選択的阻害剤
（ｃ）分子多様性をスキャン（ｓｃａｎ）するため式（１）の化合物のライブラリーを設計すること；そして（ｄ）前記化合物ライブラリーを、少なくとも２つの異なる生物学的アッセイによりアッセイすること、を含んで定義される選択性プロファイルによる、生物学的活性を有する化合物の同定方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、選択的な生物学的活性を有する化合物を同定する方法、及び化合物のライブラリーに関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
生物学的標的（例えば酵素や受容体）との分子的相互作用に関わる低分子は、しばしば、標的と直接相互作用する結合成分又はファーマコフォア基（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ ｇｒｏｕｐｓ）、及び生理活性分子のフレームワークを形成する非結合構成成分の見地から記述される。例えばペプチドリガンド又は基質の場合、通常多数のアミノ酸側鎖が、それらの受容体又は酵素との直接的な相互作用を形成し、一方、ペプチドバックボーン（及び他のアミノ酸残鎖）の特異的な折り畳みが、これらの側鎖の相対的な位置決定をコントロールする構造又は足場を提供する。創薬のためのペプチド模倣アプローチでは、重要なアミノ酸の側鎖は、よりよい結合相互作用を同定するために体系的に調節され得る。これは、スキャニングアプローチと呼ばれる。残念なことに、ペプチドの側鎖はほとんど独立しておらず、それぞれの相互作用は他の側鎖を考慮せずに最適化することはできない。
【０００３】
この問題を克服する１つの方法は、多様性のあるライブラリーを構築することである。
【０００４】
これまでのところ、普遍的多様性の創造のためのアプローチでは、ほとんどが置換基の組み合わせの面に焦点をおいてきた。これらの置換基の提示での多様性の創造となると、一般に製薬会社はすでに知られた（いわゆる‘プリビレッジ構造’ と強調される）ヘテロ環骨格に注力した。ライブラリーの構造的多様性の創造は大いに望まれてきたが、化学的に有用な足場の構造的多様性の欠如により、制限されてきた。
【０００５】
単糖類は、糖足場の周囲の選択された位置に所望の置換基を付加することにより、分子多様性を設計するための優れた糖足場を提供する。単糖ベースの足場は、官能性を有する部位であるキラルを５つ含み、各位置での多様な置換基の付加が可能である。これは、ファーマコフォア基（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｉｃ ｇｒｏｕｐｓ）、足場及びファーマコフォア基の結合位置を体系的手法により変えることで、構造的に多様な分子ライブラリー創造のための独特の機会を提供する。これらのライブラリーと関連するファーマコフォア基は、薬理学的活性を分子に与える、付加された基もしくは置換基、又はその部分である。
【０００６】
分子多様性はファーマコフォア基の組み合わせの多様性（置換基の多様性）とこれらファーマコフォア基の存在様式の多様性（形の多様性）からなると考えられ得る。置換基の多様性、もしくは形の多様性のどちらか、又はこれら両方のパラメータが体系的に変えられた化合物ライブラリーは分子多様性をスキャンすると言われる。
【０００７】
副作用を最小にするため、選択された標的と目的通り相互作用し、そして他の標的とは相互作用しない薬物候補の開発を改善する方法の必要性が存在する。選択性プロファイルは、それぞれのアッセイにおいて化合物が特異的な反応を示す生物学的アッセイ（インビトロまたはインビボどちらでもよい）によって決定される。特異的反応のパネルは、選択されたアッセイに渡る選択性プロファイルを表す。本プロファイルはそれぞれのアッセイにおいて、非活性に対して活性を区別する。選択性プロファイルの同定を改善する方法は、この問題を克服又は少なくとも部分的に改善する。
【０００８】
先の出願（ＷＯ２００４０１４９２９及びＷＯ２００３０８２８４６）において、我々は新規化合物のアレイがコンビナトリアル方式で合成され得ることを実証した。これらの発明において記述した分子ライブラリーは、化学的足場の範囲の周りのファーマコフォア基の位置、配向及び化学的特徴が改変、及び／又はコントロールされ得る方式で合成された。
【０００９】
後の出願（ＷＯ２００４０３２９４０）において、我々は上記引用出願における分子のクラスが、メラノコルチン及びソマトスタチンＧＰＣＲに対するスクリーニング時に生物学的活性を示すことを実証した。出願ＷＯ２００４０１４９２９及びＷＯ２００３０８２８４６における分子のクラスはまた、インテグリン受容体に対しても検査された（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ２００３９００２４２）。これらの分子の選択はまた、この受容体クラスに対する活性を示すことも実証した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
我々は今、出願ＷＯ２００４０１４９２９及びＷＯ２００３０８２８４６に記述された分子ライブラリーが分子多様性をスキャンするために使用され得ることを見出した。この多様性アプローチは、効率よく選択性プロファイルを同定するための改善された方法を提供する。
【００１１】
もし、公知技術の刊行物がこの明細書内で参照されても、この引用は、その刊行物がオーストラリア又は他のどこか国において一般常識的知識の一部を構成するということを承認するわけではないことが、明確に理解されるであろう。
【００１２】
発明の要約
１つの局面において、本発明は、
(a)分子多様性をスキャンするための、式１の化合物のライブラリーを設計すること；及び
(b)該化合物ライブラリーを、少なくとも２つの異なる生物学的アッセイにより、アッセイすること；
ここで、式１は以下を示す：
【００１３】
【化１】
【００１４】
（式中、環は任意の立体配置をとり得；
Ｚは硫黄、酸素、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ、ＮＨ、ＮＲＡ又は水素であり、Ｚが水素である場合にはＲ１は存在せず、ＲＡはＲ１からＲ５で定義されるセットから選択され、又はここでＺとＲ１が一緒にヘテロ環を形成し、
Ｘは酸素又は窒素であり、Ｘが窒素のとき、各Ｘは対応するＲ２からＲ５と独立に結合してアジドを形成し得、あるいは各Ｘはまた対応するＲ２からＲ５のいずれか１つと独立に結合してヘテロ環を形成し得；
Ｒ１からＲ５は、これらに限定されないが、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは必要に応じて置換され、及び分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
を含む明確な選択性プロファイル（単数及び複数）を有する生物学的活性化合物の同定方法を提供する。
【００１５】
好ましい実施形態において、本発明は、最初に言及した方法に使用されるとき、式１の化合物から選択された化合物のライブラリーに関する。
【００１６】
好ましい実施形態において、本発明は、少なくとも１つのＸが窒素である、最初に言及した方法に関する。
【００１７】
好ましい実施形態において、本発明は、２つのＸが窒素である、最初に言及した方法に関する。
【００１８】
好ましい実施形態において、本発明は最初に言及した方法に関し、ここで、Ｒ１からＲ５の必要に応じた置換基が、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換もしくは非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール又はチオヘテロアリール（ここで、これらは必要に応じて更に置換され得る）から選択される。
【００１９】
用語“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示し、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を示す。
【００２０】
単独又は“必要に応じて置換されたアルキル”、“必要に応じて置換されたシクロアルキル”、“アリールアルキル”もしくは“ヘテロアリールアルキル”といった複合語のいずれかで用いられる用語“アルキル”は、好ましくはＣ１−２０アルキル又はシクロアルキルである、直鎖、分枝もしくは環状アルキルを示す。直鎖及び分枝アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、 ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、イソアミル、ｓｅｃ−アミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、５メチルベキシル、１−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル，１，３−ジメチルペンチル，１，４−ジメチルペンチル， １，２，３トリメチルブチル、１，１，２−トリメチルブチル， １，１，３−トリメチルブチル、 オクチル、６−メチルヘプチル、１−メチルヘプチル、１，１，３，３テトラメチルブチル、ノニル、１−，２−，３−，４−，５−，６−又は７−メチルオクチル，１−，２−，３−，４−または５−エチルヘプチル、 １−，２−または３プロピルヘキシル、デシル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−又は８メチルノニル，１−，２−，３−，４−，５−又は６−エチルオクチル，１−，２−，３又は４−プロピルヘプチル、ウンデシル１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−，８又は９−メチルデシル，１−，２−，３−，４−，５−，６−又は７−エチルノニル，１−，２−，３−，４−又は５−プロピルオクチル、１−，２−又は３−ブチルヘプチル，１−ペンチルヘキシル，ドデシル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−，８−，９又は１０−メチルウンデシル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−又は８エチルデシル、１−，２−，３−，４−，５−又は６−プロピルノニル、１−，２−，３又は４−ブチルオクチル、１−２ペンチルヘプチルなどが挙げられる。環状アルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどの単環又は多環アルキルが挙げられる。
【００２１】
単独又は“必要に応じて置換されたアルキレン”といった複合語のいずれかで用いられる用語“アルキレン”は、さらに水素が除去されて二価の基を形成している点を除いては上に定義した“アルキル”と同様の基を示す。任意の置換基が付加されてもよく、又はアルキレン鎖の一部を形成してもよい、と理解されるであろう。
【００２２】
単独又は“必要に応じて置換されたアルケニル”といった複合語のいずれかで用いられる用語“アルケニル”は、エチレン性モノ、ジもしくはポリ不飽和の、上記にて定義したアルキル又はシクロアルキル基を含む、直鎖、分枝又は環状アルケンから構成される基を示し、好ましくはＣ２−６アルケニルを示す。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソブテニル、３−メチル−２ブテニル、１−ペンテニル、 シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル，３−ヘキセニル， シクロヘキセニル，１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，３シクロペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，３シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル及び１，３，５，７−シクロオクタテトラエニルを含む。
【００２３】
単独又は“必要に応じて置換されたアルキニル”といった複合語のいずれかで用いられる用語“アルキニル”は、直鎖、分枝又は単環もしくは多環アルキンから構成される基を示し、好ましくはＣ２−６アルキニルを示す。
【００２４】
アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、１−及び２ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４ペンチニル、２−ヘキシニル、 ３−ヘキシニル（3-hexylnyl）、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１０ウンデシニル、４−エチル−ｌ−オクチン−３−イル， ７−ドデシニル、９−ドデシニル、１０−ドデシニル、３−メチル−１−ドデシン−３−イル、２−トリデシニル、１１−トリデシニル， ３−テトラデシニル、７−ヘキサデシニル、３−オクタデシニルなどが挙げられる。
【００２５】
