診断用および治療用シクロオキシゲナーゼ−２結合リガンド
本発明は、ＣＯＸ−２の過剰発現に関連した疾患の診断および治療に有用な結合体を提供する。その結合体は、選択的ＣＯＸ−２標的担体と、金属配位部分と、金属配位部分を担体に化学的に連結するリンカーとを含む。金属配位部分に配位している金属は、常磁性金属または放射性同位元素から選択される。本発明は、結合体と放射性同位元素溶液とを含むキットも包含する。本発明は、ＣＯＸ−２の過剰発現に関連した癌または他の疾患の診断または治療のための方法をさらに対象とする。この方法は、結合体をＣＯＸ−２を発現する生物組織または臓器に標的化するための選択的ＣＯＸ−２標的担体と、金属配位部分と、金属配位部分によって錯体形成されている放射性または常磁性金属と、上記金属配位部分を上記担体に化学的に連結するリンカーとを含む結合体を対象に投与するステップを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は一般に、金属医薬（ｍｅｔａｌｌｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）診断薬または治療薬として使用するための金属キレート化結合体を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
金属医薬診断薬および治療薬は、生物学的および医学的研究、ならびに診断および治療手順において、かつてないほど多数の適用を見出している。通常、これらの薬剤は、対象に導入された際に、選択された特定の臓器、組織または骨格構造に局在するようになる放射性同位元素または常磁性金属を含有している。これらの手順の目的が診断である場合、放射性同位元素または常磁性金属のｉｎ ｖｉｖｏ分布を示す画像を様々な手段によって作成することができる。検出された放射性同位元素または常磁性金属の分布、および対応する相対強度は、標的組織が占めている空間を示すのみでなく、受容体、抗原、異常および疾患状態などの存在も示しうる。これらの手順の目的が治療である場合、薬剤は通常、放射性同位元素を含有し、この放射性薬剤が一用量の放射線を局所に送達する。
【０００３】
対象とする標的臓器または組織、および所望の診断手段または治療手段に応じて、様々な金属医薬薬剤が使用されうる。１つの一般的な形態は、放射性または常磁性金属を含む結合体、上記結合体を特定の臓器または組織部位に標的化する担体薬剤、および上記担体を上記金属に化学的に連結する連結部である。そのような結合体では、典型的には配位錯体の形態で、より典型的には大環状分子のキレートとして、金属が結合体に結合している。例えば、Ｌｉｕ、特許文献１を参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６，９１６，４６０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明のいくつかの態様には、診断手順および治療手順で使用するための結合体の提供が包含される。有利には、そのような結合体は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を発現する特定の臓器、組織または骨格構造に蓄積する傾向があり、非標的組織に非特異的に結合する危険性が低減している。正常レベルの発現に比べ、ＣＯＸ−２の過剰発現をもたらす疾患では、正常レベルのＣＯＸ−２を発現する組織および臓器に結合するより多くの数の結合体が、ＣＯＸ−２を過剰発現する組織および臓器に結合する。したがって、正常組織と比較して、より高濃度な結合を有する位置を特定することによって、疾患の存在の診断を行うことができる。さらに、放射線治療に応答する、ＣＯＸ−２の過剰発現に関連した疾患では、選択的に疾患組織または臓器に結合し、放射線の局所的投与を与える、治療用放射性同位元素を有する結合体を患者に投与することができる。
【０００６】
したがって簡潔には、本発明は、結合体をＣＯＸ−２を発現する生物組織または臓器に標的化するための担体と、金属配位部分と、上記金属配位部分を上記担体に化学的に連結するリンカーとを含む結合体を対象とする。
【０００７】
本発明は、ＣＯＸ−２の過剰発現に関連した癌または他の疾患の診断または治療のための方法をさらに対象とする。この方法は、結合体をＣＯＸ−２を発現する生物組織または臓器に標的化するための選択的ＣＯＸ−２標的担体と、金属配位部分と、金属配位部分によって錯体形成されている放射性または常磁性金属と、上記金属配位部分を上記担体に化学的に連結するリンカーとを含む結合体を対象に投与するステップを含む。上記結合体がＣＯＸ−２過剰発現の部位に結合して、癌が診断されるか、または治療量の放射線を受ける。
【０００８】
本発明は、金属医薬品（ｍｅｔａｌｌｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）を調製するためのキットをさらに対象とする。上記キットは、癌を検出または治療する診断方法または治療方法で使用するための結合体を含み、上記結合体は、結合体をＣＯＸ−２を過剰発現する生物組織または臓器に標的化するための担体と、金属配位部分と、金属配位部分によって錯体形成されている金属と、上記金属配位部分を上記担体に化学的に連結するリンカーとを含む。
【０００９】
本発明の別の態様には、プロスタグランジンの発現に関連した腫瘍を治療する方法が含まれる。上記方法は、放射性同位元素をキレート化する金属配位部分に連結された選択的ＣＯＸ−２標的担体を含む結合体を一定量患者に投与するステップを含む。選択的ＣＯＸ−２標的担体は、腫瘍部位に結合して、ＣＯＸ−２由来プロスタグランジンの発現を低減し、上記結合体の投与によるＣＯＸ−２由来プロスタグランジン発現の低減は、非結合ＣＯＸ−２阻害剤および外部放射線治療の併用療法の投与から生じるＣＯＸ−２由来プロスタグランジン発現の低減より大きい。
【００１０】
本発明の他の態様を、以下で一部明らかにし、一部指摘する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明は、診断用または治療用の金属放射性医薬品または磁気共鳴画像法造影剤で使用するための金属と迅速に配位錯体を形成できる結合体を提供する。上記結合体は、場合によっては生体分子と呼ばれる、ＣＯＸ−２を発現する組織型または臓器にｉｎ ｖｉｖｏで結合する選択的ＣＯＸ−２標的担体に金属イオンを結合させるための二官能性キレート剤（ＢＦＣ）として働きうる。本発明の標的特異的な金属医薬品は、例えば、磁気共鳴画像法またはシンチグラフィーによって、正常組織と比較して、ＣＯＸ−２の過剰発現が特徴とされている癌または他の疾患の診断で有用である。
【００１２】
通常、本発明の結合体は、共有結合で直接的または間接的に連結基に連結されている選択的ＣＯＸ−２標的担体および金属配位部分を含む。同様に、かつ独立的に、上記連結基は、金属配位部分にも直接的に結合していてもよく、または一連の原子を介して間接的に金属配位部分に結合していてもよい。
【００１３】
模式的には、生体指向性（ｂｉｏｄｉｒｅｃｔｉｎｇ）担体、リンカー、および本発明の金属配位部分を含む結合体は、化学式Ａ
（ＣＯＸ−２）――Ｌ――金属配位部分 （Ａ）
に対応しており、
式中、
ＣＯＸ−２は選択的ＣＯＸ−２標的担体であり、
Ｌはリンカーであり、
金属配位部分は、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分である。
【００１４】
併せて、リンカーは、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結する。
【００１５】
診断手順および治療手順で使用する前に、化学式Ａに対応する結合体は、金属と錯体形成して、本発明の金属医薬診断薬または治療薬を生成する。
【００１６】
上記結合体を診断手順または治療手順で患者に投与することができる。ＣＯＸ−２標的担体は、ＣＯＸ−２を発現する組織または臓器に結合する。ひとたび結合すれば、患者の画像を取得して、患者における常磁性金属または放射性同位元素金属のいずれかの局在濃度を決定することができる。正常または健康な組織と比較して増大している濃度は、ＣＯＸ−２過剰発現を示し、さらに疾患状態、例えば癌性腫瘍の存在および位置を示しうる。さらに、相対的に、より多量の結合体が結合している領域の相対的なサイズを観測することによって、医師は、癌性腫瘍または疾患組織もしくは臓器の相対的なサイズおよび形態を決定できる。本発明の結合体を用いて診断または治療できる疾患の例には、癌、例えば、骨癌、脳腫瘍、乳癌、大腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌および甲状腺癌、ならびにＣＯＸ−２の過剰発現に関連した他の疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
患者が、癌またはＣＯＸ−２の過剰発現に関連した他の疾患を有するとひとたび診断されたならば、本発明の結合体を投与することによって、その患者を治療することができ、その際、治療用の放射性同位元素が金属配位部分に配位される。診断用結合体と同様に、ＣＯＸ−２標的担体は、ＣＯＸ−２を発現する組織または臓器に結合する。上記結合体は、正常組織より多量なＣＯＸ−２を過剰発現している組織または臓器に結合するので、局所的な治療量の放射線が癌または疾患部位に投与される。
【００１８】
選択的ＣＯＸ−２標的担体
前述の通り、本発明の結合体は、ＣＯＸ−２を発現する標的組織または臓器に結合体を標的化する、生体分子としても知られている選択的ＣＯＸ−２標的担体を含有する。現在好ましい選択的ＣＯＸ−２標的担体には、所与の国において、医薬品の使用を再調査および認可する責任がある監督官庁によって、ヒトでの医薬品使用に認可されているＣＯＸ−２阻害剤が含まれる。例えば、米国において、本発明の結合体で選択的ＣＯＸ−２標的担体として使用するのに好ましいＣＯＸ−２阻害剤は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されたＣＯＸ−２阻害剤であろう。欧州で使用する結合体で選択的ＣＯＸ−２標的担体として使用するのに好ましいＣＯＸ−２阻害剤は、欧州医薬品審査庁（ＥＭＥＡ）によって、ヒトでの医薬品使用用に認可されているＣＯＸ−２阻害剤であろう。
【００１９】
一実施形態では、選択的ＣＯＸ−２標的担体が、化学式（Ｂ）
【００２０】
【化１】
を有する三環系ＣＯＸ−２阻害剤であり、
式中、Ａが五員環または六員環であり、
Ｚがそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキルおよびハロであり、
Ｙがそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキルおよびフェニルであり、
ｎが０〜３である。
【００２１】
選択的ＣＯＸ−２標的担体の特定の例では、Ａがピラゾリル環またはフラノン環であり、その結果、置換ピラゾリルまたは置換フラノンベンゼンスルホンアミド化合物を産する。
【００２２】
他の例では、選択的ＣＯＸ−２標的担体が化学式（Ｂ）を有する三環系化合物ＣＯＸ−２阻害剤であり、式中、Ａが、アルキル、ハロ、オキソおよびアルコキシからなる群から選択された１つまたは複数の基で任意選択に置換された、部分不飽和または不飽和の複素環および炭素環から選択された五員環または六員環である。
【００２３】
本発明の一実施形態には、化学式（Ｃ）
【００２４】
【化２】
に対応する結合体が含まれ、
式中、
Ａ、Ｙ、Ｚ、およびｎは、化学式（Ｂ）を有する三環系ＣＯＸ−２阻害剤に関して上記に定義されており、
金属配位部分は、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌは、部分Ａを金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである。
【００２５】
本発明の一結合体は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤としてセレコキシブを含有し、上記結合体は、セレコキシブ部分と、リンカーと、化学式（Ｄ）
【００２６】
【化３】
に対応する金属配位部分とを含み、
式中、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである。
【００２７】
別の実施形態では、選択的ＣＯＸ−２標的担体が化学式（Ｅ）
【００２８】
【化４】
を有する縮合多環ＣＯＸ−２阻害剤を含み、
式中、Ｒ１が低級アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシまたはハロアルキルであり、
ｎが０〜３であり、
Ｚ１が炭素または窒素であり、選択的ＣＯＸ−２標的担体は、Ｘが炭素である場合にはインドールであり、かつＺ１が窒素である場合にはベンゾイミダゾールである。
【００２９】
化学式（Ｄ）の縮合多環ＣＯＸ−２阻害剤を組み込んだ、本発明の結合体の一例が、化学式（Ｆ）
【００３０】
【化５】
に対応し、
式中、
Ｒ１、Ｚ１、およびｎは、化学式（Ｄ）を有する縮合多環ＣＯＸ−２阻害剤に関して上記に定義されており、
金属配位部分は、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌは、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである。
【００３１】
別の実施形態では、選択的ＣＯＸ−２標的担体が、化学式（Ｇ）または（Ｈ）
【００３２】
【化６】
を有する縮合多環ＣＯＸ−２阻害剤であり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、フェニルまたはアルキルスルホニルであり、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ニトロ、スルホンアミドまたはカルボキサミドであり、
ｎは、０〜３であり
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４またはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルまたはスルホンアミドであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルフェニル、ハロアルキル、ハロまたはアルケニルである。
【００３３】
化学式（Ｇ）および（Ｈ）の縮合多環ＣＯＸ−２阻害剤を組み込んだ本発明の結合体の例は、化学式（Ｉ）および（Ｊ）
【００３４】
【化７】
に対応し、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ２およびｎは、化学式（Ｆ）を有する縮合多環ＣＯＸ−２阻害剤に関して、上記に定義されており、
金属配位部分は、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌは、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである。
【００３５】
Ｚ２がＯである場合、上記選択的ＣＯＸ−２標的担体はベンゾピランであり、Ｚ２がＳである場合、上記選択的ＣＯＸ−２標的担体はベンゾチオピランであり、Ｚ２がＮである場合、上記選択的ＣＯＸ−２標的担体はキノリンであり、Ｚ２がＣである場合、上記選択的ＣＯＸ−２標的担体はナフチルである。
【００３６】
ＣＯＸ−２標的担体の他の例には、セレコキシブ（すなわち、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）、シミコキシブ（すなわち、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾル−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド）、デラコキシブ（すなわち、４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）、バルデコキシブ（すなわち、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド）、ロフェコキシブ（すなわち、４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン）、エトリコキシブ（すなわち、２，３’−ビピリジン、５−クロロ−６’−メチル−３−［４−［メチルスルホニル］フェニル］、または［２］５−クロロ−６’−メチル−３−［ｐ−［メチルスルホニル］フェニル］−２，３’−ビピリジン）、メロキシカム（すなわち、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド）、パレコキシブ（すなわち、Ｎ−［［ｐ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロピオンアミド）、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾル−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−５−エチル−ベンゼン酢酸、（３Ｚ）−３−［（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、ルミラコキシブ（すなわち、［２−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルフェニル］酢酸）、または薬学的に許容されるこれらの任意の塩、エステルもしくはプロドラッグなどの選択的ＣＯＸ−２阻害剤から誘導された結合体が含まれる。
【００３７】
本発明の結合体には、当技術分野で知られている選択的ＣＯＸ−２阻害剤を組み込んだ結合体も含まれる。選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、例えば、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社に譲渡された、米国特許第５６８１８４２号、第５７５０５５８号、第５７５６５３１号および第５７７６９８４号、ならびに国際公開第９７／４１１００号、第９８／３９３３０号、第９９／１０３３１号、第９９／１０３３２および第００／２４７１９号；ならびにＡｌｇｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社に譲渡された、国際公開第９８／５００７５号、第００／２９０２２号および第００／２９０２３号；ならびにＡｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ Ｓ．Ａ．社に譲渡された国際公開第９９／１５２０５号；ならびにＡＭＢＩ Ｉｎｃ．社に譲渡された米国特許第５９８０９０５号；ならびにＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｃｏｍｐａｎｙ社に譲渡された米国特許第５９４５５３８号；ならびにＡｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社に譲渡された、米国特許第５７７６９６７号、第５８２４６９９号および第５８３０９１１号、ならびに国際公開第９８／０４５２７号および第９８／２１１９５号；ならびにＡｎｇｅｌｉｎｉ Ｒｉｃｈｅｒｃｈｅ Ｓ．Ｐ．Ａ．Ｓｏｃｉｅｔａ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｌｅ社に譲渡された国際公開第９８／２２４４２号；ならびにＡｓｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．社に譲渡された米国特許第６０４６１９１号、ならびに国際公開第９９／１８９６０号および第００／００２００号；ならびにルイジアナ州立大学の管理委員会（Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｓｕｐｅｒｖｉｓｏｒｓ ｏｆ Ｌｏｕｉｓｉａｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）に譲渡された米国特許第５９０５０８９号；ならびにＣｈｅｍｉｓｃｈ Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ＭＢＨ社に譲渡された国際公開第９７／１３７６７号；ならびに中外製薬株式会社に譲渡された、国際公開第９８／５７９２４号および国際公開第９９／６１４３６号；ならびにＣｏｒｎｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｉｎｃ．社に譲渡された国際公開第００／１３６８５号；ならびにＴｈｅ Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｍｅｒｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社に譲渡された国際公開第９６／１００２１号；ならびにＥ．Ｉ． Ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ社に譲渡された欧州特許第００８７６２９Ｂ１号；ならびにＥｕｒｏ−Ｃｅｌｔｉｑｕｅ社に譲渡された国際公開第９９／１３７９９号；ならびに藤沢薬品工業株式会社に譲渡された、米国特許第５１３４１４２号、ならびに国際公開第９１／１９７０８号、第９７／１３７５５号、第９９／１５５０５号および第９９／２５６９５号、ならびに欧州特許第０４１８８４５Ｂ１号および欧州特許出願公開第０５５４８２９Ａ２号；Ｇ．Ｄ． Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ．社に譲渡された米国特許第５３４４９９１号、第５３９３７９０号、第５４３４１７８号、第５４６６８２３号、第５４８６５３４号、第５５０４２１５号、第５５０８４２６号、第５５１０４９６号、第５５１６９０７号、第５５２１２０７号、第５５６３１６５号、第５５８０９８５号、第５５９６００８号、第５６１６６０１号、第５６２０９９９号、第５６３３２７２号、第５６４３９３３号、第５６６８１６１号、第５６８６４７０号、第５６９６１４３号、第５７００８１６号、第５７１９１６３号、第５７５３６８８号、第５７５６５３０号、第５７６００６８号、第５８５９２５７号、第５９０８８５２号、第５９３５９９０号、第５９７２９８６号、第５９８５９０２号、第５９９０１４８号、第６０２５３５３号、第６０２８０７２号および第６１３６８３９号、ならびに国際公開第９４／１５９３２号、第９４／２７９８０号、第９５／１１８８３号、第９５／１５３１５号、第９５／１５３１６号、第９５／１５３１７号、第９５／１５３１８号、第９５／２１８１７号、第９５／３０６５２号、第９５／３０６５６号、第９６／０３３９２号、第９６／０３３８５号、第９６／０３３８７号、第９６／０３３８８号、第９６／０９２９３号、第９６／０９３０４号、第９６／１６９３４号、第９６／２５４０５号、第９６／２４５８４号、第９６／２４５８５号、第９６／３６６１７号、第９６／３８４１８号、第９６／３８４４２号、第９６／４１６２６号、第９６／４１６４５号、第９７／１１７０４号、第９７／２７１８１号、第９７／２９７７６号、第９７／３８９８６号、第９８／０６７０８号、第９８／４３６４９号、第９８／４７５０９号、第９８／４７８９０号、第９８／５２９３７、第９９／２２７２０号、第００／２３４３３号、第００／３７１０７号、第００／３８７３０号、第００／３８７８６号および第００／５３１４９号；ならびにＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ社に譲渡された、国際公開第９６／３１５０９号、第９９／１２９３０号、第００／２６２１６号および第００／５２００８；ならびにＧｒｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．社に譲渡された、欧州特許出願公開第１００６１１４Ａ１号および国際公開第９８／４６５９４号；ならびにＧｒｕｐｏ Ｆａｒｍａｃｅｕｆｉｃｏ Ａｌｍｉｒａｌｌ社に譲渡された国際公開第９７／３４８８２号；ならびにＨａｆｓｌｕｎｄ Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ社に譲渡された国際公開第９７／０３９５３号；ならびにＨｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ社に譲渡された国際公開第９８／３２７３２号；ならびに日本たばこ産業株式会社に譲渡された米国特許第５９４５５３９号、第５９９４３８１号および第６００２０１４号、ならびに国際公開第９６／１９４６２号および第９６／１９４６３号、ならびに欧州特許出願公開第０７４５５９６Ａ１号；ならびにＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＵＳＰＡ社に譲渡された、米国特許第５６８６４６０号および第５８０７８７３号、ならびに国際公開第９７／３７９８４号、第９８／０５６３９号、第９８／１１０８０および第９９／２１５８５；Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｄｅｌ Ｄｒ． Ｅｓｔｅｖｅ， Ｓ． Ａ．社に譲渡された国際公開第９９／６２８８４号；ならびにＬａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｓ．Ａ，Ｌ．Ｖ．Ａ．Ｔ．， Ｓ．Ａ．社に譲渡された国際公開第００／０８０２４号；ならびにＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ． Ｉｎｃ．社に譲渡された、米国特許第５５８５５０４号、第５８４０９２４号、第５８８３２６７号、第５９２５６３１号、第６００１８４３号および第６０８０８７６号、ならびに国際公開第９７／４４０２７号、第９７／４４０２８号、第９７／４５４２０号、第９８／００４１６号、第９８／４７８７１号、第９９／１５５０３号、第９９／１５５１３号、第９９／２０１１０号、第９９／４５９１３号、第９９／５５８３０号、第００／２５７７９号および第００／２７３８２号；ならびにＭｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｓｔ Ｃａｎａｄａ ＆ Ｃｏ．社に譲渡された米国特許第５４０９９４４号、第５４３６２６５号、第５４７４９９５号、第５５３６７５２号、第５５５０１４２号、第５５１０３６８号、第５５２１２１３号、第５５５２４２２号、第５６０４２５３号、第５６０４２６０号、第５６３９７８０号、第５６７７３１８号、第５６９１３７４号、第５６９８５８４号、第５７１０１４０号、第５７３３９０９号、第５７８９４１３号、第５８１７７００号、第５８４０７４６号、第５８４９９４３号、第５８６１４１９号、第５９８１５７６号、第５９９４３７９号、第６０２０３４３号、第６０７１９３６号および第６０７１９５４号、ならびに欧州特許第０７８８４７６Ｂ１号、欧州特許出願公開第０８６３１３４Ａ１号および欧州特許第０８８２０１６Ｂ１号、ならびに国際公開第９４／２０４８０号、第９４／１３６３５号、第９４／２６７３１号、第９５／００５０１号、第９５／１８７９９号、第９６／０６８４０号、第９６／１３４８３号、第９６／１９４６９号、第９６／２１６６７号、第９６／２３７８６号、第９６／３６６２３号、第９６／３７４６７号、第９６／３７４６８号、第９６／３７４６９号、第９７／１４６９１号、第９７／１６４３５号、第９７／２８１２０号、第９７／２８１２１号、第９７／３６８６３号、第９８／０３４８４号、第９８／４１５１１号、第９８／４１５１６号、第９８／４３９６６号、第９９／１４１９４号、第９９／１４１９５号、第９９／２３０８７号、第９９／４１２２４号および第００／６８２１５号；ならびにＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ社に譲渡された国際公開第９９／５９６３５号；ならびにＭｏｎｓａｎｔｏ Ｃｏｍｐａｎｙ社に譲渡された米国特許第５３８０７３８号；ならびにＡ． Ｎａｔｔｅｒｍａｎｎ ＆ Ｃｏ．社に譲渡された国際公開第００／０１３８０号；ならびに日本新薬株式会社に譲渡された国際公開第９９／６１０１６号；ならびに日清食品株式会社に譲渡された国際公開第９９／３３７９６号；ならびにＮｏｖａｒｔｉｓ Ａ Ｇ社に譲渡された国際公開第９９／１１６０５号；ならびにＮｙｃｏｍｅｄ Ａｕｓｔｒｉａ ＧＭＢＨ社に譲渡された国際公開第９８／３３７６９号；ならびにＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ， Ｉｎｃ．社に譲渡された米国特許第６０７７８６９号および第６０８３９６９号、ならびに国際公開第００／５１６８５号；ならびにＯｒｔｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社に譲渡された米国特許第５７８３５９７号；ならびにＯｘｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．社に譲渡された国際公開第９８／０７７１４号；ならびにＰａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社に譲渡された国際公開第００／１０９９３号；ならびにＰｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．社に譲渡された、欧州特許出願公開第０９３７７２２Ａ１号、ならびに国際公開第９８／５００３３号、第９９／０５１０４号、第９９／３５１３０号および第９９／６４４１５号；ならびにＰｏｚｅｎ Ｉｎｃ．社に譲渡された国際公開第００／４８５８３号；ならびには三共株式会社に譲渡された米国特許第５９０８８５８号；ならびにＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社に譲渡された国際公開第９７／２５０４５号；ならびに武田薬品工業株式会社に譲渡された米国特許第５３９９３５７号；ならびにシドニー大学（Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｙｄｎｅｙ）に譲渡された国際公開第９９／２０５８９号；ならびにバンダービルト大学（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）に譲渡された、米国特許第５４７５０２１号および国際公開第００／４００８７号；ならびにわかもと製薬株式会社に譲渡された国際公開第９９／５９６３４号に開示されており、これらそれぞれの開示を参照により全体として本明細書に組み込む。
