けにくい）、（ｄ）約１０００〜約１００００分量で約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を分散することができる第４親水性キャリア（極めて溶けにくい）、及び（ｅ）これらの任意の組み合わせから構成される群から選択することができる。本明細書で使用する親水性キャリアの例としては、
ポリソルベート、エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００など）、グリセロール、１，２−プロパンジオール（プロピレングリコール）、プロピレンカーボネート（ＰＣ）、及びジエチレングリコールモノメチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰなど）を含むが、これらに限らない。いずれの親水性キャリアも単独または組み合わせで使用することができる。本発明の特定の実施形態において、前記１つ以上の親水性キャリアの含量は医薬組成物の重量に基づき約２％〜約６０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００２４】
さらに、一部の例において、溶媒と親水性キャリアの特定の組み合わせを使用することが特に有利である場合がある。例えば、（ｉ）第１溶媒と第２、第３、第４親水性キャリアの組み合わせ、（ｉｉ）第２溶媒と第２または第３親水性キャリアの組み合わせ、（ｉｉｉ）第３溶媒と第２または第３親水性キャリアの組み合わせ、または（ｉｖ）第４溶媒と第１、第２、または第３親水性キャリアの組み合わせである。加えて、溶媒と親水性キャリアの含量は本発明の医薬組成物の重量に基づきまとめて、具体的には約２５％〜約６５％（ｗ／ｗ）の範囲、より具体的には約４０％〜約６０％（ｗ／ｗ）の範囲、より一層具体的には約５０％（ｗ／ｗ）である。具体的に、溶媒と親水性キャリアは本発明の医薬組成物の重量に基づき約１:０.１〜約１:９の割合で含有される。より具体的に本発明の医薬組成物が経口液剤の形態である場合、溶媒と親水性キャリアは本発明の医薬組成物の重量に基づき約１:０.１〜約１:２の割合で含有される。本発明の医薬組成物がカプセルの形態である場合、溶媒と親水性キャリアは本発明の医薬組成物の重量に基づき約１:１〜約１:９の割合で含有される。一方で、親水性キャリアと界面活性剤系の含量は本発明の医薬組成物の重量に基づきまとめて、具体的には約５０％〜約９５％（ｗ／ｗ）の範囲、より具体的には約６５％〜約８５％（ｗ／ｗ）の範囲、より一層具体的には約７５％（ｗ／ｗ）である。具体的には、親水性キャリアと界面活性剤系は本発明の医薬組成物の重量に基づき、約１:０.３〜約１:３２.５、より具体的には約１:１〜約１:２０、より一層具体的には約１:１.５の割合で含有される。
【００２５】
一実施形態では、溶媒と親水性キャリア、及び界面活性剤系は、本発明の医薬組成物の重量に基づき約２:３:４.５の割合で含有される。
【００２６】
さらに、本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は必要に応じて酸化防止剤（例えばＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ））などのほかの成分を含んでもよい。
【００２７】
特定の実施形態において、本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は、ゲムシタビンまたはその製薬学的に許容される塩、水、グリセロール、ＰＥＧ、ポリソルベート、オレオイルポリオキシルグリセリドを含む。具体的な例において、ゲムシタビンの含量は医薬組成物の重量に基づき約２.００％（ｗ／ｗ）であり、水の含量は医薬組成物の重量に基づき約２０.００％（ｗ／ｗ）であり、グリセロールとＰＥＧの含量は医薬組成物の重量に基づきまとめて約３２.３０％（ｗ／ｗ）であり、ポリソルベートとオレオイルポリオキシルグリセリドの含量は医薬組成物の重量に基づきまとめて約４５.７０％（ｗ／ｗ）である。
【００２８】
特定の実施形態において、本発明の自己エマルジョン化医薬組成物は、ゲムシタビンまたはその製薬学的に許容される塩、水、プロピレングリコール、ＰＥＧ、ポリソルベート、オレオイルポリオキシルグリセリドを含む。具体的な例において、ゲムシタビンの含量は医薬組成物の重量に基づき約２.００％（ｗ／ｗ）であり、水の含量は医薬組成物の重量に基づき約２０.００％（ｗ／ｗ）であり、プロピレングリコールとＰＥＧの含量は医薬組成物の重量に基づきまとめて約３２.３０％（ｗ／ｗ）であり、ポリソルベートとオレオイルポリオキシルグリセリドの含量は医薬組成物の重量に基づきまとめて約４５.７０％（ｗ／ｗ）である。
【００２９】
特定の実施形態において、本発明の自己エマルジョン化医薬組成物は、ゲムシタビンまたはその製薬学的に許容される塩、水、グリセロール、ＰＥＧ、ポリソルベート、オレオイルポリオキシルグリセリド、ＴＰＧＳを含む。具体的な例において、ゲムシタビンの含量は医薬組成物の重量に基づき約１.９８％（ｗ／ｗ）であり、水の含量は医薬組成物の重量に基づき約１９.８％（ｗ／ｗ）であり、グリセロールとＰＥＧの含量は医薬組成物の重量に基づきまとめて約３１.９８％（ｗ／ｗ）であり、ポリソルベートとオレオイルポリオキシルグリセリドの含量は医薬組成物の重量に基づきまとめて約４５.２５％（ｗ／ｗ）であり、ＴＰＧＳの含量は医薬組成物の重量に基づき約０.９９％（ｗ／ｗ）である。
【００３０】
