長期的な腫瘍停留を示す光増感剤を用いた多回投与プロトコールによる光線力学療法の改善された効果及び安全性
【課題】照射の前に光増感剤（ＰＳ）の連続的な多回投与を用いて、癌、乾癬及び関節炎を含む、疾患を生じた過剰増殖性組織を治療するために、光線力学療法のより安全で改善された方法を提供する。
【解決手段】光増感剤は、正常組織におけるよりも長い時間、疾患組織中に停留することによって特徴付けられる。投与の間の間隔は、正常組織のＰＳ含量が、次の投与の前及び照射の前に基線値又は無視し得るレベルまで低下するのに十分な期間であるように選択される。その時点で、疾患組織のＰＳ含量はまだ高く、最後のＰＳ投与後の初期含量の２分の１以上である。このようにして、疾患組織に対するより良好な選択性を有するＰＤＴが達成される。連続的なＰＳ投与により、正常組織へのＰＳ負荷は低いままに保持できるので、副作用、例えば日光又は明るい屋内人工照明による皮膚の損傷、を軽減することができる。ＰＳ投与の間及び場合により照射との間の正確な期間は治療によって異なり、個人的なベースで決定される。本発明と共に使用するための好ましいＰＳは、腫瘍組織において高く且つ長期的な局在を有する。これらの品質を備えた好ましいＰＳはフェオホルビドａである。
【解決手段】光増感剤は、正常組織におけるよりも長い時間、疾患組織中に停留することによって特徴付けられる。投与の間の間隔は、正常組織のＰＳ含量が、次の投与の前及び照射の前に基線値又は無視し得るレベルまで低下するのに十分な期間であるように選択される。その時点で、疾患組織のＰＳ含量はまだ高く、最後のＰＳ投与後の初期含量の２分の１以上である。このようにして、疾患組織に対するより良好な選択性を有するＰＤＴが達成される。連続的なＰＳ投与により、正常組織へのＰＳ負荷は低いままに保持できるので、副作用、例えば日光又は明るい屋内人工照明による皮膚の損傷、を軽減することができる。ＰＳ投与の間及び場合により照射との間の正確な期間は治療によって異なり、個人的なベースで決定される。本発明と共に使用するための好ましいＰＳは、腫瘍組織において高く且つ長期的な局在を有する。これらの品質を備えた好ましいＰＳはフェオホルビドａである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疾患組織において選択的に蓄積する光増感剤を使用した、細胞増殖亢進を伴う悪性腫瘍又は疾患組織の光線力学療法に関する。特に、本発明は、疾患組織における光感受性（効果）を改善し、正常組織のための安全性を高めるために疾患組織における光増感剤の蓄積を促進するための光増感剤の時間を分けた多回投与に関する。
【背景技術】
【０００２】
光線力学療法（ＰＤＴ）は、癌及び他の過剰増殖性疾患の治療のための周知の方法である。そのような他の過剰増殖性疾患は、皮膚疾患である乾癬、並びに関節の慢性炎症性疾患である関節炎を含む。
【０００３】
ＰＤＴでは、光増感剤（ＰＳ）が生物に適用され、疾患が生じた過剰増殖性組織では正常組織よりも大きな度合で光増感剤が蓄積すると予想される。この弁別的蓄積はいくつかの因子に帰せられる。血液中では、ＰＳは様々な度合で血漿タンパク質に結合する。これらの血漿タンパク質の１つは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）である。ＬＤＬは、正常細胞よりも高い度合で腫瘍細胞又は過剰増殖性疾患における他の細胞によって取り込まれ得る。それ故、より高い量のＰＳが腫瘍細胞又は他の過剰増殖性組織に送達される。さらなる因子は、毛細管の透過性上昇を導く、悪性組織における変化した毛細管構造であると考えられる。さらに、腫瘍組織は正常組織よりも低いｐＨを有し得る。低いｐＨは、カルボキシル基を有するＰＳの蓄積を促進する。これらの基は陽子に結合し、それによって荷電ＰＳよりも容易に生体膜を透過することができる無電荷ＰＳ分子を導くからである。もう１つの因子は悪性細胞におけるＰＳの低い代謝である。
【０００４】