【００３８】
リンカー
前述の通り、選択的ＣＯＸ−２標的担体は、リンカーを介して金属配位部分に共有結合している。このリンカーは、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に連結できる、単一原子、原子鎖、化合物、重合体、尿素またはいかなる他の群も含みうる。
【００３９】
適したリンカーの例には、ヒドロカルビル基または置換ヒドロカルビル基を含むリンカーが含まれる。
【００４０】
重合体の例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのポリアルキレングリコール、ペプチドまたは他のポリアミノ酸が含まれる。
【００４１】
他の適したリンカーの例には、糖質およびシクロデキシトリンを含むリンカーが含まれる。
【００４２】
本発明の適したリンカーの一例を下に示すが、式中、いずれの末端の炭素鎖も、長さを短縮または延長することができる。
【００４３】
【化８】
別の例では、リンカーが尿素基を含む。
【００４４】
尿素基を含むリンカーの一例は、化学式Ｋ
【００４５】
【化９】
に対応し、
式中、
Ｓ１およびＳ２は独立に、それぞれ金属配位部分または生体指向性担体に尿素部分を共有結合で連結する共有結合または原子鎖であり、
Ｚ３およびＺ４は独立に、水素、アリール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキルおよびＣ１−７アルコキシアルキルからなる群から選択される。Ｚ３およびＺ４置換基の例には、水素、Ｃ１−７アルキル、アルコキシアルキルまたはフェニルが含まれ、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシアルキルが好ましく、水素がさらに好ましい。
【００４６】
一実施形態では、リンカーはいかなるアミノ酸残基も含有しない。
【００４７】
リンカーは、金属配位部分と選択的なＣＯＸ−２標的担体との間の分離を提供するのと同様に、生体分布および効力に好ましい影響を与えるように設計することが好ましい。例えば、リンカーは、結合体の生体分布に影響を与えるように、血液クリアランスの速度を増強または低減するように、または結合体の排出経路を指示するように、選択することができる。一般に、好ましいリンカーは、中程度から迅速な血液クリアランスと、増強された腎排泄とをもたらすものである。
【００４８】
リンカーが原子鎖を含む場合、この鎖は、直鎖状でも、分岐していても、環状のものでも、これらを組合せたものでもよい。一実施形態では、上記鎖が約２５未満の原子を含む。別の実施形態では、上記鎖が約１５未満の原子を含む。一部の実施形態では、上記鎖が約６から約１０の原子を含む。この鎖を構成する原子は、通常、炭素、酸素、窒素、硫黄、セレン、ケイ素およびリンからなる群から選択される。一実施形態では、上記群が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる。別の実施形態では、上記群が、炭素、窒素および酸素からなる。
【００４９】
一例では、リンカーが、１つまたは複数のカルバルデヒド、ケト、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、シアノ（−ＣＮ）、ハロ、ニトロ（−ＮＯ２）、アミド、スルファト（−ＯＳＯ３Ｈ）、スルフィト（−ＳＯ３Ｈ）、ホスファト（−ＯＰＯ３Ｈ２）、ホスフィト（−ＰＯ３Ｈ２）、ヒドロキシル（−ＯＨ）、オキシ、メルカプト（−ＳＨ）およびチオ（−ＳＯ）基で任意選択に置換されたアリールまたはＣ１〜２０アルキレンである。
【００５０】
別の実施例では、リンカーが、１つまたは複数のオキシ、ケト、ハロおよびアミドで任意選択に置換されたアリールである。または１つまたは複数のオキシおよびケトで任意選択に置換されたＣ１−８アルキレン、またはオキシで任意選択に置換されたＣ１−４アルキレンである。
【００５１】
リンカーは、（ｉ）任意選択で、エーテル結合として１もしくは複数の酸素原子で置換されているか、アルコールとして１つまたは複数のヒドロキシル基をペンダント基としているＣ２−２０アルキル鎖または環；（ｉｉ）天然または非天然な様態で結合されたアラニン、イソロイシン、ロイシン、バリン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン、メチオニン、システイン、セリン、グルタミン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グリシンまたはプロリンなどの１つまたは複数のアミノ酸残基からなるペプチド鎖または環；および、（ｉｉｉ）１つまたは複数のカルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、リン酸、Ｃ１〜２０アルキル鎖、または１もしくは複数のカルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびリン酸で任意選択に置換されている環で任意選択に置換されている、鎖状に連なった、すなわち多環に縮合された１つまたは複数の芳香族環も含みうる。
【００５２】
金属
ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏの診断手順で検出できるか、または疾患の治療処置で有用ないかなる金属も、本発明の結合体中の金属として利用できる。詳細には、ヒトもしくは動物の体内で、またはｉｎ ｖｉｔｒｏの診断アッセイで、診断結果または治療反応を産生できるいかなる放射性金属イオンまたは常磁性金属イオンも使用できる。意図された目的に基づいた適切な金属の選択は、当業者に知られている。通常、常磁性または放射性同位元素金属は、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｎｄ（ＩＩＩ）、Ｓｍ（ＩＩＩ）、Ｙ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｖ（ＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ａｓ、Ａｓ−７７、Ｙ、Ｙ−８６、Ｚｒ−８９、Ｙ−９０、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９４、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ａｇ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｌｕ、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ａｔ、Ａｔ−２１１、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｐｂ−２１２、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択される。
【００５３】
特定の一実施形態では、上記金属が、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ａｓ−７７、Ｙ−８６、Ｚｒ−８９、Ｙ−９０、Ｔｃ−９４、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｐｄ−１０３、Ｉｎ−１１１、Ａｇ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｍ−１４９、Ｇｄ−１５３、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ−１６９、Ｔｍ−１７０、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ａｔ−２１１、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｐｂ−２１２、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択された放射性同位元素である。
【００５４】
特定の一例では、上記金属が、Ｙ−９０、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｃｕ−６４、Ｇａ−６７またはＬｕ−１７７から選択される。
【００５５】
別の例では、上記金属が、Ｙ−９０、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｅ−１８８またはＬｕ−１７７から選択される。
【００５６】
別の実施形態では、上記金属が、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｙ−９０、Ａｇ−１１１、Ｉｎ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ−１６６、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ−１８９、Ａｔ−２１１、Ｐｂ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択された治療用放射性同位元素である。
【００５７】
治療用放射性同位元素の特定の例には、Ｒｅ−１８８、Ｌｕ−１７７およびＹ−９０からなる群から選択された放射性同位元素が含まれる。
【００５８】
別の実施形態では、上記金属が、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｎｄ（ＩＩＩ）、Ｓｍ（ＩＩＩ）、Ｙ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｖ（ＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｙ−８６、Ｚｒ−８９、Ｔｃ−９４、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５およびＩ−１３１からなる群から選択された診断用金属である。
【００５９】
診断用放射性同位元素の特定の例には、Ｔｃ−９９ｍおよびＩｎ−１１１からなる群から選択された放射性同位元素が含まれる。
【００６０】
金属配位部分
金属配位部分は、生理的条件下で１つまたは複数の金属と錯体形成（「配位」とも呼ばれる）させるのに使用できるいかなる部分でもよい。金属配位部分は、上記金属と熱力学的および動態学的に安定な錯体を形成して、上記錯体を生理的条件下で完全に保つことが好ましい。さもなくば、全身への配位金属の放出が起こりうる。
【００６１】
一般的に、金属配位部分は、非環式でも環式でもよい。例えば、金属配位部分には、二酢酸アミン（ｄｉａｃｅｔｉｃ ａｍｉｎｅ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのポリカルボン酸、ＤＣＴＡ、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，７−トリアザシクロナン−１，４，７−三酢酸（ＮＯＴＡ）、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（ＴＥＴＡ）、またはこれらの類似体もしくは相同体が含まれる。しかし、より高い安定性を生理的条件下で提供するには、通常、大環状部分（例えばトリアザおよびテトラアザ大環状分子）が好ましい。一部の実施形態では、大環状金属配位部分が、シクレンまたはｔａｃｎである。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、本発明の結合体は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤としてセレコキシブを、かつ金属配位部分としてＤＴＰＡを含む。一実施形態では、本発明の結合体が、化学式（Ｌ）
【００６３】
【化１０】
に対応している。
【００６４】
本発明の一実施形態では、本発明の治療用結合体は、選択的ＣＯＸ−２標的担体としてセレコキシブを、金属配位部分として二酢酸アミンを、かつ診断放射性同位元素としてＲｅ−１８８を含む。一実施形態では、本発明の治療用結合体は、化学式（Ｍ）
【００６５】
【化１１】
に対応している。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、本発明の診断用結合体は、セレコキシブを選択的ＣＯＸ−２標的担体として、二酢酸アミンを金属配位部分として、かつＴｃ−９９ｍを診断放射性同位元素として含む。一実施形態では、本発明の診断結合体は、化学式（Ｎ）
【００６７】
【化１２】
に対応している。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、本発明の結合体は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤としてセレコキシブを、かつ金属配位部分としてＤＯＴＡを含む。一例では、本発明の結合体は、化学式（Ｏ）
【００６９】
【化１３】
に対応している。
【００７０】
別の実施形態では、金属配位部分は、置換複素環を含み、その際、ヘテロ原子が窒素である。通常、上記複素環は、約９から約１５までの原子を含み、これらの環原子のうち少なくとも３つが窒素である。上記複素環は、３〜５の環窒素原子を含み、環窒素原子のうち少なくとも１つが置換されていることが好ましい。環炭素原子は、任意選択で置換されている。そのような好ましい大環状分子の１つは、化学式１
【００７１】
【化１４】
に対応しており、
式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜１６であり、ｍが０より大きい場合には、Ａ１がそれぞれ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜２０アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【００７２】
金属配位部分が化学式１に対応し、かつｍが０より大きい場合、通常、Ａのそれぞれが、安定性および生体分布に好ましい影響を与える置換基であることが好ましい。存在する場合には、Ａはそれぞれ独立に、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオ置換基で置換されていてもよい。Ａがアリールまたはアルキルである場合、今度はこれらのそれぞれが、１つまたは複数のアリール、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオで任意選択に置換されているアリールまたはＣ１〜２０アルキル部分で任意選択に置換されていてよい。
【００７３】
化学式（１）の金属配位部分では、存在する場合にはＡ１置換基が任意の環炭素原子に結合している。さらに、環炭素原子のそれぞれが置換されてもよく、それゆえ、環炭素原子の数に従って、可能なＡ１置換基の数が異なる。好ましい実施形態では、Ａ１は、それぞれ独立に、１つまたは複数のアリール、ケト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜２０アルキル、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、オキシおよびチオで任意選択に置換されているアリールまたはＣ１−８アルキルであり、より好ましくは１つまたは複数のアリール、ケト、アミドおよびオキシで任意選択に置換されているアリールまたはＣ１−６アルキルであり、さらに好ましくはメチルである。
【００７４】
一般に、ｎの値が増大するのに従って、大環状分子のサイズが増大する。この様にして、配位される金属のサイズおよび配位能に適合するように、大環状分子のサイズを制御できる。
【００７５】
一実施形態では、金属配位部分が置換複素環を含み、金属配位部分が化学式（１ａ）
【００７６】
【化１５】
に対応しており、
式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜１６であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ４が独立に、
【００７７】
【化１６】
からなる群から選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトである。
【００７８】
化学式（１ａ）の金属配位部分では、存在する場合にはＤ置換基が独立に、任意な置換可能フェニル環炭素原子に結合している。一部の実施形態では、Ｄがそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、ホスファト、アリール、または１もしくは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびリン酸で任意選択に置換されているＣ１−８アルキルでありうる。例えば、一部の実施形態では、Ｄがそれぞれ、ブロモ、ヨード、カルボキシルまたはヒドロキシルでありうる。一部の実施形態では、Ｔ１がヒドロキシルである場合、Ｄは、Ｘ１の結合点に対してはαであり、かつＴ１の結合点に対してはβである位置における、ヒドロキシル以外の構成要素でありうる。
【００７９】
化学式（１ａ）の金属配位部分では、存在する場合Ｅ置換基が独立に、任意な置換可能フェニル環炭素原子に結合している。一部の実施形態では、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、ホスファト、アリール、または１もしくは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１−８アルキルでありうる。例えば、一部の実施形態では、Ｅがそれぞれ独立に、ブロモ、ヨード、カルボキシルまたはヒドロキシルでありうる。
【００８０】
通常、化学式（１ａ）の金属配位部分では、Ｘ１〜Ｘ４が独立に、Ｃ１−６アルキル、ハロまたはヒドロキシルで任意選択に置換されたメチレンである。
【００８１】
化学式（１ａ）の金属配位部分の一部の実施形態では、ｑ２が０である。したがって、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は独立に、
【００８２】
【化１７】
からなる群から選択できる。
【００８３】
複素環を含有する金属配位部分に加えて、別法として、金属配位部分がヘテロ置換アルキル鎖を含有していてもよい。通常、ヘテロ置換アルキル鎖は、そのヘテロ置換アルキル鎖内に約４から約１０原子を含有し、それらの原子のうち少なくとも２つが窒素である。ヘテロ置換アルキル鎖を含有する金属配位部分の一例では、上記鎖が２〜４窒素原子を含有し、それらの鎖窒素原子のうち少なくとも１つが置換されている。これらの実施形態では、任意選択で、鎖炭素原子が置換されていてもよい。通常、ヘテロ置換アルキル鎖を含有する窒素原子は、２つの炭素原子によって相互に分離されており、したがって、上記金属配位部分は、下記の化学式（２）
【００８４】
【化１８】
によって図示でき、
式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜８であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜２０アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【００８５】
金属配位部分が化学式（２）に対応し、ｍが０より大きい場合、通常、Ａのそれぞれが、安定性および生体分布に好ましい影響を与える置換基であることが好ましい。存在する場合には、Ａはそれぞれ独立に、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオ置換基で置換されていてもよい。加えて、Ａがアリールまたはアルキルである場合、今度はこれらのそれぞれが、１つまたは複数のアリール、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオで任意選択に置換されているアリールまたはＣ１〜２０アルキル部分で任意選択に置換されていてよい。
【００８６】
化学式（２）の金属配位部分では、存在する場合にはＡ置換基が、任意の環炭素原子に結合していてもよい。環炭素原子のそれぞれが置換されてもよく、それゆえ、環炭素原子の数に従って、可能なＡ置換基の数が異なる。少なくとも１つのＡ置換基を有する化学式（２）の金属配位部分の一実施形態では、Ａがそれぞれ独立に、１つまたは複数のアリール、ケト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜２０アルキル、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、オキシ、およびチオで任意選択に置換されているアリールまたはＣ１−８アルキルである。例えば、Ａはそれぞれ、１つまたは複数のアリール、ケト、アミドおよびオキシで任意選択に置換されているアリールまたはＣ１−６アルキルでありうる。さらなる一例として、Ａはそれぞれメチルでありうる。
【００８７】
一般に、ｎの値が増大するのに従って、ヘテロ置換アルキル鎖の長さが長くなる。この様にして、配位される金属のサイズおよび配位能に適合するように、ヘテロ置換アルキル鎖の長さを制御できる。
【００８８】
金属配位部分がヘテロ置換アルキル鎖を含有する一部の実施形態では、金属配位部分が下記の化学式（２ａ）
【００８９】
【化１９】
に従い、
式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜８であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ５が独立に、
【００９０】
【化２０】
からなる群から選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトである。
【００９１】
化学式（２ａ）の金属配位部分では、存在する場合にはＤ置換基が独立に、任意な置換可能フェニル環炭素原子に結合していてもよい。一部の実施形態では、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、ホスファト、アリール、または１もしくは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびリン酸で任意選択に置換されているＣ１−８アルキルでありうる。例えば、一部の実施形態のＤはそれぞれ独立に、ブロモ、ヨード、カルボキシルまたはヒドロキシルでありうる。一部の実施形態では、Ｔ１がヒドロキシルである場合、Ｄは、Ｘ１の結合点に関してはαであり、かつＴ１の結合点に関してはβである位置における、ヒドロキシル以外の構成要素でありうる。
【００９２】
化学式（２ａ）の金属配位部分では、存在する場合にはＥ置換基が独立に、任意な置換可能フェニル環炭素原子に結合していてもよい。一部の実施形態では、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、ホスファト、アリール、または１もしくは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１−８アルキルでありうる。例えば、一部の実施形態では、Ｅはそれぞれ独立に、ブロモ、ヨード、カルボキシルまたはヒドロキシルでありうる。
【００９３】
通常、化学式（２ａ）の金属配位部分では、Ｘ１〜Ｘ４が独立に、Ｃ１−６アルキル、ハロまたはヒドロキシルで任意選択に置換されたメチレンである。
【００９４】
化学式（２ａ）の金属配位部分の一部の実施形態では、ｑ２が０である。したがって、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は独立に、
【００９５】
【化２１】
からなる群から選択される。
【００９６】
上記実施形態のいずれに関しても、金属配位部分は金属Ｍと錯体形成して、それによって、金属錯体を形成できる。
【００９７】
金属配位部分が複素環であり、かつ金属Ｍと錯体形成している一部の実施形態では、錯体が、下記化学式（３）
【００９８】
【化２２】
を有し、
式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜１６であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ４が独立に、
【００９９】
【化２３】
からなる群から選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトであり、
ＭがＬｕ、Ｌｕ−１７７、Ｙ、Ｙ−９０、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、ＡｓおよびＡｓ−２１１からなる群から選択される。
【０１００】
金属配位部分がヘテロ置換アルキル鎖であり、かつ金属Ｍと錯体形成している一部の実施形態では、錯体が、下記化学式（４）
【０１０１】
【化２４】
を有し、
式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜８であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ５が独立に、
【０１０２】
【化２５】
からなる群から選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトであり、
ＭがＬｕ、Ｌｕ−１７７、Ｙ、Ｙ−９０、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、ＡｓおよびＡｓ−２１１からなる群から選択される。
【０１０３】
錯体が化学式（３）に対応するか、または化学式（４）に対応するかは、通常、配位させるために選択された特定の金属による。例えば、イットリウムおよびランタニドには、化学式（３）に対応する錯体が好ましい。化学式（３）は、鉄、銅およびマンガンにも好ましく、一方、化学式（４）は、残りの遷移金属に好ましい錯体である。任意の特定の金属に好ましい錯体は、内在性イオンとの金属交換反応の可能性に関係している。すなわち、化学式（３）は、限定されるものではないがイットリウム、ランタニドおよびガリウムを含めた高交換性の金属を、より大きな安定性で提供する。内在性イオンとの金属交換反応に関しては、通常の遷移金属ほど大きな懸念とはならない。化学式（３）の錯体は一部の金属と共に使用するのが好ましいと上述し、一方、化学式（４）の錯体は他の金属と共に使用するのが好ましいと上述したが、化学式（３）および（４）の錯体を、それぞれの錯体用に列挙したものとは異なる金属と共に使用できることが企図されている。
【０１０４】
三次元の空洞を有する大環状金属配位部分は、しばしば、安定性が高い金属錯体を形成する。これらの錯体は、しばしば、金属のサイズおよび配位化学、ならびに非錯体形態で予め組織化された立体配座をとる能力に基づいて、特定の金属イオンへの選択性を示し、これは金属錯体生成を促進する。適切な大環状金属配位部分および金属の選択は、当業者には知られている。
【０１０５】
ｎの値と、それによる金属配位部分のサイズまたは長さとは、配位される特定の金属に依存している。例えば、イットリウムおよびランタニドには、通常、ｎが１である。遷移金属では、通常、ｎが０または１である。マンガンおよびテクネチウムには、Ｘ２〜Ｘ４の値に応じて、ｎが０、１、または２である。しかし、上で論じた金属のうちの１つまたは複数に、ｎの他の値が適切でありうることが企図されている。
【０１０６】
一般合成
以下の反応、すなわち、
【０１０７】
【化２６】
は、例示を目的として、カルボニルジトリアジン（ＣＤＴ）を用いた金属キレート剤の活性化を示している。
【０１０８】
結合体の調製前に、遊離ヒドロキシル基の反応を防止するために、金属配位部分のヒドロキシル基を保護する。ヒドロキシル基を保護するいかなる従来の手段も許容できる。ヒドロキシル基のための様々な保護基、およびそれらの合成については、Ｔ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ社、１９９９年で見出すことができる。保護基の例には、ｔ−ブチル、メトキシメチル、１−エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロエチオキシカルボニル、ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシカルボニルおよび２，２，２−トリクロロエトキシメチルが含まれる。
