錠剤中錠剤組成物
本発明は、第1の層に1つまたは複数のエストロゲン、第2の層に治療剤を含む錠剤中錠剤組成物、およびそれらの製造方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
コアの錠剤および圧縮された外側錠剤層を含む錠剤中錠剤組成物であって、
a)コアの錠剤が、
1つまたは複数のエストロゲン;
コアの錠剤の約30重量%〜約85重量%を含むコアの充填剤/希釈剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約30重量%を含むコアの充填剤/結合剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約40重量%を含むコアの親水性ゲル形成ポリマー;および
所望により、コアの錠剤の約0.01重量%〜約2重量%を含むコアの潤滑剤成分
を含み、かつ
(b)圧縮された外側錠剤層が、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、1つまたは複数の治療剤;
圧縮された外側錠剤層の約10重量%〜約80重量%を含む外層の充填剤/希釈剤成分;
圧縮された外側錠剤層の約1重量%〜約60重量%を含む外層の充填剤/結合剤成分;
圧縮された外側錠剤層の約1重量%〜約70重量%を含む外層の親水性ゲル形成ポリマー成分;
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約4重量%を含む抗酸化剤成分;および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約2重量%を含む潤滑剤成分を含む、錠剤中錠剤組成物。
【請求項2】
コアの錠剤が組成物の約10重量%〜約50重量%を含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が組成物の約50重量%〜約90重量%を含む、請求項1記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項3】
圧縮された外側錠剤層が約2kp〜約7kpの硬度を有する、請求項1または2記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項4】
圧縮された外側錠剤層が界面活性剤または湿潤剤を含まない、請求項1〜3のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項5】
コアの錠剤が組成物の約10重量%〜約50重量%を含み;
圧縮された外側錠剤層が組成物の約50重量%〜約90重量%を含み;
圧縮された外側錠剤層が約2kp〜約7kpの硬度を有し;かつ
圧縮された外側錠剤層が界面活性剤または湿潤剤を含まない、請求項1記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項6】
コアの錠剤が少なくとも1つの結合型エストロゲンを含む、請求項1〜5のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項7】
圧縮された外側錠剤層がバゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項8】
圧縮された外側錠剤層がバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項7記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項9】
圧縮された外側錠剤層がメドロキシプロゲステロンアセタートを含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項10】
コアの錠剤が少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層がメドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項1記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項11】
コアの充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの1つまたは複数を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
外層の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
外層の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴムの1つまたは複数を含み;
外層の親水性ゲル形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの1つまたは複数を含む、請求項1〜10のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項12】
コアの充填剤/希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の1つまたは複数を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
コアの充填剤/希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の1つまたは複数を含み;
外層の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
外層の親水性ゲル形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセタートの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項1記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項13】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約50重量%〜約85重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約5重量%〜約15重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約1重量%〜約8重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項14】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約50重量%〜約85重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約5重量%〜約15重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約8重量%〜約15重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項15】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約50重量%〜約85重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約5重量%〜約15重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約15重量%〜約30重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項16】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約50重量%〜約85重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約5重量%〜約15重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約30重量%〜約50重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項17】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約50重量%〜約85重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約15重量%〜約25重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約1重量%〜約8重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項18】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約50重量%〜約85重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約15重量%〜約25重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約8重量%〜約15重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項19】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約50重量%〜約85重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約15重量%〜約25重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約15重量%〜約30重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項20】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約50重量%〜約85重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約15重量%〜約25重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約30重量%〜約50重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項21】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約40重量%〜約75重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約25重量%〜約35重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約1重量%〜約8重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項22】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約40重量%〜約75重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約25重量%〜約35重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約8重量%〜約15重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項23】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約40重量%〜約75重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約25重量%〜約35重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約15重量%〜約30重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項24】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約40重量%〜約75重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約25重量%〜約35重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約30重量%〜約50重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項25】
多数の錠剤中錠剤組成物が、以下の平均溶解特性を有し、
エストロゲン溶解条件下で1、2、3、4および5時間後に1つの組成物あたり放出されるエストロゲンの平均%が、b1*X1、b2X2、b3*X3、b12*X1*X2、b13*X1*X3およびb23*X2*X3の合計と実質的に等しく;かつ
I型治療剤溶解条件下で0.25、0.5、1、2および6時間後に1つの組成物あたり放出される治療剤の平均%が、a1*X1,b2X2、a3*X3、a12*X1*X2、a13*X1*X3およびa23*X2*X3の合計と実質的に等しく;
X1が、圧縮された外側錠剤層における外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の重量%であり;
X2が、圧縮された外側錠剤層における外層の充填剤/希釈剤成分の重量%であり;
X3が、圧縮された外側錠剤層における外層の充填剤/結合剤成分の重量%であり;
1時間でのb1が157.4であり;
2時間でのb1が193.09であり;
3時間でのb1が184.1であり;
4時間でのb1が146.45であり;
5時間でのb1が100.25であり;
1時間でのb2が54.47であり;
2時間でのb2が80.09であり;
3時間でのb2が93.71であり;
4時間でのb2が101.05であり;
5時間でのb2が104.11であり;
1時間でのb3が46.75であり;
2時間でのb3が69.86であり;
3時間でのb3が84.19であり;
4時間でのb3が92.12であり;
5時間でのb3が95.89であり;
1時間でのb12が−437.12であり;
2時間でのb12が−557.91であり;
3時間でのb12が−561.48であり;
4時間でのb12が−489.08であり;
5時間でのb12が−383.44であり;
1時間でのb13が−414.17であり;
2時間でのb13が−542.65であり;
3時間でのb13が−569.13であり;
4時間でのb13が−518.63であり;
5時間でのb13が−441.05であり;
1時間でのb23が76.74であり;
2時間でのb23が79.7であり;
3時間でのb23が65.43であり;
4時間でのb23が43.23であり;
5時間でのb23が29.91であり;
0.25時間でのa1が217.8であり;
0.5時間でのa1が218.36であり;
1時間でのa1が188.75であり
2時間でのa1が121.23であり;
6時間でのa1が−21.48であり;
0.25時間でのa2が87.91であり;
0.5時間でのa2が93.12であり;
1時間でのa2が96.98であり;
2時間でのa2が100.52であり;
6時間でのa2が100.91であり;
0.25時間でのa3が58.83であり;
0.5時間でのa3が75.08であり;
1時間でのa3が86.32であり;
2時間でのa3が92.04であり;
6時間でのa3が99.99であり;
0.25時間でのa12が−616.98であり;
0.5時間でのa12が−617.39であり;
1時間でのa12が−545.68であり;
2時間でのa12が−377.76であり;
6時間でのa12が69.72であり;
0.25時間でのa13が−536.63であり;
0.5時間でのa13が−576.95であり;
1時間でのa13が−540.35であり;
2時間でのa13が−397.91であり;
