重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）の治療のための、組成物および方法
重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）の治療のための組成物および方法が、本明細書において開示される。ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤が、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）感染を含むＳＡＲＳの治療における使用のため、本明細書において提供される。ＴＮＦ阻害剤が、本明細書において開示され、ＳＡＲＳ−ＣｏＶを含むＳＡＲＳ治療のための前記阻害剤の使用も開示される。前記阻害剤を同定およびスクリーニングする方法もまた、提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する分野
[001] 本発明は、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）の治療のための組成物および方法に関する。さらに、本発明は、ＳＡＲＳの治療に用いるための、リコンビナントＴＮＦ受容体、小分子および抗体を含む、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤を含んでなる組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
[002] 重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）は、多数の国において最近報告されている呼吸器疾病である。ＳＡＲＳは、２００２年後半に、ヒトの健康に対する潜在的な脅威として最初に現れた。これは、著しい罹患率および死亡率を伴った高伝染性の新興感染性疾患として認識されている。ウイルスは、東南アジアを起源として、２００３年４月３０日時点で、世界の２６ヶ国のおよそ５，６６３個体に感染している。Ｍ．Ｍ．Ｗ．Ｒ．，５２（１７）：３８８−９０（２００３年５月２日）。これらの感染のうち、３７２例（およそ６．６％）は、結果として死亡した。同上。ＳＡＲＳは、世界中の人々の健康および福祉に対する著しい脅威であり、そして、該疾患に対する治療を開発するために、現在努力が続けられている。
【０００３】
[003] ＳＡＲＳは、典型的には２〜７日間の長さの潜伏期間で、典型的に高熱を呈し、ときに悪寒、頭痛、倦怠感および筋肉痛を伴う感染個体として、一般的には特徴付けられる。疾病は、低酸素血症に付随するかもしくはこれに発展する乾性咳嗽または呼吸困難の発症を伴って、進行する。症例の１０〜２０％は、挿管および機械換気を必要とする。さらに、呼吸器疾病のピークにおいては、およそ５０％の感染個体が、白血球減少症および血小板減少症を発現する。Ｍ．Ｍ．Ｗ．Ｒ．，５２（１２）：２５５−２５６（２００３年３月２８日）。
【０００４】
[004] ＳＡＲＳが伝播するパターンは、ウイルス病原体の飛沫伝染または接触伝染を示唆する。Ｐｏｕｔａｎｅｎら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００３年３月３１日オンライン公開、ｗｗｗ．ｎｅｊｍ．ｏｒｇ。最近、ＳＡＲＳは、感染動物宿主細胞の細胞質中で複製するエンベロープウイルスのコロナウイルスファミリーメンバーである、新規ウイルスのＳＡＲＳ関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）と、疫学的に関連している。コロナウイルスは、およそ３０，０００ヌクレオチドのゲノムを有する一本鎖ＲＮＡウイルスとして、一般的に特徴付けられる。Ｒｏｔａ，Ｐ．Ａ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅｘｐｒｅｓｓ、２００３年５月１日オンライン公開；１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１０８５９５２。コロナウイルスは、公知の三群に分けられ；最初の二群は、哺乳動物コロナウイルス感染を引き起こし、そして三番目の群は、トリコロナウイルス感染を引き起こす。同上。コロナウイルスは、多くの動物におけるいくつかの重症疾患の原因因子であると考えられており、例えば、感染性気管支炎ウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルスおよび伝染性胃腸炎ウイルスは、重要な動物の病原体である。同上。これらの公知のコロナウイルスは、ヒトにおいてはほんの軽度の症状を引き起こす。
【０００５】
[005] ＳＡＲＳ−ＣｏＶは、１１のオープンリーディングフレーム、および４１％がＧ−ＣのゲノムＤＮＡを伴う、２９，７２７ヌクレオチド長のゲノムを有する。同上。系統発生解析によって、ＳＡＲＳ−ＣｏＶが、これまでに公知であった三群のコロナウイルスとは異なった新たなコロナウイルス群を表すことが、明らかにされる。同上。世界中の他の地域の感染患者から得たＳＡＲＳ−ＣｏＶ単離株を配列決定することで、この異なった分類が確認される。Ｍａｒｒａ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ｅｘｐｒｅｓｓ，２００３年５月１日オンライン公開；１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．２０９５９５３。公知の三群とは対照的に、ＳＡＲＳ−ＣｏＶは上記のヒトにおける重篤な疾患を引き起こす。
【０００６】
[006] 最近の研究では、ＳＡＲＳ−ＣｏＶの病原性が試験された。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）によると、ＳＡＲＳ−ＣｏＶは、少なくとも１〜２日間は室温の糞便（ｆｅｃｅｓ）中で安定であり、そして、下痢患者の大便（ｓｔｏｏｌ）中ではおよそ４日間安定である。加えて、ＳＡＲＳ−ＣｏＶは、細胞培養上清において、４℃および−８０℃にて２１日後に最小限のウイルス濃度低下を伴って安定であり、そしてＳＡＲＳ−ＣｏＶは、細胞培養上清において、安定した室温にて２日間でウイルス濃度を１ｌｏｇのみ低下させた。ＳＡＲＳ−ＣｏＶは、一般に用いられる消毒剤および固定剤に対して感受性を示す。ＳＡＲＳの安定性および耐性に関する、ＷＨＯデータ。しかしながら、該データは、ＳＡＲＳ−ＣｏＶがヒト宿主の外側で病原性を長期間保持可能であることを、強く示唆している。
【０００７】
[007] ＳＡＲＳ−ＣｏＶに加えて、他の感染性因子が、ＳＡＲＳに関与していることが疑われる。例えば、ヒトメタ肺炎ウイルスもまた、ＳＡＲＳを患う患者から単離されている。Ｐｏｕｔａｎｅｎら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００３年３月３１日オンライン公開、ｗｗｗ／ｎｅｊｍ．ｏｒｇ。病原体の組み合わせが、ＳＡＲＳに関与する可能性がある。ＳＡＲＳが、一つの第二病原体または複数の第二病原体による日和見感染を含む可能性もある。
【０００８】
[008] ２００３年３月２５日時点で、米国疾病対策予防センター（Ｕ．Ｓ． Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）は、「現時点では、具体的な治療の勧告を行うことはできない。」と述べた。ＣＤＣ ＳＡＲＳ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｉｄｏｄ／ｓａｒｓ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ。香港において現在のところ施行されている一つの療法である、ステロイドと抗ウイルス剤リバビリンの併用は、レシピエントに対して効果がなく、そしてそれどころか危険であると、批判されている。Ｄ．Ｃｙｒａｎｏｓｋｉ，Ｎａｔｕｒｅ，４２３：４（２００３年）。他の試みられた療法には、抗生剤またはオセルタミビルの投与が含まれている。Ｐｏｕｔａｎｅｎら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００３年３月３１日オンライン公開、ｗｗｗ．ｎｅｊｍ．ｏｒｇ。有効な治療がない場合、医療従事者は、ＳＡＲＳを有する患者を治療するために、静脈内（ＩＶ）輸液、酸素、ならびに、必要であれば機械換気および挿管などの補助対策を用いることに限定される。
【０００９】
[009] 種々の対策が、ＳＡＲＳの伝播を制御する目的で、試みられている。これらの対策には、旅行制限／忠告、隔離、医療現場におけるＳＡＲＳ特異的スクリーニング、および適切な感染制御手順に関する大衆のさらなる教育が含まれる。ＳＡＲＳ伝播の制限に役立てるため、人工呼吸器、手袋、ゴーグルおよび室内着などの予防策が、臨床家および医療従事者に対して推奨されている。少数の国で、疾患の伝播が頂点に達したことが報告されているのに対し、中国などの他国では、ＳＡＲＳは制御不可能に伝播し続けている。
【００１０】
[010] 専門家は、該疾患用ワクチンが何年かの間利用可能ではなさそうであると、予測する。実際に、米国政府の感染性疾患の一流科学者によれば、「数年」の加速された研究が、ワクチンが一般的に利用可能となる前に必要とされるであろう。Ｎｅｓｍｉｔｈ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｔｉｍｅｓ Ｓｙｎｄｉｃａｔｅ；２００３年４月７日オンライン公開；ｗｗｗ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｍｅｄｌｉｎｅｐｌｕｓ／ｐｒｉｎｔ／ｎｅｗｓ／ｆｕｌｌ ｓｔｏｒｙ＿１２２８０．ｈｔｍｌ。さらに、コロナウイルスの急速に変異する能力は、有効なワクチンの開発に実質的な障害をもたらす可能性がある。その上、たとえワクチンが開発されているとしても、ワクチンは、患者の免疫を含む可能性があり、そして実際にＳＡＲＳに対する免疫応答を悪化させる。このように、該疾患は、依然として世界の人々に対する著しい脅威であり、そしてかなりしばらくの間はそうであり続けるように見える。
【００１１】
[011] したがって、ＳＡＲＳと診断された患者、ＳＡＲＳ−ＣｏＶに感染している患者などの、ＳＡＲＳ関連感染性因子に感染している患者、あるいは、ＳＡＲＳ関連感染性因子に曝露されたか、近い将来おそらく曝露されるであろう個体などの、ＳＡＲＳと接触する差し迫った危険にある患者を、有効に治療する必要性がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
[012] 本明細書において提供されるのは、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）の治療のための組成物および方法である。
【００１３】
[013] 本発明の態様は、医薬的に許容可能なキャリアー中、治療有効量のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤：を含んでなる組成物を、提供する。
[014] 本発明のさらなる態様は、可溶性リコンビナントＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインの活性に影響を及ぼす小分子、ＳＡＲＳ関連アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせ：を含んでなる組成物を、提供する。
【００１４】
[015] 本発明のいっそうさらなる態様は、可溶性リコンビナントＴＮＦ受容体、ＴＮＦに対する抗体、ＴＮＦの活性に影響を及ぼす小分子、ＴＮＦアンチセンスオリゴヌクレオチド、およびその組み合わせからなる群より選択される、第一物質；ならびに、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのプロセシングに影響を及ぼす、ウイルスにコードされるプロテアーゼの阻害剤、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、ヘマグルチニンエステラーゼ活性に影響を及ぼす、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、特定の細胞表面受容体へのウイルス結合の阻害剤、ウイルス侵入に関連するウイルススパイク糖タンパク質の受容体誘導コンホメーション変化の阻害剤、およびその組み合わせからなる群より選択される、第二物質：を含んでなる組成物を、提供する。
【００１５】
[016] 本発明の別の態様は、無作為プラセボ対照試験において、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を、ＳＡＲＳ関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤の有効性を、モニターすること；および、医薬的に許容可能なキャリアーを有する組成物中に、このように同定された治療に有効なＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を含めること：を含んでなる過程によって調製される組成物を、提供する。
【００１６】
[017] 本発明のさらに別の態様は、無作為プラセボ対照試験において、候補の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤を、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；候補のＴＮＦ阻害剤の有効性を、モニターすること；および、医薬的に許容可能なキャリアーを伴う組成物中に、このように同定された治療に有効なＴＮＦ阻害剤を含めること：を含んでなる過程によって調製される組成物を、提供する。
【００１７】
[018] 本発明のなおさらなる態様は、治療有効量のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を患者に投与すること：を含んでなる、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）を有する患者を治療するための方法を、提供する。
【００１８】
[019] 本発明のいっそうさらなる態様は、治療有効量のＴＮＦ阻害剤を患者に投与すること：を含んでなる、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）を有する患者を治療するための方法を、提供する。
【００１９】
[020] 本発明の別のさらなる態様は、無作為プラセボ対照試験において、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、治療に有効なＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインを同定するために、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤の有効性をモニターすること：を含んでなる、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤のスクリーニング方法を、提供する。
【００２０】
[021] 本発明のさらに別のさらなる態様は、無作為プラセボ対照試験において、候補の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤を、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、治療に有効なＴＮＦ阻害剤を同定するために、候補のＴＮＦ阻害剤の有効性をモニターすること：を含んでなる、ＳＡＲＳ患者の治療に有効な組成物のスクリーニング方法である。
【００２１】
発明の詳細な説明
[022] 本発明は、疑わしい、可能性の高い、および確認されたＳＡＲＳ症例を含む、ＳＡＲＳ関連病原性因子に感染しているヒトを含む患者を治療するための、化合物、組成物および方法を提供する。本開示の目的上、「疾病」「疾患」「医学的状態」「異常状態」等の語は、特に窮迫症がコロナウイルスによって引き起こされる場合に、呼吸窮迫症に関連する「医学的障害」の語と同義的に用いられる。
【００２２】
[023] 「ＴＮＦ受容体」および「ＴＮＦＲ」の語は、天然のＴＮＦ受容体またはＴＮＦ結合タンパク質のアミノ酸配列と実質的に類似するアミノ酸配列を有し、かつ、ＴＮＦ分子と結合可能で、そしてＴＮＦが細胞膜に結合しているＴＮＦＲと結合するのを阻害可能なタンパク質を指す。
【００２３】
[024] ＴＮＦＲタンパク質もしくはタンパク質組成物の純度を定義するために本明細書の文脈において用いられる、「単離された」または「精製された」の語は、タンパク質もしくはタンパク質組成物が、天然または内因性起源の他のタンパク質を実質的に含まず、かつ、産生過程の残余のタンパク質混入物を約１質量％未満含有することを、意味する。しかしながら、このような組成物は、安定剤、カーダー（carder）、賦形剤または共治療剤として加えられた他のタンパク質を含有することが可能である。ＴＮＦＲは、ポリアクリルアミドゲルにおいて、銀染色によって単一のタンパク質バンドとして検出可能であるならば、単離されている。
【００２４】
[025] 本明細書において、「リコンビナント」は、タンパク質がリコンビナントの（例えば、微生物または哺乳動物の）発現系に由来することを、意味する。「微生物の」とは、細菌または真菌（例えば、酵母）の発現系において作られたリコンビナントタンパク質を指す。産物として「リコンビナント微生物の」とは、微生物の発現系において産生された、天然の内因性物質を本質的には含まないタンパク質を定義する。例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）などのほとんどの細菌の培養において発現するタンパク質は、グリカンを含まないであろう。酵母において発現するタンパク質は、哺乳動物細胞において発現するものとは異なったグリコシル化パターンを有する可能性がある。
【００２５】
[026] ＴＮＦ受容体の特徴として本明細書全体において用いられる「生物学的に活性な」は、特定の分子が、本明細書に開示された本発明の態様と、十分なアミノ酸配列の類似性を共有して、検出可能な量のＴＮＦと結合すること、例えばハイブリッド受容体コンストラクトのコンポーネントとして、細胞にＴＮＦ刺激を伝達すること、または、自然（すなわち、リコンビナントでない）源由来のＴＮＦＲに対して産生させた抗ＴＮＦＲ抗体と交差反応することが可能であることを、意味する。好ましくは、本発明の範囲にある生物学的に活性なＴＮＦ受容体は、標準的な結合アッセイにおいて、１ｎｍｏｌｅの受容体につき０．１ｎｍｏｌｅを超えるＴＮＦと、そして最も好ましくは、１ｎｍｏｌｅの受容体につき０．５ｎｍｏｌｅを超えるＴＮＦと結合することが可能である。
【００２６】
[027] 本明細書で用いる、「抗原結合領域」とは、抗原と相互作用し、そして抗原に対するその特異性および親和性を抗体に与えるアミノ酸残基を含有する、抗体分子のその一部分を指す。抗体領域は、抗原結合残基の適切なコンホメーションを維持するのに必要な「フレームワーク」アミノ酸残基を含む。
【００２７】
[028] 本明細書では、「キメラ抗体」は、一価、二価または多価の免疫グロブリンを含む。一価キメラ抗体は、ジスルフィド架橋を介してキメラＬ鎖と会合しているキメラＨ鎖によって形成される二量体（ＨＬ）である。二価キメラ抗体は、少なくとも一つのジスルフィド架橋を介して会合している二つのＨＬ二量体によって形成される四量体（Ｈ２Ｌ２）である。多価キメラ抗体も、例えば、凝集するＣＨ領域（例えば、ＩｇＭ Ｈ鎖またはμ鎖由来の）を用いることによって、作出可能である。
【００２８】
[029] 本明細書では、「ＳＡＲＳ患者」の表現は、ＳＡＲＳを有することが確認されているか、または疫学的要因に基づいてＳＡＲＳの可能性の高いかもしくは疑わしい症例を有していると分類される可能性のある、ヒトなどの哺乳動物患者を指す。ＳＡＲＳ患者は、ＳＡＲＳと診断される者、ＳＡＲＳ関連感染性因子（病原体）（例えば、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）による感染についての検査で陽性を示す者、疫学的要因に基づいてＳＡＲＳを有することが疑われる者、またはＳＡＲＳと接触する差し迫った危険にある者（例えば、ＳＡＲＳに曝露されているか、または近い将来曝露され得るであろう者）を含む。「ＳＡＲＳ患者」の語は、本明細書では、「ＳＡＲＳを有する患者」、「ＳＡＲＳに感染している患者」、「ＳＡＲＳを伴う患者」、「ＳＡＲＳを患う患者」および他のこのような表現と同義的に用いられる。
【００２９】
[030] 「治療有効量」との句は、本明細書では、各単回投与（一連の投与の一部としての）において、治療される個体に、少なくとも感染の臨床的影響を低下させる応答をもたらすために、哺乳動物宿主（好ましくは、ヒト）に投与されるべき量を、指す。これは、病原性負荷の最小限の減少から感染予防にまで及んでもよい。理想的には、治療される個体は、より重篤な感染の臨床症状を示さないであろう。投与量は、個体の特定の状態に応じて変わることが可能である。特定の投与量は、ルーチンの臨床試験において、あるいは当業者に公知の手段によって、本明細書に提供されるガイダンスに基づき決定されることが可能である。
【００３０】
[031] 本明細書では、治療剤の「治療有効量を投与すること」との句は、障害の重症度を反映する少なくとも一つの指標においてベースラインを超える持続した改善を誘導するのに十分な量および期間で、患者が薬剤で治療されることを意味する。改善は、患者が１週間以上離れた少なくとも二つの時点において改善を示すならば、「持続している」と考えられる。改善の程度は、徴候または症状に基づいて判定され、そして、判定には、生活の質（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）についての質問表などの、患者に施行される質問表も用いてよい。本明細書では、「腫瘍壊死因子」または「ＴＮＦ」の語とは、ＴＮＦ−αおよび／またはＴＮＦ−βを指す。
【００３１】
[032] サイトカインは、抗原によって活性化されるときに細胞によって放出されるタンパク質分子であり、そして、細胞間の連絡に関与して、白血球上の特定の細胞表面受容体との相互作用を介した免疫応答の増強メディエータとして作用すると考えられている。種々の異なる種類のサイトカインがあり、これにはインターロイキン、リンフォカイン、インターフェロンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が含まれる。
【００３２】
[033] 単球およびマクロファージは、エンドトキシンまたは他の刺激に応答して、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）および腫瘍壊死因子−β（ＴＮＦβ）として公知のサイトカインを分泌する。ＴＮＦ−αは、１７ｋＤタンパク質サブユニットの可溶性ホモ三量体である（Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：６９５１−６９５４（１９８７年））。ＴＮＦの膜結合型２６ｋＤ前駆体型もまた、存在する（Ｋｒｉｅｇｌｅｒら、Ｃｅｌｌ ５３：４５−５３（１９８８年））。ＴＮＦの総説については、Ｂｅｕｔｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３２０：５８４（１９８６年）、Ｏｌｄ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３０：６３０（１９８６年）、およびＬｅら、Ｌａｂ．ｉｎｖｅｓｔ．５６：２３４を参照されたい。
【００３３】
[034] 単球またはマクロファージ以外の細胞もまた、ＴＮＦ−αを作る。例えば、ヒト非単球腫瘍細胞株は、ＴＮＦを産生し（Ｒｕｂｉｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６４：１３５０（１９８６年）；Ｓｐｒｉｇｇｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：６５６３（１９８７年））、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋末梢血Ｔリンパ球ならびにいくつかの培養ＴおよびＢ細胞株（Ｃｕｔｕｒｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６５：１５８１（１９８７年）；Ｓｕｎｇら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６８：１５３９（１９８８年））もまた、ＴＮＦ−αを産生する。
【００３４】
[035] ＴＮＦは、血管内皮細胞に対する凝固促進活性の誘導（Ｐｏｂｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３６：１６８０（１９８８年））、好中球およびリンパ球の付着性の増加（Ｐｏｂｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３８：３３１９（１９８７年））、ならびにマクロファージ、好中球および血管内皮細胞からの血小板活性化因子放出の刺激（Ｃａｍｕｓｓｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３９０（１９８７年））などの、組織の損傷をもたらす炎症促進作用を、引き起こす。
【００３５】
[036] 最近の証拠によると、ＴＮＦは、感染（Ｃｅｒａｍｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ９：２８（１９８８年））、免疫障害、腫瘍病態（Ｏｌｉｆｆら、Ｃｅｌｌ ５０：５５５（１９８７年））、自己免疫病態、および移植片対宿主病態（Ｐｉｇｕｅｔら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１２８０（１９８７年））と関連する。ＴＮＦと癌および感染病態との関連性は、しばしば宿主の異化状態と関係する。
【００３６】
[037] ＴＮＦは、発熱、倦怠感、摂食障害および悪液質を含む、グラム陰性菌敗血症およびエンドトキシンショックにおいても、中心的な役割を果たす（Ｍｉｃｈｉｅら、Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．７６：６７０−６７１（１９８９年）；Ｄｅｂｅｔｓら、Ｓｅｃｏｎｄ Ｖｉｅｎｎａ Ｓｈｏｃｋ Ｆｏｒｕｍ、４６３〜４６６頁（１９８９年）；Ｓｉｍｐｓｏｎら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｃｌｉｎ．５：２７−４７（１９８９年））。エンドトキシンは、単球／マクロファージ産生、ならびにＴＮＦおよび他のサイトカインの分泌を、強力に活性化する（Ｋｏｒｎｂｌｕｔｈら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：２５８５−２５９１（１９８６年））。ＴＮＦおよび他の単球由来サイトカインは、エンドトキシンに対する代謝応答および神経ホルモン応答を媒介する（Ｍｉｃｈｉｅら、Ｎｅｗ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１８：１４８１−１４８６（１９８８年））。エンドトキシンをヒト志願者に投与すると、発熱、頻脈、代謝速度増加およびストレスホルモン放出を含むインフルエンザ（ｆｌｕ）様症状を伴った急性疾病が引き起こされる（Ｒｅｖｈａｕｇら、Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１２３：１６２−１７０（１９８８年））。循環ＴＮＦは、グラム陰性菌敗血症を患う患者において増加する（Ｗａａｇｅら、Ｌａｎｃｅｔ １：３５５−３５７（１９８７年）；Ｈａｍｍｅｒｌｅら、Ｓｅｃｏｎｄ Ｖｉｅｎｎａ Ｓｈｏｃｋ Ｆｏｒｕｍ、７１５〜７１８頁（１９８９年）；Ｄｅｂｅｔｓら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１７：４８９−４９７（１９８９年）；Ｃａｌａｎｄｒａら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１６１：９８２−９８７（１９９０年））。
【００３７】
[038] ｈＴＮＦの推定受容体結合部位は、ＥｃｋおよびＳｐｒａｎｇ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（２９），１７５９５−１７６０５（１９８９年））によって開示されており、彼らは、ＴＮＦ−αの受容体結合部位を、アミノ酸１１〜１３、３７〜４２、４９〜５７および１５５〜１５７からなるものと同定した。ＰＣＴ公報ＷＯ９１／０２０７８（１９９１年）は、以下のエピトープを有するモノクローナル抗体と結合可能なＴＮＦリガンドを開示している：１〜２０、５６〜７７および１０８〜１２７のうち少なくとも一つ；１〜２０、５６〜７７、１０８〜１２７および１３８〜１４９のうち少なくとも二つ；１〜１８、５８〜６５、１１５〜１２５および１３８〜１４９のすべて；１〜１８および１０８〜１２８のすべて；５６〜７９、１１０〜１２７および１３５〜もしくは１３６〜１５５のすべて；１〜３０、１１７〜１２８および１４１〜１５３のすべて；１〜２６、１１７〜１２８および１４１〜１５３のすべて；２２〜４０、４９〜９６もしくは４９〜９７、１１０〜１２７および１３６〜１５３のすべて；１２〜２２、３６〜４５、９６〜１０５および１３２〜１５７のすべて；１〜２０と７６〜９０の両方；２２〜４０、６９〜９７、１０５〜１２８および１３５〜１５５のすべて；２２〜３１および１４６〜１５７のすべて；２２〜４０および４９〜９８のすべて；２２〜４０、４９〜９８および６９〜９７のうち少なくとも一つ、２２〜４０と７０〜８７の両方。
【００３８】
[039] ＴＮＦ−αおよび近縁種のサイトカインであるＴＮＦ−β（リンフォトキシン）の多数の生物学的効果は、二つのＴＮＦ膜貫通受容体によって媒介され、該受容体の双方はクローニングされている。ｐ５５受容体（ＴＮＦ−Ｒ５５、ＴＮＦ−ＲＩまたはＴＮＦＲ−αとも称される）は、シグナルを伝達して、その結果としてＴＮＦ−αの細胞毒性活性、抗ウイルス活性および増殖活性をもたらすことが示されている、５５ｋｄの糖タンパク質である。ｐ７５受容体（ＴＮＦ−Ｒ７５、ＴＮＦ−ＲＩＩまたはＴＮＦＲ−αとも称される）は、細胞毒性シグナルおよび増殖シグナル、ならびにＧＭ−ＣＳＦの分泌をもたらすシグナルを伝達することが同様に示されている、７５ｋＤａの糖タンパク質である。さらなる考察については、以下を参照されたい：Ａｄｅｒｋａら、ｌｓｒｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．２８：１２６−１３０（１９９２年）（Ｓｅｃｋｉｎｇｅｒら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６７：１５１１−１５１６（１９８８年）；Ｅｎｇｅｌｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１１９７４−１１９８０（１９８９年））；Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒら、Ｃｅｌｌ ６１：３５１−３５９（１９９０年４月２０日）；Ｓｃｈａｌｌら、Ｃｅｌｌ ６１：３６１−３７０（１９９０年４月２０日）；Ｎｏｐｈａｒら、ＥＭＢＯ Ｊ．９（１０）：３２６９−３２７８（１９９０年）；Ｅｎｇｅｌｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（３）：１５３１−１５３６（１９９０年）；Ｅｎｇｌｅｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（２０）：１１９７４−１１９８０（１９８９年）；欧州特許公報第０ ４３３ ９００ ＡＩ；ＰＣＴ公報第ＷＯ ９２／１３０９５；欧州特許公報第０ ５２６ ９０５ Ａ２；ＰＣＴ公報ＷＯ ９２／０７０７６；欧州特許公報０ ４１２ ４８６ Ａ１；欧州特許公報第０ ３９８ ３２７ Ａ１；欧州特許公報０ ３０８ ３７８ Ａ２；米国再発行３６，７５５；および、米国特許第５，３９５，７６０および第５，６０５，６９０。
【００３９】
[040] 様々な疾患を治療するためのＴＮＦ阻害剤の使用について、公開されている。具体的には、感染性疾患の分野において、ＴＮＦ阻害剤を用いて敗血症を治療する試みがなされている。このような敗血症を治療する試みは、成功していない。しかしながら、ＴＮＦ阻害剤は、新興感染性疾患であるＳＡＲＳの治療において、予想外に有効である。
【００４０】
[041] 本発明は、ＳＡＲＳの治療に有効な組成物を対象とする。具体的には、本発明は、ＳＡＲＳ治療用の化合物および組成物、ＳＡＲＳの治療に有効な化合物および組成物の同定方法、ならびに、ＳＡＲＳを治療するための方法における本化合物の使用を、対象とする。
【００４１】
[042] 実施に応じて、本発明は：医薬的に許容可能なキャリアー中、治療有効量のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を含む。好ましくは、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤は、可溶性リコンビナントＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン活性に影響を及ぼす小分子、ＳＡＲＳ関連アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである。より好ましくは、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤は、可溶性リコンビナント受容体である。ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体阻害剤は、好ましくは、以下に記載されるように、本発明のスクリーニング方法にしたがって同定される。本明細書において提供されるガイダンスに基づいて、当業者は、本発明の実施に応じてこのような化合物または組成物を容易に同定することが可能であろう。
【００４２】
[043] 本発明の実施に応じて、本発明の組成物は、医薬的に許容可能なキャリアー中、治療有効量のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤；および、当該医薬的に許容可能なキャリアー中、治療有効量の抗ウイルス化合物：を含む組成物を含む。
【００４３】
[044] 本発明の別の実施に応じて、本発明の組成物は、可溶性リコンビナントＴＮＦ受容体、ＴＮＦに対する抗体、ＴＮＦ活性に影響を及ぼす小分子、およびＴＮＦアンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびにその組み合わせからなる群より選択される第一物質を含んでなる。第一物質を、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのプロセシングに影響を及ぼす、ウイルスにコードされるプロテアーゼの阻害剤、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、ヘマグルチニンエステラーゼ活性に影響を及ぼす、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、特定の細胞表面受容体へのウイルス結合の阻害剤、ウイルス侵入に関連するウイルススパイク糖タンパク質の受容体誘導コンホメーション変化の阻害剤、およびその組み合わせからなる群より選択される第二物質と、所望により組み合わせてもよい。
【００４４】
[045] 本発明の組成物は、無作為プラセボ対照試験において、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を、ＳＡＲＳ関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤の有効性を、モニターすること：を含んでなる過程によって調製される組成物も、意図している。好ましくは、無作為プラセボ対照試験は、盲検プラセボ対照試験または二重盲検プラセボ対照試験である。また本発明によって意図されるのは、無作為プラセボ対照試験において、候補の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤を、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、候補のＴＮＦ阻害剤の有効性を、モニターすることを含んでなる過程によって調製される組成物である。
【００４５】
可溶性リコンビナントＴＮＦ受容体
[046] 態様にしたがって、本発明の組成物は、可溶性ＴＮＦ受容体、および好ましくはＴＮＦＲ−Ｉｇを含む。二つの異なる種類のＴＮＦＲは、存在することが公知である：Ｉ型ＴＮＦＲ（ＴＮＦＲＩ）およびＩＩ型ＴＮＦＲ（ＴＮＦＲＩＩ）。成熟した完全長ヒトＴＮＦＲＩＩは、約７５〜８０キロダルトン（ｋＤａ）の分子量を有する糖タンパク質である。成熟した完全長ヒトＴＮＦＲＨは、約５５〜６０キロダルトン（ｋＤａ）の分子量を有する糖タンパク質である。本発明の好ましいＴＮＦＲは、ＴＮＦＲＩおよびＴＮＦＲＩＩの可溶型、ならびに可溶性ＴＮＦ結合タンパク質である。
【００４６】
[047] 可溶性ＴＮＦＲ分子には、例えば、少なくとも２０アミノ酸を有し、そしてＴＮＦＲＩ、ＴＮＦＲＩＩまたはＴＮＦ結合タンパク質と共通した少なくともいくらかの生物学的活性を示す、天然タンパク質の類似体またはサブユニットが含まれる。可溶性ＴＮＦＲコンストラクトは、膜貫通領域を欠く（そして細胞から分泌される）が、しかしＴＮＦとの結合能は保持する。種々の生物学的に同等なタンパク質およびアミノ酸類似体は、天然ＴＮＦＲの細胞外領域の全部または一部に相当するアミノ酸配列を有する。
【００４７】
[048] 同等な可溶性ＴＮＦＲには、これらの配列とは１もしくはそれより多くの置換、欠失または付加により異なり、かつ、ＴＮＦとの結合能を保持するか、または細胞表面に結合しているＴＮＦ受容体タンパク質を介したＴＮＦシグナル伝達活性を阻害するポリペプチドが、含まれる。類似の欠失は、ｍｕＴＮＦＲに対して行われてもよい。ＴＮＦシグナル伝達活性の阻害を、リコンビナント受容体発現を得るために細胞にリコンビナントＴＮＦＲのＤＮＡをトランスフェクトすることによって、測定することが可能である。次いで、細胞をＴＮＦと接触させ、そしてその結果として得られる代謝効果を検討する。効果がリガンドの作用に起因するとの結果であるならば、リコンビナント受容体は、シグナル伝達活性を有する。ポリペプチドがシグナル伝達活性を有するかどうかを判定するための典型的な手順は、Ｉｄｚｅｒｄａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７１：８６１（１９９０年）；Ｃｕｒｔｉｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：３０４５（１９８９年）；Ｐｒｙｗｅｓら、ＥＭＢＯ Ｊ．５：２１７９（１９８６年）、およびＣｈｏｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：１８４２（１９８７年）によって開示されている。あるいは、内因性ＴＮＦ受容体を発現し、そしてＴＮＦに対する検出可能な生物学的応答を有する、初代細胞もしくは細胞株を利用することも、可能である。
【００４８】
[049] 本明細書では、ＴＮＦＲ類似体に対する命名は、ｈｕ（ヒト）またはｍｕ（マウス）のいずれかに先行され、そしてΔ（欠失を指定）およびＣ末端アミノ酸の番号が続く、タンパク質命名の慣習にしたがう。例えば、ｈｕＴＮＦＲΔ２３５とは、Ａｓｐ２３５をＣ末端アミノ酸として有するヒトＴＮＦＲを指す。ヒトまたはマウスの種の指定がない場合、ＴＮＦＲとは、哺乳動物ＴＮＦＲを総称的に指す。同様に、欠失変異体に関していかなる特定の指定もない場合、ＴＮＦＲの語は、ＴＮＦＲの生物学的活性を保有する変異体および類似体を含む、すべての型のＴＮＦＲを意味する。
【００４９】
[050] 好ましい態様において、ＴＮＦＲ−ＩｇはＴＮＦＲ：Ｆｃであり、これは、本明細書に記載されるような医薬的に許容可能な組成物の形態で投与されてもよい。本明細書に記載される疾患は、ＴＮＦＲ：Ｆｃを週に１回以上、皮下注射により投与することによって治療されてもよいが、他の投与経路が望ましいならば、これを用いてもよい。成人ヒト患者を治療するための一つの典型的なレジメンにおいて、２５ｍｇのＴＮＦＲ：Ｆｃを、週に２回または週に３回、１週間以上、そして好ましくは４週間以上、皮下注射により投与する。あるいは、５〜１２ｍｇ／ｍ２の用量、または５０ｍｇの定用量を、週に１回または２回、１週間以上、皮下注射する。他の態様において、ＳＡＲＳは、生体適合性ポリマー中に封入されているＴＮＦＲ：Ｆｃ、生体適合性ポリマー（局所に塗布されるヒドロゲルなど）と混合されているＴＮＦＲ：Ｆｃ、および半透性移植片中に入れられているＴＮＦＲ：Ｆｃなどの、徐放型のＴＮＦＲ：Ｆｃを用いて、治療される。
【００５０】
[051] 本明細書に記載される疾患を治療するのに用いられる種々の他の薬剤も、ＴＮＦＲ：ＦｃなどのＴＮＦ−α阻害剤を含む組成物と同時に投与されてもよい。このような薬剤には：ＮＳＡＩＤ；ＤＭＡＲＤ；鎮痛剤；局所ステロイド；全身性ステロイド（例えば、プレドニゾン）；他のサイトカイン；炎症性サイトカインのアンタゴニスト；Ｔ細胞表面タンパク質に対する抗体；経口レチノイド；サリチル酸；およびヒドロキシウレアが含まれる。このような併用に適した鎮痛剤には：アセトアミノフェン、コデイン、ナプシル酸プロポキシフェン、塩酸オキシコドン、酒石酸オキシコドンおよびトラマドールが含まれる。このような併用に適したＤＭＡＲＤには：アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、硫酸ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、レフルノミド、ミノサイクリン、ペニシラミン、スルファサラジン、経口金、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびアウロチオグルコースが含まれる。標記の併用治療に適したＮＳＡＩＤには：サリチル酸（アスピリン）およびサリチレート誘導体；イブプロフェン；インドメタシン；セレコキシブ（セレブレックス、ファルマシア社およびファイザー社）；ロフェコキシブ（バイオックス、メルク＆Ｃｏ．Ｉｎｃ．）；ケトロラク；ナンブメトン（ｎａｍｂｕｍｅｔｏｎｅ）；ピロキシカム；ナプロキセン；オキサプロジン；スリンダク；ケトプロフェン；ジクロフェナク；ならびに、新規に開発された抗炎症剤を含む、他のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害剤、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、カルボン酸誘導体、カルボン酸誘導体、酪酸誘導体、オキシカム、ピラゾールならびにピラゾロンが含まれる。
【００５１】
[052] 炎症性サイトカインに対するアンタゴニストが、ＴＮＦＲ：Ｆｃと同時に投与される場合、このようなアンタゴニストに適した標的には、ＴＧＦβ、ＩＩ−６およびＩＩ−８が含まれる。
【００５２】
[053] 加えて、ＴＮＦＲ：Ｆｃを、局所ステロイド、全身性ステロイド、炎症性サイトカインのアンタゴニスト、Ｔ細胞表面タンパク質に対する抗体、メトトレキサート、シクロスポリン、ヒドロキシウレアおよびスルファサラジンと併用してもよい。
【００５３】
[054] 適切な用量は、動物の体重にしたがって決定されてもよい。例えば、０．２〜１ｍｇ／ｋｇの用量を、用いてもよい。あるいは、用量は、動物の表面積にしたがって決定されてもよく、典型的な用量は、０．１〜２０ｍｇ／ｍ２、またはより好ましくは５〜１２ｍｇ／ｍ２である。イヌまたはネコなどの小動物については、適切な用量は、好ましい態様において０．４ｍｇ／ｋｇである。ＴＮＦＲ：Ｆｃ（好ましくは、患者と同種由来の遺伝子から構築される）または別の可溶性ＴＮＦＲ模倣品は、動物の状態が改善されるまで、週に１回またはそれより多く、注射または他の適切な経路によって投与される。
【００５４】
