逐次ＳＰＲＭ／プロゲスチン治療
本発明において提供される方法は、第１の投薬期間中に選択的プロゲステロン受容体調整剤（ＳＰＲＭ）を投与し、および第２の投薬期間中に少なくとも１つのプロゲストゲンを投与することを含む。投薬期間は、同時に実行されてもよいし、又はＳＰＲＭもプロゲストゲンも投与されない期間を置いて、もしくはこの期間を置かずに、逐次的に実行されてもよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の領域）
本発明は、選択的プロゲステロン受容体調整剤（ＳＰＲＭ）に関し、特に、月経出血を予想可能に誘導するための薬剤と組み合わせたＳＰＲＭの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
女性の性機能は、可変性の周期を特徴とする。これらの周期の開始及び終了は、子宮内膜表層の剥離及び排出（剥落）により決定される。卵巣ホルモン、主としてプロゲステロンが月経を制御しているが、プロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｅｓ）及び一酸化窒素のような局所的な炎症促進性メディエーターも同様にこのイベントにおいて重要な役割を果たす。月経は、子宮内膜における螺旋状の細動脈の狭窄によって開始する。子宮からの子宮内膜表層の排出は、月経中に強度及び持続期間が増加する子宮収縮によってもたらされる。この過程には、月経中の子宮内膜における血管の破壊、血管の拡張、及び増加した線維素溶解（ｆｉｂｒｉｎｏｌｉｔｉｃ）活性による出血が伴う。妊娠が存在しない場合、月経周期の正常な期間は２８日である。妊娠中は、極めて高いエストロゲン及びプロゲステロンの濃度の存在にも関わらず、無月経期間がおよそ４０週続く。分娩後に乳汁分泌が起こった場合には、これも無月経状態をさらに長引かせ得る。
【０００３】
多様な治療的理由のために、正常な月経周期を改変又は中止させ、これにより無月経として知られる状態を誘導することが望ましい。無月経の誘導により改善される様々な婦人科障害のための、性腺刺激ホルモン放出ホルモン及びプロゲステロンの投与を組み合わせた治療（ｔｈｅｒａｐｅａｕｔｉｃ）計画が知られている。しかしながら、これらの計画は、臨床的に重要な副作用と関連している。性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアナログは、ほてり及び骨減少に関連しているエストロゲン欠乏を引き起こす。未知の理由のため、継続的な経口避妊薬及びプロゲストゲンの投与を含むホルモン計画により、完全な無月経を誘導することは、不可能であった。特徴的に、これらの計画は、かなりの割合の患者において破綻出血又は少量出血を引き起こす。慢性ホルモン計画に関連した予定外の子宮出血は、患者の受容性に対して負の影響を及ぼす。
【０００４】
ＳＰＲＭは、子宮内膜の増殖及び出血を抑制し、長期無月経を誘導する。ＳＰＲＭの効果は、子宮内膜レベルで、即ち、卵巣のエストロゲン分泌に影響を与えることなく発揮される（Ｃｈｗａｌｉｓｚ Ｋ，Ｅｌｇｅｒ Ｗ，ＭｃＣｒａｒｙ Ｋ，Ｂｅｃｋｍａｎ Ｐ，Ｌａｒｓｅｎ Ｌ．新規の選択的プロゲステロン受容体調整剤（ＳＰＲＭ）による排卵に対する効果と無関係な健常女性における月経の可逆的な抑制（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｅｎｓｔｒｕａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｗｏｍｅｎ ｉｒｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｏｖｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ（ＳＰＲＭ））Ｊ８６７ Ｊ Ｓｏｃ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ ２００２；９（Ｓｕｐｐｌ）（１）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ４９）。しかしながら、治療的に誘導された長期無月経の認知は、文化によって異なる。さらに、この認知は、社会経済的状況及び年齢にも依存している。例えば、完全に無月経を誘導するのではなく、１年当たりの子宮出血エピソードの回数を低下させることを明らかに好む女性も存在する。ＳＰＲＭ療法の中止は、患者が月経周期に戻ることを可能にする。しかしながら、残念なことに、ＳＰＲＭ治療により誘導された無月経の終結は、様々な予測不可能な時点で起こる消退出血をもたらす。
【０００５】
閉経前の女性における無月経を誘導するＳＰＲＭの効果に関する研究において（Ｃｈｗａｌｉｓｚ Ｋ，Ｌａｍａｒ Ｐａｒｋｅｒ Ｒ，Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ Ｓ，Ｌａｒｓｅｎ Ｌ，ＭｃＣｒａｒｙ Ｋ，Ｅｌｇｅｒ Ｗ．新規の選択的プロゲステロン受容体調整剤（ＳＰＲＭ）による子宮平滑筋腫の治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｕｔｅｒｉｎｅ ｌｅｉｏｍｙｏｍａｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ（ＳＰＲＭ））Ｊ８６７．Ｊ Ｓｏｃ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ １０，２：ａｂｓｔｒａｃｔ ６３６）、自然月経周期を開始させる消退出血は、ＳＰＲＭ治療を中止した後９０日以内に起こることが示された。大多数の対象において、月経の再開は、治療の停止から３０日以内に起こった。しかしながら、かなりの数の女性が、これより長い間隔を経験した。従って、無月経を誘導する目的でＳＰＲＭ療法を摂取している女性にとって、月経への復帰は可能であるが、月経周期への復帰の予測可能性は可変性である。
【０００６】
従って、確実な無月経の状態及び予測可能な月経への復帰を提供する療法が、必要とされている。このような療法が、無月経を誘導するために設計された従来の療法に関連した副作用なしに、上記の目的を提供するのであれば、これはさらに望ましいであろう。
【発明の開示】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、無月経及び続く月経への復帰を確実に誘導するために使用され得る方法及びキットを提供する。これらの方法及びキットは、患者が無月経期間の後に月経出血に戻ることを可能にする。この方法は、一般に、患者の月経周期を調節するため、および婦人科障害を治療するために使用され得る。一般に、この方法は、第１の投薬期間中に選択的プロゲステロン受容体調整剤（ＳＰＲＭ）を投与し、および第２の投薬期間中に少なくとも１つのプロゲストゲンを投与することを含む。投薬期間は、同時に実行されてもよいし、又はＳＰＲＭもプロゲストゲンも投与されない期間を置いて、もしくはこの期間を置かずに、逐次的に実行されてもよい。第２の投薬期間は、さらに、エストロゲンの投与を含んでいてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