6時間でのa13が12.22であり;
0.25時間でのa23が30.77であり;
0.5時間でのa23が31.94であり;
1時間でのa23が32.68であり;
2時間でのa23が32.91であり;かつ
6時間でのa23が9.65である、請求項1〜24のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項26】
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;
圧縮された外側錠剤層が、バゼドキシフェンアセタートを含み;
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲン溶解特性が、実質的に、図30〜32または48〜54のいずれか1つにて示されるものであり;かつ
II型治療剤溶解条件下での錠剤からの治療剤溶解特性が、実質的に、図27〜29または41〜47のいずれか1つにて示されるものである、請求項1記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項27】
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み;
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲン溶解特性が、実質的に、図4〜6、図33(実施例9)、図34(実施例13)、図35(実施例15)、図35(実施例16)、図35(実施例18)または図36(実施例20)のいずれか1つにて示されるものであり;かつ
I型治療剤溶解条件下での錠剤からの治療剤溶解特性が、実質的に、図1〜3、図37(実施例9)、図38(実施例13)、図39(実施例15)、図39(実施例16)、図39(実施例18)または図40(実施例20)のいずれか1つにて示されるものである、請求項1記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項28】
3.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項1〜27のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項29】
2.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項1〜27のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項30】
2%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項1〜27のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項31】
1.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項1〜27のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項32】
コアの錠剤および圧縮された外側錠剤層を含む錠剤中錠剤組成物であって、
a)コアの錠剤が、
1つまたは複数のエストロゲン;
コアの錠剤の約30重量%〜約85重量%を含むコアの充填剤/希釈剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約30重量%を含むコアの充填剤/結合剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約40重量%を含むコアの親水性ゲル形成ポリマー;および
所望により、コアの錠剤の約0.01重量%〜約2重量%を含むコアの潤滑剤成分
を含み、かつ
(b)圧縮された外側錠剤層が、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、1つまたは複数の治療剤;
圧縮された外側錠剤層の約60重量%〜約99.9重量%を含む医薬上許容される担体成分であって、ここで、医薬上許容される担体成分は、所望により、外層の充填剤/希釈剤成分、外層の充填剤/結合剤成分および外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の1つまたは複数を含む、成分;
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約2重量%を含む潤滑剤成分;および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約4重量%を含む抗酸化剤成分を含む、錠剤中錠剤組成物。
【請求項33】
コアの錠剤が、組成物の約10重量%〜約50重量%を含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、組成物の約50重量%〜約90重量%を含む、請求項32記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項34】
圧縮された外側錠剤層が約2kp〜約7kpの硬度を有する、請求項32または33記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項35】
圧縮された外側錠剤層が、界面活性剤または湿潤剤を含まない、請求項32〜34のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項36】
コアの錠剤が、組成物の約10重量%〜約50重量%を含み;
圧縮された外側錠剤層が、組成物の約50重量%〜約90重量%を含み;
圧縮された外側錠剤層が約2kp〜約7kpの硬度を有し;かつ
圧縮された外側錠剤層が、界面活性剤または湿潤剤を含まない、請求項32記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項37】
医薬上許容される担体成分が、外層の充填剤/希釈剤成分を含む、請求項32〜36のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項38】
医薬上許容される担体成分が、外層の充填剤/結合剤成分を含む、請求項32〜37のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項39】
医薬上許容される担体成分が、外層の親水性ゲル形成ポリマー成分を含む、請求項32〜38のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項40】
医薬上許容される担体成分が、
外層の充填剤/希釈剤成分の約30重量%〜約99.9重量%;および
外層の充填剤/結合剤成分の約1重量%〜約70重量%を含む、請求項32〜36のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項41】
医薬上許容される担体成分が、
外層の充填剤/希釈剤成分の約30重量%〜約99.9重量%;および
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の約1重量%〜約70重量%を含む、請求項32〜36のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項42】
医薬上許容される担体成分が、
外層の充填剤/結合剤成分の約30重量%〜約99.9重量%;および
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の約1重量%〜約70重量%を含む、請求項32〜36のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項43】
コアの充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの1つまたは複数を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
医薬上許容される担体成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチエンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項32〜42のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項44】
コアの充填剤/希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の1つまたは複数を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
医薬上許容される担体成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの1つまたは複数を含み;
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセタートの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項32〜42のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項45】
多数の錠剤中錠剤組成物が、以下の平均溶解特性を有し、
エストロゲン溶解条件下で1、2、3、4および5時間後に1つの組成物あたり放出されるエストロゲンの平均%が、b1*X1、b2X2、b3*X3、b12*X1*X2、b13*X1*X3およびb23*X2*X3の合計と実質的に等しく;かつ
I型治療剤溶解条件下で0.25、0.5、1、2および6時間後に1つの組成物あたり放出される治療剤の平均%が、a1*X1,b2X2、a3*X3、a12*X1*X2、a13*X1*X3およびa23*X2*X3の合計と実質的に等しく;
X1が、存在する場合、圧縮された外側錠剤層における任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の重量%であり;
X2が、圧縮された外側錠剤層における外層の充填剤/希釈剤成分の重量%であり;
X3が、存在する場合、圧縮された外側錠剤層における任意の外層の充填剤/結合剤成分の重量%であり;
1時間でのb1が157.4であり;
2時間でのb1が193.09であり;
3時間でのb1が184.1であり;
4時間でのb1が146.45であり;
5時間でのb1が100.25であり;
1時間でのb2が54.47であり;
2時間でのb2が80.09であり;
3時間でのb2が93.71であり;
4時間でのb2が101.05であり;
5時間でのb2が104.11であり;
1時間でのb3が46.75であり;
2時間でのb3が69.86であり;
3時間でのb3が84.19であり;
4時間でのb3が92.12であり;
5時間でのb3が95.89であり;
1時間でのb12が−437.12であり;
2時間でのb12が−557.91であり;
3時間でのb12が−561.48であり;
4時間でのb12が−489.08であり;
5時間でのb12が−383.44であり;
1時間でのb13が−414.17であり;
2時間でのb13が−542.65であり;
3時間でのb13が−569.13であり;
4時間でのb13が−518.63であり;
5時間でのb13が−441.05であり;
1時間でのb23が76.74であり;
2時間でのb23が79.7であり;
3時間でのb23が65.43であり;
4時間でのb23が43.23であり;
5時間でのb23が29.91であり;
0.25時間でのa1が217.8であり;
0.5時間でのa1が218.36であり;
1時間でのa1が188.75であり
2時間でのa1が121.23であり;
6時間でのa1が−21.48であり;
0.25時間でのa2が87.91であり;
0.5時間でのa2が93.12であり;
1時間でのa2が96.98であり;
2時間でのa2が100.52であり;
6時間でのa2が100.91であり;
0.25時間でのa3が58.83であり;
0.5時間でのa3が75.08であり;
1時間でのa3が86.32であり;
2時間でのa3が92.04であり;
6時間でのa3が99.99であり;
0.25時間でのa12が−616.98であり;
0.5時間でのa12が−617.39であり;
1時間でのa12が−545.68であり;
2時間でのa12が−377.76であり;
6時間でのa12が69.72であり;
0.25時間でのa13が−536.63であり;
0.5時間でのa13が−576.95であり;
1時間でのa13が−540.35であり;
2時間でのa13が−397.91であり;
6時間でのa13が12.22であり;
0.25時間でのa23が30.77であり;
0.5時間でのa23が31.94であり;
1時間でのa23が32.68であり;
2時間でのa23が32.91であり;かつ
6時間でのa23が9.65である、請求項32〜44のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項46】
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み;
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲン溶解特性が、実質的に、図33(実施例8)、図33(実施例10)、図33(実施例11)、図34(実施例12)、図34(実施例14)、図35(実施例17)、図36(実施例19)または図36(実施例21)のいずれか1つにて示されるものであり;かつ
I型治療剤溶解条件下での錠剤からの治療剤溶解特性が、実質的に、図37(実施例8)、図37(実施例10)、図38(実施例11)、図38(実施例12)、図38(実施例14)、図39(実施例17)、図40(実施例19)または図40(実施例21)のいずれか1つにて示されるものである、請求項32記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項47】
3.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項32記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項48】
2.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項32記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項49】
2%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項32記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項50】
1.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項32記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項51】
コアの錠剤および圧縮された外側錠剤層を含む錠剤中錠剤組成物であって、
a)コアの錠剤が、
1つまたは複数のエストロゲン;
コアの錠剤の約30重量%〜約85重量%を含むコアの充填剤/希釈剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約30重量%を含むコアの充填剤/結合剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約40重量%を含むコアの親水性ゲル形成ポリマー;および
所望により、コアの錠剤の約0.01重量%〜約2重量%を含むコアの潤滑剤成分
を含み、かつ
(b)圧縮された外側錠剤層が、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、1つまたは複数の治療剤;
圧縮された外側錠剤層の約25重量%〜約65重量%を含む外層の充填剤/希釈剤成分;
圧縮された外側錠剤層の約20重量%〜約50重量%を含む外層の充填剤/結合剤成分;