[055] ＴＮＦアンタゴニストタンパク質は、哺乳動物、好ましくはヒトに、ＳＡＲＳを治療する目的で投与される。例えばＩＬ−１、ＩＬ−２およびＩＬ−６などのインターロイキンがＴＮＦの産生において果たす主要な役割のために、ＴＮＦＲをＩＬ−１Ｒおよび／またはＩＬ−２Ｒと併用する併用療法は、ＴＮＦ関連の臨床適応の治療において好ましい可能性がある。ヒトの治療においては、可溶性ヒトＴＮＦＲが好ましい。Ｉ型ＩＬ−１ＲまたはＩＩ型ＩＬ−１Ｒ、あるいはその組み合わせを、本発明にしたがって、関節炎などのＴＮＦ依存性炎症性疾患を治療するのに用いてもよい。他の種類のＴＮＦ結合タンパク質を、同様に用いてもよい。
【００５５】
[056] 標記の方法は、産生されるＴＮＦ量を低下させるか、またはＴＮＦとその細胞表面受容体との結合を妨げるなどによって、生物学的に活性な内因性ＴＮＦの有効量を低下させることが可能な可溶性ＴＮＦアンタゴニストを、患者に投与することを含む。この結合を阻害することが可能なアンタゴニストには、ＴＮＦの受容体結合ペプチド断片、ＴＮＦ産生を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはリボザイム、ＴＮＦに対する抗体、ならびに、ＴＮＦまたはその修飾バリアントに対する受容体の全部または一部を含むリコンビナントタンパク質が含まれ、これには、遺伝子改変突然変異タンパク質（ｍｕｔｅｉｎ）、多量体型、および徐放性処方物が含まれる。
【００５６】
[057] 本発明の好ましい態様は、可溶性ＴＮＦＲを、ＴＮＦアンタゴニストとして利用する。ＴＮＲの可溶型は、単量体、融合タンパク質（「キメラタンパク質」とも称される）、二量体、三量体またはより高次の多量体を含んでもよい。本発明のある態様において、可溶性ＴＮＦＲ誘導体は、７５ｋＤａのＴＮＦＲまたは５５ｋＤａのＴＮＦＲを模倣し、かつ患者体内においてＴＮＦに結合するものである。可溶性ＴＮＦＲの模倣品は、ＴＮＦＲ ｐ５５もしくはｐ７５、またはその断片に由来してもよい。例えばＷＯ ９９／０４００１に記載されているＴＮＦＲなどの、ｐ５５およびｐ７５以外のＴＮＦＲもまた、本明細書に記載される医学的障害を治療するための可溶性化合物を得るのに、有用である。ＴＮＦＲ模倣品を構築するのに用いられる可溶性ＴＮＦＲ分子には、例えば、天然ＴＮＦＲの膜貫通領域を欠き、かつＴＮＦと結合可能な、少なくとも２０アミノ酸を有する天然ＴＮＦＲの類似体または断片が含まれる。ＴＮＦＲ由来のアンタゴニストは、ＴＮＦについて細胞表面上の受容体と競合し、したがってＴＮＦが細胞と結合するのを阻害し、それゆえにそれがその生物学的活性を現すことを妨げる。可溶性ＴＮＦＲのＴＮＦまたはＬＴ（リンフォトキシン−α、これはＴＮＦ−βと同義的に用いられる）への結合については、ＥＬＩＳＡまたは他の任意の都合のよいアッセイを用いて、アッセイすることが可能である。本発明は、疾患の治療のための薬剤製造における可溶性ＴＮＦ受容体の使用を、提供する。
【００５７】
[058] 本発明の可溶性ＴＮＦＲポリペプチドもしくは断片を、キメラタンパク質を形成するために、第二のポリペプチドと融合させてもよい。第二のポリペプチドは、ＴＮＦ−αまたはＬＴ−α分子と結合可能で、かつそれが細胞に結合している受容体と結合することを妨げることが可能な、二量体、三量体またはより高次の多量体のキメラタンパク質による、自発的な形成を促進してもよい。アンタゴニストとして用いられるキメラタンパク質には、例えば、抗体分子定常領域およびＴＮＦＲの細胞外部分に由来する分子が含まれる。このような分子は、本明細書では、ＴＮＦＲ−Ｉｇ融合タンパク質と称される。ヒトおよび他の哺乳動物における疾患の治療に適した好ましいＴＮＦＲ−Ｉｇ融合タンパク質は、本明細書では「エタネルセプト」を指す語である、リコンビナントＴＮＦＲ：Ｆｃであって、これは、ｐ７５ ＴＮＦ−α受容体の細胞外部分の二分子の二量体であり、各分子は、２３５アミノ酸のヒトＩｇＧ１のＦｃ部分からなる。エタネルセプトは、現在、エンブレル（商標登録）の商用名のもと、イミュネックスコーポレーションによって販売されている。それに組み込まれているｐ７５受容体タンパク質は、ＴＮＦ−αとだけでなく、炎症性サイトカインＬＴ−αとも結合するため、エタネルセプトは、ＴＮＦ−αだけでなくＬＴ−αの競合的阻害剤としても作用することが可能である。これは、ＬＴ−αを阻害することができないＴＮＦ−αに対する抗体とは対照的である。
【００５８】
[059] 本発明によってまた包含されるのは、ＩｇＧのＦｃ部分と融合した５５ｋＤａのＴＮＦＲの細胞外部分を含んでなる化合物を用いた治療、ならびにこのような分子を含有する組成物および組み合わせである。また包含されるのは、例えばＷＯ ９９／０４００１に記載されるＴＮＦＲなどの、ｐ５５およびｐ７５ ＴＮＦＲ以外のＴＮＦ−α受容体分子の細胞外領域に由来する可溶性ＴＮＦＲの投与を伴う治療方法であって、これは、このＴＮＦＲに由来するＴＮＦＲ−Ｉｇを含む。他の適切なＴＮＦ−α阻害剤には、ヒト化抗ＴＮＦ−α抗体、ヒューミラの商用名のもと、アボット・ラボラトリーズから入手可能な（Ｄ２Ｅ７の商用名のもと、クノール・ファーマシューティカル／ＢＡＳＦによって以前は販売されていた）アダリムマブが含まれる。本発明の組成物は、１またはそれより多くの以下の薬物を含んでもよい：インフリキシマブ（レミケード（セントコア・Ｉｎｃ．）としても知られる）、トロケード（ホフマン−ラ・ロシュ社、ＲＯ−３２−３５５５）としても公知）、レフルノミド（ヘキスト・マリオン・ルセル社のアラバとしても知られる）、キネレット（アムジェンＩｎｃ．のアナキンラとしても知られるＩＬ−１受容体アンタゴニスト）。
【００５９】
[060] 本発明の一つの好ましい態様において、徐放型のＴＮＦＲ：Ｆｃを含む、徐放型の可溶性ＴＮＦＲが用いられる。開示されている方法での使用に適した徐放型には、これに限定されないが、徐々に溶解する生体適合性ポリマー中に封入されているＴＮＦＲ（米国特許第６，０３６，９７８に記載されるアルギネート微粒子、または米国特許第６，０８３，５３４に記載されるポリエチレン−酢酸ビニルおよびポリ（乳酸−グルコール酸）組成物など）、このようなポリマー（局所に塗布されるヒドロゲルを含む）と混合されているＴＮＦＲ、および／または、生体適合性半透性移植片中に入れられているＴＮＦＲが、含まれる。加えて、本明細書に記載される治療における使用のための、Ｉ型またはＩＩ型可溶性ＴＮＦＲを、その血清中半減期を延長するために、またはタンパク質送達を増強するために、ポリエチレングリコールと結合（ＰＥＧ化）させてもよい。
【００６０】
小分子
[061] 本明細書に記載される疾患の治療に適した他の化合物には、サリドマイドもしくはサリドマイド類似体、ペントキシフィリンまたはマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、あるいは他の小分子が含まれる。適切なＭＭＰ阻害剤には、例えば、米国特許第５，８８３，１３１、第５，８６３，９４９および第５，８６１，５１０に記載されるもの、ならびに、米国特許第５，８７２，１４６に記載されるメルカプトアルキルペプチジル化合物が含まれる。ＴＮＦ産生を低下させることが可能な他の小分子には、例えば、米国特許第５，５０８，３００、第５，５９６，０１３および第５，５６３，１４３に記載される分子が含まれ、いずれの該分子も、可溶性ＴＮＦＲまたはＴＮＦに対する抗体などのＴＮＦ阻害剤と併用投与されることが可能である。本明細書に記載されるＴＮＦを介した疾患の治療に有用な小分子には、米国特許第５，７４７，５１４、米国特許第５，６９１，３８２に記載されるＭＭＰ阻害剤、ならびに、米国特許第５，８２１，２６２に記載されるヒドロキサム酸誘導体が、さらに含まれる。本明細書に記載される疾患はまた、置換オキシム誘導体（ＷＯ ９６／００２１５）、キノリンスルホンアミド（米国特許第５，８３４，４８５）、アリールフラン誘導体（ＷＯ ９９／１８０９５）およびヘテロ二環式誘導体（ＷＯ ９６／０１８２５；ＧＢ ２ ２９１ ４２２ Ａ）などの、ホスホジエステラーゼＩＶおよびＴＮＦ産生を阻害する小分子を用いて、治療されてもよい。また有用なのは、ＴＮＦおよびＩＦＮδを抑制するチアゾール誘導体（ＷＯ ９９／１５５２４）、ならびに、ＴＮＦおよび他の炎症促進性サイトカインを抑制するキサンチン誘導体（例えば、米国特許第５，１１８，５００、米国特許第５，０９６，９０６および米国特許第５，１９６４３０を参照されたい）である。本明細書に記載される状態を治療するのに有用な小分子には、米国特許第５，５４７，９７９に開示されるものがさらに含まれる。
【００６１】
アンチセンスオリゴヌクレオチド
[062] 本発明のＴＮＦ阻害剤の中にまた含まれるのは、標的とするｍＲＮＡとハイブリダイズし、そしてポリペプチド翻訳を妨げることによってｍＲＮＡの翻訳を直接的に遮断する働きをする、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示される任意の医学的障害の治療において、単独で、または他のＴＮＦ阻害剤と併用して、または同状態を治療するための他の剤と併用して使用するのに適している。本発明のアンチセンス分子は、ＴＮＦ、ＴＮＦ受容体、またはＴＮＦ合成の代謝経路にある酵素の翻訳を、妨げてもよい。完全な相補性は、好ましくはあるが、必要とされない。本明細書に述べるような、核酸の一部分に「相補的な」配列は、核酸とハイブリダイズし、そして安定な二本鎖（または、必要に応じて三本鎖）を形成することが可能な十分な相補性を有する配列を、意味する。ハイブリダイズ能は、相補性の程度およびアンチセンス核酸の長さの双方によって決まるであろう。例えば、ＡＵＧ開始コドンまでの、およびＡＵＧ開始コドンを含む５’非翻訳配列などのメッセージの５’末端に相補的なオリゴヌクレオチドは、翻訳を阻害する際に、最も効果的に作用する。しかしながら、標的とする転写物の５’または３’非翻訳非コード領域のいずれかに相補的なオリゴヌクレオチドを用いることは、可能である。ｍＲＮＡの５’非翻訳領域に相補的なオリゴヌクレオチドは、ＡＵＧ開始コドンの相補体を含むべきである。
【００６２】
[063] アンチセンス核酸は、少なくとも６ヌクレオチド長であるべきで、そして好ましくは、６〜約５０ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドである。特定の側面において、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０ヌクレオチド、少なくとも１７ヌクレオチド、少なくとも２５ヌクレオチド、または少なくとも５０ヌクレオチドである。最も好ましくは、これらは１８〜２１ヌクレオチドを含有するであろう。
【００６３】
[064] アンチセンスオリゴヌクレオチドの骨格は、体内でのオリゴヌクレオチドの半減期を延長するように化学修飾されてもよい。この目的に適した修飾は、当該技術分野において公知であって、例えば、米国特許第１１４，５１７において開示されるものなどであり、該出願には、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、メチルおよび他のアルキルホスホネート、種々のホスホネート、ホスフィネートならびにホスホロアミデート等をこの目的のために用いることについて記載されている。
【００６４】
[065] オリゴヌクレオチドは、ＤＮＡもしくはＲＮＡまたはそのキメラ混合体、あるいはその誘導体または修飾型であって、一本鎖または二本鎖であることが、可能である。オリゴヌクレオチドは、例えば、分子の安定性、ハイブリダイゼーション等を改良するために、塩基部分、糖部分またはリン酸骨格において修飾されることが可能である。オリゴヌクレオチドは、ペプチド（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにて宿主細胞の受容体を標的とするための）または細胞膜を介する輸送の促進剤（例えば、Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら、１９８９年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：６５５３−６５５６；Ｌｅｍａｉｔｒｅら、１９８７年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８４：６４８−６５２；１９８８年１２月１５日に公表されたＰＣＴ公報第ＷＯ８８／０９８１０を参照されたい）、あるいはハイブリダイゼーションによって誘発される切断剤またはインターカレート剤（例えば、Ｚｏｎ、１９８８年、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．５：５３９−５４９を参照されたい）などの、他の付加基を含んでもよい。アンチセンス分子は、標的とする転写物を発現する細胞に送達されるべきである。
【００６５】
[066] アンチセンスオリゴヌクレオチドは、静脈内または皮下注射を含む、非経口投与によって投与されることが可能であり、あるいは、経口投与に適した処方物に組み入れられることが可能である。多くの方法が、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡを細胞に送達するために開発されており；例えば、アンチセンス分子は、組織または細胞の誘導部位に直接注射されることが可能であり、また、所望の細胞を標的とするように設計された修飾アンチセンス分子（例えば、標的細胞表面に発現する受容体もしくは抗原と特異的に結合するペプチドまたは抗体を連結させたアンチセンス）は、全身投与されることが可能である。しかしながら、内因性ｍＲＮＡの翻訳を抑制するのに十分なアンチセンスオリゴヌクレオチドの細胞内濃度に到達することは、しばしば困難である。それゆえに、好ましいアプローチとして、アンチセンスオリゴヌクレオチドが強力なｐｏｌ ＩＩＩまたはｐｏｌ ＩＩプロモーターの制御下に配置されるリコンビナントＤＮＡコンストラクトが、利用される。患者において標的細胞にトランスフェクトするためにこのようなコンストラクトを用いることで、内因性標的遺伝子転写物に相補的な塩基対を形成し、それによって標的とするｍＲＮＡの翻訳を妨げるであろう一本鎖ＲＮＡの十分な量の転写が、もたらされるであろう。例えば、ベクターは、それが細胞によって取り込まれ、そしてアンチセンスＲＮＡの転写を導くように、ｉｎ ｖｉｖｏにて導入されることが可能である。このようなベクターは、それが転写されて所望のアンチセンスＲＮＡを産生することが可能である限り、エピソームのままであるか、または染色体に組み込まれることができる。このようなベクターは、当該技術分野において標準的なリコンビナントＤＮＡ技術方法によって、構築されることが可能である。ベクターは、プラスミド、ウイルス、または、哺乳動物細胞における複製および発現に用いられる、当該技術分野において公知の他のものであることが可能である。高ＴＮＦと関連する疾患の治療に適したアンチセンスオリゴヌクレオチドには、例えば、米国特許第６，０８０，５８０に記載される抗ＴＮＦオリゴヌクレオチドが含まれ、該出願は、このようなオリゴヌクレオチドを、糖尿病、関節リウマチ、接触過敏症、クローン病、多発性硬化症、膵炎、肝炎または心臓移植の動物モデルにおける試験の候補として用いることを提案している。
【００６６】
[067] ｍＲＮＡ転写物を触媒的に切断するように設計されたリボザイム分子もまた、ＴＮＦ、ＴＮＦ受容体、またはＴＮＦもしくはＴＮＦＲの合成に関与する酵素をコードするｍＲＮＡの翻訳を妨げるのに用いられることが可能である（例えば、ＰＣＴ ＷＯ９０／１１，３６４；米国特許第５，８２４，５１９を参照されたい）。この目的上有用なリボザイムには、ハンマーヘッド型リボザイム（ＨａｓｅｌｏｆｆおよびＧｅｒｌａｃｈ、１９８８年、Ｎａｔｕｒｅ、３３４：５８５−５９１）、テトラヒメナ好熱菌（Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ）において自然発生するもの（ＩＶＳまたはＬ−１９ ＩＶＳ ＲＮＡとして公知）などのＲＮＡエンドリボヌクレアーゼ（以下、「Ｃｅｃｈ型リボザイム」）（例えば、ＷＯ ８８／０４３００；ＢｅｅｎおよびＣｅｃｈ、１９８６年、Ｃｅｌｌ，４７：２０７−２１６を参照されたい）が含まれる。リボザイムは、修飾オリゴヌクレオチドから構成されることが可能であり（例えば、安定性の改良、ターゲティング等のため）、そしてｉｎ ｖｉｖｏにて標的ペプチドを発現する細胞に送達されるべきである。好ましい送達方法は、トランスフェクトされた細胞が、内因性標的ｍＲＮＡを破壊し、それによってその翻訳を阻害するのに十分な量のリボザイムを産生するように、強力な構成的ｐｏｌ ＩＩＩまたはｐｏｌ ＩＩプロモーターの制御下でリボザイムをコードするＤＮＡコンストラクトを用いることを含む。
【００６７】
[68] 本発明の実施に応じて、アンチセンス分子は、標的ウイルスにおける遺伝子配列に相補的なオリゴデオキシヌクレオチド構造を含有する。ウイルスＲＮＡに相補的なホスホロチオエートオリゴヌクレオチドは、細胞培養においてウイルス複製の阻害を示した。ＩＳＩＳ ２９２２は、ＣＭＶに対する強力な抗ウイルス活性を有するホスホロチオエートオリゴヌクレオチドであり；これは、ＣＭＶの前初期ユニットの領域２のＲＮＡに相補的であって、そしてタンパク質合成を阻害する。これは、ＣＭＶ網膜炎の硝子体内治療として、研究されている。副作用には、硝子体炎および網膜色素上皮斑点が含まれる。
【００６８】
[069] あるいは、ＴＮＦまたはＴＮＦＲの産生に関与する遺伝子の発現を、標的遺伝子の調節領域（すなわち、標的遺伝子のプロモーターおよび／またはエンハンサー）に相補的なデオキシリボヌクレオチド配列を標的として、標的遺伝子の転写を妨げる三重ヘリカル構造を形成させることによって、低下させることが可能である（例えば、Ｈｅｌｅｎｅ、１９９１年、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．，６（６），５６９−５８４；Ｈｅｌｅｎｅら、１９９２年、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，６６０，２７−３６；および、Ｍａｈｅｒ、１９９２年、Ｂｉｏａｓｓａｙｓ １４（１２），８０７−８１５を参照されたい）。
【００６９】
[070] 本発明のアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡ、リボザイム、三重ヘリックス分子等は、例えば固相ホスホロアミダイトの化学合成を含む、ＤＮＡおよびＲＮＡ分子の合成に関する当該技術分野において公知の任意の方法を用いて、調製されてもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、自動ＤＮＡ合成機（このようなものは、バイオサーチ社、アプライドバイオシステムズ社等から市販されている）を用いることによって、当該技術分野において公知の標準的な方法によって合成されることが可能である。例として、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドは、Ｓｔｅｉｎら、１９８８年、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１６：３２０９の方法によって合成されてもよく、そしてメチルホスホネートオリゴヌクレオチドは、Ｓａｒｉｎら、１９８８年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５：７４４８−７４５１によって記載されるように調製されてもよい。あるいは、ＲＮＡ分子は、アンチセンスＲＮＡ分子をコードするＤＮＡ配列をｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにて転写することによって、作出されてもよい。このようなＤＮＡ配列は、Ｔ７またはＳＰ６ポリメラーゼプロモーターなどの適切なＲＮＡポリメラーゼプロモーターを組み入れている多様なベクター中に組み入れられてもよい。あるいは、用いられるプロモーターに依存してアンチセンスＲＮＡを構成的または誘導的に合成するアンチセンスｃＤＮＡコンストラクトは、細胞株に安定に導入されることが可能である。
【００７０】
[071] 内因性標的遺伝子の発現は、標的とされる相同組換えを用いて標的遺伝子またはそのプロモーターを不活化または「ノックアウト」することによっても、低下させることが可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈｉｅｓら、１９８５年、Ｎａｔｕｒｅ ３１７：２３０−２３４；ＴｈｏｍａｓおよびＣａｐｅｅｃｈｉ、１９８７年、Ｃｅｌｌ ５１，５０３−５１２；Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、１９８９年、Ｃｅｌｌ ５，３１３−３２１を参照されたい）。例えば、内因性標的遺伝子（標的遺伝子のコード領域または調節領域のいずれか）に相同的なＤＮＡに隣接する非機能的変異標的遺伝子（または、完全に関連しないＤＮＡ配列）を、選択マーカーおよび／もしくは陰性選択マーカーを伴うかまたは伴わずに、ｉｎ ｖｉｖｏにて発現する細胞にトランスフェクトするために用いることが可能である。標的とする相同組換えを介したＤＮＡコンストラクトの挿入は、その結果として標的遺伝子の不活化をもたらす。このようなアプローチは、ＥＳ（胚性幹）細胞に対する修飾が、不活性標的遺伝子を有する動物の子を作出するのに用いられることが可能な農業分野において（例えば、ＴｈｏｍａｓおよびＣａｐｅｃｃｈｉ、１９８７年、ならびに、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、１９８９年、同上を、参照されたい）、あるいは、「ＲＮＡ干渉」（「ＲＮＡｉ」）技術（Ｇｒｉｓｈｏｋ Ａ、Ｔａｂａｒａ ＨおよびＭｅｌｌｏ Ｃ Ｃ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７（５４６２）：２４９４−２４９７）または導入遺伝子の導入（Ｄｅｒｎｂｕｒｇら、２０００年、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１４（１３）：１５７８−１５８３）が特定の標的遺伝子の発現を阻害するのに用いられる、シノラブディス・エレガンス（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ）などのモデル生物体において、特に適している。リコンビナントＤＮＡコンストラクトが、ウイルスベクターなどの適切なベクターを用いて、必要とされる部位にｉｎ ｖｉｖｏにて直接的に投与されるかまたは標的とされるならば、このアプローチを、ヒトにおける使用に適用することが可能である。
【００７１】
抗ＴＮＦ抗体
[072] ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、キメラ抗体、可溶型または結合型にて標識されることが可能な抗体に対する抗イデオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ならびに、非限定的に、酵素的切断、ペプチド合成または組換え技術などの任意の公知の技術によって提供されるその断片、領域または誘導体は、本発明によって意図されている。このような本発明の抗ＴＮＦ抗体は、ＴＮＦのＴＮＦ受容体への結合を阻害するＴＮＦの一部分と結合することが可能である。
【００７２】
[073] ポリクローナル抗体は、抗原を用いて免疫化された動物の血清に由来する抗体分子の不均一な集団である。モノクローナル抗体は、抗原に特異的な抗体の実質的に均一な集団を含有し、該集団は、実質的に類似したエピトープ結合部位を含有する。ｍＡｂは、当業者に公知の方法によって得てもよい。例えば、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５−４９７（１９７５年）；米国特許第４，３７６，１１０；Ａｕｓｕｂｅｌら編集、ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ、Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃ．およびＷｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、ニューヨーク州（１９８７年、１９９２年）；ならびに、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ コールドスプリングハーバー研究所（１９８８年）；Ｃｏｌｌｉｇａｎら編集、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃ．およびＷｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、ニューヨーク州（１９９２年、１９９３年）を参照されたく、該参考文献の内容は、すべてが参照によって本明細書に援用される。このような抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＧＩＬＤおよびその任意のサブクラスを含む、任意の免疫グロブリンクラスからなってもよい。本発明のｍＡｂを産生するハイブリドーマは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｓｉｔｕまたはｉｎ ｖｉｖｏにて培養されてもよい。高力価のｍＡｂをｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｓｉｔｕにて産生することから、これは、現在のところ好ましい方法または産生となっている。
【００７３】
[074] キメラ抗体は、マウスｍＡｂ由来可変領域とヒト免疫グロブリン定常領域を有するものなどの、異なる動物種に由来する異なる部分の分子であって、これは、例えば、マウスｍＡｂが、ハイブリドーマからより多く産生されるが、しかしヒトにおいてより高い免疫原性を有する場合において、投与されるときに免疫原性を低下させ、そして産生量を増加させるために、ヒトマウスキメラｍＡｂを用いるなどのように、主として用いられる。キメラ抗体およびその産生のための方法は、当該技術分野において公知である（Ｃａｂｉｌｌｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：３２７３−３２７７（１９８４年）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１−６８５５（１９４）、Ｂｏｕｌｉａｎｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ ３１２：６４３−６４６（１９８４年）；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願１２５０２３（１９８４年１１月１４日公表）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３１４：２６８−２７０（１９８５年）；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら、欧州特許出願１７／４９６（１９８５年２月１９日公表）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願１７３４９４（１９８６年３月５日公表）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、ＰＣＴ出願ＷＯ ８６／０１５３３（１９８６年３月１３日公表）；Ｋｕｄｏら、欧州特許出願１８４１８７（１９８６年６月１１日公表）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願［７３４９４（１９８６年３月５日公表）；Ｓａｈａｇａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：１０６６−１０７４（１９８６年）；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、国際特許公報第ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９（１９８７年５月７日公表）；Ｌｉｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：３４３９−３４４３（１９８７年）；Ｓｕｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：２１４−２１８（１９８７年）；Ｂｅｔｔｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１−１０４３（１９８８年）；および、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ コールドスプリングハーバー研究所（１９８８年））。
【００７４】
[075] ＴＮＦに対するマウスポリクローナル抗体は、Ｃｅｒａｍｉら（ＥＰＯ特許公報０２１２４８９、１９８７年３月４日）によって開示されている。
[076] Ｒｕｂｉｎら（ＥＰＯ特許公報０２１８８６８、１９８７年４月２２日）は、ヒトＴＮＦに対するマウスモノクローナル抗体、このような抗体を分泌するハイブリドーマ、このようなマウス抗体を産生する方法、およびこのようなマウス抗体のＴＮＦのイムノアッセイにおける使用について、開示している。
【００７５】
[077] Ｙｏｎｅら（ＥＰＯ特許公報０２８８０８８、１９８８年１０月２６日）は、ｍＡｂを含む抗ＴＮＦマウス抗体、ならびに、特に川崎病の病態および細菌感染における病態の免疫アッセイ診断におけるその利用について、開示している。
【００７６】
[078] 他の研究者は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにて中和活性を有するリコンビナントヒトＴＮＦに特異的な、げっ歯類ｍＡｂまたはルーチンのｍＡｂについて、記載している（Ｌｉａｎｇら、（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１３７：８４７−８５４（１９８６年）；Ｍｅａｇｅｒら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ ６：３０５−３１１（１９８７年）；Ｆｅｎｄｌｙら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ ６：３５９−３６９（１９８７年）；Ｂｒｉｎｇｍａｎら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ ６：４８９−５０７（１９８７年）；Ｈｉｒａｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．９６：５７−６２（１９８７年）Ｍｏｉｌｅｒら、（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ２：１６２−１６９（１９９０年））。
【００７７】
[079] ＴＮＦに対する中和抗血清またはｍＡｂは、実験的内毒血症および菌血症において、有害な生理学的変化を抑制し、そして致死量曝露後の死を予防することが、ヒト以外の哺乳動物において示されている。この効果は、例えば、げっ歯類の致死性アッセイ、および霊長類病態モデル系において、実証されている（Ｍａｔｈｉｓｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８１：１９２５−１９３７（１９８８年）；Ｂｅｕｔｌｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８６９−８７１（１９８５年）；Ｔｒａｃｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ ３３０：６６２−６６４（１９８７年）；Ｓｈｉｍａｍｏｔｏら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．１７：３１１−３１８（１９８８年）；Ｓｉｌｖａら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１６２：４２１−４２７（１９９０年）；Ｏｐａｌら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１６１：１１４８−１１５２（１９９０年）；Ｈｉｎｓｈａｗら、Ｃｉｒｃ．Ｓｈｏｃｋ ３０：２７９−２９２（１９９０年））。
【００７８】
[080] 本発明の抗ＴＮＦ抗体は、重鎖定常領域（ＨＣ）、重鎖可変領域（ＨＶ）、軽鎖可変領域（ＬＶ）および軽鎖定常領域（ＬＣ）のうちの少なくとも一つを含むことが可能であり、ここでポリクローナルＡｂ、モノクローナルＡｂ、その断片および／または領域は、ＴＮＦの一部分と結合し、そして少なくとも一つのＴＮＦ生物学的活性を阻害および／または中和する、少なくとも一つの重鎖可変領域（ＨＶ）または軽鎖可変領域（ＬＶ）を含む。
【００７９】
[081] 抗原は、抗体と結合することが可能な分子または分子の一部分であって、これは、動物に対してその抗原のエピトープと結合可能な抗体の産生を誘導することがさらに可能である。抗原は、１または１より多くのエピトープを有することが可能である。
【００８０】
[082] 上記に述べた特異的な反応は、抗原が、高選択性にその対応する抗体と反応し、そして他の抗原によって惹起されることが可能な多数の他の抗体とは反応しないであろうことを示すことになる。本発明の抗ＴＮＦ抗体の抗体、断片および領域と結合する好ましい抗原には、ｈＴＮＦ−α（配列番号１の）のアミノ酸残基８７〜１０８、あるいは残基５９〜８０および８〜１０８の両方、のうち少なくとも一つを含む、少なくとも５アミノ酸が含まれる。本発明の抗ＴＮＦ抗体の抗体、断片および領域と結合する好ましい抗原は、ｈＴＮＦ−α（配列番号１）のアミノ酸１１〜１３、３７〜４２、４９〜５７または１５５〜１５７のアミノ酸を含まない。
【００８１】
[083] エピトープは、１またはそれより多くのＡｂの抗原結合領域において抗体によって認識されそして結合されることが可能な、任意の分子のその一部分である。エピトープは、通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的活性表面配置からなり、そして特異的な三次元構造の特徴、ならびに特異的な電荷の特徴を有する。「阻害エピトープおよび／または中和エピトープ」とは、ｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｓｉｔｕにおいて、より好ましくはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、抗体に結合されたときにその結果としてエピトープを含有する分子または生物体の生物学的活性を消失させるエピトープを意味し、これには、例えばＴＮＦのＴＮＦ受容体への結合が含まれる。例えば、このようなエピトープは、米国６，２７７，９６９に開示されるものなどを含み、該出願は、そのすべてを参照によって本明細書に援用される。
【００８２】
[084] 本明細書では、「キメラ抗体」の語は、一価、二価または多価免疫グロブリンを含む。一価キメラ抗体は、ジスルフィド架橋を介してキメラＬ鎖と会合しているキメラＨ鎖によって形成される二量体（ＨＬ）である。二価キメラ抗体は、少なくとも一つのジスルフィド架橋を介して会合している二つのＨＬ二量体によって形成される四量体（Ｈ２Ｌ２）である。多価キメラ抗体も、例えば、凝集するＣＨ領域（例えば、ＩｇＭ Ｈ鎖またはμ鎖由来の）を用いることによって、作出可能である。
【００８３】
[085] 本発明のマウス抗体およびキメラ抗体、断片ならびに領域は、個々の免疫グロブリン重（Ｈ）鎖および／または軽（Ｌ）鎖を含んでなる。キメラＨ鎖は、ＴＮＦに特異的な非ヒト抗体のＨ鎖に由来する抗原結合領域を含んでなり、これは、少なくともＣＨ１もしくはＣＨ２などのヒトＨ鎖Ｃ領域（ＣＨ）の一部分と連結している。
【００８４】
[086] 本発明にしたがったキメラＬ鎖は、少なくともヒトＬ鎖Ｃ領域（ＣＬ）の一部分と連結している、ＴＮＦに特異的なヒツジ−ヒト抗体のＬ鎖に由来する抗原結合領域を、含んでなる。
【００８５】
[087] 同じかまたは異なる可変領域結合特異性のキメラＨ鎖とＬ鎖を有する抗体、断片または誘導体もまた、例えばＡｕｓｕｂｅｌ 以下、Ｈａｒｌｏｗ 以下、およびＣｏｌｌｉｇａｎ 以下などの、公知の方法の工程にしたがって、個々のポリペプチド鎖を適切に会合させることよって調製されることが可能である。
【００８６】
抗ＴＮＦ免疫受容体ペプチド
[088] 本発明の免疫受容体ペプチドは、ＴＮＦ−αおよび／またはＴＮＦ−βと結合することが可能である。免疫受容体は、少なくともＴＮＦ受容体の一部分と共有結合している、少なくとも一つの免疫グロブリン重鎖または軽鎖を含んでなる。ある好ましい態様において、重鎖定常領域は、少なくともＣＨ１の一部分を含む。具体的には、軽鎖が免疫受容体ペプチドに含まれる場合において、重鎖は、軽鎖定常領域との結合に関与するＣＨ１区域を含まなければならない。
【００８７】
[089] 本発明の免疫受容体ペプチドは、好ましくは、少なくとも一つの重鎖定常領域と、特定の態様においては、少なくとも一つの軽鎖定常領域を、免疫グロブリン鎖の少なくとも一つと共有結している受容体分子とともに含んでなることが、可能である。ある態様においては、軽鎖または重鎖可変領域が含まれる。受容体分子が免疫グロブリン鎖内部で連結することが可能であることから、一つの鎖が可変領域、および受容体分子との融合を有することが、可能である。
【００８８】
[090] 免疫グロブリン分子と連結しているＴＮＦ受容体の一部分は、ＴＮＦ−αおよび／またはＴＮＦβと結合することが可能である。ＴＮＦ受容体の細胞外領域がＴＮＦと結合することから、免疫受容体の免疫グロブリン分子と結合している一部分は、少なくともＴＮＦ受容体の細胞外領域の一部分からなる。
【００８９】
[091] 免疫グロブリン遺伝子は、マウスなどの任意の脊椎動物由来であることが可能であるが、しかし好ましくは、それは、免疫受容体ペプチドの最終的なレシピエントと同じ由来の配列の実質的な液性を有する免疫グロブリンをコードする。例えば、ヒトが本発明の分子を用いて治療される場合、好ましくは、免疫グロブリンはヒト由来である。
【００９０】
[092] 重鎖に並ぶためのＴＮＦ受容体コンストラクトを、例えば、該受容体の細胞ドメインに存在するアミノ酸をコードするＤＮＡを用いて、合成することが可能である。ｈＴＮＦの推定受容体結合部位は、ＥｃｋおよびＳｐｒａｎｇｅ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（２９），１７５９５−１７６０５（１９８９年）によって示されており、彼らは、ＴＮＦ−αの受容体結合部位を、アミノ酸１１〜１３、３７〜４２、４９〜５７および１５５〜１５７からなるものと同定した。ＰＣＴ出願ＷＯ９１／０２０７８（優先日１９８９年８月７日）は、以下のエピトープを有するモノクローナル抗体と結合可能なＴＮＦリガンドを開示している：１〜２０、５６〜７７および１０８〜１２７のうち少なくとも一つ；１〜２０、５６〜７７、１０８〜１２７および１３８〜１４９のうち少なくとも二つ；１〜１８、５８〜６５、１１５〜１２５および１３８〜１４９のすべて；１〜１８および１０８〜１２８のすべて；５６〜７９、１１０〜１２７および１３５〜もしくは１３６〜１５５のすべて；１〜３０、１１７〜１２８および１４１〜１５３のすべて；１〜２６、１１７〜１２８および１４１〜１５３のすべて；２２〜４０、４９〜９６もしくは〜９７、１１〜１２７および１３６〜１５３のすべて；１２〜２２、３６〜４５、９６〜１０５および１３２〜１５７のすべて；１〜２０および７６〜９０の両方のすべて；２２〜４０、６９〜９７、１０５〜１２８および１３５〜１５５のすべて；２２〜３１および１４６〜１５７のすべて；２２〜４０および４９〜９８のすべて；２２〜４０、９〜９８および６９〜９７のうち少なくとも一つ、２２〜４０および７０〜８７の両方。したがって、本開示を一旦備えた当業者は、ＴＮＦと結合することが公知の受容体の一部分を用いて、ＴＮＦ受容体融合タンパク質を作出することが可能であろう。
【００９１】
[093] 本発明の免疫グロブリン融合タンパク質（免疫受容体ペプチド）を用いることの利点には、（１）結果として得られる二量体融合タンパク質の二価性によって、多価リガンドに対する結合活性が増加する可能性、（２）血清中半減期の延長、（３）Ｆｃドメインを介してエフェクター細胞を活性化する能力、（４）精製の容易さ（例えば、プロテインＡクロマトグラフィーによる）、（５）ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βに対する親和性、ならびに、（６）ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β細胞毒性を遮断する能力、のうちの１またはそれより多くが含まれる。
【００９２】
[094] これは、概して、Ｉｇ軽鎖の非存在下で融合タンパク質の分泌を可能とするが、本発明の主要な態様は、ＣＨ１ドメインを含むことを提供し、これは、以下のような利点を授与する可能性がある：（１）二つの受容体分子間の距離および／または可動性を増加させる結果としての、ＴＮＦに対する親和性の増大、（２）互いに集合しそして二量体化して、四価（二つの融合）受容体分子を形成するであろう、重鎖融合タンパク質および軽鎖融合タンパク質を作出する能力、ならびに、（３）四価融合タンパク質は、二価（一つの融合）分子と比較して、ＴＮＦに対する増加した親和性および／または中和能力を有することができる。
【００９３】
抗イデオタイプＡｂ
[095] モノクローナルまたはキメラ抗ＴＮＦ抗体に加えて、本発明は、本発明の抗ＴＮＦ抗体に特異的な抗イデオタイプ（抗Ｉｄ）抗体も対象とする。抗Ｉｄ抗体は、別の抗体の抗原結合領域に概して関連する固有の決定基を認識する：抗体である。ＴＮＦに特異的な抗体は、イデオタイプ抗体またはＩｄ抗体と称される。抗Ｉｄは、Ｉｄ抗体源と同じ種類および遺伝子型の動物（例えば、マウス系統）を、Ｉｄ抗体またはその抗原結合領域を用いて免疫化することによって、調製されることが可能である。免疫化された動物は、免疫抗体のイデオタイプ決定基を認識し、そしてそれに応答し、そして抗Ｉｄ抗体を産生するであろう。抗Ｉｄ抗体を「免疫原」として用いて、さらに別の動物において免疫応答を誘導し、いわゆる抗抗Ｉｄ抗体を産生することも可能である。抗抗Ｉｄ抗体は、抗Ｉｄを誘導した元の抗体とエピトープが同一であることが可能である。このように、ｍＡｂのイデオタイプ決定基に対する抗体を用いることによって、同一特異性の抗体を発現している他のクローンを同定することが、可能である。例えば、米国特許第４，６９９，８８０を参照されたく、該出願は、そのすべてを参照によって本明細書に援用される。
【００９４】
[096] 抗イデオタイプ（抗Ｉｄ）抗体は、抗体の抗原結合部位に概して関連する固有の決定基を認識する抗体である。抗Ｉｄ抗体は、ｍＡｂ源と同じ種類および遺伝子型の動物（例えば、マウス系統）を、抗Ｉｄを調製するｍＡｂを用いて免疫化することによって、調製されることが可能である。免疫化された動物は、これらのイデオタイプ決定基に対する抗体（抗Ｉｄ抗体）を産生することによって、免疫抗体のイデオタイプ決定基を認識し、そしてそれに応答するであろう。
【００９５】
[097] したがって、本発明にしたがってＴＮＦに対して産生されるｍＡｂを用いて、ＢＡＬＢ／ｃマウスなどの適切な動物において抗Ｉｄ抗体を誘導することが可能である。このような免疫化されたマウスから得た脾臓細胞を用いて、抗Ｉｄ ｍＡｂを分泌する抗Ｉｄハイブリドーマを作製することが可能である。さらに、抗Ｉｄ ｍＡｂは、キーホール・リンペット・ヘモシアニン（ＫＬＨ）などのキャリアーと結合させ、そしてさらなるＢＡＬＢ／ｃマウスを免疫化するのに用いられることが、可能である。これらのマウスから得た血清は、ＴＮＦエピトープに特異的な元のｍＡｂの結合特性を有する抗抗Ｉｄ抗体を含有するであろう。
【００９６】
[098] したがって、いかなる適切なＴＮＦ中和化合物も、本発明にしたがった方法において用いられることが可能である。このようなＴＮＦ中和化合物の例は、ＴＮＦの中和エピトープに特異的な抗体もしくはその一部分、ｐ５５受容体、ｐ７５受容体またはその複合体、ＴＮＦと結合するＴＮＦ受容体の一部分、ＴＮＦと結合するペプチド、ＴＮＦと結合するいずれかのペプチドミメティック薬物、およびＴＮＦを遮断する任意の有機ミメティック薬物からなる群より選択されることが可能である。
【００９７】
[099] このようなＴＮＦ中和化合物は、関連分野における当業者によって、本明細書に示される教示およびガイダンスに基づいて、ルーチンの実験により決定されることが可能である。