【０１０９】
アミンから反応性尿素基を生成するには、穏やかな活性化剤が好ましい。活性化剤の例には、カルボニルジトリアジン、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、またはこれらの混合物が含まれる。他の活性化剤には、ホスゲン、炭酸ビス（トリクロロメチル）およびクロロギ酸トリクロロメチルが含まれる。反応性中間体を固体として単離することができ、それらは無水条件下にある間は安定である。したがって、そのような活性尿素を合成もしくは天然の生成物（例えば生体分子）と反応させておいて、保護された中間体を得ることができよう。生成物は、例えばジクロロメタンおよびエーテルを用いて、反応混合物から沈殿によって単離できる。生成物の精製は、例えば順相またはＣ１８逆相クロマトグラフィーを必要に応じて用いることによって行うことができる。続いて、トリフルオロエタノール中のトリフル酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｃｉｄ）などの酸を適用することによって、この中間体を脱保護し、それによって、フェノールヒドロキシルおよびカルボン酸を露出させることができる。
【０１１０】
この実施形態では、生体指向性担体および金属は、上記に列挙したもののうちのいずれでもよい。放射性同位元素および常磁性金属イオンは、通常、溶液中に溶解されている。上記溶液は、放射性同位元素または常磁性金属イオンを溶解するための、当技術分野で知られている酸水溶液またはいかなる他の溶液でもよい。上記溶液は、キット内での金属の安定した保存を可能にし、かつ金属の特性に干渉しないものであるべきである。放射性医薬品の調製および診断用キットで有用な可溶化補助剤には、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標））およびレシチンが含まれるが、これらに限定されない。好ましい可溶化補助剤は、ポリエチレングリコールおよびＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）である。
【０１１１】
金属医薬組成物
本発明の金属医薬組成物には、金属と錯体形成し、薬学的に許容される担体中に分散された結合体が含まれる。薬学的に許容される担体は、当技術分野で賦形剤、溶媒、助剤、佐剤または希釈剤としても知られており、通常は薬学的に不活性な物質であり、適した粘度または形態を組成物に与え、かつ上記結合体の治療効力または診断効力を低減させない。担体は、通常、哺乳動物、とりわけヒトに投与された際に、容認できないほど有害であるか、アレルギー原性であるか、または、他の有害な反応を引き起こさない場合には、「薬学的または薬理学的に許容される」と考えられる。
【０１１２】
薬学的に許容される担体の選択は、少なくとも部分的には、投与の望ましい経路と相関している傾向がある。概して、本発明の金属医薬組成物は、その経路を介して、標的組織が利用可能である限り、いかなる投与経路用に処方することもできる。例えば、適した投与経路には、経口、非経口（例えば、静脈内、動脈内、皮下、直腸、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、腹腔内または胸骨内）、局所（鼻腔、経皮、眼内）、嚢内、鞘内、経腸、経肺、リンパ内、腔内、膣内、経尿道、皮内、耳、乳房内、頬側、同所性、気管内、病巣内、経皮、内視鏡下、経粘膜、舌下および腸投与が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
本発明の組成物で使用するための薬学的に許容される担体の例は、当業者によく知られており、多くの因子、すなわち、使用される特定の結合体ならびにその濃度、安定性および意図されている生体利用性；上記組成物を用いて治療または診断される疾患、障害または状態；対象、その年齢、サイズおよび全身健康状態；ならびに投与経路に基づいて選択されうる。適した非水性の、薬学的に許容される極性溶媒には、アルコール（例えば、α−グリセロールホルマール、β−グリセロールホルマール、１，３−ブチレングリコール、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、抱水アミレン水和物、ベンジルアルコール、グリセリン（グリセロール）、グリコール、ヘキシレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、またはステアリルアルコールなどの、２〜３０の炭素原子を有する脂肪族または芳香族アルコール、ポリアルキレングリコール（例えばポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、ソルビタン、ショ糖およびコレステロールなどの脂肪アルコールの脂肪酸エステル；アミド（例えば、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、安息香酸ベンジルＤＭＡ、ジメチルホルムアミド、Ｎ−（β−ヒドロキシルエチル）−ラクトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドアミド、２−ピロリジノン、１−メチル−２−ピロリジノンまたはポリビニルピロリドン）；エステル（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリジノン、酢酸エステル、すなわち、モノアセチン、ジアセチンおよびトリアセチンなど、脂肪族または芳香族エステル、すなわち、カプリル酸もしくはオクタン酸エチル、オレイン酸アルキル、安息香酸ベンジル、酢酸ベンジルなど、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、グリセリンのエステル、すなわち、クエン酸もしくは酒石酸モノ、ジまたはトリグリセリルなど、安息香酸エチル、酢酸エチル、炭酸エチル、乳酸エチル、オレイン酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル、脂肪酸から誘導されたＰＥＧエステル、モノステアリン酸グリセリン、グリセリドエステル、すなわち、モノ、ジまたはトリグリセリドなど、脂肪酸エステル、すなわち、ミリスチン酸イソプロピルなど、脂肪酸から誘導されたＰＥＧエステル、すなわち、オレイン酸ＰＥＧおよびヒドロキシステアリン酸ＰＥＧなど、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）６０、ポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸ポリエステル、すなわち、ポリ（エトキシ化）３０−６０ソルビトールポリ（オレエート）２−４、ポリ（オキシエチレン）１５−２０モノオレエート、ポリ（オキシエチレン）１５−２０モノ１２−ヒドロキシステアレート、およびポリ（オキシエチレン）１５−２０モノリシノレエートなど、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、すなわち、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノステアレートなど、米国デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）所在のＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ社製のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ（登録商標）２０、４０、６０または８０、ポリビニルピロリドン、アルキレンオキシ修飾された脂肪酸エステル、すなわち、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびポリオキシエチル化ヒマシ油など（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ溶液またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ４０溶液）、糖脂肪酸エステル（すなわち、単糖（例えば、ペントース、すなわち、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソースおよびキシルロースなど、ヘキソース、すなわち、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノースおよびソルボースなど、トリオース、テトロース、ヘプトースならびにオクトース）二糖（例えば、ショ糖、マルトース、ラクトースおよびトレハロース）、もしくはオリゴ糖の縮合生成物、またはＣ４−Ｃ２２脂肪酸（例えば、飽和脂肪酸、すなわち、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸など、ならびに不飽和脂肪酸、すなわち、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸およびリノール酸など）とこれらの混合物）、またはステロイドエステル）；２〜３０の炭素原子を有するアルキル、アリールもしくは環状エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）；グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）；３〜３０の炭素原子を有するケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）；４〜３０の炭素原子を有する脂肪族、脂環式もしくは芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジオキソラン、ヘキサン、ｎ−デカン、ｎ−ドデカン、ｎ−ヘキサン、スルホラン、テトラメチレンスルホン、テトラメチレンスルホキシド、トルエン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはテトラメチレンスルホキシド）；鉱物、植物、動物、精油もしくは合成起源の油（例えば、鉱油、すなわち、脂肪族またはワックスベースの炭化水素、芳香族炭化水素、脂肪族および芳香族ベースの炭化水素の混合物および精製パラフィン油、植物油、すなわち、アマニ、キリ、サフラワー、ダイズ、ヒマシ、綿実、ラッカセイ、ナタネ、ココナッツ、パーム、オリーブ、トウモロコシ、トウモロコシ胚芽、ゴマ、キョウニンおよびラッカセイ油など、ならびにグリセリド、すなわち、モノ、ジまたはトリグリセリドなど、動物油、すなわち、魚、海産、マッコウ鯨、タラ肝、ハリバ肝、スクアレン、スクアランおよびサメ肝油など、オレイン油、ならびにポリオキシエチル化ヒマシ油）；１〜３０の炭素原子を有し、かつ任意選択で複数のハロゲン置換基を有するハロゲン化アルキルまたはアリール；塩化メチレン；モノエタノールアミン；石油ベンジン；トロラミン；オメガ−３多価不飽和脂肪酸（例えば、α−リノレン酸、エイコサペンタエノン酸、ドコサぺンタエン酸またはドコサヘキサエン酸）；１２−ヒドロキシステアリン酸とポリエチレングリコールとのポリグリコールエステル（独国ルートビヒスハーフェン（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ）所在のＢＡＳＦ社製Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ−１５）；ポリオキシエチレングリセロール；ラウリン酸ナトリウム；オレイン酸ナトリウム；またはソルビタンモノオレエートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本発明で使用するための他の薬学的に許容される溶媒は、当業者によく知られており、「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｓｏｕｒｃｅ Ｂｏｏｋ」（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｅｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社）、「Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（米国ワシントン（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．）所在の米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ）所在の英国薬学会（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ）、１９６８年）、「Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」（Ｇ． Ｂａｎｋｅｒら編集、第３版）（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．社、米国ニューヨーク州ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）所在、１９９５年）、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社）、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ」（Ｈ． Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編集）（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．社、米国ニューヨーク州ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）所在、１９８０年）、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ， ｅｄ．， １９ｔｈ ｅｄ，）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９５）、 「Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ２４， Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ １９」（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）所在、２０００年）、Ａ．Ｊ． Ｓｐｉｅｇｅｌら、および「Ｕｓｅ ｏｆ Ｎｏｎａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、５２巻、１０号、９１７〜９２７頁（１９６３年）で特定されている。
【０１１５】
プロスタグランジン合成に関連した腫瘍の治療
本発明のＣＯＸ−２標的担体、リンカーおよび金属配位部分を含む結合体は、プロスタグランジン合成の増強と関連した腫瘍の治療に用いることができる。いくつかのタイプの腫瘍は、正常な組織と比較して高いレベルのＣＯＸ−２を発現することが知られている。高レベルのＣＯＸ−２は、次に、プロスタグランジン発現の増強を伴う。プロスタグランジンレベルの増大は、血管新生の促進を介して、そして腫瘍内の新生血管形成において、腫瘍増殖を支持および保護しうることが見出されている。プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）、６−ケト−プロスタグランジンＦ１α（ＰＧＦ１α）およびトロンボキサンＢ２（ＴｘＢ２）を含めた、いくつかの種類のプロスタグランジンが、正常な周囲の組織と比較して腫瘍組織内で上昇しているものとして同定されている。
【０１１６】
理論に拘泥するものではないが、プロスタグランジン化合物、およびなかでもＰＧＥ２は、腫瘍組織内の血管修復および／または血管新生を促進するそれらの特性により、電離放射線治療の後の腫瘍細胞の生き残りを亢進すると考えられている。電離放射線は、組織内でフリーラジカルを形成するのに加えて、迅速に分裂している腫瘍細胞内のＤＮＡに損傷を与えることによって、癌の治療で用いられる。放射線の損傷効果は、腫瘍組織新生血管系の透過性の増大によって観察されうる。腫瘍組織内のプロスタグランジンの存在は、損傷組織の修復および新生血管系の促進を誘導し、かつ血管透過性を低減し、それによって放射線治療の効果を緩和するように思われる。ＣＯＸ−２阻害剤を投与することによって、腫瘍組織内のプロスタグランジンの発現が低減する。プロスタグランジンの低減は、次に、腫瘍組織内における血管修復および血管新生を阻害または低減し、血管透過性を増大し、かつ腫瘍組織への放射線治療の効果を改善する結果となる。
【０１１７】
一実施形態では、放射線治療用同位元素に配位された、ＣＯＸ−２標的担体、リンカーおよび金属配位部分を含む結合体を、プロスタグランジンを発現する腫瘍を患っている患者に、その腫瘍の治療および低減のために投与する。本発明の結合体を患者に投与して腫瘍内のＣＯＸ−２発現を阻害し、それによって、その腫瘍内のプロスタグランジンの発現レベルを低減させ、かつ同時に腫瘍部位に局在した放射線治療をもたらすという二重の目的を提供することができる。したがって、上記結合体は、ＣＯＸ−２標的担体のＣＯＸ−２阻害特性により腫瘍組織におけるプロスタグランジンの発現を低減または阻害するＣＯＸ−２標的担体の使用によって、放射線治療用同位元素を腫瘍組織に標的化するのに有益に働く。上記結合体はさらに、腫瘍組織に局在した電離放射線を有益に提供し、それによって、外部放射線治療から生じうる健全な組織への過剰な放射線損傷を回避する。上記結合体に配位しうる放射線治療用同位元素の例には、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｙ−９０、Ａｇ−１１１、Ｉｎ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ−１６６、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ−１８９、Ａｔ−２１１、Ｐｂ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５が含まれる。放射線治療用同位元素が配位している結合体を、プロスタグランジンを発現する腫瘍を患っている患者に投与することによって、その結果として、ＣＯＸ−２標的担体に対応する同様な用量のＣＯＸ−２阻害剤単量体と、外部に適用された同様な用量の放射線治療とを投与する併用療法より大きな、腫瘍サイズの低減を得ることができる。
【０１１８】
別の実施形態では、上記結合体の投与は、腫瘍組織内におけるＣＯＸ−２由来プロスタグランジンの発現を処置前のレベルの少なくとも約７０％低減する。別の実施形態では、上記結合体の投与は、腫瘍組織内におけるＣＯＸ−２由来プロスタグランジンの発現を処置前のレベルの少なくとも約８０％低減する。さらに別の実施形態では、上記結合体の投与は、腫瘍組織内におけるＣＯＸ−２由来プロスタグランジンの発現を処置前のレベルの少なくとも約９０％低減する。
【０１１９】
別の実施形態では、放射線治療用同位元素が配位したＣＯＸ−２標的担体、リンカーおよび金属配位部分を含む結合体を、プロスタグランジンを発現する腫瘍を患っている患者に投与することによって、その結果として、結合体を投与してから約１日以内に腫瘍内の血管透過性が増大する。
【０１２０】
用量
本発明の医薬組成物を投与する用量および処方計画は、疾患の診断または治療の当業者ならば、容易に決定できる。上記結合体の用量は、受容者の年齢、性別、健康、および体重と、併用治療している場合には、その種類、治療の頻度、および望まれている作用の性質とに依存するであろうと理解されている。いかなる投与方法でも、送達される結合体の実際の量および本明細書に記載した有利な効果を実現するのに必要な服薬スケジュールも、結合体の生体利用性、治療または診断される障害、望ましい治療または診断用量、および当業者には明らかであろう他の因子などの因子に部分的に依存するだろう。本発明と関連して、動物、とりわけヒトに投与する用量は、妥当な期間の間、その動物で望ましい治療または診断反応に効果を与えるのに十分であるべきである。
【０１２１】
本発明によって提供される放射標識シンチグラフィー画像化剤は、適した量の放射能を有するように提供される。診断用放射性錯体を生成させるには、通常、１ｍＬあたり約０．０１ミリキューリー（ｍＣｉ）から約１００ｍＣｉまでの濃度の放射能を含有する放射性錯体を溶液中で生成させることが好ましい。通常、投与するべき単位用量は、約０．０１ｍＣｉから約１００ｍＣｉまで、好ましくは約１ｍＣｉから約３０ｍＣｉまでの放射能を有する。単位用量で注射するべき溶液は、約０．０１ｍＬから約１０ｍＬまでである。迅速に除去される結合体は、それほど迅速には除去されないものより高い用量で投与する必要がありうるという意味で、投与に適した放射標識結合体の量は、選択された結合体の分布プロファイルに依存している。ｉｎ ｖｉｖｏの分布および局在性は、投与後の適当なとき、すなわち、非標的組織での除去速度に対する標的部位での蓄積速度に依存して、通常は３０分と１８０分との間に、標準的なシンチグラフィー技法で追跡できる。
【０１２２】
典型的には、Ｉｎ−１１１の診断用量は３〜６ｍＣｉであり、一方、典型的なＴｃ−９９ｍ用量は１０〜３０ｍＣｉである。概して、放射性医薬品の放射線治療用量は、腫瘍および注射サイクルの数に応じて、より大きな度合いで変動する。例えば、Ｙ−９０の累積用量は、約１００〜６００ｍＣｉ（２０〜１５０ｍＣｉ／用量）の範囲で変動し、一方、Ｌｕ−１７７の累積用量は、約２００〜８００ｍＣｉ（５０〜２００ｍＣｉ／用量）の範囲で変動する。
【０１２３】
本発明によって提供される常磁性金属画像化剤は、標的の位置および所望の画像のタイプに適した用量で患者に投与する。一実施形態では、常磁性金属造影剤を、約０．０５から約０．３ミリモル／キログラム体重までの間の用量で患者に投与する。一例では、本発明の、ガドリニウムベースの造影剤を、約０．１から約０．３ミリモル／キログラム体重までの間の用量で患者に投与する。
【０１２４】
適した量の放射能を有するように提供する。診断用放射性錯体を生成させるには、通常、１ｍＬあたり約０．０１ミリキューリー（ｍＣｉ）から約１００ｍＣｉまでの濃度の放射能を含有する放射性錯体を溶液中で生成させることが好ましい。概して、投与するべき単位用量は、約０．０１ｍＣｉから約１００ｍＣｉまで、好ましくは約１ｍＣｉから約３０ｍＣｉまでの放射能を有する。
【０１２５】
キット
好都合なように、必要な構成要素の一部またはすべてを含有するキットの形態で、本発明の金属医薬組成物を使用者に提供してもよい。キットの使用は、構成要素の一部、例えば放射性同位元素は、とりわけ結合している場合、限定的な貯蔵期限を有するので、特に好都合である。したがって上記キットは、以下の構成要素、すなわち、（ｉ）結合体、（ｉｉ）上記結合体に配位しているか、または配位させるための金属、（ｉｉｉ）担体溶液、ならびに（ｉｖ）これらの組合せおよび使用に関する説明書のうちの１つまたは複数を含みうる。金属によっては、結合体と反応させる金属を調製するために、還元剤が必要でありうる。還元剤の例には、Ｃｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（ＩＩＩ）およびＳｎ（ＩＩ）が含まれる。これらのなかでは、Ｓｎ（ＩＩ）がとりわけ好ましい。キットの構成要素は、しばしば、単位剤形である（例えば、各成分が別々のバイアルに入っている）。
【０１２６】
安定性の理由で、乾燥した凍結乾燥状態で結合体を提供することが好ましい場合がある。その場合、使用者は、担体または他の溶液を添加することによって、結合体を再構成できる。
【０１２７】
適した放射性核種の半減期が短いので、放射性核種なしでキットをユーザに提供するのが、しばしば最も好都合であろう。放射性核種は、その後、ある手順に必要になったときに、別に注文する。別法として、放射性核種がキットに含まれている場合、そのキットは、それが必要となる直前に使用者に出荷される可能性が最も高いであろう。
【０１２８】
金属配位部分、生体分子、活性尿素、金属および脱保護用の酸に加えて、本発明のキットは通常、緩衝剤を含有する。緩衝剤の例には、クエン酸塩、リン酸塩およびホウ酸塩が含まれる。
【０１２９】
キットは、任意選択で、それを行う最終使用者による、放射性医薬品合成の容易さ、キット製造の容易さ、キットの貯蔵寿命または放射性医薬品の安定性および貯蔵寿命が改善されるようにしばしば意図された他の構成要素を含有する。本発明のそのような構成要素には、凍結乾燥補助剤、例えばマンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、フィコール、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）；安定化補助剤、例えば、アスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチシン酸およびイノシトール；ならびに静菌薬、例えば、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、およびメチル、プロピルもしくはブチルパラベンが含まれる。
【０１３０】
通常、上記結合体をキットとして処方する場合、キットは、活性尿素基を有する保護された金属配位部分、脱保護用の酸、緩衝剤、および限定されるものではないが、Ｉｎ−１１１、Ｙ−９０またはＬｕ−１７７などの放射性金属の溶液からなる複数のバイアルを含有する。実際には、使用者は、金属配位部分を含有するバイアルを取り、反応性アミノ（ＮＨ２）基を有する所望の生体指向性担体の溶液を添加するであろう。ひとたび結合が完了したならば、脱保護用の酸を添加して脱保護を行い、それに続いて放射性金属を添加する。この混合物を緩衝化して、金属キレート剤による放射性金属の錯体形成を完了させる。
【０１３１】
定義
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有しうる。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離できる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または分離された異性体型として単離できる。特定の立体化学または異性体型が別段に指示されていない限り、ある構造のキラル形態、ジアステレオマー形態およびラセミ形態のすべて、ならびに幾何異性体型のすべてが意図されている。本発明の化合物を調製するのに用いたすべての方法およびそれらで生成された中間体を本発明の一部とする。
【０１３２】
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位元素を包含する。同位元素には、同一な原子番号を有するが、異なった質量数を有する原子が含まれる。
【０１３３】
別段の指示がない限り、本明細書に記載のアルキル基は、主鎖に１〜８の炭素原子を含有し、最大で２０までの炭素原子を含有する低級アルキルが好ましい。それらは直鎖でも、分岐鎖でも、環状でもよく、それらには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが含まれる。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「アミド」という用語には、置換アミド部分が含まれ、その際、置換基には、それぞれが１つまたは複数のアリール、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜２０アルキル、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオ置換基で任意選択に置換されていてもよい１つまたは複数のアリールおよびＣ１〜２０アルキルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語には、置換アミノ部分が含まれ、その際、置換基には、それぞれが１つまたは複数のアリール、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜２０アルキル、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオ置換基で任意選択に置換されていてもよい１つまたは複数のアリールおよびＣ１〜２０アルキルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
「アリール」または「ａｒ」という用語は、本明細書で単独で、または別の基の一部として使用される場合、任意選択で置換されている単素環式芳香族基、好ましくは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルなど、環部分が６〜１２の炭素を含有する単環式または二環式の基を指す。フェニルおよび置換フェニルが、より好ましいアリールである。
【０１３７】
「錯体」という用語は、金属と錯体形成しているか、金属が配位している本発明の金属配位部分、例えば化学式（１）を指す。上記金属は、通常、放射性同位元素または常磁性金属イオンである。
【０１３８】
「結合体」という用語は、金属配位部分が金属と錯体形成しているか否かに関わらず、生体指向性担体（生体分子）に結合した本発明の金属配位部分、例えば化学式（１）を指す。本発明では、金属配位部分が生体指向性担体に直接的に、または尿素部分によって間接的に結合している。