ＳＰＲＭ（「様々に、「メソプロゲスチン（ｍｅｓｏｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ）」とも呼ばれる）は、動物及びヒトにおける部分的なアゴニスト活性及びアンタゴニスト活性を保持している一連のプロゲステロン受容体リガンドである。ＳＰＲＭは、卵巣のエストロゲン産生を損なうことなく、高度の子宮内膜選択性及び子宮内膜機能の制御を示し、従って、エストロゲン欠損を誘導しない。ＳＰＲＭは、実際、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）（ＲＵ４８６）のようなプロゲステロンアンタゴニストで観察されるようにプロゲステロン作用を完全に阻止することがないため、ＳＰＲＭのアンタゴニスト活性は不完全である。従って、ＳＰＲＭは、高レベルの内因性アゴニスト活性も示すという事実のため、不完全なプロゲステロン受容体アンタゴニスト活性を有している。より定量的な見地からは、ＳＰＲＭは、ウサギにおけるマクフェイル（ＭｃＰｈａｉｌ）バイオアッセイにおけるスコアが、プロゲステロンより低いが、このテストにおいてアゴニスト活性を全く示さないミフェプリストン又はオナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）のようなプロゲステロンアンタゴニストよりは相当高い。マクフェイルテストは、ウサギモデルを使用してプロゲステロン受容体における化合物のアゴニスト効果及びアンタゴニスト効果を半定量的に評価するために広く使用されている。マクフェイルテストは０から４の尺度を使用しており、プロゲステロンが４という最高スコアを有している。他方、ＲＵ４８６は、このモデルにおいて０．５未満のスコアを有しており、従って、純粋なアンタゴニストと見なされる。マクフェイルテストは、Ｓｅｌｙｅ Ｈ．，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９４７，ｐｐ３４５−３４６に記載されている。マクフェイル試験及びインビボの特徴決定は、ＳＰＲＭを同定するために容易に使用され得る。マクフェイルテストを案内として使用すると、ＳＰＲＭは、一般に、０．５から３．５、より好ましくは０．５から３、最も好ましくは０．５から２のマクフェイルスコアを有している化合物として分類され得る。このような活性を有している化合物は、このような化合物を合成する方法と共に、米国特許第５，８４３，９３１号；第５，５１９，０２７号；第５，４２６，１０２号；第５，２４４，８８６号；第５，２７３，９７１号；第５，４４６，０６３号；第５，５７６，３１０号及び第５，６９３，６２８号（これらは全て参照により本明細書に組み入れられる）にも、公開番号ＷＯ０１／２６６０３；ＷＯ０１／３４１２６；及びＷＯ０１／１５６７９を有しているＰＣＴ特許出願にも記載されている。従来Ｊ８６７、Ｊ９００、Ｊ９５６、Ｊ９１２、Ｊ９１４及びＪ１０４２と名付けられている化合物は、全て、本明細書に提供される方法による使用のため適切である。このような化合物には、［４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム］；［４−１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム］；［４−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−［Ｏ−（エトキシ）カルボニル］オキシム；［４−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−（Ｏ−アセチル）オキシム］；及び［４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル）オキシム］が含まれる。
【０００９】
上述のように、ＳＰＲＭは、無月経を誘導することができ、例えば、子宮類繊維腫、子宮内膜症、ホルモン補充療法、月経過多、不正子宮出血、月経困難症、腺筋症及び腹膜癒着を含む、多様な婦人科障害の治療に適応されている。既述のように、本発明は、ＳＰＲＭ療法に起因する無月経期間の後の予測可能な月経出血の誘導を許容する。従って、この方法及びキットは、予測可能な、望まれる場合には延長される無月経期間の後に、予測可能な月経出血の周期が続く、長期の月経周期性を発生させるための手段を提供する。従って、本発明において提供される方法は、無月経が誘導され、予測可能な月経への復帰が望まれる、上記の適応症又は今後発見される適応症に関して利用され得る。この方法及びキットは、特に、子宮内膜症、類繊維腫及び子宮出血のような治療的適応症に適している。
【００１０】
本発明において提供される方法によると、ＳＰＲＭ療法が、第１の投薬期間中に与えられる。「投薬期間」とは、本明細書において使用されるように、患者が所定の薬物療法を摂取する期間、例えば、日数、週数又は月数である。薬物療法は、１日に１回以上、与えられ得る。典型的には、第１の投薬期間は、約１ヶ月から約１２ヶ月、より典型的には約３から１２ヶ月の範囲、さらに典型的には約３ヶ月、約６ヶ月又は約１２ヶ月であろう。有利なことに、第１の投薬期間の正確な期間は、事実上、無月経の期間を延ばすために主観的に決定される時間の長さに基づく、医学専門家又は患者の選択の問題である。従って、医学専門家又は患者は、ＳＰＲＭ療法が投与される期間を短縮又は延長することにより、月経出血の開始を調節し選択する機会を有している。
【００１１】
第１の投薬期間中には、治療的に有効な量のＳＰＲＭが、本発明の方法及びキットにより提供される療法を必要とする患者に投与される。「治療的に有効な量」という語句は、本明細書において使用されるように、医学的治療に適用可能な合理的な利益／リスク比において所望の障害を治療するのに必要な、例えば、組成物、化合物又は製剤の十分な量を意味する。他の医薬品と同様に、本明細書に記述されたＳＰＲＭ又は他の薬物の全１日使用量は、正当な医学的判断の範囲内で患者の主治医により決定されるであろうことが理解されよう。特定の患者のための特定の治療的に有効な用量レベルは、治療される障害及び障害の重度；利用される特定の化合物の活性；利用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身状態、性別及び食事；利用される特定の化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度；治療の期間；利用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物；並びに医学分野の当業者に公知の他の要因を含む多様な要因に依るであろう。例えば、所望の治療効果を達成するために必要とされるより低いレベルの化合物の用量から開始し、所望の効果が達成されるまで、徐々に投薬量を増加させることは、充分に、当技術分野の技術の範囲内である。次いで、患者が所望の効果を受容するよう、適切に特定の患者に投薬するために、これらのパラメータが利用され得る。好ましくは、ＳＰＲＭは、１日当たり０．１２５ｍｇから１００ｍｇ、より好ましくは１日当たり１ｍｇから５０ｍｇの用量で単回投与又は分割投与される。
【００１２】
第２の投薬期間中には、治療的に有効な量の少なくとも１つのプロゲストゲンが、本発明の方法及びキットにより提供される療法を必要とする患者に投与される。第２の投薬期間は、通常、日数単位であり、典型的には１日から３０日、より好ましくは５日から２０日、最も好ましくは７日から１４日である。プロゲストゲンには、プロゲステロン及び合成プロゲスチンを含む、消退月経を誘導することができる化合物が含まれる。このような化合物には、メドロキシプロゲステロン、酢酸シプロテロン、ドロスピレノン、ジドロゲステロン、ジエノゲスト、ノルエスチステロン（ｎｏｒｅｓｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、レボノルゲストレル、ゲストデン、プロメゲストン及びトリメゲストンのようなプロゲストゲンが含まれるであろう。プロゲストゲンに加え、例えば、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、結合型ウマエストロゲン（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｅｑｕｉｎｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ）、又はエストラジオール、エストリオール、エストロンもしくはこれらのエステルを含むバイオゲン（ｂｉｏｇｅｎｅ）エストロゲンのようなエストロゲンが、場合により、第２の投薬期間中に投与されてもよい。