【００９８】
抗ＴＮＦ抗体および抗ＴＮＦペプチドの構造類似体
[100] 本発明の、抗ＴＮＦ Ａｂ（その断片および領域を含む）および前記Ａｂを作り出す抗原（本明細書では「ペプチド」とも称される）の構造類似体は、本明細書に示される教示およびガイダンスに基づいた公知の方法の工程によって、提供される。
【００９９】
[101] タンパク質三次元構造についての知識は、どのようにそれらが機能するかを理解するために必須である。４００を超えるタンパク質の三次元構造が、タンパク質構造データベースにおいて、現在のところ利用可能である（配列データベースにおけるおよそ１５，０００の公知のタンパク質配列とは対照的に）。これらの構造の解析は、それらが認識可能な種類のモチーフに分類されることを示す。したがって、公知の構造の関連するタンパク質とのタンパク質相同性に基づいて、タンパク質の三次元構造のモデルを作成することが可能である。比較的低い配列相同性を有する二つのタンパク質が、非常に類似した三次元構造またはモチーフを有することが可能であるという、多くの例が、知られている。
【０１００】
[102] 近年、約１５ｋＤａまでのタンパク質の三次元構造を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって決定することが可能となってきている。該技術は、純粋なタンパク質の濃縮溶液を必要とするのみである。結晶または同形誘導体は必要ない。多数のタンパク質の構造が、この方法によって決定されている。ＮＭＲ構造決定の詳細は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｗｕｔｈｒｉｃｈ、ＮＭＲ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，ワイリー社、ニューヨーク州、１９８６年；Ｗｕｔｈｒｉｃｈ，Ｋ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４３：４５−５０（１９８９年）；Ｃｌｏｒｅら、Ｃｒｉｔ，Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈ，Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２４：４７９−５６４（１９８９年）；Ｃｏｏｋｅら、Ｂｉｏａｓｓａｙｓ ８：５２−５６（１９８８年））。
【０１０１】
[103] このアプローチを適用する際に、多様な１Ｈ ＮＭＲ ２Ｄデータセットを、本発明の抗ＴＮＦＡｂおよび／または抗ＴＮＦペプチドについて収集する。これらは、二つの主な種類からなる。一方の種類であるＣＯＳＹ（相関分光分析）は、化学結合によって連結しているプロトン共鳴を同定する。これらのスペクトルは、３またはそれより少ない共有結合によって連結しているプロトンに関する情報を提供する。ＮＯＥＳＹ（核オーバーハウザー増強分光分析）は、空間において近接している（０．５ｎｍ未満）プロトンを同定する。完全なスピン系の割り当てにしたがって、二次構造は、ＮＯＥＳＹによって決定される。交差ピーク（核オーバーハウザー効果またはＮＯＥ’ｓ）は、ペプチドの一次配列において近接している残基間に見つけられ、そして０．５ｎｍ未満離れたプロトンに関してみられる。アミドプロトンカップリング定数と組み合わせた連続的なＮＯＥ’ｓ、および、二次構造と近接している非近接アミノ酸から得たＮＯＥ’ｓから集められたデータは、ポリペプチドの二次構造を特徴付けるのに用いられる。二次構造を予測するほかに、ＮＯＥ’ｓは、一次アミノ酸配列と二次構造の双方において、空間におけるプロトンの距離を示す。三次構造予測は、すべてのデータを考慮した後に、「最適なフィット」外挿によって決定される。
【０１０２】
[104] アミノ酸の種類を、結合を介した連結性を用いて、まず同定する。第二の工程は、空間を介した連結性を用いて、公知のアミノ酸配列とともに、近隣の残基に特定のアミノ酸を割り当てることである。次いで、構造情報を一覧表にし、そしてこれは三つの主な種類からなる： ＮＯＥは空間において近接している一対のプロトンを同定し、カップリング定数は二面角に関する情報を与え、そして徐々に交換するアミドプロトンは水素結合の位置に関する情報を与える。制限情報は、距離幾何学計算を用いて構造を計算し、続いて制限された分子動力学を用いて微調整を行うのに、用いられる。これらのコンピュータプログラムの出力は、実験データ（すなわち、＜０．５ｎｍ距離制限情報の二つ一組のセット）と適合する構造群である。構造がデータによってより良く決定されるほど、構造群をより良く重ね合わせる（すなわち、構造の分解能がより良い）ことが可能である。ＮＭＲを用いてより良く決定された構造において、大半の骨格（すなわち、アミド、Ｃ−αおよびカルボニル原子）、および分子の中核に埋没するこれらのアミノ酸側鎖の位置は、結晶学によって得られた構造におけるものと同じくらい明確に決定されることが可能である。しかしながら、表面に露出しているアミノ酸残基の側鎖は、あまりよく決定されないことが多い。このことは、これらの表面残基がより可動性であり、そして固定された位置を有しないという事実を反映している。（結晶構造においては、これは、拡散電子密度としてみなされる可能性がある）。
【０１０３】
[105] このように、本発明にしたがって、ＮＭＲ分光分析データの使用は、抗ＴＮＦ Ａｂおよびペプチドの少なくとも一部分の構造類似体を得るために、トポグラフィの構造理解に基づいて、コンピュータモデリングと組み合わされる。この情報を用いて、当業者は、ＴＮＦ結合親和性が期待される治療または診断における分子の使用の必要性、好ましくはＴＮＦ結合についてのより大きな特異性を達成すること、にしたがって調節されているペプチドの産生を可能とする、合理性に基づいたアミノ酸置換などによって、どのように抗ＴＮＦ Ａｂおよび／またはペプチドの構造類似体を得るかを知るであろう。
【０１０４】
[106] あるいは、抗ＴＮＦ治療および診断として適した構造的および化学的特徴を有する化合物は、選択的ＴＮＦ親和性を伴う構造類似体を提供する。ＭＡＣＲＯＭＯＤＥＬ（Ｓｔｒｏｄｉｎｇｅｒ ＬＬＣ）、ＩＮＳＩＧＨＴ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｉｎｃ．）およびＤＩＳＣＯＶＥＲ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｉｎｃ．）などのプログラムを用いた、ＴＮＦ受容体、抗ＴＮＦ抗体または他のＴＮＦ結合分子などのＴＮＦ結合化合物の分子モデリング研究は、本発明の抗ＴＮＦ Ａｂおよび／またはペプチドのこのような空間的必要条件および配向を提供する。このように、本発明のこのような構造類似体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｓｉｔｕおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにて選択的な定性的および定量的抗ＴＮＦ活性を提供する。
【０１０５】
抗ウイルス化合物
[107] さらなる態様において、本発明の組成物は、抗ウイルス化合物を含む。好ましくは、抗ウイルス化合物は、抗コロナウイルス化合物である。抗コロナウイルス化合物は、好ましくは、抗体（例えば、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ等）、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのプロセシングに影響を及ぼす、ウイルスにコードされるプロテアーゼの阻害剤、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、ヘマグルチニンエステラーゼ活性に影響を及ぼすものなどの、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、特定の細胞表面受容体へのウイルス結合の阻害剤（例えば、ｈＡＰＮのＨｃｏＶ−２２９Ｅへの結合阻害剤）、あるいはウイルス侵入に関連するウイルススパイク糖タンパク質の受容体誘導コンホメーション変化の阻害剤、ならびにその組み合わせである。より好ましくは、抗ウイルス化合物は、ＳＡＲＳ−ＣｏＶなどのＳＡＲＳ関連ウイルスに対するモノクローナル抗体である。本発明の態様にしたがって、本発明のモノクローナル抗体（約２０日の半減期を有する）は、ＳＡＲＳ感染の予防薬として個体に投与される。
【０１０６】
[108] 抗ウイルス化合物には、例えば、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）および／またはプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）が含まれる。本発明の組成物と併用投与されてもよいＮＲＴＩには、これに限定されないが、レトロビル（グラクソ・スミスクライン・Ｉｎｃ．、ジドブジン／ＡＺＴ）、ヴァイデックス（ブリストル・マイヤーズスクイブ・Ｉｎｃ．、ジダノシン／ｄｄＩ）、ハイビッド（ホフマン−ラ・ロシュ社）（ザルシタビン／ｄｄＣ）、ゼリット（ブリストル・マイヤーズスクイブ社、スタブジン／ｄ４Ｔ）、エピビル（グラクソ・スミスクライン社、ラミブジン／３ＴＣ）およびコンビビル（グラクソ・スミスクライン社、ジドブジン／ラミブジン）が含まれる。本発明の組成物と併用投与されてもよいＮＮＲＴＩには、ビラミューン（ベーリンガーインゲルハイム・ファーマシューティカルズ・Ｉｎｃ．、ネビラピン）、レスクリプター（ファルマシア／アップジョン社、デラビルジン）およびサスティバ（デュポン・ファーマ・Ｃｏ．、エファビレンズ）が含まれる。本発明の組成物と併用投与されてもよいプロテアーゼ阻害剤には、これに限定されないが、クリキシバン（メルク＆Ｃｏ．、インジナビル）、ノービア（アボット・Ｌａｂｓ、リトナビル）、インビラーゼ（ホフマン−ラ・ロシュ社、サキナビル）およびビラセプト（アグロン・ファーマ・Ｉｎｃ．、ネルフィナビル）が含まれる。特定の態様において、抗レトロウイルス剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤および／またはプロテアーゼ阻害剤は、エイズを治療するため、および／またはＨＩＶ感染を予防または治療するために、本発明の組成物と任意の組み合わせで用いられてもよい。
【０１０７】
[109] ＮＲＴＩには、ロデノシン（Ｆ−ｄｄＡ；酸安定性アデノシンＮＲＴＩ、トライアングル／アボット社）；コビラシル（エムトリシタビン／ＦＴＣ）；ラミブジン（３ＴＣ）と構造的に関連するが、しかしｉｎ ｖｉｔｒｏにおける活性が３〜１０倍大きい、トライアングル／アボット社）；ｄＯＴＣ（ＢＣＨ−１０６５２、これもまたラミブジンと構造的に関連するが、しかしかなりの割合のタミブジン耐性分離株に対して活性を保持する；バイオケム・ファーマ社）；アデホビル（米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって、抗ＨＩＶ治療に対する承認が棄却された；ギリアド・サイエンスイズ社）；プレベオン（ギリアド・サイエンスイズ・Ｉｎｃ．）（アデホビル・ジピボキシル、アデホビルの活性プロドラッグ、その活性型はＰＭＥＡ−ｐｐ）；テノホビル（ビス−ＰＯＣ ＰＭＰＡ、ＰＭＰＡプロドラッグ；ギリアド社）；ＤＡＰＤ／ＤＸＧ（ＤＡＰＤの活性代謝体；トライアングル／アボット社）；ＤＤ４ＦＣ（３ＴＣに関連し、ＡＺＴ／３ＴＣ耐性ウイルスに対する活性を有する）；ＧＷ４２０８６７Ｘ（グラクソ・ウェルカム社）；ザイアジェン（アバカビル／１５９Ｕ８９：グラクソ・ウェルカム・Ｉｎｃ．）；ＣＳ−８７（３’アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン：ＷＯ ９９／６６９３６）；および、Ｓ−ａｃｙｔ−２−チオエチル（ＳＡＴＥ）を有する、β−Ｌ−ＦＤ４Ｃおよびβ−Ｌ−ＦｄｄＣのプロドラッグ型（ＷＯ ９８／１７２８１）が含まれる。
【０１０８】
[110] 他のＮＮＲＴＩには、コアクチノン（エミビリン／ＭＫＣ−４４２、ＨＥＰＴクラスの強力なＮＮＲＴＩ）；カプラビリン（ＡＧ−１５４９／Ｓ−１１５３、Ｋ１０３Ｎ変異を含有するウイルスに対する活性を有する次世代ＮＮＲＴＩ；アグロン社）；ＰＮＵ−１４２７２１（その先行体であるデラビルジンよりも２０〜５０倍大きな活性を有し、そしてＫ１０３Ｎ変異体に対して活性である；ファルマシア＆アップジョン社）；ＤＰＣ−９６１およびＤＰＣ−９６３（エファビレンズの第二世代誘導体、Ｋ１０３Ｎ変異を有するウイルスに対して活性であるように設計されている；デュポン社）；ＧＷ−４２０８６７Ｘ（ＨＢＹ０９７よりも２５倍大きな活性を有し、そしてＫ１０３Ｎ変異体に対して活性である；グラクソ・ウェルカム社）；カラノラリドＡ（ラテックスの木から得られる自然発生的な薬剤；Ｙ１１ＣおよびＫ１０３Ｎ変異のいずれかまたは双方を含有するウイルスに対して活性である）；および、プロポリス（ＷＯ ９９／４９８３０）が含まれる。
【０１０９】
[111] プロテアーゼ阻害剤には、さらに、ロピナビル（ＡＢＴ３７８／ｒ；（アボット・ラボラトリーズ）；ＢＭＳ−２３２６３２（アザペプチド；ブリストル・マイヤーズスクイブ社）；チプラナビル（ＰＮＵ−１４０６９０、非ペプチド性ジヒドロピロン;ファルマシア＆アップジョン社）；ＰＤ−１７８３９０（非ペプチド性ジヒドロピロン；パーク・デービス社）；ＢＭＳ ２３２−６３２（アザペプチド；ブリストル・マイヤーズスクイブ社）；Ｌ−７５６，４２３（インジナビル類似体；メルク社）；ＤＭＰ−４５０（環状尿素化合物；アビッド＆デュポン社 ７：ＡＧ−１７７６（プロテアーゼ阻害剤耐性ウイルスに対するｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を有するペプチドミメティック；アグロン社）；ＶＸ−１７５／ＧＷ−４３３９０８（アンプレナビルのリン酸化プロドラッグ；バーテックス＆グラクソ・ウェルカム社）；ＣＧＰ６１７５５（チバ社）；および、アジェネラーゼ（アンプレナビル；グラクソ・ウェルカム・Ｉｎｃ．）が含まれる。
【０１１０】
[112] 抗レトロウイルス剤には、さらに、融合阻害剤／ｇｐ４１結合剤（融合阻害剤ｇ／ｇｐ４１結合剤は、その休止状態においてｇｐ４１と結合し、そして膜融合状態へのトランスフォーメーションを妨げる、ＨＩＶ ｇｐ４１膜貫通タンパク質外部ドメインの残基６４３〜６７８に由来するペプチドＴ−２０ ｔを含む：トリメリス社）およびＴ−１２４９（第二世代融合阻害剤：トリメリス社）が含まれる。
【０１１１】
[113] 抗レトロウイルス剤には、さらに、融合阻害剤／ケモカイン受容体アンタゴニストが含まれる。融合阻害剤／ケモカイン受容体アンタゴニストには、ＡＭＤ ３１００（バイサイクラム）、ＳＤＦ−１およびその類似体、ならびにＡＬＸ４０−４Ｃ（カチオン性ペプチド）、Ｔ２２（１８アミノ酸ペプチド；トリメリス社）、ならびにＴ２２類似体であるＴ１３４およびＴＩ４０などの、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト；ＲＡＮＴＥＳ（９〜６８）、ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、ＮＮＹ−ＲＡＮＴＥＳおよびＴＡＫ−７７９などのＣＣＲ５アンタゴニスト；ならびに、ＮＳＣ ６５１０１６（ジスタマイシン類似体）などのＣＣＲ５／ＣＸＣＲ４アンタゴニストが含まれる。さらに含まれるのは、フゼオン（一般名エンフビルチド；ホフマン−ラ・ロシュ社から入手可能；ＨＩＶの健常ＣＤ４細胞への感染能を遮断する）である。また含まれるのは、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３およびＣＣＲ６アンタゴニストである。ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β等などのケモカイン受容体アゴニストもまた、融合を阻害する可能性がある。
【０１１２】
[114] 抗レトロウイルス剤には、さらに、インテグラーゼ阻害剤が含まれる。インテグラーゼ阻害剤には、ジカフェオイルキナ（ＤＦＱＡ）酸：Ｌ−チコリ酸（ジカフェオイル酒石（ＤＣＴＡ）酸）；キナリザリン（ＱＬＣ）および関連するアントラキノン類；ジンテビル（アロネックス・ファーマシューティカルズ・Ｉｎｃ．）（ＡＲ １７７、真のインテグラーゼ阻害剤であるより、むしろ細胞表面にて作用する可能性の高いオリゴヌクレオチド：アロンデックス社）；ならびに、ＷＯ ９８／５０３４７に開示されるものなどのナフトール類が含まれる。
【０１１３】
[115] 抗レトロウイルス剤には、さらに、ＢＣＸ−３４（バイオクリスト・ファーマ・Ｉｎｃ．、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤）などのヒドロキシウレア様化合物；ＤＩＤＯＸ（ヘルス・Ｉｎｃ．の分子）などのリボヌクレオチド還元酵素阻害剤：ＶＸ−４９７（バーテックス・ファーマシューティカル・Ｉｎｃ．）などのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤；および、セルセプト（ホフマン−ラ・ロシュ社、ミコフェノレート・モフェチル）などのミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｏｌｉｃ ａｃｉｄｓ）が含まれる。
【０１１４】
[116] 他の抗レトロウイルス剤には、ウイルスインテグラーゼ阻害剤、アリーレンビス（メチルケトン）化合物などのウイルスゲノム核移行の阻害剤：ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、ＮＮＹ−ＲＡＮＴＥＳ、ＲＡＮＴＥＳ−ＩｇＧ融合タンパク質、ＲＡＮＴＥＳとグリコサミノグリカン類（ＧＡＧ）との可溶性複合体、およびＡＭＤ−３１００（ＡｎｏｒＭｅｄ Ｉｎｃ．）などのＨＩＶ侵入阻害剤；ジチアン化合物などのヌクレオカプシドジンクフィンガー阻害剤：ＨＩＶ ＴａｔおよびＲｅｖの標的；ならびに、ＡＢＴ−３７８などのファーマコエンハンサーが含まれる。
【０１１５】
[117] 態様にしたがって、本発明の組成物は、他の抗レトロウイルス化合物を含んでもよく、これには、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＳＤＦ−１α、ＩＬ−２、プロロイキン（カイロン・Ｃｏｒｐ．）（アルデスロイキン／Ｌ２−７００１；カイロン社）、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−１３などの、サイトカインおよびリンフォカイン；ＩＦＮ−α２ａなどのインターフェロン；ＴＮＦ、ＮＦκＢ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦおよびＩＬ−１０のアンタゴニスト；シクロスポリンおよびプレドニゾンなどの免疫活性化調節剤；Ｒｅｍｕｎｅ（ＨＩＶイムノジェン社）、リコンビナントｇｐ１２０および断片、二価（Ｂ／Ｅ）リコンビナントエンベロープ糖タンパク質、ｒｇｐ１２０ＣＭ２３５、ＭＮ ｒｇｐ１２０、ＳＦ−２ ｒｇｐ １２０、ｇｐ １２０／可溶性ＣＤ４複合体、デルタＪＲ−ＦＬタンパク質、非連続性ｇｐ１２０ Ｃ３／Ｃ４ドメイン由来の分岐合成ペプチド、融合対応型免疫原、ならびにＧａｐ、Ｐｏｌ、ＮｅｆおよびＴａｔワクチンなどの、ワクチン；遺伝子サプレッサーエレメント（ＧＳＥ；ＷＯ ９８／５４３６６）およびイントラカイン（新規合成ＣＣＲ５の表面発現を遮断するためにＥＲを標的とする、遺伝子改変されたＣＣケモカイン（Ｙａｎｇら、ＰＮＡＳ ９４：１１５６７−７２（１９９７年）；Ｃｈｅｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．３：１１１−１６（１９９７年））などの、遺伝子に基づく治療；抗ＣＸＣＲ４抗体１２Ｇ５、抗ＣＣＲ５抗体２Ｄ７、５Ｃ７、ＰＡ８、ＰＡ９、ＰＡ１０、ＰＡ１１、ＰＡ１２およびＰＡ１４、抗ＣＤ４抗体Ｑ４１２０およびＲＰＡ−Ｔ４、抗ＣＣＲ３抗体７Ｂ１１、抗ｇｐ１２０抗体１７ｂ、４８ｄ、４４７−５２Ｄ、２５７−Ｄ、２６８−Ｄおよび５０−１、抗Ｔａｔ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、ならびにモノクローナル抗体３３Ａなどの、抗体；ＴＣＤＤ、３，３’，４，４’，５−ペンタクロロビフェニル、３，３’，４，４’−テトラクロロビフェニルおよびα−ナフトフラボン（ＷＯ ９８／３０２１３）などの、アリール炭化水素（ＡＨ）受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；ならびに、γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システインエチルエステル（γ−ＧＣＥ；ＷＯ ９９／５６７６４）などの抗酸化剤が含まれる。
【０１１６】
[118] 他の態様において、本発明の組成物は、さらに、抗日和見感染剤を含む。抗日和見感染剤には、これに限定されないが、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（ホフマン−ラ・ロシュ社）、ダプソン（Ｊａｃｏｂｕｓ・ファーマシューティカルズ社）、ペンタミジン（アメリカン・ファーマシューティカルズ・パートナーズ社）、アトバコン（グラクソ・スミスクライン社）、イソニアジド（ベクトン・ディッキンソン・マイクロバイオロジー・システム社）、リファンピン（ベッドフォード・Ｌａｂｓ）、ピラジナミド（ファーマサイエンス・Ｉｎｃ．）、エタンブトール（Ｃａｄｉｌａ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）、リファブチン（Ａｄｒｉａ Ｌａｂｓ Ｉｎｃ．）、クラリスロマイシン（Ｉｎｄ−Ｓｗｉｆｔ Ｌａｂｓ，Ｌｔｄ）、アジスロマイシン（ファイザー・Ｉｎｃ．）、ガンシクロビル、フォスカーネット（アストラ・ファーマシューティカルズ・Ｉｎｃ．）、シドフォビル（ギリアド・サイエンスイズ・Ｉｎｃ．）、フルコナゾール（ファイザー・Ｉｎｃ．）、イトラコナゾール（ヤンセン・ファーマシューティカ社）、ケトコナゾール（ノボファーム・Ｌｔｄ．）、アシクロビル（グラクソ・ウェルカム社）、ファムシクロビル、ピリメタミン（グラクソ・ウェルカム・Ｉｎｃ．）、ロイコボリン（イムネックス／アムジェン・Ｉｎｃ．）、ニューポジェン（アムジェン・Ｉｎｃ．）（フィルグラスチム／Ｇ−ＣＳＦ）、ならびにＬＥＵＫＩＮＥ（バーレックス・Ｌａｂｓ・Ｉｎｃ．）（サルグラモスチム／ＧＭ−ＣＳＦ）が含まれる。
【０１１７】
[119] 態様にしたがって、本発明の組成物は、日和見ニューモシスティス・カリニ肺炎感染を予防的治療または予防するためのトリメトプリム−スルファメトキサゾール（ホフマン−ラ・ロシュ社）、ダプソン（Ｊａｃｏｂｕｓ・ファーマシューティカルズ社）、ペンタミジン（アメリカン・ファーマシューティカルズ・パートナーズ社）および／またはアトバコン（グラクソ・スミスクライン社）を含む。別の特定の態様において、本発明の組成物は、日和見トリ結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）複合感染を予防的治療または予防するためのイソニアジド（ベクトン・ディッキンソン・マイクロバイオロジー・システム社）、リファンピン（ベッドフォード・Ｌａｂｓ）、ピラジナミド（ファーマサイエンス・Ｉｎｃ．）および／またはエタンブトール（Ｃａｄｉｌａ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）と任意の併用で使用される。別の特定の態様において、本発明の組成物は、日和見ヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染を予防的治療または予防するためのリファブチン（Ａｄｒｉａ Ｌａｂｓ Ｉｎｃ．）、クラリスロマイシン（Ｉｎｄ−Ｓｗｉｆｔ Ｌａｂｓ，Ｌｔｄ）および／またはアジスロマイシン（ファイザー・Ｉｎｃ．）と任意の併用で使用される。別の特定の態様において、本発明の組成物は、日和見サイトメガロウイルス感染を予防的治療または予防するためのガンシクロビル、フォスカーネット（アストラ・ファーマシューティカルズ・Ｉｎｃ．）および／またはシドフォビル（ギリアド・サイエンスイズ・Ｉｎｃ．）と任意の併用で使用される。別の特定の態様において、本発明の組成物は、日和見真菌感染を予防的治療または予防するためのフルコナゾール（ファイザー・Ｉｎｃ．）、イトラコナゾール（ヤンセン・ファーマシューティカ社）および／またはケトコナゾール（ノボファーム・Ｌｔｄ．）と任意の併用で使用される。別の特定の態様において、本発明の組成物は、日和見Ｉ型および／またはＩＩ型単純ヘルペス感染を予防的治療または予防するためのアシクロビル（グラクソ・ウェルカム社）および／またはファムシクロビルと任意の併用で使用される。別の特定の態様において、本発明の組成物は、日和見トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）感染を予防的治療または予防するためのピリメタミンおよび／またはロイコボリン（イムネックス／アムジェン・Ｉｎｃ．）と任意の併用で使用される。別の特定の態様において、本発明の組成物は、日和見細菌感染を予防的治療または予防するためのロイコボリン（イムネックス／アムジェン・Ｉｎｃ．）および／またはニューポジェン（アムジェン・Ｉｎｃ．）と任意の併用で使用される。
【０１１８】
[120] さらなる態様において、本発明の組成物は、抗生剤を含む。投与されてもよい抗生剤には、これに限定されないが、アモキシシリン、β−ラクタマーゼ、アミノグリコシド、ベータラクタム（糖ペプチド）、βラクタマーゼ、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、フルオロキノロン、マクロライド、メトロニダゾール、ペニシリン、キノロン、ラパマイシン、リファンピン、ストレプトマイシン、スルホンアミド（ｓｕｌｔｏｎａｍｉｄｅ）、テトラサイクリン、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾールおよびバンコマイシンが含まれる。
【０１１９】
[121] 実施に応じて、本発明の組成物は、免疫刺激剤を含む。本発明の治療法（Ｔｈｅｒａｐｅｍｉｃｓ）と組み合わせて投与されてもよい免疫刺激剤には、これに限定されないが、レバミゾール（例えば、エルガミゾール）、イソプリノシン（例えば、ＯＳＩＰＬＥＸ）、インターフェロン（例えば、インターフェロンα）およびインターロイキン（例えば、ＩＬ−２）が含まれる。
【０１２０】
[122] 実施に応じて、本発明の組成物は、免疫抑制剤を含む。本発明の組成物と併用投与されてもよい免疫抑制剤には、これに限定されないが、ステロイド、シクロスポリン、シクロスポリン類似体、シクロホスファミド メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、ＦＫ−５０６、１５−デオキシスペルグアリン、ならびにＴ細胞に応答する機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤が含まれる。本発明の組成物と併用投与されてもよい他の免疫抑制剤には、これに限定されないが、プレドニゾロン、メトトレキサート、サリドマイド、メトキサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン（ＢＲＥＤＮＩＮ）（ベーリンガー−インゲルハイム・Ｉｎｃ．）、ブレキナール、デオキシスペルグアリン、およびアザスピラン（ＳＫＦ １０５６８５）、オルソクローンＯＫＴ（オルソバイオテック・プロダクツ・Ｌ．Ｐ．）３（ムロモナブ−ＣＤ３）、サンディミューン、ネオラル（ノバルティス・Ｉｎｃ．）、ＳＡＮＧＤＹＡ（サングスタット・メディカル・Ｃｏｒｐ．）シクロスポリン）、プログラフ（藤沢ヘルスケア・Ｉｎｃ．）（ＦＫ５０６、タクロリムス）、セルセプト（ホフマン−ラ・ロシュ社）（ミコフェノレート・モテフィル（ｍｏｔｅｆｉｌ）、その活性代謝体は、ミコフェノール酸である）、イムラン（グラクソ・スミスクライン社）（アザチオプリン）、グルココルチコステロイド、デルタゾン（アップジョン／ファルマシア社）（プレドニゾン）およびＨＹＤＥＬＴＲＡＳＯＬ（デュポン社、メルク＆Ｃｏ．Ｉｎｃ．）（プレドニゾロン）などの副腎皮質ステロイド、フォレックス（Ａｄｒｉａ・ラボラトリーズ・Ｉｎｃ．）およびメキサート（レダリー・ラボラトリーズ・Ｉｎｃ．）メトトレキサート）、オキソラレン−ウルトラ（ＩＣＮファーマシューティカルズ・Ｉｎｃ．）（メトキサレン）ならびにラパミューン（ワイエス・Ｉｎｃ）（シロリムス）が含まれる。特定の態様において、免疫抑制剤は、臓器または骨髄移植の拒絶を予防するのに用いられてもよい。
【０１２１】
[123] 実施に応じて、本発明の組成物は、静注免疫グロブリン調製物を含む。投与されてもよい静注免疫グロブリン調製物には、これに限定されないが、ＧＡＭＭＡＲ、ＩＶＥＥＧＡＭ（バクスター・Ｉｎｃ．）、サンドグロブリン（ノバルティス・Ｉｎｃ．）、ガンマガード（バクスター・Ｃｏｒｐ．）Ｓ／Ｄ、アトガム（ファルマシア／アップジョン／ファイザー社）、（抗胸腺細胞グロブリン）、およびガミミューン（バイエル・Ｉｎｃ．）が含まれる。特定の態様において、本発明の組成物は、移植治療（例えば、骨髄移植）において、静注免疫グロブリン調製物と併用投与される。
【０１２２】
[124] ある態様において、本発明の組成物は、抗炎症剤を含む。投与されてもよい抗炎症剤には、これに限定されないが、コルチコステロイド（例えば、βメタゾン、ブデゾニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ ａｃｉｄ）およびトルメチン）、ならびに、抗ヒスタミン剤、アミノアリールカルボン酸誘導体、アリール酢酸誘導体、アリール酪酸誘導体、アリールカルボン酸誘導体、アリールプロピオン酸誘導体、ピラゾール、ピラゾロン、サリチル酸誘導体、チアジンカルボキサミド、ｅ−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、ピホキシム、プロクアゾン、プロキサゾールおよびテニダップが含まれる。
【０１２３】
免疫グロブリン
[125] 高力価ＣＭＶ免疫グロブリンは、腎移植に関連したＣＭＶ疾患を弱毒化するが、しかしこれは、ＨＩＶ感染者においてＣＭＶ疾患を予防するのに有用であると証明していない。ヒトモノクローナル抗サイトメガロウイルス抗体は、フォスカメット（ｆｏｓｃａｍｅｔ）またはガンシクロビルとの補助療法として、ＣＭＶ網膜炎の治療に有用である可能性がある。
【０１２４】
インターフェロン
[126] インターフェロンは、ウイルスまたは他の外来核酸に応答して感染宿主細胞から放出される天然の細胞産物である。これらは、感染後早ければ２時間後に検出される。その複雑な作用機構は完全には確立されていないが、しかしインターフェロンは、ウイルスＲＮＡの翻訳および転写を選択的に遮断し、正常な宿主細胞機能を障害することなく、ウイルス複製を休止させる。
【０１２５】
[127] 内因性インターフェロン−αのリコンビナント型は、ヘアリー細胞白血病、カポジ肉腫、ヒトパピローマウイルスおよび呼吸器系ウイルスを伴う選択された患者において、研究されている。これは、主にＢ型およびＣ型肝炎に対して用いられる。検出可能なウイルス量および肝機能検査異常を伴う、活性ＨＢＶまたはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）患者は、療法から恩恵を受ける可能性がある。
【０１２６】
[128] 適切な判定基準に当てはまるＨＢＶ患者において、２５０万〜５００万単位の４〜６ヶ月間皮下または筋肉内投与は、ＨＢＶ ＤＮＡおよびＢ型肝炎ｅ抗原（ＨＡＢｅＡｇ）の血清からの排除を誘導し、そして肝機能検査異常および肝組織像を２５〜４０％の患者において改善する。慢性デルタ肝炎に関しては、より高用量の９００万〜１０００万単位、週３回が必要とされ、そして再発は非常に一般的である。ＨＣＶに関しては、３〜６ヶ月間の３００万〜６００万単位、週３回、６〜１２ヶ月間は、ＨＣＶ ＲＮＡレベルを典型的には減少させ、そして肝機能検査および肝組織像を１０〜２５％において改善する。副作用には、発熱、悪寒、衰弱および筋肉痛が含まれ、通常は初回注射後７〜１２時間に始まり、そして１２時間後まで続く。ＨＣＶにおいてより低用量を用いることで、肝炎の悪化は報告されているが、重篤な副作用はあまりもたらされない。ＨＣＶに対してリバビリンをインターフェロンに追加することにより、効果が示される。
【０１２７】
治療投与
[129] 標記方法は、本発明の組成物を患者に投与することを含む。本発明の態様にしたがって、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤は、ＳＡＲＳ患者に投与される。さらなる態様にしたがって、ＴＮＦ阻害剤は、ＳＡＲＳ患者に投与される。本明細書に記載されるような抗ＴＮＦリコンビナント受容体、ｍＡｂ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、その断片および誘導体、ならびに本発明の小分子は、個々の治療剤として、あるいは他の治療剤と併用して、投与されることが可能である。これらは単独で投与されることが可能であるが、しかし、選択される投与経路および標準的な医薬実務に基づいて選択された医薬キャリアーとともに、一般的には投与される。
【０１２８】
[130] 投与される投与量は、当然ながら、特定の薬剤の薬力学的特徴、ならびにその機序および投与経路：レシピエントの年齢、健康および体重；症状の性質および程度、同時治療の種類、治療の頻度、ならびに所望の効果などの公知の要因に依存して変わるであろう。通常は、活性成分の１日投与量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であることが可能である。１日１〜６回に分割された用量にて、または徐放型にて供される、通常は１．０〜５、そして好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日が、所望の結果を得るのに効果的である。
【０１２９】
[131] 非限定的な例として、ＳＡＲＳの治療は、本発明の抗ＴＮＦペプチド、モノクローナル キメラ抗体および／またはルーチンの抗体の１日投与量０．１〜１００ｍｇ／ｋｇとして供されることが可能であって、該投与量は、第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０のうち少なくとも１日、あるいは、第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０週のうちの少なくとも１週、あるいはその任意の組み合わせにて、単回投与、または２４、１２、８、６、４もしくは２時間毎の分割投与、またはその任意の組み合わせを用いた、０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇ／ｋｇ／日などである。
【０１３０】
[132] ＴＮＦの循環濃度は、非敗血症の個体において約１０ｐｇ／ｍｌ、および敗血症患者において約５０ｐｇ／ｍｌ、および敗血症症候群において約１００ｐｇ／ｍｌの範囲と、極めて低い傾向にあるか（Ｈａｍｍｅｒｌｅ Ａ．Ｆ．ら、１９８９年、以下）、またはＴＮＦを介する病態の部位においてのみ検出可能であることから、ＴＮＦイムノアッセイおよびＴＮＦを介する病態の治療の双方において、高親和性および／または強力なｉｎ ｖｉｖｏＴＮＦ阻害抗体および／または中和抗体、その断片または領域を用いることが好ましい。このような抗体、断片または領域は、好ましくは、ｈＴＮＦ−αに対する親和性を有するであろうし、該親和性はＫａとして表現され、少なくとも１０８Ｍ−１、より好ましくは、１０８〜１０１０Ｍ−１、５ｘ１０８Ｍ−１、８ｘ１０８Ｍ−１、２ｘ１０９Ｍ−１、４ｘ１０９Ｍ−１、６ｘ１０９Ｍ−１、８ｘ１０９Ｍ−１、またはその中の任意の範囲もしくは値などの、少なくとも１０９Ｍ−１である。
【０１３１】
[133] ヒト治療での使用に好ましいのは、本発明によれば、ＴＮＦに誘導されるＩＬ−６分泌を遮断する強力なｉｎ ｖｉｖｏ ＴＮＦ−α阻害活性および／または中和活性を有する、高親和性マウス抗体およびキメラ抗体、ならびに断片、領域および誘導体である。ヒト治療での使用に好ましいのはまた、ＴＮＦに誘導されるＥＬＡＭ−ＩおよびＩＣＡＭ−Ｉなどの接着分子の発現の遮断、ならびにＴＮＦマイトジェン活性の遮断を含む、ｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｓｉｔｕおよびｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＴＮＦに誘導される凝血促進活性を遮断する、このような高親和性マウス抗ＴＮＦ−α抗体およびキメラ抗ＴＮＦ−α抗体、ならびにその断片、領域および誘導体である。
【０１３２】
[134] 本発明の組成物には、好ましくは、医薬的に許容可能なキャリアーが含まれる。適切な医薬的に許容可能なキャリアーおよび／または希釈剤には、任意およびすべての慣用の溶媒、分散媒質、充填剤、固体キャリアー、水溶性溶液、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が含まれる。適切な医薬的に許容可能なキャリアーには、例えば、水、生理食塩液、リン酸緩衝生理食塩液、ブドウ糖、グリセロール、エタノール等のうち１またはそれより多く、ならびにその組み合わせが含まれる。医薬的に許容可能なキャリアーは、湿潤剤もしくは乳化剤、保存剤またはバッファーなどの少量の補助剤をさらに含んでもよく、これらは、組成物の貯蔵期間または有効性を増強する。医薬的に許容可能なキャリアーの調製および使用については、当該技術分野において周知である。任意の慣用の媒質または剤が活性成分と不適合である場合を除き、本発明の組成物におけるその使用が、意図されている。
【０１３３】
[135] 本発明の組成物は、例えば、例えば皮下または筋肉内注射などの非経口、ならびに経口または経鼻を含む慣用の経路によって、投与されることが可能である。筋肉内注射方法については、Ｗｏｌｆｆらによって、およびＳｅｄｅｇａｈらによって記載されている。他の投与方法には、例えば、非限定的に、経口処方物、肺処方物、坐剤および経皮塗布が用いられる。例えば、経口処方物には、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、マグネシウム、カーボネート等などの通常用いられる賦形剤が含まれる。
【０１３４】
[136] 体内投与に適した剤形（組成物）は、一般的に、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を１単位につき含有する。これらの医薬組成物において、活性成分は、通常は、組成物の全重量に基づく約０．５〜９５％重量の量にて、存在するであろう。
【０１３５】
[137] 非経口投与に関しては、抗ＴＮＦペプチドまたは抗体は、医薬的に許容可能な非経口ビヒクルに関連する溶液、懸濁液、エマルジョン、または凍結乾燥粉末として、処方されることが可能である。このようなビヒクルの例は、水、生理食塩液、リンガー液、ブドウ糖溶液および５％ヒト血清アルブミンである。リポソーム、および不揮発性油などの非水溶性ビヒクルを、用いてもよい。ビヒクルまたは凍結乾燥粉末は、等張性を維持する添加物（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール）および化学的安定性を維持する添加物（例えば、バッファーおよび保存剤）を含有することが可能である。処方物は、一般的に用いられる技術によって無菌化される。
【０１３６】
[138] 適切な医薬キャリアーについては、この技術分野において標準的な参考文献である、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ａ．Ａｓｏｌの最新版において記載されている。本発明の組成物および方法は、本発明の実施に応じて、例えば、補助療法などの他の療法と併用して、用いられてもよい。
【０１３７】
[139] 本発明の実施に応じて、本発明の組成物は、静注（ＩＶ）液とともに、患者に投与されてもよい。例えば、本組成物は、静注（ＩＶ）バッグ内に含有されてもよく、または静注（ＩＶ）ラインのロックに注射されてもよい。
【０１３８】
[140] 別の実施において、本発明の組成物は、酸素または他のこのような治療とともに、患者に投与されてもよい。例えば、本発明の組成物は、噴霧器を介して投与されてもよい。
【０１３９】
[141] 例えば、注射による投与に適した非経口組成物は、１．５重量％の活性成分を０．９％塩化ナトリウム溶液に溶解することによって、調製される。
[142] 任意の有効な投与経路を、ＴＮＦ阻害剤を治療のため投与するのに用いてもよい。注射される場合、阻害剤は、例えば、関節内、静脈内、筋肉内、病巣内、腹腔内または皮下経路を介して、ボーラス注射または持続注入によって投与されることが可能である。他の適切な投与手段には、移植片からの徐放、エアロゾル吸入、点眼、経口調製物（丸剤、シロップ、トローチ剤またはチューインガムを含む）、ならびに、ローション剤、ジェル、スプレー、軟膏などの局所調製物、あるいは他の適切な技術が含まれる。あるいは、可溶性ＴＮＦＲなどのタンパク質性ＴＮＦ阻害剤を、タンパク質を発現する培養細胞を植え込むことによって、投与してもよい。阻害剤を、１またはそれより多くの他の生物学的に活性な化合物と併用して投与する場合、これらは、同じまたは異なる経路によって投与されてもよく、そして同時に、別々に、または連続的に投与されてもよい。
【０１４０】
[143] ＴＮＦＲ：Ｆｃまたは他の可溶性ＴＮＦＲまたは他のＴＮＦ阻害剤は、好ましくは、精製リコンビナントタンパク質を、生理学的に許容可能なキャリアー、賦形剤または希釈剤と併せて含む、生理学的に許容可能な組成物の形態で投与される。このようなキャリアーは、用いられる投与量および濃度ではレシピエントに対して非毒性である。通常は、このような組成物の調製は、ＴＮＦ−αアンタゴニストをバッファー、アスコルビン酸などの抗酸化剤、低分子量ペプチド（１０アミノ酸よりも少ないアミノ酸を有するものなど）、タンパク質、アミノ酸、炭水化物（グルコース、ショ糖またはデキストリンなど）、ＥＤＴＡなどのキレート剤、グルタチオン、ならびに他の安定剤および賦形剤と組み合わせることを、伴う。中性緩衝生理食塩液または同種血清アルブミンは、典型的な希釈剤である。適切な業界基準にしたがって、ベンジルアルコールなどの保存剤を加えてもよい。ＴＮＦＲ：Ｆｃは、好ましくは、適切な賦形剤溶液（例えば、ショ糖）を希釈剤として用いる凍結乾燥品として、処方される。適切なコンポーネントは、用いられる投与量および濃度ではレシピエントに対して非毒性である。医薬処方物において用いられてもよいコンポーネントのさらなる例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１６版、マック・パブリッシング・カンパニー、イーストン、ペンシルバニア州、１９８０年に示されている。
【０１４１】
[144] 適切な投与量は、標準的な用量決定臨床試験において決定されることが可能であり、そして選択される投与経路に応じて変わる可能性がある。投与の量および頻度は、治療されている適応の性質および重症度などの要因、所望の反応、患者の年齢および状態等によって決まるであろう。
【０１４２】
[145] 本発明の一つの態様において、ＴＮＦＲ：Ｆｃは、本明細書に開示される種々の医学的障害を治療するために週に１回投与され、別の態様においては、少なくとも週２回投与され、そして別の態様においては、少なくとも週に３回投与される。成人患者は、１８歳またはそれより年上の者である。注射される場合、成人用量あたりのＴＮＦＲ：Ｆｃの有効量は、１〜２０ｍｇｍ２の範囲であり、そして好ましくは、約５〜１２ｍｇ／ｍ２である。あるいは、定用量が投与されてもよく、その量は、５〜１００ｍｇ／用量の範囲であってもよい。皮下注射によって投与されるべき、定用量の典型的な用量範囲は、５〜２５ｍｇ／用量、２５〜５０ｍｇ／用量、および５０〜１００ｍｇ／用量である。本発明の一つの態様において、以下に記載される種々の適応は、ＴＮＦＲ：Ｆｃを２５ｍｇ／用量含有する、あるいは５０ｍｇ／用量を含有する、注射を許容可能な調製物を投与することによって、治療される。２５ｍｇまたは５０ｍｇの用量は、反復投与されてもよい。注射以外の投与経路が用いられる場合、用量は、標準的な医療実務にしたがって適切に調整される。多くの例において、患者の状態の改善は、より長期間の治療が所望の程度の改善を誘導するのに必要である可能性はあるが、約２５ｍｇのＴＮＦＲ：Ｆｃの用量を週１〜３回、少なくとも３週間の期間にわたって、あるいは約５０ｍｇのＴＮＦＲ：Ｆｃの用量を週１または２回、少なくとも３週間、注射することによって、得られるであろう。