圧縮された外側錠剤層の約2重量%〜約15重量%を含む崩壊剤成分;
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約4重量%を含む外層の湿潤剤成分;
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約2重量%を含む外層の潤滑剤成分;および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約4重量%を含む抗酸化剤成分を含む、錠剤中錠剤組成物。
【請求項52】
コアの充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの1つまたは複数を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
外層の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
外層の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴムの1つまたは複数を含み;
外層の崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースの1つまたは複数を含み;
任意の外層の湿潤剤成分が、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、ポリエトキシ化脂肪酸エステルおよびポリグリコリゼドグリセリドの1つまたは複数を含み;
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項51記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項53】
コアの充填剤/希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の1つまたは複数を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
外層の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース一水和物を含み;
外層の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
外層の崩壊剤成分が、アルファ化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムの1つまたは複数を含み;
任意の外層の湿潤剤成分が、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマーを含み;
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセタートの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項51記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項54】
3.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項51〜53のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項55】
2.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項51〜53のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項56】
2%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項51〜53のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項57】
1.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項51〜53のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項58】
錠剤中錠剤組成物の製造方法であって、
第1の固体混合物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程;および
第2の固体混合物をコアの錠剤に対して圧縮して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程を含む方法であって、
ここで、
a)第1の固体混合物は、
1つまたは複数のエストロゲン;
第1の固体混合物の約30重量%〜約85重量%を含む第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分;
第1の固体混合物の約1重量%〜約30重量%を含むコアの充填剤/結合剤成分;
第1の固体混合物の約1重量%〜約40重量%を含む第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー;および
所望により、第1の固体混合物の約0.01重量%〜約2重量%を含む第1の固体混合物の潤滑剤成分を含み、かつ
(b)第2の固体混合物は、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、1つまたは複数の治療剤;
第2の固体混合物の約10重量%〜約80重量%を含む第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分;
第2の固体混合物の約1重量%〜約70重量%を含む第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分;
圧縮された外側錠剤層の約1重量%〜約60重量%を含む第2の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー;
所望により、第2の固体混合物の約0.01重量%〜約4重量%を含む第2の固体混合物の抗酸化剤成分;および
所望により、第2の固体混合物の約0.01重量%〜約2重量%を含む第2の固体混合物の潤滑剤成分を含む、方法。
【請求項59】
1つまたは複数の治療剤、第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分、第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、および第2の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分を混合して、第2の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項58記載の方法。
【請求項60】
混合する工程が、
1つまたは複数の治療剤および第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分を混合して、最初の混合物を形成すること;ならびに
第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分および第2の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分を最初の混合物と混合して、第2の固体混合物を形成することをさらに含む、請求項59記載の方法。
【請求項61】
混合する工程の後、圧縮する行程の前に、第2の固体混合物を造粒する工程、次いで製粉する工程をさらに含んで、圧縮された外側錠剤層を形成する、請求項60記載の方法。
【請求項62】
1つまたは複数の治療剤、第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分、第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分および第2の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分と、第2の固体混合物の抗酸化剤成分、および、所望により、任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分の少なくとも1つの部分を混合し、第2の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項61記載の方法。
【請求項63】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分、第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合し、第1の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項58〜62のいずれか1項記載の方法。
【請求項64】
混合する工程の後で、第1の固体混合物を造粒する工程、次いで製粉する工程をさらに含む、請求項63記載の方法。
【請求項65】
(a)造粒する工程の間に、第1の固体混合物に水を添加する工程;および
(b)製粉する工程の前に、第1の造粒混合物を乾燥させる工程をさらに含む、請求項64記載の方法。
【請求項66】
第1の造粒混合物を約1%〜約3%の乾燥減量(LOD)まで乾燥させる工程をさらに含む、請求項65記載の方法。
【請求項67】
(i)第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分、第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合して、第1の固体混合物を形成する工程;
(ii)水の存在下で、工程(i)の第1の固体混合物を造粒する工程;
(iiii)工程(ii)の第1の固体混合物を乾燥させる工程;
(iv)工程(iii)の第1の固体混合物を製粉する工程;
(v)所望により、存在する場合、任意の第1の固体混合物の潤滑剤成分と工程(iv)の第1の固体混合物を混合する工程;
(vi)用いる場合、工程(iv)または工程(v)の第1の固体混合物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程;
(vii)1つまたは複数の治療剤、および第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分を混合して、最初の混合物を形成する工程;
(viii)第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分および第2の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分を最初の混合物と混合して、第2の固体混合物を形成する工程;
(ix)所望により、工程(viii)の第2の固体混合物を造粒する工程;
(x)所望により、用いる場合、少なくとも1つの部分の任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分と、工程(viii)または工程(ix)の第2の固体混合物を混合する工程;ならびに
(xi)用いる場合、工程(viii)または工程(ix)もしくは(x)の後で、工程(vi)の第2の固体混合物を工程(iv)のコアの錠剤に圧縮して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程をさらに含む、請求項58記載の方法。
【請求項68】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意の第1の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴムの1つまたは複数を含み;
第2の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項58〜67のいずれか1項記載の方法。
【請求項69】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;
任意の第1の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の1つまたは複数を含み;
第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
第2の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;
任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
任意の第2の固体混合物の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセタートの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項58〜67のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項70】
3.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項58〜69のいずれか1項記載の方法。
【請求項71】
2.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項58〜69のいずれか1項記載の方法。
【請求項72】
2%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項58〜69のいずれか1項記載の方法。
【請求項73】
1.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項58〜69のいずれか1項記載の方法。
【請求項74】
請求項58〜73のいずれか1項記載の方法の製造物。
【請求項75】
請求項74記載の多数の製造物。
【請求項76】
圧縮された外側錠剤層が約2kp〜約7kpの硬度を有する、請求項74または75記載の製造物。
【請求項77】
錠剤中錠剤組成物の製造方法であって、
第1の固体組成物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程;および
第2の固体組成物をコアの錠剤に圧縮して、外側錠剤層を形成する工程を含む方法であって、
ここで、
a)第1の固体混合物は、
1つまたは複数のエストロゲン;
コアの錠剤の約30重量%〜約85重量%を含む第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約30重量%を含むコアの充填剤/結合剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約40重量%を含む第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー;および
所望により、コアの錠剤の約0.01重量%〜約2重量%を含む第1の固体混合物の潤滑剤成分を含み、かつ
(b)第2の固体混合物は、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、1つまたは複数の治療剤;
圧縮された外側錠剤層の約60重量%〜約99.9重量%を含む医薬上許容される担体成分であって、ここで、外層の医薬上許容される担体成分は、所望により、第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分および第2の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分の1つまたは複数を含む、成分;
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約2重量%を含む第2の固体混合物の潤滑剤成分;および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約4重量%を含む第2の固体混合物の抗酸化剤成分を含む、方法。
【請求項78】