【００１３】
一般に、プロゲストゲンの１日用量は、０．０１ｍｇから１００ｍｇ／日の範囲内であろう。特定のプロゲストゲンのより好ましい用量には、５から１０ｍｇ／日の酢酸メドロキシプロゲステロン、１から３ｍｇ／日の酢酸シプロテロン、１から５ｍｇ／日のドロスピレノン、１０から２０ｍｇ／日のジドロゲステロン、１から６ｍｇ／日のジエノゲスト、０．５から２ｍｇ／日の酢酸ノルエスチステロン（ｎｏｒｅｓｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）又はノルエチステロン（ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、０．０５ｍｇ／日のレボノルゲストレル、０．０５から０．２ｍｇ／日のゲストデンが含まれるが、これらに制限はされない。
【００１４】
エストラジオールのようなエストロゲンの１日経口用量は、好ましくは１日当たり０．３ｍｇから３．０ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇから２．０ｍｇ／日；又は別の投与経路で提供されるエストラジオールの等価な用量；又は他のバイオゲン（ｂｉｏｇｅｎ）エストロゲンの等価な用量である。結合型ウマエストロゲンは、好ましくは、１日当たり０．３ｍｇから５ｍｇで投薬される。他の特定のエストロゲン及びこれらの用量には、１０から１００μｇ／日、好ましくは１５から３０μｇ／日の投薬量のエチニルエストラジオールが含まれる。
【００１５】
より完全に以下に説明されるように、エストロゲンは、経皮的に又は膣に投与され得る。エストロゲンの非経口投与は、好ましくは、毎日、およそ１０μｇ／日から５０μｇ／日の１７β−エストラジオール又は生物学的に等価な量の他のエストロゲンを放出する。
【００１６】
第１及び第２の投薬期間は、逐次的に実行されてもよいし又は同時に実行されてもよい。例えば、第１の投薬期間が終了し、第１の投薬期間の終了後の翌日に第２の投薬期間が開始することができる。別法として、第１の投薬期間の終了から第２の投薬期間の開始までの間に、本発明において提供される方法及びキットにより提供される療法を必要とする患者に、薬物療法が投与されないか又はプラセボが投与される日が、１日以上存在してもよい。上述のように、投薬期間は、１日以上、同時に実行され又はオーバーラップしてもよい。例えば、第２の投薬期間が、第１の投薬期間の終了より前に開始してもよい。従って、第１及び第２の投薬期間のこのようなオーバーラップの間には、ＳＰＲＭ及びプロゲストゲンが患者に投与されるであろう。
【００１７】
ＳＰＲＭもプロゲストゲンも、多様な形態で投与され得る。本発明の化合物は、経口的に、眼に、浸透圧的に、非経口的に（皮下に、筋肉内に、胸骨内に、静脈内に）、直腸に、局所的に、経皮的に、又は膣に、投与され得る。固形剤形の経口投与される化合物は、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、丸剤、散剤及び錠剤として投与され得る。液状剤形の眼投与及び経口投与される化合物は、エリキシル剤、乳濁剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤及びシロップ剤として投与され得る。浸透圧的及び局所的に投与される化合物は、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、ローション剤、軟膏剤、ペースト剤、散剤、液剤及びスプレー剤として投与され得る。非経口投与される化合物は、水性もしくは油性の液剤、又は水性もしくは油性の懸濁剤（懸濁剤は、結晶、無定形、もしくは他の不溶性の形態の化合物を含む）として投与され得る。直腸及び膣に投与される化合物は、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤及びペースト剤として投与され得る。
【００１８】
投与の形態に依れば、ＳＰＲＭ及びプロゲストゲンは、医薬適合性の賦形剤と共に、又は賦形剤なしで、製剤化又は投与され得る。このような賦形剤には、吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、風味剤、湿潤剤、滑沢剤、芳香剤、保存剤、噴霧剤、放出剤、殺菌剤、甘味剤、可溶化剤、潤沢剤及びこれらの混合物のような封入材料又は製剤化添加剤が含まれる。
【００１９】
例えば、固形剤形の経口投与される化合物のための賦形剤には、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオ脂、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、エチルセルロース、ラウリル酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｌａｕｒｅａｔｅ）、オレイン酸エチル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、ナンキンマメ（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ）油、イソプロパノール、等張生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、オリーブ油、落花生（ｐｅａｎｕｔ）油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、プロピレングリコール、リンゲル液、タルク、トラガカントゴム、水、ベニバナ油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム塩、大豆油、ショ糖、テトラヒドロフルフリルアルコール及びこれらの混合物が含まれる。液状剤形の眼投与又は経口投与される化合物のための賦形剤には、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、ナンキンマメ油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、テトラヒドロフルフリルアルコール、水及びこれらの混合物が含まれる。浸透圧的に投与される化合物のための賦形剤には、クロロフルオロ炭化水素、エタノール、イソプロパノール、水及びこれらの混合物が含まれる。非経口投与される化合物のための賦形剤には、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、胚芽油、ナンキンマメ油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、落花生油、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．又は等張の生理食塩液、水及びこれらの混合物が含まれる。直腸及び膣に投与される化合物のための賦形剤には、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ロウ及びこれらの混合物が含まれる。