ＰＳの弁別的蓄積は、ＰＤＴの間の照射によって、又は特に皮膚の場合は通常の日光又は屋内の人工照明によって、加えられる損傷から正常細胞及び組織を保護することを助けるので、ＰＤＴのための方法を開発する上で極めて望ましい目標である。これまでのところ公知のＰＳはすべて、活性化されたとき、それらに近接する健常細胞と疾患細胞の両方に損傷を生じさせる。それ故、ＰＳが正常組織に比べて疾患組織において選択的に蓄積する能力は、ＰＤＴによる有益な治療の重要な要素である。理想的には、ＰＤＴの間に悪性細胞だけが破壊されるべきである。周辺の正常で健康な細胞の機能が変化しないこと及び無傷の結合組織線維の存在が持続することは、ＰＤＴによる良好な機能的及び構造的（及び多くの場合良好な美容的）結果のための基礎である。弁別的ＰＳ蓄積が存在しなければ、悪性細胞の選択的照射の必要性が生じる。これは、しかしながら、満足し得る治療のためには一般に不可能である。ＰＤＴにおける腫瘍の照射範囲は、すべての末梢癌細胞が破壊されるのを確実にするために腫瘍の周囲を余分に含まねばならない。さらに、組織におけるＰＤＴの作用を正確に腫瘍の深さに制限することは不可能である。その場合も、やはり安全な余裕が必要である。
【０００５】
［特許文献１］は、より大きな腫瘍面積を覆うために腫瘍塊へのＰＳの直接の単一又は多数局所投与を述べている。多数投与については、特定容積の腫瘍が光増感剤に暴露されるように、各々の投与は空間的に分けられる。この特許は、有効なＰＤＴ治療を達成するために、大きな容積の疾患組織にわたって光増感剤の所望レベルを確立し、維持するためにほぼ同時の空間的に分けられた多数投与を用いる。しかし、正常組織のための安全性を維持又は改善しながら疾患組織における感受性を高めるための指針は提供されていない。
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４，９５７，４８１号
【０００７】
ＰＳの反復投与を含むもう１つの方法は［特許文献２］に述べられており、この特許は、特に平滑筋細胞において結合部位への増殖因子のアクセスをブロックすることによって再狭窄を予防するために、心臓血管疾患の治療のための補助又は単独手法としての光線力学療法（ＰＤＴ）の使用を開示している。この方法は、いかなる光線療法とも無関係に結合部位をブロックするために光増感剤と筋細胞の間の物理的又は化学的相互作用を利用する、光線療法を伴う又は伴わない薬物動態療法に基づく。この方法では、光増感剤は手術又は介入処置の前に投与され、その後、時間を経て細胞から清掃又はウォッシュアウトされた光増感剤を置き換えて、結合部位をブロックするのに十分なレベルの光増感剤濃度を維持するために処置後に再投与される。この方法は、いかにして正常組織のための安全性を維持又は改善しながらＰＤＴ治療の効果を高めるかは対象としていない。
【０００８】
【特許文献２】米国特許第５，２９８，０１８号
【０００９】
［特許文献３］に関連する方法が、血管形成術後の内部過形成の発現を阻止するための［特許文献４］に述べられている。その方法は、基本的に血管形成術と同時に又は血管形成術後に緑色ポルフィリンを被験者に投与することから成る。緑色ポルフィリンの照射活性化はこの方法の一部ではない。この方法は、それ故、光線力学療法の治療を対象としていない。そのため、いかにして正常組織のための安全性を維持又は改善しながらＰＤＴ治療の効果を高めるかは取り上げられていない。
【００１０】
【特許文献３】米国特許第５，２９８，０１８号
【特許文献４】米国特許第５，４２２，３６２号
【００１１】
２回の光増感剤投与プロトコールを特徴とする、光増感剤Ｆｏｓｃａｎ（登録商標）の組織吸収の試験が実施された。［非特許文献１］；［非特許文献２］この試験は、Ｆｏｓｃａｎ（登録商標）として知られる、メタ−テトラヒドロキシフェニルクロリン（ｍＴＨＰＣ）に限定され、「ＰＤＴ損傷の限度までの光増感剤Ｆｏｓｃａｎについての薬物動態及び薬力学的パラメータ」に関する。マウスにおけるＦｏｓｃａｎの分布をＦｏｓｃａｎの単回及び２回注射後に測定し、腫瘍及び癌細胞のＰＤＴ応答を測定した。血漿中の濃度の変化は単回注射と２回注射に関して有意に異ならず、また皮膚と腫瘍組織における相対濃度も単回注射又は２回注射後で有意差がなかった。それ故、これらの論文は、基本的に光増感剤Ｆｏｓｃａｎの多回投与は単回投与と比較してＦｏｓｃａｎのＰＤＴ作用を変化させないことを明らかにしている。
【００１２】