1つまたは複数の治療剤および医薬上許容される担体成分を混合して、第2の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項77記載の方法。
【請求項79】
圧縮する工程の前に、第2の固体混合物を造粒し、次いで製粉して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程をさらに含む、請求項78記載の方法。
【請求項80】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分、第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合して、第1の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項77〜79のいずれか1項記載の方法。
【請求項81】
圧縮する工程の前に、第1の固体混合物を造粒し、次いで製粉して、コアの錠剤を形成する工程をさらに含む、請求項80記載の方法。
【請求項82】
(a)造粒する工程の間、第1の固体混合物に水を添加する工程;および
(b)製粉する工程の前に、第1の造粒混合物を乾燥させる工程をさらに含む、請求項81記載の方法。
【請求項83】
(i)第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分、第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合して、第1の固体混合物を形成する工程;
(ii)水の存在下で、工程(i)の第1の固体混合物を造粒する工程;
(iii)造粒する工程の後で、工程(iii)の第1の固体混合物を製粉する工程;
(v)所望により、存在する場合、任意の第1の固体混合物の潤滑剤成分と工程(iii)の第1の固体混合物を混合する工程;
(v)用いる場合、工程(iiii)または任意の工程(iv)の第1の固体混合物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程;
(vi)1つまたは複数の治療剤および医薬上許容される担体成分を混合して、最初の混合物を形成する工程;
(vii)所望により、工程(vi)の第2の固体混合物を造粒し、次いで製粉する工程;
(viii)所望により、用いる場合、工程(vi)または任意の工程(vii)の第2の固体混合物を任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分と混合する工程;および
(ix)工程(vi)または任意の工程(vi)および(vii)の後で、用いる場合、工程(vi)の第2の固体混合物を工程(iv)のコアの錠剤に圧縮して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程をさらに含む、請求項77記載の方法。
【請求項84】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意の第1の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
医薬上許容される担体成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の固体混合物の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項77〜83のいずれか1項記載の方法。
【請求項85】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;
任意の第1の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
医薬上許容される担体成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
任意の第2の固体混合物の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセタートの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項77〜83のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項86】
3.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項77〜85のいずれか1項記載の方法。
【請求項87】
2.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項77〜85のいずれか1項記載の方法。
【請求項88】
2%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項77〜85のいずれか1項記載の方法。
【請求項89】
1.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項77〜85のいずれか1項記載の方法。
【請求項90】
請求項77〜89のいずれか1項記載の方法の製造物。
【請求項91】
請求項90記載の多数の製造物。
【請求項92】
圧縮された外側錠剤層が約2kp〜約7kpの硬度を有する、請求項90または91記載の製造物。
【請求項93】
錠剤中錠剤組成物の製造方法であって、
第1の固体組成物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程;および
第2の固体組成物をコアの錠剤に圧縮して、外側錠剤層を形成する工程を含む方法であって、
ここで、
a)第1の固体混合物は、
1つまたは複数のエストロゲン;
コアの錠剤の約30重量%〜約85重量%を含む第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約30重量%を含むコアの充填剤/結合剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約40重量%を含む第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー;および
所望により、コアの錠剤の約0.01重量%〜約2重量%を含む第1の固体混合物の潤滑剤成分を含み、かつ
(b)第2の固体混合物は、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、1つまたは複数の治療剤;
圧縮された外側錠剤層の約25重量%〜約65重量%を含む第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分;
圧縮された外側錠剤層の約20重量%〜約50重量%を含む第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分;
圧縮された外側錠剤層の約2重量%〜約15重量%を含む第2の固体混合物の崩壊剤成分;
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約4重量%を含む第2の固体混合物の湿潤剤成分;
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約2重量%を含む第2の固体混合物の潤滑剤成分;および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約4重量%を含む第2の固体混合物の抗酸化剤成分を含む、方法。
【請求項94】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分、第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分、およびエストロゲンを混合して、第1の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項93記載の方法。
【請求項95】
混合する工程の後で、第1の固体混合物を造粒し、次いで製粉する工程をさらに含む、請求項94記載の方法。
【請求項96】
(a)造粒する工程の間に、第1の固体混合物に水を添加する工程;および
(b)製粉する工程の前に、第1の造粒混合物を乾燥させる工程をさらに含む、請求項95記載の方法。
【請求項97】
1つまたは複数の治療剤、存在する場合、任意の第2の固体混合物の湿潤剤成分、および、存在する場合、任意の第2の固体混合物の抗酸化剤成分を、第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分および第2の固体混合物の崩壊剤成分のそれぞれの少なくとも1つの部分と混合して、最初の混合物を形成する工程をさらに含む、請求項93〜96のいずれか1項記載の方法。
【請求項98】
混合する工程の後で、最初の混合物を造粒し、次いで製粉して、造粒混合物を形成する工程をさらに含む、請求項97記載の方法。
【請求項99】
第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分および第2の固体混合物の崩壊剤成分の残りの部分と、造粒混合物を混合して、第2の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項98記載の方法。
【請求項100】
第2の固体混合物をコアの錠剤に圧縮する前に、存在する場合、第2の固体混合物を任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分と混合する工程をさらに含む、請求項99記載の方法。
【請求項101】
(i)第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分、第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合して、第1の固体混合物を形成する工程;
(ii)水の存在下で、工程(i)の第1の固体混合物を造粒する工程;
(iiii)工程(ii)の第1の固体混合物を乾燥させる工程;
(iv)工程(iii)の第1の固体混合物を製粉する工程;
(v)所望により、存在する場合、任意の第1の固体混合物の潤滑剤成分と工程(iv)の第1の固体混合物を混合する工程;
(vi)用いる場合、工程(iv)または工程(v)の第1の固体混合物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程;
(vii)1つまたは複数の治療剤、存在する場合、任意の第2の固体混合物の湿潤剤成分、存在する場合、任意の第2の固体混合物の抗酸化剤成分を、第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分および第2の固体混合物の崩壊剤成分のそれぞれの少なくとも1つの部分と混合して、最初の混合物を形成する工程;
(viii)所望により、工程(vii)の第2の固体混合物を造粒し、製粉して、造粒混合物を形成する工程;
(ix)第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分および第2の固体混合物の崩壊剤成分の残りの部分と、工程(vii)の最初の混合物または工程(viii)の造粒混合物のいずれかを混合して、第2の固体混合物を形成する工程;
(x)所望により、少なくとも1つの部分の任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分と、工程(ix)の第2の固体混合物を混合する工程;ならびに
(xi)工程(ix)または工程(x)のいずれかの第2の固体混合物を工程(vi)のコアの錠剤に圧縮して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程をさらに含む、請求項93記載の方法。
【請求項102】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガカントゴムの1つまたは複数を含み;
第2の固体混合物の崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の湿潤剤成分が、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、ポリエトキシ化脂肪酸エステルおよびポリグリコリゼドグリセリドの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の潤滑剤が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項93〜101のいずれか1項記載の方法。
【請求項103】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;
任意の第1の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース一水和物を含み;
第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
第2の固体混合物の崩壊剤成分が、アルファ化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の湿潤剤成分が、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマーを含み;
任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
任意の第2の固体混合物の成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセタートの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項93〜101のいずれか1項記載の方法。
【請求項104】
3.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項93〜103のいずれか1項記載の方法。
【請求項105】
2.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項93〜103のいずれか1項記載の方法。
【請求項106】
2%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項93〜103のいずれか1項記載の方法。
【請求項107】
1.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項93〜103のいずれか1項記載の方法。
【請求項108】
請求項93〜107のいずれか1項記載の方法の製造物。
【請求項109】
請求項108記載の多数の製造物。
【請求項1】
コアの錠剤および圧縮された外側錠剤層を含む錠剤中錠剤組成物であって、
a)コアの錠剤が、
1つまたは複数のエストロゲン;
コアの錠剤の約30重量%〜約85重量%を含むコアの充填剤/希釈剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約30重量%を含むコアの充填剤/結合剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約40重量%を含むコアの親水性ゲル形成ポリマー;および
所望により、コアの錠剤の約0.01重量%〜約2重量%を含むコアの潤滑剤成分
を含み、かつ
(b)圧縮された外側錠剤層が、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、1つまたは複数の治療剤;
圧縮された外側錠剤層の約10重量%〜約80重量%を含む外層の充填剤/希釈剤成分;
圧縮された外側錠剤層の約1重量%〜約60重量%を含む外層の充填剤/結合剤成分;
圧縮された外側錠剤層の約1重量%〜約70重量%を含む外層の親水性ゲル形成ポリマー成分;
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約4重量%を含む抗酸化剤成分;および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約2重量%を含む潤滑剤成分を含む、錠剤中錠剤組成物。