単独又は“必要に応じて置換されたアルコキシ”といった複合語のいずれかで用いられる用語“アルコキシ”は、直鎖又は分枝アルコキシを示し、好ましくはＣ１−７アルコキシを示す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎプロピルオキシ、イソプロピルオキシ及び異なるブトキシ異性体が挙げられる。
【００２６】
単独又は“必要に応じて置換されたアリールオキシ”といった複合語のいずれかで用いられる用語“アリールオキシ”は、芳香族、ヘテロ芳香族、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシを示し、好ましくはＣ６−１３アリールオキシを示す。アリールオキシの例としては、フェノキシ、ベンジルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシが挙げられる。
【００２７】
単独又は“必要に応じて置換されたアシル”もしくは“ヘテロアリールアシル”といった複合語のいずれかで用いられる用語“アシル”は、カルバモイル、脂肪族アシル基及び、芳香族アシルと呼ばれる芳香環を含むアシル基もしくはヘテロ環アシルと呼ばれるヘテロ環を含むアシル基を示す。アシルの例としては、カルバモイル；ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、及びイコサノイルといった直鎖又は分枝鎖のアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル及びヘプチルオキシカルボニルといったアルコキシカルボニル；シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル及びシクロヘキシルカルボニルといったシクロアルキルカルボニル；メチルスルホニル及びエチルスルホニルといったアルキルスルホニル；メトキシスルホニル及びエトキシスルホニルといったアルコキシスルホニル；ベンゾイル、トルオイル及びナフトイルといったアロイル；フェニルアルカノイル（例えばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチル、フェニルペンタノイル及びフェニルヘキサノイル）及びナフチルアルカノイル（例えばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、及びナフチルブタノイル）といったアラルカノイル；フェニルアルケノイル（例えばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリリル、フェニルペンテノイル及びフェニルヘキセノイル）及びナフチルアルケノイル（例えばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル及びナフチルペンテノイル）といったアラルケノイル；フェニルアルコキシカルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル）といったアラルコキシカルボニル；フェノキシカルボニル及びナフチルオキシカルボニルといったアリールオキシカルボニル；フェノキシアセチル及びフェノキシプロピオニルといったアリールオキシアルカノイル；フェニルカルバモイルといったアリールカルバモイル；フェニルチオカルバモイルといったアリールチオカルバモイル；フェニルグリオキシロイル及びナフチルグリオキシロイルといったアリールグリオキシロイル；フェニルスルホニル及びナフチルスルホニルといったアリールスルホニル；ヘテロ環カルボニル；チエニルアセチル、チエニルプロパノイル、チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエニルヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル及びテトラゾリルアセチルといったヘテロ環アルカノイル；ヘテロ環プロペノイル、ヘテロ環ブテノイル、ヘテロ環ペンテノイル及びヘテロ環ヘキセノイルといったヘテロ環アルケノイル；並びにチアゾリルグリオキシロイル及びチエニルグリオキシロイル（ｔｈｉｅｎｙｇｌｙｏｘｙｌｏｙｌ）といったヘテロ環グリオキシロイルが挙げられる。
【００２８】
単独又は“必要に応じて置換されたアリール”、“アリールアルキル”もしくは“ヘテロアリール”といった複合語のいずれかで用いられる用語“アリール”は、芳香族炭化水素又は芳香族ヘテロ環系の、単独、多核、共役及び融合した残基を示す。アリールの例としては、フェニル、ビフェニル、ターフェニル、クォーターフェニル、フェノキシフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンゾアントラセニル、ジベンゾアントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、ピレニル、インデニル、アズレニル、クリセニル、ピリジル、４−フェニルピリジル、３−フェニルピリジル、チエニル、フリル、ピリル（ｐｙｒｒｙｌ）、ピロリル、フラニル、イマダゾリル（ｉｍａｄａｚｏｌｙｌ）、ピルリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、インドリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、プリニル、キナゾリニル、フェナジニル、アクリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。好ましくは、芳香族ヘテロ環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１から４のヘテロ原子を含み、及び環に９までの炭素原子を含む。
【００２９】
単独又は“必要に応じて置換されたヘテロ環”といった複合語のいずれかに用いられる用語“ヘテロ環”は、窒素、硫黄及び酸素から選択される、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、単環または多環のヘテロシクリル基を示す。適当なヘテロシクリル基は、１から４の窒素原子を含む不飽和の３から６員のヘテロ単環基（例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル又はテトラゾリル）といった窒素含有ヘテロ環基；１から４の窒素原子を含む、飽和の３から６員のヘテロ単環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジン又はピペラジニル）；１から５の窒素原子を含む不飽和の縮合ヘテロ環基（例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾイル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｙｌ）、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル又はテトラゾロピリダジニル）；酸素原子を含む、不飽和の３から６員のヘテロ単環基（例えば、ピラニル又はフリル）；１から２の硫黄原子を含む、不飽和の３から６員のヘテロ単環基（例えばチエニル）；１から２の酸素原子及び１から３の窒素原子を含む、不飽和の３から６員のヘテロ単環基（例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリル）；１から２の酸素原子及び１から３の窒素原子を含む、飽和の３から６員のヘテロ単環基（例えば、モルホリニル）；１から２の酸素原子及び１から３の窒素原子を含む、不飽和の縮合ヘテロ環基（例えば、ベンゾオキサゾリル又はベンゾオキサジアゾリル）；１から２の硫黄原子及び１から３の窒素原子を含む、不飽和の３から６員のヘテロ単環基（例えば、チアゾリル又はチアジアゾリル）；１から２の硫黄原子及び１から３の窒素原子を含む、飽和の３から６員のヘテロ単環基（例えば、チアゾリジニル）；並びに１から２の硫黄原子及び１から３の窒素原子を含む、不飽和の縮合ヘテロ環基（例えば、ベンゾチアゾリル又はベンゾチアジアゾリル）を含む。
【００３０】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリーを含む、最初に言及した方法に関する。
【００３１】
【化２】
【００３２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｚ及びＸは式Ｉのように定義される。
【００３３】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリーに関する。
【００３４】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリーを含む、最初に言及した方法に関する。
【００３５】
【化３】
【００３６】
式中、Ａは水素、ＳＲ１、又はＯＲ１（ここでＲ１は式Ｉのように定義される）と定義され、並びに、Ｘ及びＲ２からＲ５は式Ｉのように定義される。
【００３７】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリーに関する。
【００３８】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物から選択される化合物のライブラリーを含む、最初に言及した方法に関する。
【００３９】
【化４】
【００４０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式Ｉのように定義される。
【００４１】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物から選択される化合物のライブラリーに関する。
【００４２】
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物から選択される化合物のライブラリーを含む、最初に言及した方法に関する。
【００４３】
【化５】
【００４４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式Ｉのように定義される。
【００４５】
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物から選択される化合物のライブラリーに関する。
【００４６】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＶＩの化合物から選択される化合物のライブラリーを含む、最初に言及した方法に関する。
【００４７】
【化６】
【００４８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式Ｉのように定義される。
【００４９】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＶＩの化合物から選択される化合物のライブラリーに関する。
【００５０】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＶＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリーを含む、最初に言及した方法に関する。
【００５１】
【化７】
【００５２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式Ｉのように定義される。
【００５３】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＶＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリーに関する。
【００５４】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリーを含む、最初に言及した方法に関する。
【００５５】
【化８】
【００５６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式Ｉのように定義される。
【００５７】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリーに関する。
【００５８】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＸの化合物から選択される化合物のライブラリーを含む、最初に言及した方法に関する。
【００５９】
【化９】
【００６０】
式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式Ｉのように定義される。
【００６１】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＸの化合物から選択される化合物のライブラリーに関する。
【００６２】
好ましい実施形態において、本発明は、生物学的アッセイがＧＰＣＲのペプチドリガンドクラス（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｇａｎｄ ｃｌａｓｓ）に関係する、前記方法に関する。
【００６３】
好ましい実施形態において、本発明は、生物学的アッセイがオピオイド、メラノコルチン、メラニン凝集ホルモン、ニューロキニン、ニューロペプチド及びウロテンシン受容体に関係する、最初に言及した方法に関する。