【非特許文献１】Ｃｒａｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ,“Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ：ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｎ ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ”，ＳＰＩＥ Ｖｏｌ．４１５６（２００１），ｐ．６３−６７
【非特許文献２】Ｃｒａｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ,“Ｆｏｓｃａｎ（登録商標） ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ”，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（２００３）８８，２８３−２９０
【００１３】
治療の有効性を高めるため及び健常組織を損傷からより有効に保護するために、過剰増殖性又は疾患組織における光増感剤の濃度及び蓄積の選択性を高める方法が求められている。本発明はこの需要に応えるものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
癌、乾癬、関節炎及び前癌性病変を含む、疾患を生じた過剰増殖性組織のための、改善された効果と安全性を伴う光線力学療法の治療を提供することが本発明の１つの目的である。
【００１５】
先行技術の方法によって可能であるよりも、疾患を生じた組織におけるＰＳのより高く且つより選択的な濃度を生じさせる光線力学療法の治療方法を提供することが本発明のさらなる目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
簡単に述べると、本発明は、照射の前に光増感剤（ＰＳ）の連続的な多回投与を用いて、癌、乾癬及び関節炎を含む、疾患を生じた過剰増殖性組織を治療するためのより安全で改善された方法を提供する。好ましい光増感剤は、正常組織におけるよりも長い時間、疾患組織中に停留することによって特徴付けられる。投与の間の間隔は、正常組織のＰＳ含量が、次の投与の前及び照射の前に基線値又は無視し得るレベルまで低下するのに十分な期間であるように選択される。その時点で、疾患組織のＰＳ含量はまだ高く、最後のＰＳ投与後の初期含量の２分の１以上である。このようにして、疾患組織に対するより良好な選択性を有するＰＤＴが達成される。連続的なＰＳ投与により、正常組織へのＰＳ負荷は低いままに保持できるので、副作用、例えば日光又は明るい屋内人工照明による皮膚の損傷、を軽減することができる。ＰＳ投与の間及び場合により照射との間の正確な期間は治療によって異なり、個人的なベースで決定される。本発明と共に使用するための好ましいＰＳは、腫瘍組織において高く且つ長期的な局在を有する。これらの品質を備えた好ましいＰＳはフェオホルビドａ（ｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅ ａ）である。
【００１７】
本発明の前記及び他の目的、特徴及び利点は、付属の図面と合わせて以下の詳細な説明を読むことから明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
原則的に悪性腫瘍の光線力学療法（ＰＤＴ）は１つの治療選択肢となってきた。しかし、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ及びそのプロドラッグ５−ＡＬＡなどの現在使用可能な承認済み光増感剤は、幾分かは満足がいかない。本発明は、正常組織と比較して腫瘍組織において極めて長期的な停留を示す光増感剤（ＰＳ）によるＰＤＴの改善を述べる。照射に先立つそのようなＰＳの連続的な多回投与がいかにして正常組織に比べて腫瘍中のＰＳの高濃度を導き得るか、あるいは正常組織におけるピークＰＳ濃度を最低限に抑え、それによってＰＤＴの副作用を軽減し得るかを述べる。この方法はまた、健常組織への副作用が比較的少ないＰＤＴ治療を提供するために、腫瘍又は他の疾患を生じた過剰増殖性組織におけるＰＳの高度選択的局在化を達成するためにも有効である。この方法は、それ故、これまでのＰＤＴ方法よりも安全で有効なＰＤＴ治療である。