【０１４３】
[146] 小児患者（４〜１７歳）に関しては、任意の適切なレジメンが用いられてもよい。好ましくは、レジメンは、皮下注射によって週１回以上投与される、０．４ｍｇ／ｋｇから最高用量２５ｍｇまでのＴＮＦＲ：Ｆｃの皮下注射を含む。
【０１４４】
[147] 本発明は、さらに、ＴＮＦＲ：Ｆｃなどの可溶性ＴＮＦＲを、同じ患者に可溶性ＴＮＦＲと併用投与される１またはそれより多くの他の薬物と同時に投与することを含み、ここで、各薬物は、その薬剤に適したレジメンにしたがって投与されている。「同時投与」は、併用のコンポーネントとの同時または連続的な治療、ならびに、薬物を交互に投与するレジメン、または一方のコンポーネントを長期間投与し、そして他方（単数または複数）を断続的に投与するレジメンを、包含する。コンポーネントは、同じ組成物において、または別々の組成物において、そして同じまたは異なる投与経路によって、投与されてもよい。同時投与されるであろう薬物の例には、これに限定されないが、抗ウイルス剤、抗生物質、鎮痛剤、コルチコステロイド、炎症性サイトカインのアンタゴニスト、ＤＭＡＲＤおよび非ステロイド性抗炎症剤が含まれる。ＴＮＦＲ：Ｆｃなどの標記のＴＮＦ−α阻害剤と併用投与されることが可能なＤＭＡＲＤには、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、硫酸ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、レフルノミド、ミノサイクリン、ペニシラミン、スルファサラジン、ならびに、経口金、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびアウロチオグルコースなどの金化合物が含まれる。加えて、ＴＮＦＲ：Ｆｃは、第二のＴＮＦ−αアンタゴニストと併用されてもよく、これには、ＴＮＦ−αまたはＴＮＦＲに対する抗体、ＴＮＦ−αの競合的阻害剤として作用するＴＮＦ−α由来ペプチド（米国特許第５，７９５，８５９または米国特許第６，１０７，２７３に記載されるものなど）、ｐ５５ ＴＮＦ−α受容体の細胞外部分を含有するものなどの、エタネルセプト以外のＴＮＦＲ−ＩｇＧ融合タンパク質、ＩｇＧ融合タンパク質以外の可溶性ＴＮＦＲ、または、ＴＮＦ−α変換酵素阻害剤として内因性ＴＮＦ−αレベルを低下させる他の分子（例えば、米国特許第５，５９４，１０６を参照されたい）、あるいは、ペントキシフィリンまたはサリドマイドを含む、上記の任意の小分子またはＴＮＦ−α阻害剤が、含まれる。
【０１４５】
[148] ＴＮＦ−αに対する抗体が、ＴＮＦ−α阻害剤として用いられるならば、好ましい用量範囲は０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、そしてより好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇである。抗ＴＮＦ−ＴＮＦ−α抗体の別の好ましい用量範囲は、０．７５〜７．５ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒト化抗体が好ましく、これはすなわち、抗体分子の抗原結合部分のみが非ヒト源に由来する抗体である。本明細書に記載される疾患を治療するための典型的なヒト化抗体は、インフリキシマブ（レミケード（セントコア・Ｉｎｃ．）としてセントコア社により販売）であり、これは、分子量およそ１４９，１００ダルトンを有するキメラＩｇＧ１κモノクローナル抗体である。インフリキシマブは、ヒト定常領域とマウス可変領域とから構成され、そしてヒトＴＮＦ−αと特異的に結合する。他の適切な抗ＴＮＦ−α抗体には、ヒト化抗体Ｄ２Ｅ７およびＣＤＰ５７１、ならびにＥＰ ０ ５１６ ７８５ Ｂ１、米国特許第５，６５６，２７２、ＥＰ ０ ４９２ ４４８ Ａ１に記載される抗体が含まれる。このような抗体は、注射または静脈内投与されてもよい。
【０１４６】
[149] 本発明の一つの好ましい態様において、本明細書において開示されている、ＴＮＦ−α阻害剤で治療可能なものとしての種々の医学的障害は、別のサイトカインまたはサイトカイン阻害剤と併用して治療される。例えば、ＴＮＦＲ：Ｆｃなどの可溶性ＴＮＦＲは、他の炎症性サイトカインとのその受容体との相互作用を阻害する化合物も含有する組成にて、投与されてもよい。ＴＮＦＲ：Ｆｃと併用されるサイトカイン阻害剤の例には、例えば、ＴＧＦ−β、ＩＩ−６またはＩＩ−８が含まれる。ＴＮＦＲ：ＦｃなどのＴＮＦ−α阻害剤もまた、抗レトロウイルス療法を受けているＨＩＶ感染患者においてＴ細胞増殖を増強するために、サイトカインであるＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ２、および１型プロテインキナーゼＡ阻害剤と併用投与されてもよい。加えて、ＴＮＦ−α阻害剤は、ホジキン病を治療するために、ＩＬ−１３阻害剤と併用されてもよい。
【０１４７】
[150] 本明細書に記載される疾患を治療するための他の組み合わせには、ＴＮＦＲ：Ｆｃと抗ウイルス化合物の同時投与が含まれる。
[151] 加えて、標記の発明は、その必要性のあるヒト患者を治療するための方法を提供し、該方法は、治療有効量のＴＮＦ−α阻害剤およびＩＬ−６阻害剤を患者に投与することを含む。
【０１４８】
[152] 本発明はまた、ＳＡＲＳの予防または治療のための薬剤の製造において、ＴＮＦＲ：Ｆｃなどの開示されたＴＮＦ−α阻害剤を用いることに関する。
[153] 本発明はまた、ヒト腫瘍壊死因子−α（ｈＴＮＦ−α）および／またはヒト腫瘍壊死因子β（ｈＴＮＦβ）の中和エピトープとの会合に特異的な、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｓｉｔｕおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにてＴＮＦ生物学的活性を阻害および／または中和する抗ＴＮＦ化合物、ならびに、抗ＴＮＦ抗体（Ａｂ）および／または抗ＴＮＦペプチドを含んでなる組成物を、提供する。このような抗ＴＮＦ Ａｂまたはペプチドは、ＳＡＲＳの治療における使用に有用である。
【０１４９】
[154] 本発明の抗ＴＮＦ化合物および組成物は、細胞表面と会合しているＴＮＦを有する細胞に対する抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）および／または補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を媒介する能力に基づいて、治療に有効なように適合させることが可能である。これらの活性のために、エフェクター細胞の内因性源もしくは外因性源（ＡＤＣＣに関して）、または補体コンポーネント（ＣＤＣに関して）を利用することが可能である。本発明のマウス抗体およびキメラ抗体、断片および領域、その断片、ならびに誘導体を、免疫複合体として治療に用いることが可能である（総説については：Ｄｉｌｌｍａｎ，Ｒ．Ｏ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．１１１：５９２−６０３（１９８９年）を参照されたい）。ペプチドまたはＡｂは、非限定的にリシン−Ａ、シュードモナス毒素およびジフテリア毒素を含む細胞毒性タンパク質と連結することが可能である。抗体または他のリガンドまたはペプチドと複合化した毒素は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｏｌｓｎｅｓ，Ｓ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １０：２９１−２９５（１９８９年）を参照されたい）。植物毒素および細菌毒素は、典型的には、タンパク質合成機構を破壊することによって細胞を死滅させる。
【０１５０】
[155] 本発明の抗ＴＮＦ化合物および組成物を、非限定的に放射性核種、治療剤、細胞毒性剤および薬物を含む、さらなる種類の治療構成部分と複合化することが可能である。抗体と連結し、そしてｉｎ ｖｉｖｏにて抗原の部位へ送達されることが可能な放射性核種には、２１２Ｂｉ、１３２Ｉ、１８６Ｒｅおよび９０Ｙが含まれるが、この一覧がすべてであることを意図しない。放射性核種は、放射線療法の技術分野において公知であるように、細胞を局所的に照射して、種々の細胞内傷害を導くことによって、その細胞毒性効果を発揮する。
【０１５１】
[156] 抗ＴＮＦペプチドおよび／または抗体と連結し、続いてｉｎ ｖｉｖｏ治療に用いられることが可能な細胞毒性薬物には、これに限定されないが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メトトレキサートおよびミノマイシンＣが含まれる。細胞毒性薬物は、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を含む細胞の決定的な過程を、妨げる。当該技術分野において周知のこれらの種類の薬物についての記載、およびその作用機序に関しては、Ｇｏｏｄｍａｎら、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ、第８版、マクミリアン・パブリッシング・ＣＯ．、１９９０年を参照されたい。
【０１５２】
[157] 本発明のペプチドおよび／または抗体などの、抗ＴＮＦ化合物および組成物を、他のモノクローナル抗体またはルーチンｍａｄキメラ抗体、断片および領域と、あるいは、抗体と相互作用するエフェクター細胞の数もしくは活性を増加する働きをするリンフォカインまたは造血成長因子等と併用して、有利に利用することが可能である。
【０１５３】
[158] 本発明のペプチドおよび／または抗体、断片あるいは誘導体などの抗ＴＮＦ化合物および組成物を、ＴＮＦの望ましくない副作用を遮断するために、ＴＮＦ療法と組み合わせて用いることも可能である。癌療法に対する最近のアプローチには、癌患者へのＴＮＦの直接投与、あるいは、リンフォカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１３：１４８５−１４９２（１９８５年））または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）（Ｋｕｒｎｉｃｋら、（Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈ．３８：３６７−３８０（１９８６年）；Ｋｒａｄｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２４：７６−８５（１９８７年）；Ｋｒａｄｉｎｅｔら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．２０：３３６−３３８（１９８８年））を用いた癌患者の免疫療法が、含まれている。大量のＴＮＦを産生するようにＴＮＦ遺伝子でトランスフェクトされている改変ＬＡＫ細胞またはＴＩＬを用いた治験が、現在進行中である。このような治療アプローチは、本明細書に記載される、そして関連する技術分野において公知の、ＴＮＦの多様な作用に起因する、多数の望ましくない副作用を伴う可能性が高い。本発明にしたがって、標記の投与されるＴＮＦ、または大量のＴＩＬを産生する細胞を受けている被験者を、本発明の抗体、断片または誘導体で同時治療を行うことによって、これらの副作用を低下させることが可能である。有効用量は、上記のとおりである。用量レベルは、主とするＴＮＦの抗腫瘍効果を遮断することなく副作用を遮断するために、投与されるＴＮＦまたはＴＮＦ産生細胞の用量に応じた調整を必要とするであろう。当業者は、過度の実験を行うことなく、どのようにこのような用量を決定するかを知るであろう。
【０１５４】
スクリーニング方法
[159] 本発明は、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を同定するための方法を意図するであろう。実施に応じて、スクリーニング方法は：無作為プラセボ対照試験において、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を、ＳＡＲＳ関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤の有効性をモニターすること、を含んでなる。好ましくは、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤は、可溶性リコンビナントＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインの活性に影響を及ぼす小分子、ＳＡＲＳ関連アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである。当業者は、本明細書において提供されるガイダンスに基づいて、このような化合物をこのようにルーチンに同定することが、容易に可能であろう。
【０１５５】
[160] 本発明の別の実施に応じて、ＳＡＲＳ患者の治療における有効な組成物をスクリーニングする方法は：無作為プラセボ対照試験において、候補のＴＮＦ阻害剤を、ＳＡＲＳ関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、候補のＴＮＦ阻害剤の有効性をモニターすること、を含んでなる。好ましくは、候補のＴＮＦ阻害剤は、可溶性リコンビナントＴＮＦ受容体、ＴＮＦに対する抗体、ＴＮＦの活性に影響を及ぼす小分子、ＴＮＦアンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである。当業者は、本明細書において提供されるガイダンスに基づいて、ＴＮＦ阻害剤をこのようにルーチンに同定することが、容易に可能であろう。
【０１５６】
[161] 本発明の別の実施に応じて、ＳＡＲＳ患者の治療における有効な組成物をスクリーニングする方法は：無作為プラセボ対照試験において、候補の抗ウイルス化合物を、ＳＡＲＳ関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、候補の抗ウイルス化合物の有効性をモニターすること、を含んでなる。好ましくは、候補の抗ウイルス化合物は、候補の抗コロナウイルス化合物である。候補の抗コロナウイルス化合物は、好ましくは、ウイルスに対する抗体（例えば、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ等）、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのプロセシングに影響を及ぼす、ウイルスにコードされるプロテアーゼの阻害剤、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、ヘマグルチニンエステラーゼ活性に影響を及ぼすものなどの、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、特定の細胞表面受容体へのウイルス結合の阻害剤（例えば、ｈＡＰＮのＨｃｏＶ−２２９Ｅへの結合阻害剤）、ウイルス侵入に関連するウイルススパイク糖タンパク質の受容体誘導コンホメーション変化の阻害剤、およびその組み合わせである。より好ましくは、候補の抗ウイルス化合物は、ＳＡＲＳ−ＣｏＶなどのＳＡＲＳ関連ウイルスに対するモノクローナル抗体である。当業者は、本明細書において提供されるガイダンスに基づいて、ＳＡＲＳの治療における有効な抗ウイルス化合物をこのようにルーチンに同定することが、容易に可能であろう。
【０１５７】
[162] 特定の態様の記載は、本発明の一般的な性質を完全に表すであろうことから、他者が当該技術の範囲にある知識（本明細書において引用される参考文献の内容を含む）を応用することによって、過度の実験を行うことなく、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、種々の申請に対して、このような特定の態様を容易に修飾および／または適応させることが可能である。したがって、このような適応および修飾は、本明細書にて示される教示およびガイダンスに基づき、開示される態様と同等の意味および範囲にあることを意図されている。本明細書の用語または言い回しが、本明細書に示される教示およびガイダンスを考慮して、当業者の知識と組み合わせて、当業者により解釈されるように、本明細書における用語または言い回しは、記載を目的とし、かつ限定を目的としないことが理解されるべきであろう。
【０１５８】
[163] 当業者は、ルーチンの実験のみを用いて、本明細書において提供されるガイダンスに基づき、本明細書に記載される本発明の特定の態様と同等の多くのことを知るか、または確かめることが可能であろう。本発明の好ましい態様を示すために、以下の実施例が含まれる。以下の実施例において開示される技術は、本発明の実行において良好に機能することが発明者によって発見された技術を示し、それゆえに、その実行に関する好ましい方法を構成すると考えられることが可能であることが、当業者によって理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、開示されている特定の態様において多くの変更が行われることが可能であって、そして同様のまたは類似した結果がなお得られることを、本開示を考慮して理解するべきである。以下の実施例は、例示の目的で提供され、かつ限定の目的で提供されるものではない。
【実施例】
【０１５９】
実施例
（実施例Ｉ ＳＡＲＳの治療における、可溶性リコンビナントＴＮＦＲのｉｎ ｖｉｖｏ有効性）
[164] 可溶性リコンビナントＴＮＦＲを、無作為対照試験において試験する。ＳＡＲＳ−ＣｏＶに感染していることが検査で確認された５０例の成人患者（すなわち、１８歳以上）に、１、５、１２または２０ｍｇ／ｍ２いずれかのＴＮＦＲ：Ｆｃを単回投与する。別の６０例の患者は、１００ｍｇのＴＮＦＲ：Ｆｃを投与後に、プラセボまたは１、５、１２もしくは２０ｍｇ ＴＮＦＲ：Ｆｃのいずれかを受けるであろう。ＴＮＦＲ：Ｆｃは、単回注射として投与される。臨床評価、バイタルサインおよび検査パラメータを、注入前、注入中、および注入後２８日間定期的に、測定する。
【０１６０】
臨床モニタリング
[165] 患者を、注入後２４時間の間、血行動態変化、発熱または他の有害事象についてモニターする。臨床反応試験は、以下のパラメータからなる：
[166] バイタルサインを、注入中に１５〜３０分毎に、そして注入後間隔を空けて記録する。完全な理学的検査を、スクリーニング時および治療コース完結時に行う。加えて、患者を、完全血球計数、補体Ｃ３およびＣ４成分、ＩｇＧ、ＩｇＭおよびＩｇＡ、血清電解質、クレアチニン、尿素、アルカリホスファターゼ、アスパラ酸トランスアミナーゼならびに総ビリルビンを含む標準的な臨床検査によって、モニターする。尿の解析および培養もまた、ＴＮＦおよび／または存在するＳＡＲＳ−ＣｏＶのレベルを測定するために、各評価点において行う。
【０１６１】
応答の評価
[167] 患者を、治験第１、２、３、４、６および８週に、治療に対する応答について評価する。評価は、同じ観察者によって、０７００〜１３時間の間に行われる。以下の臨床評価が含まれる：温度、主観的な呼吸窮迫症の感覚、呼吸状態の客観的な解析（すなわち、肺の評価）、一定期間にわたる咳の頻度、放射線検査、および血清検査。加えて、患者の応答の全体的な評価を、５ポイントのスケール（悪化、応答なし、中程度の応答、良好な応答、非常に良好な応答）で記録する。免疫蛍光で陽性の血清を、抗体についてスクリーニングする。
【０１６２】
サイトカインアッセイ
[168] 血清中の生理活性ＴＮＦを、ＷＥＨＩ １６４クローン１３の細胞毒性アッセイを用いて測定する（Ｅｓｐｅｖｉｋら、Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ９５：９９−１０５（１９８６年））。血清中の総ＩＬ−６を、市販のイムノアッセイ（Ｍｅｄｇｅｎｉｘ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社、ＳＡ、ベルギー）を用いて、およびモノクローナル抗体を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡによって、測定する。マイクロタイタープレートを、モノクローナル抗体ＬＮＩ ３１４−１４で、３μｇ／ｍｌの濃度で４℃にて１８時間コーティングし、そしてｐＨ７．２の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩液に溶かした３％ウシ血清アルブミンでブロッキングする。非希釈血清または標準品（リコンビナントｈＩＬ ６、０〜８．１μｇ／ｍｌ）をデュプリケートでウェルに加え、そして４℃にて１８時間インキュベートする。結合したＩＬ−６は、モノクローナル抗体ＬＮＩ １１０−１４とともに３７℃にて９０分間インキュベートした後に、続いて、ビオチン標識ヤギ抗マウス抗体ＩｇＧ２ｂとともに３７℃にて９０分間インキュベートすることによって、検出されるはずである。サザン・バイオテクノロジー社、バーミンガム、アラバマ州）。アッセイを、ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ（サザン・バイオテクノロジー社）、および基質としてｐ−ニトロフェニルフォスフェートを用いて発色させ、そして光学濃度を４０５ｎｍにて読み取る。
【０１６３】
疾患活動性
[169] 疾患活動性の臨床評価の各々に対する応答パターンを、典型的なＳＡＲＳの臨床評価にしたがって評価する。臨床評価は、治療後の改善を示す。呼吸窮迫症は、中央値２日に始まり第６週まで減少する。同様に、温度および他のインフルエンザ（ｆｌｕ）様症状は、２４時間〜３週間の期間に改善される。
【０１６４】
[170] 応答データを、個々の患者について解析する。試験は、主としてＴＮＦ阻害治療の短期効果を評価するように設計されているが、十分な期間フォローされたこれらの患者については、追跡臨床データおよび検査データが利用可能である。これらの患者における応答期間を、選択される活動性の測定において２０％（またはそれより大きい）平均改善される期間として定義する。ＴＮＦＲ：Ｆｃ（各１０ｍｇ／ｋｇ）の注入により治療された患者の臨床データおよび検査データと、４回の注入（各５ｍｇ／ｋｇ）により治療された患者のものとの比較は、応答の迅速性または程度の違いを示すのに用いられる。適切な投与量のＴＮＦ阻害剤を投与された患者では、十分な患者の耐容性とともに、慢性肺機能、拡散容量および肺コンプライアンスのそれぞれを含む、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の少なくとも約２０％の減少が認められる。死亡率の約２０％減少もまた、認められる。
【０１６５】
免疫学的検討およびサイトカイン
[171] 患者から得た血清を、ＷＥＨＩ １６４クローン１３細胞毒性アッセイ（Ｅｓｐｅｖｉｋら、Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ９５：９９−１０５（１９８６年））を用いて、生理活性ＴＮＦの存在についても試験する。加えて、ＣＲＰおよびＳＡＡの産生が、ＩＬ−６によって主に調節されていると考えられることから、このサイトカインの血清中レベルを、総ＩＬ−６を測定する二つの異なるアッセイであるＭｅｄｇｅｎｉｘアッセイおよびＥＬＩＳＡを用いて、測定する。
【０１６６】
（実施例ＩＩ 小分子阻害剤のＳＡＲＳ治療に対するｉｎ ｖｉｖｏ有効性）
[172] プラセボ対照試験において、ＳＡＲＳを有する（ＳＡＲＳ−ＣｏＶに感染していることが検査で確認された）患者に、以下の提案される治療を投与する。ＳＡＲＳ−ＣｏＶを伴う５０例の患者に、サリドマイド１００、２００、３００または４００ｍｇのいずれかを単回投与する。別の６０例の患者に、サリドマイド１００ｍｇを投与し、次いでプラセボ、あるいはサリドマイド１００、２００、３００または４００ｍｇ／ｋｇ体重のいずれかを投与する。サリドマイドは、経口投与される。臨床評価、バイタルサインおよび検査パラメータを、注入前、注入中、および注入後２８日間定期的に、測定する。
【０１６７】
臨床モニタリング
[172] 患者を、注入後２４時間の間、血行動態変化、発熱または他の有害事象についてモニターする。臨床応答試験は、以下のパラメータを含んでなる。バイタルサインを、投与中に１５〜３０分毎に、そして投与後間隔を空けて記録する。完全な理学的検査を、スクリーニング時および治療コース完結時に行う。加えて、患者を、完全血球計数、補体Ｃ３およびＣ４コンポーネント、ＩｇＧ、ＩｇＭおよびＩｇＡ、血清電解質、クレアチニン、尿素、アルカリホスファターゼ、アスパラ酸トランスアミナーゼならびに総ビリルビンを含む標準的な臨床検査によって、モニターする。尿の解析および培養もまた、ＴＮＦおよび／または存在するコロナウイルスのレベルを測定するために、各評価点において行う。
【０１６８】
応答の評価
[173] 患者を、治験第１、２、３、４、６および８週に、治療に対する応答について評価する。評価は、同じ観察者によって、０７００〜１３００時間の間に行われる。行われた以下の臨床評価が含まれる：温度、主観的な呼吸窮迫症の感覚、呼吸状態の客観的な解析（すなわち、肺の評価）、一定期間にわたる咳の頻度、放射線検査、および血清検査。加えて、患者の応答の全体的な評価を、５ポイントのスケール（悪化、応答なし、中程度の応答、良好な応答、非常に良好な応答）で記録する。免疫蛍光で陽性の血清を、抗体についてスクリーニングする。
【０１６９】
サイトカインアッセイ
[175] 血清中の生理活性ＴＮＦを、ＷＥＨＩ １６４クローン１３の細胞毒性アッセイを用いて測定する（Ｅｓｐｅｖｉｋら、Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ９５：９９−１０５（１９８６年））。血清中の総ＩＬ−６を、市販のイムノアッセイ（Ｍｅｄｇｅｎｉｘ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社、ＳＡ、ベルギー）を用いて、およびモノクローナル抗体を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡによって、測定する。マイクロタイタープレートを、モノクローナル抗体ＬＮＩ ３１４−１４で、３μｇ／ｍｌの濃度で４℃にて１８時間コーティングし、そしてｐＨ７．２の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩液に溶かした３％ウシ血清アルブミンでブロッキングする。非希釈血清または標準品（リコンビナントｈＩＬ ６、０〜８．１μｇ／ｍｌ）をデュプリケートでウェルに加え、そして４℃にて１８時間インキュベートする。結合したＩＬ−６は、モノクローナル抗体ＬＮＩ １１０−１４とともに３７℃にて９０分間インキュベートした後に、続いて、ビオチン標識ヤギ抗ルーチン抗体ＩｇＧ２ｂとともに３７℃にて９０分間インキュベートすることによって、検出されるはずである。サザン・バイオテクノロジー社、バーミンガム、アラバマ州）。アッセイを、ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ（サザン・バイオテクノロジー社）、および基質としてｐ−ニトロフェニルフォスフェートを用いて発色させ、そして光学濃度を４０５ｎｍにて読み取る。
【０１７０】
疾患活動性
[176] 疾患活動性の臨床評価の各々に対する応答パターンを、典型的なＳＡＲＳの臨床評価にしたがって評価する。臨床評価は、サリドマイドでの治療後の改善を示す。呼吸困難は、中央値２日に始まり第６週まで減少する。同様に、温度および他のインフルエンザ（ｆｌｕ）様症状は、２４時間〜３週間の期間に改善される。
【０１７１】
[177] 応答データを、個々の患者について解析する。試験は、主としてＴＮＦ阻害治療の短期効果を評価するように設計されているが、十分な期間フォローされたこれらの患者については、追跡臨床データおよび検査データが利用可能である。これらの患者における応答期間を、選択される活動性の測定において２０％（またはそれより大きい）平均改善される期間として定義する。サリドマイド（各１０ｍｇ／ｋｇ）の注入により治療された患者の臨床データおよび検査データと、４回の注入（各５ｍｇ／ｋｇ）により治療された患者のものとの比較は、応答の迅速性または程度の違いを示すのに用いられるであろう。適切な投与量のＴＮＦ阻害剤を投与された患者では、十分な患者の耐容性とともに、慢性肺機能、拡散容量および肺コンプライアンスのそれぞれを含む、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の少なくとも約２０％の減少が認められる。死亡率の約２０％減少もまた、認められる。
【０１７２】
免疫学的検討およびサイトカイン
[178] 患者から得た血清を、ＷＥＨＩ １６４クローン１３細胞毒性アッセイ（Ｅｓｐｅｖｉｋら、Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ９５：９９−１０５（１９８６年））を用いて、生理活性ＴＮＦの存在についても試験する。加えて、ＣＲＰおよびＳＡＡの産生が、ＩＬ−６によって主に調節されていると考えられることから、このサイトカインの血清中レベルを、総ＩＬ−６を測定する二つの異なるアッセイであるＭｅｄｇｅｎｉｘアッセイおよびＥＬＩＳＡを用いて、測定する。
【０１７３】
[179] 本発明が、ここで完全に記載されていることから、本明細書に記載の本発明の精神または範囲から逸脱することなく、多くの変更および修飾がこれに対してなされることが可能なことは、当業者に明らかであろう。本発明の好ましい態様を、多数の可能な選択肢とともに、先に記載する。しかしながら、これらの態様は単なる例であって、そして本発明はこれに制限されない。
【技術分野】
【０００１】
発明の属する分野
[001] 本発明は、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）の治療のための組成物および方法に関する。さらに、本発明は、ＳＡＲＳの治療に用いるための、リコンビナントＴＮＦ受容体、小分子および抗体を含む、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤を含んでなる組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
[002] 重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）は、多数の国において最近報告されている呼吸器疾病である。ＳＡＲＳは、２００２年後半に、ヒトの健康に対する潜在的な脅威として最初に現れた。これは、著しい罹患率および死亡率を伴った高伝染性の新興感染性疾患として認識されている。ウイルスは、東南アジアを起源として、２００３年４月３０日時点で、世界の２６ヶ国のおよそ５，６６３個体に感染している。Ｍ．Ｍ．Ｗ．Ｒ．，５２（１７）：３８８−９０（２００３年５月２日）。これらの感染のうち、３７２例（およそ６．６％）は、結果として死亡した。同上。ＳＡＲＳは、世界中の人々の健康および福祉に対する著しい脅威であり、そして、該疾患に対する治療を開発するために、現在努力が続けられている。
【０００３】
[003] ＳＡＲＳは、典型的には２〜７日間の長さの潜伏期間で、典型的に高熱を呈し、ときに悪寒、頭痛、倦怠感および筋肉痛を伴う感染個体として、一般的には特徴付けられる。疾病は、低酸素血症に付随するかもしくはこれに発展する乾性咳嗽または呼吸困難の発症を伴って、進行する。症例の１０〜２０％は、挿管および機械換気を必要とする。さらに、呼吸器疾病のピークにおいては、およそ５０％の感染個体が、白血球減少症および血小板減少症を発現する。Ｍ．Ｍ．Ｗ．Ｒ．，５２（１２）：２５５−２５６（２００３年３月２８日）。
【０００４】
[004] ＳＡＲＳが伝播するパターンは、ウイルス病原体の飛沫伝染または接触伝染を示唆する。Ｐｏｕｔａｎｅｎら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００３年３月３１日オンライン公開、ｗｗｗ．ｎｅｊｍ．ｏｒｇ。最近、ＳＡＲＳは、感染動物宿主細胞の細胞質中で複製するエンベロープウイルスのコロナウイルスファミリーメンバーである、新規ウイルスのＳＡＲＳ関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）と、疫学的に関連している。コロナウイルスは、およそ３０，０００ヌクレオチドのゲノムを有する一本鎖ＲＮＡウイルスとして、一般的に特徴付けられる。Ｒｏｔａ，Ｐ．Ａ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅｘｐｒｅｓｓ、２００３年５月１日オンライン公開；１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１０８５９５２。コロナウイルスは、公知の三群に分けられ；最初の二群は、哺乳動物コロナウイルス感染を引き起こし、そして三番目の群は、トリコロナウイルス感染を引き起こす。同上。コロナウイルスは、多くの動物におけるいくつかの重症疾患の原因因子であると考えられており、例えば、感染性気管支炎ウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルスおよび伝染性胃腸炎ウイルスは、重要な動物の病原体である。同上。これらの公知のコロナウイルスは、ヒトにおいてはほんの軽度の症状を引き起こす。
【０００５】
[005] ＳＡＲＳ−ＣｏＶは、１１のオープンリーディングフレーム、および４１％がＧ−ＣのゲノムＤＮＡを伴う、２９，７２７ヌクレオチド長のゲノムを有する。同上。系統発生解析によって、ＳＡＲＳ−ＣｏＶが、これまでに公知であった三群のコロナウイルスとは異なった新たなコロナウイルス群を表すことが、明らかにされる。同上。世界中の他の地域の感染患者から得たＳＡＲＳ−ＣｏＶ単離株を配列決定することで、この異なった分類が確認される。Ｍａｒｒａ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ｅｘｐｒｅｓｓ，２００３年５月１日オンライン公開；１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．２０９５９５３。公知の三群とは対照的に、ＳＡＲＳ−ＣｏＶは上記のヒトにおける重篤な疾患を引き起こす。
【０００６】
[006] 最近の研究では、ＳＡＲＳ−ＣｏＶの病原性が試験された。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）によると、ＳＡＲＳ−ＣｏＶは、少なくとも１〜２日間は室温の糞便（ｆｅｃｅｓ）中で安定であり、そして、下痢患者の大便（ｓｔｏｏｌ）中ではおよそ４日間安定である。加えて、ＳＡＲＳ−ＣｏＶは、細胞培養上清において、４℃および−８０℃にて２１日後に最小限のウイルス濃度低下を伴って安定であり、そしてＳＡＲＳ−ＣｏＶは、細胞培養上清において、安定した室温にて２日間でウイルス濃度を１ｌｏｇのみ低下させた。ＳＡＲＳ−ＣｏＶは、一般に用いられる消毒剤および固定剤に対して感受性を示す。ＳＡＲＳの安定性および耐性に関する、ＷＨＯデータ。しかしながら、該データは、ＳＡＲＳ−ＣｏＶがヒト宿主の外側で病原性を長期間保持可能であることを、強く示唆している。
【０００７】
[007] ＳＡＲＳ−ＣｏＶに加えて、他の感染性因子が、ＳＡＲＳに関与していることが疑われる。例えば、ヒトメタ肺炎ウイルスもまた、ＳＡＲＳを患う患者から単離されている。Ｐｏｕｔａｎｅｎら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００３年３月３１日オンライン公開、ｗｗｗ／ｎｅｊｍ．ｏｒｇ。病原体の組み合わせが、ＳＡＲＳに関与する可能性がある。ＳＡＲＳが、一つの第二病原体または複数の第二病原体による日和見感染を含む可能性もある。
【０００８】
[008] ２００３年３月２５日時点で、米国疾病対策予防センター（Ｕ．Ｓ． Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）は、「現時点では、具体的な治療の勧告を行うことはできない。」と述べた。ＣＤＣ ＳＡＲＳ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｉｄｏｄ／ｓａｒｓ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ。香港において現在のところ施行されている一つの療法である、ステロイドと抗ウイルス剤リバビリンの併用は、レシピエントに対して効果がなく、そしてそれどころか危険であると、批判されている。Ｄ．Ｃｙｒａｎｏｓｋｉ，Ｎａｔｕｒｅ，４２３：４（２００３年）。他の試みられた療法には、抗生剤またはオセルタミビルの投与が含まれている。Ｐｏｕｔａｎｅｎら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００３年３月３１日オンライン公開、ｗｗｗ．ｎｅｊｍ．ｏｒｇ。有効な治療がない場合、医療従事者は、ＳＡＲＳを有する患者を治療するために、静脈内（ＩＶ）輸液、酸素、ならびに、必要であれば機械換気および挿管などの補助対策を用いることに限定される。
【０００９】
[009] 種々の対策が、ＳＡＲＳの伝播を制御する目的で、試みられている。これらの対策には、旅行制限／忠告、隔離、医療現場におけるＳＡＲＳ特異的スクリーニング、および適切な感染制御手順に関する大衆のさらなる教育が含まれる。ＳＡＲＳ伝播の制限に役立てるため、人工呼吸器、手袋、ゴーグルおよび室内着などの予防策が、臨床家および医療従事者に対して推奨されている。少数の国で、疾患の伝播が頂点に達したことが報告されているのに対し、中国などの他国では、ＳＡＲＳは制御不可能に伝播し続けている。
【００１０】
[010] 専門家は、該疾患用ワクチンが何年かの間利用可能ではなさそうであると、予測する。実際に、米国政府の感染性疾患の一流科学者によれば、「数年」の加速された研究が、ワクチンが一般的に利用可能となる前に必要とされるであろう。Ｎｅｓｍｉｔｈ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｔｉｍｅｓ Ｓｙｎｄｉｃａｔｅ；２００３年４月７日オンライン公開；ｗｗｗ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｍｅｄｌｉｎｅｐｌｕｓ／ｐｒｉｎｔ／ｎｅｗｓ／ｆｕｌｌ ｓｔｏｒｙ＿１２２８０．ｈｔｍｌ。さらに、コロナウイルスの急速に変異する能力は、有効なワクチンの開発に実質的な障害をもたらす可能性がある。その上、たとえワクチンが開発されているとしても、ワクチンは、患者の免疫を含む可能性があり、そして実際にＳＡＲＳに対する免疫応答を悪化させる。このように、該疾患は、依然として世界の人々に対する著しい脅威であり、そしてかなりしばらくの間はそうであり続けるように見える。
【００１１】
[011] したがって、ＳＡＲＳと診断された患者、ＳＡＲＳ−ＣｏＶに感染している患者などの、ＳＡＲＳ関連感染性因子に感染している患者、あるいは、ＳＡＲＳ関連感染性因子に曝露されたか、近い将来おそらく曝露されるであろう個体などの、ＳＡＲＳと接触する差し迫った危険にある患者を、有効に治療する必要性がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
[012] 本明細書において提供されるのは、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）の治療のための組成物および方法である。
【００１３】
[013] 本発明の態様は、医薬的に許容可能なキャリアー中、治療有効量のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤：を含んでなる組成物を、提供する。
[014] 本発明のさらなる態様は、可溶性リコンビナントＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインの活性に影響を及ぼす小分子、ＳＡＲＳ関連アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせ：を含んでなる組成物を、提供する。
【００１４】
[015] 本発明のいっそうさらなる態様は、可溶性リコンビナントＴＮＦ受容体、ＴＮＦに対する抗体、ＴＮＦの活性に影響を及ぼす小分子、ＴＮＦアンチセンスオリゴヌクレオチド、およびその組み合わせからなる群より選択される、第一物質；ならびに、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのプロセシングに影響を及ぼす、ウイルスにコードされるプロテアーゼの阻害剤、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、ヘマグルチニンエステラーゼ活性に影響を及ぼす、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、特定の細胞表面受容体へのウイルス結合の阻害剤、ウイルス侵入に関連するウイルススパイク糖タンパク質の受容体誘導コンホメーション変化の阻害剤、およびその組み合わせからなる群より選択される、第二物質：を含んでなる組成物を、提供する。
【００１５】
[016] 本発明の別の態様は、無作為プラセボ対照試験において、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を、ＳＡＲＳ関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤の有効性を、モニターすること；および、医薬的に許容可能なキャリアーを有する組成物中に、このように同定された治療に有効なＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を含めること：を含んでなる過程によって調製される組成物を、提供する。
【００１６】
[017] 本発明のさらに別の態様は、無作為プラセボ対照試験において、候補の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤を、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；候補のＴＮＦ阻害剤の有効性を、モニターすること；および、医薬的に許容可能なキャリアーを伴う組成物中に、このように同定された治療に有効なＴＮＦ阻害剤を含めること：を含んでなる過程によって調製される組成物を、提供する。
【００１７】
[018] 本発明のなおさらなる態様は、治療有効量のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を患者に投与すること：を含んでなる、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）を有する患者を治療するための方法を、提供する。
【００１８】
[019] 本発明のいっそうさらなる態様は、治療有効量のＴＮＦ阻害剤を患者に投与すること：を含んでなる、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）を有する患者を治療するための方法を、提供する。
【００１９】
[020] 本発明の別のさらなる態様は、無作為プラセボ対照試験において、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、治療に有効なＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインを同定するために、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤の有効性をモニターすること：を含んでなる、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤のスクリーニング方法を、提供する。
【００２０】
[021] 本発明のさらに別のさらなる態様は、無作為プラセボ対照試験において、候補の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤を、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、治療に有効なＴＮＦ阻害剤を同定するために、候補のＴＮＦ阻害剤の有効性をモニターすること：を含んでなる、ＳＡＲＳ患者の治療に有効な組成物のスクリーニング方法である。
