鋳造生体再造形可能グラフト
生体再造形可能物質（３４）の鋳造管状構造物（３３）を備えた鋳造生体再造形可能グラフト（２２）。生体再造形可能物質を型上に鋳造または塗布し、次に真空プレスして物質を乾燥または硬化させる。拡張可能部材（１８）を鋳造管状構造物上、中、下または近辺に配置して、グラフトが腔内送達システムから放出されるときこれを拡張させる。第２層（３９）を第１層（３８）および拡張可能ステントを覆って塗布して、接着手段を別途に必要とせずにステントをこれらの間に封入することができる。グラフトを脱水および好ましくは真空プレスして生体再造形可能物質を硬化させる。型を除去して、グラフト内に１つ以上の内腔（２３、２５）を形成し、次にグラフトを腔内送達システムに装着する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に医療装置に関する。詳しくは、外科用グラフト、ステントグラフト、ステントグラフト材料、および外科用グラフトおよびステントグラフトを作製する方法に関する。これらグラフトおよびステントグラフトは、本来は腹部大動脈瘤の移植およびステント移植で用いられるが、脈管構造の他の領域でステント移植、動脈瘤除去、バイパスなどのために使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
脈管構造のグラフト材料には一般には２つの主要なタイプ、ダクロン（登録商標）織布および延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）がある。これらの材料は共に合成材料であり身体には僅かに耐性があるだけである。ステントグラフトの場合には、これらは、接着箇所でグラフト材料の磨耗を引き起こす、一般にステントとして知られる金属製バネ拡張部材と組み合わされるため磨耗する。加えて、これら合成グラフトは比較的厚く、導入器被覆を通しての体内への導入のために折り畳まれるとき非常に大きな外皮が必要となり、経皮導入が非常に困難になる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の概要
本発明の鋳造生体再造形可能（ｂｉｏｒｅｍｏｄｅｌａｂｌｅ）グラフトの例示的な実施形態において、上記の問題は解決され、技術進歩が実現される。このグラフトは、利点として、好ましくは細胞外コラーゲン基質材料などの、これにほぼ接触する組織または細胞を再造形させる生体再造形可能物質の鋳造管状構造物を備えている。
【０００４】
本発明のグラフト材料は、好ましくは、とりわけ、成長因子、再吸収性材料、細胞外コラーゲン間トリックス材料、合成材料および結合剤材料のうちの少なくとも１つを含む生体再造形可能物質である。好ましくは、生体再造形可能物質は細胞外コラーゲン基質材料であり、特に、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）組織、コラーゲン、または組織の再造形を誘発するために例えば成長因子を有する他の天然の材料である。通常のシート状のＳＩＳは、その厚さおよび任意の材料片での有孔率が広い範囲で様々に異なる。ＳＩＳ材料を通常生じるシート状で用いる代わりに、ＳＩＳを切断して断片とするか、または細断もしくは粉砕して小サイズの細片または粒子にすることもできる。これらの小片または細片を次に、所望のグラフトにとって適切な形状およびサイズの心金へと均一に吹き付けるか、形成するかまたは鋳造することができる。可鍛性のある水和化された断片が型上に鋳造されるか、または張子紙のように塗布される。鋳造物を乾燥または硬化させた後、型を除去して、鋳造管状構造物が得られる。ＳＩＳ粒子を、結合剤材料を伴ってまたは伴わないで心金上に吹き付けるかまたは好ましくは鋳造して、得られる構造物の物理的強度を向上させることができる。適切なサイズおよび強度のＺステントなどの拡張可能部材を、ＳＩＳ材料を心金上に形成しているときにこれに埋め込むことができる。次にこのステントを埋め込んだＳＩＳに、真空袋詰め、テープ巻き付けまたは他の適切な方法で圧力をかけて、硬化および結合している間にＳＩＳ粒子をまとめて密に圧縮させ、これにより均一の厚さおよび有孔率を持つ材料を製造する。加えて、拡張可能部材、好ましくはＺステントはグラフトの壁構造内に十分に組み込まれるため、ステントをグラフト材料に保持させるのに縫合を必要としない。縫合材料が除かれることにより、ステントグラフトの折り畳み状態での輪郭が大幅に減少し、このため経皮配置にとってより適切となり、またステント支柱とグラフト材料との間の移動または「擦れ」の領域を削除することによってグラフト材料の磨耗
の可能性が減少する。
【０００５】
本発明は、身体によって受容されて最終的には天然の組織へと再造形され、また拡張フレーム部材をその構造物へと組み込むことで経皮導入において輪郭または折り畳み状態でのサイズが大幅に減少するグラフト材料に関する。
【０００６】
別の実施形態では、ＳＩＳ材料を粉砕または細断して微細な繊維質粒子またはストランドとし、これらを次に紡いで微細なヤーンまたは糸とすることができる。この糸を次に織って、現存の織り込みダクロングラフトに類似する方法で所望のグラフト形態とすることができる。細いニチノールワイヤまたは他の弾力性材料を一定の間隔で横糸および／または縦糸へと織り込んで、グラフト「本体」に、追加のステントをグラフトに接着させることなく拡張しまたその形状を維持する能力を与えることができる。
【０００７】
生体再造形可能物質は、これにほぼ接触する組織または細胞を再造形させる成長因子を有する天然または合成の物質であり得る。好ましくは、生体再造形可能物質はまた再吸収性材料を含み、また生体再造形可能材料の断片または粒子を相互接続させる結合剤材料も含み得る。鋳造生体再造形可能および拡張可能グラフトのより好適な実施形態では、グラフトはまた、好ましくは生体再造形可能物質内に配置された拡張可能部材を含み、鋳造管状構造物への更なる接着手段を必要としない。加えて、生体再造形可能物質の第２層を第１層に塗布して、拡張可能部材を２つの層の間に配置することができる。好ましくは、生体再造形可能物質は、ＳＩＳなどの細胞外コラーゲン基質材料の断片または粒子を含み、これらは次に真空プレスされてより薄い壁厚または輪郭を得るという利点がある。いかなる結合剤材料は好ましくは再吸収性材料であり、好ましくは、とりわけ、生体分解性ポリマー、コラーゲン、フィブリン、フィブロネクチンおよび多糖類のうちの少なくとも１つを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
詳細な説明
図１は、生体再造形可能物質３４の鋳造管状構造物３３内に配置されたＺステントなどの選択的な拡張可能部材１８を有する、本発明の例示的な鋳造生体再造形可能グラフト３２の図を示す。管状構造物は、長さ方向に貫通する内腔３５、および内表面３６と外表面３７とを有する。管状構造物３３はまた、生体再造形可能物質の第１層３８と、選択的に第１層上に配置される生体再造形可能物質の第２層とを含み、これらの間にステント１８などの拡張可能部材を有する。拡張可能部材１８は鋳造グラフトを圧縮状態と拡張状態との間で拡張させ、好ましくは侵襲性が最小限の送達システム内に配置される腔内の実施形態で利用される。鋳造グラフトはまた、グラフトを脈管または導管の端部に縫合またはかすがい留めにする開口外科処置において脈管構造でまたは他の導管系内で利用することができる。生体再造形可能物質は、典型的には成長因子または他のたんぱく質などを含み、これらに接触する組織または細胞が再造形するように誘発する生体適合性物質である。
【０００９】
図１Ａは、鋳造二又生体再造形可能グラフトを鋳造または形成するための二又の型１０の別の例示的実施形態を示す。特に、心金または型１０は主本体部１１と、主本体部から延びる取り外し可能な両側性および対側性脚部１２および１３とを含む。心金または型の各部分は金属またはプラスチック材料管から作製するか、またはいかなる特定のサイズおよび形状にも融通がきく適切な寸法をもつ金型から鋳造することができる。二又の心金または型として述べたが、好ましくは円形断面をもつ単一の細長い部材の型を用いて、その上に管状構造物グラフトを鋳造または形成することもできる。
【００１０】
図１Ｂは、図１Ａの心金または型１０を、その上に鋳造、塗布または形成された、液状または可鍛性の生体再造形可能物質１４の第１層と共に示す。この例示的な二又の実施形
態では、生体再造形可能物質は型上に鋳造または塗布されて二又グラフト２２の主本体部１５と主本体部から遠方に延びる両側性および対側性脚部１６および１７とを確立する。この生体再造形可能物質の第１層は型に吹き付けるか、または型を液状の生体再造形可能物質内に浸すことによって塗布することができ、このようにして心金上に第１層を定着させる。本発明の１つの特定の形態では、この生体再造形可能物質１４の単一層を乾燥または硬化させて生体再造形可能グラフト２２を形成する。この単一層グラフトの厚さまたは断面を小さくするために、グラフトを室温で脱水させて硬い管状構造物を形成することができる。またグラフトを真空チャンバー内で冷凍および脱水させて凍結乾燥材料構造体を形成することもできる。もしくは、単一層グラフトにポリテトラフルオロエチレンまたは拡張ポリテトラフルオロエチレンなどのポリマー材料の帯をきつく巻き付けて包み、次に真空プレスして、グラフトの壁厚を減らすことができる。この真空プレス技術は、管状構造体および型を適切な室温で真空チャンバー内に配置して生体再造形可能物質を脱水することを包含する。乾燥、硬化または真空プレスの後、二又心金または型１０をグラフトの内腔から取り除き、これにより、グラフトの一部断面部分に示すように、主本体腔部２３ならびに両側性および対側性腔部２４および２５を有するグラフト２２が作製される。
【００１１】