【請求項2】
コアの錠剤が組成物の約10重量%〜約50重量%を含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が組成物の約50重量%〜約90重量%を含む、請求項1記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項3】
圧縮された外側錠剤層が約2kp〜約7kpの硬度を有する、請求項1または2記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項4】
圧縮された外側錠剤層が界面活性剤または湿潤剤を含まない、請求項1〜3のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項5】
コアの錠剤が組成物の約10重量%〜約50重量%を含み;
圧縮された外側錠剤層が組成物の約50重量%〜約90重量%を含み;
圧縮された外側錠剤層が約2kp〜約7kpの硬度を有し;かつ
圧縮された外側錠剤層が界面活性剤または湿潤剤を含まない、請求項1記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項6】
コアの錠剤が少なくとも1つの結合型エストロゲンを含む、請求項1〜5のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項7】
圧縮された外側錠剤層がバゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項8】
圧縮された外側錠剤層がバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項7記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項9】
圧縮された外側錠剤層がメドロキシプロゲステロンアセタートを含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項10】
コアの錠剤が少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層がメドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項1記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項11】
コアの充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの1つまたは複数を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
外層の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
外層の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴムの1つまたは複数を含み;
外層の親水性ゲル形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの1つまたは複数を含む、請求項1〜10のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項12】
コアの充填剤/希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の1つまたは複数を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
コアの充填剤/希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の1つまたは複数を含み;
外層の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
外層の親水性ゲル形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセタートの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項1記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項13】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約50重量%〜約85重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約5重量%〜約15重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約1重量%〜約8重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項14】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約50重量%〜約85重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約5重量%〜約15重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約8重量%〜約15重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項15】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約50重量%〜約85重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約5重量%〜約15重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約15重量%〜約30重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項16】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約50重量%〜約85重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約5重量%〜約15重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約30重量%〜約50重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項17】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約50重量%〜約85重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約15重量%〜約25重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約1重量%〜約8重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項18】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約50重量%〜約85重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約15重量%〜約25重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約8重量%〜約15重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項19】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約50重量%〜約85重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約15重量%〜約25重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約15重量%〜約30重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項20】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約50重量%〜約85重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約15重量%〜約25重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約30重量%〜約50重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項21】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約40重量%〜約75重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約25重量%〜約35重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約1重量%〜約8重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項22】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約40重量%〜約75重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約25重量%〜約35重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約8重量%〜約15重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項23】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約40重量%〜約75重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約25重量%〜約35重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約15重量%〜約30重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項24】
コアの充填剤/希釈剤成分が、コアの錠剤の約40重量%〜約75重量%を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、コアの錠剤の約10重量%〜約20重量%を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、コアの錠剤の約25重量%〜約35重量%を含み;かつ
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分が、圧縮された外側錠剤層の約30重量%〜約50重量%を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項25】
多数の錠剤中錠剤組成物が、以下の平均溶解特性を有し、
エストロゲン溶解条件下で1、2、3、4および5時間後に1つの組成物あたり放出されるエストロゲンの平均%が、b1*X1、b2X2、b3*X3、b12*X1*X2、b13*X1*X3およびb23*X2*X3の合計と実質的に等しく;かつ
I型治療剤溶解条件下で0.25、0.5、1、2および6時間後に1つの組成物あたり放出される治療剤の平均%が、a1*X1,b2X2、a3*X3、a12*X1*X2、a13*X1*X3およびa23*X2*X3の合計と実質的に等しく;
X1が、圧縮された外側錠剤層における外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の重量%であり;
X2が、圧縮された外側錠剤層における外層の充填剤/希釈剤成分の重量%であり;
X3が、圧縮された外側錠剤層における外層の充填剤/結合剤成分の重量%であり;
1時間でのb1が157.4であり;
2時間でのb1が193.09であり;
3時間でのb1が184.1であり;
4時間でのb1が146.45であり;
5時間でのb1が100.25であり;
1時間でのb2が54.47であり;
2時間でのb2が80.09であり;
3時間でのb2が93.71であり;
4時間でのb2が101.05であり;
5時間でのb2が104.11であり;
1時間でのb3が46.75であり;
2時間でのb3が69.86であり;
3時間でのb3が84.19であり;
4時間でのb3が92.12であり;
5時間でのb3が95.89であり;
1時間でのb12が−437.12であり;
2時間でのb12が−557.91であり;
3時間でのb12が−561.48であり;
4時間でのb12が−489.08であり;
5時間でのb12が−383.44であり;
1時間でのb13が−414.17であり;
2時間でのb13が−542.65であり;
3時間でのb13が−569.13であり;
4時間でのb13が−518.63であり;
5時間でのb13が−441.05であり;
1時間でのb23が76.74であり;
2時間でのb23が79.7であり;
3時間でのb23が65.43であり;
4時間でのb23が43.23であり;
5時間でのb23が29.91であり;
0.25時間でのa1が217.8であり;
0.5時間でのa1が218.36であり;
1時間でのa1が188.75であり
2時間でのa1が121.23であり;
6時間でのa1が−21.48であり;
0.25時間でのa2が87.91であり;
0.5時間でのa2が93.12であり;
1時間でのa2が96.98であり;
2時間でのa2が100.52であり;
6時間でのa2が100.91であり;
0.25時間でのa3が58.83であり;
0.5時間でのa3が75.08であり;
1時間でのa3が86.32であり;
2時間でのa3が92.04であり;
6時間でのa3が99.99であり;
0.25時間でのa12が−616.98であり;
0.5時間でのa12が−617.39であり;
1時間でのa12が−545.68であり;
2時間でのa12が−377.76であり;
6時間でのa12が69.72であり;
0.25時間でのa13が−536.63であり;
0.5時間でのa13が−576.95であり;
1時間でのa13が−540.35であり;
2時間でのa13が−397.91であり;
6時間でのa13が12.22であり;
0.25時間でのa23が30.77であり;
0.5時間でのa23が31.94であり;
1時間でのa23が32.68であり;
2時間でのa23が32.91であり;かつ
6時間でのa23が9.65である、請求項1〜24のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項26】
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;
圧縮された外側錠剤層が、バゼドキシフェンアセタートを含み;
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲン溶解特性が、実質的に、図30〜32または48〜54のいずれか1つにて示されるものであり;かつ
II型治療剤溶解条件下での錠剤からの治療剤溶解特性が、実質的に、図27〜29または41〜47のいずれか1つにて示されるものである、請求項1記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項27】
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み;
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲン溶解特性が、実質的に、図4〜6、図33(実施例9)、図34(実施例13)、図35(実施例15)、図35(実施例16)、図35(実施例18)または図36(実施例20)のいずれか1つにて示されるものであり;かつ