【００２０】
本明細書において使用されるような「医薬適合性である」という語句には、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに、ヒト及び下等動物の組織に接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に相応している部分又は化合物が含まれる。
【００２１】
ＳＰＲＭ及びプロゲストゲンは、別々に提供されてもよいし、又はキットとして包装されてもよい。有利には、キットの各化合物は、例えば、患者の遵守を増強するために各成分の１日の処方が同定され得るよう、使用グループ毎に包装され得る。化合物のセットは、多様な方式で同定され得る。例えば、化合物のセットは、化合物を含有している包装の上に同定され得る。別法として、例えば、グループを同定し、キットの成分を摂取する適切な回数を患者に指示する外的な指示が、化合物の一つ以上のセットと共に、提供されてもよい。上記のもののようなコンビニエンスパック（Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｃｅ ｐａｃｋｓ）は周知であり、例えば、米国特許第３，９２１，８０４号；第４，９６４，５３９号；第５，３１６，４００号；及び第５，７７５，５３６号に記載されたもののような多様な形態をとる。いわゆる「ブリスターパック」は、コンビニエンスパックの一般的な型であり、一般に、固形剤形を含有するブリスターと、個々のブリスター内に剤形を維持するためにブリスター材料を密封する裏打ちシートとで形成され得る材料のシートを含む。
【００２２】
当業者にとって明白な変動及び変化は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【技術分野】
【０００１】
（発明の領域）
本発明は、選択的プロゲステロン受容体調整剤（ＳＰＲＭ）に関し、特に、月経出血を予想可能に誘導するための薬剤と組み合わせたＳＰＲＭの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
女性の性機能は、可変性の周期を特徴とする。これらの周期の開始及び終了は、子宮内膜表層の剥離及び排出（剥落）により決定される。卵巣ホルモン、主としてプロゲステロンが月経を制御しているが、プロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｅｓ）及び一酸化窒素のような局所的な炎症促進性メディエーターも同様にこのイベントにおいて重要な役割を果たす。月経は、子宮内膜における螺旋状の細動脈の狭窄によって開始する。子宮からの子宮内膜表層の排出は、月経中に強度及び持続期間が増加する子宮収縮によってもたらされる。この過程には、月経中の子宮内膜における血管の破壊、血管の拡張、及び増加した線維素溶解（ｆｉｂｒｉｎｏｌｉｔｉｃ）活性による出血が伴う。妊娠が存在しない場合、月経周期の正常な期間は２８日である。妊娠中は、極めて高いエストロゲン及びプロゲステロンの濃度の存在にも関わらず、無月経期間がおよそ４０週続く。分娩後に乳汁分泌が起こった場合には、これも無月経状態をさらに長引かせ得る。
【０００３】
多様な治療的理由のために、正常な月経周期を改変又は中止させ、これにより無月経として知られる状態を誘導することが望ましい。無月経の誘導により改善される様々な婦人科障害のための、性腺刺激ホルモン放出ホルモン及びプロゲステロンの投与を組み合わせた治療（ｔｈｅｒａｐｅａｕｔｉｃ）計画が知られている。しかしながら、これらの計画は、臨床的に重要な副作用と関連している。性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアナログは、ほてり及び骨減少に関連しているエストロゲン欠乏を引き起こす。未知の理由のため、継続的な経口避妊薬及びプロゲストゲンの投与を含むホルモン計画により、完全な無月経を誘導することは、不可能であった。特徴的に、これらの計画は、かなりの割合の患者において破綻出血又は少量出血を引き起こす。慢性ホルモン計画に関連した予定外の子宮出血は、患者の受容性に対して負の影響を及ぼす。
【０００４】
ＳＰＲＭは、子宮内膜の増殖及び出血を抑制し、長期無月経を誘導する。ＳＰＲＭの効果は、子宮内膜レベルで、即ち、卵巣のエストロゲン分泌に影響を与えることなく発揮される（Ｃｈｗａｌｉｓｚ Ｋ，Ｅｌｇｅｒ Ｗ，ＭｃＣｒａｒｙ Ｋ，Ｂｅｃｋｍａｎ Ｐ，Ｌａｒｓｅｎ Ｌ．新規の選択的プロゲステロン受容体調整剤（ＳＰＲＭ）による排卵に対する効果と無関係な健常女性における月経の可逆的な抑制（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｅｎｓｔｒｕａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｗｏｍｅｎ ｉｒｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｏｖｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ（ＳＰＲＭ））Ｊ８６７ Ｊ Ｓｏｃ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ ２００２；９（Ｓｕｐｐｌ）（１）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ４９）。しかしながら、治療的に誘導された長期無月経の認知は、文化によって異なる。さらに、この認知は、社会経済的状況及び年齢にも依存している。例えば、完全に無月経を誘導するのではなく、１年当たりの子宮出血エピソードの回数を低下させることを明らかに好む女性も存在する。ＳＰＲＭ療法の中止は、患者が月経周期に戻ることを可能にする。しかしながら、残念なことに、ＳＰＲＭ治療により誘導された無月経の終結は、様々な予測不可能な時点で起こる消退出血をもたらす。
【０００５】
閉経前の女性における無月経を誘導するＳＰＲＭの効果に関する研究において（Ｃｈｗａｌｉｓｚ Ｋ，Ｌａｍａｒ Ｐａｒｋｅｒ Ｒ，Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ Ｓ，Ｌａｒｓｅｎ Ｌ，ＭｃＣｒａｒｙ Ｋ，Ｅｌｇｅｒ Ｗ．新規の選択的プロゲステロン受容体調整剤（ＳＰＲＭ）による子宮平滑筋腫の治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｕｔｅｒｉｎｅ ｌｅｉｏｍｙｏｍａｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ（ＳＰＲＭ））Ｊ８６７．Ｊ Ｓｏｃ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ １０，２：ａｂｓｔｒａｃｔ ６３６）、自然月経周期を開始させる消退出血は、ＳＰＲＭ治療を中止した後９０日以内に起こることが示された。大多数の対象において、月経の再開は、治療の停止から３０日以内に起こった。しかしながら、かなりの数の女性が、これより長い間隔を経験した。従って、無月経を誘導する目的でＳＰＲＭ療法を摂取している女性にとって、月経への復帰は可能であるが、月経周期への復帰の予測可能性は可変性である。
【０００６】
従って、確実な無月経の状態及び予測可能な月経への復帰を提供する療法が、必要とされている。このような療法が、無月経を誘導するために設計された従来の療法に関連した副作用なしに、上記の目的を提供するのであれば、これはさらに望ましいであろう。