本発明の生体再造形可能物質は、直接にまたは近似に接触する組織または細胞を再造形することができる多くの様々な材料または物質を含み得る。生体再造形可能物質は、とりわけ、接触する組織または細胞を再造成または再生させる成長因子を含む。本発明におけるように、鋳造グラフトを、例えば、動物または人の患者の大動脈内に外科的に配置してそこの病的組織に取って代わることができる。二又グラフト２２は、例えば開口外科処置中に大動脈および腸管動脈の健全な組織に縫い合わせることができる。この後グラフトの生体再造形可能物質は大動脈および腸管動脈を再造形して、好ましくは組織が再造形された後再吸収される。
【００１２】
本発明によれば、生体再造形可能物質は、好ましくは、これに接触する天然の組織または細胞の再造成中またはその後患者によって再吸収される再吸収性材料を含む。１つの好適な実施形態では、生体再造形可能物質は、細胞外コラーゲン基質材料および、特に、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）材料を含む。このＳＩＳ材料は、例えば、ブタから得られ、別の材料の組織または細胞内にまたはこれに対して配置するために殺菌される。このＳＩＳ材料はＣｏｏｋ Ｂｉｏｔｅｃｈ， Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ， Ｉｎｄｉａｎａから市販されている。
【００１３】
再構成されたまたは天然由来のコラーゲン材料もまた本発明において用いることができる。少なくとも生体再吸収性であるこのような材料は、生体再造形可能であり細胞浸潤および内殖を促進させて特定の利点を提供する材料と共に、本発明において利点を提供する。ここでは生体再造形可能材料は、脈管の腔内で細胞の成長を促進するために用いられ得る。これは処置の完了後、生体的プロセスを通して脈管の開存性が再確立されることに対する防衛の助けとなる。
【００１４】
適切な生体再造形可能材料は、バイオトロピック（ｂｉｏｔｒｏｐｉｃ）特性を有するコラーゲン細胞外基質材料（ＥＣＭ）によって提供され得る。例えば、適切なコラーゲン材料としては、粘膜下組織、副腎膜、皮膚コラーゲン、硬膜、心膜、漿膜、腹膜または、肝基底膜を含む基底膜層などのＥＣＭを含む。これらの目的のための適切な粘膜下組織材料としては、例えば、小腸粘膜下組織を含む腸粘膜下組織、胃粘膜下組織、膀胱粘膜下組織および子宮粘膜下組織が含まれる。調製および使用時、使用する粘膜下組織材料および他のＥＣＭは、選択的に、成長因子または他の元組織にとって天然である生体活性成分を保持し得る。例えば、粘膜下組織または他のＥＣＭは、基本的な繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ−２）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−ｂｅｔａ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）および／または血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）などの１つ以上の成長因子を含み得る
。同様に、本発明で用いられる粘膜下組織または他のＥＣＭは、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、フィブロネクチンなどの他の生体材料を含み得る。従って、一般に、粘膜下組織または他のＥＣＭ材料は、直接または間接に、細胞形態学における変化、増殖、成長、タンパク質または遺伝子発現などの細胞反応を誘発する生体活性成分を含み得る。
【００１５】
さらに、このような天然の生体活性成分を含むことに加えてまたはこれに代えて、組み換え技術または他の方法によって化学合成により作製されるものなどの非天然の生体活性成分を粘膜下組織に組み込んでもよい。これら非天然の生体活性成分は、ＥＣＭ組織内で天然に生じるものに対応する天然由来のまたは組み換えにより作製されたタンパク質であるが、恐らくは異なる種（例えば、ブタなどの他の動物からのコラーゲンＥＣＭに与えられるヒトタンパク質）であり得る。非天然の生体活性成分はまた薬剤物質であってもよい。閉鎖装置内におよび／またはその上に組み込まれ得る例示的な薬剤物質としては、例えば、抗生物質および、トロンビン、フィブリノゲンのような凝血因子などの血栓促進物質などがある。これらの物質を処置直前に製造前ステップとして（例えば、材料をセファゾリンなどの適切な抗生物質を含有する溶液中に浸漬させることによって）、または患者内で閉鎖装置を展開中またはその後に、装置にあてがうとよい。
【００１６】
本発明で用いる粘膜下組織または他のＥＣＭ組織は、好ましくは、例えばＣｏｏｋらの米国特許第６，２０６，９３１号に記載されているように、高純度に精製される。従って、好適なＥＣＭ材料は、グラム当たりの内毒素単位（ＥＵ）が約１２より小さい、より好ましくはグラム当たり約５ＥＵより小さい、最も好ましくはグラム当たり約１ＥＵより小さい内毒素レベルを示す。別の利点としては、粘膜下組織または他のＥＣＭ材料は、グラム当たりのコロニー形成単位（ＣＦＵ）が約１より小さい、より好ましくはグラム当たり約０．５ＣＦＵより小さいバイオバーデンを有し得る。真菌レベルも望ましくは同様に低く、例えば、グラム当たり約１ＣＦＵより小さく、より好ましくはグラム当たり約０．５ＣＦＵより小さい。核酸レベルは好ましくは約５μｇ／ｍｇより小さく、より好ましくは約２μｇ／ｍｇより小さい。そしてウィルスレベルは、好ましくはグラム当たりのプラーク形成単位（ＰＦＵ）が約５０より小さく、より好ましくはグラム当たり約５ＰＦＵより小さい。米国特許第６，２０６，９３１号に教示された粘膜下組織または他のＥＣＭ組織のこれらのおよびさらに他の特性は、本発明で使用される粘膜下組織の特性となり得る。
【００１７】
本発明により作製されるグラフトまたはステントグラフトは、脈管の開存性を維持しまた動脈瘤を排除して破裂を防ぐ一方で、最終的には接触する組織のタイプへと再造形される。この特定の応用例では、ＥＣＭ材料は、脈管の病的部位が健全な脈管構造組織に取って代わるように、脈管内皮となる。再造形されたＥＣＭ材料は、グラフト材料内に元々埋め込まれているステントまたは補剛ワイヤなどの拡張可能部材にわたって内皮組織の保護層を形成して、グラフト部分を通って流れる血液が、血栓または血流乱流を引き起こし得る外来または合成の材料と接触しないようにされる。さらに、ステントであっても補剛ワイヤであっても拡張可能部材は、その本来の機能を果たした後、新しく形成された内皮を支持および強度を与え続ける。
【００１８】
好適であり最良の形態の実施形態として、生体再吸収材料は、ＳＩＳ材料断片の張子紙様の層またはコーティングであり得る。ＳＩＳ断片は水和されて二又型１０に塗布され、個々の断片は互いに直接接触し重なって管状構造物を形成する。断片は所望の厚さを形成するように塗布され得る。生体再造形可能物質はまた、好ましくは、ＳＩＳ断片を互いにより良好に付着または接着させる結合剤材料を含む。結合剤材料は好ましくは再吸収性材料を含み、とりわけ、生体分解性ポリマー、コラーゲン、フィブリン、フィブロネクチンおよび多糖類のうちの少なくとも１つを含む。生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリウレタンウレアおよびポリヒドロキシアルカン酸のうちの少なくとも１つからなる。コラーゲンは、とりわけ、精製コラーゲン、非精製コラー
ゲン、架橋コラーゲンおよび非架橋コラーゲンのうちの少なくとも１つからなる。多糖類は、グリコーゲン、キトサンおよびグルコースのうちの少なくとも１つからなる。この結合剤材料は、好ましくは、細胞外コラーゲン基質材料、特に、ＳＩＳ材料断片を相互接続させる。
【００１９】
図４は、図１Ｂの本発明のグラフト２２の主本体部１５の端面図である。図６は、図４のグラフト２２の主本体部１５のＳＩＳ生体再造形可能物質層１４の、ライン６−６に沿った一部および拡大断面図である。層１４は結合剤材料４１によって相互接続されるＳＩＳ材料粒子４０を含む。図７は、図４のグラフト２２の主本体部１５の生体再造形可能物質層１４の、ライン７−７に沿った拡大および一部断面図である。この好適であり最良の形態の実施形態では、層は、水和され互いに相互接続されているＳＩＳ材料断片４２を含む。加えて、結合剤材料４１がＳＩＳ断片の相互接続を助けるために利用される。これらの断片は面積が数平方センチメートル以上に達することができ、張子紙によく似たように心金または型に塗布される。これらＳＩＳ材料断片は典型的には、これらを可鍛性とし心金または型上に容易に形成され得るように水和される。
【００２０】
本発明の別の実施形態では，細胞外コラーゲン基質材料は粉砕されるかまたは小さな粒子または微粒子へと形成されて結合剤材料と混ぜ合わされ、次に型１０上に直接塗布または鋳造され得る。また他の繊維をこの生体再造形可能物質と混ぜ合わせて単一層グラフトにさらに強度を与え得ることも考慮される。細胞外コラーゲン基質材料のサイズ、数および濃度は、接触する組織または細胞の所望の再造形が得られるように選択される。また好ましくは、結合剤材料は所望の組織の再造形が行われた後、患者によって再吸収され得る。
【００２１】
図１Ｃは、図１Ｂの本発明に、生体再造形可能物質１４の第１層の少なくとも上、中、下またはその近辺に周知の市販のＧｉａｎｔｕｒｃｏ Ｚステントなどの１つ以上の拡張可能部材１８が配置された別の例示的実施形態を示す。単一層の生体再造形可能物質と共に、これらの拡張可能部材またはＺステントはグラフトの長さに沿ってあてがわれ、好ましくは、単一層のグラフト内に覆われるかまたは含有されて、例えば、最小侵襲性腔内外科技術を用いて患者内に位置決めされると、ステントは拡張される。しかし、図示するように、複数の拡張可能部材Ｚステント１８が主本体部１５ならびに脚部１６および１７のグラフトの長さに沿って長さ方向に配置される。各Ｚステントは単一ワイヤ片により作製することができる。一連のＺステントはカニューレ管からレーザカットされ、相互に接続する断片が円筒状の主ループセグメント間に長さ方向の間隔を確立する。前述のように、これらの拡張可能部材は、結合剤材料を伴うまたは伴わないＳＩＳ断片であっても、内部に細胞外コラーゲン基質材料の粒子を含有した結合剤材料であっても、いかなる生体再造形可能物質にもあてがうことができる。拡張可能部材はまた、単に、腔内送達システムでの圧縮状態からの開放後に生体再造形可能グラフトを拡張させることができるステンレススチール、ニチロールまたはその他の弾力性材料などの弾力性材料リングまたは輪を含むこともできる。