さらに、本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は、保管中の安定性を高めるため、含まれている親水性薬剤の解離定数（ｐＫａ）を超えるｐＨを備えるように必要に応じて調整することができる。一実施形態では、本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物はさらに４.０を超えるｐＨ、例えばｐＨ４〜５、５〜６、６〜７または７〜８に調整されたゲムシタビンを含む。
【００３１】
本発明に基づく自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は、経口投与を通して静脈内注射による投薬に匹敵する優れた薬剤の生物学的利用能を示す。具体的な例において、本発明に基づく自己エマルジョン化医薬組成物は、従来の注射を通した製剤と比較して経口投与により約８９％の相対的生物学的利用能を示す（以下の例４を参照）。
【００３２】
さらに、本発明に基づく自己マイクロエマルジョン化医薬組成物は保管中の良好な安定性を示し、つまり一定の保管期間中に相分離、成分沈殿、テクスチャ変化、または含まれる有効成分の分解などが実質的にない。用語「含まれる有効成分の分解などが実質的にない」とは、一定期間保管された後本発明の医薬組成物において失われる有効成分の量が、医薬組成物における本来の有効成分量の２０％未満であり、好ましくは１０％未満、より好ましくは約５％未満であることを意味する。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、粉末、被覆顆粒を含むがこれらに限らない任意の許容可能な経口剤形とすることができ、かつ必要に応じてバインダー、フィラー、フィラーバインダー、吸着剤、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤など既知の医薬品添加剤を含んでもよい。
【００３４】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は密封された軟カプセルまたは硬カプセルに封入される。カプセルは、胃腸管の特定の区域で崩壊し、内容物をそこで放出する一般的な種類である。そのようなカプセルの一例が、腸溶ゼラチン軟カプセルまたは硬カプセルである。腸溶コーティングは、周知のように、胃液で溶解せず、腸で崩壊する物質または物質の組み合わせのコーティングである。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、本開示に照らして当該分野で一般的に使用される標準的な方法を使用して、親水性薬剤を１つ以上の溶媒、１つ以上の親水性キャリア、界面活性剤系と混合し、調製される。詳細は以下の実施例で説明する。
【００３６】
以下、本発明について実施例を参照しながら、より具体的に説明する。これらの実施例は限定ではなく例示を目的としたものである。
【実施例】
【００３７】
実施例１
本発明の自己エマルジョン化医薬組成物の調製
１．製剤Ｉ
ゲムシタビン塩酸塩(１００ｍｇ）が蒸留水(１,０００ｍｇ)、グリセロール（１０５ｍｇ)、ＰＥＧ ４００（１,５１０ｍｇ）に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌され、溶液Ａが形成される。Ｔｗｅｅｎ ８０（１,６１３ｍｇ）とＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ（６７２ｍｇ）が別の容器で均一に混合されて溶液Ｂが形成される。溶液Ａが溶液Ｂに注加され、かつ透明溶液が得られるまで撹拌されて、製剤Ｉが形成され、さらに当該分野で周知の方法を使用して硬カプセル剤または軟カプセル剤とされる。表１に製剤Ｉの組成を示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】
２．製剤ＩＩ
まず、ゲムシタビン塩酸塩(１００ｍｇ）が蒸留水(１,０００ｍｇ)、プロピレングリコール（１０５ｍｇ）、ＰＥＧ ４００(１,５１０ｍｇ）に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌され、溶液Ａが形成される。Ｔｗｅｅｎ ８０(１,６１３ｍｇ）とＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ（６７２ｍｇ）が別の容器で均一に混合されて溶液Ｂが形成される。溶液Ａが溶液Ｂに注加され、かつ透明溶液が得られるまで撹拌されて製剤ＩＩが形成され、さらに当該分野で周知の方法を使用して硬カプセル剤または軟カプセル剤とされる。表２に製剤ＩＩの組成を示す。
【００４０】
【表２】
【００４１】
３．製剤ＩＩＩ
ゲムシタビン塩酸塩(１００ｍｇ）が蒸留水(１,０００ｍｇ)、グリセロール（１０５ｍｇ)、ＰＥＧ ４００(１,５１０ｍｇ）、ＴＰＧＳ（５０ｍｇ)に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌され、溶液Ａが形成される。Ｔｗｅｅｎ ８０(１,６１３ｍｇ）とＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ（６７２ｍｇ）が別の容器で均一に混合されて溶液Ｂが形成される。溶液Ａが溶液Ｂに注加され、かつ透明溶液が得られるまで撹拌されて製剤ＩＩＩが形成され、さらに当該分野で周知の方法を使用して硬カプセル剤または軟カプセル剤とされる。表３に製剤ＩＩＩの組成を示す。
【００４２】
【表３】
【００４３】
４．製剤ＩＶ