【０１３９】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で単独で、または別の基の一部として使用される場合、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。
【０１４０】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素および水素以外の原子を意味するものとする。
【０１４１】
「複素環」または「複素環式」という用語は、本明細書で単独で、または別の基の一部として使用される場合、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された、完全飽和または不飽和、一環式または二環式の芳香族または非芳香族基を指す。複素環基は、環に１〜５つの窒素原子を有することが好ましく、炭素原子を介してその分子の残りに結合したものでありうる。複素環の例には、大環状、シクレン、ｔａｃｎ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＯＴＰおよびＴＥＴＡが含まれる。
【０１４２】
本明細書に記載の「ヘテロ置換アルキル」部分は、任意選択で水素を有する少なくとも１つのヘテロ原子に炭素原子が共有結合しているアルキル基であり、上記ヘテロ原子は、例えば窒素原子である。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「金属医薬」という用語は、金属を含有する薬学的に許容される化合物を指し、その際、上記化合物は画像化または治療に有用である。
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は一般に、金属医薬（ｍｅｔａｌｌｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）診断薬または治療薬として使用するための金属キレート化結合体を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
金属医薬診断薬および治療薬は、生物学的および医学的研究、ならびに診断および治療手順において、かつてないほど多数の適用を見出している。通常、これらの薬剤は、対象に導入された際に、選択された特定の臓器、組織または骨格構造に局在するようになる放射性同位元素または常磁性金属を含有している。これらの手順の目的が診断である場合、放射性同位元素または常磁性金属のｉｎ ｖｉｖｏ分布を示す画像を様々な手段によって作成することができる。検出された放射性同位元素または常磁性金属の分布、および対応する相対強度は、標的組織が占めている空間を示すのみでなく、受容体、抗原、異常および疾患状態などの存在も示しうる。これらの手順の目的が治療である場合、薬剤は通常、放射性同位元素を含有し、この放射性薬剤が一用量の放射線を局所に送達する。
【０００３】
対象とする標的臓器または組織、および所望の診断手段または治療手段に応じて、様々な金属医薬薬剤が使用されうる。１つの一般的な形態は、放射性または常磁性金属を含む結合体、上記結合体を特定の臓器または組織部位に標的化する担体薬剤、および上記担体を上記金属に化学的に連結する連結部である。そのような結合体では、典型的には配位錯体の形態で、より典型的には大環状分子のキレートとして、金属が結合体に結合している。例えば、Ｌｉｕ、特許文献１を参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６，９１６，４６０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明のいくつかの態様には、診断手順および治療手順で使用するための結合体の提供が包含される。有利には、そのような結合体は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を発現する特定の臓器、組織または骨格構造に蓄積する傾向があり、非標的組織に非特異的に結合する危険性が低減している。正常レベルの発現に比べ、ＣＯＸ−２の過剰発現をもたらす疾患では、正常レベルのＣＯＸ−２を発現する組織および臓器に結合するより多くの数の結合体が、ＣＯＸ−２を過剰発現する組織および臓器に結合する。したがって、正常組織と比較して、より高濃度な結合を有する位置を特定することによって、疾患の存在の診断を行うことができる。さらに、放射線治療に応答する、ＣＯＸ−２の過剰発現に関連した疾患では、選択的に疾患組織または臓器に結合し、放射線の局所的投与を与える、治療用放射性同位元素を有する結合体を患者に投与することができる。
【０００６】
したがって簡潔には、本発明は、結合体をＣＯＸ−２を発現する生物組織または臓器に標的化するための担体と、金属配位部分と、上記金属配位部分を上記担体に化学的に連結するリンカーとを含む結合体を対象とする。
【０００７】
本発明は、ＣＯＸ−２の過剰発現に関連した癌または他の疾患の診断または治療のための方法をさらに対象とする。この方法は、結合体をＣＯＸ−２を発現する生物組織または臓器に標的化するための選択的ＣＯＸ−２標的担体と、金属配位部分と、金属配位部分によって錯体形成されている放射性または常磁性金属と、上記金属配位部分を上記担体に化学的に連結するリンカーとを含む結合体を対象に投与するステップを含む。上記結合体がＣＯＸ−２過剰発現の部位に結合して、癌が診断されるか、または治療量の放射線を受ける。
【０００８】
本発明は、金属医薬品（ｍｅｔａｌｌｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）を調製するためのキットをさらに対象とする。上記キットは、癌を検出または治療する診断方法または治療方法で使用するための結合体を含み、上記結合体は、結合体をＣＯＸ−２を過剰発現する生物組織または臓器に標的化するための担体と、金属配位部分と、金属配位部分によって錯体形成されている金属と、上記金属配位部分を上記担体に化学的に連結するリンカーとを含む。
【０００９】
本発明の別の態様には、プロスタグランジンの発現に関連した腫瘍を治療する方法が含まれる。上記方法は、放射性同位元素をキレート化する金属配位部分に連結された選択的ＣＯＸ−２標的担体を含む結合体を一定量患者に投与するステップを含む。選択的ＣＯＸ−２標的担体は、腫瘍部位に結合して、ＣＯＸ−２由来プロスタグランジンの発現を低減し、上記結合体の投与によるＣＯＸ−２由来プロスタグランジン発現の低減は、非結合ＣＯＸ−２阻害剤および外部放射線治療の併用療法の投与から生じるＣＯＸ−２由来プロスタグランジン発現の低減より大きい。
【００１０】
本発明の他の態様を、以下で一部明らかにし、一部指摘する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明は、診断用または治療用の金属放射性医薬品または磁気共鳴画像法造影剤で使用するための金属と迅速に配位錯体を形成できる結合体を提供する。上記結合体は、場合によっては生体分子と呼ばれる、ＣＯＸ−２を発現する組織型または臓器にｉｎ ｖｉｖｏで結合する選択的ＣＯＸ−２標的担体に金属イオンを結合させるための二官能性キレート剤（ＢＦＣ）として働きうる。本発明の標的特異的な金属医薬品は、例えば、磁気共鳴画像法またはシンチグラフィーによって、正常組織と比較して、ＣＯＸ−２の過剰発現が特徴とされている癌または他の疾患の診断で有用である。
【００１２】
通常、本発明の結合体は、共有結合で直接的または間接的に連結基に連結されている選択的ＣＯＸ−２標的担体および金属配位部分を含む。同様に、かつ独立的に、上記連結基は、金属配位部分にも直接的に結合していてもよく、または一連の原子を介して間接的に金属配位部分に結合していてもよい。
【００１３】
模式的には、生体指向性（ｂｉｏｄｉｒｅｃｔｉｎｇ）担体、リンカー、および本発明の金属配位部分を含む結合体は、化学式Ａ
（ＣＯＸ−２）――Ｌ――金属配位部分 （Ａ）
に対応しており、
式中、
ＣＯＸ−２は選択的ＣＯＸ−２標的担体であり、
Ｌはリンカーであり、
金属配位部分は、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分である。
【００１４】
併せて、リンカーは、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結する。
【００１５】
診断手順および治療手順で使用する前に、化学式Ａに対応する結合体は、金属と錯体形成して、本発明の金属医薬診断薬または治療薬を生成する。
【００１６】
上記結合体を診断手順または治療手順で患者に投与することができる。ＣＯＸ−２標的担体は、ＣＯＸ−２を発現する組織または臓器に結合する。ひとたび結合すれば、患者の画像を取得して、患者における常磁性金属または放射性同位元素金属のいずれかの局在濃度を決定することができる。正常または健康な組織と比較して増大している濃度は、ＣＯＸ−２過剰発現を示し、さらに疾患状態、例えば癌性腫瘍の存在および位置を示しうる。さらに、相対的に、より多量の結合体が結合している領域の相対的なサイズを観測することによって、医師は、癌性腫瘍または疾患組織もしくは臓器の相対的なサイズおよび形態を決定できる。本発明の結合体を用いて診断または治療できる疾患の例には、癌、例えば、骨癌、脳腫瘍、乳癌、大腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌および甲状腺癌、ならびにＣＯＸ−２の過剰発現に関連した他の疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
患者が、癌またはＣＯＸ−２の過剰発現に関連した他の疾患を有するとひとたび診断されたならば、本発明の結合体を投与することによって、その患者を治療することができ、その際、治療用の放射性同位元素が金属配位部分に配位される。診断用結合体と同様に、ＣＯＸ−２標的担体は、ＣＯＸ−２を発現する組織または臓器に結合する。上記結合体は、正常組織より多量なＣＯＸ−２を過剰発現している組織または臓器に結合するので、局所的な治療量の放射線が癌または疾患部位に投与される。
【００１８】
選択的ＣＯＸ−２標的担体
前述の通り、本発明の結合体は、ＣＯＸ−２を発現する標的組織または臓器に結合体を標的化する、生体分子としても知られている選択的ＣＯＸ−２標的担体を含有する。現在好ましい選択的ＣＯＸ−２標的担体には、所与の国において、医薬品の使用を再調査および認可する責任がある監督官庁によって、ヒトでの医薬品使用に認可されているＣＯＸ−２阻害剤が含まれる。例えば、米国において、本発明の結合体で選択的ＣＯＸ−２標的担体として使用するのに好ましいＣＯＸ−２阻害剤は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されたＣＯＸ−２阻害剤であろう。欧州で使用する結合体で選択的ＣＯＸ−２標的担体として使用するのに好ましいＣＯＸ−２阻害剤は、欧州医薬品審査庁（ＥＭＥＡ）によって、ヒトでの医薬品使用用に認可されているＣＯＸ−２阻害剤であろう。
【００１９】
一実施形態では、選択的ＣＯＸ−２標的担体が、化学式（Ｂ）
【００２０】
【化１】
を有する三環系ＣＯＸ−２阻害剤であり、
式中、Ａが五員環または六員環であり、
Ｚがそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキルおよびハロであり、
Ｙがそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキルおよびフェニルであり、
ｎが０〜３である。
【００２１】
選択的ＣＯＸ−２標的担体の特定の例では、Ａがピラゾリル環またはフラノン環であり、その結果、置換ピラゾリルまたは置換フラノンベンゼンスルホンアミド化合物を産する。
【００２２】
他の例では、選択的ＣＯＸ−２標的担体が化学式（Ｂ）を有する三環系化合物ＣＯＸ−２阻害剤であり、式中、Ａが、アルキル、ハロ、オキソおよびアルコキシからなる群から選択された１つまたは複数の基で任意選択に置換された、部分不飽和または不飽和の複素環および炭素環から選択された五員環または六員環である。
【００２３】
本発明の一実施形態には、化学式（Ｃ）
【００２４】
【化２】
に対応する結合体が含まれ、
式中、
Ａ、Ｙ、Ｚ、およびｎは、化学式（Ｂ）を有する三環系ＣＯＸ−２阻害剤に関して上記に定義されており、
金属配位部分は、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌは、部分Ａを金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである。
【００２５】
本発明の一結合体は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤としてセレコキシブを含有し、上記結合体は、セレコキシブ部分と、リンカーと、化学式（Ｄ）
【００２６】
【化３】
に対応する金属配位部分とを含み、
式中、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである。
【００２７】
別の実施形態では、選択的ＣＯＸ−２標的担体が化学式（Ｅ）
【００２８】
【化４】
を有する縮合多環ＣＯＸ−２阻害剤を含み、
式中、Ｒ１が低級アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシまたはハロアルキルであり、
ｎが０〜３であり、
Ｚ１が炭素または窒素であり、選択的ＣＯＸ−２標的担体は、Ｘが炭素である場合にはインドールであり、かつＺ１が窒素である場合にはベンゾイミダゾールである。
【００２９】
化学式（Ｄ）の縮合多環ＣＯＸ−２阻害剤を組み込んだ、本発明の結合体の一例が、化学式（Ｆ）
【００３０】
【化５】
に対応し、
式中、
Ｒ１、Ｚ１、およびｎは、化学式（Ｄ）を有する縮合多環ＣＯＸ−２阻害剤に関して上記に定義されており、
金属配位部分は、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌは、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである。
【００３１】
別の実施形態では、選択的ＣＯＸ−２標的担体が、化学式（Ｇ）または（Ｈ）
【００３２】
【化６】
を有する縮合多環ＣＯＸ−２阻害剤であり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、フェニルまたはアルキルスルホニルであり、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ニトロ、スルホンアミドまたはカルボキサミドであり、
ｎは、０〜３であり
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４またはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルまたはスルホンアミドであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルフェニル、ハロアルキル、ハロまたはアルケニルである。
【００３３】
化学式（Ｇ）および（Ｈ）の縮合多環ＣＯＸ−２阻害剤を組み込んだ本発明の結合体の例は、化学式（Ｉ）および（Ｊ）
【００３４】
【化７】
に対応し、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ２およびｎは、化学式（Ｆ）を有する縮合多環ＣＯＸ−２阻害剤に関して、上記に定義されており、
金属配位部分は、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌは、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである。
【００３５】
Ｚ２がＯである場合、上記選択的ＣＯＸ−２標的担体はベンゾピランであり、Ｚ２がＳである場合、上記選択的ＣＯＸ−２標的担体はベンゾチオピランであり、Ｚ２がＮである場合、上記選択的ＣＯＸ−２標的担体はキノリンであり、Ｚ２がＣである場合、上記選択的ＣＯＸ−２標的担体はナフチルである。
【００３６】
ＣＯＸ−２標的担体の他の例には、セレコキシブ（すなわち、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）、シミコキシブ（すなわち、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾル−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド）、デラコキシブ（すなわち、４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）、バルデコキシブ（すなわち、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド）、ロフェコキシブ（すなわち、４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン）、エトリコキシブ（すなわち、２，３’−ビピリジン、５−クロロ−６’−メチル−３−［４−［メチルスルホニル］フェニル］、または［２］５−クロロ−６’−メチル−３−［ｐ−［メチルスルホニル］フェニル］−２，３’−ビピリジン）、メロキシカム（すなわち、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド）、パレコキシブ（すなわち、Ｎ−［［ｐ−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロピオンアミド）、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾル−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−５−エチル−ベンゼン酢酸、（３Ｚ）−３−［（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、ルミラコキシブ（すなわち、［２−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルフェニル］酢酸）、または薬学的に許容されるこれらの任意の塩、エステルもしくはプロドラッグなどの選択的ＣＯＸ−２阻害剤から誘導された結合体が含まれる。
【００３７】
本発明の結合体には、当技術分野で知られている選択的ＣＯＸ−２阻害剤を組み込んだ結合体も含まれる。選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、例えば、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社に譲渡された、米国特許第５６８１８４２号、第５７５０５５８号、第５７５６５３１号および第５７７６９８４号、ならびに国際公開第９７／４１１００号、第９８／３９３３０号、第９９／１０３３１号、第９９／１０３３２および第００／２４７１９号；ならびにＡｌｇｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社に譲渡された、国際公開第９８／５００７５号、第００／２９０２２号および第００／２９０２３号；ならびにＡｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ Ｓ．Ａ．社に譲渡された国際公開第９９／１５２０５号；ならびにＡＭＢＩ Ｉｎｃ．社に譲渡された米国特許第５９８０９０５号；ならびにＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｃｏｍｐａｎｙ社に譲渡された米国特許第５９４５５３８号；ならびにＡｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社に譲渡された、米国特許第５７７６９６７号、第５８２４６９９号および第５８３０９１１号、ならびに国際公開第９８／０４５２７号および第９８／２１１９５号；ならびにＡｎｇｅｌｉｎｉ Ｒｉｃｈｅｒｃｈｅ Ｓ．Ｐ．Ａ．Ｓｏｃｉｅｔａ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｌｅ社に譲渡された国際公開第９８／２２４４２号；ならびにＡｓｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．社に譲渡された米国特許第６０４６１９１号、ならびに国際公開第９９／１８９６０号および第００／００２００号；ならびにルイジアナ州立大学の管理委員会（Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｓｕｐｅｒｖｉｓｏｒｓ ｏｆ Ｌｏｕｉｓｉａｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）に譲渡された米国特許第５９０５０８９号；ならびにＣｈｅｍｉｓｃｈ Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ＭＢＨ社に譲渡された国際公開第９７／１３７６７号；ならびに中外製薬株式会社に譲渡された、国際公開第９８／５７９２４号および国際公開第９９／６１４３６号；ならびにＣｏｒｎｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｉｎｃ．社に譲渡された国際公開第００／１３６８５号；ならびにＴｈｅ Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｍｅｒｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社に譲渡された国際公開第９６／１００２１号；ならびにＥ．Ｉ． Ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ社に譲渡された欧州特許第００８７６２９Ｂ１号；ならびにＥｕｒｏ−Ｃｅｌｔｉｑｕｅ社に譲渡された国際公開第９９／１３７９９号；ならびに藤沢薬品工業株式会社に譲渡された、米国特許第５１３４１４２号、ならびに国際公開第９１／１９７０８号、第９７／１３７５５号、第９９／１５５０５号および第９９／２５６９５号、ならびに欧州特許第０４１８８４５Ｂ１号および欧州特許出願公開第０５５４８２９Ａ２号；Ｇ．Ｄ． Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ．社に譲渡された米国特許第５３４４９９１号、第５３９３７９０号、第５４３４１７８号、第５４６６８２３号、第５４８６５３４号、第５５０４２１５号、第５５０８４２６号、第５５１０４９６号、第５５１６９０７号、第５５２１２０７号、第５５６３１６５号、第５５８０９８５号、第５５９６００８号、第５６１６６０１号、第５６２０９９９号、第５６３３２７２号、第５６４３９３３号、第５６６８１６１号、第５６８６４７０号、第５６９６１４３号、第５７００８１６号、第５７１９１６３号、第５７５３６８８号、第５７５６５３０号、第５７６００６８号、第５８５９２５７号、第５９０８８５２号、第５９３５９９０号、第５９７２９８６号、第５９８５９０２号、第５９９０１４８号、第６０２５３５３号、第６０２８０７２号および第６１３６８３９号、ならびに国際公開第９４／１５９３２号、第９４／２７９８０号、第９５／１１８８３号、第９５／１５３１５号、第９５／１５３１６号、第９５／１５３１７号、第９５／１５３１８号、第９５／２１８１７号、第９５／３０６５２号、第９５／３０６５６号、第９６／０３３９２号、第９６／０３３８５号、第９６／０３３８７号、第９６／０３３８８号、第９６／０９２９３号、第９６／０９３０４号、第９６／１６９３４号、第９６／２５４０５号、第９６／２４５８４号、第９６／２４５８５号、第９６／３６６１７号、第９６／３８４１８号、第９６／３８４４２号、第９６／４１６２６号、第９６／４１６４５号、第９７／１１７０４号、第９７／２７１８１号、第９７／２９７７６号、第９７／３８９８６号、第９８／０６７０８号、第９８／４３６４９号、第９８／４７５０９号、第９８／４７８９０号、第９８／５２９３７、第９９／２２７２０号、第００／２３４３３号、第００／３７１０７号、第００／３８７３０号、第００／３８７８６号および第００／５３１４９号；ならびにＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ社に譲渡された、国際公開第９６／３１５０９号、第９９／１２９３０号、第００／２６２１６号および第００／５２００８；ならびにＧｒｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．社に譲渡された、欧州特許出願公開第１００６１１４Ａ１号および国際公開第９８／４６５９４号；ならびにＧｒｕｐｏ Ｆａｒｍａｃｅｕｆｉｃｏ Ａｌｍｉｒａｌｌ社に譲渡された国際公開第９７／３４８８２号；ならびにＨａｆｓｌｕｎｄ Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ社に譲渡された国際公開第９７／０３９５３号；ならびにＨｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ社に譲渡された国際公開第９８／３２７３２号；ならびに日本たばこ産業株式会社に譲渡された米国特許第５９４５５３９号、第５９９４３８１号および第６００２０１４号、ならびに国際公開第９６／１９４６２号および第９６／１９４６３号、ならびに欧州特許出願公開第０７４５５９６Ａ１号；ならびにＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＵＳＰＡ社に譲渡された、米国特許第５６８６４６０号および第５８０７８７３号、ならびに国際公開第９７／３７９８４号、第９８／０５６３９号、第９８／１１０８０および第９９／２１５８５；Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｄｅｌ Ｄｒ． Ｅｓｔｅｖｅ， Ｓ． Ａ．社に譲渡された国際公開第９９／６２８８４号；ならびにＬａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｓ．Ａ，Ｌ．Ｖ．Ａ．Ｔ．， Ｓ．Ａ．社に譲渡された国際公開第００／０８０２４号；ならびにＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ． Ｉｎｃ．社に譲渡された、米国特許第５５８５５０４号、第５８４０９２４号、第５８８３２６７号、第５９２５６３１号、第６００１８４３号および第６０８０８７６号、ならびに国際公開第９７／４４０２７号、第９７／４４０２８号、第９７／４５４２０号、第９８／００４１６号、第９８／４７８７１号、第９９／１５５０３号、第９９／１５５１３号、第９９／２０１１０号、第９９／４５９１３号、第９９／５５８３０号、第００／２５７７９号および第００／２７３８２号；ならびにＭｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｓｔ Ｃａｎａｄａ ＆ Ｃｏ．社に譲渡された米国特許第５４０９９４４号、第５４３６２６５号、第５４７４９９５号、第５５３６７５２号、第５５５０１４２号、第５５１０３６８号、第５５２１２１３号、第５５５２４２２号、第５６０４２５３号、第５６０４２６０号、第５６３９７８０号、第５６７７３１８号、第５６９１３７４号、第５６９８５８４号、第５７１０１４０号、第５７３３９０９号、第５７８９４１３号、第５８１７７００号、第５８４０７４６号、第５８４９９４３号、第５８６１４１９号、第５９８１５７６号、第５９９４３７９号、第６０２０３４３号、第６０７１９３６号および第６０７１９５４号、ならびに欧州特許第０７８８４７６Ｂ１号、欧州特許出願公開第０８６３１３４Ａ１号および欧州特許第０８８２０１６Ｂ１号、ならびに国際公開第９４／２０４８０号、第９４／１３６３５号、第９４／２６７３１号、第９５／００５０１号、第９５／１８７９９号、第９６／０６８４０号、第９６／１３４８３号、第９６／１９４６９号、第９６／２１６６７号、第９６／２３７８６号、第９６／３６６２３号、第９６／３７４６７号、第９６／３７４６８号、第９６／３７４６９号、第９７／１４６９１号、第９７／１６４３５号、第９７／２８１２０号、第９７／２８１２１号、第９７／３６８６３号、第９８／０３４８４号、第９８／４１５１１号、第９８／４１５１６号、第９８／４３９６６号、第９９／１４１９４号、第９９／１４１９５号、第９９／２３０８７号、第９９／４１２２４号および第００／６８２１５号；ならびにＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ社に譲渡された国際公開第９９／５９６３５号；ならびにＭｏｎｓａｎｔｏ Ｃｏｍｐａｎｙ社に譲渡された米国特許第５３８０７３８号；ならびにＡ． Ｎａｔｔｅｒｍａｎｎ ＆ Ｃｏ．社に譲渡された国際公開第００／０１３８０号；ならびに日本新薬株式会社に譲渡された国際公開第９９／６１０１６号；ならびに日清食品株式会社に譲渡された国際公開第９９／３３７９６号；ならびにＮｏｖａｒｔｉｓ Ａ Ｇ社に譲渡された国際公開第９９／１１６０５号；ならびにＮｙｃｏｍｅｄ Ａｕｓｔｒｉａ ＧＭＢＨ社に譲渡された国際公開第９８／３３７６９号；ならびにＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ， Ｉｎｃ．社に譲渡された米国特許第６０７７８６９号および第６０８３９６９号、ならびに国際公開第００／５１６８５号；ならびにＯｒｔｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社に譲渡された米国特許第５７８３５９７号；ならびにＯｘｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．社に譲渡された国際公開第９８／０７７１４号；ならびにＰａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社に譲渡された国際公開第００／１０９９３号；ならびにＰｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．社に譲渡された、欧州特許出願公開第０９３７７２２Ａ１号、ならびに国際公開第９８／５００３３号、第９９／０５１０４号、第９９／３５１３０号および第９９／６４４１５号；ならびにＰｏｚｅｎ Ｉｎｃ．社に譲渡された国際公開第００／４８５８３号；ならびには三共株式会社に譲渡された米国特許第５９０８８５８号；ならびにＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社に譲渡された国際公開第９７／２５０４５号；ならびに武田薬品工業株式会社に譲渡された米国特許第５３９９３５７号；ならびにシドニー大学（Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｙｄｎｅｙ）に譲渡された国際公開第９９／２０５８９号；ならびにバンダービルト大学（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）に譲渡された、米国特許第５４７５０２１号および国際公開第００／４００８７号；ならびにわかもと製薬株式会社に譲渡された国際公開第９９／５９６３４号に開示されており、これらそれぞれの開示を参照により全体として本明細書に組み込む。