【００２２】
図４は、本発明のグラフト２２の主本体部１５の端面図である。主本体部は、鋳造生体再造形可能物質１４の壁または層をステント１８の断面支柱と共に含む。この特定の実施形態では、ステントは生体再造形可能物質の単一層塗布内に含まれる。もしくは、ステントは第１層を覆って配置され、その生体再造形可能物質の第２層を拡張可能部材ステントを覆って塗布して、ステントを単一層壁内に完全に閉じ込めるようにすることができる。
【００２３】
図５は、生体再造形可能物質の第１層１４が心金または型に塗布される、グラフト２２の主本体部１５の別の実施形態を示す。１つ以上の拡張可能部材ステント１８が第１層の外表面に配置され、次に生体再造形可能物質の第２層１９がこれを覆って塗布される。本
発明の最良の形態の実施形態は、ＳＩＳ材料断片の２つの層をこれらの間に配置される拡張可能ステント１８と共に用いることを考慮する。第１層が経験する乾燥または硬化の量に依っては、多層構造物は、界面４３が区別し難いので、単一層構造物と同じに見えるかもしれない。これは、繰り返すが、第２のまたは複数の層を元の層に塗布する前に元の層が受ける乾燥または硬化の量に依存し得る。
【００２４】
図１Ｄは、図１Ｃの本発明の拡張可能グラフト２２を、拡張可能部材ステント１８を覆って塗布または鋳造された生体再造形物質の第２層またはコーティング１９と共に示す。この結果、拡張可能部材１８は全体が生体再造形物質の１つ以上の層内にはめられるまたは封じ込まれ。これにより拡張可能部材をグラフト材料に結合させる縫合または他の接着手段を使用する必要がないという利点がある。前述のように、この多層構造物は、好ましくは室温で乾燥、硬化または脱水させることができる。管状構造物の他の処理方法では、多層グラフトを凍結させて次に真空チャンバー内で脱水させて凍結乾燥材料グラフトを作製することもできる。
【００２５】
図１Ｅは、図１Ｄの本発明の多層グラフト２２を、心金または型１０上に置かれたままの多層グラフトの外表面の周りにきつく巻かれた拡張可能ポリテトラフルオロエチレンなどのポリマーの帯２８と共に示す。帯２８を巻くことによって、生体再造形物質層の厚さがより良好に制御され、その長さに沿って均一な厚さが維持される。１つ以上の帯２８をグラフトの長さ全体に沿って貼り付けた後、ステントグラフトを脱水させ、好ましくは室温で真空プレスして、グラフトの鋳造生体再造形可能層を硬化および／または固化する。
【００２６】
図１Ｆは、図１Ｅの本発明の多層グラフト２２を、型１０をグラフトの内腔２３〜２５から除去した状態で示す。次にこの自己拡張多層グラフトは送達システムに搭載され、例えば外側被覆を用いて縮径状態へと圧縮される。管の主本体部の近位端は、同側性および対側性脚部の遠位端と共に、送達システム内に配置されるのに先立って所望の長さに切断される。図２は、例えば、グラフトの全長にわたって長さ方向に配置されるニチノールワイヤ輪２９を備えた多層グラフト２７の本発明の別の例示的実施形態を示す。多層生体再造形可能グラフトとして示しているが、ワイヤ輪は、生体再造形可能物質が心金または型上に鋳造または塗布されるとき生体再造形可能物質内に配置され得る拡張可能部材である。この構成は単層のみを考慮しているが、好適な多層グラフトであれば拡張可能部材の配置および位置決めをより制御することができる。
【００２７】
図３は、織り込み生体再造形可能グラフトの本発明の別の実施形態であって、例えばＳＩＳなどの生体再造形可能物質の糸３０が、グラフトの円周方向および長さ方向の支持および自己拡張のために、横糸および縦糸部材を形成するニチノール、ステンレススチールまたは他の弾力性材料ワイヤ３１などの拡張可能部材と共に織り込まれている。この織り込み構成は単独でグラフトとして、または前述のような鋳造管状構造物との組み合わせで用いることができる。
【００２８】
前述の結合剤材料を含めて、生体再造形可能物質として数多くの材料が利用され得ることが考慮される。また、この特定の構成においては、鋳造の通常の辞書上の意味が適用される。鋳造の１つのこのような定義は、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ
ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ第５版、版権１９９４年、３２２頁から得ることができる。ここでは鋳造（ｃａｓｔ）は、液体またはプラスチック物質を金型内で冷却させることによって厚い形状へと形成することであると定義されている。また鋳造物は、鋳造可能物質を金型または型に入れてこれを固化させることによって形成されるあらゆる物体を含むことが理解される。この特定の適用例では、鋳造はまた液状または可鍛性の生体再造形可能物質を、単一のまたは二又の内腔形状の本明細書で述べた心金または型の表面に塗布することも考慮する。鋳造はまた、１つ以上の
層をこの心金または型に塗布するか、またはグラフトを金型およびその中に含まれる別の型内で成形して、単一のまたは複数の内腔を作製することも包含する。また、結合材料を伴ったまたは伴わない生体再造形可能物質は繊維または他の補強材料を含むことができることも考慮される。生体再造形可能物質は、上述の心金または型に塗布して乾燥または硬化させることができるゲル、ドウまたは他の液状の、柔軟な、または可鍛性の物質であり得る。
【００２９】
本発明において参考として援用するために、以下の特許が、あらゆる形態の生体再造形可能物質をさらに詳細に説明するものとして包含される。これらの参考文献としては、米国特許第4,902,508号Tissue Graft Composition、第4,956,178号Tissue Graft Composition、第5,275,826号Fluidized Intestinal Submucosa and its Use as an Injectable Tissue Graft、第5,281,422号Graft For Promoting Autogenous Tissue Growth、第5,352,463号Tissue Graft for Surgical Reconstruction of a Collagenous Meniscus And Method
Therefor、第5,372,821号Graft for Promoting Autogenous Tissue Growth、第5,445,833号Tendon or Ligament Graft for Promoting Autogenous Tissue Growth、第5,516,533号Fluidized Intestinal Submucosa and its Use as an Injectable Tissue Graft、第5,573,784号Graft for Promoting Autogenous Tissue Growth、第5,641,518号Method of Repairing Bone Tissue、第5,645,860号Tissue Graft and Method for Urinary Urothelium
Reconstruction Replacement、第5,695,998号Submucosa as a Growth Substrate for Islet Cells、第5,711,969号Large Area Submucosal Tissue Graft Constructs、第5,753,267号Method for Enhancing Functional Properties of Submucosal Tissue Graft Constructs、第5,755,791号Perforated Submucosal Tissue Graft Constructs、第5,762,966号Tissue Graft and Method for Urinary Urothelium Reconstruction Replacement、第5,866,414号Submucosa Gel as a Growth Substrate for Cells、第5,885,619号Large Area Submucosal Tissue Graft Constructs and Method for Making the Same、第5,955,110号Multilayered Submucosal Graft Constructs and Method for Making Same、第5,968,096号Method of Repairing Perforated submucosal Tissue Graft Constructs、第5,997,575号Perforated Submucosal Tissue Graft Constructs、第6,087,157号Device and Method of