【００６４】
好ましい実施形態において、本発明は、生物学的アッセイがδ−オピオイド（ＤＯＰ）、κ−オピオイド（ＫＯＰ）、メラノコルチンＭＣ３、メラノコルチンＭＣ４、メラノコルチンＭＣ５、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ１）、μ−オピオイド（ＭＯＰ）、ニューロキニン（ＮＫ１）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ−Ｙ１）、オピオイド（ＯＲＬ１）及びウロテンシン（ＵＲ２）受容体に関係する、最初に言及した方法に関する。
【００６５】
他の局面において、本発明は、少なくとも１つのＸが窒素であり、そしてこのＸが対応するＲ２からＲ５と結合してヘテロ環を形成する、式１に記載の化合物を提供する。
【００６６】
好ましい実施形態において、本発明は、ＸとＲ２が結合してヘテロ環を形成する、式１に記載の化合物を提供する。
【００６７】
好ましい実施形態において、本発明は、ヘテロ環が、トリアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾロン、ベンゾイミダゾロチオン（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｏｔｈｉｏｎｅ）、イミダゾール、ヒダントイン、チオヒダントイン及びプリンを含むヘテロアリールである、式１に記載の化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６８】
発明の詳細な説明
本発明の実施形態を次に続く実施例に関して記述する。適切な場合、次の省略を使用する。
Ａｃ アセチル
ＤＴＰＭ ５−アシル−１，３−ジメチルバルビツレート
Ｐｈ フェニル
ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ ｔ−ブチルジフェニルシリル
Ｂｎ ベンジル
Ｂｚ ベンゾイル
Ｍｅ メチル
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン，メチレンクロライド
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
Ｔｓ ４−メチルフェニルスルホニル，ｐ−トルエンスルホニル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
α，α−ＤＭＴ α，α−ジメトキシトルエン，ベンズアルデヒドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＤＭＴＳＴ ジメチル（メチルチオ）スルホニウムトリフルオロ−メタンスルホネートＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド
選択性プロファイルは、それぞれのアッセイにおいて化合物が特異的な反応を示す生物学的アッセイ（インビトロまたはインビボどちらでもよい）により、決定される。特異的反応のパネルは、選択されたアッセイに渡る選択性プロファイルを表す。選択性プロファイルは、化合物を（ａ）一連の商業的に利用可能なアッセイ、及び／又は（ｂ）自ら設計したアッセイに対してテストすることで決定され得る。後の表３に示すように、本プロファイルは、それぞれのアッセイにおいて、非活性に対して活性を区別する。
【００６９】
ライブラリーの設計は、当該分野で公知の方法（分子モデリングを用いた分子多様性をスキャンするための設計を含む）に基づく。本ライブラリーは、Ｔｈａｎｈ Ｌｅ ｅｔ ａｌ （Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ８， ７０１−７０９ （２００３））に記載の分子モデリング技術を用いて設計され得る。
【００７０】
パートＡ：構築ブロックの調製：
本発明を十分に実施可能にするために、本発明の化合物の調製に用いられる、個々の構築ブロックの調製方法を次に詳述する。記載される構築ブロックは、本発明の化合物の液相及び固相合成の両方に適している。
【００７１】
ここに挙げるようなライブラリーの化合物は、異なる選択性プロファイルを示す。異なる選択性プロファイルを有する新規化合物が設計され得ることは、また、これらの関係から明白である。
【００７２】
実施例Ａ：２，４二窒素含有ガラクトピラノシド構築ブロックの合成
【００７３】
【化１０】
【００７４】
条件： （ｉ） α，α−ジメトキシトルエン（α，α−ＤＭＴ）， ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）， アセトニトリル（ＭｅＣＮ），７６℃，８５％；（ｉｉ）ベンゾイルクロライド（ＢｚＣｌ），トリエチルアミン；ＤＣＭ，９９％；（ｉｉｉ）メタノール（ＭｅＯＨ）／ＭｅＣＮ／水，ＴｓＯＨ，７５℃，９８％；（ｉｖ）ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ），イミダゾール，ピリジン，１２００Ｃ，９９％；（ｖ） Ｔｆ２Ｏ，ピリジン，ＤＣＭ，０℃，１００％；（ｂ）ＮａＮ３，ＤＭＦ，１６ｈｒ，ＲＴ， ９９％。
【００７５】
実施例Ｂ：３−窒素含有グルコピラノシド構築ブロックの合成
【００７６】
【化１１】
【００７７】
条件：（ｉ）（ａ）トリフルオロメタンスルホニックアンハイドライド（Ｔｆ２Ｏ），ピリジン，−２０℃，ジクロロメタン（ＤＣＭ），１時間，１００％，（ｂ）アジ化ナトリウム（ＮａＮ３），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），５０℃，５時間，定量的；（ｉｉ）ＴｓＯＨ，ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／水（１２：３：１），９０℃，６時間，８８％（ｉｉｉ）ＴＢＤＰＳＣｌ，ＤＭＡＰ，ピリジン，１２０℃，１２時間，９３％。
【００７８】
実施例Ｃ：２，６−二窒素置換グルコピラノシド構築ブロックの合成
【００７９】
【化１２】
【００８０】
条件：（ｉ）（ａ）トシルクロライド，ピリジン，ＲＴ，２４時間，３３％（ｂ）ＮａＮ３，ＤＭＦ，ＲＴ，１６８時間。
【００８１】
実施例Ｄ：２−窒素含有タロピラノシド構築ブロックの合成
【００８２】
【化１３】
【００８３】
条件：（ｉ）ＴＢＤＰＳＣｌ，イミダゾール，１，２−ＤＣＥ，還流；（ｉｉ）ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ；（ｉｉｉ）（ａ）Ｔｆ２Ｏ，ピリジン，−２０℃，ＤＣＭ，１時間，（ｂ）ＮａＮ３，ＤＭＦ，５０℃，５時間；（ｉｖ）ＴｓＯＨ，ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／水；（ｖ）ベンゾイルクロライド，ＤＭＡＰ，１，２−ＤＣＥ，−２０℃。
【００８４】
実施例Ｅ：２つの３−窒素含有アルトロピラノシド構築ブロックの合成
【００８５】
【化１４】
【００８６】
条件：（ｉ）シクロヘキサノンジメチルアセタール，ＴｓＯＨ，ＭｅＣＮ；（ｉｉ）ｐ−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール，ＴｓＯＨ，ＭｅＣＮ；（ｉｉｉ）ＤＩＢＡＬ， −７８℃，ジエチルエーテル；（ｉｖ）（ａ）Ｔｆ２Ｏ，ピリジン，−２０℃，ＤＣＭ，１時間，（ｂ）ＮａＮ３，ＤＭＦ，５０℃，５時間；（ｖ）ＴｓＯＨ，ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／水；（ｖｉ）ＴＢＤＰＳＣｌ，ＤＭＡＰ，１，２−ＤＣＥ；（ｖｉｉ）（ａ）ＣＡＮ，（ｂ）ＢｚＣｌ，ＤＭＡＰ，１，２−ＤＣＥ，（ｃ）ＴｓＯＨ，ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／水；（ｖｉｉｉ）ＴＢＤＰＳＣｌ，ＤＭＡＰ，１，２−ＤＣＥ。
【００８７】
実施例Ｆ：２−窒素含有グルコピラノシド構築ブロックの合成
【００８８】
【化１５】
【００８９】
条件：（ｉ）α，α−ＤＭＴ，ＴｓＯＨ，ＭｅＣＮ；（ｉｉ）１，２−ＤＣＥ，ＢｚＣｌ， ＤＭＡＰ；（ｉｉｉ）ＴｓＯＨ，ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ；（ｉｖ）ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ，ＤＭＡＰ， １，２−ＤＣＥ。
【００９０】
【化１６】
【００９１】
条件：（ｉ）ＴＢＤＰＳＣｌ，ＤＭＡＰ，ピリジン，１２０℃，０．５時間，８１％；（ｉｉ）ａ．（Ｂｕ）２ＳｎＯ，ＭｅＯＨ；ｂ．ベンゾイルクロライド，ＲＴ，２４時間；
【００９２】
実施例Ｇ：２−窒素含有アロピラノシド構築ブロックの合成
【００９３】
【化１７】
【００９４】
条件：（ｉ）ＤＣＭ／ピリジン，ＭｓＣｌ，ＤＭＡＰ，０℃；（ｉｉ）安息香酸ナトリウム， ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），１４０℃；（ｉｉｉ）ＴｓＯＨ，ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ／水；（ｉｖ）ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ，イミダゾール，ＤＣＭ，１時間，還流。
【００９５】
パートＢ：生物学的アッセイ実験方法
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＢｉｏｓｉｇｎａｌTMによるクローン化受容体メンブレン調製物がラジオリガンド結合アッセイに用いられた。
【００９６】
メンブレン（Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）（Ａ１−Ａ１１＝表３のコード：結果）。
Ａ１ ヒトδ−オピオイド（ＤＯＰ）、Ａ２ ヒトκ−オピオイド（ＫＯＰ）、Ａ３ ヒトメラノコルチン（ＭＣ３）、Ａ４ ヒトメラノコルチン（ＭＣ４）、Ａ５ ヒトメラノコルチン（ＭＣ５）、Ａ６ ヒトメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ１）、Ａ７ ヒトμ−オピオイド（ＭＯＰ）、Ａ８ ヒトニューロキニン（ＮＫ１）、Ａ９ ヒトニューロペプチドＹ（ＮＰＹ−Ｙ１）、Ａ１０ ヒトオピオイド（ＯＲＬ１）Ａ１１ マウスウロテンシン（ｍＵＲ２）
【００９７】
材料と方法
スクリーニング実験は、次のプロトコールを用いた、５０μｌ濾過又は２５μｌ ＦｌａｓｈＰｌａｔｅアッセイフォーマットで行われた。
【００９８】
【表１】
【００９９】
【表２】
【０１００】
フォーマット１：ＦｌａｓｈＰｌａｔｅアッセイ量
１９．５μｌの緩衝液、ＤＭＳＯで希釈した０．５μｌの化合物、結合緩衝液で希釈した５μｌのラジオリガンド。
【０１０１】
フォーマット２：濾過アッセイ量
緩衝液で希釈した４４μｌのメンブレン、ＤＭＳＯで希釈した１μｌの化合物、結合緩衝液で希釈した５μｌのラジオリガンド。
【０１０２】
化合物の取り扱い及び希釈
実験を行うより前の日に５０μｌのＤＭＳＯを化合物プレートの各ウェルに加え、終濃度１０ｍＭの化合物を得る。そして、０．５ｍＭの濃度になるようさらにＤＭＳＯで化合物を希釈し、ドータープレートを作成する。マザープレートは直ちに凍結する。
【０１０３】
プロトコール
濾過
氷上でメンブレンを解凍し、そして結合緩衝液で、１ユニット／ウェルの濃度にメンブレンを希釈する。ラジオ−リガンドを結合緩衝液で１０倍終濃度に希釈する。４４μｌの希釈メンブレンをディープウェルプレートの各ウェルに加える。１μｌのＤＭＳＯ（トータル値（ｔｏｔａｌ ｖａｌｕｅ）、５ウェル）、リファレンスリガンド（非特異値（ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｖａｌｕｅ）、３ウェル）又は化合物をディープウェルプレートの対応するウェルに加える。各ウェルに５μｌのラジオリガンドを加え、そして穏やかにボルテックスすることで、反応を開始する。室温で１時間インキュベートする。インキュベートしている間に、マルチスクリーンハーベストプレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ Ｈａｒｖｅｓｔ ｐｌａｔｅｓ）を０．３％ＰＥＩ中でプレインキュベートする。Ｔｏｍｔｅｃ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、あらかじめ浸されたマルチスクリーンハーベストプレート越しに濾過する。４℃にて、５００μｌの冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ ７．４を用いて９回洗浄し、そして、ヒュームフード下で、室温にて３０分間風乾する。ボトムシール（ｂｏｔｔｏｍ ｓｅａｌ）をマルチスクリーンハーベストプレートに適用する。２５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−０を各ウェルに加える。ＴｏｐＳｅａｌ−Ａをプレートに適用する。ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で６０秒のディレイカウントを用いて、ウェル毎に３０秒間カウントする。