ゲムシタビン塩酸塩(１００ｍｇ）が蒸留水(９０１.３ｍｇ)、４.０ Ｎ ＮａＯＨ溶液（９８.７ｍｇ）、グリセロール（１０５ｍｇ)、ＰＥＧ ４００(１,５１０ｍｇ)に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌され、溶液Ａが形成される。Ｔｗｅｅｎ ８０(１,６１３ｍｇ）とＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ（６７２ｍｇ）が別の容器で均一に混合されて溶液Ｂが形成される。溶液Ａが溶液Ｂに注加され、かつ透明溶液が得られるまで撹拌されて製剤ＩＶが形成され、さらに当該分野で周知の方法を使用して硬カプセル剤または軟カプセル剤とされる。表４に製剤ＩＶの組成を示す。
【００４４】
【表４】
【００４５】
５．製剤Ｖ
ゲムシタビン塩酸塩(１００ｍｇ）が蒸留水(９０１.３ｍｇ)、４.０ Ｎ ＮａＯＨ溶液（９８.７ｍｇ)、プロピレングリコール（１０５ｍｇ)、ＰＥＧ ４００(１,５１０ｍｇ)、ＴＰＧＳ（５０ｍｇ)に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌され、溶液Ａが形成される。Ｔｗｅｅｎ ８０(１,６１３ｍｇ）とＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ（６７２ｍｇ）が別の容器で均一に混合されて溶液Ｂが形成される。溶液Ａが溶液Ｂに注加され、かつ透明溶液が得られるまで撹拌されて製剤Ｖが形成され、さらに当該分野で周知の方法を使用して硬カプセル剤または軟カプセル剤とされる。表５に製剤Ｖの組成を示す。
【００４６】
【表５】
【００４７】
６．製剤ＶＩ
ゲムシタビン塩酸塩(１００ｍｇ）が蒸留水(９１３.２８ｍｇ)、４.０ Ｎ ＮａＯＨ溶液（８６.７２ｍｇ)、グリセロール（１０５ｍｇ）、ＰＥＧ ４００(１,５１０ｍｇ)に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌され、溶液Ａが形成される。Ｔｗｅｅｎ ８０(１,６１３ｍｇ）とＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ（６７２ｍｇ）が別の容器で均一に混合されて溶液Ｂが形成される。溶液Ａが溶液Ｂに注加され、かつ透明溶液が得られるまで撹拌されて製剤ＶＩが形成され、さらに当該分野で周知の方法を使用して硬カプセル剤または軟カプセル剤とされる。表６に製剤ＶＩの組成を示す。
【００４８】
【表６】
【００４９】
７．製剤ＶＩＩ
ゲムシタビン塩酸塩(１００ｍｇ）が蒸留水(７２０.２１ｍｇ)、４.０ Ｎ ＮａＯＨ溶液（２７９.７９ｍｇ)、グリセロール（１０５ｍｇ)、ＰＥＧ ４００(１,５１０ｍｇ)に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌され、溶液Ａが形成される。Ｔｗｅｅｎ ８０(１,６１３ｍｇ）とＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ（６７２ｍｇ）が別の容器で均一に混合されて溶液Ｂが形成される。溶液Ａが溶液Ｂに注加され、かつ透明溶液が得られるまで撹拌されて製剤ＶＩＩが形成され、さらに当該分野で周知の方法を使用して硬カプセル剤または軟カプセル剤とされる。表７に製剤ＶＩＩの組成を示す。
【００５０】
【表７】
【００５１】
８．製剤ＶＩＩＩ
ゲムシタビン塩酸塩(１００ｍｇ）が蒸留水(７１５ｍｇ)、４.０ Ｎ ＮａＯＨ溶液（２８５ｍｇ)、グリセロール（１０５ｍｇ)、ＰＥＧ ４００(１,５１０ｍｇ)に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌され、溶液Ａが形成される。Ｔｗｅｅｎ ８０(１,６１３ｍｇ）とＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ（６７２ｍｇ）が別の容器で均一に混合されて溶液Ｂが形成される。溶液Ａが溶液Ｂに注加され、かつ透明溶液が得られるまで撹拌されて製剤ＶＩＩＩが形成され、さらに当該分野で周知の方法を使用して硬カプセル剤または軟カプセル剤とされる。表８に製剤ＶＩＩＩの組成を示す。
【００５２】
【表８】
【００５３】
実施例２
本発明の自己エマルジョン化医薬組成物の粒子サイズ測定
製剤ＩからＶＩＩＩのマイクロエマルジョン滴の粒子サイズが測定された。簡単に説明すると、２５０ｍｌの蒸留水が溶解用小型ベッセルに注加され、３７℃まで加熱された。温度が３７℃に達すると、試験する製剤０.２５ｍｌがベッセルに加えられた。混合物がパドルにより１００ｒｐｍで１０分間撹拌された。１０分後、約１ｍｌの混合物がサンプルキュベットに移され、マイクロエマルジョン滴の粒子サイズがゼータ電位測定装置（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ−ＺＳ、英国Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）により、製造元により提供されたマニュアルに記載の手順に従って測定された。表９に本発明の医薬組成物により形成されたマイクロエマルジョンの測定された粒子サイズを示す。
【００５４】
【表９】
【００５５】
実施例３
比較用注射製剤の調製
ゲムシタビン塩酸塩(５３ｍｇ）が生理食塩水（４,９４７ｍｇ)に加えられ、かつ完全に溶解するまで撹拌されて比較用製剤（５０００ｍｇ)が形成された。表１０に比較用製剤の組成を示す。
【００５６】
【表１０】
【００５７】
実施例４
バイオアッセイ