I型治療剤溶解条件下での錠剤からの治療剤溶解特性が、実質的に、図1〜3、図37(実施例9)、図38(実施例13)、図39(実施例15)、図39(実施例16)、図39(実施例18)または図40(実施例20)のいずれか1つにて示されるものである、請求項1記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項28】
3.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項1〜27のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項29】
2.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項1〜27のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項30】
2%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項1〜27のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項31】
1.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項1〜27のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項32】
コアの錠剤および圧縮された外側錠剤層を含む錠剤中錠剤組成物であって、
a)コアの錠剤が、
1つまたは複数のエストロゲン;
コアの錠剤の約30重量%〜約85重量%を含むコアの充填剤/希釈剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約30重量%を含むコアの充填剤/結合剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約40重量%を含むコアの親水性ゲル形成ポリマー;および
所望により、コアの錠剤の約0.01重量%〜約2重量%を含むコアの潤滑剤成分
を含み、かつ
(b)圧縮された外側錠剤層が、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、1つまたは複数の治療剤;
圧縮された外側錠剤層の約60重量%〜約99.9重量%を含む医薬上許容される担体成分であって、ここで、医薬上許容される担体成分は、所望により、外層の充填剤/希釈剤成分、外層の充填剤/結合剤成分および外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の1つまたは複数を含む、成分;
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約2重量%を含む潤滑剤成分;および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約4重量%を含む抗酸化剤成分を含む、錠剤中錠剤組成物。
【請求項33】
コアの錠剤が、組成物の約10重量%〜約50重量%を含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、組成物の約50重量%〜約90重量%を含む、請求項32記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項34】
圧縮された外側錠剤層が約2kp〜約7kpの硬度を有する、請求項32または33記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項35】
圧縮された外側錠剤層が、界面活性剤または湿潤剤を含まない、請求項32〜34のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項36】
コアの錠剤が、組成物の約10重量%〜約50重量%を含み;
圧縮された外側錠剤層が、組成物の約50重量%〜約90重量%を含み;
圧縮された外側錠剤層が約2kp〜約7kpの硬度を有し;かつ
圧縮された外側錠剤層が、界面活性剤または湿潤剤を含まない、請求項32記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項37】
医薬上許容される担体成分が、外層の充填剤/希釈剤成分を含む、請求項32〜36のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項38】
医薬上許容される担体成分が、外層の充填剤/結合剤成分を含む、請求項32〜37のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項39】
医薬上許容される担体成分が、外層の親水性ゲル形成ポリマー成分を含む、請求項32〜38のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項40】
医薬上許容される担体成分が、
外層の充填剤/希釈剤成分の約30重量%〜約99.9重量%;および
外層の充填剤/結合剤成分の約1重量%〜約70重量%を含む、請求項32〜36のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項41】
医薬上許容される担体成分が、
外層の充填剤/希釈剤成分の約30重量%〜約99.9重量%;および
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の約1重量%〜約70重量%を含む、請求項32〜36のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項42】
医薬上許容される担体成分が、
外層の充填剤/結合剤成分の約30重量%〜約99.9重量%;および
外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の約1重量%〜約70重量%を含む、請求項32〜36のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項43】
コアの充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの1つまたは複数を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
医薬上許容される担体成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチエンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項32〜42のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項44】
コアの充填剤/希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の1つまたは複数を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
医薬上許容される担体成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの1つまたは複数を含み;
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセタートの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項32〜42のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項45】
多数の錠剤中錠剤組成物が、以下の平均溶解特性を有し、
エストロゲン溶解条件下で1、2、3、4および5時間後に1つの組成物あたり放出されるエストロゲンの平均%が、b1*X1、b2X2、b3*X3、b12*X1*X2、b13*X1*X3およびb23*X2*X3の合計と実質的に等しく;かつ
I型治療剤溶解条件下で0.25、0.5、1、2および6時間後に1つの組成物あたり放出される治療剤の平均%が、a1*X1,b2X2、a3*X3、a12*X1*X2、a13*X1*X3およびa23*X2*X3の合計と実質的に等しく;
X1が、存在する場合、圧縮された外側錠剤層における任意の外層の親水性ゲル形成ポリマー成分の重量%であり;
X2が、圧縮された外側錠剤層における外層の充填剤/希釈剤成分の重量%であり;
X3が、存在する場合、圧縮された外側錠剤層における任意の外層の充填剤/結合剤成分の重量%であり;
1時間でのb1が157.4であり;
2時間でのb1が193.09であり;
3時間でのb1が184.1であり;
4時間でのb1が146.45であり;
5時間でのb1が100.25であり;
1時間でのb2が54.47であり;
2時間でのb2が80.09であり;
3時間でのb2が93.71であり;
4時間でのb2が101.05であり;
5時間でのb2が104.11であり;
1時間でのb3が46.75であり;
2時間でのb3が69.86であり;
3時間でのb3が84.19であり;
4時間でのb3が92.12であり;
5時間でのb3が95.89であり;
1時間でのb12が−437.12であり;
2時間でのb12が−557.91であり;
3時間でのb12が−561.48であり;
4時間でのb12が−489.08であり;
5時間でのb12が−383.44であり;
1時間でのb13が−414.17であり;
2時間でのb13が−542.65であり;
3時間でのb13が−569.13であり;
4時間でのb13が−518.63であり;
5時間でのb13が−441.05であり;
1時間でのb23が76.74であり;
2時間でのb23が79.7であり;
3時間でのb23が65.43であり;
4時間でのb23が43.23であり;
5時間でのb23が29.91であり;
0.25時間でのa1が217.8であり;
0.5時間でのa1が218.36であり;
1時間でのa1が188.75であり
2時間でのa1が121.23であり;
6時間でのa1が−21.48であり;
0.25時間でのa2が87.91であり;
0.5時間でのa2が93.12であり;
1時間でのa2が96.98であり;
2時間でのa2が100.52であり;
6時間でのa2が100.91であり;
0.25時間でのa3が58.83であり;
0.5時間でのa3が75.08であり;
1時間でのa3が86.32であり;
2時間でのa3が92.04であり;
6時間でのa3が99.99であり;
0.25時間でのa12が−616.98であり;
0.5時間でのa12が−617.39であり;
1時間でのa12が−545.68であり;
2時間でのa12が−377.76であり;
6時間でのa12が69.72であり;
0.25時間でのa13が−536.63であり;
0.5時間でのa13が−576.95であり;
1時間でのa13が−540.35であり;
2時間でのa13が−397.91であり;
6時間でのa13が12.22であり;
0.25時間でのa23が30.77であり;
0.5時間でのa23が31.94であり;
1時間でのa23が32.68であり;
2時間でのa23が32.91であり;かつ
6時間でのa23が9.65である、請求項32〜44のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項46】
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートを含み;
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲン溶解特性が、実質的に、図33(実施例8)、図33(実施例10)、図33(実施例11)、図34(実施例12)、図34(実施例14)、図35(実施例17)、図36(実施例19)または図36(実施例21)のいずれか1つにて示されるものであり;かつ
I型治療剤溶解条件下での錠剤からの治療剤溶解特性が、実質的に、図37(実施例8)、図37(実施例10)、図38(実施例11)、図38(実施例12)、図38(実施例14)、図39(実施例17)、図40(実施例19)または図40(実施例21)のいずれか1つにて示されるものである、請求項32記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項47】
3.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項32記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項48】
2.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項32記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項49】
2%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項32記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項50】
1.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項32記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項51】
コアの錠剤および圧縮された外側錠剤層を含む錠剤中錠剤組成物であって、
a)コアの錠剤が、
1つまたは複数のエストロゲン;
コアの錠剤の約30重量%〜約85重量%を含むコアの充填剤/希釈剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約30重量%を含むコアの充填剤/結合剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約40重量%を含むコアの親水性ゲル形成ポリマー;および
所望により、コアの錠剤の約0.01重量%〜約2重量%を含むコアの潤滑剤成分
を含み、かつ
(b)圧縮された外側錠剤層が、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、1つまたは複数の治療剤;
圧縮された外側錠剤層の約25重量%〜約65重量%を含む外層の充填剤/希釈剤成分;
圧縮された外側錠剤層の約20重量%〜約50重量%を含む外層の充填剤/結合剤成分;
圧縮された外側錠剤層の約2重量%〜約15重量%を含む崩壊剤成分;
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約4重量%を含む外層の湿潤剤成分;
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約2重量%を含む外層の潤滑剤成分;および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約4重量%を含む抗酸化剤成分を含む、錠剤中錠剤組成物。
【請求項52】
コアの充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの1つまたは複数を含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
外層の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
外層の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴムの1つまたは複数を含み;
外層の崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースの1つまたは複数を含み;
任意の外層の湿潤剤成分が、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、ポリエトキシ化脂肪酸エステルおよびポリグリコリゼドグリセリドの1つまたは複数を含み;