【０１０４】
ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＢｉｏＳｉｇｎａｌの専有のコーティング手順を用いて、メンブレンをＦｌａｓｈＰｌａｔｅマイクロプレート内へ固定化する。ラジオリガンドを結合緩衝液で５ｘの終濃度に希釈する。１９．５μｌの緩衝液をＦｌａｓｈＰｌａｔｅの各ウェルに加える。０．５μｌのＤＭＳＯ（トータル値、５ウェル）、リファレンスリガンド（非特異的値、３ウェル）又は化合物をＦｌａｓｈＰｌａｔｅマイクロプレートの対応するウェルに加える。各ウェルに５μｌのラジオリガンドを加えることで、反応を開始する。ＴｏｐＳｅａｌ−ＡをＦｌａｓｈＰｌａｔｅマイクロプレート上に適用する。室温にて、１時間暗所でインキュベートする。ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で６０秒のディレイカウントを用いて、ウェル毎に３０秒間カウントする。
【０１０５】
データ解析
阻害率は次の式を用いて計算する。
％阻害＝｛（化合物−トータル量）ｘ１００｝／（非特異的−トータル量）
【０１０６】
表３のブロック記号：結果
【０１０７】
【化１８】
【０１０８】
【表３】
【０１０９】
【０１１０】
【０１１１】
【０１１２】
【０１１３】
【０１１４】
【０１１５】
【０１１６】
【０１１７】
【０１１８】
【０１１９】
【０１２０】
表３の記号：結果
“＋”は１０μＭにて５０％より大きい阻害を示し、“−”は１０μＭにて５０％より小さい阻害を示す。“Ｐ”は沈殿を示す。
【０１２１】
Ｘ１−Ｘ３０は、下図より選択されるサイドアームである。
【０１２２】
【化１９】
【０１２３】
本明細書及び特許請求の範囲（もし存在すれば）を通して、文脈が違うように要求する場合以外、用語“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）”又は派生語“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）”もしくは“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”は、示された整数又は整数の群の包含を適用されるが、他のいずれの整数又は整数の群をも除外するものではないと理解されるであろう。
【０１２４】
本明細書及び特許請求の範囲（もし存在すれば）を通して、文脈が違うように要求する場合以外、用語“実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）”又は“約（ａｂｏｕｔ）”は、その用語によって認定された範囲の値を制限するものではないと理解されるであろう。
【０１２５】
本発明の精神と範囲を逸脱せず、記載されたいずれの実施形態もさまざまな他の変化及び修飾がなされうることは、認識されるべきである。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、選択的な生物学的活性を有する化合物を同定する方法、及び化合物のライブラリーに関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
生物学的標的（例えば酵素や受容体）との分子的相互作用に関わる低分子は、しばしば、標的と直接相互作用する結合成分又はファーマコフォア基（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ ｇｒｏｕｐｓ）、及び生理活性分子のフレームワークを形成する非結合構成成分の見地から記述される。例えばペプチドリガンド又は基質の場合、通常多数のアミノ酸側鎖が、それらの受容体又は酵素との直接的な相互作用を形成し、一方、ペプチドバックボーン（及び他のアミノ酸残鎖）の特異的な折り畳みが、これらの側鎖の相対的な位置決定をコントロールする構造又は足場を提供する。創薬のためのペプチド模倣アプローチでは、重要なアミノ酸の側鎖は、よりよい結合相互作用を同定するために体系的に調節され得る。これは、スキャニングアプローチと呼ばれる。残念なことに、ペプチドの側鎖はほとんど独立しておらず、それぞれの相互作用は他の側鎖を考慮せずに最適化することはできない。
【０００３】
この問題を克服する１つの方法は、多様性のあるライブラリーを構築することである。
【０００４】
これまでのところ、普遍的多様性の創造のためのアプローチでは、ほとんどが置換基の組み合わせの面に焦点をおいてきた。これらの置換基の提示での多様性の創造となると、一般に製薬会社はすでに知られた（いわゆる‘プリビレッジ構造’ と強調される）ヘテロ環骨格に注力した。ライブラリーの構造的多様性の創造は大いに望まれてきたが、化学的に有用な足場の構造的多様性の欠如により、制限されてきた。
【０００５】
単糖類は、糖足場の周囲の選択された位置に所望の置換基を付加することにより、分子多様性を設計するための優れた糖足場を提供する。単糖ベースの足場は、官能性を有する部位であるキラルを５つ含み、各位置での多様な置換基の付加が可能である。これは、ファーマコフォア基（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｉｃ ｇｒｏｕｐｓ）、足場及びファーマコフォア基の結合位置を体系的手法により変えることで、構造的に多様な分子ライブラリー創造のための独特の機会を提供する。これらのライブラリーと関連するファーマコフォア基は、薬理学的活性を分子に与える、付加された基もしくは置換基、又はその部分である。
【０００６】
分子多様性はファーマコフォア基の組み合わせの多様性（置換基の多様性）とこれらファーマコフォア基の存在様式の多様性（形の多様性）からなると考えられ得る。置換基の多様性、もしくは形の多様性のどちらか、又はこれら両方のパラメータが体系的に変えられた化合物ライブラリーは分子多様性をスキャンすると言われる。
【０００７】
副作用を最小にするため、選択された標的と目的通り相互作用し、そして他の標的とは相互作用しない薬物候補の開発を改善する方法の必要性が存在する。選択性プロファイルは、それぞれのアッセイにおいて化合物が特異的な反応を示す生物学的アッセイ（インビトロまたはインビボどちらでもよい）によって決定される。特異的反応のパネルは、選択されたアッセイに渡る選択性プロファイルを表す。本プロファイルはそれぞれのアッセイにおいて、非活性に対して活性を区別する。選択性プロファイルの同定を改善する方法は、この問題を克服又は少なくとも部分的に改善する。
【０００８】
先の出願（ＷＯ２００４０１４９２９及びＷＯ２００３０８２８４６）において、我々は新規化合物のアレイがコンビナトリアル方式で合成され得ることを実証した。これらの発明において記述した分子ライブラリーは、化学的足場の範囲の周りのファーマコフォア基の位置、配向及び化学的特徴が改変、及び／又はコントロールされ得る方式で合成された。
【０００９】
後の出願（ＷＯ２００４０３２９４０）において、我々は上記引用出願における分子のクラスが、メラノコルチン及びソマトスタチンＧＰＣＲに対するスクリーニング時に生物学的活性を示すことを実証した。出願ＷＯ２００４０１４９２９及びＷＯ２００３０８２８４６における分子のクラスはまた、インテグリン受容体に対しても検査された（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ２００３９００２４２）。これらの分子の選択はまた、この受容体クラスに対する活性を示すことも実証した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
我々は今、出願ＷＯ２００４０１４９２９及びＷＯ２００３０８２８４６に記述された分子ライブラリーが分子多様性をスキャンするために使用され得ることを見出した。この多様性アプローチは、効率よく選択性プロファイルを同定するための改善された方法を提供する。
【００１１】
もし、公知技術の刊行物がこの明細書内で参照されても、この引用は、その刊行物がオーストラリア又は他のどこか国において一般常識的知識の一部を構成するということを承認するわけではないことが、明確に理解されるであろう。
【００１２】
発明の要約
１つの局面において、本発明は、
(a)分子多様性をスキャンするための、式１の化合物のライブラリーを設計すること；及び
(b)該化合物ライブラリーを、少なくとも２つの異なる生物学的アッセイにより、アッセイすること；
ここで、式１は以下を示す：
【００１３】
【化１】
【００１４】
（式中、環は任意の立体配置をとり得；
Ｚは硫黄、酸素、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ、ＮＨ、ＮＲＡ又は水素であり、Ｚが水素である場合にはＲ１は存在せず、ＲＡはＲ１からＲ５で定義されるセットから選択され、又はここでＺとＲ１が一緒にヘテロ環を形成し、
Ｘは酸素又は窒素であり、Ｘが窒素のとき、各Ｘは対応するＲ２からＲ５と独立に結合してアジドを形成し得、あるいは各Ｘはまた対応するＲ２からＲ５のいずれか１つと独立に結合してヘテロ環を形成し得；
Ｒ１からＲ５は、これらに限定されないが、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは必要に応じて置換され、及び分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
を含む明確な選択性プロファイル（単数及び複数）を有する生物学的活性化合物の同定方法を提供する。
【００１５】
好ましい実施形態において、本発明は、最初に言及した方法に使用されるとき、式１の化合物から選択された化合物のライブラリーに関する。
【００１６】
好ましい実施形態において、本発明は、少なくとも１つのＸが窒素である、最初に言及した方法に関する。
【００１７】
好ましい実施形態において、本発明は、２つのＸが窒素である、最初に言及した方法に関する。
【００１８】
好ましい実施形態において、本発明は最初に言及した方法に関し、ここで、Ｒ１からＲ５の必要に応じた置換基が、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換もしくは非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール又はチオヘテロアリール（ここで、これらは必要に応じて更に置換され得る）から選択される。
【００１９】
用語“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示し、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を示す。
【００２０】
単独又は“必要に応じて置換されたアルキル”、“必要に応じて置換されたシクロアルキル”、“アリールアルキル”もしくは“ヘテロアリールアルキル”といった複合語のいずれかで用いられる用語“アルキル”は、好ましくはＣ１−２０アルキル又はシクロアルキルである、直鎖、分枝もしくは環状アルキルを示す。直鎖及び分枝アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、 ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、イソアミル、ｓｅｃ−アミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、５メチルベキシル、１−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル，１，３−ジメチルペンチル，１，４−ジメチルペンチル， １，２，３トリメチルブチル、１，１，２−トリメチルブチル， １，１，３−トリメチルブチル、 オクチル、６−メチルヘプチル、１−メチルヘプチル、１，１，３，３テトラメチルブチル、ノニル、１−，２−，３−，４−，５−，６−又は７−メチルオクチル，１−，２−，３−，４−または５−エチルヘプチル、 １−，２−または３プロピルヘキシル、デシル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−又は８メチルノニル，１−，２−，３−，４−，５−又は６−エチルオクチル，１−，２−，３又は４−プロピルヘプチル、ウンデシル１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−，８又は９−メチルデシル，１−，２−，３−，４−，５−，６−又は７−エチルノニル，１−，２−，３−，４−又は５−プロピルオクチル、１−，２−又は３−ブチルヘプチル，１−ペンチルヘキシル，ドデシル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−，８−，９又は１０−メチルウンデシル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−又は８エチルデシル、１−，２−，３−，４−，５−又は６−プロピルノニル、１−，２−，３又は４−ブチルオクチル、１−２ペンチルヘプチルなどが挙げられる。環状アルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどの単環又は多環アルキルが挙げられる。