実施例１で調製された製剤Ｉ（１ｍｇ／ｋｇ）がビーグル犬に栄養チューブを介して投与された。実施例３で調製された比較用製剤（１ｍｇ／ｋｇ）が別のビーグル犬に静脈内注射で投与された。犬の血液が投与後５、１０、１５、３０、４５分、及び１、２、４、８、１２時間後にそれぞれ採取された。採取された血液が反応終結剤及び抗凝血剤を入れた試験管に加えられ、混合物を連続遠心分離して血漿を取得した。ゲムシタビン及びその主要代謝産物がＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析計)で分析された。図１及び図２、表１１及び表１２にバイオアッセイの結果を示す。
【００５８】
【表１１】
【００５９】
【表１２】
【００６０】
結果によると、ゲムシタビンは本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物の経口投与を通して動物に良く吸収されることが示されている。静脈内注射による比較用製剤と比較した本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物の相対的生物学的利用能は約８９％（３.２２／３.６０）である。また、本発明の自己マイクロエマルジョン化医薬組成物のｄＦｄＵの血漿プロファイルは比較用製剤のそれと類似しており、先行技術におけるゲムシタビンのほかの経口製剤のそれと比較して代謝による初回通過効果が少ないことが示されている。本発明は初めて、当該分野において使用される従来の静脈内注射による製剤に匹敵する生物学的利用能を有するゲムシタビンの自己マイクロエマルジョン化医薬組成物を提供する。
【００６１】
実施例５
安定性試験法
実施例１の製剤ＩからＶＩＩＩに対し、当該分野の従来の方法に基づいて安定性試験が実施された。簡単に説明すると、約２ｇの製剤が試験管（４ｍｌ）に加えられ、さらにこの試験管に窒素が充填され、テフロン（登録商標）膜とアルミニウム蓋で密封された。続いて密封された試験管は恒温・恒湿器（２５℃ ６０％ＲＨまたは４０℃ ７５％ＲＨ）に少なくとも３０日間置かれた。各時間点で、一部の試験管が取り出され、内部のサンプルが容量フラスコ（１００ｍｌ)に注加された。残留したサンプルも蒸留水で溶出されてフラスコに収集された。最後にフラスコに１００ｍｌまで水が加えられた。ＨＰＬＣ解析が実施され、フラスコに収集されたサンプルにおけるゲムシタビンの量（ｗ）が測定された。ゲムシタビンの分解率（％）が次に従って計算された。
【数１】
【００６２】
表１３に本発明の製剤ＩからＶＩＩＩの分解率の結果を示す。
【００６３】
【表１３】
【００６４】
結果によると、本発明の製剤ＩからＶＩＩＩは少なくとも３０日間室温（２５℃）で高い安定性を示した（分解率１０％未満)。中でも製剤ＩＶからＶＩＩＩ（ｐＨ４以上）は少なくとも３０日間４０℃で高い安定性を示した（分解率１０％未満)。
【００６５】
本明細書で開示された特徴のすべては任意の組み合わせで組み合わせることが可能である。本明細書で開示された各特徴は同様、同等、類似の目的を達するほかの特徴で置き換えることが可能である。つまり、明示的に記載されない限り、開示されているそれぞれの特徴は、一般的な一連の同等又は類似の特徴の単なる一例である。上記の明細書により、当業者はその多様な用途及び条件に応じて本発明の要旨から逸脱せずに本発明の様々な変更や変形を行うことが可能である。従って、本発明は明細書に記載された特定の実施形態に限定されず、権利は説明した実施形態及び添付の特許請求の範囲に内包される全ての変更を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物であって、
（ａ）治療有効量の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩と、
（ｂ）前記親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を溶解して薬剤溶媒液を形成することができる１つ以上の溶媒と、
（ｃ）１つ以上の界面活性剤を含み、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値が約８〜約１７の範囲を示す前記界面活性剤系と、
（ｄ）前記薬剤溶媒液及び前記界面活性剤系と適合する１つ以上の親水性キャリアと、
を含み、そのうち、医薬組成物が経口投与向けの自己マイクロエマルジョン化製剤の形態であることを特徴とする、経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物が水媒体に接触すると粒子サイズが約８００ｎｍ未満のエマルジョンを形成することを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項３】
前記親水性薬剤がベンダマスチンまたはゲムシタビンであることを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項４】
前記１つ以上の溶媒のそれぞれが、約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を１００分量未満の前記溶媒で溶解することができることを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項５】
前記１つ以上の溶媒が、水、エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１,２-プロパンジオール（プロピレングリコール)、グリセロール、酢酸及びこれらの組み合わせから構成される群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項６】