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項51記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項53】
コアの充填剤/希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の1つまたは複数を含み;
コアの充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
コアの親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;
任意のコアの潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
外層の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース一水和物を含み;
外層の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
外層の崩壊剤成分が、アルファ化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムの1つまたは複数を含み;
任意の外層の湿潤剤成分が、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマーを含み;
任意の外層の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
任意の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセタートの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項51記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項54】
3.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項51〜53のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項55】
2.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する、請求項51〜53のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項56】
2%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項51〜53のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項57】
1.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する、請求項51〜53のいずれか1項記載の多数の錠剤中錠剤組成物から選択される錠剤中錠剤組成物。
【請求項58】
錠剤中錠剤組成物の製造方法であって、
第1の固体混合物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程;および
第2の固体混合物をコアの錠剤に対して圧縮して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程を含む方法であって、
ここで、
a)第1の固体混合物は、
1つまたは複数のエストロゲン;
第1の固体混合物の約30重量%〜約85重量%を含む第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分;
第1の固体混合物の約1重量%〜約30重量%を含むコアの充填剤/結合剤成分;
第1の固体混合物の約1重量%〜約40重量%を含む第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー;および
所望により、第1の固体混合物の約0.01重量%〜約2重量%を含む第1の固体混合物の潤滑剤成分を含み、かつ
(b)第2の固体混合物は、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、1つまたは複数の治療剤;
第2の固体混合物の約10重量%〜約80重量%を含む第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分;
第2の固体混合物の約1重量%〜約70重量%を含む第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分;
圧縮された外側錠剤層の約1重量%〜約60重量%を含む第2の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー;
所望により、第2の固体混合物の約0.01重量%〜約4重量%を含む第2の固体混合物の抗酸化剤成分;および
所望により、第2の固体混合物の約0.01重量%〜約2重量%を含む第2の固体混合物の潤滑剤成分を含む、方法。
【請求項59】
1つまたは複数の治療剤、第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分、第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、および第2の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分を混合して、第2の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項58記載の方法。
【請求項60】
混合する工程が、
1つまたは複数の治療剤および第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分を混合して、最初の混合物を形成すること;ならびに
第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分および第2の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分を最初の混合物と混合して、第2の固体混合物を形成することをさらに含む、請求項59記載の方法。
【請求項61】
混合する工程の後、圧縮する行程の前に、第2の固体混合物を造粒する工程、次いで製粉する工程をさらに含んで、圧縮された外側錠剤層を形成する、請求項60記載の方法。
【請求項62】
1つまたは複数の治療剤、第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分、第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分および第2の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分と、第2の固体混合物の抗酸化剤成分、および、所望により、任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分の少なくとも1つの部分を混合し、第2の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項61記載の方法。
【請求項63】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分、第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合し、第1の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項58〜62のいずれか1項記載の方法。
【請求項64】
混合する工程の後で、第1の固体混合物を造粒する工程、次いで製粉する工程をさらに含む、請求項63記載の方法。
【請求項65】
(a)造粒する工程の間に、第1の固体混合物に水を添加する工程;および
(b)製粉する工程の前に、第1の造粒混合物を乾燥させる工程をさらに含む、請求項64記載の方法。
【請求項66】
第1の造粒混合物を約1%〜約3%の乾燥減量(LOD)まで乾燥させる工程をさらに含む、請求項65記載の方法。
【請求項67】
(i)第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分、第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合して、第1の固体混合物を形成する工程;
(ii)水の存在下で、工程(i)の第1の固体混合物を造粒する工程;
(iiii)工程(ii)の第1の固体混合物を乾燥させる工程;
(iv)工程(iii)の第1の固体混合物を製粉する工程;
(v)所望により、存在する場合、任意の第1の固体混合物の潤滑剤成分と工程(iv)の第1の固体混合物を混合する工程;
(vi)用いる場合、工程(iv)または工程(v)の第1の固体混合物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程;
(vii)1つまたは複数の治療剤、および第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分を混合して、最初の混合物を形成する工程;
(viii)第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分および第2の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分を最初の混合物と混合して、第2の固体混合物を形成する工程;
(ix)所望により、工程(viii)の第2の固体混合物を造粒する工程;
(x)所望により、用いる場合、少なくとも1つの部分の任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分と、工程(viii)または工程(ix)の第2の固体混合物を混合する工程;ならびに
(xi)用いる場合、工程(viii)または工程(ix)もしくは(x)の後で、工程(vi)の第2の固体混合物を工程(iv)のコアの錠剤に圧縮して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程をさらに含む、請求項58記載の方法。
【請求項68】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意の第1の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴムの1つまたは複数を含み;
第2の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項58〜67のいずれか1項記載の方法。
【請求項69】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;
任意の第1の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の1つまたは複数を含み;
第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
第2の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;
任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
任意の第2の固体混合物の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセタートの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項58〜67のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項70】
3.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項58〜69のいずれか1項記載の方法。
【請求項71】
2.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項58〜69のいずれか1項記載の方法。
【請求項72】
2%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項58〜69のいずれか1項記載の方法。
【請求項73】
1.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項58〜69のいずれか1項記載の方法。
【請求項74】
請求項58〜73のいずれか1項記載の方法の製造物。
【請求項75】
請求項74記載の多数の製造物。
【請求項76】
圧縮された外側錠剤層が約2kp〜約7kpの硬度を有する、請求項74または75記載の製造物。
【請求項77】
錠剤中錠剤組成物の製造方法であって、
第1の固体組成物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程;および
第2の固体組成物をコアの錠剤に圧縮して、外側錠剤層を形成する工程を含む方法であって、
ここで、
a)第1の固体混合物は、
1つまたは複数のエストロゲン;
コアの錠剤の約30重量%〜約85重量%を含む第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約30重量%を含むコアの充填剤/結合剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約40重量%を含む第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー;および
所望により、コアの錠剤の約0.01重量%〜約2重量%を含む第1の固体混合物の潤滑剤成分を含み、かつ
(b)第2の固体混合物は、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、1つまたは複数の治療剤;
圧縮された外側錠剤層の約60重量%〜約99.9重量%を含む医薬上許容される担体成分であって、ここで、外層の医薬上許容される担体成分は、所望により、第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分および第2の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分の1つまたは複数を含む、成分;
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約2重量%を含む第2の固体混合物の潤滑剤成分;および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約4重量%を含む第2の固体混合物の抗酸化剤成分を含む、方法。
【請求項78】
1つまたは複数の治療剤および医薬上許容される担体成分を混合して、第2の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項77記載の方法。
【請求項79】
圧縮する工程の前に、第2の固体混合物を造粒し、次いで製粉して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程をさらに含む、請求項78記載の方法。
【請求項80】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分、第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合して、第1の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項77〜79のいずれか1項記載の方法。
【請求項81】
圧縮する工程の前に、第1の固体混合物を造粒し、次いで製粉して、コアの錠剤を形成する工程をさらに含む、請求項80記載の方法。
【請求項82】
(a)造粒する工程の間、第1の固体混合物に水を添加する工程;および