【００２１】
発明の詳細な説明
[022] 本発明は、疑わしい、可能性の高い、および確認されたＳＡＲＳ症例を含む、ＳＡＲＳ関連病原性因子に感染しているヒトを含む患者を治療するための、化合物、組成物および方法を提供する。本開示の目的上、「疾病」「疾患」「医学的状態」「異常状態」等の語は、特に窮迫症がコロナウイルスによって引き起こされる場合に、呼吸窮迫症に関連する「医学的障害」の語と同義的に用いられる。
【００２２】
[023] 「ＴＮＦ受容体」および「ＴＮＦＲ」の語は、天然のＴＮＦ受容体またはＴＮＦ結合タンパク質のアミノ酸配列と実質的に類似するアミノ酸配列を有し、かつ、ＴＮＦ分子と結合可能で、そしてＴＮＦが細胞膜に結合しているＴＮＦＲと結合するのを阻害可能なタンパク質を指す。
【００２３】
[024] ＴＮＦＲタンパク質もしくはタンパク質組成物の純度を定義するために本明細書の文脈において用いられる、「単離された」または「精製された」の語は、タンパク質もしくはタンパク質組成物が、天然または内因性起源の他のタンパク質を実質的に含まず、かつ、産生過程の残余のタンパク質混入物を約１質量％未満含有することを、意味する。しかしながら、このような組成物は、安定剤、カーダー（carder）、賦形剤または共治療剤として加えられた他のタンパク質を含有することが可能である。ＴＮＦＲは、ポリアクリルアミドゲルにおいて、銀染色によって単一のタンパク質バンドとして検出可能であるならば、単離されている。
【００２４】
[025] 本明細書において、「リコンビナント」は、タンパク質がリコンビナントの（例えば、微生物または哺乳動物の）発現系に由来することを、意味する。「微生物の」とは、細菌または真菌（例えば、酵母）の発現系において作られたリコンビナントタンパク質を指す。産物として「リコンビナント微生物の」とは、微生物の発現系において産生された、天然の内因性物質を本質的には含まないタンパク質を定義する。例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）などのほとんどの細菌の培養において発現するタンパク質は、グリカンを含まないであろう。酵母において発現するタンパク質は、哺乳動物細胞において発現するものとは異なったグリコシル化パターンを有する可能性がある。
【００２５】
[026] ＴＮＦ受容体の特徴として本明細書全体において用いられる「生物学的に活性な」は、特定の分子が、本明細書に開示された本発明の態様と、十分なアミノ酸配列の類似性を共有して、検出可能な量のＴＮＦと結合すること、例えばハイブリッド受容体コンストラクトのコンポーネントとして、細胞にＴＮＦ刺激を伝達すること、または、自然（すなわち、リコンビナントでない）源由来のＴＮＦＲに対して産生させた抗ＴＮＦＲ抗体と交差反応することが可能であることを、意味する。好ましくは、本発明の範囲にある生物学的に活性なＴＮＦ受容体は、標準的な結合アッセイにおいて、１ｎｍｏｌｅの受容体につき０．１ｎｍｏｌｅを超えるＴＮＦと、そして最も好ましくは、１ｎｍｏｌｅの受容体につき０．５ｎｍｏｌｅを超えるＴＮＦと結合することが可能である。
【００２６】
[027] 本明細書で用いる、「抗原結合領域」とは、抗原と相互作用し、そして抗原に対するその特異性および親和性を抗体に与えるアミノ酸残基を含有する、抗体分子のその一部分を指す。抗体領域は、抗原結合残基の適切なコンホメーションを維持するのに必要な「フレームワーク」アミノ酸残基を含む。
【００２７】
[028] 本明細書では、「キメラ抗体」は、一価、二価または多価の免疫グロブリンを含む。一価キメラ抗体は、ジスルフィド架橋を介してキメラＬ鎖と会合しているキメラＨ鎖によって形成される二量体（ＨＬ）である。二価キメラ抗体は、少なくとも一つのジスルフィド架橋を介して会合している二つのＨＬ二量体によって形成される四量体（Ｈ２Ｌ２）である。多価キメラ抗体も、例えば、凝集するＣＨ領域（例えば、ＩｇＭ Ｈ鎖またはμ鎖由来の）を用いることによって、作出可能である。
【００２８】
[029] 本明細書では、「ＳＡＲＳ患者」の表現は、ＳＡＲＳを有することが確認されているか、または疫学的要因に基づいてＳＡＲＳの可能性の高いかもしくは疑わしい症例を有していると分類される可能性のある、ヒトなどの哺乳動物患者を指す。ＳＡＲＳ患者は、ＳＡＲＳと診断される者、ＳＡＲＳ関連感染性因子（病原体）（例えば、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）による感染についての検査で陽性を示す者、疫学的要因に基づいてＳＡＲＳを有することが疑われる者、またはＳＡＲＳと接触する差し迫った危険にある者（例えば、ＳＡＲＳに曝露されているか、または近い将来曝露され得るであろう者）を含む。「ＳＡＲＳ患者」の語は、本明細書では、「ＳＡＲＳを有する患者」、「ＳＡＲＳに感染している患者」、「ＳＡＲＳを伴う患者」、「ＳＡＲＳを患う患者」および他のこのような表現と同義的に用いられる。
【００２９】
[030] 「治療有効量」との句は、本明細書では、各単回投与（一連の投与の一部としての）において、治療される個体に、少なくとも感染の臨床的影響を低下させる応答をもたらすために、哺乳動物宿主（好ましくは、ヒト）に投与されるべき量を、指す。これは、病原性負荷の最小限の減少から感染予防にまで及んでもよい。理想的には、治療される個体は、より重篤な感染の臨床症状を示さないであろう。投与量は、個体の特定の状態に応じて変わることが可能である。特定の投与量は、ルーチンの臨床試験において、あるいは当業者に公知の手段によって、本明細書に提供されるガイダンスに基づき決定されることが可能である。
【００３０】
[031] 本明細書では、治療剤の「治療有効量を投与すること」との句は、障害の重症度を反映する少なくとも一つの指標においてベースラインを超える持続した改善を誘導するのに十分な量および期間で、患者が薬剤で治療されることを意味する。改善は、患者が１週間以上離れた少なくとも二つの時点において改善を示すならば、「持続している」と考えられる。改善の程度は、徴候または症状に基づいて判定され、そして、判定には、生活の質（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）についての質問表などの、患者に施行される質問表も用いてよい。本明細書では、「腫瘍壊死因子」または「ＴＮＦ」の語とは、ＴＮＦ−αおよび／またはＴＮＦ−βを指す。
【００３１】
[032] サイトカインは、抗原によって活性化されるときに細胞によって放出されるタンパク質分子であり、そして、細胞間の連絡に関与して、白血球上の特定の細胞表面受容体との相互作用を介した免疫応答の増強メディエータとして作用すると考えられている。種々の異なる種類のサイトカインがあり、これにはインターロイキン、リンフォカイン、インターフェロンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が含まれる。
【００３２】
[033] 単球およびマクロファージは、エンドトキシンまたは他の刺激に応答して、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）および腫瘍壊死因子−β（ＴＮＦβ）として公知のサイトカインを分泌する。ＴＮＦ−αは、１７ｋＤタンパク質サブユニットの可溶性ホモ三量体である（Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：６９５１−６９５４（１９８７年））。ＴＮＦの膜結合型２６ｋＤ前駆体型もまた、存在する（Ｋｒｉｅｇｌｅｒら、Ｃｅｌｌ ５３：４５−５３（１９８８年））。ＴＮＦの総説については、Ｂｅｕｔｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３２０：５８４（１９８６年）、Ｏｌｄ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３０：６３０（１９８６年）、およびＬｅら、Ｌａｂ．ｉｎｖｅｓｔ．５６：２３４を参照されたい。
【００３３】
[034] 単球またはマクロファージ以外の細胞もまた、ＴＮＦ−αを作る。例えば、ヒト非単球腫瘍細胞株は、ＴＮＦを産生し（Ｒｕｂｉｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６４：１３５０（１９８６年）；Ｓｐｒｉｇｇｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：６５６３（１９８７年））、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋末梢血Ｔリンパ球ならびにいくつかの培養ＴおよびＢ細胞株（Ｃｕｔｕｒｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６５：１５８１（１９８７年）；Ｓｕｎｇら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６８：１５３９（１９８８年））もまた、ＴＮＦ−αを産生する。
【００３４】
[035] ＴＮＦは、血管内皮細胞に対する凝固促進活性の誘導（Ｐｏｂｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３６：１６８０（１９８８年））、好中球およびリンパ球の付着性の増加（Ｐｏｂｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３８：３３１９（１９８７年））、ならびにマクロファージ、好中球および血管内皮細胞からの血小板活性化因子放出の刺激（Ｃａｍｕｓｓｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３９０（１９８７年））などの、組織の損傷をもたらす炎症促進作用を、引き起こす。
【００３５】
[036] 最近の証拠によると、ＴＮＦは、感染（Ｃｅｒａｍｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ９：２８（１９８８年））、免疫障害、腫瘍病態（Ｏｌｉｆｆら、Ｃｅｌｌ ５０：５５５（１９８７年））、自己免疫病態、および移植片対宿主病態（Ｐｉｇｕｅｔら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１２８０（１９８７年））と関連する。ＴＮＦと癌および感染病態との関連性は、しばしば宿主の異化状態と関係する。
【００３６】
[037] ＴＮＦは、発熱、倦怠感、摂食障害および悪液質を含む、グラム陰性菌敗血症およびエンドトキシンショックにおいても、中心的な役割を果たす（Ｍｉｃｈｉｅら、Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．７６：６７０−６７１（１９８９年）；Ｄｅｂｅｔｓら、Ｓｅｃｏｎｄ Ｖｉｅｎｎａ Ｓｈｏｃｋ Ｆｏｒｕｍ、４６３〜４６６頁（１９８９年）；Ｓｉｍｐｓｏｎら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｃｌｉｎ．５：２７−４７（１９８９年））。エンドトキシンは、単球／マクロファージ産生、ならびにＴＮＦおよび他のサイトカインの分泌を、強力に活性化する（Ｋｏｒｎｂｌｕｔｈら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：２５８５−２５９１（１９８６年））。ＴＮＦおよび他の単球由来サイトカインは、エンドトキシンに対する代謝応答および神経ホルモン応答を媒介する（Ｍｉｃｈｉｅら、Ｎｅｗ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１８：１４８１−１４８６（１９８８年））。エンドトキシンをヒト志願者に投与すると、発熱、頻脈、代謝速度増加およびストレスホルモン放出を含むインフルエンザ（ｆｌｕ）様症状を伴った急性疾病が引き起こされる（Ｒｅｖｈａｕｇら、Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１２３：１６２−１７０（１９８８年））。循環ＴＮＦは、グラム陰性菌敗血症を患う患者において増加する（Ｗａａｇｅら、Ｌａｎｃｅｔ １：３５５−３５７（１９８７年）；Ｈａｍｍｅｒｌｅら、Ｓｅｃｏｎｄ Ｖｉｅｎｎａ Ｓｈｏｃｋ Ｆｏｒｕｍ、７１５〜７１８頁（１９８９年）；Ｄｅｂｅｔｓら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１７：４８９−４９７（１９８９年）；Ｃａｌａｎｄｒａら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１６１：９８２−９８７（１９９０年））。
【００３７】
[038] ｈＴＮＦの推定受容体結合部位は、ＥｃｋおよびＳｐｒａｎｇ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（２９），１７５９５−１７６０５（１９８９年））によって開示されており、彼らは、ＴＮＦ−αの受容体結合部位を、アミノ酸１１〜１３、３７〜４２、４９〜５７および１５５〜１５７からなるものと同定した。ＰＣＴ公報ＷＯ９１／０２０７８（１９９１年）は、以下のエピトープを有するモノクローナル抗体と結合可能なＴＮＦリガンドを開示している：１〜２０、５６〜７７および１０８〜１２７のうち少なくとも一つ；１〜２０、５６〜７７、１０８〜１２７および１３８〜１４９のうち少なくとも二つ；１〜１８、５８〜６５、１１５〜１２５および１３８〜１４９のすべて；１〜１８および１０８〜１２８のすべて；５６〜７９、１１０〜１２７および１３５〜もしくは１３６〜１５５のすべて；１〜３０、１１７〜１２８および１４１〜１５３のすべて；１〜２６、１１７〜１２８および１４１〜１５３のすべて；２２〜４０、４９〜９６もしくは４９〜９７、１１０〜１２７および１３６〜１５３のすべて；１２〜２２、３６〜４５、９６〜１０５および１３２〜１５７のすべて；１〜２０と７６〜９０の両方；２２〜４０、６９〜９７、１０５〜１２８および１３５〜１５５のすべて；２２〜３１および１４６〜１５７のすべて；２２〜４０および４９〜９８のすべて；２２〜４０、４９〜９８および６９〜９７のうち少なくとも一つ、２２〜４０と７０〜８７の両方。
【００３８】
[039] ＴＮＦ−αおよび近縁種のサイトカインであるＴＮＦ−β（リンフォトキシン）の多数の生物学的効果は、二つのＴＮＦ膜貫通受容体によって媒介され、該受容体の双方はクローニングされている。ｐ５５受容体（ＴＮＦ−Ｒ５５、ＴＮＦ−ＲＩまたはＴＮＦＲ−αとも称される）は、シグナルを伝達して、その結果としてＴＮＦ−αの細胞毒性活性、抗ウイルス活性および増殖活性をもたらすことが示されている、５５ｋｄの糖タンパク質である。ｐ７５受容体（ＴＮＦ−Ｒ７５、ＴＮＦ−ＲＩＩまたはＴＮＦＲ−αとも称される）は、細胞毒性シグナルおよび増殖シグナル、ならびにＧＭ−ＣＳＦの分泌をもたらすシグナルを伝達することが同様に示されている、７５ｋＤａの糖タンパク質である。さらなる考察については、以下を参照されたい：Ａｄｅｒｋａら、ｌｓｒｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．２８：１２６−１３０（１９９２年）（Ｓｅｃｋｉｎｇｅｒら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６７：１５１１−１５１６（１９８８年）；Ｅｎｇｅｌｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１１９７４−１１９８０（１９８９年））；Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒら、Ｃｅｌｌ ６１：３５１−３５９（１９９０年４月２０日）；Ｓｃｈａｌｌら、Ｃｅｌｌ ６１：３６１−３７０（１９９０年４月２０日）；Ｎｏｐｈａｒら、ＥＭＢＯ Ｊ．９（１０）：３２６９−３２７８（１９９０年）；Ｅｎｇｅｌｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（３）：１５３１−１５３６（１９９０年）；Ｅｎｇｌｅｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（２０）：１１９７４−１１９８０（１９８９年）；欧州特許公報第０ ４３３ ９００ ＡＩ；ＰＣＴ公報第ＷＯ ９２／１３０９５；欧州特許公報第０ ５２６ ９０５ Ａ２；ＰＣＴ公報ＷＯ ９２／０７０７６；欧州特許公報０ ４１２ ４８６ Ａ１；欧州特許公報第０ ３９８ ３２７ Ａ１；欧州特許公報０ ３０８ ３７８ Ａ２；米国再発行３６，７５５；および、米国特許第５，３９５，７６０および第５，６０５，６９０。
【００３９】
[040] 様々な疾患を治療するためのＴＮＦ阻害剤の使用について、公開されている。具体的には、感染性疾患の分野において、ＴＮＦ阻害剤を用いて敗血症を治療する試みがなされている。このような敗血症を治療する試みは、成功していない。しかしながら、ＴＮＦ阻害剤は、新興感染性疾患であるＳＡＲＳの治療において、予想外に有効である。
【００４０】
[041] 本発明は、ＳＡＲＳの治療に有効な組成物を対象とする。具体的には、本発明は、ＳＡＲＳ治療用の化合物および組成物、ＳＡＲＳの治療に有効な化合物および組成物の同定方法、ならびに、ＳＡＲＳを治療するための方法における本化合物の使用を、対象とする。
【００４１】
[042] 実施に応じて、本発明は：医薬的に許容可能なキャリアー中、治療有効量のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を含む。好ましくは、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤は、可溶性リコンビナントＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン活性に影響を及ぼす小分子、ＳＡＲＳ関連アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである。より好ましくは、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤は、可溶性リコンビナント受容体である。ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体阻害剤は、好ましくは、以下に記載されるように、本発明のスクリーニング方法にしたがって同定される。本明細書において提供されるガイダンスに基づいて、当業者は、本発明の実施に応じてこのような化合物または組成物を容易に同定することが可能であろう。
【００４２】
[043] 本発明の実施に応じて、本発明の組成物は、医薬的に許容可能なキャリアー中、治療有効量のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤；および、当該医薬的に許容可能なキャリアー中、治療有効量の抗ウイルス化合物：を含む組成物を含む。
【００４３】
[044] 本発明の別の実施に応じて、本発明の組成物は、可溶性リコンビナントＴＮＦ受容体、ＴＮＦに対する抗体、ＴＮＦ活性に影響を及ぼす小分子、およびＴＮＦアンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびにその組み合わせからなる群より選択される第一物質を含んでなる。第一物質を、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのプロセシングに影響を及ぼす、ウイルスにコードされるプロテアーゼの阻害剤、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、ヘマグルチニンエステラーゼ活性に影響を及ぼす、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、特定の細胞表面受容体へのウイルス結合の阻害剤、ウイルス侵入に関連するウイルススパイク糖タンパク質の受容体誘導コンホメーション変化の阻害剤、およびその組み合わせからなる群より選択される第二物質と、所望により組み合わせてもよい。
【００４４】
[045] 本発明の組成物は、無作為プラセボ対照試験において、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を、ＳＡＲＳ関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤の有効性を、モニターすること：を含んでなる過程によって調製される組成物も、意図している。好ましくは、無作為プラセボ対照試験は、盲検プラセボ対照試験または二重盲検プラセボ対照試験である。また本発明によって意図されるのは、無作為プラセボ対照試験において、候補の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤を、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、候補のＴＮＦ阻害剤の有効性を、モニターすることを含んでなる過程によって調製される組成物である。
【００４５】
可溶性リコンビナントＴＮＦ受容体
[046] 態様にしたがって、本発明の組成物は、可溶性ＴＮＦ受容体、および好ましくはＴＮＦＲ−Ｉｇを含む。二つの異なる種類のＴＮＦＲは、存在することが公知である：Ｉ型ＴＮＦＲ（ＴＮＦＲＩ）およびＩＩ型ＴＮＦＲ（ＴＮＦＲＩＩ）。成熟した完全長ヒトＴＮＦＲＩＩは、約７５〜８０キロダルトン（ｋＤａ）の分子量を有する糖タンパク質である。成熟した完全長ヒトＴＮＦＲＨは、約５５〜６０キロダルトン（ｋＤａ）の分子量を有する糖タンパク質である。本発明の好ましいＴＮＦＲは、ＴＮＦＲＩおよびＴＮＦＲＩＩの可溶型、ならびに可溶性ＴＮＦ結合タンパク質である。
【００４６】
[047] 可溶性ＴＮＦＲ分子には、例えば、少なくとも２０アミノ酸を有し、そしてＴＮＦＲＩ、ＴＮＦＲＩＩまたはＴＮＦ結合タンパク質と共通した少なくともいくらかの生物学的活性を示す、天然タンパク質の類似体またはサブユニットが含まれる。可溶性ＴＮＦＲコンストラクトは、膜貫通領域を欠く（そして細胞から分泌される）が、しかしＴＮＦとの結合能は保持する。種々の生物学的に同等なタンパク質およびアミノ酸類似体は、天然ＴＮＦＲの細胞外領域の全部または一部に相当するアミノ酸配列を有する。
【００４７】
[048] 同等な可溶性ＴＮＦＲには、これらの配列とは１もしくはそれより多くの置換、欠失または付加により異なり、かつ、ＴＮＦとの結合能を保持するか、または細胞表面に結合しているＴＮＦ受容体タンパク質を介したＴＮＦシグナル伝達活性を阻害するポリペプチドが、含まれる。類似の欠失は、ｍｕＴＮＦＲに対して行われてもよい。ＴＮＦシグナル伝達活性の阻害を、リコンビナント受容体発現を得るために細胞にリコンビナントＴＮＦＲのＤＮＡをトランスフェクトすることによって、測定することが可能である。次いで、細胞をＴＮＦと接触させ、そしてその結果として得られる代謝効果を検討する。効果がリガンドの作用に起因するとの結果であるならば、リコンビナント受容体は、シグナル伝達活性を有する。ポリペプチドがシグナル伝達活性を有するかどうかを判定するための典型的な手順は、Ｉｄｚｅｒｄａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７１：８６１（１９９０年）；Ｃｕｒｔｉｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：３０４５（１９８９年）；Ｐｒｙｗｅｓら、ＥＭＢＯ Ｊ．５：２１７９（１９８６年）、およびＣｈｏｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：１８４２（１９８７年）によって開示されている。あるいは、内因性ＴＮＦ受容体を発現し、そしてＴＮＦに対する検出可能な生物学的応答を有する、初代細胞もしくは細胞株を利用することも、可能である。
【００４８】
[049] 本明細書では、ＴＮＦＲ類似体に対する命名は、ｈｕ（ヒト）またはｍｕ（マウス）のいずれかに先行され、そしてΔ（欠失を指定）およびＣ末端アミノ酸の番号が続く、タンパク質命名の慣習にしたがう。例えば、ｈｕＴＮＦＲΔ２３５とは、Ａｓｐ２３５をＣ末端アミノ酸として有するヒトＴＮＦＲを指す。ヒトまたはマウスの種の指定がない場合、ＴＮＦＲとは、哺乳動物ＴＮＦＲを総称的に指す。同様に、欠失変異体に関していかなる特定の指定もない場合、ＴＮＦＲの語は、ＴＮＦＲの生物学的活性を保有する変異体および類似体を含む、すべての型のＴＮＦＲを意味する。
【００４９】
[050] 好ましい態様において、ＴＮＦＲ−ＩｇはＴＮＦＲ：Ｆｃであり、これは、本明細書に記載されるような医薬的に許容可能な組成物の形態で投与されてもよい。本明細書に記載される疾患は、ＴＮＦＲ：Ｆｃを週に１回以上、皮下注射により投与することによって治療されてもよいが、他の投与経路が望ましいならば、これを用いてもよい。成人ヒト患者を治療するための一つの典型的なレジメンにおいて、２５ｍｇのＴＮＦＲ：Ｆｃを、週に２回または週に３回、１週間以上、そして好ましくは４週間以上、皮下注射により投与する。あるいは、５〜１２ｍｇ／ｍ２の用量、または５０ｍｇの定用量を、週に１回または２回、１週間以上、皮下注射する。他の態様において、ＳＡＲＳは、生体適合性ポリマー中に封入されているＴＮＦＲ：Ｆｃ、生体適合性ポリマー（局所に塗布されるヒドロゲルなど）と混合されているＴＮＦＲ：Ｆｃ、および半透性移植片中に入れられているＴＮＦＲ：Ｆｃなどの、徐放型のＴＮＦＲ：Ｆｃを用いて、治療される。
【００５０】
[051] 本明細書に記載される疾患を治療するのに用いられる種々の他の薬剤も、ＴＮＦＲ：ＦｃなどのＴＮＦ−α阻害剤を含む組成物と同時に投与されてもよい。このような薬剤には：ＮＳＡＩＤ；ＤＭＡＲＤ；鎮痛剤；局所ステロイド；全身性ステロイド（例えば、プレドニゾン）；他のサイトカイン；炎症性サイトカインのアンタゴニスト；Ｔ細胞表面タンパク質に対する抗体；経口レチノイド；サリチル酸；およびヒドロキシウレアが含まれる。このような併用に適した鎮痛剤には：アセトアミノフェン、コデイン、ナプシル酸プロポキシフェン、塩酸オキシコドン、酒石酸オキシコドンおよびトラマドールが含まれる。このような併用に適したＤＭＡＲＤには：アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、硫酸ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、レフルノミド、ミノサイクリン、ペニシラミン、スルファサラジン、経口金、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびアウロチオグルコースが含まれる。標記の併用治療に適したＮＳＡＩＤには：サリチル酸（アスピリン）およびサリチレート誘導体；イブプロフェン；インドメタシン；セレコキシブ（セレブレックス、ファルマシア社およびファイザー社）；ロフェコキシブ（バイオックス、メルク＆Ｃｏ．Ｉｎｃ．）；ケトロラク；ナンブメトン（ｎａｍｂｕｍｅｔｏｎｅ）；ピロキシカム；ナプロキセン；オキサプロジン；スリンダク；ケトプロフェン；ジクロフェナク；ならびに、新規に開発された抗炎症剤を含む、他のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害剤、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、カルボン酸誘導体、カルボン酸誘導体、酪酸誘導体、オキシカム、ピラゾールならびにピラゾロンが含まれる。
【００５１】
[052] 炎症性サイトカインに対するアンタゴニストが、ＴＮＦＲ：Ｆｃと同時に投与される場合、このようなアンタゴニストに適した標的には、ＴＧＦβ、ＩＩ−６およびＩＩ−８が含まれる。
【００５２】
[053] 加えて、ＴＮＦＲ：Ｆｃを、局所ステロイド、全身性ステロイド、炎症性サイトカインのアンタゴニスト、Ｔ細胞表面タンパク質に対する抗体、メトトレキサート、シクロスポリン、ヒドロキシウレアおよびスルファサラジンと併用してもよい。
【００５３】
[054] 適切な用量は、動物の体重にしたがって決定されてもよい。例えば、０．２〜１ｍｇ／ｋｇの用量を、用いてもよい。あるいは、用量は、動物の表面積にしたがって決定されてもよく、典型的な用量は、０．１〜２０ｍｇ／ｍ２、またはより好ましくは５〜１２ｍｇ／ｍ２である。イヌまたはネコなどの小動物については、適切な用量は、好ましい態様において０．４ｍｇ／ｋｇである。ＴＮＦＲ：Ｆｃ（好ましくは、患者と同種由来の遺伝子から構築される）または別の可溶性ＴＮＦＲ模倣品は、動物の状態が改善されるまで、週に１回またはそれより多く、注射または他の適切な経路によって投与される。
【００５４】
[055] ＴＮＦアンタゴニストタンパク質は、哺乳動物、好ましくはヒトに、ＳＡＲＳを治療する目的で投与される。例えばＩＬ−１、ＩＬ−２およびＩＬ−６などのインターロイキンがＴＮＦの産生において果たす主要な役割のために、ＴＮＦＲをＩＬ−１Ｒおよび／またはＩＬ−２Ｒと併用する併用療法は、ＴＮＦ関連の臨床適応の治療において好ましい可能性がある。ヒトの治療においては、可溶性ヒトＴＮＦＲが好ましい。Ｉ型ＩＬ−１ＲまたはＩＩ型ＩＬ−１Ｒ、あるいはその組み合わせを、本発明にしたがって、関節炎などのＴＮＦ依存性炎症性疾患を治療するのに用いてもよい。他の種類のＴＮＦ結合タンパク質を、同様に用いてもよい。
【００５５】
[056] 標記の方法は、産生されるＴＮＦ量を低下させるか、またはＴＮＦとその細胞表面受容体との結合を妨げるなどによって、生物学的に活性な内因性ＴＮＦの有効量を低下させることが可能な可溶性ＴＮＦアンタゴニストを、患者に投与することを含む。この結合を阻害することが可能なアンタゴニストには、ＴＮＦの受容体結合ペプチド断片、ＴＮＦ産生を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはリボザイム、ＴＮＦに対する抗体、ならびに、ＴＮＦまたはその修飾バリアントに対する受容体の全部または一部を含むリコンビナントタンパク質が含まれ、これには、遺伝子改変突然変異タンパク質（ｍｕｔｅｉｎ）、多量体型、および徐放性処方物が含まれる。
【００５６】
[057] 本発明の好ましい態様は、可溶性ＴＮＦＲを、ＴＮＦアンタゴニストとして利用する。ＴＮＲの可溶型は、単量体、融合タンパク質（「キメラタンパク質」とも称される）、二量体、三量体またはより高次の多量体を含んでもよい。本発明のある態様において、可溶性ＴＮＦＲ誘導体は、７５ｋＤａのＴＮＦＲまたは５５ｋＤａのＴＮＦＲを模倣し、かつ患者体内においてＴＮＦに結合するものである。可溶性ＴＮＦＲの模倣品は、ＴＮＦＲ ｐ５５もしくはｐ７５、またはその断片に由来してもよい。例えばＷＯ ９９／０４００１に記載されているＴＮＦＲなどの、ｐ５５およびｐ７５以外のＴＮＦＲもまた、本明細書に記載される医学的障害を治療するための可溶性化合物を得るのに、有用である。ＴＮＦＲ模倣品を構築するのに用いられる可溶性ＴＮＦＲ分子には、例えば、天然ＴＮＦＲの膜貫通領域を欠き、かつＴＮＦと結合可能な、少なくとも２０アミノ酸を有する天然ＴＮＦＲの類似体または断片が含まれる。ＴＮＦＲ由来のアンタゴニストは、ＴＮＦについて細胞表面上の受容体と競合し、したがってＴＮＦが細胞と結合するのを阻害し、それゆえにそれがその生物学的活性を現すことを妨げる。可溶性ＴＮＦＲのＴＮＦまたはＬＴ（リンフォトキシン−α、これはＴＮＦ−βと同義的に用いられる）への結合については、ＥＬＩＳＡまたは他の任意の都合のよいアッセイを用いて、アッセイすることが可能である。本発明は、疾患の治療のための薬剤製造における可溶性ＴＮＦ受容体の使用を、提供する。
【００５７】
[058] 本発明の可溶性ＴＮＦＲポリペプチドもしくは断片を、キメラタンパク質を形成するために、第二のポリペプチドと融合させてもよい。第二のポリペプチドは、ＴＮＦ−αまたはＬＴ−α分子と結合可能で、かつそれが細胞に結合している受容体と結合することを妨げることが可能な、二量体、三量体またはより高次の多量体のキメラタンパク質による、自発的な形成を促進してもよい。アンタゴニストとして用いられるキメラタンパク質には、例えば、抗体分子定常領域およびＴＮＦＲの細胞外部分に由来する分子が含まれる。このような分子は、本明細書では、ＴＮＦＲ−Ｉｇ融合タンパク質と称される。ヒトおよび他の哺乳動物における疾患の治療に適した好ましいＴＮＦＲ−Ｉｇ融合タンパク質は、本明細書では「エタネルセプト」を指す語である、リコンビナントＴＮＦＲ：Ｆｃであって、これは、ｐ７５ ＴＮＦ−α受容体の細胞外部分の二分子の二量体であり、各分子は、２３５アミノ酸のヒトＩｇＧ１のＦｃ部分からなる。エタネルセプトは、現在、エンブレル（商標登録）の商用名のもと、イミュネックスコーポレーションによって販売されている。それに組み込まれているｐ７５受容体タンパク質は、ＴＮＦ−αとだけでなく、炎症性サイトカインＬＴ−αとも結合するため、エタネルセプトは、ＴＮＦ−αだけでなくＬＴ−αの競合的阻害剤としても作用することが可能である。これは、ＬＴ−αを阻害することができないＴＮＦ−αに対する抗体とは対照的である。
【００５８】
[059] 本発明によってまた包含されるのは、ＩｇＧのＦｃ部分と融合した５５ｋＤａのＴＮＦＲの細胞外部分を含んでなる化合物を用いた治療、ならびにこのような分子を含有する組成物および組み合わせである。また包含されるのは、例えばＷＯ ９９／０４００１に記載されるＴＮＦＲなどの、ｐ５５およびｐ７５ ＴＮＦＲ以外のＴＮＦ−α受容体分子の細胞外領域に由来する可溶性ＴＮＦＲの投与を伴う治療方法であって、これは、このＴＮＦＲに由来するＴＮＦＲ−Ｉｇを含む。他の適切なＴＮＦ−α阻害剤には、ヒト化抗ＴＮＦ−α抗体、ヒューミラの商用名のもと、アボット・ラボラトリーズから入手可能な（Ｄ２Ｅ７の商用名のもと、クノール・ファーマシューティカル／ＢＡＳＦによって以前は販売されていた）アダリムマブが含まれる。本発明の組成物は、１またはそれより多くの以下の薬物を含んでもよい：インフリキシマブ（レミケード（セントコア・Ｉｎｃ．）としても知られる）、トロケード（ホフマン−ラ・ロシュ社、ＲＯ−３２−３５５５）としても公知）、レフルノミド（ヘキスト・マリオン・ルセル社のアラバとしても知られる）、キネレット（アムジェンＩｎｃ．のアナキンラとしても知られるＩＬ−１受容体アンタゴニスト）。
【００５９】
[060] 本発明の一つの好ましい態様において、徐放型のＴＮＦＲ：Ｆｃを含む、徐放型の可溶性ＴＮＦＲが用いられる。開示されている方法での使用に適した徐放型には、これに限定されないが、徐々に溶解する生体適合性ポリマー中に封入されているＴＮＦＲ（米国特許第６，０３６，９７８に記載されるアルギネート微粒子、または米国特許第６，０８３，５３４に記載されるポリエチレン−酢酸ビニルおよびポリ（乳酸−グルコール酸）組成物など）、このようなポリマー（局所に塗布されるヒドロゲルを含む）と混合されているＴＮＦＲ、および／または、生体適合性半透性移植片中に入れられているＴＮＦＲが、含まれる。加えて、本明細書に記載される治療における使用のための、Ｉ型またはＩＩ型可溶性ＴＮＦＲを、その血清中半減期を延長するために、またはタンパク質送達を増強するために、ポリエチレングリコールと結合（ＰＥＧ化）させてもよい。
【００６０】
小分子
[061] 本明細書に記載される疾患の治療に適した他の化合物には、サリドマイドもしくはサリドマイド類似体、ペントキシフィリンまたはマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、あるいは他の小分子が含まれる。適切なＭＭＰ阻害剤には、例えば、米国特許第５，８８３，１３１、第５，８６３，９４９および第５，８６１，５１０に記載されるもの、ならびに、米国特許第５，８７２，１４６に記載されるメルカプトアルキルペプチジル化合物が含まれる。ＴＮＦ産生を低下させることが可能な他の小分子には、例えば、米国特許第５，５０８，３００、第５，５９６，０１３および第５，５６３，１４３に記載される分子が含まれ、いずれの該分子も、可溶性ＴＮＦＲまたはＴＮＦに対する抗体などのＴＮＦ阻害剤と併用投与されることが可能である。本明細書に記載されるＴＮＦを介した疾患の治療に有用な小分子には、米国特許第５，７４７，５１４、米国特許第５，６９１，３８２に記載されるＭＭＰ阻害剤、ならびに、米国特許第５，８２１，２６２に記載されるヒドロキサム酸誘導体が、さらに含まれる。本明細書に記載される疾患はまた、置換オキシム誘導体（ＷＯ ９６／００２１５）、キノリンスルホンアミド（米国特許第５，８３４，４８５）、アリールフラン誘導体（ＷＯ ９９／１８０９５）およびヘテロ二環式誘導体（ＷＯ ９６／０１８２５；ＧＢ ２ ２９１ ４２２ Ａ）などの、ホスホジエステラーゼＩＶおよびＴＮＦ産生を阻害する小分子を用いて、治療されてもよい。また有用なのは、ＴＮＦおよびＩＦＮδを抑制するチアゾール誘導体（ＷＯ ９９／１５５２４）、ならびに、ＴＮＦおよび他の炎症促進性サイトカインを抑制するキサンチン誘導体（例えば、米国特許第５，１１８，５００、米国特許第５，０９６，９０６および米国特許第５，１９６４３０を参照されたい）である。本明細書に記載される状態を治療するのに有用な小分子には、米国特許第５，５４７，９７９に開示されるものがさらに含まれる。
【００６１】
アンチセンスオリゴヌクレオチド
[062] 本発明のＴＮＦ阻害剤の中にまた含まれるのは、標的とするｍＲＮＡとハイブリダイズし、そしてポリペプチド翻訳を妨げることによってｍＲＮＡの翻訳を直接的に遮断する働きをする、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示される任意の医学的障害の治療において、単独で、または他のＴＮＦ阻害剤と併用して、または同状態を治療するための他の剤と併用して使用するのに適している。本発明のアンチセンス分子は、ＴＮＦ、ＴＮＦ受容体、またはＴＮＦ合成の代謝経路にある酵素の翻訳を、妨げてもよい。完全な相補性は、好ましくはあるが、必要とされない。本明細書に述べるような、核酸の一部分に「相補的な」配列は、核酸とハイブリダイズし、そして安定な二本鎖（または、必要に応じて三本鎖）を形成することが可能な十分な相補性を有する配列を、意味する。ハイブリダイズ能は、相補性の程度およびアンチセンス核酸の長さの双方によって決まるであろう。例えば、ＡＵＧ開始コドンまでの、およびＡＵＧ開始コドンを含む５’非翻訳配列などのメッセージの５’末端に相補的なオリゴヌクレオチドは、翻訳を阻害する際に、最も効果的に作用する。しかしながら、標的とする転写物の５’または３’非翻訳非コード領域のいずれかに相補的なオリゴヌクレオチドを用いることは、可能である。ｍＲＮＡの５’非翻訳領域に相補的なオリゴヌクレオチドは、ＡＵＧ開始コドンの相補体を含むべきである。
【００６２】
[063] アンチセンス核酸は、少なくとも６ヌクレオチド長であるべきで、そして好ましくは、６〜約５０ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドである。特定の側面において、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０ヌクレオチド、少なくとも１７ヌクレオチド、少なくとも２５ヌクレオチド、または少なくとも５０ヌクレオチドである。最も好ましくは、これらは１８〜２１ヌクレオチドを含有するであろう。
【００６３】
[064] アンチセンスオリゴヌクレオチドの骨格は、体内でのオリゴヌクレオチドの半減期を延長するように化学修飾されてもよい。この目的に適した修飾は、当該技術分野において公知であって、例えば、米国特許第１１４，５１７において開示されるものなどであり、該出願には、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、メチルおよび他のアルキルホスホネート、種々のホスホネート、ホスフィネートならびにホスホロアミデート等をこの目的のために用いることについて記載されている。
【００６４】
[065] オリゴヌクレオチドは、ＤＮＡもしくはＲＮＡまたはそのキメラ混合体、あるいはその誘導体または修飾型であって、一本鎖または二本鎖であることが、可能である。オリゴヌクレオチドは、例えば、分子の安定性、ハイブリダイゼーション等を改良するために、塩基部分、糖部分またはリン酸骨格において修飾されることが可能である。オリゴヌクレオチドは、ペプチド（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにて宿主細胞の受容体を標的とするための）または細胞膜を介する輸送の促進剤（例えば、Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら、１９８９年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：６５５３−６５５６；Ｌｅｍａｉｔｒｅら、１９８７年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８４：６４８−６５２；１９８８年１２月１５日に公表されたＰＣＴ公報第ＷＯ８８／０９８１０を参照されたい）、あるいはハイブリダイゼーションによって誘発される切断剤またはインターカレート剤（例えば、Ｚｏｎ、１９８８年、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．５：５３９−５４９を参照されたい）などの、他の付加基を含んでもよい。アンチセンス分子は、標的とする転写物を発現する細胞に送達されるべきである。
【００６５】
[066] アンチセンスオリゴヌクレオチドは、静脈内または皮下注射を含む、非経口投与によって投与されることが可能であり、あるいは、経口投与に適した処方物に組み入れられることが可能である。多くの方法が、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡを細胞に送達するために開発されており；例えば、アンチセンス分子は、組織または細胞の誘導部位に直接注射されることが可能であり、また、所望の細胞を標的とするように設計された修飾アンチセンス分子（例えば、標的細胞表面に発現する受容体もしくは抗原と特異的に結合するペプチドまたは抗体を連結させたアンチセンス）は、全身投与されることが可能である。しかしながら、内因性ｍＲＮＡの翻訳を抑制するのに十分なアンチセンスオリゴヌクレオチドの細胞内濃度に到達することは、しばしば困難である。それゆえに、好ましいアプローチとして、アンチセンスオリゴヌクレオチドが強力なｐｏｌ ＩＩＩまたはｐｏｌ ＩＩプロモーターの制御下に配置されるリコンビナントＤＮＡコンストラクトが、利用される。患者において標的細胞にトランスフェクトするためにこのようなコンストラクトを用いることで、内因性標的遺伝子転写物に相補的な塩基対を形成し、それによって標的とするｍＲＮＡの翻訳を妨げるであろう一本鎖ＲＮＡの十分な量の転写が、もたらされるであろう。例えば、ベクターは、それが細胞によって取り込まれ、そしてアンチセンスＲＮＡの転写を導くように、ｉｎ ｖｉｖｏにて導入されることが可能である。このようなベクターは、それが転写されて所望のアンチセンスＲＮＡを産生することが可能である限り、エピソームのままであるか、または染色体に組み込まれることができる。このようなベクターは、当該技術分野において標準的なリコンビナントＤＮＡ技術方法によって、構築されることが可能である。ベクターは、プラスミド、ウイルス、または、哺乳動物細胞における複製および発現に用いられる、当該技術分野において公知の他のものであることが可能である。高ＴＮＦと関連する疾患の治療に適したアンチセンスオリゴヌクレオチドには、例えば、米国特許第６，０８０，５８０に記載される抗ＴＮＦオリゴヌクレオチドが含まれ、該出願は、このようなオリゴヌクレオチドを、糖尿病、関節リウマチ、接触過敏症、クローン病、多発性硬化症、膵炎、肝炎または心臓移植の動物モデルにおける試験の候補として用いることを提案している。
【００６６】