前記溶媒として水を含むことを特徴とする、請求項５に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項７】
前記１つ以上の界面活性剤が、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、オレオイルポリオキシルグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、リノレオイルポリオキシルグリセリド（ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド（ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ａｌｋｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ソルビタン脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、グリセリルモノオレエート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、グリセリルモノリノレエート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ｍｅｄｉｕｍ−ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、ＭＣＴ)、オレイン酸ポリグリセリル（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｙｌ ｏｌｅａｔｅ）、ラウロイルポリオキシルグリセリド（ｌａｕｒｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ステアロイルポリオキシルグリセリド（ｓｔｅａｒｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ジカプリル酸プロピレングリコールカプリン酸（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒａｔｅ）、プロピレングリコールラウラート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｌａｕｒａｔｅ）、プロピレングリコールモノラウラート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）、カプリル酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｃａｐｒｙｌａｔｅ）、モノカプリル酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌａｔｅ）、及びこれらの組み合わせから構成される群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項８】
前記界面活性剤としてポリソルベートとオレオイルポリオキシルグリセリドを含むことを特徴とする、請求項７に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項９】
前記１つ以上の親水性キャリアのそれぞれが、約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を約１０〜約１００００分量の親水性キャリアで溶解することができることを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項１０】
前記親水性キャリアが、ポリソルベート、エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、１,２-プロパンジオール（プロピレングリコール)、プロピレンカーボネート（ＰＣ）、ジエチレングリコールモノメチルエーテル及びこれらの組み合わせから構成される群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項１１】
前記親水性キャリアとして、グリセロールとＰＥＧを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項１２】
前記親水性キャリアとしてプロピレングリコールとＰＥＧを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項１３】
ｐＨが４.０を超えることを特徴とする、請求項３に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項１４】
ゲムシタビンまたはその製薬学的に許容される塩、水、グリセロール、ＰＥＧ、ポリソルベート、オレオイルポリオキシルグリセリドを含むことを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項１５】
ゲムシタビンまたはその製薬学的に許容される塩、水、プロピレングリコール、ＰＥＧ、ポリソルベート、オレオイルポリオキシルグリセリドを含むことを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項１６】