Analyzing Tumor Cell Invasion of an Extracellular Matrix、第6,096,347号Myocardial Graft Constructs、第6,126,686号Artificial Vascular Valves、第6,187,039号Tubular Submucosal Graft Constructs、第6,241,981号Composition and Method for Repairing Neurological Tissue、第6,264,992号Submucosa as a Growth Substrate for Cells、第6,331,319号Galactosidase Modified Submucosal Tissue、第6,375,989号Submucosa Extracts、第6,206,931号Graft Prosthesis Materials、第6,358,284号Tubular Grafts from Purified Submucosa、第5,554,389号Urinary Bladder Submucosa Derived Tissue Graft、第6,099,567号Stomach Submucosa Derived Tissue Graftが含まれる。加えて、以下の米国および世界知的所有権機構の特許または公告番号およびそれらの適切な発行または公告日は、それらの全体が本明細書において参考として援用される。これらの追加の米国および世界知的所有権機構の公告物としては、米国特許第6,666,892号Multi-formed Collagenous Biomaterial Medical Device 2003-12-23、US 20030051735A1, Vessel Closure Member, Delivery Apparatus, and Method of Inserting the Member 2003-03-20、WO 03092546A2, Sling for Supporting Tissue 2003-11-13、WO 03092471A2, Cell-Seeded Extracellular Matrix Grafts 2003-11-13、WO 03088844A1, Apparatus and Method for Producing a Reinforced Surgical Staple Line 2003-10-30、WO 03035125A3, Medical Graft Device with Meshed Structure 2003-05-01、WO 03035125A2, Medical Graft Device with Meshed Structure 2003-05-01、WO 03009764A1, Vessel Closure Member and Delivery
Apparatus 2003-02-06、WO 03002168A1, Porous Sponge Matrix Medical Devices and Methods 2003-01-09、WO 03002165A1, Graft Prosthesis Devices Containing Renal Capsule Collagen 2003-01-09、WO 0156500A, Implantable Vascular Device 2001-08-09、WO
0154625A1, Stent Valves and Uses of Same 2001-08-02、WO 0110355A1, Tubular Graf
t Construct 2001-02-15、WO 0032253A1, Radiopaque Implantable Collagenous Biomaterial Device 2000-06-08、WO 0032250A1, A Multi-formed Collagenous Biomaterial Medical Device 2000-06-08およびWO 0032112A1, Embolization Device 2000-06-08がある。上記の参考文献のすべてが本明細書において参考として援用され、あらゆる結合材料を含む鋳造生体再造形可能物質の上述の実施形態および記述のいずれに対しても詳細な説明および支持を与えるものとして引用され得る。また、生体再造形可能物質は上記の参考文献において記載されているように架橋されて、生体再造形可能物質に近接する組織の再造形量を制御することができることも考慮される。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】生体再造形可能物質の鋳造管状構造物内に配置された拡張可能部材を有する、本発明の例示的な鋳造生体再造形可能グラフトの図を示す。
【図１Ａ】細胞外コラーゲン基質（ＥＣＭ）材料および、特に、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）断片または粒子などの生体再造形可能物質を、結合剤材料を伴ってまたは伴わないで有し、また選択的にこの物質内に配置されたＺステントなどの拡張可能部材を有する本発明の例示的な二又ステントグラフトを形成するための心金または型の例示的実施形態を示す。
【図１Ｂ】図１Ａの心金を、その上に鋳造または塗布された、結合剤材料を伴ったまたは伴わないＳＩＳ断片または粒子などの生体再造形可能物質の第１層と共に示す。
【図１Ｃ】図１Ｂの心金上に鋳造または塗布された生体再造形可能物質の第１層を、その上に配置された拡張可能部材Ｚステントと共に示す。
【図１Ｄ】図１Ｃの第１層構造物およびその上の拡張可能部材Ｚステントを、第１層および拡張可能部材Ｚステントの上に鋳造されるかまたはこれを覆って塗布された生体再造形可能物質の第２層と共に示す。
【図１Ｅ】図１Ｄの管状構造物を、この構造物に巻き付けてＳＩＳ断片または粒子およびＺステントを圧縮して硬化または乾燥させるポリテトラフルオロエチレンまたは他のポリマーラップの覆いと共に示す。
【図１Ｆ】生体再造形可能物質を圧縮硬化または真空プレスし、型または心金を管状構造物から除去して端部をトリミングした後の、図１Ｄの本発明の完成したステントグラフトの例示的な実施形態を示す。
【図２】支持用に織布内にニチノールワイヤまたは糸を組み込んだ織布グラフトを示す。
【図３】図２のステントの織布の拡大図である。
【図４】本発明のグラフトの生体再造形可能物質の壁の端面図である。
【図５】図４のグラフトの端面図の別の実施形態を示す。
【図６】図４のグラフトの主本体部のＳＩＳ生体再造形可能物質層のライン６−６に沿った一部および拡大断面図である。
【図７】図４のグラフトの主本体部の生体再造形可能物質層のライン７−７に沿った拡大および一部断面図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に医療装置に関する。詳しくは、外科用グラフト、ステントグラフト、ステントグラフト材料、および外科用グラフトおよびステントグラフトを作製する方法に関する。これらグラフトおよびステントグラフトは、本来は腹部大動脈瘤の移植およびステント移植で用いられるが、脈管構造の他の領域でステント移植、動脈瘤除去、バイパスなどのために使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
脈管構造のグラフト材料には一般には２つの主要なタイプ、ダクロン（登録商標）織布および延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）がある。これらの材料は共に合成材料であり身体には僅かに耐性があるだけである。ステントグラフトの場合には、これらは、接着箇所でグラフト材料の磨耗を引き起こす、一般にステントとして知られる金属製バネ拡張部材と組み合わされるため磨耗する。加えて、これら合成グラフトは比較的厚く、導入器被覆を通しての体内への導入のために折り畳まれるとき非常に大きな外皮が必要となり、経皮導入が非常に困難になる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の概要
本発明の鋳造生体再造形可能（ｂｉｏｒｅｍｏｄｅｌａｂｌｅ）グラフトの例示的な実施形態において、上記の問題は解決され、技術進歩が実現される。このグラフトは、利点として、好ましくは細胞外コラーゲン基質材料などの、これにほぼ接触する組織または細胞を再造形させる生体再造形可能物質の鋳造管状構造物を備えている。
【０００４】
本発明のグラフト材料は、好ましくは、とりわけ、成長因子、再吸収性材料、細胞外コラーゲン間トリックス材料、合成材料および結合剤材料のうちの少なくとも１つを含む生体再造形可能物質である。好ましくは、生体再造形可能物質は細胞外コラーゲン基質材料であり、特に、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）組織、コラーゲン、または組織の再造形を誘発するために例えば成長因子を有する他の天然の材料である。通常のシート状のＳＩＳは、その厚さおよび任意の材料片での有孔率が広い範囲で様々に異なる。ＳＩＳ材料を通常生じるシート状で用いる代わりに、ＳＩＳを切断して断片とするか、または細断もしくは粉砕して小サイズの細片または粒子にすることもできる。これらの小片または細片を次に、所望のグラフトにとって適切な形状およびサイズの心金へと均一に吹き付けるか、形成するかまたは鋳造することができる。可鍛性のある水和化された断片が型上に鋳造されるか、または張子紙のように塗布される。鋳造物を乾燥または硬化させた後、型を除去して、鋳造管状構造物が得られる。ＳＩＳ粒子を、結合剤材料を伴ってまたは伴わないで心金上に吹き付けるかまたは好ましくは鋳造して、得られる構造物の物理的強度を向上させることができる。適切なサイズおよび強度のＺステントなどの拡張可能部材を、ＳＩＳ材料を心金上に形成しているときにこれに埋め込むことができる。次にこのステントを埋め込んだＳＩＳに、真空袋詰め、テープ巻き付けまたは他の適切な方法で圧力をかけて、硬化および結合している間にＳＩＳ粒子をまとめて密に圧縮させ、これにより均一の厚さおよび有孔率を持つ材料を製造する。加えて、拡張可能部材、好ましくはＺステントはグラフトの壁構造内に十分に組み込まれるため、ステントをグラフト材料に保持させるのに縫合を必要としない。縫合材料が除かれることにより、ステントグラフトの折り畳み状態での輪郭が大幅に減少し、このため経皮配置にとってより適切となり、またステント支柱とグラフト材料との間の移動または「擦れ」の領域を削除することによってグラフト材料の磨耗
の可能性が減少する。
【０００５】
本発明は、身体によって受容されて最終的には天然の組織へと再造形され、また拡張フレーム部材をその構造物へと組み込むことで経皮導入において輪郭または折り畳み状態でのサイズが大幅に減少するグラフト材料に関する。
【０００６】