【００３８】
リンカー
前述の通り、選択的ＣＯＸ−２標的担体は、リンカーを介して金属配位部分に共有結合している。このリンカーは、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に連結できる、単一原子、原子鎖、化合物、重合体、尿素またはいかなる他の群も含みうる。
【００３９】
適したリンカーの例には、ヒドロカルビル基または置換ヒドロカルビル基を含むリンカーが含まれる。
【００４０】
重合体の例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのポリアルキレングリコール、ペプチドまたは他のポリアミノ酸が含まれる。
【００４１】
他の適したリンカーの例には、糖質およびシクロデキシトリンを含むリンカーが含まれる。
【００４２】
本発明の適したリンカーの一例を下に示すが、式中、いずれの末端の炭素鎖も、長さを短縮または延長することができる。
【００４３】
【化８】
別の例では、リンカーが尿素基を含む。
【００４４】
尿素基を含むリンカーの一例は、化学式Ｋ
【００４５】
【化９】
に対応し、
式中、
Ｓ１およびＳ２は独立に、それぞれ金属配位部分または生体指向性担体に尿素部分を共有結合で連結する共有結合または原子鎖であり、
Ｚ３およびＺ４は独立に、水素、アリール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキルおよびＣ１−７アルコキシアルキルからなる群から選択される。Ｚ３およびＺ４置換基の例には、水素、Ｃ１−７アルキル、アルコキシアルキルまたはフェニルが含まれ、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシアルキルが好ましく、水素がさらに好ましい。
【００４６】
一実施形態では、リンカーはいかなるアミノ酸残基も含有しない。
【００４７】
リンカーは、金属配位部分と選択的なＣＯＸ−２標的担体との間の分離を提供するのと同様に、生体分布および効力に好ましい影響を与えるように設計することが好ましい。例えば、リンカーは、結合体の生体分布に影響を与えるように、血液クリアランスの速度を増強または低減するように、または結合体の排出経路を指示するように、選択することができる。一般に、好ましいリンカーは、中程度から迅速な血液クリアランスと、増強された腎排泄とをもたらすものである。
【００４８】
リンカーが原子鎖を含む場合、この鎖は、直鎖状でも、分岐していても、環状のものでも、これらを組合せたものでもよい。一実施形態では、上記鎖が約２５未満の原子を含む。別の実施形態では、上記鎖が約１５未満の原子を含む。一部の実施形態では、上記鎖が約６から約１０の原子を含む。この鎖を構成する原子は、通常、炭素、酸素、窒素、硫黄、セレン、ケイ素およびリンからなる群から選択される。一実施形態では、上記群が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる。別の実施形態では、上記群が、炭素、窒素および酸素からなる。
【００４９】
一例では、リンカーが、１つまたは複数のカルバルデヒド、ケト、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、シアノ（−ＣＮ）、ハロ、ニトロ（−ＮＯ２）、アミド、スルファト（−ＯＳＯ３Ｈ）、スルフィト（−ＳＯ３Ｈ）、ホスファト（−ＯＰＯ３Ｈ２）、ホスフィト（−ＰＯ３Ｈ２）、ヒドロキシル（−ＯＨ）、オキシ、メルカプト（−ＳＨ）およびチオ（−ＳＯ）基で任意選択に置換されたアリールまたはＣ１〜２０アルキレンである。
【００５０】
別の実施例では、リンカーが、１つまたは複数のオキシ、ケト、ハロおよびアミドで任意選択に置換されたアリールである。または１つまたは複数のオキシおよびケトで任意選択に置換されたＣ１−８アルキレン、またはオキシで任意選択に置換されたＣ１−４アルキレンである。
【００５１】
リンカーは、（ｉ）任意選択で、エーテル結合として１もしくは複数の酸素原子で置換されているか、アルコールとして１つまたは複数のヒドロキシル基をペンダント基としているＣ２−２０アルキル鎖または環；（ｉｉ）天然または非天然な様態で結合されたアラニン、イソロイシン、ロイシン、バリン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン、メチオニン、システイン、セリン、グルタミン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グリシンまたはプロリンなどの１つまたは複数のアミノ酸残基からなるペプチド鎖または環；および、（ｉｉｉ）１つまたは複数のカルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、リン酸、Ｃ１〜２０アルキル鎖、または１もしくは複数のカルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびリン酸で任意選択に置換されている環で任意選択に置換されている、鎖状に連なった、すなわち多環に縮合された１つまたは複数の芳香族環も含みうる。
【００５２】
金属
ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏの診断手順で検出できるか、または疾患の治療処置で有用ないかなる金属も、本発明の結合体中の金属として利用できる。詳細には、ヒトもしくは動物の体内で、またはｉｎ ｖｉｔｒｏの診断アッセイで、診断結果または治療反応を産生できるいかなる放射性金属イオンまたは常磁性金属イオンも使用できる。意図された目的に基づいた適切な金属の選択は、当業者に知られている。通常、常磁性または放射性同位元素金属は、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｎｄ（ＩＩＩ）、Ｓｍ（ＩＩＩ）、Ｙ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｖ（ＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ａｓ、Ａｓ−７７、Ｙ、Ｙ−８６、Ｚｒ−８９、Ｙ−９０、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９４、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ａｇ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｌｕ、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ａｔ、Ａｔ−２１１、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｐｂ−２１２、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択される。
【００５３】
特定の一実施形態では、上記金属が、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ａｓ−７７、Ｙ−８６、Ｚｒ−８９、Ｙ−９０、Ｔｃ−９４、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｐｄ−１０３、Ｉｎ−１１１、Ａｇ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｍ−１４９、Ｇｄ−１５３、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ−１６９、Ｔｍ−１７０、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ａｔ−２１１、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｐｂ−２１２、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択された放射性同位元素である。
【００５４】
特定の一例では、上記金属が、Ｙ−９０、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｃｕ−６４、Ｇａ−６７またはＬｕ−１７７から選択される。
【００５５】
別の例では、上記金属が、Ｙ−９０、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｅ−１８８またはＬｕ−１７７から選択される。
【００５６】
別の実施形態では、上記金属が、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｙ−９０、Ａｇ−１１１、Ｉｎ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ−１６６、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ−１８９、Ａｔ−２１１、Ｐｂ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択された治療用放射性同位元素である。
【００５７】
治療用放射性同位元素の特定の例には、Ｒｅ−１８８、Ｌｕ−１７７およびＹ−９０からなる群から選択された放射性同位元素が含まれる。
【００５８】
別の実施形態では、上記金属が、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｎｄ（ＩＩＩ）、Ｓｍ（ＩＩＩ）、Ｙ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｖ（ＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｙ−８６、Ｚｒ−８９、Ｔｃ−９４、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５およびＩ−１３１からなる群から選択された診断用金属である。
【００５９】
診断用放射性同位元素の特定の例には、Ｔｃ−９９ｍおよびＩｎ−１１１からなる群から選択された放射性同位元素が含まれる。
【００６０】
金属配位部分
金属配位部分は、生理的条件下で１つまたは複数の金属と錯体形成（「配位」とも呼ばれる）させるのに使用できるいかなる部分でもよい。金属配位部分は、上記金属と熱力学的および動態学的に安定な錯体を形成して、上記錯体を生理的条件下で完全に保つことが好ましい。さもなくば、全身への配位金属の放出が起こりうる。
【００６１】
一般的に、金属配位部分は、非環式でも環式でもよい。例えば、金属配位部分には、二酢酸アミン（ｄｉａｃｅｔｉｃ ａｍｉｎｅ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのポリカルボン酸、ＤＣＴＡ、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，７−トリアザシクロナン−１，４，７−三酢酸（ＮＯＴＡ）、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（ＴＥＴＡ）、またはこれらの類似体もしくは相同体が含まれる。しかし、より高い安定性を生理的条件下で提供するには、通常、大環状部分（例えばトリアザおよびテトラアザ大環状分子）が好ましい。一部の実施形態では、大環状金属配位部分が、シクレンまたはｔａｃｎである。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、本発明の結合体は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤としてセレコキシブを、かつ金属配位部分としてＤＴＰＡを含む。一実施形態では、本発明の結合体が、化学式（Ｌ）
【００６３】
【化１０】
に対応している。
【００６４】
本発明の一実施形態では、本発明の治療用結合体は、選択的ＣＯＸ−２標的担体としてセレコキシブを、金属配位部分として二酢酸アミンを、かつ診断放射性同位元素としてＲｅ−１８８を含む。一実施形態では、本発明の治療用結合体は、化学式（Ｍ）
【００６５】
【化１１】
に対応している。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、本発明の診断用結合体は、セレコキシブを選択的ＣＯＸ−２標的担体として、二酢酸アミンを金属配位部分として、かつＴｃ−９９ｍを診断放射性同位元素として含む。一実施形態では、本発明の診断結合体は、化学式（Ｎ）
【００６７】
【化１２】
に対応している。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、本発明の結合体は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤としてセレコキシブを、かつ金属配位部分としてＤＯＴＡを含む。一例では、本発明の結合体は、化学式（Ｏ）
【００６９】
【化１３】
に対応している。
【００７０】
別の実施形態では、金属配位部分は、置換複素環を含み、その際、ヘテロ原子が窒素である。通常、上記複素環は、約９から約１５までの原子を含み、これらの環原子のうち少なくとも３つが窒素である。上記複素環は、３〜５の環窒素原子を含み、環窒素原子のうち少なくとも１つが置換されていることが好ましい。環炭素原子は、任意選択で置換されている。そのような好ましい大環状分子の１つは、化学式１
【００７１】
【化１４】
に対応しており、
式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜１６であり、ｍが０より大きい場合には、Ａ１がそれぞれ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜２０アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【００７２】
金属配位部分が化学式１に対応し、かつｍが０より大きい場合、通常、Ａのそれぞれが、安定性および生体分布に好ましい影響を与える置換基であることが好ましい。存在する場合には、Ａはそれぞれ独立に、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオ置換基で置換されていてもよい。Ａがアリールまたはアルキルである場合、今度はこれらのそれぞれが、１つまたは複数のアリール、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオで任意選択に置換されているアリールまたはＣ１〜２０アルキル部分で任意選択に置換されていてよい。
【００７３】
化学式（１）の金属配位部分では、存在する場合にはＡ１置換基が任意の環炭素原子に結合している。さらに、環炭素原子のそれぞれが置換されてもよく、それゆえ、環炭素原子の数に従って、可能なＡ１置換基の数が異なる。好ましい実施形態では、Ａ１は、それぞれ独立に、１つまたは複数のアリール、ケト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜２０アルキル、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、オキシおよびチオで任意選択に置換されているアリールまたはＣ１−８アルキルであり、より好ましくは１つまたは複数のアリール、ケト、アミドおよびオキシで任意選択に置換されているアリールまたはＣ１−６アルキルであり、さらに好ましくはメチルである。
【００７４】
一般に、ｎの値が増大するのに従って、大環状分子のサイズが増大する。この様にして、配位される金属のサイズおよび配位能に適合するように、大環状分子のサイズを制御できる。
【００７５】
一実施形態では、金属配位部分が置換複素環を含み、金属配位部分が化学式（１ａ）
【００７６】
【化１５】
に対応しており、
式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜１６であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ４が独立に、
【００７７】
【化１６】
からなる群から選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトである。
【００７８】
化学式（１ａ）の金属配位部分では、存在する場合にはＤ置換基が独立に、任意な置換可能フェニル環炭素原子に結合している。一部の実施形態では、Ｄがそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、ホスファト、アリール、または１もしくは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびリン酸で任意選択に置換されているＣ１−８アルキルでありうる。例えば、一部の実施形態では、Ｄがそれぞれ、ブロモ、ヨード、カルボキシルまたはヒドロキシルでありうる。一部の実施形態では、Ｔ１がヒドロキシルである場合、Ｄは、Ｘ１の結合点に対してはαであり、かつＴ１の結合点に対してはβである位置における、ヒドロキシル以外の構成要素でありうる。
【００７９】
化学式（１ａ）の金属配位部分では、存在する場合Ｅ置換基が独立に、任意な置換可能フェニル環炭素原子に結合している。一部の実施形態では、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、ホスファト、アリール、または１もしくは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１−８アルキルでありうる。例えば、一部の実施形態では、Ｅがそれぞれ独立に、ブロモ、ヨード、カルボキシルまたはヒドロキシルでありうる。
【００８０】
通常、化学式（１ａ）の金属配位部分では、Ｘ１〜Ｘ４が独立に、Ｃ１−６アルキル、ハロまたはヒドロキシルで任意選択に置換されたメチレンである。
【００８１】
化学式（１ａ）の金属配位部分の一部の実施形態では、ｑ２が０である。したがって、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は独立に、
【００８２】
【化１７】
からなる群から選択できる。
【００８３】
複素環を含有する金属配位部分に加えて、別法として、金属配位部分がヘテロ置換アルキル鎖を含有していてもよい。通常、ヘテロ置換アルキル鎖は、そのヘテロ置換アルキル鎖内に約４から約１０原子を含有し、それらの原子のうち少なくとも２つが窒素である。ヘテロ置換アルキル鎖を含有する金属配位部分の一例では、上記鎖が２〜４窒素原子を含有し、それらの鎖窒素原子のうち少なくとも１つが置換されている。これらの実施形態では、任意選択で、鎖炭素原子が置換されていてもよい。通常、ヘテロ置換アルキル鎖を含有する窒素原子は、２つの炭素原子によって相互に分離されており、したがって、上記金属配位部分は、下記の化学式（２）
【００８４】
【化１８】
によって図示でき、
式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜８であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜２０アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【００８５】
金属配位部分が化学式（２）に対応し、ｍが０より大きい場合、通常、Ａのそれぞれが、安定性および生体分布に好ましい影響を与える置換基であることが好ましい。存在する場合には、Ａはそれぞれ独立に、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオ置換基で置換されていてもよい。加えて、Ａがアリールまたはアルキルである場合、今度はこれらのそれぞれが、１つまたは複数のアリール、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオで任意選択に置換されているアリールまたはＣ１〜２０アルキル部分で任意選択に置換されていてよい。
【００８６】
化学式（２）の金属配位部分では、存在する場合にはＡ置換基が、任意の環炭素原子に結合していてもよい。環炭素原子のそれぞれが置換されてもよく、それゆえ、環炭素原子の数に従って、可能なＡ置換基の数が異なる。少なくとも１つのＡ置換基を有する化学式（２）の金属配位部分の一実施形態では、Ａがそれぞれ独立に、１つまたは複数のアリール、ケト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜２０アルキル、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、オキシ、およびチオで任意選択に置換されているアリールまたはＣ１−８アルキルである。例えば、Ａはそれぞれ、１つまたは複数のアリール、ケト、アミドおよびオキシで任意選択に置換されているアリールまたはＣ１−６アルキルでありうる。さらなる一例として、Ａはそれぞれメチルでありうる。
【００８７】
一般に、ｎの値が増大するのに従って、ヘテロ置換アルキル鎖の長さが長くなる。この様にして、配位される金属のサイズおよび配位能に適合するように、ヘテロ置換アルキル鎖の長さを制御できる。
【００８８】
金属配位部分がヘテロ置換アルキル鎖を含有する一部の実施形態では、金属配位部分が下記の化学式（２ａ）
【００８９】
【化１９】
に従い、
式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜８であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ５が独立に、
【００９０】
【化２０】
からなる群から選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトである。
【００９１】
化学式（２ａ）の金属配位部分では、存在する場合にはＤ置換基が独立に、任意な置換可能フェニル環炭素原子に結合していてもよい。一部の実施形態では、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、ホスファト、アリール、または１もしくは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびリン酸で任意選択に置換されているＣ１−８アルキルでありうる。例えば、一部の実施形態のＤはそれぞれ独立に、ブロモ、ヨード、カルボキシルまたはヒドロキシルでありうる。一部の実施形態では、Ｔ１がヒドロキシルである場合、Ｄは、Ｘ１の結合点に関してはαであり、かつＴ１の結合点に関してはβである位置における、ヒドロキシル以外の構成要素でありうる。
【００９２】
化学式（２ａ）の金属配位部分では、存在する場合にはＥ置換基が独立に、任意な置換可能フェニル環炭素原子に結合していてもよい。一部の実施形態では、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、ホスファト、アリール、または１もしくは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１−８アルキルでありうる。例えば、一部の実施形態では、Ｅはそれぞれ独立に、ブロモ、ヨード、カルボキシルまたはヒドロキシルでありうる。
【００９３】
通常、化学式（２ａ）の金属配位部分では、Ｘ１〜Ｘ４が独立に、Ｃ１−６アルキル、ハロまたはヒドロキシルで任意選択に置換されたメチレンである。
【００９４】
化学式（２ａ）の金属配位部分の一部の実施形態では、ｑ２が０である。したがって、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は独立に、
【００９５】
【化２１】
からなる群から選択される。
【００９６】
上記実施形態のいずれに関しても、金属配位部分は金属Ｍと錯体形成して、それによって、金属錯体を形成できる。
【００９７】
金属配位部分が複素環であり、かつ金属Ｍと錯体形成している一部の実施形態では、錯体が、下記化学式（３）
【００９８】
【化２２】
を有し、
式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜１６であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ４が独立に、
【００９９】
【化２３】
からなる群から選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトであり、
ＭがＬｕ、Ｌｕ−１７７、Ｙ、Ｙ−９０、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、ＡｓおよびＡｓ−２１１からなる群から選択される。
【０１００】
金属配位部分がヘテロ置換アルキル鎖であり、かつ金属Ｍと錯体形成している一部の実施形態では、錯体が、下記化学式（４）
【０１０１】
【化２４】
を有し、
式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜８であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ５が独立に、
【０１０２】
【化２５】
からなる群から選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトであり、
ＭがＬｕ、Ｌｕ−１７７、Ｙ、Ｙ−９０、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、ＡｓおよびＡｓ−２１１からなる群から選択される。
【０１０３】
錯体が化学式（３）に対応するか、または化学式（４）に対応するかは、通常、配位させるために選択された特定の金属による。例えば、イットリウムおよびランタニドには、化学式（３）に対応する錯体が好ましい。化学式（３）は、鉄、銅およびマンガンにも好ましく、一方、化学式（４）は、残りの遷移金属に好ましい錯体である。任意の特定の金属に好ましい錯体は、内在性イオンとの金属交換反応の可能性に関係している。すなわち、化学式（３）は、限定されるものではないがイットリウム、ランタニドおよびガリウムを含めた高交換性の金属を、より大きな安定性で提供する。内在性イオンとの金属交換反応に関しては、通常の遷移金属ほど大きな懸念とはならない。化学式（３）の錯体は一部の金属と共に使用するのが好ましいと上述し、一方、化学式（４）の錯体は他の金属と共に使用するのが好ましいと上述したが、化学式（３）および（４）の錯体を、それぞれの錯体用に列挙したものとは異なる金属と共に使用できることが企図されている。
【０１０４】
三次元の空洞を有する大環状金属配位部分は、しばしば、安定性が高い金属錯体を形成する。これらの錯体は、しばしば、金属のサイズおよび配位化学、ならびに非錯体形態で予め組織化された立体配座をとる能力に基づいて、特定の金属イオンへの選択性を示し、これは金属錯体生成を促進する。適切な大環状金属配位部分および金属の選択は、当業者には知られている。
【０１０５】
ｎの値と、それによる金属配位部分のサイズまたは長さとは、配位される特定の金属に依存している。例えば、イットリウムおよびランタニドには、通常、ｎが１である。遷移金属では、通常、ｎが０または１である。マンガンおよびテクネチウムには、Ｘ２〜Ｘ４の値に応じて、ｎが０、１、または２である。しかし、上で論じた金属のうちの１つまたは複数に、ｎの他の値が適切でありうることが企図されている。
【０１０６】
一般合成
以下の反応、すなわち、
【０１０７】
【化２６】
は、例示を目的として、カルボニルジトリアジン（ＣＤＴ）を用いた金属キレート剤の活性化を示している。
【０１０８】