【００１９】
本発明は、ＰＤＴにおける照射が疾患組織に厳密に限定できない場合、例えば体内の腫瘍の間隙ＰＤＴ（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ＰＤＴ）の場合、光送達ファイバーの設置が困難である場合、又はすべての疾患細胞が破壊されるのを確実にするために腫瘍の周囲を越えた照射が必要である場合に、特に価値がある。高い選択性はまた、健常組織中に保持されるＰＳがより低い又は無視しうる量であるため、副作用を低下させるためにも有益である。これは、全身適用後、特に治療後長期にわたって皮膚が日光又は明るい屋内照明による損傷を受けやすくなる皮膚の全身適用後の光感作を低減するために重要である。健常組織におけるより低い濃度は、治療期間中及び治療後の健常組織へのより少ない損傷を意味する。
【００２０】
多くのＰＳは、正常組織と疾患組織において同様の蓄積率を有する。ＰＳは、しかしながら、これら２種類の組織において異なる蓄積率を示すこともある。これは、そのＰＳの細胞代謝が腫瘍細胞又は過剰増殖性組織の細胞においてはるかに低い場合に特に起こり得る。その場合腫瘍細胞のＰＳ含量の低下は正常細胞より遅れる。そのような場合、疾患組織と正常組織の間のＰＳ蓄積の差はＰＳの反復投与によってさらに上昇し得る。ＰＳの最初の適用後、健常組織、例えば皮膚、におけるＰＳレベルが基線値又は無視しうる値に達する間、一定期間を経過させる。そのとき腫瘍のＰＳ含量はまだ高いままである。この時点で２回目のＰＳ投与を実施する。腫瘍ＰＳ含量はかなり上昇し、健康な正常組織に比べて高いままであるが、正常組織ではＰＳ含量は時間の経過と共に再び基線又は無視しうるレベルに戻る。その時点で再びＰＳを投与することができ、腫瘍ＰＳ含量をさらに上昇させる。腫瘍又は他の異常細胞において長期的な局在を有する適切なＰＳによる反復投与は、これらの非正常細胞においてはなはだしく高い含量を得るため、又はＰＤＴ治療における効果のために十分な疾患組織中の濃度を有しながら、正常な健康細胞においてはなはだしく低い含量を得るために使用することができる。後者の場合、例えば皮膚のＰＳ濃度は低いままであり得るので、日光又は明るい人工照明による皮膚損傷の危険度が低減する。
【００２１】
本発明と共に使用するのに適したＰＳは、正常組織が既にＰＳを大部分排除して、低い基線ＰＳ含量に達した後、腫瘍濃度にほとんど変化を示さないことによって特徴付けられる。反復投与によって非正常組織における高い弁別的蓄積を可能にする、非正常細胞において長期的な停留を有する適切なＰＳの一例は、フェオホルビドａである。フェオホルビドａは、周辺の健常組織と比較して腫瘍において高く且つ長期的な局在を達成することができ、それ故ここで述べる多回投与プロトコールに適する。適切な種類のＰＳのもう１つの例は、同じく疾患組織において比較的高い長期的な局在を達成することができる、バクテリオフェオホルビドである。
【００２２】
フェオホルビドａは、葉緑素から誘導される、天然に生じるポルフィリン化合物である。フィチル側鎖と中央のマグネシウムイオンを除去することによって葉緑素から生成される。フェオホルビドａ含量は、化学的に誘導したラット皮膚腫瘍において投与後４８時間まで高いままであり、一方正常皮膚のフェオホルビドａ含量は投与後２４時間までに基線値に達し、腫瘍のフェオホルビドａ含量の１０分の１であった［非特許文献３］。ヌードマウスにおける異種移植ヒト膵腫瘍のフェオホルビドａ含量は、投与後４−４８時間の間低下せず、一方正常皮膚のＰＳ含量は２４時間後に低い基線値に達した［非特許文献４］。正常膵臓のフェオホルビドａ含量は２４時間後には低い一定値に達したが、膵腫瘍の含量は少なくとも４８時間高いままであった［非特許文献５］。ラット下垂体腫瘍のフェオホルビドａ含量は投与後６時間にわたってゆっくりと低下し、一方正常下垂体の含量は４時間後に基線値に達した［非特許文献６］。
【００２３】