別の実施形態では、ＳＩＳ材料を粉砕または細断して微細な繊維質粒子またはストランドとし、これらを次に紡いで微細なヤーンまたは糸とすることができる。この糸を次に織って、現存の織り込みダクロングラフトに類似する方法で所望のグラフト形態とすることができる。細いニチノールワイヤまたは他の弾力性材料を一定の間隔で横糸および／または縦糸へと織り込んで、グラフト「本体」に、追加のステントをグラフトに接着させることなく拡張しまたその形状を維持する能力を与えることができる。
【０００７】
生体再造形可能物質は、これにほぼ接触する組織または細胞を再造形させる成長因子を有する天然または合成の物質であり得る。好ましくは、生体再造形可能物質はまた再吸収性材料を含み、また生体再造形可能材料の断片または粒子を相互接続させる結合剤材料も含み得る。鋳造生体再造形可能および拡張可能グラフトのより好適な実施形態では、グラフトはまた、好ましくは生体再造形可能物質内に配置された拡張可能部材を含み、鋳造管状構造物への更なる接着手段を必要としない。加えて、生体再造形可能物質の第２層を第１層に塗布して、拡張可能部材を２つの層の間に配置することができる。好ましくは、生体再造形可能物質は、ＳＩＳなどの細胞外コラーゲン基質材料の断片または粒子を含み、これらは次に真空プレスされてより薄い壁厚または輪郭を得るという利点がある。いかなる結合剤材料は好ましくは再吸収性材料であり、好ましくは、とりわけ、生体分解性ポリマー、コラーゲン、フィブリン、フィブロネクチンおよび多糖類のうちの少なくとも１つを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
詳細な説明
図１は、生体再造形可能物質３４の鋳造管状構造物３３内に配置されたＺステントなどの選択的な拡張可能部材１８を有する、本発明の例示的な鋳造生体再造形可能グラフト３２の図を示す。管状構造物は、長さ方向に貫通する内腔３５、および内表面３６と外表面３７とを有する。管状構造物３３はまた、生体再造形可能物質の第１層３８と、選択的に第１層上に配置される生体再造形可能物質の第２層とを含み、これらの間にステント１８などの拡張可能部材を有する。拡張可能部材１８は鋳造グラフトを圧縮状態と拡張状態との間で拡張させ、好ましくは侵襲性が最小限の送達システム内に配置される腔内の実施形態で利用される。鋳造グラフトはまた、グラフトを脈管または導管の端部に縫合またはかすがい留めにする開口外科処置において脈管構造でまたは他の導管系内で利用することができる。生体再造形可能物質は、典型的には成長因子または他のたんぱく質などを含み、これらに接触する組織または細胞が再造形するように誘発する生体適合性物質である。
【０００９】
図１Ａは、鋳造二又生体再造形可能グラフトを鋳造または形成するための二又の型１０の別の例示的実施形態を示す。特に、心金または型１０は主本体部１１と、主本体部から延びる取り外し可能な両側性および対側性脚部１２および１３とを含む。心金または型の各部分は金属またはプラスチック材料管から作製するか、またはいかなる特定のサイズおよび形状にも融通がきく適切な寸法をもつ金型から鋳造することができる。二又の心金または型として述べたが、好ましくは円形断面をもつ単一の細長い部材の型を用いて、その上に管状構造物グラフトを鋳造または形成することもできる。
【００１０】
図１Ｂは、図１Ａの心金または型１０を、その上に鋳造、塗布または形成された、液状または可鍛性の生体再造形可能物質１４の第１層と共に示す。この例示的な二又の実施形
態では、生体再造形可能物質は型上に鋳造または塗布されて二又グラフト２２の主本体部１５と主本体部から遠方に延びる両側性および対側性脚部１６および１７とを確立する。この生体再造形可能物質の第１層は型に吹き付けるか、または型を液状の生体再造形可能物質内に浸すことによって塗布することができ、このようにして心金上に第１層を定着させる。本発明の１つの特定の形態では、この生体再造形可能物質１４の単一層を乾燥または硬化させて生体再造形可能グラフト２２を形成する。この単一層グラフトの厚さまたは断面を小さくするために、グラフトを室温で脱水させて硬い管状構造物を形成することができる。またグラフトを真空チャンバー内で冷凍および脱水させて凍結乾燥材料構造体を形成することもできる。もしくは、単一層グラフトにポリテトラフルオロエチレンまたは拡張ポリテトラフルオロエチレンなどのポリマー材料の帯をきつく巻き付けて包み、次に真空プレスして、グラフトの壁厚を減らすことができる。この真空プレス技術は、管状構造体および型を適切な室温で真空チャンバー内に配置して生体再造形可能物質を脱水することを包含する。乾燥、硬化または真空プレスの後、二又心金または型１０をグラフトの内腔から取り除き、これにより、グラフトの一部断面部分に示すように、主本体腔部２３ならびに両側性および対側性腔部２４および２５を有するグラフト２２が作製される。
【００１１】
本発明の生体再造形可能物質は、直接にまたは近似に接触する組織または細胞を再造形することができる多くの様々な材料または物質を含み得る。生体再造形可能物質は、とりわけ、接触する組織または細胞を再造成または再生させる成長因子を含む。本発明におけるように、鋳造グラフトを、例えば、動物または人の患者の大動脈内に外科的に配置してそこの病的組織に取って代わることができる。二又グラフト２２は、例えば開口外科処置中に大動脈および腸管動脈の健全な組織に縫い合わせることができる。この後グラフトの生体再造形可能物質は大動脈および腸管動脈を再造形して、好ましくは組織が再造形された後再吸収される。
【００１２】
本発明によれば、生体再造形可能物質は、好ましくは、これに接触する天然の組織または細胞の再造成中またはその後患者によって再吸収される再吸収性材料を含む。１つの好適な実施形態では、生体再造形可能物質は、細胞外コラーゲン基質材料および、特に、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）材料を含む。このＳＩＳ材料は、例えば、ブタから得られ、別の材料の組織または細胞内にまたはこれに対して配置するために殺菌される。このＳＩＳ材料はＣｏｏｋ Ｂｉｏｔｅｃｈ， Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ， Ｉｎｄｉａｎａから市販されている。
【００１３】
再構成されたまたは天然由来のコラーゲン材料もまた本発明において用いることができる。少なくとも生体再吸収性であるこのような材料は、生体再造形可能であり細胞浸潤および内殖を促進させて特定の利点を提供する材料と共に、本発明において利点を提供する。ここでは生体再造形可能材料は、脈管の腔内で細胞の成長を促進するために用いられ得る。これは処置の完了後、生体的プロセスを通して脈管の開存性が再確立されることに対する防衛の助けとなる。
【００１４】
適切な生体再造形可能材料は、バイオトロピック（ｂｉｏｔｒｏｐｉｃ）特性を有するコラーゲン細胞外基質材料（ＥＣＭ）によって提供され得る。例えば、適切なコラーゲン材料としては、粘膜下組織、副腎膜、皮膚コラーゲン、硬膜、心膜、漿膜、腹膜または、肝基底膜を含む基底膜層などのＥＣＭを含む。これらの目的のための適切な粘膜下組織材料としては、例えば、小腸粘膜下組織を含む腸粘膜下組織、胃粘膜下組織、膀胱粘膜下組織および子宮粘膜下組織が含まれる。調製および使用時、使用する粘膜下組織材料および他のＥＣＭは、選択的に、成長因子または他の元組織にとって天然である生体活性成分を保持し得る。例えば、粘膜下組織または他のＥＣＭは、基本的な繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ−２）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−ｂｅｔａ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）および／または血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）などの１つ以上の成長因子を含み得る
。同様に、本発明で用いられる粘膜下組織または他のＥＣＭは、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、フィブロネクチンなどの他の生体材料を含み得る。従って、一般に、粘膜下組織または他のＥＣＭ材料は、直接または間接に、細胞形態学における変化、増殖、成長、タンパク質または遺伝子発現などの細胞反応を誘発する生体活性成分を含み得る。
【００１５】
さらに、このような天然の生体活性成分を含むことに加えてまたはこれに代えて、組み換え技術または他の方法によって化学合成により作製されるものなどの非天然の生体活性成分を粘膜下組織に組み込んでもよい。これら非天然の生体活性成分は、ＥＣＭ組織内で天然に生じるものに対応する天然由来のまたは組み換えにより作製されたタンパク質であるが、恐らくは異なる種（例えば、ブタなどの他の動物からのコラーゲンＥＣＭに与えられるヒトタンパク質）であり得る。非天然の生体活性成分はまた薬剤物質であってもよい。閉鎖装置内におよび／またはその上に組み込まれ得る例示的な薬剤物質としては、例えば、抗生物質および、トロンビン、フィブリノゲンのような凝血因子などの血栓促進物質などがある。これらの物質を処置直前に製造前ステップとして（例えば、材料をセファゾリンなどの適切な抗生物質を含有する溶液中に浸漬させることによって）、または患者内で閉鎖装置を展開中またはその後に、装置にあてがうとよい。
【００１６】
本発明で用いる粘膜下組織または他のＥＣＭ組織は、好ましくは、例えばＣｏｏｋらの米国特許第６，２０６，９３１号に記載されているように、高純度に精製される。従って、好適なＥＣＭ材料は、グラム当たりの内毒素単位（ＥＵ）が約１２より小さい、より好ましくはグラム当たり約５ＥＵより小さい、最も好ましくはグラム当たり約１ＥＵより小さい内毒素レベルを示す。別の利点としては、粘膜下組織または他のＥＣＭ材料は、グラム当たりのコロニー形成単位（ＣＦＵ）が約１より小さい、より好ましくはグラム当たり約０．５ＣＦＵより小さいバイオバーデンを有し得る。真菌レベルも望ましくは同様に低く、例えば、グラム当たり約１ＣＦＵより小さく、より好ましくはグラム当たり約０．５ＣＦＵより小さい。核酸レベルは好ましくは約５μｇ／ｍｇより小さく、より好ましくは約２μｇ／ｍｇより小さい。そしてウィルスレベルは、好ましくはグラム当たりのプラーク形成単位（ＰＦＵ）が約５０より小さく、より好ましくはグラム当たり約５ＰＦＵより小さい。米国特許第６，２０６，９３１号に教示された粘膜下組織または他のＥＣＭ組織のこれらのおよびさらに他の特性は、本発明で使用される粘膜下組織の特性となり得る。