結合体の調製前に、遊離ヒドロキシル基の反応を防止するために、金属配位部分のヒドロキシル基を保護する。ヒドロキシル基を保護するいかなる従来の手段も許容できる。ヒドロキシル基のための様々な保護基、およびそれらの合成については、Ｔ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ社、１９９９年で見出すことができる。保護基の例には、ｔ−ブチル、メトキシメチル、１−エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロエチオキシカルボニル、ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシカルボニルおよび２，２，２−トリクロロエトキシメチルが含まれる。
【０１０９】
アミンから反応性尿素基を生成するには、穏やかな活性化剤が好ましい。活性化剤の例には、カルボニルジトリアジン、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、またはこれらの混合物が含まれる。他の活性化剤には、ホスゲン、炭酸ビス（トリクロロメチル）およびクロロギ酸トリクロロメチルが含まれる。反応性中間体を固体として単離することができ、それらは無水条件下にある間は安定である。したがって、そのような活性尿素を合成もしくは天然の生成物（例えば生体分子）と反応させておいて、保護された中間体を得ることができよう。生成物は、例えばジクロロメタンおよびエーテルを用いて、反応混合物から沈殿によって単離できる。生成物の精製は、例えば順相またはＣ１８逆相クロマトグラフィーを必要に応じて用いることによって行うことができる。続いて、トリフルオロエタノール中のトリフル酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｃｉｄ）などの酸を適用することによって、この中間体を脱保護し、それによって、フェノールヒドロキシルおよびカルボン酸を露出させることができる。
【０１１０】
この実施形態では、生体指向性担体および金属は、上記に列挙したもののうちのいずれでもよい。放射性同位元素および常磁性金属イオンは、通常、溶液中に溶解されている。上記溶液は、放射性同位元素または常磁性金属イオンを溶解するための、当技術分野で知られている酸水溶液またはいかなる他の溶液でもよい。上記溶液は、キット内での金属の安定した保存を可能にし、かつ金属の特性に干渉しないものであるべきである。放射性医薬品の調製および診断用キットで有用な可溶化補助剤には、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標））およびレシチンが含まれるが、これらに限定されない。好ましい可溶化補助剤は、ポリエチレングリコールおよびＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）である。
【０１１１】
金属医薬組成物
本発明の金属医薬組成物には、金属と錯体形成し、薬学的に許容される担体中に分散された結合体が含まれる。薬学的に許容される担体は、当技術分野で賦形剤、溶媒、助剤、佐剤または希釈剤としても知られており、通常は薬学的に不活性な物質であり、適した粘度または形態を組成物に与え、かつ上記結合体の治療効力または診断効力を低減させない。担体は、通常、哺乳動物、とりわけヒトに投与された際に、容認できないほど有害であるか、アレルギー原性であるか、または、他の有害な反応を引き起こさない場合には、「薬学的または薬理学的に許容される」と考えられる。
【０１１２】
薬学的に許容される担体の選択は、少なくとも部分的には、投与の望ましい経路と相関している傾向がある。概して、本発明の金属医薬組成物は、その経路を介して、標的組織が利用可能である限り、いかなる投与経路用に処方することもできる。例えば、適した投与経路には、経口、非経口（例えば、静脈内、動脈内、皮下、直腸、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、腹腔内または胸骨内）、局所（鼻腔、経皮、眼内）、嚢内、鞘内、経腸、経肺、リンパ内、腔内、膣内、経尿道、皮内、耳、乳房内、頬側、同所性、気管内、病巣内、経皮、内視鏡下、経粘膜、舌下および腸投与が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
本発明の組成物で使用するための薬学的に許容される担体の例は、当業者によく知られており、多くの因子、すなわち、使用される特定の結合体ならびにその濃度、安定性および意図されている生体利用性；上記組成物を用いて治療または診断される疾患、障害または状態；対象、その年齢、サイズおよび全身健康状態；ならびに投与経路に基づいて選択されうる。適した非水性の、薬学的に許容される極性溶媒には、アルコール（例えば、α−グリセロールホルマール、β−グリセロールホルマール、１，３−ブチレングリコール、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、抱水アミレン水和物、ベンジルアルコール、グリセリン（グリセロール）、グリコール、ヘキシレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、またはステアリルアルコールなどの、２〜３０の炭素原子を有する脂肪族または芳香族アルコール、ポリアルキレングリコール（例えばポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、ソルビタン、ショ糖およびコレステロールなどの脂肪アルコールの脂肪酸エステル；アミド（例えば、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、安息香酸ベンジルＤＭＡ、ジメチルホルムアミド、Ｎ−（β−ヒドロキシルエチル）−ラクトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドアミド、２−ピロリジノン、１−メチル−２−ピロリジノンまたはポリビニルピロリドン）；エステル（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリジノン、酢酸エステル、すなわち、モノアセチン、ジアセチンおよびトリアセチンなど、脂肪族または芳香族エステル、すなわち、カプリル酸もしくはオクタン酸エチル、オレイン酸アルキル、安息香酸ベンジル、酢酸ベンジルなど、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、グリセリンのエステル、すなわち、クエン酸もしくは酒石酸モノ、ジまたはトリグリセリルなど、安息香酸エチル、酢酸エチル、炭酸エチル、乳酸エチル、オレイン酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル、脂肪酸から誘導されたＰＥＧエステル、モノステアリン酸グリセリン、グリセリドエステル、すなわち、モノ、ジまたはトリグリセリドなど、脂肪酸エステル、すなわち、ミリスチン酸イソプロピルなど、脂肪酸から誘導されたＰＥＧエステル、すなわち、オレイン酸ＰＥＧおよびヒドロキシステアリン酸ＰＥＧなど、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）６０、ポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸ポリエステル、すなわち、ポリ（エトキシ化）３０−６０ソルビトールポリ（オレエート）２−４、ポリ（オキシエチレン）１５−２０モノオレエート、ポリ（オキシエチレン）１５−２０モノ１２−ヒドロキシステアレート、およびポリ（オキシエチレン）１５−２０モノリシノレエートなど、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、すなわち、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノステアレートなど、米国デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）所在のＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ社製のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ（登録商標）２０、４０、６０または８０、ポリビニルピロリドン、アルキレンオキシ修飾された脂肪酸エステル、すなわち、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびポリオキシエチル化ヒマシ油など（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ溶液またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ４０溶液）、糖脂肪酸エステル（すなわち、単糖（例えば、ペントース、すなわち、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソースおよびキシルロースなど、ヘキソース、すなわち、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノースおよびソルボースなど、トリオース、テトロース、ヘプトースならびにオクトース）二糖（例えば、ショ糖、マルトース、ラクトースおよびトレハロース）、もしくはオリゴ糖の縮合生成物、またはＣ４−Ｃ２２脂肪酸（例えば、飽和脂肪酸、すなわち、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸など、ならびに不飽和脂肪酸、すなわち、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸およびリノール酸など）とこれらの混合物）、またはステロイドエステル）；２〜３０の炭素原子を有するアルキル、アリールもしくは環状エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）；グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）；３〜３０の炭素原子を有するケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）；４〜３０の炭素原子を有する脂肪族、脂環式もしくは芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジオキソラン、ヘキサン、ｎ−デカン、ｎ−ドデカン、ｎ−ヘキサン、スルホラン、テトラメチレンスルホン、テトラメチレンスルホキシド、トルエン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはテトラメチレンスルホキシド）；鉱物、植物、動物、精油もしくは合成起源の油（例えば、鉱油、すなわち、脂肪族またはワックスベースの炭化水素、芳香族炭化水素、脂肪族および芳香族ベースの炭化水素の混合物および精製パラフィン油、植物油、すなわち、アマニ、キリ、サフラワー、ダイズ、ヒマシ、綿実、ラッカセイ、ナタネ、ココナッツ、パーム、オリーブ、トウモロコシ、トウモロコシ胚芽、ゴマ、キョウニンおよびラッカセイ油など、ならびにグリセリド、すなわち、モノ、ジまたはトリグリセリドなど、動物油、すなわち、魚、海産、マッコウ鯨、タラ肝、ハリバ肝、スクアレン、スクアランおよびサメ肝油など、オレイン油、ならびにポリオキシエチル化ヒマシ油）；１〜３０の炭素原子を有し、かつ任意選択で複数のハロゲン置換基を有するハロゲン化アルキルまたはアリール；塩化メチレン；モノエタノールアミン；石油ベンジン；トロラミン；オメガ−３多価不飽和脂肪酸（例えば、α−リノレン酸、エイコサペンタエノン酸、ドコサぺンタエン酸またはドコサヘキサエン酸）；１２−ヒドロキシステアリン酸とポリエチレングリコールとのポリグリコールエステル（独国ルートビヒスハーフェン（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ）所在のＢＡＳＦ社製Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ−１５）；ポリオキシエチレングリセロール；ラウリン酸ナトリウム；オレイン酸ナトリウム；またはソルビタンモノオレエートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本発明で使用するための他の薬学的に許容される溶媒は、当業者によく知られており、「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｓｏｕｒｃｅ Ｂｏｏｋ」（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｅｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社）、「Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（米国ワシントン（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．）所在の米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ）所在の英国薬学会（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ）、１９６８年）、「Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」（Ｇ． Ｂａｎｋｅｒら編集、第３版）（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．社、米国ニューヨーク州ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）所在、１９９５年）、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社）、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ」（Ｈ． Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編集）（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．社、米国ニューヨーク州ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）所在、１９８０年）、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ， ｅｄ．， １９ｔｈ ｅｄ，）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９５）、 「Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ２４， Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ １９」（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）所在、２０００年）、Ａ．Ｊ． Ｓｐｉｅｇｅｌら、および「Ｕｓｅ ｏｆ Ｎｏｎａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、５２巻、１０号、９１７〜９２７頁（１９６３年）で特定されている。
【０１１５】
プロスタグランジン合成に関連した腫瘍の治療
本発明のＣＯＸ−２標的担体、リンカーおよび金属配位部分を含む結合体は、プロスタグランジン合成の増強と関連した腫瘍の治療に用いることができる。いくつかのタイプの腫瘍は、正常な組織と比較して高いレベルのＣＯＸ−２を発現することが知られている。高レベルのＣＯＸ−２は、次に、プロスタグランジン発現の増強を伴う。プロスタグランジンレベルの増大は、血管新生の促進を介して、そして腫瘍内の新生血管形成において、腫瘍増殖を支持および保護しうることが見出されている。プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）、６−ケト−プロスタグランジンＦ１α（ＰＧＦ１α）およびトロンボキサンＢ２（ＴｘＢ２）を含めた、いくつかの種類のプロスタグランジンが、正常な周囲の組織と比較して腫瘍組織内で上昇しているものとして同定されている。
【０１１６】
理論に拘泥するものではないが、プロスタグランジン化合物、およびなかでもＰＧＥ２は、腫瘍組織内の血管修復および／または血管新生を促進するそれらの特性により、電離放射線治療の後の腫瘍細胞の生き残りを亢進すると考えられている。電離放射線は、組織内でフリーラジカルを形成するのに加えて、迅速に分裂している腫瘍細胞内のＤＮＡに損傷を与えることによって、癌の治療で用いられる。放射線の損傷効果は、腫瘍組織新生血管系の透過性の増大によって観察されうる。腫瘍組織内のプロスタグランジンの存在は、損傷組織の修復および新生血管系の促進を誘導し、かつ血管透過性を低減し、それによって放射線治療の効果を緩和するように思われる。ＣＯＸ−２阻害剤を投与することによって、腫瘍組織内のプロスタグランジンの発現が低減する。プロスタグランジンの低減は、次に、腫瘍組織内における血管修復および血管新生を阻害または低減し、血管透過性を増大し、かつ腫瘍組織への放射線治療の効果を改善する結果となる。
【０１１７】
一実施形態では、放射線治療用同位元素に配位された、ＣＯＸ−２標的担体、リンカーおよび金属配位部分を含む結合体を、プロスタグランジンを発現する腫瘍を患っている患者に、その腫瘍の治療および低減のために投与する。本発明の結合体を患者に投与して腫瘍内のＣＯＸ−２発現を阻害し、それによって、その腫瘍内のプロスタグランジンの発現レベルを低減させ、かつ同時に腫瘍部位に局在した放射線治療をもたらすという二重の目的を提供することができる。したがって、上記結合体は、ＣＯＸ−２標的担体のＣＯＸ−２阻害特性により腫瘍組織におけるプロスタグランジンの発現を低減または阻害するＣＯＸ−２標的担体の使用によって、放射線治療用同位元素を腫瘍組織に標的化するのに有益に働く。上記結合体はさらに、腫瘍組織に局在した電離放射線を有益に提供し、それによって、外部放射線治療から生じうる健全な組織への過剰な放射線損傷を回避する。上記結合体に配位しうる放射線治療用同位元素の例には、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｙ−９０、Ａｇ−１１１、Ｉｎ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ−１６６、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ−１８９、Ａｔ−２１１、Ｐｂ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５が含まれる。放射線治療用同位元素が配位している結合体を、プロスタグランジンを発現する腫瘍を患っている患者に投与することによって、その結果として、ＣＯＸ−２標的担体に対応する同様な用量のＣＯＸ−２阻害剤単量体と、外部に適用された同様な用量の放射線治療とを投与する併用療法より大きな、腫瘍サイズの低減を得ることができる。
【０１１８】
別の実施形態では、上記結合体の投与は、腫瘍組織内におけるＣＯＸ−２由来プロスタグランジンの発現を処置前のレベルの少なくとも約７０％低減する。別の実施形態では、上記結合体の投与は、腫瘍組織内におけるＣＯＸ−２由来プロスタグランジンの発現を処置前のレベルの少なくとも約８０％低減する。さらに別の実施形態では、上記結合体の投与は、腫瘍組織内におけるＣＯＸ−２由来プロスタグランジンの発現を処置前のレベルの少なくとも約９０％低減する。
【０１１９】
別の実施形態では、放射線治療用同位元素が配位したＣＯＸ−２標的担体、リンカーおよび金属配位部分を含む結合体を、プロスタグランジンを発現する腫瘍を患っている患者に投与することによって、その結果として、結合体を投与してから約１日以内に腫瘍内の血管透過性が増大する。
【０１２０】
用量
本発明の医薬組成物を投与する用量および処方計画は、疾患の診断または治療の当業者ならば、容易に決定できる。上記結合体の用量は、受容者の年齢、性別、健康、および体重と、併用治療している場合には、その種類、治療の頻度、および望まれている作用の性質とに依存するであろうと理解されている。いかなる投与方法でも、送達される結合体の実際の量および本明細書に記載した有利な効果を実現するのに必要な服薬スケジュールも、結合体の生体利用性、治療または診断される障害、望ましい治療または診断用量、および当業者には明らかであろう他の因子などの因子に部分的に依存するだろう。本発明と関連して、動物、とりわけヒトに投与する用量は、妥当な期間の間、その動物で望ましい治療または診断反応に効果を与えるのに十分であるべきである。
【０１２１】
本発明によって提供される放射標識シンチグラフィー画像化剤は、適した量の放射能を有するように提供される。診断用放射性錯体を生成させるには、通常、１ｍＬあたり約０．０１ミリキューリー（ｍＣｉ）から約１００ｍＣｉまでの濃度の放射能を含有する放射性錯体を溶液中で生成させることが好ましい。通常、投与するべき単位用量は、約０．０１ｍＣｉから約１００ｍＣｉまで、好ましくは約１ｍＣｉから約３０ｍＣｉまでの放射能を有する。単位用量で注射するべき溶液は、約０．０１ｍＬから約１０ｍＬまでである。迅速に除去される結合体は、それほど迅速には除去されないものより高い用量で投与する必要がありうるという意味で、投与に適した放射標識結合体の量は、選択された結合体の分布プロファイルに依存している。ｉｎ ｖｉｖｏの分布および局在性は、投与後の適当なとき、すなわち、非標的組織での除去速度に対する標的部位での蓄積速度に依存して、通常は３０分と１８０分との間に、標準的なシンチグラフィー技法で追跡できる。
【０１２２】
典型的には、Ｉｎ−１１１の診断用量は３〜６ｍＣｉであり、一方、典型的なＴｃ−９９ｍ用量は１０〜３０ｍＣｉである。概して、放射性医薬品の放射線治療用量は、腫瘍および注射サイクルの数に応じて、より大きな度合いで変動する。例えば、Ｙ−９０の累積用量は、約１００〜６００ｍＣｉ（２０〜１５０ｍＣｉ／用量）の範囲で変動し、一方、Ｌｕ−１７７の累積用量は、約２００〜８００ｍＣｉ（５０〜２００ｍＣｉ／用量）の範囲で変動する。
【０１２３】
本発明によって提供される常磁性金属画像化剤は、標的の位置および所望の画像のタイプに適した用量で患者に投与する。一実施形態では、常磁性金属造影剤を、約０．０５から約０．３ミリモル／キログラム体重までの間の用量で患者に投与する。一例では、本発明の、ガドリニウムベースの造影剤を、約０．１から約０．３ミリモル／キログラム体重までの間の用量で患者に投与する。
【０１２４】
適した量の放射能を有するように提供する。診断用放射性錯体を生成させるには、通常、１ｍＬあたり約０．０１ミリキューリー（ｍＣｉ）から約１００ｍＣｉまでの濃度の放射能を含有する放射性錯体を溶液中で生成させることが好ましい。概して、投与するべき単位用量は、約０．０１ｍＣｉから約１００ｍＣｉまで、好ましくは約１ｍＣｉから約３０ｍＣｉまでの放射能を有する。
【０１２５】
キット
好都合なように、必要な構成要素の一部またはすべてを含有するキットの形態で、本発明の金属医薬組成物を使用者に提供してもよい。キットの使用は、構成要素の一部、例えば放射性同位元素は、とりわけ結合している場合、限定的な貯蔵期限を有するので、特に好都合である。したがって上記キットは、以下の構成要素、すなわち、（ｉ）結合体、（ｉｉ）上記結合体に配位しているか、または配位させるための金属、（ｉｉｉ）担体溶液、ならびに（ｉｖ）これらの組合せおよび使用に関する説明書のうちの１つまたは複数を含みうる。金属によっては、結合体と反応させる金属を調製するために、還元剤が必要でありうる。還元剤の例には、Ｃｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（ＩＩＩ）およびＳｎ（ＩＩ）が含まれる。これらのなかでは、Ｓｎ（ＩＩ）がとりわけ好ましい。キットの構成要素は、しばしば、単位剤形である（例えば、各成分が別々のバイアルに入っている）。
【０１２６】
安定性の理由で、乾燥した凍結乾燥状態で結合体を提供することが好ましい場合がある。その場合、使用者は、担体または他の溶液を添加することによって、結合体を再構成できる。
【０１２７】
適した放射性核種の半減期が短いので、放射性核種なしでキットをユーザに提供するのが、しばしば最も好都合であろう。放射性核種は、その後、ある手順に必要になったときに、別に注文する。別法として、放射性核種がキットに含まれている場合、そのキットは、それが必要となる直前に使用者に出荷される可能性が最も高いであろう。
【０１２８】
金属配位部分、生体分子、活性尿素、金属および脱保護用の酸に加えて、本発明のキットは通常、緩衝剤を含有する。緩衝剤の例には、クエン酸塩、リン酸塩およびホウ酸塩が含まれる。
【０１２９】
キットは、任意選択で、それを行う最終使用者による、放射性医薬品合成の容易さ、キット製造の容易さ、キットの貯蔵寿命または放射性医薬品の安定性および貯蔵寿命が改善されるようにしばしば意図された他の構成要素を含有する。本発明のそのような構成要素には、凍結乾燥補助剤、例えばマンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、フィコール、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）；安定化補助剤、例えば、アスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチシン酸およびイノシトール；ならびに静菌薬、例えば、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、およびメチル、プロピルもしくはブチルパラベンが含まれる。
【０１３０】
通常、上記結合体をキットとして処方する場合、キットは、活性尿素基を有する保護された金属配位部分、脱保護用の酸、緩衝剤、および限定されるものではないが、Ｉｎ−１１１、Ｙ−９０またはＬｕ−１７７などの放射性金属の溶液からなる複数のバイアルを含有する。実際には、使用者は、金属配位部分を含有するバイアルを取り、反応性アミノ（ＮＨ２）基を有する所望の生体指向性担体の溶液を添加するであろう。ひとたび結合が完了したならば、脱保護用の酸を添加して脱保護を行い、それに続いて放射性金属を添加する。この混合物を緩衝化して、金属キレート剤による放射性金属の錯体形成を完了させる。
【０１３１】
定義
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有しうる。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離できる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または分離された異性体型として単離できる。特定の立体化学または異性体型が別段に指示されていない限り、ある構造のキラル形態、ジアステレオマー形態およびラセミ形態のすべて、ならびに幾何異性体型のすべてが意図されている。本発明の化合物を調製するのに用いたすべての方法およびそれらで生成された中間体を本発明の一部とする。
【０１３２】
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位元素を包含する。同位元素には、同一な原子番号を有するが、異なった質量数を有する原子が含まれる。
【０１３３】
別段の指示がない限り、本明細書に記載のアルキル基は、主鎖に１〜８の炭素原子を含有し、最大で２０までの炭素原子を含有する低級アルキルが好ましい。それらは直鎖でも、分岐鎖でも、環状でもよく、それらには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが含まれる。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「アミド」という用語には、置換アミド部分が含まれ、その際、置換基には、それぞれが１つまたは複数のアリール、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜２０アルキル、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオ置換基で任意選択に置換されていてもよい１つまたは複数のアリールおよびＣ１〜２０アルキルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語には、置換アミノ部分が含まれ、その際、置換基には、それぞれが１つまたは複数のアリール、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜２０アルキル、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオ置換基で任意選択に置換されていてもよい１つまたは複数のアリールおよびＣ１〜２０アルキルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