[067] ｍＲＮＡ転写物を触媒的に切断するように設計されたリボザイム分子もまた、ＴＮＦ、ＴＮＦ受容体、またはＴＮＦもしくはＴＮＦＲの合成に関与する酵素をコードするｍＲＮＡの翻訳を妨げるのに用いられることが可能である（例えば、ＰＣＴ ＷＯ９０／１１，３６４；米国特許第５，８２４，５１９を参照されたい）。この目的上有用なリボザイムには、ハンマーヘッド型リボザイム（ＨａｓｅｌｏｆｆおよびＧｅｒｌａｃｈ、１９８８年、Ｎａｔｕｒｅ、３３４：５８５−５９１）、テトラヒメナ好熱菌（Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ）において自然発生するもの（ＩＶＳまたはＬ−１９ ＩＶＳ ＲＮＡとして公知）などのＲＮＡエンドリボヌクレアーゼ（以下、「Ｃｅｃｈ型リボザイム」）（例えば、ＷＯ ８８／０４３００；ＢｅｅｎおよびＣｅｃｈ、１９８６年、Ｃｅｌｌ，４７：２０７−２１６を参照されたい）が含まれる。リボザイムは、修飾オリゴヌクレオチドから構成されることが可能であり（例えば、安定性の改良、ターゲティング等のため）、そしてｉｎ ｖｉｖｏにて標的ペプチドを発現する細胞に送達されるべきである。好ましい送達方法は、トランスフェクトされた細胞が、内因性標的ｍＲＮＡを破壊し、それによってその翻訳を阻害するのに十分な量のリボザイムを産生するように、強力な構成的ｐｏｌ ＩＩＩまたはｐｏｌ ＩＩプロモーターの制御下でリボザイムをコードするＤＮＡコンストラクトを用いることを含む。
【００６７】
[68] 本発明の実施に応じて、アンチセンス分子は、標的ウイルスにおける遺伝子配列に相補的なオリゴデオキシヌクレオチド構造を含有する。ウイルスＲＮＡに相補的なホスホロチオエートオリゴヌクレオチドは、細胞培養においてウイルス複製の阻害を示した。ＩＳＩＳ ２９２２は、ＣＭＶに対する強力な抗ウイルス活性を有するホスホロチオエートオリゴヌクレオチドであり；これは、ＣＭＶの前初期ユニットの領域２のＲＮＡに相補的であって、そしてタンパク質合成を阻害する。これは、ＣＭＶ網膜炎の硝子体内治療として、研究されている。副作用には、硝子体炎および網膜色素上皮斑点が含まれる。
【００６８】
[069] あるいは、ＴＮＦまたはＴＮＦＲの産生に関与する遺伝子の発現を、標的遺伝子の調節領域（すなわち、標的遺伝子のプロモーターおよび／またはエンハンサー）に相補的なデオキシリボヌクレオチド配列を標的として、標的遺伝子の転写を妨げる三重ヘリカル構造を形成させることによって、低下させることが可能である（例えば、Ｈｅｌｅｎｅ、１９９１年、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．，６（６），５６９−５８４；Ｈｅｌｅｎｅら、１９９２年、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，６６０，２７−３６；および、Ｍａｈｅｒ、１９９２年、Ｂｉｏａｓｓａｙｓ １４（１２），８０７−８１５を参照されたい）。
【００６９】
[070] 本発明のアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡ、リボザイム、三重ヘリックス分子等は、例えば固相ホスホロアミダイトの化学合成を含む、ＤＮＡおよびＲＮＡ分子の合成に関する当該技術分野において公知の任意の方法を用いて、調製されてもよい。オリゴヌクレオチドは、例えば、自動ＤＮＡ合成機（このようなものは、バイオサーチ社、アプライドバイオシステムズ社等から市販されている）を用いることによって、当該技術分野において公知の標準的な方法によって合成されることが可能である。例として、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドは、Ｓｔｅｉｎら、１９８８年、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１６：３２０９の方法によって合成されてもよく、そしてメチルホスホネートオリゴヌクレオチドは、Ｓａｒｉｎら、１９８８年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５：７４４８−７４５１によって記載されるように調製されてもよい。あるいは、ＲＮＡ分子は、アンチセンスＲＮＡ分子をコードするＤＮＡ配列をｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにて転写することによって、作出されてもよい。このようなＤＮＡ配列は、Ｔ７またはＳＰ６ポリメラーゼプロモーターなどの適切なＲＮＡポリメラーゼプロモーターを組み入れている多様なベクター中に組み入れられてもよい。あるいは、用いられるプロモーターに依存してアンチセンスＲＮＡを構成的または誘導的に合成するアンチセンスｃＤＮＡコンストラクトは、細胞株に安定に導入されることが可能である。
【００７０】
[071] 内因性標的遺伝子の発現は、標的とされる相同組換えを用いて標的遺伝子またはそのプロモーターを不活化または「ノックアウト」することによっても、低下させることが可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈｉｅｓら、１９８５年、Ｎａｔｕｒｅ ３１７：２３０−２３４；ＴｈｏｍａｓおよびＣａｐｅｅｃｈｉ、１９８７年、Ｃｅｌｌ ５１，５０３−５１２；Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、１９８９年、Ｃｅｌｌ ５，３１３−３２１を参照されたい）。例えば、内因性標的遺伝子（標的遺伝子のコード領域または調節領域のいずれか）に相同的なＤＮＡに隣接する非機能的変異標的遺伝子（または、完全に関連しないＤＮＡ配列）を、選択マーカーおよび／もしくは陰性選択マーカーを伴うかまたは伴わずに、ｉｎ ｖｉｖｏにて発現する細胞にトランスフェクトするために用いることが可能である。標的とする相同組換えを介したＤＮＡコンストラクトの挿入は、その結果として標的遺伝子の不活化をもたらす。このようなアプローチは、ＥＳ（胚性幹）細胞に対する修飾が、不活性標的遺伝子を有する動物の子を作出するのに用いられることが可能な農業分野において（例えば、ＴｈｏｍａｓおよびＣａｐｅｃｃｈｉ、１９８７年、ならびに、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、１９８９年、同上を、参照されたい）、あるいは、「ＲＮＡ干渉」（「ＲＮＡｉ」）技術（Ｇｒｉｓｈｏｋ Ａ、Ｔａｂａｒａ ＨおよびＭｅｌｌｏ Ｃ Ｃ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７（５４６２）：２４９４−２４９７）または導入遺伝子の導入（Ｄｅｒｎｂｕｒｇら、２０００年、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１４（１３）：１５７８−１５８３）が特定の標的遺伝子の発現を阻害するのに用いられる、シノラブディス・エレガンス（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ）などのモデル生物体において、特に適している。リコンビナントＤＮＡコンストラクトが、ウイルスベクターなどの適切なベクターを用いて、必要とされる部位にｉｎ ｖｉｖｏにて直接的に投与されるかまたは標的とされるならば、このアプローチを、ヒトにおける使用に適用することが可能である。
【００７１】
抗ＴＮＦ抗体
[072] ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、キメラ抗体、可溶型または結合型にて標識されることが可能な抗体に対する抗イデオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ならびに、非限定的に、酵素的切断、ペプチド合成または組換え技術などの任意の公知の技術によって提供されるその断片、領域または誘導体は、本発明によって意図されている。このような本発明の抗ＴＮＦ抗体は、ＴＮＦのＴＮＦ受容体への結合を阻害するＴＮＦの一部分と結合することが可能である。
【００７２】
[073] ポリクローナル抗体は、抗原を用いて免疫化された動物の血清に由来する抗体分子の不均一な集団である。モノクローナル抗体は、抗原に特異的な抗体の実質的に均一な集団を含有し、該集団は、実質的に類似したエピトープ結合部位を含有する。ｍＡｂは、当業者に公知の方法によって得てもよい。例えば、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５−４９７（１９７５年）；米国特許第４，３７６，１１０；Ａｕｓｕｂｅｌら編集、ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ、Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃ．およびＷｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、ニューヨーク州（１９８７年、１９９２年）；ならびに、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ コールドスプリングハーバー研究所（１９８８年）；Ｃｏｌｌｉｇａｎら編集、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃ．およびＷｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、ニューヨーク州（１９９２年、１９９３年）を参照されたく、該参考文献の内容は、すべてが参照によって本明細書に援用される。このような抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＧＩＬＤおよびその任意のサブクラスを含む、任意の免疫グロブリンクラスからなってもよい。本発明のｍＡｂを産生するハイブリドーマは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｓｉｔｕまたはｉｎ ｖｉｖｏにて培養されてもよい。高力価のｍＡｂをｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｓｉｔｕにて産生することから、これは、現在のところ好ましい方法または産生となっている。
【００７３】
[074] キメラ抗体は、マウスｍＡｂ由来可変領域とヒト免疫グロブリン定常領域を有するものなどの、異なる動物種に由来する異なる部分の分子であって、これは、例えば、マウスｍＡｂが、ハイブリドーマからより多く産生されるが、しかしヒトにおいてより高い免疫原性を有する場合において、投与されるときに免疫原性を低下させ、そして産生量を増加させるために、ヒトマウスキメラｍＡｂを用いるなどのように、主として用いられる。キメラ抗体およびその産生のための方法は、当該技術分野において公知である（Ｃａｂｉｌｌｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：３２７３−３２７７（１９８４年）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１−６８５５（１９４）、Ｂｏｕｌｉａｎｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ ３１２：６４３−６４６（１９８４年）；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願１２５０２３（１９８４年１１月１４日公表）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３１４：２６８−２７０（１９８５年）；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら、欧州特許出願１７／４９６（１９８５年２月１９日公表）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願１７３４９４（１９８６年３月５日公表）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、ＰＣＴ出願ＷＯ ８６／０１５３３（１９８６年３月１３日公表）；Ｋｕｄｏら、欧州特許出願１８４１８７（１９８６年６月１１日公表）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願［７３４９４（１９８６年３月５日公表）；Ｓａｈａｇａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：１０６６−１０７４（１９８６年）；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、国際特許公報第ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９（１９８７年５月７日公表）；Ｌｉｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：３４３９−３４４３（１９８７年）；Ｓｕｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：２１４−２１８（１９８７年）；Ｂｅｔｔｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１−１０４３（１９８８年）；および、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ コールドスプリングハーバー研究所（１９８８年））。
【００７４】
[075] ＴＮＦに対するマウスポリクローナル抗体は、Ｃｅｒａｍｉら（ＥＰＯ特許公報０２１２４８９、１９８７年３月４日）によって開示されている。
[076] Ｒｕｂｉｎら（ＥＰＯ特許公報０２１８８６８、１９８７年４月２２日）は、ヒトＴＮＦに対するマウスモノクローナル抗体、このような抗体を分泌するハイブリドーマ、このようなマウス抗体を産生する方法、およびこのようなマウス抗体のＴＮＦのイムノアッセイにおける使用について、開示している。
【００７５】
[077] Ｙｏｎｅら（ＥＰＯ特許公報０２８８０８８、１９８８年１０月２６日）は、ｍＡｂを含む抗ＴＮＦマウス抗体、ならびに、特に川崎病の病態および細菌感染における病態の免疫アッセイ診断におけるその利用について、開示している。
【００７６】
[078] 他の研究者は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにて中和活性を有するリコンビナントヒトＴＮＦに特異的な、げっ歯類ｍＡｂまたはルーチンのｍＡｂについて、記載している（Ｌｉａｎｇら、（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１３７：８４７−８５４（１９８６年）；Ｍｅａｇｅｒら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ ６：３０５−３１１（１９８７年）；Ｆｅｎｄｌｙら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ ６：３５９−３６９（１９８７年）；Ｂｒｉｎｇｍａｎら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ ６：４８９−５０７（１９８７年）；Ｈｉｒａｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．９６：５７−６２（１９８７年）Ｍｏｉｌｅｒら、（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ２：１６２−１６９（１９９０年））。
【００７７】
[079] ＴＮＦに対する中和抗血清またはｍＡｂは、実験的内毒血症および菌血症において、有害な生理学的変化を抑制し、そして致死量曝露後の死を予防することが、ヒト以外の哺乳動物において示されている。この効果は、例えば、げっ歯類の致死性アッセイ、および霊長類病態モデル系において、実証されている（Ｍａｔｈｉｓｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８１：１９２５−１９３７（１９８８年）；Ｂｅｕｔｌｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８６９−８７１（１９８５年）；Ｔｒａｃｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ ３３０：６６２−６６４（１９８７年）；Ｓｈｉｍａｍｏｔｏら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．１７：３１１−３１８（１９８８年）；Ｓｉｌｖａら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１６２：４２１−４２７（１９９０年）；Ｏｐａｌら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１６１：１１４８−１１５２（１９９０年）；Ｈｉｎｓｈａｗら、Ｃｉｒｃ．Ｓｈｏｃｋ ３０：２７９−２９２（１９９０年））。
【００７８】
[080] 本発明の抗ＴＮＦ抗体は、重鎖定常領域（ＨＣ）、重鎖可変領域（ＨＶ）、軽鎖可変領域（ＬＶ）および軽鎖定常領域（ＬＣ）のうちの少なくとも一つを含むことが可能であり、ここでポリクローナルＡｂ、モノクローナルＡｂ、その断片および／または領域は、ＴＮＦの一部分と結合し、そして少なくとも一つのＴＮＦ生物学的活性を阻害および／または中和する、少なくとも一つの重鎖可変領域（ＨＶ）または軽鎖可変領域（ＬＶ）を含む。
【００７９】
[081] 抗原は、抗体と結合することが可能な分子または分子の一部分であって、これは、動物に対してその抗原のエピトープと結合可能な抗体の産生を誘導することがさらに可能である。抗原は、１または１より多くのエピトープを有することが可能である。
【００８０】
[082] 上記に述べた特異的な反応は、抗原が、高選択性にその対応する抗体と反応し、そして他の抗原によって惹起されることが可能な多数の他の抗体とは反応しないであろうことを示すことになる。本発明の抗ＴＮＦ抗体の抗体、断片および領域と結合する好ましい抗原には、ｈＴＮＦ−α（配列番号１の）のアミノ酸残基８７〜１０８、あるいは残基５９〜８０および８〜１０８の両方、のうち少なくとも一つを含む、少なくとも５アミノ酸が含まれる。本発明の抗ＴＮＦ抗体の抗体、断片および領域と結合する好ましい抗原は、ｈＴＮＦ−α（配列番号１）のアミノ酸１１〜１３、３７〜４２、４９〜５７または１５５〜１５７のアミノ酸を含まない。
【００８１】
[083] エピトープは、１またはそれより多くのＡｂの抗原結合領域において抗体によって認識されそして結合されることが可能な、任意の分子のその一部分である。エピトープは、通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的活性表面配置からなり、そして特異的な三次元構造の特徴、ならびに特異的な電荷の特徴を有する。「阻害エピトープおよび／または中和エピトープ」とは、ｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｓｉｔｕにおいて、より好ましくはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、抗体に結合されたときにその結果としてエピトープを含有する分子または生物体の生物学的活性を消失させるエピトープを意味し、これには、例えばＴＮＦのＴＮＦ受容体への結合が含まれる。例えば、このようなエピトープは、米国６，２７７，９６９に開示されるものなどを含み、該出願は、そのすべてを参照によって本明細書に援用される。
【００８２】
[084] 本明細書では、「キメラ抗体」の語は、一価、二価または多価免疫グロブリンを含む。一価キメラ抗体は、ジスルフィド架橋を介してキメラＬ鎖と会合しているキメラＨ鎖によって形成される二量体（ＨＬ）である。二価キメラ抗体は、少なくとも一つのジスルフィド架橋を介して会合している二つのＨＬ二量体によって形成される四量体（Ｈ２Ｌ２）である。多価キメラ抗体も、例えば、凝集するＣＨ領域（例えば、ＩｇＭ Ｈ鎖またはμ鎖由来の）を用いることによって、作出可能である。
【００８３】
[085] 本発明のマウス抗体およびキメラ抗体、断片ならびに領域は、個々の免疫グロブリン重（Ｈ）鎖および／または軽（Ｌ）鎖を含んでなる。キメラＨ鎖は、ＴＮＦに特異的な非ヒト抗体のＨ鎖に由来する抗原結合領域を含んでなり、これは、少なくともＣＨ１もしくはＣＨ２などのヒトＨ鎖Ｃ領域（ＣＨ）の一部分と連結している。
【００８４】
[086] 本発明にしたがったキメラＬ鎖は、少なくともヒトＬ鎖Ｃ領域（ＣＬ）の一部分と連結している、ＴＮＦに特異的なヒツジ−ヒト抗体のＬ鎖に由来する抗原結合領域を、含んでなる。
【００８５】
[087] 同じかまたは異なる可変領域結合特異性のキメラＨ鎖とＬ鎖を有する抗体、断片または誘導体もまた、例えばＡｕｓｕｂｅｌ 以下、Ｈａｒｌｏｗ 以下、およびＣｏｌｌｉｇａｎ 以下などの、公知の方法の工程にしたがって、個々のポリペプチド鎖を適切に会合させることよって調製されることが可能である。
【００８６】
抗ＴＮＦ免疫受容体ペプチド
[088] 本発明の免疫受容体ペプチドは、ＴＮＦ−αおよび／またはＴＮＦ−βと結合することが可能である。免疫受容体は、少なくともＴＮＦ受容体の一部分と共有結合している、少なくとも一つの免疫グロブリン重鎖または軽鎖を含んでなる。ある好ましい態様において、重鎖定常領域は、少なくともＣＨ１の一部分を含む。具体的には、軽鎖が免疫受容体ペプチドに含まれる場合において、重鎖は、軽鎖定常領域との結合に関与するＣＨ１区域を含まなければならない。
【００８７】
[089] 本発明の免疫受容体ペプチドは、好ましくは、少なくとも一つの重鎖定常領域と、特定の態様においては、少なくとも一つの軽鎖定常領域を、免疫グロブリン鎖の少なくとも一つと共有結している受容体分子とともに含んでなることが、可能である。ある態様においては、軽鎖または重鎖可変領域が含まれる。受容体分子が免疫グロブリン鎖内部で連結することが可能であることから、一つの鎖が可変領域、および受容体分子との融合を有することが、可能である。
【００８８】
[090] 免疫グロブリン分子と連結しているＴＮＦ受容体の一部分は、ＴＮＦ−αおよび／またはＴＮＦβと結合することが可能である。ＴＮＦ受容体の細胞外領域がＴＮＦと結合することから、免疫受容体の免疫グロブリン分子と結合している一部分は、少なくともＴＮＦ受容体の細胞外領域の一部分からなる。
【００８９】
[091] 免疫グロブリン遺伝子は、マウスなどの任意の脊椎動物由来であることが可能であるが、しかし好ましくは、それは、免疫受容体ペプチドの最終的なレシピエントと同じ由来の配列の実質的な液性を有する免疫グロブリンをコードする。例えば、ヒトが本発明の分子を用いて治療される場合、好ましくは、免疫グロブリンはヒト由来である。
【００９０】
[092] 重鎖に並ぶためのＴＮＦ受容体コンストラクトを、例えば、該受容体の細胞ドメインに存在するアミノ酸をコードするＤＮＡを用いて、合成することが可能である。ｈＴＮＦの推定受容体結合部位は、ＥｃｋおよびＳｐｒａｎｇｅ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（２９），１７５９５−１７６０５（１９８９年）によって示されており、彼らは、ＴＮＦ−αの受容体結合部位を、アミノ酸１１〜１３、３７〜４２、４９〜５７および１５５〜１５７からなるものと同定した。ＰＣＴ出願ＷＯ９１／０２０７８（優先日１９８９年８月７日）は、以下のエピトープを有するモノクローナル抗体と結合可能なＴＮＦリガンドを開示している：１〜２０、５６〜７７および１０８〜１２７のうち少なくとも一つ；１〜２０、５６〜７７、１０８〜１２７および１３８〜１４９のうち少なくとも二つ；１〜１８、５８〜６５、１１５〜１２５および１３８〜１４９のすべて；１〜１８および１０８〜１２８のすべて；５６〜７９、１１０〜１２７および１３５〜もしくは１３６〜１５５のすべて；１〜３０、１１７〜１２８および１４１〜１５３のすべて；１〜２６、１１７〜１２８および１４１〜１５３のすべて；２２〜４０、４９〜９６もしくは〜９７、１１〜１２７および１３６〜１５３のすべて；１２〜２２、３６〜４５、９６〜１０５および１３２〜１５７のすべて；１〜２０および７６〜９０の両方のすべて；２２〜４０、６９〜９７、１０５〜１２８および１３５〜１５５のすべて；２２〜３１および１４６〜１５７のすべて；２２〜４０および４９〜９８のすべて；２２〜４０、９〜９８および６９〜９７のうち少なくとも一つ、２２〜４０および７０〜８７の両方。したがって、本開示を一旦備えた当業者は、ＴＮＦと結合することが公知の受容体の一部分を用いて、ＴＮＦ受容体融合タンパク質を作出することが可能であろう。
【００９１】
[093] 本発明の免疫グロブリン融合タンパク質（免疫受容体ペプチド）を用いることの利点には、（１）結果として得られる二量体融合タンパク質の二価性によって、多価リガンドに対する結合活性が増加する可能性、（２）血清中半減期の延長、（３）Ｆｃドメインを介してエフェクター細胞を活性化する能力、（４）精製の容易さ（例えば、プロテインＡクロマトグラフィーによる）、（５）ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βに対する親和性、ならびに、（６）ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β細胞毒性を遮断する能力、のうちの１またはそれより多くが含まれる。
【００９２】
[094] これは、概して、Ｉｇ軽鎖の非存在下で融合タンパク質の分泌を可能とするが、本発明の主要な態様は、ＣＨ１ドメインを含むことを提供し、これは、以下のような利点を授与する可能性がある：（１）二つの受容体分子間の距離および／または可動性を増加させる結果としての、ＴＮＦに対する親和性の増大、（２）互いに集合しそして二量体化して、四価（二つの融合）受容体分子を形成するであろう、重鎖融合タンパク質および軽鎖融合タンパク質を作出する能力、ならびに、（３）四価融合タンパク質は、二価（一つの融合）分子と比較して、ＴＮＦに対する増加した親和性および／または中和能力を有することができる。
【００９３】
抗イデオタイプＡｂ
[095] モノクローナルまたはキメラ抗ＴＮＦ抗体に加えて、本発明は、本発明の抗ＴＮＦ抗体に特異的な抗イデオタイプ（抗Ｉｄ）抗体も対象とする。抗Ｉｄ抗体は、別の抗体の抗原結合領域に概して関連する固有の決定基を認識する：抗体である。ＴＮＦに特異的な抗体は、イデオタイプ抗体またはＩｄ抗体と称される。抗Ｉｄは、Ｉｄ抗体源と同じ種類および遺伝子型の動物（例えば、マウス系統）を、Ｉｄ抗体またはその抗原結合領域を用いて免疫化することによって、調製されることが可能である。免疫化された動物は、免疫抗体のイデオタイプ決定基を認識し、そしてそれに応答し、そして抗Ｉｄ抗体を産生するであろう。抗Ｉｄ抗体を「免疫原」として用いて、さらに別の動物において免疫応答を誘導し、いわゆる抗抗Ｉｄ抗体を産生することも可能である。抗抗Ｉｄ抗体は、抗Ｉｄを誘導した元の抗体とエピトープが同一であることが可能である。このように、ｍＡｂのイデオタイプ決定基に対する抗体を用いることによって、同一特異性の抗体を発現している他のクローンを同定することが、可能である。例えば、米国特許第４，６９９，８８０を参照されたく、該出願は、そのすべてを参照によって本明細書に援用される。
【００９４】
[096] 抗イデオタイプ（抗Ｉｄ）抗体は、抗体の抗原結合部位に概して関連する固有の決定基を認識する抗体である。抗Ｉｄ抗体は、ｍＡｂ源と同じ種類および遺伝子型の動物（例えば、マウス系統）を、抗Ｉｄを調製するｍＡｂを用いて免疫化することによって、調製されることが可能である。免疫化された動物は、これらのイデオタイプ決定基に対する抗体（抗Ｉｄ抗体）を産生することによって、免疫抗体のイデオタイプ決定基を認識し、そしてそれに応答するであろう。
【００９５】
[097] したがって、本発明にしたがってＴＮＦに対して産生されるｍＡｂを用いて、ＢＡＬＢ／ｃマウスなどの適切な動物において抗Ｉｄ抗体を誘導することが可能である。このような免疫化されたマウスから得た脾臓細胞を用いて、抗Ｉｄ ｍＡｂを分泌する抗Ｉｄハイブリドーマを作製することが可能である。さらに、抗Ｉｄ ｍＡｂは、キーホール・リンペット・ヘモシアニン（ＫＬＨ）などのキャリアーと結合させ、そしてさらなるＢＡＬＢ／ｃマウスを免疫化するのに用いられることが、可能である。これらのマウスから得た血清は、ＴＮＦエピトープに特異的な元のｍＡｂの結合特性を有する抗抗Ｉｄ抗体を含有するであろう。
【００９６】
[098] したがって、いかなる適切なＴＮＦ中和化合物も、本発明にしたがった方法において用いられることが可能である。このようなＴＮＦ中和化合物の例は、ＴＮＦの中和エピトープに特異的な抗体もしくはその一部分、ｐ５５受容体、ｐ７５受容体またはその複合体、ＴＮＦと結合するＴＮＦ受容体の一部分、ＴＮＦと結合するペプチド、ＴＮＦと結合するいずれかのペプチドミメティック薬物、およびＴＮＦを遮断する任意の有機ミメティック薬物からなる群より選択されることが可能である。
【００９７】
[099] このようなＴＮＦ中和化合物は、関連分野における当業者によって、本明細書に示される教示およびガイダンスに基づいて、ルーチンの実験により決定されることが可能である。
【００９８】
抗ＴＮＦ抗体および抗ＴＮＦペプチドの構造類似体
[100] 本発明の、抗ＴＮＦ Ａｂ（その断片および領域を含む）および前記Ａｂを作り出す抗原（本明細書では「ペプチド」とも称される）の構造類似体は、本明細書に示される教示およびガイダンスに基づいた公知の方法の工程によって、提供される。
【００９９】
[101] タンパク質三次元構造についての知識は、どのようにそれらが機能するかを理解するために必須である。４００を超えるタンパク質の三次元構造が、タンパク質構造データベースにおいて、現在のところ利用可能である（配列データベースにおけるおよそ１５，０００の公知のタンパク質配列とは対照的に）。これらの構造の解析は、それらが認識可能な種類のモチーフに分類されることを示す。したがって、公知の構造の関連するタンパク質とのタンパク質相同性に基づいて、タンパク質の三次元構造のモデルを作成することが可能である。比較的低い配列相同性を有する二つのタンパク質が、非常に類似した三次元構造またはモチーフを有することが可能であるという、多くの例が、知られている。
【０１００】
[102] 近年、約１５ｋＤａまでのタンパク質の三次元構造を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって決定することが可能となってきている。該技術は、純粋なタンパク質の濃縮溶液を必要とするのみである。結晶または同形誘導体は必要ない。多数のタンパク質の構造が、この方法によって決定されている。ＮＭＲ構造決定の詳細は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｗｕｔｈｒｉｃｈ、ＮＭＲ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，ワイリー社、ニューヨーク州、１９８６年；Ｗｕｔｈｒｉｃｈ，Ｋ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４３：４５−５０（１９８９年）；Ｃｌｏｒｅら、Ｃｒｉｔ，Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈ，Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２４：４７９−５６４（１９８９年）；Ｃｏｏｋｅら、Ｂｉｏａｓｓａｙｓ ８：５２−５６（１９８８年））。
【０１０１】
[103] このアプローチを適用する際に、多様な１Ｈ ＮＭＲ ２Ｄデータセットを、本発明の抗ＴＮＦＡｂおよび／または抗ＴＮＦペプチドについて収集する。これらは、二つの主な種類からなる。一方の種類であるＣＯＳＹ（相関分光分析）は、化学結合によって連結しているプロトン共鳴を同定する。これらのスペクトルは、３またはそれより少ない共有結合によって連結しているプロトンに関する情報を提供する。ＮＯＥＳＹ（核オーバーハウザー増強分光分析）は、空間において近接している（０．５ｎｍ未満）プロトンを同定する。完全なスピン系の割り当てにしたがって、二次構造は、ＮＯＥＳＹによって決定される。交差ピーク（核オーバーハウザー効果またはＮＯＥ’ｓ）は、ペプチドの一次配列において近接している残基間に見つけられ、そして０．５ｎｍ未満離れたプロトンに関してみられる。アミドプロトンカップリング定数と組み合わせた連続的なＮＯＥ’ｓ、および、二次構造と近接している非近接アミノ酸から得たＮＯＥ’ｓから集められたデータは、ポリペプチドの二次構造を特徴付けるのに用いられる。二次構造を予測するほかに、ＮＯＥ’ｓは、一次アミノ酸配列と二次構造の双方において、空間におけるプロトンの距離を示す。三次構造予測は、すべてのデータを考慮した後に、「最適なフィット」外挿によって決定される。
【０１０２】
[104] アミノ酸の種類を、結合を介した連結性を用いて、まず同定する。第二の工程は、空間を介した連結性を用いて、公知のアミノ酸配列とともに、近隣の残基に特定のアミノ酸を割り当てることである。次いで、構造情報を一覧表にし、そしてこれは三つの主な種類からなる： ＮＯＥは空間において近接している一対のプロトンを同定し、カップリング定数は二面角に関する情報を与え、そして徐々に交換するアミドプロトンは水素結合の位置に関する情報を与える。制限情報は、距離幾何学計算を用いて構造を計算し、続いて制限された分子動力学を用いて微調整を行うのに、用いられる。これらのコンピュータプログラムの出力は、実験データ（すなわち、＜０．５ｎｍ距離制限情報の二つ一組のセット）と適合する構造群である。構造がデータによってより良く決定されるほど、構造群をより良く重ね合わせる（すなわち、構造の分解能がより良い）ことが可能である。ＮＭＲを用いてより良く決定された構造において、大半の骨格（すなわち、アミド、Ｃ−αおよびカルボニル原子）、および分子の中核に埋没するこれらのアミノ酸側鎖の位置は、結晶学によって得られた構造におけるものと同じくらい明確に決定されることが可能である。しかしながら、表面に露出しているアミノ酸残基の側鎖は、あまりよく決定されないことが多い。このことは、これらの表面残基がより可動性であり、そして固定された位置を有しないという事実を反映している。（結晶構造においては、これは、拡散電子密度としてみなされる可能性がある）。
【０１０３】
[105] このように、本発明にしたがって、ＮＭＲ分光分析データの使用は、抗ＴＮＦ Ａｂおよびペプチドの少なくとも一部分の構造類似体を得るために、トポグラフィの構造理解に基づいて、コンピュータモデリングと組み合わされる。この情報を用いて、当業者は、ＴＮＦ結合親和性が期待される治療または診断における分子の使用の必要性、好ましくはＴＮＦ結合についてのより大きな特異性を達成すること、にしたがって調節されているペプチドの産生を可能とする、合理性に基づいたアミノ酸置換などによって、どのように抗ＴＮＦ Ａｂおよび／またはペプチドの構造類似体を得るかを知るであろう。
【０１０４】
[106] あるいは、抗ＴＮＦ治療および診断として適した構造的および化学的特徴を有する化合物は、選択的ＴＮＦ親和性を伴う構造類似体を提供する。ＭＡＣＲＯＭＯＤＥＬ（Ｓｔｒｏｄｉｎｇｅｒ ＬＬＣ）、ＩＮＳＩＧＨＴ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｉｎｃ．）およびＤＩＳＣＯＶＥＲ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｉｎｃ．）などのプログラムを用いた、ＴＮＦ受容体、抗ＴＮＦ抗体または他のＴＮＦ結合分子などのＴＮＦ結合化合物の分子モデリング研究は、本発明の抗ＴＮＦ Ａｂおよび／またはペプチドのこのような空間的必要条件および配向を提供する。このように、本発明のこのような構造類似体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｓｉｔｕおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにて選択的な定性的および定量的抗ＴＮＦ活性を提供する。
【０１０５】
抗ウイルス化合物
[107] さらなる態様において、本発明の組成物は、抗ウイルス化合物を含む。好ましくは、抗ウイルス化合物は、抗コロナウイルス化合物である。抗コロナウイルス化合物は、好ましくは、抗体（例えば、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ等）、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのプロセシングに影響を及ぼす、ウイルスにコードされるプロテアーゼの阻害剤、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、ヘマグルチニンエステラーゼ活性に影響を及ぼすものなどの、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、特定の細胞表面受容体へのウイルス結合の阻害剤（例えば、ｈＡＰＮのＨｃｏＶ−２２９Ｅへの結合阻害剤）、あるいはウイルス侵入に関連するウイルススパイク糖タンパク質の受容体誘導コンホメーション変化の阻害剤、ならびにその組み合わせである。より好ましくは、抗ウイルス化合物は、ＳＡＲＳ−ＣｏＶなどのＳＡＲＳ関連ウイルスに対するモノクローナル抗体である。本発明の態様にしたがって、本発明のモノクローナル抗体（約２０日の半減期を有する）は、ＳＡＲＳ感染の予防薬として個体に投与される。
【０１０６】
[108] 抗ウイルス化合物には、例えば、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）および／またはプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）が含まれる。本発明の組成物と併用投与されてもよいＮＲＴＩには、これに限定されないが、レトロビル（グラクソ・スミスクライン・Ｉｎｃ．、ジドブジン／ＡＺＴ）、ヴァイデックス（ブリストル・マイヤーズスクイブ・Ｉｎｃ．、ジダノシン／ｄｄＩ）、ハイビッド（ホフマン−ラ・ロシュ社）（ザルシタビン／ｄｄＣ）、ゼリット（ブリストル・マイヤーズスクイブ社、スタブジン／ｄ４Ｔ）、エピビル（グラクソ・スミスクライン社、ラミブジン／３ＴＣ）およびコンビビル（グラクソ・スミスクライン社、ジドブジン／ラミブジン）が含まれる。本発明の組成物と併用投与されてもよいＮＮＲＴＩには、ビラミューン（ベーリンガーインゲルハイム・ファーマシューティカルズ・Ｉｎｃ．、ネビラピン）、レスクリプター（ファルマシア／アップジョン社、デラビルジン）およびサスティバ（デュポン・ファーマ・Ｃｏ．、エファビレンズ）が含まれる。本発明の組成物と併用投与されてもよいプロテアーゼ阻害剤には、これに限定されないが、クリキシバン（メルク＆Ｃｏ．、インジナビル）、ノービア（アボット・Ｌａｂｓ、リトナビル）、インビラーゼ（ホフマン−ラ・ロシュ社、サキナビル）およびビラセプト（アグロン・ファーマ・Ｉｎｃ．、ネルフィナビル）が含まれる。特定の態様において、抗レトロウイルス剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤および／またはプロテアーゼ阻害剤は、エイズを治療するため、および／またはＨＩＶ感染を予防または治療するために、本発明の組成物と任意の組み合わせで用いられてもよい。
【０１０７】
[109] ＮＲＴＩには、ロデノシン（Ｆ−ｄｄＡ；酸安定性アデノシンＮＲＴＩ、トライアングル／アボット社）；コビラシル（エムトリシタビン／ＦＴＣ）；ラミブジン（３ＴＣ）と構造的に関連するが、しかしｉｎ ｖｉｔｒｏにおける活性が３〜１０倍大きい、トライアングル／アボット社）；ｄＯＴＣ（ＢＣＨ−１０６５２、これもまたラミブジンと構造的に関連するが、しかしかなりの割合のタミブジン耐性分離株に対して活性を保持する；バイオケム・ファーマ社）；アデホビル（米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって、抗ＨＩＶ治療に対する承認が棄却された；ギリアド・サイエンスイズ社）；プレベオン（ギリアド・サイエンスイズ・Ｉｎｃ．）（アデホビル・ジピボキシル、アデホビルの活性プロドラッグ、その活性型はＰＭＥＡ−ｐｐ）；テノホビル（ビス−ＰＯＣ ＰＭＰＡ、ＰＭＰＡプロドラッグ；ギリアド社）；ＤＡＰＤ／ＤＸＧ（ＤＡＰＤの活性代謝体；トライアングル／アボット社）；ＤＤ４ＦＣ（３ＴＣに関連し、ＡＺＴ／３ＴＣ耐性ウイルスに対する活性を有する）；ＧＷ４２０８６７Ｘ（グラクソ・ウェルカム社）；ザイアジェン（アバカビル／１５９Ｕ８９：グラクソ・ウェルカム・Ｉｎｃ．）；ＣＳ−８７（３’アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン：ＷＯ ９９／６６９３６）；および、Ｓ−ａｃｙｔ−２−チオエチル（ＳＡＴＥ）を有する、β−Ｌ−ＦＤ４Ｃおよびβ−Ｌ−ＦｄｄＣのプロドラッグ型（ＷＯ ９８／１７２８１）が含まれる。
【０１０８】
[110] 他のＮＮＲＴＩには、コアクチノン（エミビリン／ＭＫＣ−４４２、ＨＥＰＴクラスの強力なＮＮＲＴＩ）；カプラビリン（ＡＧ−１５４９／Ｓ−１１５３、Ｋ１０３Ｎ変異を含有するウイルスに対する活性を有する次世代ＮＮＲＴＩ；アグロン社）；ＰＮＵ−１４２７２１（その先行体であるデラビルジンよりも２０〜５０倍大きな活性を有し、そしてＫ１０３Ｎ変異体に対して活性である；ファルマシア＆アップジョン社）；ＤＰＣ−９６１およびＤＰＣ−９６３（エファビレンズの第二世代誘導体、Ｋ１０３Ｎ変異を有するウイルスに対して活性であるように設計されている；デュポン社）；ＧＷ−４２０８６７Ｘ（ＨＢＹ０９７よりも２５倍大きな活性を有し、そしてＫ１０３Ｎ変異体に対して活性である；グラクソ・ウェルカム社）；カラノラリドＡ（ラテックスの木から得られる自然発生的な薬剤；Ｙ１１ＣおよびＫ１０３Ｎ変異のいずれかまたは双方を含有するウイルスに対して活性である）；および、プロポリス（ＷＯ ９９／４９８３０）が含まれる。
【０１０９】
[111] プロテアーゼ阻害剤には、さらに、ロピナビル（ＡＢＴ３７８／ｒ；（アボット・ラボラトリーズ）；ＢＭＳ−２３２６３２（アザペプチド；ブリストル・マイヤーズスクイブ社）；チプラナビル（ＰＮＵ−１４０６９０、非ペプチド性ジヒドロピロン;ファルマシア＆アップジョン社）；ＰＤ−１７８３９０（非ペプチド性ジヒドロピロン；パーク・デービス社）；ＢＭＳ ２３２−６３２（アザペプチド；ブリストル・マイヤーズスクイブ社）；Ｌ−７５６，４２３（インジナビル類似体；メルク社）；ＤＭＰ−４５０（環状尿素化合物；アビッド＆デュポン社 ７：ＡＧ−１７７６（プロテアーゼ阻害剤耐性ウイルスに対するｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を有するペプチドミメティック；アグロン社）；ＶＸ−１７５／ＧＷ−４３３９０８（アンプレナビルのリン酸化プロドラッグ；バーテックス＆グラクソ・ウェルカム社）；ＣＧＰ６１７５５（チバ社）；および、アジェネラーゼ（アンプレナビル；グラクソ・ウェルカム・Ｉｎｃ．）が含まれる。
【０１１０】
[112] 抗レトロウイルス剤には、さらに、融合阻害剤／ｇｐ４１結合剤（融合阻害剤ｇ／ｇｐ４１結合剤は、その休止状態においてｇｐ４１と結合し、そして膜融合状態へのトランスフォーメーションを妨げる、ＨＩＶ ｇｐ４１膜貫通タンパク質外部ドメインの残基６４３〜６７８に由来するペプチドＴ−２０ ｔを含む：トリメリス社）およびＴ−１２４９（第二世代融合阻害剤：トリメリス社）が含まれる。
【０１１１】
[113] 抗レトロウイルス剤には、さらに、融合阻害剤／ケモカイン受容体アンタゴニストが含まれる。融合阻害剤／ケモカイン受容体アンタゴニストには、ＡＭＤ ３１００（バイサイクラム）、ＳＤＦ−１およびその類似体、ならびにＡＬＸ４０−４Ｃ（カチオン性ペプチド）、Ｔ２２（１８アミノ酸ペプチド；トリメリス社）、ならびにＴ２２類似体であるＴ１３４およびＴＩ４０などの、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト；ＲＡＮＴＥＳ（９〜６８）、ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、ＮＮＹ−ＲＡＮＴＥＳおよびＴＡＫ−７７９などのＣＣＲ５アンタゴニスト；ならびに、ＮＳＣ ６５１０１６（ジスタマイシン類似体）などのＣＣＲ５／ＣＸＣＲ４アンタゴニストが含まれる。さらに含まれるのは、フゼオン（一般名エンフビルチド；ホフマン−ラ・ロシュ社から入手可能；ＨＩＶの健常ＣＤ４細胞への感染能を遮断する）である。また含まれるのは、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３およびＣＣＲ６アンタゴニストである。ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β等などのケモカイン受容体アゴニストもまた、融合を阻害する可能性がある。