【００１７】
本発明により作製されるグラフトまたはステントグラフトは、脈管の開存性を維持しまた動脈瘤を排除して破裂を防ぐ一方で、最終的には接触する組織のタイプへと再造形される。この特定の応用例では、ＥＣＭ材料は、脈管の病的部位が健全な脈管構造組織に取って代わるように、脈管内皮となる。再造形されたＥＣＭ材料は、グラフト材料内に元々埋め込まれているステントまたは補剛ワイヤなどの拡張可能部材にわたって内皮組織の保護層を形成して、グラフト部分を通って流れる血液が、血栓または血流乱流を引き起こし得る外来または合成の材料と接触しないようにされる。さらに、ステントであっても補剛ワイヤであっても拡張可能部材は、その本来の機能を果たした後、新しく形成された内皮を支持および強度を与え続ける。
【００１８】
好適であり最良の形態の実施形態として、生体再吸収材料は、ＳＩＳ材料断片の張子紙様の層またはコーティングであり得る。ＳＩＳ断片は水和されて二又型１０に塗布され、個々の断片は互いに直接接触し重なって管状構造物を形成する。断片は所望の厚さを形成するように塗布され得る。生体再造形可能物質はまた、好ましくは、ＳＩＳ断片を互いにより良好に付着または接着させる結合剤材料を含む。結合剤材料は好ましくは再吸収性材料を含み、とりわけ、生体分解性ポリマー、コラーゲン、フィブリン、フィブロネクチンおよび多糖類のうちの少なくとも１つを含む。生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリウレタンウレアおよびポリヒドロキシアルカン酸のうちの少なくとも１つからなる。コラーゲンは、とりわけ、精製コラーゲン、非精製コラー
ゲン、架橋コラーゲンおよび非架橋コラーゲンのうちの少なくとも１つからなる。多糖類は、グリコーゲン、キトサンおよびグルコースのうちの少なくとも１つからなる。この結合剤材料は、好ましくは、細胞外コラーゲン基質材料、特に、ＳＩＳ材料断片を相互接続させる。
【００１９】
図４は、図１Ｂの本発明のグラフト２２の主本体部１５の端面図である。図６は、図４のグラフト２２の主本体部１５のＳＩＳ生体再造形可能物質層１４の、ライン６−６に沿った一部および拡大断面図である。層１４は結合剤材料４１によって相互接続されるＳＩＳ材料粒子４０を含む。図７は、図４のグラフト２２の主本体部１５の生体再造形可能物質層１４の、ライン７−７に沿った拡大および一部断面図である。この好適であり最良の形態の実施形態では、層は、水和され互いに相互接続されているＳＩＳ材料断片４２を含む。加えて、結合剤材料４１がＳＩＳ断片の相互接続を助けるために利用される。これらの断片は面積が数平方センチメートル以上に達することができ、張子紙によく似たように心金または型に塗布される。これらＳＩＳ材料断片は典型的には、これらを可鍛性とし心金または型上に容易に形成され得るように水和される。
【００２０】
本発明の別の実施形態では，細胞外コラーゲン基質材料は粉砕されるかまたは小さな粒子または微粒子へと形成されて結合剤材料と混ぜ合わされ、次に型１０上に直接塗布または鋳造され得る。また他の繊維をこの生体再造形可能物質と混ぜ合わせて単一層グラフトにさらに強度を与え得ることも考慮される。細胞外コラーゲン基質材料のサイズ、数および濃度は、接触する組織または細胞の所望の再造形が得られるように選択される。また好ましくは、結合剤材料は所望の組織の再造形が行われた後、患者によって再吸収され得る。
【００２１】
図１Ｃは、図１Ｂの本発明に、生体再造形可能物質１４の第１層の少なくとも上、中、下またはその近辺に周知の市販のＧｉａｎｔｕｒｃｏ Ｚステントなどの１つ以上の拡張可能部材１８が配置された別の例示的実施形態を示す。単一層の生体再造形可能物質と共に、これらの拡張可能部材またはＺステントはグラフトの長さに沿ってあてがわれ、好ましくは、単一層のグラフト内に覆われるかまたは含有されて、例えば、最小侵襲性腔内外科技術を用いて患者内に位置決めされると、ステントは拡張される。しかし、図示するように、複数の拡張可能部材Ｚステント１８が主本体部１５ならびに脚部１６および１７のグラフトの長さに沿って長さ方向に配置される。各Ｚステントは単一ワイヤ片により作製することができる。一連のＺステントはカニューレ管からレーザカットされ、相互に接続する断片が円筒状の主ループセグメント間に長さ方向の間隔を確立する。前述のように、これらの拡張可能部材は、結合剤材料を伴うまたは伴わないＳＩＳ断片であっても、内部に細胞外コラーゲン基質材料の粒子を含有した結合剤材料であっても、いかなる生体再造形可能物質にもあてがうことができる。拡張可能部材はまた、単に、腔内送達システムでの圧縮状態からの開放後に生体再造形可能グラフトを拡張させることができるステンレススチール、ニチロールまたはその他の弾力性材料などの弾力性材料リングまたは輪を含むこともできる。
【００２２】
図４は、本発明のグラフト２２の主本体部１５の端面図である。主本体部は、鋳造生体再造形可能物質１４の壁または層をステント１８の断面支柱と共に含む。この特定の実施形態では、ステントは生体再造形可能物質の単一層塗布内に含まれる。もしくは、ステントは第１層を覆って配置され、その生体再造形可能物質の第２層を拡張可能部材ステントを覆って塗布して、ステントを単一層壁内に完全に閉じ込めるようにすることができる。
【００２３】
図５は、生体再造形可能物質の第１層１４が心金または型に塗布される、グラフト２２の主本体部１５の別の実施形態を示す。１つ以上の拡張可能部材ステント１８が第１層の外表面に配置され、次に生体再造形可能物質の第２層１９がこれを覆って塗布される。本
発明の最良の形態の実施形態は、ＳＩＳ材料断片の２つの層をこれらの間に配置される拡張可能ステント１８と共に用いることを考慮する。第１層が経験する乾燥または硬化の量に依っては、多層構造物は、界面４３が区別し難いので、単一層構造物と同じに見えるかもしれない。これは、繰り返すが、第２のまたは複数の層を元の層に塗布する前に元の層が受ける乾燥または硬化の量に依存し得る。
【００２４】
図１Ｄは、図１Ｃの本発明の拡張可能グラフト２２を、拡張可能部材ステント１８を覆って塗布または鋳造された生体再造形物質の第２層またはコーティング１９と共に示す。この結果、拡張可能部材１８は全体が生体再造形物質の１つ以上の層内にはめられるまたは封じ込まれ。これにより拡張可能部材をグラフト材料に結合させる縫合または他の接着手段を使用する必要がないという利点がある。前述のように、この多層構造物は、好ましくは室温で乾燥、硬化または脱水させることができる。管状構造物の他の処理方法では、多層グラフトを凍結させて次に真空チャンバー内で脱水させて凍結乾燥材料グラフトを作製することもできる。
【００２５】
図１Ｅは、図１Ｄの本発明の多層グラフト２２を、心金または型１０上に置かれたままの多層グラフトの外表面の周りにきつく巻かれた拡張可能ポリテトラフルオロエチレンなどのポリマーの帯２８と共に示す。帯２８を巻くことによって、生体再造形物質層の厚さがより良好に制御され、その長さに沿って均一な厚さが維持される。１つ以上の帯２８をグラフトの長さ全体に沿って貼り付けた後、ステントグラフトを脱水させ、好ましくは室温で真空プレスして、グラフトの鋳造生体再造形可能層を硬化および／または固化する。
【００２６】
図１Ｆは、図１Ｅの本発明の多層グラフト２２を、型１０をグラフトの内腔２３〜２５から除去した状態で示す。次にこの自己拡張多層グラフトは送達システムに搭載され、例えば外側被覆を用いて縮径状態へと圧縮される。管の主本体部の近位端は、同側性および対側性脚部の遠位端と共に、送達システム内に配置されるのに先立って所望の長さに切断される。図２は、例えば、グラフトの全長にわたって長さ方向に配置されるニチノールワイヤ輪２９を備えた多層グラフト２７の本発明の別の例示的実施形態を示す。多層生体再造形可能グラフトとして示しているが、ワイヤ輪は、生体再造形可能物質が心金または型上に鋳造または塗布されるとき生体再造形可能物質内に配置され得る拡張可能部材である。この構成は単層のみを考慮しているが、好適な多層グラフトであれば拡張可能部材の配置および位置決めをより制御することができる。
【００２７】
図３は、織り込み生体再造形可能グラフトの本発明の別の実施形態であって、例えばＳＩＳなどの生体再造形可能物質の糸３０が、グラフトの円周方向および長さ方向の支持および自己拡張のために、横糸および縦糸部材を形成するニチノール、ステンレススチールまたは他の弾力性材料ワイヤ３１などの拡張可能部材と共に織り込まれている。この織り込み構成は単独でグラフトとして、または前述のような鋳造管状構造物との組み合わせで用いることができる。
【００２８】
前述の結合剤材料を含めて、生体再造形可能物質として数多くの材料が利用され得ることが考慮される。また、この特定の構成においては、鋳造の通常の辞書上の意味が適用される。鋳造の１つのこのような定義は、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ
ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ第５版、版権１９９４年、３２２頁から得ることができる。ここでは鋳造（ｃａｓｔ）は、液体またはプラスチック物質を金型内で冷却させることによって厚い形状へと形成することであると定義されている。また鋳造物は、鋳造可能物質を金型または型に入れてこれを固化させることによって形成されるあらゆる物体を含むことが理解される。この特定の適用例では、鋳造はまた液状または可鍛性の生体再造形可能物質を、単一のまたは二又の内腔形状の本明細書で述べた心金または型の表面に塗布することも考慮する。鋳造はまた、１つ以上の