ゲムシタビンまたはその製薬学的に許容される塩、水、グリセロール、ＰＥＧ、ポリソルベート、オレオイルポリオキシルグリセリド、ＴＰＧＳを含むことを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物を調製する方法であって、前記親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩と、前記１つ以上の溶媒と、前記１つ以上の親水性キャリアと、前記界面活性剤系を混合して経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物を形成することを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物を調製する方法。
【請求項１８】
まず前記親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩と前記１つ以上の溶媒及び前記１つ以上の親水性キャリアを混合し、さらに前記界面活性剤系と混合することを特徴とする、請求項１７に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物を調製する方法。
【請求項１】
経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物であって、
（ａ）治療有効量の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩と、
（ｂ）前記親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を溶解して薬剤溶媒液を形成することができる１つ以上の溶媒と、
（ｃ）１つ以上の界面活性剤を含み、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値が約８〜約１７の範囲を示す前記界面活性剤系と、
（ｄ）前記薬剤溶媒液及び前記界面活性剤系と適合する１つ以上の親水性キャリアと、
を含み、そのうち、医薬組成物が経口投与向けの自己マイクロエマルジョン化製剤の形態であることを特徴とする、経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物が水媒体に接触すると粒子サイズが約８００ｎｍ未満のエマルジョンを形成することを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項３】
前記親水性薬剤がベンダマスチンまたはゲムシタビンであることを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項４】
前記１つ以上の溶媒のそれぞれが、約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を１００分量未満の前記溶媒で溶解することができることを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項５】
前記１つ以上の溶媒が、水、エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１,２-プロパンジオール（プロピレングリコール)、グリセロール、酢酸及びこれらの組み合わせから構成される群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項６】
前記溶媒として水を含むことを特徴とする、請求項５に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項７】
前記１つ以上の界面活性剤が、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、オレオイルポリオキシルグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、リノレオイルポリオキシルグリセリド（ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド（ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ａｌｋｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ソルビタン脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、グリセリルモノオレエート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、グリセリルモノリノレエート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ｍｅｄｉｕｍ−ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、ＭＣＴ)、オレイン酸ポリグリセリル（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｙｌ ｏｌｅａｔｅ）、ラウロイルポリオキシルグリセリド（ｌａｕｒｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ステアロイルポリオキシルグリセリド（ｓｔｅａｒｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ジカプリル酸プロピレングリコールカプリン酸（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒａｔｅ）、プロピレングリコールラウラート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｌａｕｒａｔｅ）、プロピレングリコールモノラウラート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）、カプリル酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｃａｐｒｙｌａｔｅ）、モノカプリル酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌａｔｅ）、及びこれらの組み合わせから構成される群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項８】