【非特許文献３】Ｍａｅｄａ ｅｔ ａｌ,“Ｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅ ａ ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｈｏｔｏｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ”，Ｐｈｏｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ １９８７，９，４５−４９
【非特許文献４】Ｈａｊｒｉ ｅｔ ａｌ,“Ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ”，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ １９９９，８６，８９９−９０６
【非特許文献５】Ａｐｒａｈａｍｉａｎ ｅｔ ａｌ,“Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅ ａ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｉｎ ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ｒａｔｓ”，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ １９９３，８，１０１−１１４
【非特許文献６】Ｙａｎｏ ｅｔ ａｌ, “Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｒａｔ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｔｕｍｏｒ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｕｓｉｎｇ ｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅ ａ ａｎｄ ｗｈｉｔｅ ｌｉｇｈｔ”，Ｌａｓｅｒｓ ｉｎ Ｓｕｒｇｅｒｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９１，１１，１７４−１８２
【００２４】
好ましい実施形態では、ＰＳ製剤を静脈内投与するが、より局所的な投与も考慮される。例えば皮膚腫瘍又は乾癬などの治療のためには、ここで述べる投与を局所的に実施することができ、その場合、ＰＳをクリーム又は軟膏に組み込んで、罹患領域に塗布することができる。一般に、本発明の恩恵（改善された効果及び安全性）は静脈内又は経口投与されるＰＳ製剤に関して最大である。しかし、局所投与は一般にＰＳを投与する上でより大きな特異性を可能にするが、本発明はまた、局所ＰＤＴの有効性も改善する。例えば、検出されない疾患細胞又は疾患領域を光増感剤に暴露し、光増感剤が吸収されるのを確実にするために、腫瘍の面積よりも大きな面積にＰＳを適用することがしばしば望ましい。多くの先行技術のＰＤＴ適用では、これは健常組織を損傷する危険度を上昇させる。本発明は、それがもたらす高い特異性及び照射の時点での健常組織におけるＰＳの低濃度の故に、健常組織への重大な損傷を引き起こすことなくより大きな面積にわたる適用を可能にする。
【００２５】
ＰＳの投与の間の間隔は、正常組織のＰＳ含量が、次の投与の前及び場合により照射の前に基線値まで低下することが可能であるように選択される。基線値は、ＰＳ含量のさらなる低下が投与後の初期低下よりもはるかに緩やかであり、好ましくはＰＤＴの間に実施される照射による組織損傷が無視しうる程度である値を意味する。その時点で、疾患組織のＰＳ含量はまだ高いはずであり、例えば最後のＰＳ投与後の初期含量の２分の１以上である。このようにして、疾患組織に対するより良好な選択性を有するＰＤＴが達成される。連続的なＰＳ投与により、正常組織におけるＰＳ濃度は低いままに保持できるので、副作用、例えば日光又は明るい屋内人工照明による皮膚の損傷、を軽減することができる。
【００２６】
多回投与プロトコールによるＰＤＴを開始する前に、投与する適切な用量を最初に選択しなければならない。用量は、組織型、疾患及び使用する光増感剤などのパラメータに従って異なり、投与後のＰＳの濃度が健常組織においてそのピークに達したときに起こる副作用によって制限される。用量はまた、腫瘍又は他の疾患組織のＰＳ取込み能力によっても制限される。