【０１１２】
[114] 抗レトロウイルス剤には、さらに、インテグラーゼ阻害剤が含まれる。インテグラーゼ阻害剤には、ジカフェオイルキナ（ＤＦＱＡ）酸：Ｌ−チコリ酸（ジカフェオイル酒石（ＤＣＴＡ）酸）；キナリザリン（ＱＬＣ）および関連するアントラキノン類；ジンテビル（アロネックス・ファーマシューティカルズ・Ｉｎｃ．）（ＡＲ １７７、真のインテグラーゼ阻害剤であるより、むしろ細胞表面にて作用する可能性の高いオリゴヌクレオチド：アロンデックス社）；ならびに、ＷＯ ９８／５０３４７に開示されるものなどのナフトール類が含まれる。
【０１１３】
[115] 抗レトロウイルス剤には、さらに、ＢＣＸ−３４（バイオクリスト・ファーマ・Ｉｎｃ．、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤）などのヒドロキシウレア様化合物；ＤＩＤＯＸ（ヘルス・Ｉｎｃ．の分子）などのリボヌクレオチド還元酵素阻害剤：ＶＸ−４９７（バーテックス・ファーマシューティカル・Ｉｎｃ．）などのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤；および、セルセプト（ホフマン−ラ・ロシュ社、ミコフェノレート・モフェチル）などのミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｏｌｉｃ ａｃｉｄｓ）が含まれる。
【０１１４】
[116] 他の抗レトロウイルス剤には、ウイルスインテグラーゼ阻害剤、アリーレンビス（メチルケトン）化合物などのウイルスゲノム核移行の阻害剤：ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、ＮＮＹ−ＲＡＮＴＥＳ、ＲＡＮＴＥＳ−ＩｇＧ融合タンパク質、ＲＡＮＴＥＳとグリコサミノグリカン類（ＧＡＧ）との可溶性複合体、およびＡＭＤ−３１００（ＡｎｏｒＭｅｄ Ｉｎｃ．）などのＨＩＶ侵入阻害剤；ジチアン化合物などのヌクレオカプシドジンクフィンガー阻害剤：ＨＩＶ ＴａｔおよびＲｅｖの標的；ならびに、ＡＢＴ−３７８などのファーマコエンハンサーが含まれる。
【０１１５】
[117] 態様にしたがって、本発明の組成物は、他の抗レトロウイルス化合物を含んでもよく、これには、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＳＤＦ−１α、ＩＬ−２、プロロイキン（カイロン・Ｃｏｒｐ．）（アルデスロイキン／Ｌ２−７００１；カイロン社）、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−１３などの、サイトカインおよびリンフォカイン；ＩＦＮ−α２ａなどのインターフェロン；ＴＮＦ、ＮＦκＢ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦおよびＩＬ−１０のアンタゴニスト；シクロスポリンおよびプレドニゾンなどの免疫活性化調節剤；Ｒｅｍｕｎｅ（ＨＩＶイムノジェン社）、リコンビナントｇｐ１２０および断片、二価（Ｂ／Ｅ）リコンビナントエンベロープ糖タンパク質、ｒｇｐ１２０ＣＭ２３５、ＭＮ ｒｇｐ１２０、ＳＦ−２ ｒｇｐ １２０、ｇｐ １２０／可溶性ＣＤ４複合体、デルタＪＲ−ＦＬタンパク質、非連続性ｇｐ１２０ Ｃ３／Ｃ４ドメイン由来の分岐合成ペプチド、融合対応型免疫原、ならびにＧａｐ、Ｐｏｌ、ＮｅｆおよびＴａｔワクチンなどの、ワクチン；遺伝子サプレッサーエレメント（ＧＳＥ；ＷＯ ９８／５４３６６）およびイントラカイン（新規合成ＣＣＲ５の表面発現を遮断するためにＥＲを標的とする、遺伝子改変されたＣＣケモカイン（Ｙａｎｇら、ＰＮＡＳ ９４：１１５６７−７２（１９９７年）；Ｃｈｅｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．３：１１１−１６（１９９７年））などの、遺伝子に基づく治療；抗ＣＸＣＲ４抗体１２Ｇ５、抗ＣＣＲ５抗体２Ｄ７、５Ｃ７、ＰＡ８、ＰＡ９、ＰＡ１０、ＰＡ１１、ＰＡ１２およびＰＡ１４、抗ＣＤ４抗体Ｑ４１２０およびＲＰＡ−Ｔ４、抗ＣＣＲ３抗体７Ｂ１１、抗ｇｐ１２０抗体１７ｂ、４８ｄ、４４７−５２Ｄ、２５７−Ｄ、２６８−Ｄおよび５０−１、抗Ｔａｔ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、ならびにモノクローナル抗体３３Ａなどの、抗体；ＴＣＤＤ、３，３’，４，４’，５−ペンタクロロビフェニル、３，３’，４，４’−テトラクロロビフェニルおよびα−ナフトフラボン（ＷＯ ９８／３０２１３）などの、アリール炭化水素（ＡＨ）受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；ならびに、γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システインエチルエステル（γ−ＧＣＥ；ＷＯ ９９／５６７６４）などの抗酸化剤が含まれる。
【０１１６】
[118] 他の態様において、本発明の組成物は、さらに、抗日和見感染剤を含む。抗日和見感染剤には、これに限定されないが、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（ホフマン−ラ・ロシュ社）、ダプソン（Ｊａｃｏｂｕｓ・ファーマシューティカルズ社）、ペンタミジン（アメリカン・ファーマシューティカルズ・パートナーズ社）、アトバコン（グラクソ・スミスクライン社）、イソニアジド（ベクトン・ディッキンソン・マイクロバイオロジー・システム社）、リファンピン（ベッドフォード・Ｌａｂｓ）、ピラジナミド（ファーマサイエンス・Ｉｎｃ．）、エタンブトール（Ｃａｄｉｌａ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）、リファブチン（Ａｄｒｉａ Ｌａｂｓ Ｉｎｃ．）、クラリスロマイシン（Ｉｎｄ−Ｓｗｉｆｔ Ｌａｂｓ，Ｌｔｄ）、アジスロマイシン（ファイザー・Ｉｎｃ．）、ガンシクロビル、フォスカーネット（アストラ・ファーマシューティカルズ・Ｉｎｃ．）、シドフォビル（ギリアド・サイエンスイズ・Ｉｎｃ．）、フルコナゾール（ファイザー・Ｉｎｃ．）、イトラコナゾール（ヤンセン・ファーマシューティカ社）、ケトコナゾール（ノボファーム・Ｌｔｄ．）、アシクロビル（グラクソ・ウェルカム社）、ファムシクロビル、ピリメタミン（グラクソ・ウェルカム・Ｉｎｃ．）、ロイコボリン（イムネックス／アムジェン・Ｉｎｃ．）、ニューポジェン（アムジェン・Ｉｎｃ．）（フィルグラスチム／Ｇ−ＣＳＦ）、ならびにＬＥＵＫＩＮＥ（バーレックス・Ｌａｂｓ・Ｉｎｃ．）（サルグラモスチム／ＧＭ−ＣＳＦ）が含まれる。
【０１１７】
[119] 態様にしたがって、本発明の組成物は、日和見ニューモシスティス・カリニ肺炎感染を予防的治療または予防するためのトリメトプリム−スルファメトキサゾール（ホフマン−ラ・ロシュ社）、ダプソン（Ｊａｃｏｂｕｓ・ファーマシューティカルズ社）、ペンタミジン（アメリカン・ファーマシューティカルズ・パートナーズ社）および／またはアトバコン（グラクソ・スミスクライン社）を含む。別の特定の態様において、本発明の組成物は、日和見トリ結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）複合感染を予防的治療または予防するためのイソニアジド（ベクトン・ディッキンソン・マイクロバイオロジー・システム社）、リファンピン（ベッドフォード・Ｌａｂｓ）、ピラジナミド（ファーマサイエンス・Ｉｎｃ．）および／またはエタンブトール（Ｃａｄｉｌａ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）と任意の併用で使用される。別の特定の態様において、本発明の組成物は、日和見ヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染を予防的治療または予防するためのリファブチン（Ａｄｒｉａ Ｌａｂｓ Ｉｎｃ．）、クラリスロマイシン（Ｉｎｄ−Ｓｗｉｆｔ Ｌａｂｓ，Ｌｔｄ）および／またはアジスロマイシン（ファイザー・Ｉｎｃ．）と任意の併用で使用される。別の特定の態様において、本発明の組成物は、日和見サイトメガロウイルス感染を予防的治療または予防するためのガンシクロビル、フォスカーネット（アストラ・ファーマシューティカルズ・Ｉｎｃ．）および／またはシドフォビル（ギリアド・サイエンスイズ・Ｉｎｃ．）と任意の併用で使用される。別の特定の態様において、本発明の組成物は、日和見真菌感染を予防的治療または予防するためのフルコナゾール（ファイザー・Ｉｎｃ．）、イトラコナゾール（ヤンセン・ファーマシューティカ社）および／またはケトコナゾール（ノボファーム・Ｌｔｄ．）と任意の併用で使用される。別の特定の態様において、本発明の組成物は、日和見Ｉ型および／またはＩＩ型単純ヘルペス感染を予防的治療または予防するためのアシクロビル（グラクソ・ウェルカム社）および／またはファムシクロビルと任意の併用で使用される。別の特定の態様において、本発明の組成物は、日和見トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）感染を予防的治療または予防するためのピリメタミンおよび／またはロイコボリン（イムネックス／アムジェン・Ｉｎｃ．）と任意の併用で使用される。別の特定の態様において、本発明の組成物は、日和見細菌感染を予防的治療または予防するためのロイコボリン（イムネックス／アムジェン・Ｉｎｃ．）および／またはニューポジェン（アムジェン・Ｉｎｃ．）と任意の併用で使用される。
【０１１８】
[120] さらなる態様において、本発明の組成物は、抗生剤を含む。投与されてもよい抗生剤には、これに限定されないが、アモキシシリン、β−ラクタマーゼ、アミノグリコシド、ベータラクタム（糖ペプチド）、βラクタマーゼ、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、フルオロキノロン、マクロライド、メトロニダゾール、ペニシリン、キノロン、ラパマイシン、リファンピン、ストレプトマイシン、スルホンアミド（ｓｕｌｔｏｎａｍｉｄｅ）、テトラサイクリン、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾールおよびバンコマイシンが含まれる。
【０１１９】
[121] 実施に応じて、本発明の組成物は、免疫刺激剤を含む。本発明の治療法（Ｔｈｅｒａｐｅｍｉｃｓ）と組み合わせて投与されてもよい免疫刺激剤には、これに限定されないが、レバミゾール（例えば、エルガミゾール）、イソプリノシン（例えば、ＯＳＩＰＬＥＸ）、インターフェロン（例えば、インターフェロンα）およびインターロイキン（例えば、ＩＬ−２）が含まれる。
【０１２０】
[122] 実施に応じて、本発明の組成物は、免疫抑制剤を含む。本発明の組成物と併用投与されてもよい免疫抑制剤には、これに限定されないが、ステロイド、シクロスポリン、シクロスポリン類似体、シクロホスファミド メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、ＦＫ−５０６、１５−デオキシスペルグアリン、ならびにＴ細胞に応答する機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤が含まれる。本発明の組成物と併用投与されてもよい他の免疫抑制剤には、これに限定されないが、プレドニゾロン、メトトレキサート、サリドマイド、メトキサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン（ＢＲＥＤＮＩＮ）（ベーリンガー−インゲルハイム・Ｉｎｃ．）、ブレキナール、デオキシスペルグアリン、およびアザスピラン（ＳＫＦ １０５６８５）、オルソクローンＯＫＴ（オルソバイオテック・プロダクツ・Ｌ．Ｐ．）３（ムロモナブ−ＣＤ３）、サンディミューン、ネオラル（ノバルティス・Ｉｎｃ．）、ＳＡＮＧＤＹＡ（サングスタット・メディカル・Ｃｏｒｐ．）シクロスポリン）、プログラフ（藤沢ヘルスケア・Ｉｎｃ．）（ＦＫ５０６、タクロリムス）、セルセプト（ホフマン−ラ・ロシュ社）（ミコフェノレート・モテフィル（ｍｏｔｅｆｉｌ）、その活性代謝体は、ミコフェノール酸である）、イムラン（グラクソ・スミスクライン社）（アザチオプリン）、グルココルチコステロイド、デルタゾン（アップジョン／ファルマシア社）（プレドニゾン）およびＨＹＤＥＬＴＲＡＳＯＬ（デュポン社、メルク＆Ｃｏ．Ｉｎｃ．）（プレドニゾロン）などの副腎皮質ステロイド、フォレックス（Ａｄｒｉａ・ラボラトリーズ・Ｉｎｃ．）およびメキサート（レダリー・ラボラトリーズ・Ｉｎｃ．）メトトレキサート）、オキソラレン−ウルトラ（ＩＣＮファーマシューティカルズ・Ｉｎｃ．）（メトキサレン）ならびにラパミューン（ワイエス・Ｉｎｃ）（シロリムス）が含まれる。特定の態様において、免疫抑制剤は、臓器または骨髄移植の拒絶を予防するのに用いられてもよい。
【０１２１】
[123] 実施に応じて、本発明の組成物は、静注免疫グロブリン調製物を含む。投与されてもよい静注免疫グロブリン調製物には、これに限定されないが、ＧＡＭＭＡＲ、ＩＶＥＥＧＡＭ（バクスター・Ｉｎｃ．）、サンドグロブリン（ノバルティス・Ｉｎｃ．）、ガンマガード（バクスター・Ｃｏｒｐ．）Ｓ／Ｄ、アトガム（ファルマシア／アップジョン／ファイザー社）、（抗胸腺細胞グロブリン）、およびガミミューン（バイエル・Ｉｎｃ．）が含まれる。特定の態様において、本発明の組成物は、移植治療（例えば、骨髄移植）において、静注免疫グロブリン調製物と併用投与される。
【０１２２】
[124] ある態様において、本発明の組成物は、抗炎症剤を含む。投与されてもよい抗炎症剤には、これに限定されないが、コルチコステロイド（例えば、βメタゾン、ブデゾニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ ａｃｉｄ）およびトルメチン）、ならびに、抗ヒスタミン剤、アミノアリールカルボン酸誘導体、アリール酢酸誘導体、アリール酪酸誘導体、アリールカルボン酸誘導体、アリールプロピオン酸誘導体、ピラゾール、ピラゾロン、サリチル酸誘導体、チアジンカルボキサミド、ｅ−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、ピホキシム、プロクアゾン、プロキサゾールおよびテニダップが含まれる。
【０１２３】
免疫グロブリン
[125] 高力価ＣＭＶ免疫グロブリンは、腎移植に関連したＣＭＶ疾患を弱毒化するが、しかしこれは、ＨＩＶ感染者においてＣＭＶ疾患を予防するのに有用であると証明していない。ヒトモノクローナル抗サイトメガロウイルス抗体は、フォスカメット（ｆｏｓｃａｍｅｔ）またはガンシクロビルとの補助療法として、ＣＭＶ網膜炎の治療に有用である可能性がある。
【０１２４】
インターフェロン
[126] インターフェロンは、ウイルスまたは他の外来核酸に応答して感染宿主細胞から放出される天然の細胞産物である。これらは、感染後早ければ２時間後に検出される。その複雑な作用機構は完全には確立されていないが、しかしインターフェロンは、ウイルスＲＮＡの翻訳および転写を選択的に遮断し、正常な宿主細胞機能を障害することなく、ウイルス複製を休止させる。
【０１２５】
[127] 内因性インターフェロン−αのリコンビナント型は、ヘアリー細胞白血病、カポジ肉腫、ヒトパピローマウイルスおよび呼吸器系ウイルスを伴う選択された患者において、研究されている。これは、主にＢ型およびＣ型肝炎に対して用いられる。検出可能なウイルス量および肝機能検査異常を伴う、活性ＨＢＶまたはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）患者は、療法から恩恵を受ける可能性がある。
【０１２６】
[128] 適切な判定基準に当てはまるＨＢＶ患者において、２５０万〜５００万単位の４〜６ヶ月間皮下または筋肉内投与は、ＨＢＶ ＤＮＡおよびＢ型肝炎ｅ抗原（ＨＡＢｅＡｇ）の血清からの排除を誘導し、そして肝機能検査異常および肝組織像を２５〜４０％の患者において改善する。慢性デルタ肝炎に関しては、より高用量の９００万〜１０００万単位、週３回が必要とされ、そして再発は非常に一般的である。ＨＣＶに関しては、３〜６ヶ月間の３００万〜６００万単位、週３回、６〜１２ヶ月間は、ＨＣＶ ＲＮＡレベルを典型的には減少させ、そして肝機能検査および肝組織像を１０〜２５％において改善する。副作用には、発熱、悪寒、衰弱および筋肉痛が含まれ、通常は初回注射後７〜１２時間に始まり、そして１２時間後まで続く。ＨＣＶにおいてより低用量を用いることで、肝炎の悪化は報告されているが、重篤な副作用はあまりもたらされない。ＨＣＶに対してリバビリンをインターフェロンに追加することにより、効果が示される。
【０１２７】
治療投与
[129] 標記方法は、本発明の組成物を患者に投与することを含む。本発明の態様にしたがって、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤は、ＳＡＲＳ患者に投与される。さらなる態様にしたがって、ＴＮＦ阻害剤は、ＳＡＲＳ患者に投与される。本明細書に記載されるような抗ＴＮＦリコンビナント受容体、ｍＡｂ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、その断片および誘導体、ならびに本発明の小分子は、個々の治療剤として、あるいは他の治療剤と併用して、投与されることが可能である。これらは単独で投与されることが可能であるが、しかし、選択される投与経路および標準的な医薬実務に基づいて選択された医薬キャリアーとともに、一般的には投与される。
【０１２８】
[130] 投与される投与量は、当然ながら、特定の薬剤の薬力学的特徴、ならびにその機序および投与経路：レシピエントの年齢、健康および体重；症状の性質および程度、同時治療の種類、治療の頻度、ならびに所望の効果などの公知の要因に依存して変わるであろう。通常は、活性成分の１日投与量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であることが可能である。１日１〜６回に分割された用量にて、または徐放型にて供される、通常は１．０〜５、そして好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日が、所望の結果を得るのに効果的である。
【０１２９】
[131] 非限定的な例として、ＳＡＲＳの治療は、本発明の抗ＴＮＦペプチド、モノクローナル キメラ抗体および／またはルーチンの抗体の１日投与量０．１〜１００ｍｇ／ｋｇとして供されることが可能であって、該投与量は、第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０のうち少なくとも１日、あるいは、第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０週のうちの少なくとも１週、あるいはその任意の組み合わせにて、単回投与、または２４、１２、８、６、４もしくは２時間毎の分割投与、またはその任意の組み合わせを用いた、０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇ／ｋｇ／日などである。
【０１３０】
[132] ＴＮＦの循環濃度は、非敗血症の個体において約１０ｐｇ／ｍｌ、および敗血症患者において約５０ｐｇ／ｍｌ、および敗血症症候群において約１００ｐｇ／ｍｌの範囲と、極めて低い傾向にあるか（Ｈａｍｍｅｒｌｅ Ａ．Ｆ．ら、１９８９年、以下）、またはＴＮＦを介する病態の部位においてのみ検出可能であることから、ＴＮＦイムノアッセイおよびＴＮＦを介する病態の治療の双方において、高親和性および／または強力なｉｎ ｖｉｖｏＴＮＦ阻害抗体および／または中和抗体、その断片または領域を用いることが好ましい。このような抗体、断片または領域は、好ましくは、ｈＴＮＦ−αに対する親和性を有するであろうし、該親和性はＫａとして表現され、少なくとも１０８Ｍ−１、より好ましくは、１０８〜１０１０Ｍ−１、５ｘ１０８Ｍ−１、８ｘ１０８Ｍ−１、２ｘ１０９Ｍ−１、４ｘ１０９Ｍ−１、６ｘ１０９Ｍ−１、８ｘ１０９Ｍ−１、またはその中の任意の範囲もしくは値などの、少なくとも１０９Ｍ−１である。
【０１３１】
[133] ヒト治療での使用に好ましいのは、本発明によれば、ＴＮＦに誘導されるＩＬ−６分泌を遮断する強力なｉｎ ｖｉｖｏ ＴＮＦ−α阻害活性および／または中和活性を有する、高親和性マウス抗体およびキメラ抗体、ならびに断片、領域および誘導体である。ヒト治療での使用に好ましいのはまた、ＴＮＦに誘導されるＥＬＡＭ−ＩおよびＩＣＡＭ−Ｉなどの接着分子の発現の遮断、ならびにＴＮＦマイトジェン活性の遮断を含む、ｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｓｉｔｕおよびｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＴＮＦに誘導される凝血促進活性を遮断する、このような高親和性マウス抗ＴＮＦ−α抗体およびキメラ抗ＴＮＦ−α抗体、ならびにその断片、領域および誘導体である。
【０１３２】
[134] 本発明の組成物には、好ましくは、医薬的に許容可能なキャリアーが含まれる。適切な医薬的に許容可能なキャリアーおよび／または希釈剤には、任意およびすべての慣用の溶媒、分散媒質、充填剤、固体キャリアー、水溶性溶液、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が含まれる。適切な医薬的に許容可能なキャリアーには、例えば、水、生理食塩液、リン酸緩衝生理食塩液、ブドウ糖、グリセロール、エタノール等のうち１またはそれより多く、ならびにその組み合わせが含まれる。医薬的に許容可能なキャリアーは、湿潤剤もしくは乳化剤、保存剤またはバッファーなどの少量の補助剤をさらに含んでもよく、これらは、組成物の貯蔵期間または有効性を増強する。医薬的に許容可能なキャリアーの調製および使用については、当該技術分野において周知である。任意の慣用の媒質または剤が活性成分と不適合である場合を除き、本発明の組成物におけるその使用が、意図されている。
【０１３３】
[135] 本発明の組成物は、例えば、例えば皮下または筋肉内注射などの非経口、ならびに経口または経鼻を含む慣用の経路によって、投与されることが可能である。筋肉内注射方法については、Ｗｏｌｆｆらによって、およびＳｅｄｅｇａｈらによって記載されている。他の投与方法には、例えば、非限定的に、経口処方物、肺処方物、坐剤および経皮塗布が用いられる。例えば、経口処方物には、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、マグネシウム、カーボネート等などの通常用いられる賦形剤が含まれる。
【０１３４】
[136] 体内投与に適した剤形（組成物）は、一般的に、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を１単位につき含有する。これらの医薬組成物において、活性成分は、通常は、組成物の全重量に基づく約０．５〜９５％重量の量にて、存在するであろう。
【０１３５】
[137] 非経口投与に関しては、抗ＴＮＦペプチドまたは抗体は、医薬的に許容可能な非経口ビヒクルに関連する溶液、懸濁液、エマルジョン、または凍結乾燥粉末として、処方されることが可能である。このようなビヒクルの例は、水、生理食塩液、リンガー液、ブドウ糖溶液および５％ヒト血清アルブミンである。リポソーム、および不揮発性油などの非水溶性ビヒクルを、用いてもよい。ビヒクルまたは凍結乾燥粉末は、等張性を維持する添加物（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール）および化学的安定性を維持する添加物（例えば、バッファーおよび保存剤）を含有することが可能である。処方物は、一般的に用いられる技術によって無菌化される。
【０１３６】
[138] 適切な医薬キャリアーについては、この技術分野において標準的な参考文献である、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ａ．Ａｓｏｌの最新版において記載されている。本発明の組成物および方法は、本発明の実施に応じて、例えば、補助療法などの他の療法と併用して、用いられてもよい。
【０１３７】
[139] 本発明の実施に応じて、本発明の組成物は、静注（ＩＶ）液とともに、患者に投与されてもよい。例えば、本組成物は、静注（ＩＶ）バッグ内に含有されてもよく、または静注（ＩＶ）ラインのロックに注射されてもよい。
【０１３８】
[140] 別の実施において、本発明の組成物は、酸素または他のこのような治療とともに、患者に投与されてもよい。例えば、本発明の組成物は、噴霧器を介して投与されてもよい。
【０１３９】
[141] 例えば、注射による投与に適した非経口組成物は、１．５重量％の活性成分を０．９％塩化ナトリウム溶液に溶解することによって、調製される。
[142] 任意の有効な投与経路を、ＴＮＦ阻害剤を治療のため投与するのに用いてもよい。注射される場合、阻害剤は、例えば、関節内、静脈内、筋肉内、病巣内、腹腔内または皮下経路を介して、ボーラス注射または持続注入によって投与されることが可能である。他の適切な投与手段には、移植片からの徐放、エアロゾル吸入、点眼、経口調製物（丸剤、シロップ、トローチ剤またはチューインガムを含む）、ならびに、ローション剤、ジェル、スプレー、軟膏などの局所調製物、あるいは他の適切な技術が含まれる。あるいは、可溶性ＴＮＦＲなどのタンパク質性ＴＮＦ阻害剤を、タンパク質を発現する培養細胞を植え込むことによって、投与してもよい。阻害剤を、１またはそれより多くの他の生物学的に活性な化合物と併用して投与する場合、これらは、同じまたは異なる経路によって投与されてもよく、そして同時に、別々に、または連続的に投与されてもよい。
【０１４０】
[143] ＴＮＦＲ：Ｆｃまたは他の可溶性ＴＮＦＲまたは他のＴＮＦ阻害剤は、好ましくは、精製リコンビナントタンパク質を、生理学的に許容可能なキャリアー、賦形剤または希釈剤と併せて含む、生理学的に許容可能な組成物の形態で投与される。このようなキャリアーは、用いられる投与量および濃度ではレシピエントに対して非毒性である。通常は、このような組成物の調製は、ＴＮＦ−αアンタゴニストをバッファー、アスコルビン酸などの抗酸化剤、低分子量ペプチド（１０アミノ酸よりも少ないアミノ酸を有するものなど）、タンパク質、アミノ酸、炭水化物（グルコース、ショ糖またはデキストリンなど）、ＥＤＴＡなどのキレート剤、グルタチオン、ならびに他の安定剤および賦形剤と組み合わせることを、伴う。中性緩衝生理食塩液または同種血清アルブミンは、典型的な希釈剤である。適切な業界基準にしたがって、ベンジルアルコールなどの保存剤を加えてもよい。ＴＮＦＲ：Ｆｃは、好ましくは、適切な賦形剤溶液（例えば、ショ糖）を希釈剤として用いる凍結乾燥品として、処方される。適切なコンポーネントは、用いられる投与量および濃度ではレシピエントに対して非毒性である。医薬処方物において用いられてもよいコンポーネントのさらなる例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１６版、マック・パブリッシング・カンパニー、イーストン、ペンシルバニア州、１９８０年に示されている。
【０１４１】
[144] 適切な投与量は、標準的な用量決定臨床試験において決定されることが可能であり、そして選択される投与経路に応じて変わる可能性がある。投与の量および頻度は、治療されている適応の性質および重症度などの要因、所望の反応、患者の年齢および状態等によって決まるであろう。
【０１４２】
[145] 本発明の一つの態様において、ＴＮＦＲ：Ｆｃは、本明細書に開示される種々の医学的障害を治療するために週に１回投与され、別の態様においては、少なくとも週２回投与され、そして別の態様においては、少なくとも週に３回投与される。成人患者は、１８歳またはそれより年上の者である。注射される場合、成人用量あたりのＴＮＦＲ：Ｆｃの有効量は、１〜２０ｍｇｍ２の範囲であり、そして好ましくは、約５〜１２ｍｇ／ｍ２である。あるいは、定用量が投与されてもよく、その量は、５〜１００ｍｇ／用量の範囲であってもよい。皮下注射によって投与されるべき、定用量の典型的な用量範囲は、５〜２５ｍｇ／用量、２５〜５０ｍｇ／用量、および５０〜１００ｍｇ／用量である。本発明の一つの態様において、以下に記載される種々の適応は、ＴＮＦＲ：Ｆｃを２５ｍｇ／用量含有する、あるいは５０ｍｇ／用量を含有する、注射を許容可能な調製物を投与することによって、治療される。２５ｍｇまたは５０ｍｇの用量は、反復投与されてもよい。注射以外の投与経路が用いられる場合、用量は、標準的な医療実務にしたがって適切に調整される。多くの例において、患者の状態の改善は、より長期間の治療が所望の程度の改善を誘導するのに必要である可能性はあるが、約２５ｍｇのＴＮＦＲ：Ｆｃの用量を週１〜３回、少なくとも３週間の期間にわたって、あるいは約５０ｍｇのＴＮＦＲ：Ｆｃの用量を週１または２回、少なくとも３週間、注射することによって、得られるであろう。
【０１４３】
[146] 小児患者（４〜１７歳）に関しては、任意の適切なレジメンが用いられてもよい。好ましくは、レジメンは、皮下注射によって週１回以上投与される、０．４ｍｇ／ｋｇから最高用量２５ｍｇまでのＴＮＦＲ：Ｆｃの皮下注射を含む。
【０１４４】
[147] 本発明は、さらに、ＴＮＦＲ：Ｆｃなどの可溶性ＴＮＦＲを、同じ患者に可溶性ＴＮＦＲと併用投与される１またはそれより多くの他の薬物と同時に投与することを含み、ここで、各薬物は、その薬剤に適したレジメンにしたがって投与されている。「同時投与」は、併用のコンポーネントとの同時または連続的な治療、ならびに、薬物を交互に投与するレジメン、または一方のコンポーネントを長期間投与し、そして他方（単数または複数）を断続的に投与するレジメンを、包含する。コンポーネントは、同じ組成物において、または別々の組成物において、そして同じまたは異なる投与経路によって、投与されてもよい。同時投与されるであろう薬物の例には、これに限定されないが、抗ウイルス剤、抗生物質、鎮痛剤、コルチコステロイド、炎症性サイトカインのアンタゴニスト、ＤＭＡＲＤおよび非ステロイド性抗炎症剤が含まれる。ＴＮＦＲ：Ｆｃなどの標記のＴＮＦ−α阻害剤と併用投与されることが可能なＤＭＡＲＤには、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、硫酸ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、レフルノミド、ミノサイクリン、ペニシラミン、スルファサラジン、ならびに、経口金、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびアウロチオグルコースなどの金化合物が含まれる。加えて、ＴＮＦＲ：Ｆｃは、第二のＴＮＦ−αアンタゴニストと併用されてもよく、これには、ＴＮＦ−αまたはＴＮＦＲに対する抗体、ＴＮＦ−αの競合的阻害剤として作用するＴＮＦ−α由来ペプチド（米国特許第５，７９５，８５９または米国特許第６，１０７，２７３に記載されるものなど）、ｐ５５ ＴＮＦ−α受容体の細胞外部分を含有するものなどの、エタネルセプト以外のＴＮＦＲ−ＩｇＧ融合タンパク質、ＩｇＧ融合タンパク質以外の可溶性ＴＮＦＲ、または、ＴＮＦ−α変換酵素阻害剤として内因性ＴＮＦ−αレベルを低下させる他の分子（例えば、米国特許第５，５９４，１０６を参照されたい）、あるいは、ペントキシフィリンまたはサリドマイドを含む、上記の任意の小分子またはＴＮＦ−α阻害剤が、含まれる。
【０１４５】
[148] ＴＮＦ−αに対する抗体が、ＴＮＦ−α阻害剤として用いられるならば、好ましい用量範囲は０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、そしてより好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇである。抗ＴＮＦ−ＴＮＦ−α抗体の別の好ましい用量範囲は、０．７５〜７．５ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒト化抗体が好ましく、これはすなわち、抗体分子の抗原結合部分のみが非ヒト源に由来する抗体である。本明細書に記載される疾患を治療するための典型的なヒト化抗体は、インフリキシマブ（レミケード（セントコア・Ｉｎｃ．）としてセントコア社により販売）であり、これは、分子量およそ１４９，１００ダルトンを有するキメラＩｇＧ１κモノクローナル抗体である。インフリキシマブは、ヒト定常領域とマウス可変領域とから構成され、そしてヒトＴＮＦ−αと特異的に結合する。他の適切な抗ＴＮＦ−α抗体には、ヒト化抗体Ｄ２Ｅ７およびＣＤＰ５７１、ならびにＥＰ ０ ５１６ ７８５ Ｂ１、米国特許第５，６５６，２７２、ＥＰ ０ ４９２ ４４８ Ａ１に記載される抗体が含まれる。このような抗体は、注射または静脈内投与されてもよい。
【０１４６】
[149] 本発明の一つの好ましい態様において、本明細書において開示されている、ＴＮＦ−α阻害剤で治療可能なものとしての種々の医学的障害は、別のサイトカインまたはサイトカイン阻害剤と併用して治療される。例えば、ＴＮＦＲ：Ｆｃなどの可溶性ＴＮＦＲは、他の炎症性サイトカインとのその受容体との相互作用を阻害する化合物も含有する組成にて、投与されてもよい。ＴＮＦＲ：Ｆｃと併用されるサイトカイン阻害剤の例には、例えば、ＴＧＦ−β、ＩＩ−６またはＩＩ−８が含まれる。ＴＮＦＲ：ＦｃなどのＴＮＦ−α阻害剤もまた、抗レトロウイルス療法を受けているＨＩＶ感染患者においてＴ細胞増殖を増強するために、サイトカインであるＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ２、および１型プロテインキナーゼＡ阻害剤と併用投与されてもよい。加えて、ＴＮＦ−α阻害剤は、ホジキン病を治療するために、ＩＬ−１３阻害剤と併用されてもよい。
【０１４７】
[150] 本明細書に記載される疾患を治療するための他の組み合わせには、ＴＮＦＲ：Ｆｃと抗ウイルス化合物の同時投与が含まれる。
[151] 加えて、標記の発明は、その必要性のあるヒト患者を治療するための方法を提供し、該方法は、治療有効量のＴＮＦ−α阻害剤およびＩＬ−６阻害剤を患者に投与することを含む。
【０１４８】
[152] 本発明はまた、ＳＡＲＳの予防または治療のための薬剤の製造において、ＴＮＦＲ：Ｆｃなどの開示されたＴＮＦ−α阻害剤を用いることに関する。
[153] 本発明はまた、ヒト腫瘍壊死因子−α（ｈＴＮＦ−α）および／またはヒト腫瘍壊死因子β（ｈＴＮＦβ）の中和エピトープとの会合に特異的な、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｓｉｔｕおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにてＴＮＦ生物学的活性を阻害および／または中和する抗ＴＮＦ化合物、ならびに、抗ＴＮＦ抗体（Ａｂ）および／または抗ＴＮＦペプチドを含んでなる組成物を、提供する。このような抗ＴＮＦ Ａｂまたはペプチドは、ＳＡＲＳの治療における使用に有用である。
【０１４９】
[154] 本発明の抗ＴＮＦ化合物および組成物は、細胞表面と会合しているＴＮＦを有する細胞に対する抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）および／または補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を媒介する能力に基づいて、治療に有効なように適合させることが可能である。これらの活性のために、エフェクター細胞の内因性源もしくは外因性源（ＡＤＣＣに関して）、または補体コンポーネント（ＣＤＣに関して）を利用することが可能である。本発明のマウス抗体およびキメラ抗体、断片および領域、その断片、ならびに誘導体を、免疫複合体として治療に用いることが可能である（総説については：Ｄｉｌｌｍａｎ，Ｒ．Ｏ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．１１１：５９２−６０３（１９８９年）を参照されたい）。ペプチドまたはＡｂは、非限定的にリシン−Ａ、シュードモナス毒素およびジフテリア毒素を含む細胞毒性タンパク質と連結することが可能である。抗体または他のリガンドまたはペプチドと複合化した毒素は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｏｌｓｎｅｓ，Ｓ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １０：２９１−２９５（１９８９年）を参照されたい）。植物毒素および細菌毒素は、典型的には、タンパク質合成機構を破壊することによって細胞を死滅させる。
【０１５０】
[155] 本発明の抗ＴＮＦ化合物および組成物を、非限定的に放射性核種、治療剤、細胞毒性剤および薬物を含む、さらなる種類の治療構成部分と複合化することが可能である。抗体と連結し、そしてｉｎ ｖｉｖｏにて抗原の部位へ送達されることが可能な放射性核種には、２１２Ｂｉ、１３２Ｉ、１８６Ｒｅおよび９０Ｙが含まれるが、この一覧がすべてであることを意図しない。放射性核種は、放射線療法の技術分野において公知であるように、細胞を局所的に照射して、種々の細胞内傷害を導くことによって、その細胞毒性効果を発揮する。
【０１５１】
[156] 抗ＴＮＦペプチドおよび／または抗体と連結し、続いてｉｎ ｖｉｖｏ治療に用いられることが可能な細胞毒性薬物には、これに限定されないが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メトトレキサートおよびミノマイシンＣが含まれる。細胞毒性薬物は、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を含む細胞の決定的な過程を、妨げる。当該技術分野において周知のこれらの種類の薬物についての記載、およびその作用機序に関しては、Ｇｏｏｄｍａｎら、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ、第８版、マクミリアン・パブリッシング・ＣＯ．、１９９０年を参照されたい。
【０１５２】
[157] 本発明のペプチドおよび／または抗体などの、抗ＴＮＦ化合物および組成物を、他のモノクローナル抗体またはルーチンｍａｄキメラ抗体、断片および領域と、あるいは、抗体と相互作用するエフェクター細胞の数もしくは活性を増加する働きをするリンフォカインまたは造血成長因子等と併用して、有利に利用することが可能である。
【０１５３】
[158] 本発明のペプチドおよび／または抗体、断片あるいは誘導体などの抗ＴＮＦ化合物および組成物を、ＴＮＦの望ましくない副作用を遮断するために、ＴＮＦ療法と組み合わせて用いることも可能である。癌療法に対する最近のアプローチには、癌患者へのＴＮＦの直接投与、あるいは、リンフォカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１３：１４８５−１４９２（１９８５年））または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）（Ｋｕｒｎｉｃｋら、（Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈ．３８：３６７−３８０（１９８６年）；Ｋｒａｄｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２４：７６−８５（１９８７年）；Ｋｒａｄｉｎｅｔら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．２０：３３６−３３８（１９８８年））を用いた癌患者の免疫療法が、含まれている。大量のＴＮＦを産生するようにＴＮＦ遺伝子でトランスフェクトされている改変ＬＡＫ細胞またはＴＩＬを用いた治験が、現在進行中である。このような治療アプローチは、本明細書に記載される、そして関連する技術分野において公知の、ＴＮＦの多様な作用に起因する、多数の望ましくない副作用を伴う可能性が高い。本発明にしたがって、標記の投与されるＴＮＦ、または大量のＴＩＬを産生する細胞を受けている被験者を、本発明の抗体、断片または誘導体で同時治療を行うことによって、これらの副作用を低下させることが可能である。有効用量は、上記のとおりである。用量レベルは、主とするＴＮＦの抗腫瘍効果を遮断することなく副作用を遮断するために、投与されるＴＮＦまたはＴＮＦ産生細胞の用量に応じた調整を必要とするであろう。当業者は、過度の実験を行うことなく、どのようにこのような用量を決定するかを知るであろう。
【０１５４】
スクリーニング方法
[159] 本発明は、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を同定するための方法を意図するであろう。実施に応じて、スクリーニング方法は：無作為プラセボ対照試験において、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を、ＳＡＲＳ関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤の有効性をモニターすること、を含んでなる。好ましくは、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤は、可溶性リコンビナントＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインの活性に影響を及ぼす小分子、ＳＡＲＳ関連アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである。当業者は、本明細書において提供されるガイダンスに基づいて、このような化合物をこのようにルーチンに同定することが、容易に可能であろう。
【０１５５】
[160] 本発明の別の実施に応じて、ＳＡＲＳ患者の治療における有効な組成物をスクリーニングする方法は：無作為プラセボ対照試験において、候補のＴＮＦ阻害剤を、ＳＡＲＳ関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、候補のＴＮＦ阻害剤の有効性をモニターすること、を含んでなる。好ましくは、候補のＴＮＦ阻害剤は、可溶性リコンビナントＴＮＦ受容体、ＴＮＦに対する抗体、ＴＮＦの活性に影響を及ぼす小分子、ＴＮＦアンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである。当業者は、本明細書において提供されるガイダンスに基づいて、ＴＮＦ阻害剤をこのようにルーチンに同定することが、容易に可能であろう。
【０１５６】
[161] 本発明の別の実施に応じて、ＳＡＲＳ患者の治療における有効な組成物をスクリーニングする方法は：無作為プラセボ対照試験において、候補の抗ウイルス化合物を、ＳＡＲＳ関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、候補の抗ウイルス化合物の有効性をモニターすること、を含んでなる。好ましくは、候補の抗ウイルス化合物は、候補の抗コロナウイルス化合物である。候補の抗コロナウイルス化合物は、好ましくは、ウイルスに対する抗体（例えば、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ等）、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのプロセシングに影響を及ぼす、ウイルスにコードされるプロテアーゼの阻害剤、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、ヘマグルチニンエステラーゼ活性に影響を及ぼすものなどの、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、特定の細胞表面受容体へのウイルス結合の阻害剤（例えば、ｈＡＰＮのＨｃｏＶ−２２９Ｅへの結合阻害剤）、ウイルス侵入に関連するウイルススパイク糖タンパク質の受容体誘導コンホメーション変化の阻害剤、およびその組み合わせである。より好ましくは、候補の抗ウイルス化合物は、ＳＡＲＳ−ＣｏＶなどのＳＡＲＳ関連ウイルスに対するモノクローナル抗体である。当業者は、本明細書において提供されるガイダンスに基づいて、ＳＡＲＳの治療における有効な抗ウイルス化合物をこのようにルーチンに同定することが、容易に可能であろう。
【０１５７】