前記界面活性剤としてポリソルベートとオレオイルポリオキシルグリセリドを含むことを特徴とする、請求項７に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項９】
前記１つ以上の親水性キャリアのそれぞれが、約１分量の所定の親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩を約１０〜約１００００分量の親水性キャリアで溶解することができることを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項１０】
前記親水性キャリアが、ポリソルベート、エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、１,２-プロパンジオール（プロピレングリコール)、プロピレンカーボネート（ＰＣ）、ジエチレングリコールモノメチルエーテル及びこれらの組み合わせから構成される群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項１１】
前記親水性キャリアとして、グリセロールとＰＥＧを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項１２】
前記親水性キャリアとしてプロピレングリコールとＰＥＧを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項１３】
ｐＨが４.０を超えることを特徴とする、請求項３に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項１４】
ゲムシタビンまたはその製薬学的に許容される塩、水、グリセロール、ＰＥＧ、ポリソルベート、オレオイルポリオキシルグリセリドを含むことを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項１５】
ゲムシタビンまたはその製薬学的に許容される塩、水、プロピレングリコール、ＰＥＧ、ポリソルベート、オレオイルポリオキシルグリセリドを含むことを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項１６】
ゲムシタビンまたはその製薬学的に許容される塩、水、グリセロール、ＰＥＧ、ポリソルベート、オレオイルポリオキシルグリセリド、ＴＰＧＳを含むことを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物を調製する方法であって、前記親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩と、前記１つ以上の溶媒と、前記１つ以上の親水性キャリアと、前記界面活性剤系を混合して経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物を形成することを特徴とする、請求項１に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物を調製する方法。
【請求項１８】
まず前記親水性薬剤またはその製薬学的に許容される塩と前記１つ以上の溶媒及び前記１つ以上の親水性キャリアを混合し、さらに前記界面活性剤系と混合することを特徴とする、請求項１７に記載の経口自己マイクロエマルジョン化医薬組成物を調製する方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１２−５２４８２０（Ｐ２０１２−５２４８２０Ａ）
【公表日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０７５７５（Ｐ２０１２−５０７５７５）
【出願日】平成２２年４月２７日（２０１０．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０００５７７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２４５２５
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５１１２５９６９２）イノファーマックス インコーポレイテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２７日（２０１０．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０００５７７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２４５２５
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５１１２５９６９２）イノファーマックス インコーポレイテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
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