【００２７】
次に、投与の間の適切な時間間隔を選択する。この間隔は、正常組織におけるＰＳ含量が低い又は無視し得るレベルに戻るのに十分な長さでなければならない。これらのレベルは、これらの組織におけるピークＰＳ濃度に比べて低い、例えばピークの濃度の２０％未満でなければならない。さらに、間隔は、その後２４時間のうちに濃度がさらに大きく低下しない、例えば５０％以下に低下しないような間隔であるべきである。言い換えると、前記間隔は、健常組織における光増感剤濃度が低く、濃度の低下が実質的に横ばい状態になった時点で停止すべきである。ＰＤＴにおいて照射される健常組織におけるＰＳレベルは無視しうる程度であるはずなので、正常組織は光線力学療法の間にごくわずかしか有害な光線力学作用を受けない。そのようなわずかな有害作用は、治療する医師にとって許容される、正常組織への作用である。類推による一例では、わずかな有害作用は、水疱形成又は永続的な毒性作用を伴うことがあるより重症の日焼けと異なり、皮膚の発赤及び場合により黒化をもたらす、軽度の日焼けの皮膚科学的所見において見られるものである。
【００２８】
一部の場合は、照射される健常組織中のＰＳレベルが光線力学作用についての閾値以下である間隔を選択することができるので、照射の間健常組織においては全く作用が起こらない。照射される健常組織におけるＰＳ濃度は、好ましくはそのような閾値以下であるレベルに達するべきである。
【００２９】
適切な間隔が選択され、経過した後、ＰＳの２回目の用量を投与する。ＰＳの３回目の投与は、所望する場合、健常組織、例えば疾患組織の周囲の健常組織におけるＰＳ含量が、２回目のＰＳ投与の直前と同じレベルに戻ったときに実施すべきである。これが起こらない場合は、３回目の投与は、少なくともＰＳ濃度が健常組織において低レベルであるときに実施すべきである。一例では、３回目の投与の時点でのＰＳ濃度は、２回目の投与の直前の健常組織における濃度の１５０％以下であるべきである。２回目と３回目のＰＳ投与の間隔は、疾患組織と健常組織の間でＰＳ濃度に有意に大きな差が生じるように選択すべきである。例えば疾患組織と健常組織のＰＳ濃度の差は、３回目のＰＳ投与の直前の差よりも少なくとも５０％高くなければならない。フェオホルビドａが光増感剤である実施形態では、典型的な投与間隔は２４時間である。
【００３０】
投与は数回反復することができ、好ましくは、少なくとも疾患組織中のＰＳ濃度対健常組織中のＰＳ濃度の４０：１という比率を生じさせる。
【００３１】
これらの光増感剤用量及び光増感剤投与の間隔の薬物動態パラメータは、例えば適切な動物モデルを用いて決定することができ、そしてヒト試験で確認することができる。皮膚又は一部の内臓の上皮表面のような組織を治療するとき、ＰＳ組織レベルの測定はまた、例えば光ファイバーを用いた蛍光測定によって、個々の患者において実施することができる。
【００３２】
これが不可能である場合、例えば間隙光線送達で治療される体内の腫瘍の場合は、多回ＰＳ投与プロトコールについての適切なパラメータは、治療する腫瘍の適切なモデルを用いて、動物実験から得られる。
【００３３】
多くの好ましい実施形態では、投与の間の時間間隔、最終投与と照射の間の時間間隔、及びＰＳの各々の用量は一定のままである。しかし、組織におけるＰＳの一貫しない吸収又は低下によるか又は他の理由のために、時間間隔又は用量を変化させる場合がありうる。これらの変数は、疾患組織における最適濃度と最適ＰＳ濃度比を得るために個々の治療に基づいて決定される。一定でない時間間隔又は用量が有用でありうる場合は、ＰＳ濃度を絶えず又は定期的に測定することが可能である場合である。
【００３４】
ＰＳ濃度を決定する方法は確立されており、本発明に関して容易に使用できる。例えば一定波長と一定の濃度パーセンテージで蛍光を示す光増感剤が知られている。蛍光励起照射は、速やかに種々の身体領域におけるＰＳの濃度を明らかにすることができる。あるいは、比較的小量の発光分子を投与に含めることができる。例えば、血漿中の光増感剤は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）蛍光検出によって検出することができ、ＰＳ濃度は、光伝動装置及び皮膚の上に置いたとき反射光を測定する蛍光計を用いて皮膚において測定することができる。