層をこの心金または型に塗布するか、またはグラフトを金型およびその中に含まれる別の型内で成形して、単一のまたは複数の内腔を作製することも包含する。また、結合材料を伴ったまたは伴わない生体再造形可能物質は繊維または他の補強材料を含むことができることも考慮される。生体再造形可能物質は、上述の心金または型に塗布して乾燥または硬化させることができるゲル、ドウまたは他の液状の、柔軟な、または可鍛性の物質であり得る。
【００２９】
本発明において参考として援用するために、以下の特許が、あらゆる形態の生体再造形可能物質をさらに詳細に説明するものとして包含される。これらの参考文献としては、米国特許第4,902,508号Tissue Graft Composition、第4,956,178号Tissue Graft Composition、第5,275,826号Fluidized Intestinal Submucosa and its Use as an Injectable Tissue Graft、第5,281,422号Graft For Promoting Autogenous Tissue Growth、第5,352,463号Tissue Graft for Surgical Reconstruction of a Collagenous Meniscus And Method
Therefor、第5,372,821号Graft for Promoting Autogenous Tissue Growth、第5,445,833号Tendon or Ligament Graft for Promoting Autogenous Tissue Growth、第5,516,533号Fluidized Intestinal Submucosa and its Use as an Injectable Tissue Graft、第5,573,784号Graft for Promoting Autogenous Tissue Growth、第5,641,518号Method of Repairing Bone Tissue、第5,645,860号Tissue Graft and Method for Urinary Urothelium
Reconstruction Replacement、第5,695,998号Submucosa as a Growth Substrate for Islet Cells、第5,711,969号Large Area Submucosal Tissue Graft Constructs、第5,753,267号Method for Enhancing Functional Properties of Submucosal Tissue Graft Constructs、第5,755,791号Perforated Submucosal Tissue Graft Constructs、第5,762,966号Tissue Graft and Method for Urinary Urothelium Reconstruction Replacement、第5,866,414号Submucosa Gel as a Growth Substrate for Cells、第5,885,619号Large Area Submucosal Tissue Graft Constructs and Method for Making the Same、第5,955,110号Multilayered Submucosal Graft Constructs and Method for Making Same、第5,968,096号Method of Repairing Perforated submucosal Tissue Graft Constructs、第5,997,575号Perforated Submucosal Tissue Graft Constructs、第6,087,157号Device and Method of
Analyzing Tumor Cell Invasion of an Extracellular Matrix、第6,096,347号Myocardial Graft Constructs、第6,126,686号Artificial Vascular Valves、第6,187,039号Tubular Submucosal Graft Constructs、第6,241,981号Composition and Method for Repairing Neurological Tissue、第6,264,992号Submucosa as a Growth Substrate for Cells、第6,331,319号Galactosidase Modified Submucosal Tissue、第6,375,989号Submucosa Extracts、第6,206,931号Graft Prosthesis Materials、第6,358,284号Tubular Grafts from Purified Submucosa、第5,554,389号Urinary Bladder Submucosa Derived Tissue Graft、第6,099,567号Stomach Submucosa Derived Tissue Graftが含まれる。加えて、以下の米国および世界知的所有権機構の特許または公告番号およびそれらの適切な発行または公告日は、それらの全体が本明細書において参考として援用される。これらの追加の米国および世界知的所有権機構の公告物としては、米国特許第6,666,892号Multi-formed Collagenous Biomaterial Medical Device 2003-12-23、US 20030051735A1, Vessel Closure Member, Delivery Apparatus, and Method of Inserting the Member 2003-03-20、WO 03092546A2, Sling for Supporting Tissue 2003-11-13、WO 03092471A2, Cell-Seeded Extracellular Matrix Grafts 2003-11-13、WO 03088844A1, Apparatus and Method for Producing a Reinforced Surgical Staple Line 2003-10-30、WO 03035125A3, Medical Graft Device with Meshed Structure 2003-05-01、WO 03035125A2, Medical Graft Device with Meshed Structure 2003-05-01、WO 03009764A1, Vessel Closure Member and Delivery
Apparatus 2003-02-06、WO 03002168A1, Porous Sponge Matrix Medical Devices and Methods 2003-01-09、WO 03002165A1, Graft Prosthesis Devices Containing Renal Capsule Collagen 2003-01-09、WO 0156500A, Implantable Vascular Device 2001-08-09、WO
0154625A1, Stent Valves and Uses of Same 2001-08-02、WO 0110355A1, Tubular Graf
t Construct 2001-02-15、WO 0032253A1, Radiopaque Implantable Collagenous Biomaterial Device 2000-06-08、WO 0032250A1, A Multi-formed Collagenous Biomaterial Medical Device 2000-06-08およびWO 0032112A1, Embolization Device 2000-06-08がある。上記の参考文献のすべてが本明細書において参考として援用され、あらゆる結合材料を含む鋳造生体再造形可能物質の上述の実施形態および記述のいずれに対しても詳細な説明および支持を与えるものとして引用され得る。また、生体再造形可能物質は上記の参考文献において記載されているように架橋されて、生体再造形可能物質に近接する組織の再造形量を制御することができることも考慮される。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】生体再造形可能物質の鋳造管状構造物内に配置された拡張可能部材を有する、本発明の例示的な鋳造生体再造形可能グラフトの図を示す。
【図１Ａ】細胞外コラーゲン基質（ＥＣＭ）材料および、特に、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）断片または粒子などの生体再造形可能物質を、結合剤材料を伴ってまたは伴わないで有し、また選択的にこの物質内に配置されたＺステントなどの拡張可能部材を有する本発明の例示的な二又ステントグラフトを形成するための心金または型の例示的実施形態を示す。
【図１Ｂ】図１Ａの心金を、その上に鋳造または塗布された、結合剤材料を伴ったまたは伴わないＳＩＳ断片または粒子などの生体再造形可能物質の第１層と共に示す。
【図１Ｃ】図１Ｂの心金上に鋳造または塗布された生体再造形可能物質の第１層を、その上に配置された拡張可能部材Ｚステントと共に示す。
【図１Ｄ】図１Ｃの第１層構造物およびその上の拡張可能部材Ｚステントを、第１層および拡張可能部材Ｚステントの上に鋳造されるかまたはこれを覆って塗布された生体再造形可能物質の第２層と共に示す。
【図１Ｅ】図１Ｄの管状構造物を、この構造物に巻き付けてＳＩＳ断片または粒子およびＺステントを圧縮して硬化または乾燥させるポリテトラフルオロエチレンまたは他のポリマーラップの覆いと共に示す。