【００２１】
単独又は“必要に応じて置換されたアルキレン”といった複合語のいずれかで用いられる用語“アルキレン”は、さらに水素が除去されて二価の基を形成している点を除いては上に定義した“アルキル”と同様の基を示す。任意の置換基が付加されてもよく、又はアルキレン鎖の一部を形成してもよい、と理解されるであろう。
【００２２】
単独又は“必要に応じて置換されたアルケニル”といった複合語のいずれかで用いられる用語“アルケニル”は、エチレン性モノ、ジもしくはポリ不飽和の、上記にて定義したアルキル又はシクロアルキル基を含む、直鎖、分枝又は環状アルケンから構成される基を示し、好ましくはＣ２−６アルケニルを示す。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソブテニル、３−メチル−２ブテニル、１−ペンテニル、 シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル，３−ヘキセニル， シクロヘキセニル，１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，３シクロペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，３シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル及び１，３，５，７−シクロオクタテトラエニルを含む。
【００２３】
単独又は“必要に応じて置換されたアルキニル”といった複合語のいずれかで用いられる用語“アルキニル”は、直鎖、分枝又は単環もしくは多環アルキンから構成される基を示し、好ましくはＣ２−６アルキニルを示す。
【００２４】
アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、１−及び２ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４ペンチニル、２−ヘキシニル、 ３−ヘキシニル（3-hexylnyl）、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１０ウンデシニル、４−エチル−ｌ−オクチン−３−イル， ７−ドデシニル、９−ドデシニル、１０−ドデシニル、３−メチル−１−ドデシン−３−イル、２−トリデシニル、１１−トリデシニル， ３−テトラデシニル、７−ヘキサデシニル、３−オクタデシニルなどが挙げられる。
【００２５】
単独又は“必要に応じて置換されたアルコキシ”といった複合語のいずれかで用いられる用語“アルコキシ”は、直鎖又は分枝アルコキシを示し、好ましくはＣ１−７アルコキシを示す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎプロピルオキシ、イソプロピルオキシ及び異なるブトキシ異性体が挙げられる。
【００２６】
単独又は“必要に応じて置換されたアリールオキシ”といった複合語のいずれかで用いられる用語“アリールオキシ”は、芳香族、ヘテロ芳香族、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシを示し、好ましくはＣ６−１３アリールオキシを示す。アリールオキシの例としては、フェノキシ、ベンジルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシが挙げられる。
【００２７】
単独又は“必要に応じて置換されたアシル”もしくは“ヘテロアリールアシル”といった複合語のいずれかで用いられる用語“アシル”は、カルバモイル、脂肪族アシル基及び、芳香族アシルと呼ばれる芳香環を含むアシル基もしくはヘテロ環アシルと呼ばれるヘテロ環を含むアシル基を示す。アシルの例としては、カルバモイル；ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、及びイコサノイルといった直鎖又は分枝鎖のアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル及びヘプチルオキシカルボニルといったアルコキシカルボニル；シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル及びシクロヘキシルカルボニルといったシクロアルキルカルボニル；メチルスルホニル及びエチルスルホニルといったアルキルスルホニル；メトキシスルホニル及びエトキシスルホニルといったアルコキシスルホニル；ベンゾイル、トルオイル及びナフトイルといったアロイル；フェニルアルカノイル（例えばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチル、フェニルペンタノイル及びフェニルヘキサノイル）及びナフチルアルカノイル（例えばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、及びナフチルブタノイル）といったアラルカノイル；フェニルアルケノイル（例えばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリリル、フェニルペンテノイル及びフェニルヘキセノイル）及びナフチルアルケノイル（例えばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル及びナフチルペンテノイル）といったアラルケノイル；フェニルアルコキシカルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル）といったアラルコキシカルボニル；フェノキシカルボニル及びナフチルオキシカルボニルといったアリールオキシカルボニル；フェノキシアセチル及びフェノキシプロピオニルといったアリールオキシアルカノイル；フェニルカルバモイルといったアリールカルバモイル；フェニルチオカルバモイルといったアリールチオカルバモイル；フェニルグリオキシロイル及びナフチルグリオキシロイルといったアリールグリオキシロイル；フェニルスルホニル及びナフチルスルホニルといったアリールスルホニル；ヘテロ環カルボニル；チエニルアセチル、チエニルプロパノイル、チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエニルヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル及びテトラゾリルアセチルといったヘテロ環アルカノイル；ヘテロ環プロペノイル、ヘテロ環ブテノイル、ヘテロ環ペンテノイル及びヘテロ環ヘキセノイルといったヘテロ環アルケノイル；並びにチアゾリルグリオキシロイル及びチエニルグリオキシロイル（ｔｈｉｅｎｙｇｌｙｏｘｙｌｏｙｌ）といったヘテロ環グリオキシロイルが挙げられる。
【００２８】
単独又は“必要に応じて置換されたアリール”、“アリールアルキル”もしくは“ヘテロアリール”といった複合語のいずれかで用いられる用語“アリール”は、芳香族炭化水素又は芳香族ヘテロ環系の、単独、多核、共役及び融合した残基を示す。アリールの例としては、フェニル、ビフェニル、ターフェニル、クォーターフェニル、フェノキシフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンゾアントラセニル、ジベンゾアントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、ピレニル、インデニル、アズレニル、クリセニル、ピリジル、４−フェニルピリジル、３−フェニルピリジル、チエニル、フリル、ピリル（ｐｙｒｒｙｌ）、ピロリル、フラニル、イマダゾリル（ｉｍａｄａｚｏｌｙｌ）、ピルリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、インドリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、プリニル、キナゾリニル、フェナジニル、アクリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。好ましくは、芳香族ヘテロ環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１から４のヘテロ原子を含み、及び環に９までの炭素原子を含む。
【００２９】
単独又は“必要に応じて置換されたヘテロ環”といった複合語のいずれかに用いられる用語“ヘテロ環”は、窒素、硫黄及び酸素から選択される、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、単環または多環のヘテロシクリル基を示す。適当なヘテロシクリル基は、１から４の窒素原子を含む不飽和の３から６員のヘテロ単環基（例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル又はテトラゾリル）といった窒素含有ヘテロ環基；１から４の窒素原子を含む、飽和の３から６員のヘテロ単環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジン又はピペラジニル）；１から５の窒素原子を含む不飽和の縮合ヘテロ環基（例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾイル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｙｌ）、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル又はテトラゾロピリダジニル）；酸素原子を含む、不飽和の３から６員のヘテロ単環基（例えば、ピラニル又はフリル）；１から２の硫黄原子を含む、不飽和の３から６員のヘテロ単環基（例えばチエニル）；１から２の酸素原子及び１から３の窒素原子を含む、不飽和の３から６員のヘテロ単環基（例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリル）；１から２の酸素原子及び１から３の窒素原子を含む、飽和の３から６員のヘテロ単環基（例えば、モルホリニル）；１から２の酸素原子及び１から３の窒素原子を含む、不飽和の縮合ヘテロ環基（例えば、ベンゾオキサゾリル又はベンゾオキサジアゾリル）；１から２の硫黄原子及び１から３の窒素原子を含む、不飽和の３から６員のヘテロ単環基（例えば、チアゾリル又はチアジアゾリル）；１から２の硫黄原子及び１から３の窒素原子を含む、飽和の３から６員のヘテロ単環基（例えば、チアゾリジニル）；並びに１から２の硫黄原子及び１から３の窒素原子を含む、不飽和の縮合ヘテロ環基（例えば、ベンゾチアゾリル又はベンゾチアジアゾリル）を含む。
【００３０】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリーを含む、最初に言及した方法に関する。
【００３１】
【化２】
【００３２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｚ及びＸは式Ｉのように定義される。
【００３３】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリーに関する。
【００３４】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリーを含む、最初に言及した方法に関する。
【００３５】
【化３】
【００３６】
式中、Ａは水素、ＳＲ１、又はＯＲ１（ここでＲ１は式Ｉのように定義される）と定義され、並びに、Ｘ及びＲ２からＲ５は式Ｉのように定義される。
【００３７】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリーに関する。
【００３８】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物から選択される化合物のライブラリーを含む、最初に言及した方法に関する。
【００３９】
【化４】
【００４０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式Ｉのように定義される。
【００４１】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物から選択される化合物のライブラリーに関する。
【００４２】
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物から選択される化合物のライブラリーを含む、最初に言及した方法に関する。
【００４３】
【化５】
【００４４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式Ｉのように定義される。
【００４５】
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物から選択される化合物のライブラリーに関する。
【００４６】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＶＩの化合物から選択される化合物のライブラリーを含む、最初に言及した方法に関する。
【００４７】
【化６】
【００４８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式Ｉのように定義される。