【発明の開示】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、無月経及び続く月経への復帰を確実に誘導するために使用され得る方法及びキットを提供する。これらの方法及びキットは、患者が無月経期間の後に月経出血に戻ることを可能にする。この方法は、一般に、患者の月経周期を調節するため、および婦人科障害を治療するために使用され得る。一般に、この方法は、第１の投薬期間中に選択的プロゲステロン受容体調整剤（ＳＰＲＭ）を投与し、および第２の投薬期間中に少なくとも１つのプロゲストゲンを投与することを含む。投薬期間は、同時に実行されてもよいし、又はＳＰＲＭもプロゲストゲンも投与されない期間を置いて、もしくはこの期間を置かずに、逐次的に実行されてもよい。第２の投薬期間は、さらに、エストロゲンの投与を含んでいてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
ＳＰＲＭ（「様々に、「メソプロゲスチン（ｍｅｓｏｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ）」とも呼ばれる）は、動物及びヒトにおける部分的なアゴニスト活性及びアンタゴニスト活性を保持している一連のプロゲステロン受容体リガンドである。ＳＰＲＭは、卵巣のエストロゲン産生を損なうことなく、高度の子宮内膜選択性及び子宮内膜機能の制御を示し、従って、エストロゲン欠損を誘導しない。ＳＰＲＭは、実際、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）（ＲＵ４８６）のようなプロゲステロンアンタゴニストで観察されるようにプロゲステロン作用を完全に阻止することがないため、ＳＰＲＭのアンタゴニスト活性は不完全である。従って、ＳＰＲＭは、高レベルの内因性アゴニスト活性も示すという事実のため、不完全なプロゲステロン受容体アンタゴニスト活性を有している。より定量的な見地からは、ＳＰＲＭは、ウサギにおけるマクフェイル（ＭｃＰｈａｉｌ）バイオアッセイにおけるスコアが、プロゲステロンより低いが、このテストにおいてアゴニスト活性を全く示さないミフェプリストン又はオナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）のようなプロゲステロンアンタゴニストよりは相当高い。マクフェイルテストは、ウサギモデルを使用してプロゲステロン受容体における化合物のアゴニスト効果及びアンタゴニスト効果を半定量的に評価するために広く使用されている。マクフェイルテストは０から４の尺度を使用しており、プロゲステロンが４という最高スコアを有している。他方、ＲＵ４８６は、このモデルにおいて０．５未満のスコアを有しており、従って、純粋なアンタゴニストと見なされる。マクフェイルテストは、Ｓｅｌｙｅ Ｈ．，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９４７，ｐｐ３４５−３４６に記載されている。マクフェイル試験及びインビボの特徴決定は、ＳＰＲＭを同定するために容易に使用され得る。マクフェイルテストを案内として使用すると、ＳＰＲＭは、一般に、０．５から３．５、より好ましくは０．５から３、最も好ましくは０．５から２のマクフェイルスコアを有している化合物として分類され得る。このような活性を有している化合物は、このような化合物を合成する方法と共に、米国特許第５，８４３，９３１号；第５，５１９，０２７号；第５，４２６，１０２号；第５，２４４，８８６号；第５，２７３，９７１号；第５，４４６，０６３号；第５，５７６，３１０号及び第５，６９３，６２８号（これらは全て参照により本明細書に組み入れられる）にも、公開番号ＷＯ０１／２６６０３；ＷＯ０１／３４１２６；及びＷＯ０１／１５６７９を有しているＰＣＴ特許出願にも記載されている。従来Ｊ８６７、Ｊ９００、Ｊ９５６、Ｊ９１２、Ｊ９１４及びＪ１０４２と名付けられている化合物は、全て、本明細書に提供される方法による使用のため適切である。このような化合物には、［４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム］；［４−１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム］；［４−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−［Ｏ−（エトキシ）カルボニル］オキシム；［４−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−（Ｏ−アセチル）オキシム］；及び［４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル）オキシム］が含まれる。
【０００９】
上述のように、ＳＰＲＭは、無月経を誘導することができ、例えば、子宮類繊維腫、子宮内膜症、ホルモン補充療法、月経過多、不正子宮出血、月経困難症、腺筋症及び腹膜癒着を含む、多様な婦人科障害の治療に適応されている。既述のように、本発明は、ＳＰＲＭ療法に起因する無月経期間の後の予測可能な月経出血の誘導を許容する。従って、この方法及びキットは、予測可能な、望まれる場合には延長される無月経期間の後に、予測可能な月経出血の周期が続く、長期の月経周期性を発生させるための手段を提供する。従って、本発明において提供される方法は、無月経が誘導され、予測可能な月経への復帰が望まれる、上記の適応症又は今後発見される適応症に関して利用され得る。この方法及びキットは、特に、子宮内膜症、類繊維腫及び子宮出血のような治療的適応症に適している。
【００１０】
本発明において提供される方法によると、ＳＰＲＭ療法が、第１の投薬期間中に与えられる。「投薬期間」とは、本明細書において使用されるように、患者が所定の薬物療法を摂取する期間、例えば、日数、週数又は月数である。薬物療法は、１日に１回以上、与えられ得る。典型的には、第１の投薬期間は、約１ヶ月から約１２ヶ月、より典型的には約３から１２ヶ月の範囲、さらに典型的には約３ヶ月、約６ヶ月又は約１２ヶ月であろう。有利なことに、第１の投薬期間の正確な期間は、事実上、無月経の期間を延ばすために主観的に決定される時間の長さに基づく、医学専門家又は患者の選択の問題である。従って、医学専門家又は患者は、ＳＰＲＭ療法が投与される期間を短縮又は延長することにより、月経出血の開始を調節し選択する機会を有している。
【００１１】
第１の投薬期間中には、治療的に有効な量のＳＰＲＭが、本発明の方法及びキットにより提供される療法を必要とする患者に投与される。「治療的に有効な量」という語句は、本明細書において使用されるように、医学的治療に適用可能な合理的な利益／リスク比において所望の障害を治療するのに必要な、例えば、組成物、化合物又は製剤の十分な量を意味する。他の医薬品と同様に、本明細書に記述されたＳＰＲＭ又は他の薬物の全１日使用量は、正当な医学的判断の範囲内で患者の主治医により決定されるであろうことが理解されよう。特定の患者のための特定の治療的に有効な用量レベルは、治療される障害及び障害の重度；利用される特定の化合物の活性；利用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身状態、性別及び食事；利用される特定の化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度；治療の期間；利用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物；並びに医学分野の当業者に公知の他の要因を含む多様な要因に依るであろう。例えば、所望の治療効果を達成するために必要とされるより低いレベルの化合物の用量から開始し、所望の効果が達成されるまで、徐々に投薬量を増加させることは、充分に、当技術分野の技術の範囲内である。次いで、患者が所望の効果を受容するよう、適切に特定の患者に投薬するために、これらのパラメータが利用され得る。好ましくは、ＳＰＲＭは、１日当たり０．１２５ｍｇから１００ｍｇ、より好ましくは１日当たり１ｍｇから５０ｍｇの用量で単回投与又は分割投与される。