【図１Ｆ】生体再造形可能物質を圧縮硬化または真空プレスし、型または心金を管状構造物から除去して端部をトリミングした後の、図１Ｄの本発明の完成したステントグラフトの例示的な実施形態を示す。
【図２】支持用に織布内にニチノールワイヤまたは糸を組み込んだ織布グラフトを示す。
【図３】図２のステントの織布の拡大図である。
【図４】本発明のグラフトの生体再造形可能物質の壁の端面図である。
【図５】図４のグラフトの端面図の別の実施形態を示す。
【図６】図４のグラフトの主本体部のＳＩＳ生体再造形可能物質層のライン６−６に沿った一部および拡大断面図である。
【図７】図４のグラフトの主本体部の生体再造形可能物質層のライン７−７に沿った拡大および一部断面図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
管状構造物を備えた生体再造形可能グラフト（３２）であって、前記管状構造物は鋳造（３３）管状構造物であり生体再造形可能物質（３４）を含む、生体再造形可能グラフト。
【請求項２】
前記生体再造形可能物質は、成長因子、再吸収性材料、細胞外コラーゲン基質材料、合成材料（４０）、小腸粘膜下組織材料および結合剤材料（４１）のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のグラフト。
【請求項３】
前記細胞外コラーゲン基質材料は細胞外コラーゲン基質材料（４２）の断片を含み、また前記結合剤材料は前記細胞外コラーゲン基質材料断片を相互接続させる、請求項２に記載のグラフト。
【請求項４】
前記グラフトは、前記生体再造形可能物質の上、中、下および近辺のうちの少なくとも１つに配置された少なくとも１つの拡張可能部材（１８）を含む、請求項２に記載のグラフト。
【請求項５】
前記拡張可能部材は、弾力性材料、ステンレススチール、ニチノール、形状記憶合金および超弾性合金のうちの少なくとも１つを含む、請求項４に記載のグラフト。
【請求項６】
前記グラフトは、拡張可能部材（３１）と前記拡張可能部材と共に織り込まれた前記生体再造形可能物質（３０）の糸とを含む織り込みグラフトであり、前記拡張可能部材は、弾力性材料、ステンレススチール、ニチノール、形状記憶合金および超弾性合金のうちの少なくとも１つを含む、請求項２に記載のグラフト。
【請求項７】
前記グラフトは、前記細胞外コラーゲン基質材料断片の第１層（３２）をさらに備えている、請求項３に記載のグラフト。
【請求項８】
前記グラフトは、前記第１層の上、下および近辺のうちのいずれか１つに配置された細胞外コラーゲン基質（４２）材料断片の第２層（３９）をさらに備えている、請求項７に記載のグラフト。
【請求項９】
前記拡張可能部材は、細胞外コラーゲン基質材料断片の前記第１層と前記第２層との間に配置される、請求項８に記載のグラフト。
【請求項１０】
前記細胞外コラーゲン基質材料断片は細胞外コラーゲン基質材料の真空プレス断片である、請求項３に記載のグラフト。
【請求項１１】
前記結合剤材料は、ポリ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリウレタンウレアおよびポリヒドロキシアルカン酸のうちの少なくとも１つを含む生体分解性ポリマー；精製コラーゲン、非精製コラーゲン、架橋コラーゲンおよび非架橋コラーゲンを含むコラーゲン；コラーゲンフィブリン；フィブロネクチン；およびグリコーゲン、キトサンおよびグルコースのうちの少なくとも１つを含む多糖類のうちの少なくとも１つを含む再吸収性材料である、請求項３に記載のグラフト。
【請求項１２】
前記構造物は、内表面（３６）と外表面（３７）とを含み、また前記グラフトは前記内表面と前記外表面との間に配置された拡張可能部材（１８）をさらに備えている、請求項１に記載のグラフト。
【請求項１３】
前記構造物は、内部を延びる主本体内腔（２３）を有する主本体部（１５）と、それぞれ内部を延び前記主本体内腔と連通する第１および第２脚内腔（２４，２５）を有する第１および第２脚部とを有する二又構造物（２２）を含む、請求項１に記載のグラフト。
【請求項１】
管状構造物を備えた生体再造形可能グラフト（３２）であって、前記管状構造物は鋳造（３３）管状構造物であり生体再造形可能物質（３４）を含む、生体再造形可能グラフト。
【請求項２】
前記生体再造形可能物質は、成長因子、再吸収性材料、細胞外コラーゲン基質材料、合成材料（４０）、小腸粘膜下組織材料および結合剤材料（４１）のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のグラフト。
【請求項３】
前記細胞外コラーゲン基質材料は細胞外コラーゲン基質材料（４２）の断片を含み、また前記結合剤材料は前記細胞外コラーゲン基質材料断片を相互接続させる、請求項２に記載のグラフト。
【請求項４】
前記グラフトは、前記生体再造形可能物質の上、中、下および近辺のうちの少なくとも１つに配置された少なくとも１つの拡張可能部材（１８）を含む、請求項２に記載のグラフト。
【請求項５】
前記拡張可能部材は、弾力性材料、ステンレススチール、ニチノール、形状記憶合金および超弾性合金のうちの少なくとも１つを含む、請求項４に記載のグラフト。
【請求項６】
前記グラフトは、拡張可能部材（３１）と前記拡張可能部材と共に織り込まれた前記生体再造形可能物質（３０）の糸とを含む織り込みグラフトであり、前記拡張可能部材は、弾力性材料、ステンレススチール、ニチノール、形状記憶合金および超弾性合金のうちの少なくとも１つを含む、請求項２に記載のグラフト。
【請求項７】
前記グラフトは、前記細胞外コラーゲン基質材料断片の第１層（３２）をさらに備えている、請求項３に記載のグラフト。
【請求項８】
前記グラフトは、前記第１層の上、下および近辺のうちのいずれか１つに配置された細胞外コラーゲン基質（４２）材料断片の第２層（３９）をさらに備えている、請求項７に記載のグラフト。
【請求項９】
前記拡張可能部材は、細胞外コラーゲン基質材料断片の前記第１層と前記第２層との間に配置される、請求項８に記載のグラフト。
【請求項１０】
前記細胞外コラーゲン基質材料断片は細胞外コラーゲン基質材料の真空プレス断片である、請求項３に記載のグラフト。
【請求項１１】
前記結合剤材料は、ポリ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリウレタンウレアおよびポリヒドロキシアルカン酸のうちの少なくとも１つを含む生体分解性ポリマー；精製コラーゲン、非精製コラーゲン、架橋コラーゲンおよび非架橋コラーゲンを含むコラーゲン；コラーゲンフィブリン；フィブロネクチン；およびグリコーゲン、キトサンおよびグルコースのうちの少なくとも１つを含む多糖類のうちの少なくとも１つを含む再吸収性材料である、請求項３に記載のグラフト。
【請求項１２】
前記構造物は、内表面（３６）と外表面（３７）とを含み、また前記グラフトは前記内表面と前記外表面との間に配置された拡張可能部材（１８）をさらに備えている、請求項１に記載のグラフト。
【請求項１３】
前記構造物は、内部を延びる主本体内腔（２３）を有する主本体部（１５）と、それぞれ内部を延び前記主本体内腔と連通する第１および第２脚内腔（２４，２５）を有する第１および第２脚部とを有する二又構造物（２２）を含む、請求項１に記載のグラフト。
【図１】
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図１Ｆ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図１Ｆ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２００７−５２１８８４（Ｐ２００７−５２１８８４Ａ）
【公表日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５２３４８（Ｐ２００６−５５２３４８）
【出願日】平成１７年２月９日（２００５．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００３９６８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７７４３２
【国際公開日】平成１７年８月２５日（２００５．８．２５）
【出願人】（５０６１１８９０６）クック・インコーポレイテッド (57)
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＯＫ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【出願人】（５０６２７０５９２）クック・バイオテック・インコーポレイテッド (4)
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＯＫ ＢＩＯＴＥＣＨ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月９日（２００５．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００３９６８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７７４３２
【国際公開日】平成１７年８月２５日（２００５．８．２５）
【出願人】（５０６１１８９０６）クック・インコーポレイテッド (57)
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＯＫ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【出願人】（５０６２７０５９２）クック・バイオテック・インコーポレイテッド (4)
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＯＫ ＢＩＯＴＥＣＨ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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