「アリール」または「ａｒ」という用語は、本明細書で単独で、または別の基の一部として使用される場合、任意選択で置換されている単素環式芳香族基、好ましくは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルなど、環部分が６〜１２の炭素を含有する単環式または二環式の基を指す。フェニルおよび置換フェニルが、より好ましいアリールである。
【０１３７】
「錯体」という用語は、金属と錯体形成しているか、金属が配位している本発明の金属配位部分、例えば化学式（１）を指す。上記金属は、通常、放射性同位元素または常磁性金属イオンである。
【０１３８】
「結合体」という用語は、金属配位部分が金属と錯体形成しているか否かに関わらず、生体指向性担体（生体分子）に結合した本発明の金属配位部分、例えば化学式（１）を指す。本発明では、金属配位部分が生体指向性担体に直接的に、または尿素部分によって間接的に結合している。
【０１３９】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で単独で、または別の基の一部として使用される場合、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。
【０１４０】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素および水素以外の原子を意味するものとする。
【０１４１】
「複素環」または「複素環式」という用語は、本明細書で単独で、または別の基の一部として使用される場合、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された、完全飽和または不飽和、一環式または二環式の芳香族または非芳香族基を指す。複素環基は、環に１〜５つの窒素原子を有することが好ましく、炭素原子を介してその分子の残りに結合したものでありうる。複素環の例には、大環状、シクレン、ｔａｃｎ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＯＴＰおよびＴＥＴＡが含まれる。
【０１４２】
本明細書に記載の「ヘテロ置換アルキル」部分は、任意選択で水素を有する少なくとも１つのヘテロ原子に炭素原子が共有結合しているアルキル基であり、上記ヘテロ原子は、例えば窒素原子である。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「金属医薬」という用語は、金属を含有する薬学的に許容される化合物を指し、その際、上記化合物は画像化または治療に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的ＣＯＸ−２標的担体と、金属配位部分と、前記金属配位部分を前記担体に化学的に連結するリンカーとを含む結合体。
【請求項２】
化学式
【化２７】
を有し、式中、
Ａが五員環または六員環であり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、部分Ａを金属配位部分に共有結合で連結するリンカーであり、
Ｚがそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキルおよびハロであり、
Ｙがそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキルおよびフェニルであり、
ｎが０〜３である、
請求項１に記載の結合体。
【請求項３】
化学式
【化２８】
を有し、式中、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項１に記載の結合体。
【請求項４】
化学式
【化２９】
を有し、式中、
Ｒ１が、低級アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から選択され、
ｎが０〜３であり、
Ｚ１が炭素または窒素であり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項１に記載の結合体。
【請求項５】
化学式
【化３０】
を有し、式中、
Ｒ２が、Ｈ、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ニトロ、スルホンアミドおよびカルボキサミドからなる群から選択され、
ｎが２〜３であり、
Ｚ２が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４およびＣＲ５Ｒ６からなる群から選択され、式中、
Ｒ４が、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルフェニル、ハロアルキル、ハロまたはアルケニルであり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、部分Ａを金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項１に記載の結合体。
【請求項６】
ＣＯＸ−２標的担体が、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾル−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−５−エチル−ベンゼン酢酸、（３Ｚ）−３−［（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフロロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、ルミラコキシブ、および薬学的に許容されるこれらの任意の塩、エステルまたはプロドラッグからなる群から選択されたＣＯＸ−２阻害剤の誘導体を含む、請求項１に記載の結合体。
【請求項７】
金属配位部分が、二酢酸アミン、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ＤＣＴＡ、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＴＥＴＡ、またはこれらの類似体もしくは相同体からなる群から選択される、請求項１に記載の結合体。
【請求項８】
金属配位部分が、以下の構造
【化３１】
を有する置換複素環を含み、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜１６であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールである、
請求項１に記載の結合体。
【請求項９】
金属配位部分が、以下の構造
【化３２】
を有する置換された複素環を含み、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜１６であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ４が、
【化３３】
からなる群から独立に選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトである、
請求項１に記載の結合体。
【請求項１０】
金属配位部分が、以下の構造
【化３４】
を有するヘテロ置換アルキル鎖を含み、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜８であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールである、
請求項１に記載の結合体。
【請求項１１】
金属配位部分が、以下の構造
【化３５】
を有するヘテロ置換アルキル鎖を含み、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜８であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ５が、
【化３６】
からなる群から独立に選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトである、
請求項１に記載の結合体。
【請求項１２】
Ｑ２〜Ｑ５が、
【化３７】
からなる群から選択される、請求項９または１１に記載の結合体。
【請求項１３】
金属配位部分が金属と錯体形成しており、前記金属が放射性同位元素または常磁性金属からなる、請求項１から１２のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１４】
前記金属が、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｎｄ（ＩＩＩ）、Ｓｍ（ＩＩＩ）、Ｙ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｖ（ＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ａｓ、Ａｓ−７７、Ｙ、Ｙ−８６、Ｚｒ−８９、Ｙ−９０、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９４、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ａｇ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｌｕ、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ａｔ、Ａｔ−２１１、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｐｂ−２１２、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択される、請求項１３に記載の結合体。
【請求項１５】
金属配位部分が金属Ｍと錯体形成して、化学式
【化３８】
を有する金属錯体を形成し、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜１６であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ４が、
【化３９】
からなる群から独立に選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトであり、
Ｍが、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｎｄ（ＩＩＩ）、Ｓｍ（ＩＩＩ）、Ｙ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｖ（ＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ａｓ、Ａｓ−７７、Ｙ、Ｙ−８６、Ｚｒ−８９、Ｙ−９０、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９４、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ａｇ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｌｕ、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ａｔ、Ａｔ−２１１、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｐｂ−２１２、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択され、
ｎが０、１または２である、
請求項１に記載の結合体。
【請求項１６】
金属配位部分が金属Ｍと錯体形成して、化学式
【化４０】
を有する金属錯体を形成し、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜８であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ５が、
【化４１】
からなる群から独立に選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトであり、
Ｍが、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｎｄ（ＩＩＩ）、Ｓｍ（ＩＩＩ）、Ｙ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｖ（ＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ａｓ、Ａｓ−７７、Ｙ、Ｙ−８６、Ｚｒ−８９、Ｙ−９０、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９４、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ａｇ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｌｕ、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ａｔ、Ａｔ−２１１、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｐｂ−２１２、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択される、
請求項１に記載の結合体。
【請求項１７】
前記結合体が、ＣＯＸ−２を発現する組織または臓器に選択的に結合する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の結合体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
ＣＯＸ−２の過剰発現に関連した疾患を診断または治療する方法であって、
生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属をキレート化する金属配位部分に連結された選択的ＣＯＸ−２標的担体を含む結合体を一定量患者に投与するステップであって、前記選択的なＣＯＸ−２標的担体がＣＯＸ−２過剰発現の部位に結合するステップ
を含む方法。
【請求項２０】
ＣＯＸ−２過剰発現の部位に結合した結合体を検出するステップと、
ＣＯＸ−２過剰発現の検出部位から疾患の存在を診断するステップと
をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
患者に治療量の前記結合体を投与し、前記結合体が、ＣＯＸ−２過剰発現の部位に結合し、治療量の放射線を前記疾患に送達する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記結合体が、化学式
【化４２】
を有し、式中、
Ａが五員環または六員環であり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、部分Ａを金属配位部分に共有結合で連結するリンカーであり、
Ｚがそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキルおよびハロであり、
Ｙがそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキルおよびフェニルであり、
ｎが０〜３である、
請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記結合体が、化学式
【化４３】
を有し、式中、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記結合体が、
【化４４】
からなる群から選択され、式中、
Ｒ１が、低級アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から選択され、
ｎが０〜３であり、
Ｚ１が炭素または窒素であり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記結合体が、
【化４５】
からなる群から選択され、式中、
Ｒ２が、Ｈ、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ニトロ、スルホンアミドおよびカルボキサミドからなる群から選択され、
ｎが２〜３であり、
Ｚ２が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４およびＣＲ５Ｒ６からなる群から選択され、式中、
Ｒ４が、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルフェニル、ハロアルキル、ハロまたはアルケニルであり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
金属配位部分が、二酢酸アミン、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ＤＣＴＡ、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＴＥＴＡ、およびこれらの類似体もしくは相同体からなる群から選択される、請求項１９から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
診断用金属が、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｎｄ（ＩＩＩ）、Ｓｍ（ＩＩＩ）、Ｙ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｖ（ＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ａｓ、Ａｓ−７７、Ｙ、Ｙ−８６、Ｚｒ−８９、Ｙ−９０、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９４、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ａｇ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｌｕ、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ａｔ、Ａｔ−２１１、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｐｂ−２１２、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択される、請求項１９から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
金属配位部分がＴｃ−９９ｍと錯体形成しており、前記結合体が化学式
【化４６】
を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記結合体が、化学式
【化４７】
を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
金属配位部分がＲｅ−１８８と錯体形成しており、前記結合体が化学式
【化４８】
を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
前記金属が放射性同位元素であり、前記組成物は約０．０１ｍＣｉから約１００ｍＣｉまでの単位用量で患者に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
前記金属が常磁性金属であり、前記組成物は約０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇから約３．０ｍｍｏｌ／ｋｇまでの日用量で患者に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
選択的ＣＯＸ−２標的担体、金属配位部分、および前記金属配位部分を前記担体に化学的に連結するリンカーを含む結合体と、
放射性金属の溶液と
を含むキット。
【請求項３４】
前記結合体が、化学式
【化４９】
を有し、式中、
Ａが五員環または六員環であり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、部分Ａを金属配位部分に共有結合で連結するリンカーであり、
Ｚがそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキルおよびハロであり、
Ｙがそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキルおよびフェニルであり、
ｎが０〜３である、
請求項３３に記載のキット。
【請求項３５】
前記結合体が、化学式
【化５０】
を有し、式中、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記結合体が、化学式
【化５１】
を有し、式中、
Ｒ１が、低級アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から選択され、
ｎが０〜３であり、
Ｚ１が炭素または窒素であり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項３４に記載のキット。
【請求項３７】
前記結合体が、化学式
【化５２】
を有し、式中、
Ｒ２が、Ｈ、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ニトロ、スルホンアミドおよびカルボキサミドからなる群から選択され、
ｎが２〜３であり、
Ｚ２が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４およびＣＲ５Ｒ６からなる群から選択され、式中、
Ｒ４が、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルフェニル、ハロアルキル、ハロまたはアルケニルであり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項３４に記載のキット。
【請求項３８】
金属配位部分が、以下の構造
【化５３】
を有する置換された複素環を含み、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜１６であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールである、
請求項３４に記載のキット。
【請求項３９】
金属配位部分が、以下の構造
【化５４】
を有する置換された複素環を含み、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜１６であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ４が、
【化５５】
からなる群から独立に選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトである、
請求項３４に記載のキット。
【請求項４０】
金属配位部分が、以下の構造
【化５６】
を有するヘテロ置換アルキル鎖を含み、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜８であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールである、
請求項３４に記載のキット。
【請求項４１】
金属配位部分が、以下の構造
【化５７】
を有するヘテロ置換アルキル鎖を含み、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜８であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ５が、
【化５８】
からなる群から独立に選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトである、
請求項３４に記載のキット。
【請求項４２】
前記放射性金属が、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ａｓ−７７、Ｙ−８６、Ｚｒ−８９、Ｙ−９０、Ｔｃ−９４、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｐｄ−１０３、Ｉｎ−１１１、Ａｇ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｍ−１４９、Ｇｄ−１５３、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ−１６９、Ｔｍ−１７０、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ａｔ−２１１、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｐｂ−２１２、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択される、請求項３４から４１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４３】
前記金属配位部分および前記放射性金属の溶液が単位剤形である、請求項３４から４２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４４】
プロスタグランジンの発現に関連した腫瘍を治療する方法であって、
放射性同位元素をキレート化する金属配位部分に連結された選択的ＣＯＸ−２標的担体を含む結合体を一定量患者に投与するステップであって、前記選択的なＣＯＸ−２標的担体が腫瘍部位に結合し、ＣＯＸ−２由来プロスタグランジンの発現を低減するステップを含み、
前記結合体を投与した後の腫瘍サイズの低減が、ＣＯＸ−２標的担体に対応する同様な用量のＣＯＸ−２阻害薬単量体と、同様な用量の外部放射線療法との併用療法を投与した後の腫瘍サイズの低減より大きい方法。
【請求項４５】
前記ＣＯＸ−２由来プロスタグランジンが、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２α、６−ケト−プロスタグランジンＦ１αおよびトロンボキサンＢ２からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
腫瘍内の血管新生が低減している、請求項４４または４５の方法。
【請求項４７】
腫瘍内の血管透過性が増大している、請求項４４から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記結合体を投与してから約１日以内に血管透過性が増大している、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＣＯＸ−２由来プロスタグランジンの発現が、未処置のレベルに対して少なくとも約７０％低減する、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記結合体が、化学式
【化５９】
を有し、式中、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項４４から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記結合体が、
【化６０】
から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記放射性同位元素が、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｙ−９０、Ａｇ−１１１、Ｉｎ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ−１６６、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ−１８９、Ａｔ−２１１、Ｐｂ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択される、請求項４４から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＣＯＸ−２標的担体が、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾル−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルファンアミド、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−５−エチル−ベンゼン酢酸、（３Ｚ）−３−［（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフロロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、ルミラコキシブ、および薬学的に許容されるこれらの任意の塩、エステルまたはプロドラッグからなる群から選択されたＣＯＸ−２阻害剤の誘導体を含む、請求項４４から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記腫瘍が、骨癌、脳腫瘍、乳癌、大腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌および甲状腺癌からなる群から選択された癌性腫瘍である、請求項４４から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