【００１２】
第２の投薬期間中には、治療的に有効な量の少なくとも１つのプロゲストゲンが、本発明の方法及びキットにより提供される療法を必要とする患者に投与される。第２の投薬期間は、通常、日数単位であり、典型的には１日から３０日、より好ましくは５日から２０日、最も好ましくは７日から１４日である。プロゲストゲンには、プロゲステロン及び合成プロゲスチンを含む、消退月経を誘導することができる化合物が含まれる。このような化合物には、メドロキシプロゲステロン、酢酸シプロテロン、ドロスピレノン、ジドロゲステロン、ジエノゲスト、ノルエスチステロン（ｎｏｒｅｓｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、レボノルゲストレル、ゲストデン、プロメゲストン及びトリメゲストンのようなプロゲストゲンが含まれるであろう。プロゲストゲンに加え、例えば、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、結合型ウマエストロゲン（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｅｑｕｉｎｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ）、又はエストラジオール、エストリオール、エストロンもしくはこれらのエステルを含むバイオゲン（ｂｉｏｇｅｎｅ）エストロゲンのようなエストロゲンが、場合により、第２の投薬期間中に投与されてもよい。
【００１３】
一般に、プロゲストゲンの１日用量は、０．０１ｍｇから１００ｍｇ／日の範囲内であろう。特定のプロゲストゲンのより好ましい用量には、５から１０ｍｇ／日の酢酸メドロキシプロゲステロン、１から３ｍｇ／日の酢酸シプロテロン、１から５ｍｇ／日のドロスピレノン、１０から２０ｍｇ／日のジドロゲステロン、１から６ｍｇ／日のジエノゲスト、０．５から２ｍｇ／日の酢酸ノルエスチステロン（ｎｏｒｅｓｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）又はノルエチステロン（ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、０．０５ｍｇ／日のレボノルゲストレル、０．０５から０．２ｍｇ／日のゲストデンが含まれるが、これらに制限はされない。
【００１４】
エストラジオールのようなエストロゲンの１日経口用量は、好ましくは１日当たり０．３ｍｇから３．０ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇから２．０ｍｇ／日；又は別の投与経路で提供されるエストラジオールの等価な用量；又は他のバイオゲン（ｂｉｏｇｅｎ）エストロゲンの等価な用量である。結合型ウマエストロゲンは、好ましくは、１日当たり０．３ｍｇから５ｍｇで投薬される。他の特定のエストロゲン及びこれらの用量には、１０から１００μｇ／日、好ましくは１５から３０μｇ／日の投薬量のエチニルエストラジオールが含まれる。
【００１５】
より完全に以下に説明されるように、エストロゲンは、経皮的に又は膣に投与され得る。エストロゲンの非経口投与は、好ましくは、毎日、およそ１０μｇ／日から５０μｇ／日の１７β−エストラジオール又は生物学的に等価な量の他のエストロゲンを放出する。
【００１６】
第１及び第２の投薬期間は、逐次的に実行されてもよいし又は同時に実行されてもよい。例えば、第１の投薬期間が終了し、第１の投薬期間の終了後の翌日に第２の投薬期間が開始することができる。別法として、第１の投薬期間の終了から第２の投薬期間の開始までの間に、本発明において提供される方法及びキットにより提供される療法を必要とする患者に、薬物療法が投与されないか又はプラセボが投与される日が、１日以上存在してもよい。上述のように、投薬期間は、１日以上、同時に実行され又はオーバーラップしてもよい。例えば、第２の投薬期間が、第１の投薬期間の終了より前に開始してもよい。従って、第１及び第２の投薬期間のこのようなオーバーラップの間には、ＳＰＲＭ及びプロゲストゲンが患者に投与されるであろう。
【００１７】
ＳＰＲＭもプロゲストゲンも、多様な形態で投与され得る。本発明の化合物は、経口的に、眼に、浸透圧的に、非経口的に（皮下に、筋肉内に、胸骨内に、静脈内に）、直腸に、局所的に、経皮的に、又は膣に、投与され得る。固形剤形の経口投与される化合物は、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、丸剤、散剤及び錠剤として投与され得る。液状剤形の眼投与及び経口投与される化合物は、エリキシル剤、乳濁剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤及びシロップ剤として投与され得る。浸透圧的及び局所的に投与される化合物は、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、ローション剤、軟膏剤、ペースト剤、散剤、液剤及びスプレー剤として投与され得る。非経口投与される化合物は、水性もしくは油性の液剤、又は水性もしくは油性の懸濁剤（懸濁剤は、結晶、無定形、もしくは他の不溶性の形態の化合物を含む）として投与され得る。直腸及び膣に投与される化合物は、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤及びペースト剤として投与され得る。
【００１８】
投与の形態に依れば、ＳＰＲＭ及びプロゲストゲンは、医薬適合性の賦形剤と共に、又は賦形剤なしで、製剤化又は投与され得る。このような賦形剤には、吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、風味剤、湿潤剤、滑沢剤、芳香剤、保存剤、噴霧剤、放出剤、殺菌剤、甘味剤、可溶化剤、潤沢剤及びこれらの混合物のような封入材料又は製剤化添加剤が含まれる。
【００１９】