[162] 特定の態様の記載は、本発明の一般的な性質を完全に表すであろうことから、他者が当該技術の範囲にある知識（本明細書において引用される参考文献の内容を含む）を応用することによって、過度の実験を行うことなく、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、種々の申請に対して、このような特定の態様を容易に修飾および／または適応させることが可能である。したがって、このような適応および修飾は、本明細書にて示される教示およびガイダンスに基づき、開示される態様と同等の意味および範囲にあることを意図されている。本明細書の用語または言い回しが、本明細書に示される教示およびガイダンスを考慮して、当業者の知識と組み合わせて、当業者により解釈されるように、本明細書における用語または言い回しは、記載を目的とし、かつ限定を目的としないことが理解されるべきであろう。
【０１５８】
[163] 当業者は、ルーチンの実験のみを用いて、本明細書において提供されるガイダンスに基づき、本明細書に記載される本発明の特定の態様と同等の多くのことを知るか、または確かめることが可能であろう。本発明の好ましい態様を示すために、以下の実施例が含まれる。以下の実施例において開示される技術は、本発明の実行において良好に機能することが発明者によって発見された技術を示し、それゆえに、その実行に関する好ましい方法を構成すると考えられることが可能であることが、当業者によって理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、開示されている特定の態様において多くの変更が行われることが可能であって、そして同様のまたは類似した結果がなお得られることを、本開示を考慮して理解するべきである。以下の実施例は、例示の目的で提供され、かつ限定の目的で提供されるものではない。
【実施例】
【０１５９】
実施例
（実施例Ｉ ＳＡＲＳの治療における、可溶性リコンビナントＴＮＦＲのｉｎ ｖｉｖｏ有効性）
[164] 可溶性リコンビナントＴＮＦＲを、無作為対照試験において試験する。ＳＡＲＳ−ＣｏＶに感染していることが検査で確認された５０例の成人患者（すなわち、１８歳以上）に、１、５、１２または２０ｍｇ／ｍ２いずれかのＴＮＦＲ：Ｆｃを単回投与する。別の６０例の患者は、１００ｍｇのＴＮＦＲ：Ｆｃを投与後に、プラセボまたは１、５、１２もしくは２０ｍｇ ＴＮＦＲ：Ｆｃのいずれかを受けるであろう。ＴＮＦＲ：Ｆｃは、単回注射として投与される。臨床評価、バイタルサインおよび検査パラメータを、注入前、注入中、および注入後２８日間定期的に、測定する。
【０１６０】
臨床モニタリング
[165] 患者を、注入後２４時間の間、血行動態変化、発熱または他の有害事象についてモニターする。臨床反応試験は、以下のパラメータからなる：
[166] バイタルサインを、注入中に１５〜３０分毎に、そして注入後間隔を空けて記録する。完全な理学的検査を、スクリーニング時および治療コース完結時に行う。加えて、患者を、完全血球計数、補体Ｃ３およびＣ４成分、ＩｇＧ、ＩｇＭおよびＩｇＡ、血清電解質、クレアチニン、尿素、アルカリホスファターゼ、アスパラ酸トランスアミナーゼならびに総ビリルビンを含む標準的な臨床検査によって、モニターする。尿の解析および培養もまた、ＴＮＦおよび／または存在するＳＡＲＳ−ＣｏＶのレベルを測定するために、各評価点において行う。
【０１６１】
応答の評価
[167] 患者を、治験第１、２、３、４、６および８週に、治療に対する応答について評価する。評価は、同じ観察者によって、０７００〜１３時間の間に行われる。以下の臨床評価が含まれる：温度、主観的な呼吸窮迫症の感覚、呼吸状態の客観的な解析（すなわち、肺の評価）、一定期間にわたる咳の頻度、放射線検査、および血清検査。加えて、患者の応答の全体的な評価を、５ポイントのスケール（悪化、応答なし、中程度の応答、良好な応答、非常に良好な応答）で記録する。免疫蛍光で陽性の血清を、抗体についてスクリーニングする。
【０１６２】
サイトカインアッセイ
[168] 血清中の生理活性ＴＮＦを、ＷＥＨＩ １６４クローン１３の細胞毒性アッセイを用いて測定する（Ｅｓｐｅｖｉｋら、Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ９５：９９−１０５（１９８６年））。血清中の総ＩＬ−６を、市販のイムノアッセイ（Ｍｅｄｇｅｎｉｘ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社、ＳＡ、ベルギー）を用いて、およびモノクローナル抗体を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡによって、測定する。マイクロタイタープレートを、モノクローナル抗体ＬＮＩ ３１４−１４で、３μｇ／ｍｌの濃度で４℃にて１８時間コーティングし、そしてｐＨ７．２の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩液に溶かした３％ウシ血清アルブミンでブロッキングする。非希釈血清または標準品（リコンビナントｈＩＬ ６、０〜８．１μｇ／ｍｌ）をデュプリケートでウェルに加え、そして４℃にて１８時間インキュベートする。結合したＩＬ−６は、モノクローナル抗体ＬＮＩ １１０−１４とともに３７℃にて９０分間インキュベートした後に、続いて、ビオチン標識ヤギ抗マウス抗体ＩｇＧ２ｂとともに３７℃にて９０分間インキュベートすることによって、検出されるはずである。サザン・バイオテクノロジー社、バーミンガム、アラバマ州）。アッセイを、ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ（サザン・バイオテクノロジー社）、および基質としてｐ−ニトロフェニルフォスフェートを用いて発色させ、そして光学濃度を４０５ｎｍにて読み取る。
【０１６３】
疾患活動性
[169] 疾患活動性の臨床評価の各々に対する応答パターンを、典型的なＳＡＲＳの臨床評価にしたがって評価する。臨床評価は、治療後の改善を示す。呼吸窮迫症は、中央値２日に始まり第６週まで減少する。同様に、温度および他のインフルエンザ（ｆｌｕ）様症状は、２４時間〜３週間の期間に改善される。
【０１６４】
[170] 応答データを、個々の患者について解析する。試験は、主としてＴＮＦ阻害治療の短期効果を評価するように設計されているが、十分な期間フォローされたこれらの患者については、追跡臨床データおよび検査データが利用可能である。これらの患者における応答期間を、選択される活動性の測定において２０％（またはそれより大きい）平均改善される期間として定義する。ＴＮＦＲ：Ｆｃ（各１０ｍｇ／ｋｇ）の注入により治療された患者の臨床データおよび検査データと、４回の注入（各５ｍｇ／ｋｇ）により治療された患者のものとの比較は、応答の迅速性または程度の違いを示すのに用いられる。適切な投与量のＴＮＦ阻害剤を投与された患者では、十分な患者の耐容性とともに、慢性肺機能、拡散容量および肺コンプライアンスのそれぞれを含む、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の少なくとも約２０％の減少が認められる。死亡率の約２０％減少もまた、認められる。
【０１６５】
免疫学的検討およびサイトカイン
[171] 患者から得た血清を、ＷＥＨＩ １６４クローン１３細胞毒性アッセイ（Ｅｓｐｅｖｉｋら、Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ９５：９９−１０５（１９８６年））を用いて、生理活性ＴＮＦの存在についても試験する。加えて、ＣＲＰおよびＳＡＡの産生が、ＩＬ−６によって主に調節されていると考えられることから、このサイトカインの血清中レベルを、総ＩＬ−６を測定する二つの異なるアッセイであるＭｅｄｇｅｎｉｘアッセイおよびＥＬＩＳＡを用いて、測定する。
【０１６６】
（実施例ＩＩ 小分子阻害剤のＳＡＲＳ治療に対するｉｎ ｖｉｖｏ有効性）
[172] プラセボ対照試験において、ＳＡＲＳを有する（ＳＡＲＳ−ＣｏＶに感染していることが検査で確認された）患者に、以下の提案される治療を投与する。ＳＡＲＳ−ＣｏＶを伴う５０例の患者に、サリドマイド１００、２００、３００または４００ｍｇのいずれかを単回投与する。別の６０例の患者に、サリドマイド１００ｍｇを投与し、次いでプラセボ、あるいはサリドマイド１００、２００、３００または４００ｍｇ／ｋｇ体重のいずれかを投与する。サリドマイドは、経口投与される。臨床評価、バイタルサインおよび検査パラメータを、注入前、注入中、および注入後２８日間定期的に、測定する。
【０１６７】
臨床モニタリング
[172] 患者を、注入後２４時間の間、血行動態変化、発熱または他の有害事象についてモニターする。臨床応答試験は、以下のパラメータを含んでなる。バイタルサインを、投与中に１５〜３０分毎に、そして投与後間隔を空けて記録する。完全な理学的検査を、スクリーニング時および治療コース完結時に行う。加えて、患者を、完全血球計数、補体Ｃ３およびＣ４コンポーネント、ＩｇＧ、ＩｇＭおよびＩｇＡ、血清電解質、クレアチニン、尿素、アルカリホスファターゼ、アスパラ酸トランスアミナーゼならびに総ビリルビンを含む標準的な臨床検査によって、モニターする。尿の解析および培養もまた、ＴＮＦおよび／または存在するコロナウイルスのレベルを測定するために、各評価点において行う。
【０１６８】
応答の評価
[173] 患者を、治験第１、２、３、４、６および８週に、治療に対する応答について評価する。評価は、同じ観察者によって、０７００〜１３００時間の間に行われる。行われた以下の臨床評価が含まれる：温度、主観的な呼吸窮迫症の感覚、呼吸状態の客観的な解析（すなわち、肺の評価）、一定期間にわたる咳の頻度、放射線検査、および血清検査。加えて、患者の応答の全体的な評価を、５ポイントのスケール（悪化、応答なし、中程度の応答、良好な応答、非常に良好な応答）で記録する。免疫蛍光で陽性の血清を、抗体についてスクリーニングする。
【０１６９】
サイトカインアッセイ
[175] 血清中の生理活性ＴＮＦを、ＷＥＨＩ １６４クローン１３の細胞毒性アッセイを用いて測定する（Ｅｓｐｅｖｉｋら、Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ９５：９９−１０５（１９８６年））。血清中の総ＩＬ−６を、市販のイムノアッセイ（Ｍｅｄｇｅｎｉｘ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社、ＳＡ、ベルギー）を用いて、およびモノクローナル抗体を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡによって、測定する。マイクロタイタープレートを、モノクローナル抗体ＬＮＩ ３１４−１４で、３μｇ／ｍｌの濃度で４℃にて１８時間コーティングし、そしてｐＨ７．２の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩液に溶かした３％ウシ血清アルブミンでブロッキングする。非希釈血清または標準品（リコンビナントｈＩＬ ６、０〜８．１μｇ／ｍｌ）をデュプリケートでウェルに加え、そして４℃にて１８時間インキュベートする。結合したＩＬ−６は、モノクローナル抗体ＬＮＩ １１０−１４とともに３７℃にて９０分間インキュベートした後に、続いて、ビオチン標識ヤギ抗ルーチン抗体ＩｇＧ２ｂとともに３７℃にて９０分間インキュベートすることによって、検出されるはずである。サザン・バイオテクノロジー社、バーミンガム、アラバマ州）。アッセイを、ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ（サザン・バイオテクノロジー社）、および基質としてｐ−ニトロフェニルフォスフェートを用いて発色させ、そして光学濃度を４０５ｎｍにて読み取る。
【０１７０】
疾患活動性
[176] 疾患活動性の臨床評価の各々に対する応答パターンを、典型的なＳＡＲＳの臨床評価にしたがって評価する。臨床評価は、サリドマイドでの治療後の改善を示す。呼吸困難は、中央値２日に始まり第６週まで減少する。同様に、温度および他のインフルエンザ（ｆｌｕ）様症状は、２４時間〜３週間の期間に改善される。
【０１７１】
[177] 応答データを、個々の患者について解析する。試験は、主としてＴＮＦ阻害治療の短期効果を評価するように設計されているが、十分な期間フォローされたこれらの患者については、追跡臨床データおよび検査データが利用可能である。これらの患者における応答期間を、選択される活動性の測定において２０％（またはそれより大きい）平均改善される期間として定義する。サリドマイド（各１０ｍｇ／ｋｇ）の注入により治療された患者の臨床データおよび検査データと、４回の注入（各５ｍｇ／ｋｇ）により治療された患者のものとの比較は、応答の迅速性または程度の違いを示すのに用いられるであろう。適切な投与量のＴＮＦ阻害剤を投与された患者では、十分な患者の耐容性とともに、慢性肺機能、拡散容量および肺コンプライアンスのそれぞれを含む、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の少なくとも約２０％の減少が認められる。死亡率の約２０％減少もまた、認められる。
【０１７２】
免疫学的検討およびサイトカイン
[178] 患者から得た血清を、ＷＥＨＩ １６４クローン１３細胞毒性アッセイ（Ｅｓｐｅｖｉｋら、Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ９５：９９−１０５（１９８６年））を用いて、生理活性ＴＮＦの存在についても試験する。加えて、ＣＲＰおよびＳＡＡの産生が、ＩＬ−６によって主に調節されていると考えられることから、このサイトカインの血清中レベルを、総ＩＬ−６を測定する二つの異なるアッセイであるＭｅｄｇｅｎｉｘアッセイおよびＥＬＩＳＡを用いて、測定する。
【０１７３】
[179] 本発明が、ここで完全に記載されていることから、本明細書に記載の本発明の精神または範囲から逸脱することなく、多くの変更および修飾がこれに対してなされることが可能なことは、当業者に明らかであろう。本発明の好ましい態様を、多数の可能な選択肢とともに、先に記載する。しかしながら、これらの態様は単なる例であって、そして本発明はこれに制限されない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に許容可能なキャリアー中、治療有効量のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤：
を含んでなる、組成物。
【請求項２】
ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤が、可溶性リコンビナントＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインの活性に影響を及ぼす小分子、ＳＡＲＳ関連アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインがＴＮＦ阻害剤である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤がＴＮＦリコンビナント受容体（ＴＮＦＲ）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤がＴＮＦに対する抗体である、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤がＴＮＦ−α阻害剤である、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤がＴＮＦ−β阻害剤である、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤が、可溶性リコンビナント受容体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
阻害剤が、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
抗体がモノクローナル抗体である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
抗体がポリクローナル抗体である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
抗体がキメラ抗体である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
腫瘍壊死因子阻害剤が、ＴＮＦの活性に影響を及ぼす小分子である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
小分子が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のＴＮＦＲへの結合を妨げることによって、ＴＮＦの活性に影響を及ぼす、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
医薬的に許容可能なキャリアー中、抗ウイルス化合物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
抗ウイルス化合物が抗コロナウイルス化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
抗コロナウイルス化合物が、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのプロセシングに影響を及ぼす、ウイルスにコードされるプロテアーゼの阻害剤、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、ヘマグルチニンエステラーゼ活性に影響を及ぼす、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、特定の細胞表面受容体へのウイルス結合の阻害剤、ウイルス侵入に関連するウイルススパイク糖タンパク質の受容体誘導コンホメーション変化の阻害剤、またはその組み合わせである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
抗コロナウイルス化合物が、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
抗コロナウイルス化合物が、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのプロセシングに影響を及ぼす、ウイルスにコードされるプロテアーゼの阻害剤である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
抗コロナウイルス化合物が、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤が、ヘマグルチニンエステラーゼ活性に影響を及ぼす、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
抗コロナウイルス化合物が、特定の細胞表面受容体へのウイルス結合の阻害剤として作用する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２３】
抗コロナウイルス化合物が、ｈＡＰＮのＨＣｏＶ−２２９Ｅへの結合を阻害する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２４】
抗コロナウイルス化合物が、ウイルス侵入に関連するウイルススパイク糖タンパク質の受容体誘導コンホメーション変化の阻害剤として作用する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２５】
可溶性リコンビナントＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインの活性に影響を及ぼす小分子、ＳＡＲＳ関連アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせ：
を含んでなる、組成物。
【請求項２６】
ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのプロセシングに影響を及ぼす、ウイルスにコードされるプロテアーゼの阻害剤、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、ヘマグルチニンエステラーゼ活性に影響を及ぼす、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、特定の細胞表面受容体へのウイルス結合の阻害剤、ウイルス侵入に関連するウイルススパイク糖タンパク質の受容体誘導コンホメーション変化の阻害剤、またはその組み合わせをさらに含んでなる、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
可溶性リコンビナントＴＮＦ受容体、ＴＮＦに対する抗体、ＴＮＦの活性に影響を及ぼす小分子、ＴＮＦアンチセンスオリゴヌクレオチド、およびその組み合わせからなる群より選択される、第一物質；ならびに、
ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのプロセシングに影響を及ぼす、ウイルスにコードされるプロテアーゼの阻害剤、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、ヘマグルチニンエステラーゼ活性に影響を及ぼす、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、特定の細胞表面受容体へのウイルス結合の阻害剤、ウイルス侵入に関連するウイルススパイク糖タンパク質の受容体誘導コンホメーション変化の阻害剤、およびその組み合わせからなる群より選択される、第二物質：
を含んでなる組成物。
【請求項２８】
無作為プラセボ対照試験において、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を、ＳＡＲＳ関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；
候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤の有効性を、モニターすること；
および、医薬的に許容可能なキャリアーを伴う組成物中に、このように同定された治療に有効なＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を含めること：
を含んでなる過程によって調製される、組成物。
【請求項２９】
無作為プラセボ対照試験が、盲検プラセボ対照試験である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
無作為プラセボ対照試験が、二重盲検プラセボ対照試験である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤が、可溶性リコンビナントＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインの活性に影響を及ぼす小分子、ＳＡＲＳ関連アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
無作為プラセボ対照試験において、候補の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤を、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；
候補のＴＮＦ阻害剤の有効性を、モニターすること；および、
医薬的に許容可能なキャリアーを伴う組成物中に、このように同定された治療に有効なＴＮＦ阻害剤を含めること：
を含んでなる過程によって調製される、組成物。
【請求項３３】
無作為プラセボ対照試験が、盲検プラセボ対照試験である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
無作為プラセボ対照試験が、二重盲検プラセボ対照試験である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
候補のＴＮＦ阻害剤が、可溶性リコンビナントＴＮＦ受容体、ＴＮＦに対する抗体、ＴＮＦの活性に影響を及ぼす小分子、ＴＮＦアンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）に対して有効な薬剤における、請求項１〜３５のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項３７】
ＳＡＲＳ関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）に対して有効な薬剤における、請求項１〜３５のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項３８】
治療有効量のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を患者に投与すること；
を含む、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）を有する患者を治療するための方法。
【請求項３９】
ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤が、可溶性リコンビナントＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインの活性に影響を及ぼす小分子、ＳＡＲＳ関連アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
治療有効量のＴＮＦ阻害剤を患者に投与すること：
を含んでなる、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）を有する患者を治療するための方法。
【請求項４１】
ＴＮＦ阻害剤が、可溶性リコンビナントＴＮＦ受容体、ＴＮＦに対する抗体、ＴＮＦの活性に影響を及ぼす小分子、ＴＮＦアンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
無作為プラセボ対照試験において、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、治療に有効なＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインを同定するために、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤の有効性をモニターすること：
を含んでなる、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤のスクリーニング方法。
【請求項４３】
候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤が、可溶性リコンビナントＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインの活性に影響を及ぼす小分子、ＳＡＲＳ関連アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
無作為プラセボ対照試験において、候補の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤を、ＳＡＲＳ関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、治療に有効なＴＮＦ阻害剤を同定するために、候補のＴＮＦ阻害剤の有効性をモニターすること：
を含んでなる、ＳＡＲＳ患者の治療に有効な組成物のスクリーニング方法。
【請求項４５】
候補の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤が、可溶性リコンビナントＴＮＦ受容体、ＴＮＦに対する抗体、ＴＮＦの活性に影響を及ぼす小分子、ＴＮＦアンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
無作為プラセボ対照試験が、盲検プラセボ対照試験である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
無作為プラセボ対照試験が、二重盲検プラセボ対照試験である、請求項４４に記載の方法。
【請求項１】
医薬的に許容可能なキャリアー中、治療有効量のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤：
を含んでなる、組成物。
【請求項２】
ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤が、可溶性リコンビナントＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインの活性に影響を及ぼす小分子、ＳＡＲＳ関連アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインがＴＮＦ阻害剤である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤がＴＮＦリコンビナント受容体（ＴＮＦＲ）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤がＴＮＦに対する抗体である、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤がＴＮＦ−α阻害剤である、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤がＴＮＦ−β阻害剤である、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤が、可溶性リコンビナント受容体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
阻害剤が、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
抗体がモノクローナル抗体である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
抗体がポリクローナル抗体である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
抗体がキメラ抗体である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
腫瘍壊死因子阻害剤が、ＴＮＦの活性に影響を及ぼす小分子である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
小分子が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のＴＮＦＲへの結合を妨げることによって、ＴＮＦの活性に影響を及ぼす、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
医薬的に許容可能なキャリアー中、抗ウイルス化合物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
抗ウイルス化合物が抗コロナウイルス化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
抗コロナウイルス化合物が、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのプロセシングに影響を及ぼす、ウイルスにコードされるプロテアーゼの阻害剤、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、ヘマグルチニンエステラーゼ活性に影響を及ぼす、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、特定の細胞表面受容体へのウイルス結合の阻害剤、ウイルス侵入に関連するウイルススパイク糖タンパク質の受容体誘導コンホメーション変化の阻害剤、またはその組み合わせである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
抗コロナウイルス化合物が、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
抗コロナウイルス化合物が、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのプロセシングに影響を及ぼす、ウイルスにコードされるプロテアーゼの阻害剤である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
抗コロナウイルス化合物が、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤が、ヘマグルチニンエステラーゼ活性に影響を及ぼす、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
抗コロナウイルス化合物が、特定の細胞表面受容体へのウイルス結合の阻害剤として作用する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２３】
抗コロナウイルス化合物が、ｈＡＰＮのＨＣｏＶ−２２９Ｅへの結合を阻害する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２４】
抗コロナウイルス化合物が、ウイルス侵入に関連するウイルススパイク糖タンパク質の受容体誘導コンホメーション変化の阻害剤として作用する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２５】
可溶性リコンビナントＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインの活性に影響を及ぼす小分子、ＳＡＲＳ関連アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせ：
を含んでなる、組成物。
【請求項２６】
ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのプロセシングに影響を及ぼす、ウイルスにコードされるプロテアーゼの阻害剤、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、ヘマグルチニンエステラーゼ活性に影響を及ぼす、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、特定の細胞表面受容体へのウイルス結合の阻害剤、ウイルス侵入に関連するウイルススパイク糖タンパク質の受容体誘導コンホメーション変化の阻害剤、またはその組み合わせをさらに含んでなる、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
可溶性リコンビナントＴＮＦ受容体、ＴＮＦに対する抗体、ＴＮＦの活性に影響を及ぼす小分子、ＴＮＦアンチセンスオリゴヌクレオチド、およびその組み合わせからなる群より選択される、第一物質；ならびに、
ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのプロセシングに影響を及ぼす、ウイルスにコードされるプロテアーゼの阻害剤、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、ヘマグルチニンエステラーゼ活性に影響を及ぼす、感染細胞からのコロナウイルス出芽もしくは放出の阻害剤、特定の細胞表面受容体へのウイルス結合の阻害剤、ウイルス侵入に関連するウイルススパイク糖タンパク質の受容体誘導コンホメーション変化の阻害剤、およびその組み合わせからなる群より選択される、第二物質：
を含んでなる組成物。
【請求項２８】
無作為プラセボ対照試験において、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を、ＳＡＲＳ関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；
候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤の有効性を、モニターすること；
および、医薬的に許容可能なキャリアーを伴う組成物中に、このように同定された治療に有効なＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を含めること：
を含んでなる過程によって調製される、組成物。
【請求項２９】
無作為プラセボ対照試験が、盲検プラセボ対照試験である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
無作為プラセボ対照試験が、二重盲検プラセボ対照試験である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤が、可溶性リコンビナントＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインの活性に影響を及ぼす小分子、ＳＡＲＳ関連アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
無作為プラセボ対照試験において、候補の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤を、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；
候補のＴＮＦ阻害剤の有効性を、モニターすること；および、
医薬的に許容可能なキャリアーを伴う組成物中に、このように同定された治療に有効なＴＮＦ阻害剤を含めること：
を含んでなる過程によって調製される、組成物。
【請求項３３】
無作為プラセボ対照試験が、盲検プラセボ対照試験である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
無作為プラセボ対照試験が、二重盲検プラセボ対照試験である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
候補のＴＮＦ阻害剤が、可溶性リコンビナントＴＮＦ受容体、ＴＮＦに対する抗体、ＴＮＦの活性に影響を及ぼす小分子、ＴＮＦアンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）に対して有効な薬剤における、請求項１〜３５のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項３７】
ＳＡＲＳ関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）に対して有効な薬剤における、請求項１〜３５のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項３８】
治療有効量のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を患者に投与すること；
を含む、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）を有する患者を治療するための方法。
【請求項３９】
ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤が、可溶性リコンビナントＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインの活性に影響を及ぼす小分子、ＳＡＲＳ関連アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
治療有効量のＴＮＦ阻害剤を患者に投与すること：
を含んでなる、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）を有する患者を治療するための方法。
【請求項４１】
ＴＮＦ阻害剤が、可溶性リコンビナントＴＮＦ受容体、ＴＮＦに対する抗体、ＴＮＦの活性に影響を及ぼす小分子、ＴＮＦアンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
無作為プラセボ対照試験において、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤を、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、治療に有効なＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインを同定するために、候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤の有効性をモニターすること：
を含んでなる、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤のスクリーニング方法。
【請求項４３】
候補のＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン阻害剤が、可溶性リコンビナントＳＡＲＳ関連炎症性サイトカイン受容体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインに対する抗体、ＳＡＲＳ関連炎症性サイトカインの活性に影響を及ぼす小分子、ＳＡＲＳ関連アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
無作為プラセボ対照試験において、候補の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤を、ＳＡＲＳ関連感染性因子に感染している患者群に投与すること；および、治療に有効なＴＮＦ阻害剤を同定するために、候補のＴＮＦ阻害剤の有効性をモニターすること：
を含んでなる、ＳＡＲＳ患者の治療に有効な組成物のスクリーニング方法。
【請求項４５】
候補の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤が、可溶性リコンビナントＴＮＦ受容体、ＴＮＦに対する抗体、ＴＮＦの活性に影響を及ぼす小分子、ＴＮＦアンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその組み合わせである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
無作為プラセボ対照試験が、盲検プラセボ対照試験である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
無作為プラセボ対照試験が、二重盲検プラセボ対照試験である、請求項４４に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５２５４６５（Ｐ２００７−５２５４６５Ａ）
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１４９１１（Ｐ２００６−５１４９１１）
【出願日】平成１６年５月２０日（２００４．５．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１５８６４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１８５３５
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（５００３４９３３９）ワイエス・ホールディングス・コーポレーション (3)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月２０日（２００４．５．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１５８６４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１８５３５
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（５００３４９３３９）ワイエス・ホールディングス・コーポレーション (3)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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