約０．０１ｍＣｉから約１００ｍＣｉまでの日用量を与える量で、前記組成物は患者に投与される、請求項４４から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
選択的ＣＯＸ−２標的担体と、金属配位部分と、前記金属配位部分を前記担体に化学的に連結するリンカーとを含む結合体。
【請求項２】
化学式
【化２７】
を有し、式中、
Ａが五員環または六員環であり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、部分Ａを金属配位部分に共有結合で連結するリンカーであり、
Ｚがそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキルおよびハロであり、
Ｙがそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキルおよびフェニルであり、
ｎが０〜３である、
請求項１に記載の結合体。
【請求項３】
化学式
【化２８】
を有し、式中、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項１に記載の結合体。
【請求項４】
化学式
【化２９】
を有し、式中、
Ｒ１が、低級アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から選択され、
ｎが０〜３であり、
Ｚ１が炭素または窒素であり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項１に記載の結合体。
【請求項５】
化学式
【化３０】
を有し、式中、
Ｒ２が、Ｈ、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ニトロ、スルホンアミドおよびカルボキサミドからなる群から選択され、
ｎが２〜３であり、
Ｚ２が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４およびＣＲ５Ｒ６からなる群から選択され、式中、
Ｒ４が、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルフェニル、ハロアルキル、ハロまたはアルケニルであり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、部分Ａを金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項１に記載の結合体。
【請求項６】
ＣＯＸ−２標的担体が、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾル−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−５−エチル−ベンゼン酢酸、（３Ｚ）−３−［（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフロロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、ルミラコキシブ、および薬学的に許容されるこれらの任意の塩、エステルまたはプロドラッグからなる群から選択されたＣＯＸ−２阻害剤の誘導体を含む、請求項１に記載の結合体。
【請求項７】
金属配位部分が、二酢酸アミン、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ＤＣＴＡ、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＴＥＴＡ、またはこれらの類似体もしくは相同体からなる群から選択される、請求項１に記載の結合体。
【請求項８】
金属配位部分が、以下の構造
【化３１】
を有する置換複素環を含み、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜１６であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールである、
請求項１に記載の結合体。
【請求項９】
金属配位部分が、以下の構造
【化３２】
を有する置換された複素環を含み、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜１６であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ４が、
【化３３】
からなる群から独立に選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトである、
請求項１に記載の結合体。
【請求項１０】
金属配位部分が、以下の構造
【化３４】
を有するヘテロ置換アルキル鎖を含み、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜８であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールである、
請求項１に記載の結合体。
【請求項１１】
金属配位部分が、以下の構造
【化３５】
を有するヘテロ置換アルキル鎖を含み、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜８であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ５が、
【化３６】
からなる群から独立に選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトである、
請求項１に記載の結合体。
【請求項１２】
Ｑ２〜Ｑ５が、
【化３７】
からなる群から選択される、請求項９または１１に記載の結合体。
【請求項１３】
金属配位部分が金属と錯体形成しており、前記金属が放射性同位元素または常磁性金属からなる、請求項１から１２のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１４】
前記金属が、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｎｄ（ＩＩＩ）、Ｓｍ（ＩＩＩ）、Ｙ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｖ（ＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ａｓ、Ａｓ−７７、Ｙ、Ｙ−８６、Ｚｒ−８９、Ｙ−９０、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９４、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ａｇ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｌｕ、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ａｔ、Ａｔ−２１１、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｐｂ−２１２、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択される、請求項１３に記載の結合体。
【請求項１５】
金属配位部分が金属Ｍと錯体形成して、化学式
【化３８】
を有する金属錯体を形成し、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜１６であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ４が、
【化３９】
からなる群から独立に選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトであり、
Ｍが、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｎｄ（ＩＩＩ）、Ｓｍ（ＩＩＩ）、Ｙ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｖ（ＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ａｓ、Ａｓ−７７、Ｙ、Ｙ−８６、Ｚｒ−８９、Ｙ−９０、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９４、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ａｇ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｌｕ、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ａｔ、Ａｔ−２１１、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｐｂ−２１２、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択され、
ｎが０、１または２である、
請求項１に記載の結合体。
【請求項１６】
金属配位部分が金属Ｍと錯体形成して、化学式
【化４０】
を有する金属錯体を形成し、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜８であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ５が、
【化４１】
からなる群から独立に選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトであり、
Ｍが、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｎｄ（ＩＩＩ）、Ｓｍ（ＩＩＩ）、Ｙ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｖ（ＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ａｓ、Ａｓ−７７、Ｙ、Ｙ−８６、Ｚｒ−８９、Ｙ−９０、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９４、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ａｇ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｌｕ、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ａｔ、Ａｔ−２１１、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｐｂ−２１２、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択される、
請求項１に記載の結合体。
【請求項１７】
前記結合体が、ＣＯＸ−２を発現する組織または臓器に選択的に結合する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の結合体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
ＣＯＸ−２の過剰発現に関連した疾患を診断または治療する方法であって、
生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属をキレート化する金属配位部分に連結された選択的ＣＯＸ−２標的担体を含む結合体を一定量患者に投与するステップであって、前記選択的なＣＯＸ−２標的担体がＣＯＸ−２過剰発現の部位に結合するステップ
を含む方法。
【請求項２０】
ＣＯＸ−２過剰発現の部位に結合した結合体を検出するステップと、
ＣＯＸ−２過剰発現の検出部位から疾患の存在を診断するステップと
をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
患者に治療量の前記結合体を投与し、前記結合体が、ＣＯＸ−２過剰発現の部位に結合し、治療量の放射線を前記疾患に送達する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記結合体が、化学式
【化４２】
を有し、式中、
Ａが五員環または六員環であり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、部分Ａを金属配位部分に共有結合で連結するリンカーであり、
Ｚがそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキルおよびハロであり、
Ｙがそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキルおよびフェニルであり、
ｎが０〜３である、
請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記結合体が、化学式
【化４３】
を有し、式中、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記結合体が、
【化４４】
からなる群から選択され、式中、
Ｒ１が、低級アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から選択され、
ｎが０〜３であり、
Ｚ１が炭素または窒素であり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記結合体が、
【化４５】
からなる群から選択され、式中、
Ｒ２が、Ｈ、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ニトロ、スルホンアミドおよびカルボキサミドからなる群から選択され、
ｎが２〜３であり、
Ｚ２が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４およびＣＲ５Ｒ６からなる群から選択され、式中、
Ｒ４が、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルフェニル、ハロアルキル、ハロまたはアルケニルであり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
金属配位部分が、二酢酸アミン、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ＤＣＴＡ、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＴＥＴＡ、およびこれらの類似体もしくは相同体からなる群から選択される、請求項１９から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
診断用金属が、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｎｄ（ＩＩＩ）、Ｓｍ（ＩＩＩ）、Ｙ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｖ（ＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ａｓ、Ａｓ−７７、Ｙ、Ｙ−８６、Ｚｒ−８９、Ｙ−９０、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９４、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ａｇ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｌｕ、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ａｔ、Ａｔ−２１１、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｐｂ−２１２、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択される、請求項１９から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
金属配位部分がＴｃ−９９ｍと錯体形成しており、前記結合体が化学式
【化４６】
を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記結合体が、化学式
【化４７】
を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
金属配位部分がＲｅ−１８８と錯体形成しており、前記結合体が化学式
【化４８】
を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
前記金属が放射性同位元素であり、前記組成物は約０．０１ｍＣｉから約１００ｍＣｉまでの単位用量で患者に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
前記金属が常磁性金属であり、前記組成物は約０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇから約３．０ｍｍｏｌ／ｋｇまでの日用量で患者に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
選択的ＣＯＸ−２標的担体、金属配位部分、および前記金属配位部分を前記担体に化学的に連結するリンカーを含む結合体と、
放射性金属の溶液と
を含むキット。
【請求項３４】
前記結合体が、化学式
【化４９】
を有し、式中、
Ａが五員環または六員環であり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、部分Ａを金属配位部分に共有結合で連結するリンカーであり、
Ｚがそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキルおよびハロであり、
Ｙがそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキルおよびフェニルであり、
ｎが０〜３である、
請求項３３に記載のキット。
【請求項３５】
前記結合体が、化学式
【化５０】
を有し、式中、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記結合体が、化学式
【化５１】
を有し、式中、
Ｒ１が、低級アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から選択され、
ｎが０〜３であり、
Ｚ１が炭素または窒素であり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項３４に記載のキット。
【請求項３７】
前記結合体が、化学式
【化５２】
を有し、式中、
Ｒ２が、Ｈ、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ニトロ、スルホンアミドおよびカルボキサミドからなる群から選択され、
ｎが２〜３であり、
Ｚ２が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４およびＣＲ５Ｒ６からなる群から選択され、式中、
Ｒ４が、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルフェニル、ハロアルキル、ハロまたはアルケニルであり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項３４に記載のキット。
【請求項３８】
金属配位部分が、以下の構造
【化５３】
を有する置換された複素環を含み、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜１６であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールである、
請求項３４に記載のキット。
【請求項３９】
金属配位部分が、以下の構造
【化５４】
を有する置換された複素環を含み、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜１６であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ４が、
【化５５】
からなる群から独立に選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトである、
請求項３４に記載のキット。
【請求項４０】
金属配位部分が、以下の構造
【化５６】
を有するヘテロ置換アルキル鎖を含み、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜８であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールである、
請求項３４に記載のキット。
【請求項４１】
金属配位部分が、以下の構造
【化５７】
を有するヘテロ置換アルキル鎖を含み、式中、
ｎが０、１または２であり、
ｍが０〜８であり、ｍが０より大きい場合には、Ａがそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり、
ｑが０〜３であり、ｑが０より大きい場合には、Ｄがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Ｑ２〜Ｑ５が、
【化５８】
からなる群から独立に選択され、
ｑ２が０〜４であり、ｑ２が０より大きい場合には、Ｅがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに１つまたは複数のＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群から選択され、
Ｔ１がヒドロキシルまたはメルカプトである、
請求項３４に記載のキット。
【請求項４２】
前記放射性金属が、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ａｓ−７７、Ｙ−８６、Ｚｒ−８９、Ｙ−９０、Ｔｃ−９４、Ｔｃ−９４ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｐｄ−１０３、Ｉｎ−１１１、Ａｇ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｐｍ−１４９、Ｇｄ−１５３、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ−１６９、Ｔｍ−１７０、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ａｔ−２１１、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｐｂ−２１２、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択される、請求項３４から４１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４３】
前記金属配位部分および前記放射性金属の溶液が単位剤形である、請求項３４から４２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４４】
プロスタグランジンの発現に関連した腫瘍を治療する方法であって、
放射性同位元素をキレート化する金属配位部分に連結された選択的ＣＯＸ−２標的担体を含む結合体を一定量患者に投与するステップであって、前記選択的なＣＯＸ−２標的担体が腫瘍部位に結合し、ＣＯＸ−２由来プロスタグランジンの発現を低減するステップを含み、
前記結合体を投与した後の腫瘍サイズの低減が、ＣＯＸ−２標的担体に対応する同様な用量のＣＯＸ−２阻害薬単量体と、同様な用量の外部放射線療法との併用療法を投与した後の腫瘍サイズの低減より大きい方法。
【請求項４５】
前記ＣＯＸ−２由来プロスタグランジンが、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２α、６−ケト−プロスタグランジンＦ１αおよびトロンボキサンＢ２からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
腫瘍内の血管新生が低減している、請求項４４または４５の方法。
【請求項４７】
腫瘍内の血管透過性が増大している、請求項４４から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記結合体を投与してから約１日以内に血管透過性が増大している、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＣＯＸ−２由来プロスタグランジンの発現が、未処置のレベルに対して少なくとも約７０％低減する、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記結合体が、化学式
【化５９】
を有し、式中、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Ｌが、選択的ＣＯＸ−２標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項４４から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記結合体が、
【化６０】
から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記放射性同位元素が、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｙ−９０、Ａｇ−１１１、Ｉｎ−１１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１３１、Ｐｒ−１４２、Ｓｍ−１５３、Ｔｂ−１６１、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ−１６６、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ−１８９、Ａｔ−２１１、Ｐｂ−２１２、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｒａ−２２３およびＡｃ−２２５からなる群から選択される、請求項４４から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＣＯＸ−２標的担体が、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾル−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルファンアミド、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−５−エチル−ベンゼン酢酸、（３Ｚ）−３−［（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフロロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、ルミラコキシブ、および薬学的に許容されるこれらの任意の塩、エステルまたはプロドラッグからなる群から選択されたＣＯＸ−２阻害剤の誘導体を含む、請求項４４から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記腫瘍が、骨癌、脳腫瘍、乳癌、大腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌および甲状腺癌からなる群から選択された癌性腫瘍である、請求項４４から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
約０．０１ｍＣｉから約１００ｍＣｉまでの日用量を与える量で、前記組成物は患者に投与される、請求項４４から５４のいずれか一項に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５１６６７９（Ｐ２０１０−５１６６７９Ａ）
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４６４２４（Ｐ２００９−５４６４２４）
【出願日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０００６３１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９１５３０
【国際公開日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【出願人】（５０３１０２６８５）マリンクロット インコーポレイテッド (33)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０００６３１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９１５３０
【国際公開日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【出願人】（５０３１０２６８５）マリンクロット インコーポレイテッド (33)
【Ｆターム（参考）】
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