例えば、固形剤形の経口投与される化合物のための賦形剤には、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオ脂、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、エチルセルロース、ラウリル酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｌａｕｒｅａｔｅ）、オレイン酸エチル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、ナンキンマメ（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ）油、イソプロパノール、等張生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、オリーブ油、落花生（ｐｅａｎｕｔ）油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、プロピレングリコール、リンゲル液、タルク、トラガカントゴム、水、ベニバナ油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム塩、大豆油、ショ糖、テトラヒドロフルフリルアルコール及びこれらの混合物が含まれる。液状剤形の眼投与又は経口投与される化合物のための賦形剤には、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、ナンキンマメ油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、テトラヒドロフルフリルアルコール、水及びこれらの混合物が含まれる。浸透圧的に投与される化合物のための賦形剤には、クロロフルオロ炭化水素、エタノール、イソプロパノール、水及びこれらの混合物が含まれる。非経口投与される化合物のための賦形剤には、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、胚芽油、ナンキンマメ油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、落花生油、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．又は等張の生理食塩液、水及びこれらの混合物が含まれる。直腸及び膣に投与される化合物のための賦形剤には、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ロウ及びこれらの混合物が含まれる。
【００２０】
本明細書において使用されるような「医薬適合性である」という語句には、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに、ヒト及び下等動物の組織に接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に相応している部分又は化合物が含まれる。
【００２１】
ＳＰＲＭ及びプロゲストゲンは、別々に提供されてもよいし、又はキットとして包装されてもよい。有利には、キットの各化合物は、例えば、患者の遵守を増強するために各成分の１日の処方が同定され得るよう、使用グループ毎に包装され得る。化合物のセットは、多様な方式で同定され得る。例えば、化合物のセットは、化合物を含有している包装の上に同定され得る。別法として、例えば、グループを同定し、キットの成分を摂取する適切な回数を患者に指示する外的な指示が、化合物の一つ以上のセットと共に、提供されてもよい。上記のもののようなコンビニエンスパック（Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｃｅ ｐａｃｋｓ）は周知であり、例えば、米国特許第３，９２１，８０４号；第４，９６４，５３９号；第５，３１６，４００号；及び第５，７７５，５３６号に記載されたもののような多様な形態をとる。いわゆる「ブリスターパック」は、コンビニエンスパックの一般的な型であり、一般に、固形剤形を含有するブリスターと、個々のブリスター内に剤形を維持するためにブリスター材料を密封する裏打ちシートとで形成され得る材料のシートを含む。
【００２２】
当業者にとって明白な変動及び変化は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
月経周期を調節する方法であって、第１の投薬期間中に選択的プロゲステロン受容体調整剤を投与し、および第２の投薬期間中に少なくとも１つのプロゲストゲンを投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
第１の投薬期間が約１ヶ月から約１２ヶ月である、請求項１の方法。
【請求項３】
第２の投薬期間が１日から３１日である、請求項２の方法。
【請求項４】
第２の投薬期間が、第１の投薬期間が終了した後、最初の日に開始する、請求項３の方法。
【請求項５】
第１の投薬期間と第２の投薬期間とが少なくとも１日オーバーラップする、請求項１の方法。
【請求項６】
ＳＰＲＭが第１の投薬期間中に１日当たり０．１２５ｍｇから１００ｍｇの量で投与される、請求項１の方法。
【請求項７】
プロゲストゲンが第２の投薬期間中に１日当たり０．０１ｍｇから１００ｍｇの量で投与される、請求項６の方法。
【請求項８】
ＳＰＲＭが、１１β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（アソプリスニル（ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ））、１１β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｊ９１２）及び１１β−［４−［（エチルアミノカルボニル）オキシイミノメチル］フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｊ９５６）並びにこれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される、請求項１の方法。
【請求項９】
プロゲストゲンが、メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、ドロスピレノン（ｄｒｏｓｐｉｒｅｎｏｎｅ）、ジドロゲステロン（ｄｙｄｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ジエノゲスト（ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ）、ノルエスチステロン（ｎｏｒｅｓｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、ゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、プロメゲストン（ｐｒｏｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、トリメゲストン（ｔｒｉｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）及びこれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される、請求項１の方法。
【請求項１０】
第２の投薬期間中にエストロゲンを投与することをさらに含む、請求項９の方法。
【請求項１１】
第１の投薬期間にＳＰＲＭを患者に投与することを含む婦人科障害を治療する方法であって、改良が、第２の投薬期間中に少なくとも１つのプロゲストゲンを投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
第１の投薬期間が約１ヶ月から１２ヶ月であり、第２の投薬期間が１日から３１日であり、および第２の投薬期間が第１の投薬期間の翌日に開始する、請求項１１の方法。
【請求項１３】
ＳＰＲＭが、１１β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（アソプリスニル）、１１β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｊ９１２）及び１１β−［４−［（エチルアミノカルボニル）オキシイミノメチル］フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｊ９５６）並びにこれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される、請求項１２の方法。