【００４９】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＶＩの化合物から選択される化合物のライブラリーに関する。
【００５０】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＶＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリーを含む、最初に言及した方法に関する。
【００５１】
【化７】
【００５２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式Ｉのように定義される。
【００５３】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＶＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリーに関する。
【００５４】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリーを含む、最初に言及した方法に関する。
【００５５】
【化８】
【００５６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式Ｉのように定義される。
【００５７】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリーに関する。
【００５８】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＸの化合物から選択される化合物のライブラリーを含む、最初に言及した方法に関する。
【００５９】
【化９】
【００６０】
式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式Ｉのように定義される。
【００６１】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＸの化合物から選択される化合物のライブラリーに関する。
【００６２】
好ましい実施形態において、本発明は、生物学的アッセイがＧＰＣＲのペプチドリガンドクラス（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｇａｎｄ ｃｌａｓｓ）に関係する、前記方法に関する。
【００６３】
好ましい実施形態において、本発明は、生物学的アッセイがオピオイド、メラノコルチン、メラニン凝集ホルモン、ニューロキニン、ニューロペプチド及びウロテンシン受容体に関係する、最初に言及した方法に関する。
【００６４】
好ましい実施形態において、本発明は、生物学的アッセイがδ−オピオイド（ＤＯＰ）、κ−オピオイド（ＫＯＰ）、メラノコルチンＭＣ３、メラノコルチンＭＣ４、メラノコルチンＭＣ５、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ１）、μ−オピオイド（ＭＯＰ）、ニューロキニン（ＮＫ１）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ−Ｙ１）、オピオイド（ＯＲＬ１）及びウロテンシン（ＵＲ２）受容体に関係する、最初に言及した方法に関する。
【００６５】
他の局面において、本発明は、少なくとも１つのＸが窒素であり、そしてこのＸが対応するＲ２からＲ５と結合してヘテロ環を形成する、式１に記載の化合物を提供する。
【００６６】
好ましい実施形態において、本発明は、ＸとＲ２が結合してヘテロ環を形成する、式１に記載の化合物を提供する。
【００６７】
好ましい実施形態において、本発明は、ヘテロ環が、トリアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾロン、ベンゾイミダゾロチオン（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｏｔｈｉｏｎｅ）、イミダゾール、ヒダントイン、チオヒダントイン及びプリンを含むヘテロアリールである、式１に記載の化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６８】
発明の詳細な説明
本発明の実施形態を次に続く実施例に関して記述する。適切な場合、次の省略を使用する。
Ａｃ アセチル
ＤＴＰＭ ５−アシル−１，３−ジメチルバルビツレート
Ｐｈ フェニル
ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ ｔ−ブチルジフェニルシリル
Ｂｎ ベンジル
Ｂｚ ベンゾイル
Ｍｅ メチル
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン，メチレンクロライド
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
Ｔｓ ４−メチルフェニルスルホニル，ｐ−トルエンスルホニル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
α，α−ＤＭＴ α，α−ジメトキシトルエン，ベンズアルデヒドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＤＭＴＳＴ ジメチル（メチルチオ）スルホニウムトリフルオロ−メタンスルホネートＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド
選択性プロファイルは、それぞれのアッセイにおいて化合物が特異的な反応を示す生物学的アッセイ（インビトロまたはインビボどちらでもよい）により、決定される。特異的反応のパネルは、選択されたアッセイに渡る選択性プロファイルを表す。選択性プロファイルは、化合物を（ａ）一連の商業的に利用可能なアッセイ、及び／又は（ｂ）自ら設計したアッセイに対してテストすることで決定され得る。後の表３に示すように、本プロファイルは、それぞれのアッセイにおいて、非活性に対して活性を区別する。
【００６９】
ライブラリーの設計は、当該分野で公知の方法（分子モデリングを用いた分子多様性をスキャンするための設計を含む）に基づく。本ライブラリーは、Ｔｈａｎｈ Ｌｅ ｅｔ ａｌ （Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ８， ７０１−７０９ （２００３））に記載の分子モデリング技術を用いて設計され得る。
【００７０】
パートＡ：構築ブロックの調製：
本発明を十分に実施可能にするために、本発明の化合物の調製に用いられる、個々の構築ブロックの調製方法を次に詳述する。記載される構築ブロックは、本発明の化合物の液相及び固相合成の両方に適している。
【００７１】
ここに挙げるようなライブラリーの化合物は、異なる選択性プロファイルを示す。異なる選択性プロファイルを有する新規化合物が設計され得ることは、また、これらの関係から明白である。
【００７２】
実施例Ａ：２，４二窒素含有ガラクトピラノシド構築ブロックの合成
【００７３】
【化１０】
【００７４】
条件： （ｉ） α，α−ジメトキシトルエン（α，α−ＤＭＴ）， ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）， アセトニトリル（ＭｅＣＮ），７６℃，８５％；（ｉｉ）ベンゾイルクロライド（ＢｚＣｌ），トリエチルアミン；ＤＣＭ，９９％；（ｉｉｉ）メタノール（ＭｅＯＨ）／ＭｅＣＮ／水，ＴｓＯＨ，７５℃，９８％；（ｉｖ）ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ），イミダゾール，ピリジン，１２００Ｃ，９９％；（ｖ） Ｔｆ２Ｏ，ピリジン，ＤＣＭ，０℃，１００％；（ｂ）ＮａＮ３，ＤＭＦ，１６ｈｒ，ＲＴ， ９９％。
【００７５】
実施例Ｂ：３−窒素含有グルコピラノシド構築ブロックの合成
【００７６】
【化１１】
【００７７】
条件：（ｉ）（ａ）トリフルオロメタンスルホニックアンハイドライド（Ｔｆ２Ｏ），ピリジン，−２０℃，ジクロロメタン（ＤＣＭ），１時間，１００％，（ｂ）アジ化ナトリウム（ＮａＮ３），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），５０℃，５時間，定量的；（ｉｉ）ＴｓＯＨ，ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／水（１２：３：１），９０℃，６時間，８８％（ｉｉｉ）ＴＢＤＰＳＣｌ，ＤＭＡＰ，ピリジン，１２０℃，１２時間，９３％。
【００７８】
実施例Ｃ：２，６−二窒素置換グルコピラノシド構築ブロックの合成
【００７９】
【化１２】
【００８０】
条件：（ｉ）（ａ）トシルクロライド，ピリジン，ＲＴ，２４時間，３３％（ｂ）ＮａＮ３，ＤＭＦ，ＲＴ，１６８時間。
【００８１】
実施例Ｄ：２−窒素含有タロピラノシド構築ブロックの合成
【００８２】
【化１３】
【００８３】
条件：（ｉ）ＴＢＤＰＳＣｌ，イミダゾール，１，２−ＤＣＥ，還流；（ｉｉ）ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ；（ｉｉｉ）（ａ）Ｔｆ２Ｏ，ピリジン，−２０℃，ＤＣＭ，１時間，（ｂ）ＮａＮ３，ＤＭＦ，５０℃，５時間；（ｉｖ）ＴｓＯＨ，ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／水；（ｖ）ベンゾイルクロライド，ＤＭＡＰ，１，２−ＤＣＥ，−２０℃。
【００８４】
実施例Ｅ：２つの３−窒素含有アルトロピラノシド構築ブロックの合成
【００８５】
【化１４】
【００８６】
条件：（ｉ）シクロヘキサノンジメチルアセタール，ＴｓＯＨ，ＭｅＣＮ；（ｉｉ）ｐ−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール，ＴｓＯＨ，ＭｅＣＮ；（ｉｉｉ）ＤＩＢＡＬ， −７８℃，ジエチルエーテル；（ｉｖ）（ａ）Ｔｆ２Ｏ，ピリジン，−２０℃，ＤＣＭ，１時間，（ｂ）ＮａＮ３，ＤＭＦ，５０℃，５時間；（ｖ）ＴｓＯＨ，ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／水；（ｖｉ）ＴＢＤＰＳＣｌ，ＤＭＡＰ，１，２−ＤＣＥ；（ｖｉｉ）（ａ）ＣＡＮ，（ｂ）ＢｚＣｌ，ＤＭＡＰ，１，２−ＤＣＥ，（ｃ）ＴｓＯＨ，ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／水；（ｖｉｉｉ）ＴＢＤＰＳＣｌ，ＤＭＡＰ，１，２−ＤＣＥ。
【００８７】
実施例Ｆ：２−窒素含有グルコピラノシド構築ブロックの合成
【００８８】
【化１５】
【００８９】
条件：（ｉ）α，α−ＤＭＴ，ＴｓＯＨ，ＭｅＣＮ；（ｉｉ）１，２−ＤＣＥ，ＢｚＣｌ， ＤＭＡＰ；（ｉｉｉ）ＴｓＯＨ，ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ；（ｉｖ）ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ，ＤＭＡＰ， １，２−ＤＣＥ。
【００９０】
【化１６】
【００９１】
条件：（ｉ）ＴＢＤＰＳＣｌ，ＤＭＡＰ，ピリジン，１２０℃，０．５時間，８１％；（ｉｉ）ａ．（Ｂｕ）２ＳｎＯ，ＭｅＯＨ；ｂ．ベンゾイルクロライド，ＲＴ，２４時間；
【００９２】
実施例Ｇ：２−窒素含有アロピラノシド構築ブロックの合成
【００９３】
【化１７】
【００９４】
条件：（ｉ）ＤＣＭ／ピリジン，ＭｓＣｌ，ＤＭＡＰ，０℃；（ｉｉ）安息香酸ナトリウム， ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），１４０℃；（ｉｉｉ）ＴｓＯＨ，ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ／水；（ｉｖ）ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ，イミダゾール，ＤＣＭ，１時間，還流。
【００９５】
パートＢ：生物学的アッセイ実験方法
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＢｉｏｓｉｇｎａｌTMによるクローン化受容体メンブレン調製物がラジオリガンド結合アッセイに用いられた。
【００９６】
メンブレン（Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）（Ａ１−Ａ１１＝表３のコード：結果）。
Ａ１ ヒトδ−オピオイド（ＤＯＰ）、Ａ２ ヒトκ−オピオイド（ＫＯＰ）、Ａ３ ヒトメラノコルチン（ＭＣ３）、Ａ４ ヒトメラノコルチン（ＭＣ４）、Ａ５ ヒトメラノコルチン（ＭＣ５）、Ａ６ ヒトメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ１）、Ａ７ ヒトμ−オピオイド（ＭＯＰ）、Ａ８ ヒトニューロキニン（ＮＫ１）、Ａ９ ヒトニューロペプチドＹ（ＮＰＹ−Ｙ１）、Ａ１０ ヒトオピオイド（ＯＲＬ１）Ａ１１ マウスウロテンシン（ｍＵＲ２）
【００９７】
材料と方法
スクリーニング実験は、次のプロトコールを用いた、５０μｌ濾過又は２５μｌ ＦｌａｓｈＰｌａｔｅアッセイフォーマットで行われた。
【００９８】
【表１】
【００９９】
【表２】