(b)製粉する工程の前に、第1の造粒混合物を乾燥させる工程をさらに含む、請求項81記載の方法。
【請求項83】
(i)第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分、第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合して、第1の固体混合物を形成する工程;
(ii)水の存在下で、工程(i)の第1の固体混合物を造粒する工程;
(iii)造粒する工程の後で、工程(iii)の第1の固体混合物を製粉する工程;
(v)所望により、存在する場合、任意の第1の固体混合物の潤滑剤成分と工程(iii)の第1の固体混合物を混合する工程;
(v)用いる場合、工程(iiii)または任意の工程(iv)の第1の固体混合物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程;
(vi)1つまたは複数の治療剤および医薬上許容される担体成分を混合して、最初の混合物を形成する工程;
(vii)所望により、工程(vi)の第2の固体混合物を造粒し、次いで製粉する工程;
(viii)所望により、用いる場合、工程(vi)または任意の工程(vii)の第2の固体混合物を任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分と混合する工程;および
(ix)工程(vi)または任意の工程(vi)および(vii)の後で、用いる場合、工程(vi)の第2の固体混合物を工程(iv)のコアの錠剤に圧縮して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程をさらに含む、請求項77記載の方法。
【請求項84】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意の第1の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
医薬上許容される担体成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の固体混合物の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項77〜83のいずれか1項記載の方法。
【請求項85】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;
任意の第1の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
医薬上許容される担体成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
任意の第2の固体混合物の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセタートの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項77〜83のいずれか1項記載の錠剤中錠剤組成物。
【請求項86】
3.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項77〜85のいずれか1項記載の方法。
【請求項87】
2.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項77〜85のいずれか1項記載の方法。
【請求項88】
2%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項77〜85のいずれか1項記載の方法。
【請求項89】
1.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項77〜85のいずれか1項記載の方法。
【請求項90】
請求項77〜89のいずれか1項記載の方法の製造物。
【請求項91】
請求項90記載の多数の製造物。
【請求項92】
圧縮された外側錠剤層が約2kp〜約7kpの硬度を有する、請求項90または91記載の製造物。
【請求項93】
錠剤中錠剤組成物の製造方法であって、
第1の固体組成物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程;および
第2の固体組成物をコアの錠剤に圧縮して、外側錠剤層を形成する工程を含む方法であって、
ここで、
a)第1の固体混合物は、
1つまたは複数のエストロゲン;
コアの錠剤の約30重量%〜約85重量%を含む第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約30重量%を含むコアの充填剤/結合剤成分;
コアの錠剤の約1重量%〜約40重量%を含む第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー;および
所望により、コアの錠剤の約0.01重量%〜約2重量%を含む第1の固体混合物の潤滑剤成分を含み、かつ
(b)第2の固体混合物は、
選択的なエストロゲン受容体調節因子およびプロゲステロン剤からなる群より選択される、1つまたは複数の治療剤;
圧縮された外側錠剤層の約25重量%〜約65重量%を含む第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分;
圧縮された外側錠剤層の約20重量%〜約50重量%を含む第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分;
圧縮された外側錠剤層の約2重量%〜約15重量%を含む第2の固体混合物の崩壊剤成分;
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約4重量%を含む第2の固体混合物の湿潤剤成分;
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約2重量%を含む第2の固体混合物の潤滑剤成分;および
所望により、圧縮された外側錠剤層の約0.01重量%〜約4重量%を含む第2の固体混合物の抗酸化剤成分を含む、方法。
【請求項94】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分、第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分、およびエストロゲンを混合して、第1の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項93記載の方法。
【請求項95】
混合する工程の後で、第1の固体混合物を造粒し、次いで製粉する工程をさらに含む、請求項94記載の方法。
【請求項96】
(a)造粒する工程の間に、第1の固体混合物に水を添加する工程;および
(b)製粉する工程の前に、第1の造粒混合物を乾燥させる工程をさらに含む、請求項95記載の方法。
【請求項97】
1つまたは複数の治療剤、存在する場合、任意の第2の固体混合物の湿潤剤成分、および、存在する場合、任意の第2の固体混合物の抗酸化剤成分を、第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分および第2の固体混合物の崩壊剤成分のそれぞれの少なくとも1つの部分と混合して、最初の混合物を形成する工程をさらに含む、請求項93〜96のいずれか1項記載の方法。
【請求項98】
混合する工程の後で、最初の混合物を造粒し、次いで製粉して、造粒混合物を形成する工程をさらに含む、請求項97記載の方法。
【請求項99】
第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分および第2の固体混合物の崩壊剤成分の残りの部分と、造粒混合物を混合して、第2の固体混合物を形成する工程をさらに含む、請求項98記載の方法。
【請求項100】
第2の固体混合物をコアの錠剤に圧縮する前に、存在する場合、第2の固体混合物を任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分と混合する工程をさらに含む、請求項99記載の方法。
【請求項101】
(i)第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分、第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分およびエストロゲンを混合して、第1の固体混合物を形成する工程;
(ii)水の存在下で、工程(i)の第1の固体混合物を造粒する工程;
(iiii)工程(ii)の第1の固体混合物を乾燥させる工程;
(iv)工程(iii)の第1の固体混合物を製粉する工程;
(v)所望により、存在する場合、任意の第1の固体混合物の潤滑剤成分と工程(iv)の第1の固体混合物を混合する工程;
(vi)用いる場合、工程(iv)または工程(v)の第1の固体混合物を圧縮して、コアの錠剤を形成する工程;
(vii)1つまたは複数の治療剤、存在する場合、任意の第2の固体混合物の湿潤剤成分、存在する場合、任意の第2の固体混合物の抗酸化剤成分を、第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分および第2の固体混合物の崩壊剤成分のそれぞれの少なくとも1つの部分と混合して、最初の混合物を形成する工程;
(viii)所望により、工程(vii)の第2の固体混合物を造粒し、製粉して、造粒混合物を形成する工程;
(ix)第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分、第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分および第2の固体混合物の崩壊剤成分の残りの部分と、工程(vii)の最初の混合物または工程(viii)の造粒混合物のいずれかを混合して、第2の固体混合物を形成する工程;
(x)所望により、少なくとも1つの部分の任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分と、工程(ix)の第2の固体混合物を混合する工程;ならびに
(xi)工程(ix)または工程(x)のいずれかの第2の固体混合物を工程(vi)のコアの錠剤に圧縮して、圧縮された外側錠剤層を形成する工程をさらに含む、請求項93記載の方法。
【請求項102】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガントゴムの1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴムおよびグァーガムの1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1つまたは複数を含み;
第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴムおよびトラガカントゴムの1つまたは複数を含み;
第2の固体混合物の崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の湿潤剤成分が、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、ポリエトキシ化脂肪酸エステルおよびポリグリコリゼドグリセリドの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の潤滑剤が、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の抗酸化剤成分が、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセタート、ブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項93〜101のいずれか1項記載の方法。
【請求項103】
第1の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトースおよびラクトース一水和物の1つまたは複数を含み;
第1の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
第1の固体混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;
任意の第1の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
第2の固体混合物の充填剤/希釈剤成分が、ラクトース一水和物を含み;
第2の固体混合物の充填剤/結合剤成分が、結晶セルロースを含み;
第2の固体混合物の崩壊剤成分が、アルファ化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムの1つまたは複数を含み;
任意の第2の固体混合物の湿潤剤成分が、存在する場合、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマーを含み;
任意の第2の固体混合物の潤滑剤成分が、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み;
任意の第2の固体混合物の成分が、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセタートの1つまたは複数を含み;
コアの錠剤が、少なくとも1つの結合型エストロゲンを含み;かつ
圧縮された外側錠剤層が、メドロキシプロゲステロンアセタートまたはバゼドキシフェンアセタートを含む、請求項93〜101のいずれか1項記載の方法。
【請求項104】
3.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項93〜103のいずれか1項記載の方法。
【請求項105】
2.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の治療剤の含量均一性を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項93〜103のいずれか1項記載の方法。
【請求項106】
2%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項93〜103のいずれか1項記載の方法。
【請求項107】
1.5%とほぼ等しいかまたはそれ未満の重量変動を有する多数の錠剤中錠剤組成物を製造する、請求項93〜103のいずれか1項記載の方法。
【請求項108】
請求項93〜107のいずれか1項記載の方法の製造物。
【請求項109】
請求項108記載の多数の製造物。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【公表番号】特表2010−515758(P2010−515758A)
【公表日】平成22年5月13日(2010.5.13)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−545710(P2009−545710)
【出願日】平成20年1月11日(2008.1.11)
【国際出願番号】PCT/US2008/050899
【国際公開番号】WO2008/089087
【国際公開日】平成20年7月24日(2008.7.24)
【出願人】(591011502)ワイス エルエルシー (573)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年5月13日(2010.5.13)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年1月11日(2008.1.11)
【国際出願番号】PCT/US2008/050899
【国際公開番号】WO2008/089087
【国際公開日】平成20年7月24日(2008.7.24)
【出願人】(591011502)ワイス エルエルシー (573)
【Fターム(参考)】
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