【請求項１４】
ＳＰＲＭ及び少なくとも１つのプロゲストゲンを含むキット。
【請求項１５】
ＳＰＲＭが、１１β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（アソプリスニル）、１１β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｊ９１２）及び１１β−［４−［（エチルアミノカルボニル）オキシイミノメチル］フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｊ９５６）並びにこれらの医薬適合性の塩からなる群より選択され；およびプロゲストゲンが、プロゲステロン及び他の合成プロゲスチン並びにこれらの医薬適合性の塩並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１４のキット。
【請求項１】
月経周期を調節する方法であって、第１の投薬期間中に選択的プロゲステロン受容体調整剤を投与し、および第２の投薬期間中に少なくとも１つのプロゲストゲンを投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
第１の投薬期間が約１ヶ月から約１２ヶ月である、請求項１の方法。
【請求項３】
第２の投薬期間が１日から３１日である、請求項２の方法。
【請求項４】
第２の投薬期間が、第１の投薬期間が終了した後、最初の日に開始する、請求項３の方法。
【請求項５】
第１の投薬期間と第２の投薬期間とが少なくとも１日オーバーラップする、請求項１の方法。
【請求項６】
ＳＰＲＭが第１の投薬期間中に１日当たり０．１２５ｍｇから１００ｍｇの量で投与される、請求項１の方法。
【請求項７】
プロゲストゲンが第２の投薬期間中に１日当たり０．０１ｍｇから１００ｍｇの量で投与される、請求項６の方法。
【請求項８】
ＳＰＲＭが、１１β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（アソプリスニル（ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ））、１１β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｊ９１２）及び１１β−［４−［（エチルアミノカルボニル）オキシイミノメチル］フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｊ９５６）並びにこれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される、請求項１の方法。
【請求項９】
プロゲストゲンが、メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、ドロスピレノン（ｄｒｏｓｐｉｒｅｎｏｎｅ）、ジドロゲステロン（ｄｙｄｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ジエノゲスト（ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ）、ノルエスチステロン（ｎｏｒｅｓｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、ゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、プロメゲストン（ｐｒｏｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、トリメゲストン（ｔｒｉｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）及びこれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される、請求項１の方法。
【請求項１０】
第２の投薬期間中にエストロゲンを投与することをさらに含む、請求項９の方法。
【請求項１１】
第１の投薬期間にＳＰＲＭを患者に投与することを含む婦人科障害を治療する方法であって、改良が、第２の投薬期間中に少なくとも１つのプロゲストゲンを投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
第１の投薬期間が約１ヶ月から１２ヶ月であり、第２の投薬期間が１日から３１日であり、および第２の投薬期間が第１の投薬期間の翌日に開始する、請求項１１の方法。
【請求項１３】
ＳＰＲＭが、１１β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（アソプリスニル）、１１β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｊ９１２）及び１１β−［４−［（エチルアミノカルボニル）オキシイミノメチル］フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｊ９５６）並びにこれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される、請求項１２の方法。
【請求項１４】
ＳＰＲＭ及び少なくとも１つのプロゲストゲンを含むキット。
【請求項１５】
ＳＰＲＭが、１１β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（アソプリスニル）、１１β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｊ９１２）及び１１β−［４−［（エチルアミノカルボニル）オキシイミノメチル］フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｊ９５６）並びにこれらの医薬適合性の塩からなる群より選択され；およびプロゲストゲンが、プロゲステロン及び他の合成プロゲスチン並びにこれらの医薬適合性の塩並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１４のキット。
【公表番号】特表２００７−５３０５５２（Ｐ２００７−５３０５５２Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０５０５６（Ｐ２００７−５０５０５６）
【出願日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００９３１７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９７１９３
【国際公開日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【出願人】（５０２１３７７５４）タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００９３１７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９７１９３
【国際公開日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【出願人】（５０２１３７７５４）タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド (10)
【Ｆターム（参考）】
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