【０１００】
フォーマット１：ＦｌａｓｈＰｌａｔｅアッセイ量
１９．５μｌの緩衝液、ＤＭＳＯで希釈した０．５μｌの化合物、結合緩衝液で希釈した５μｌのラジオリガンド。
【０１０１】
フォーマット２：濾過アッセイ量
緩衝液で希釈した４４μｌのメンブレン、ＤＭＳＯで希釈した１μｌの化合物、結合緩衝液で希釈した５μｌのラジオリガンド。
【０１０２】
化合物の取り扱い及び希釈
実験を行うより前の日に５０μｌのＤＭＳＯを化合物プレートの各ウェルに加え、終濃度１０ｍＭの化合物を得る。そして、０．５ｍＭの濃度になるようさらにＤＭＳＯで化合物を希釈し、ドータープレートを作成する。マザープレートは直ちに凍結する。
【０１０３】
プロトコール
濾過
氷上でメンブレンを解凍し、そして結合緩衝液で、１ユニット／ウェルの濃度にメンブレンを希釈する。ラジオ−リガンドを結合緩衝液で１０倍終濃度に希釈する。４４μｌの希釈メンブレンをディープウェルプレートの各ウェルに加える。１μｌのＤＭＳＯ（トータル値（ｔｏｔａｌ ｖａｌｕｅ）、５ウェル）、リファレンスリガンド（非特異値（ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｖａｌｕｅ）、３ウェル）又は化合物をディープウェルプレートの対応するウェルに加える。各ウェルに５μｌのラジオリガンドを加え、そして穏やかにボルテックスすることで、反応を開始する。室温で１時間インキュベートする。インキュベートしている間に、マルチスクリーンハーベストプレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ Ｈａｒｖｅｓｔ ｐｌａｔｅｓ）を０．３％ＰＥＩ中でプレインキュベートする。Ｔｏｍｔｅｃ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、あらかじめ浸されたマルチスクリーンハーベストプレート越しに濾過する。４℃にて、５００μｌの冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ ７．４を用いて９回洗浄し、そして、ヒュームフード下で、室温にて３０分間風乾する。ボトムシール（ｂｏｔｔｏｍ ｓｅａｌ）をマルチスクリーンハーベストプレートに適用する。２５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−０を各ウェルに加える。ＴｏｐＳｅａｌ−Ａをプレートに適用する。ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で６０秒のディレイカウントを用いて、ウェル毎に３０秒間カウントする。
【０１０４】
ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＢｉｏＳｉｇｎａｌの専有のコーティング手順を用いて、メンブレンをＦｌａｓｈＰｌａｔｅマイクロプレート内へ固定化する。ラジオリガンドを結合緩衝液で５ｘの終濃度に希釈する。１９．５μｌの緩衝液をＦｌａｓｈＰｌａｔｅの各ウェルに加える。０．５μｌのＤＭＳＯ（トータル値、５ウェル）、リファレンスリガンド（非特異的値、３ウェル）又は化合物をＦｌａｓｈＰｌａｔｅマイクロプレートの対応するウェルに加える。各ウェルに５μｌのラジオリガンドを加えることで、反応を開始する。ＴｏｐＳｅａｌ−ＡをＦｌａｓｈＰｌａｔｅマイクロプレート上に適用する。室温にて、１時間暗所でインキュベートする。ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で６０秒のディレイカウントを用いて、ウェル毎に３０秒間カウントする。
【０１０５】
データ解析
阻害率は次の式を用いて計算する。
％阻害＝｛（化合物−トータル量）ｘ１００｝／（非特異的−トータル量）
【０１０６】
表３のブロック記号：結果
【０１０７】
【化１８】
【０１０８】
【表３】
【０１０９】
【０１１０】
【０１１１】
【０１１２】
【０１１３】
【０１１４】
【０１１５】
【０１１６】
【０１１７】
【０１１８】
【０１１９】
【０１２０】
表３の記号：結果
“＋”は１０μＭにて５０％より大きい阻害を示し、“−”は１０μＭにて５０％より小さい阻害を示す。“Ｐ”は沈殿を示す。
【０１２１】
Ｘ１−Ｘ３０は、下図より選択されるサイドアームである。
【０１２２】
【化１９】
【０１２３】
本明細書及び特許請求の範囲（もし存在すれば）を通して、文脈が違うように要求する場合以外、用語“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）”又は派生語“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）”もしくは“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”は、示された整数又は整数の群の包含を適用されるが、他のいずれの整数又は整数の群をも除外するものではないと理解されるであろう。
【０１２４】
本明細書及び特許請求の範囲（もし存在すれば）を通して、文脈が違うように要求する場合以外、用語“実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）”又は“約（ａｂｏｕｔ）”は、その用語によって認定された範囲の値を制限するものではないと理解されるであろう。
【０１２５】
本発明の精神と範囲を逸脱せず、記載されたいずれの実施形態もさまざまな他の変化及び修飾がなされうることは、認識されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)分子多様性をスキャンするため、式１の化合物のライブラリーを設計すること；及び
(b)前記化合物ライブラリーを、少なくとも２つの異なる生物学的アッセイにより、アッセイすること；
ここで式１は以下を示す:
【化１】
（式中、環は任意の立体配置をとり得；
Ｚは硫黄、酸素、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ、ＮＨ、ＮＲＡ又は水素であり、Ｚが水素である場合にはＲ１は存在せず、ＲＡはＲ１からＲ５で定義されるセットから選択され、又はここでＺとＲ１が一緒にヘテロ環を形成し；
Ｘは酸素又は窒素であり、Ｘが窒素のとき、各Ｘは対応するＲ２からＲ５と独立に結合してアジドを形成し得、又は各Ｘはまた対応するＲ２からＲ５のいずれか１つと独立に結合してヘテロ環を形成し得；
Ｒ１からＲ５は、これらに限定されないが、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは必要に応じて置換され、及び分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
を含む明確な選択性プロファイルを有する生物学的活性化合物の同定方法。
【請求項２】
少なくとも１つのＸが窒素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
２つのＸが窒素である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＸとＲ２が結合してヘテロ環を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１からＲ５の必要に応じた置換基が、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換もしくは非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール又はチオヘテロアリール（これらは更に置換され得る）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
化合物のライブラリーが、式ＩＩ：
【化２】
（式中、Ｚは硫黄、酸素、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ、ＮＨ、ＮＲＡ又は水素であり、Ｚが水素である場合にはＲ１は存在せず、ＲＡはＲ１からＲ５で定義されるセットから選択され、又はここでＺとＲ１が一緒にヘテロ環を形成し；
Ｘは酸素又は窒素であり、Ｘが窒素のとき、各Ｘは対応するＲ２からＲ５と独立に結合してアジドを形成し得、あるいは各Ｘはまた対応するＲ２からＲ５のいずれか１つと独立に結合してヘテロ環を形成し得；
Ｒ１からＲ５は、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは置換されてもよく、分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
化合物のライブラリーが、式ＩＩＩ：
【化３】
（式中、Ａは水素、ＳＲ１又はＯＲ１として定義され、
Ｒ１からＲ５は、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは置換されてもよく、分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択され、
Ｘは酸素又は窒素であり、Ｘが窒素のとき、各Ｘは対応するＲ２からＲ５と独立に結合してアジドを形成し得、あるいは各Ｘはまた対応するＲ２からＲ５のいずれか１つと独立に結合してヘテロ環を形成し得る）
の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
化合物のライブラリーが、式ＩＶ：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは置換されてもよく、分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
化合物のライブラリーが、式Ｖ：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは置換されてもよく、分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
化合物のライブラリーが、式ＶＩ：
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは置換されてもよく、分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
化合物のライブラリーが、式ＶＩＩ：
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは置換されてもよく、分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
化合物のライブラリーが、式ＶＩＩＩ：
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは置換されてもよく、分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
化合物のライブラリーが、式ＩＸ：
【化９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは置換されてもよく、分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
生物学的アッセイが、ＧＰＣＲのペプチドリガンドクラス（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｇａｎｄ ｃｌａｓｓ）を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
生物学的アッセイが、オピオイド、メラノコルチン、メラニン凝集ホルモン、ニューロキニン、ニューロペプチド及びウロテンシン受容体を包含する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
生物学的アッセイが、δ−オピオイド（ＤＯＰ）、κ−オピオイド（ＫＯＰ）、メラノコルチンＭＣ３、メラノコルチンＭＣ４、メラノコルチンＭＣ５、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ１）、μ−オピオイド（ＭＯＰ）、ニューロキニン（ＮＫ１）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ−Ｙ１）、オピオイド（ＯＲＬ１）及びウロテンシン（ＵＲ２）受容体を包含する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１に従って使用されるとき、式１の化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項１８】
請求項６に従って使用されるとき、式ＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項１９】
請求項７に従って使用されるとき、式ＩＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項２０】
請求項８に従って使用されるとき、式ＩＶの化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項２１】
請求項９に従って使用されるとき、式Ｖの化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項２２】
請求項１０に従って使用されるとき、式ＶＩの化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項２３】
請求項１１に従って使用されるとき、式ＶＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項２４】
請求項１２に従って使用されるとき、式ＶＩＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項２５】
請求項１３に従って使用されるとき、式ＩＸの化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項２６】
請求項１の方法により同定される、生物学的活性化合物。
【請求項２７】
少なくとも１つのＸが窒素であり、前記Ｘが対応するＲ２からＲ５と結合してヘテロ環を形成する、式１に記載の化合物。
【請求項２８】
ＸとＲ２が結合してヘテロ環を形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ヘテロ環がヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ヘテロアリールがトリアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾロン、ベンゾイミダゾロチオン（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｏｔｈｉｏｎｅ）、イミダゾール、ヒダントイン、チオヒダントイン及びプリンから選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項１】
(a)分子多様性をスキャンするため、式１の化合物のライブラリーを設計すること；及び
(b)前記化合物ライブラリーを、少なくとも２つの異なる生物学的アッセイにより、アッセイすること；
ここで式１は以下を示す:
【化１】
（式中、環は任意の立体配置をとり得；
Ｚは硫黄、酸素、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ、ＮＨ、ＮＲＡ又は水素であり、Ｚが水素である場合にはＲ１は存在せず、ＲＡはＲ１からＲ５で定義されるセットから選択され、又はここでＺとＲ１が一緒にヘテロ環を形成し；
Ｘは酸素又は窒素であり、Ｘが窒素のとき、各Ｘは対応するＲ２からＲ５と独立に結合してアジドを形成し得、又は各Ｘはまた対応するＲ２からＲ５のいずれか１つと独立に結合してヘテロ環を形成し得；
Ｒ１からＲ５は、これらに限定されないが、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは必要に応じて置換され、及び分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
を含む明確な選択性プロファイルを有する生物学的活性化合物の同定方法。
【請求項２】
少なくとも１つのＸが窒素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
２つのＸが窒素である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＸとＲ２が結合してヘテロ環を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１からＲ５の必要に応じた置換基が、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換もしくは非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール又はチオヘテロアリール（これらは更に置換され得る）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
化合物のライブラリーが、式ＩＩ：
【化２】
（式中、Ｚは硫黄、酸素、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ、ＮＨ、ＮＲＡ又は水素であり、Ｚが水素である場合にはＲ１は存在せず、ＲＡはＲ１からＲ５で定義されるセットから選択され、又はここでＺとＲ１が一緒にヘテロ環を形成し；
Ｘは酸素又は窒素であり、Ｘが窒素のとき、各Ｘは対応するＲ２からＲ５と独立に結合してアジドを形成し得、あるいは各Ｘはまた対応するＲ２からＲ５のいずれか１つと独立に結合してヘテロ環を形成し得；
Ｒ１からＲ５は、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは置換されてもよく、分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
化合物のライブラリーが、式ＩＩＩ：
【化３】
（式中、Ａは水素、ＳＲ１又はＯＲ１として定義され、
Ｒ１からＲ５は、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは置換されてもよく、分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択され、
Ｘは酸素又は窒素であり、Ｘが窒素のとき、各Ｘは対応するＲ２からＲ５と独立に結合してアジドを形成し得、あるいは各Ｘはまた対応するＲ２からＲ５のいずれか１つと独立に結合してヘテロ環を形成し得る）
の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
化合物のライブラリーが、式ＩＶ：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは置換されてもよく、分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
化合物のライブラリーが、式Ｖ：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは置換されてもよく、分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
化合物のライブラリーが、式ＶＩ：
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは置換されてもよく、分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
化合物のライブラリーが、式ＶＩＩ：
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは置換されてもよく、分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
化合物のライブラリーが、式ＶＩＩＩ：
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは置換されてもよく、分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
化合物のライブラリーが、式ＩＸ：
【化９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、Ｈ又はＣ１からＣ２０のアルキルもしくはアシル；Ｃ２からＣ２０のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ５からＣ２０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル（これらは置換されてもよく、分枝鎖又は直鎖であり得る）を含む群より独立に選択される）
の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
生物学的アッセイが、ＧＰＣＲのペプチドリガンドクラス（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｇａｎｄ ｃｌａｓｓ）を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
生物学的アッセイが、オピオイド、メラノコルチン、メラニン凝集ホルモン、ニューロキニン、ニューロペプチド及びウロテンシン受容体を包含する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
生物学的アッセイが、δ−オピオイド（ＤＯＰ）、κ−オピオイド（ＫＯＰ）、メラノコルチンＭＣ３、メラノコルチンＭＣ４、メラノコルチンＭＣ５、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ１）、μ−オピオイド（ＭＯＰ）、ニューロキニン（ＮＫ１）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ−Ｙ１）、オピオイド（ＯＲＬ１）及びウロテンシン（ＵＲ２）受容体を包含する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１に従って使用されるとき、式１の化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項１８】
請求項６に従って使用されるとき、式ＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項１９】
請求項７に従って使用されるとき、式ＩＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項２０】
請求項８に従って使用されるとき、式ＩＶの化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項２１】
請求項９に従って使用されるとき、式Ｖの化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項２２】
請求項１０に従って使用されるとき、式ＶＩの化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項２３】
請求項１１に従って使用されるとき、式ＶＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項２４】
請求項１２に従って使用されるとき、式ＶＩＩＩの化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項２５】
請求項１３に従って使用されるとき、式ＩＸの化合物から選択される化合物のライブラリー。
【請求項２６】
請求項１の方法により同定される、生物学的活性化合物。
【請求項２７】
少なくとも１つのＸが窒素であり、前記Ｘが対応するＲ２からＲ５と結合してヘテロ環を形成する、式１に記載の化合物。
【請求項２８】
ＸとＲ２が結合してヘテロ環を形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ヘテロ環がヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ヘテロアリールがトリアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾロン、ベンゾイミダゾロチオン（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｏｔｈｉｏｎｅ）、イミダゾール、ヒダントイン、チオヒダントイン及びプリンから選択される、請求項２９に記載の化合物。
【公表番号】特表２００８−５１６１９４（Ｐ２００８−５１６１９４Ａ）
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３３８２７（Ｐ２００７−５３３８２７）
【出願日】平成１７年１０月４日（２００５．１０．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００５／００１５１０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３７１５９
【国際公開日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【出願人】（５０１２８４２２８）アルケミア リミティッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月４日（２００５．１０．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００５／００１５１０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３７１５９
【国際公開日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【出願人】（５０１２８４２２８）アルケミア リミティッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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