【００３５】
多回ＰＳ投与ＰＤＴ治療を調節するための治療システムも本発明において提供される。このシステムは、放射線源及び放射線を治療領域に適用するための装置、治療を観測し、好ましくは、入力されたプロトコールに基づいて照射があらかじめ定められた時点で起こるように放射線の賦活を制御するための調節装置、及び場合により光増感剤を全身的又は局所的に投与するための投与装置を含む。
【００３６】
好ましい実施形態では、前記調節装置は、放射線源に接続されたデスクトップコンピュータ又は放射線源の一部としての、適切なソフトウエアを伴うマイクロプロセッサーシステムの形態である。そのようなシステムはまた、治療過程を表示し、治療についての情報を提供するためのディスプレイスクリーン及び入力キーボードを特徴とする。治療に先立って、適切な用量レベル、投与の回数、及び投与と照射の間の間隔を決定する。次にこの情報を制御装置に入力する。１回目の投与を実施し、その投与が自動的に検出されるか又は使用者が、第１回投与が実施されたことを制御装置に指示する。あらかじめ定められた間隔後、制御装置は使用者に、２回目の投与を実施する時間であるという警報を発することができ、その時点で使用者は２回目の投与を実施する。最後の投与が実施されるまでこれが継続する。あらかじめ定められた間隔後、制御手段は放射線源を賦活させ、先に入力されたプロトコールに従って照射を実施する。
【００３７】
もう１つの実施形態では、制御装置は、指定された期間の満了前に放射線源が賦活することを防ぐ安全性シャッターを特徴とする。この特徴は、健常組織における光増感剤濃度が低い又は基線レベルになる前に放射線が適用されないことを確実にすることにより、付加的な安全性を提供し、それによって不慮の照射による損傷から健常組織を保護する。もう１つの好ましい実施形態では、特に全身投与において及び投与の間隔が比較的短い場合の治療において、制御装置は使用者に代わって自動的に光増感剤を投与しうる。
【００３８】
適切な放射線送達装置は当技術分野において公知であり、放射線源に接続することができる数多くの装置が存在する。そのような送達装置は、ディフューザーチップを伴う又は伴わない光ファイバー、光ファイバープローブ及び非コヒーレントランプを含むが、これらに限定されない。投与装置は、医療従事者によって使用可能であるか又は自動ＰＳ投与のための制御装置に接続されうる、全身投与のための注射器を含む。
【００３９】
図１は、癌組織におけるフェオホルビドａの用量の投与の間の好ましい間隔を例示する。図に示すように、１回目の投与後、フェオホルビドａの濃度は最初高く、緩やかに低下する。健常組織における濃度は速やかに低下して横ばい状態となり、２４時間目には健常組織における濃度は非常に低く、濃度が非常に緩やかに低下する点に達した。最初の２４時間の間隔後、腫瘍中の濃度は健常細胞における濃度の１７倍である。同じ作用がフェオホルビドａの２回目の投与後に認められる。その結果として、４回の投与全体及び合計９６時間後、健常組織におけるフェオホルビドａの濃度は非常に低いままであり、腫瘍中の濃度は６８倍高い。
【００４０】
ひとたび選択された間隔後に適切な回数の用量が投与されれば、治療領域を、光増感剤を賦活するのに適した波長の放射線に暴露する。放射線を適用する方式は限定されず、治療のタイプと位置に依存して異なる。放射線源の例は、高出力ランプ、ダイオードレーザー、発光ダイオード、及びコヒーレント及び非コヒーレント光の他の線源を含む。本発明における光増感剤濃度のより大きな選択性のゆえに、照射の領域は腫瘍領域に厳密に限定される必要はない。これは、周囲の健常組織を有意に傷つけることなく末梢の付近にある疾患又は癌細胞を破壊することができ、それによって治療の有効性を高め、疾患の再発を予防するのに役立つという付加的な利点である。
【００４１】
本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、本発明はそれらによって限定されない。
【実施例１】
【００４２】
膵癌のＰＤＴ
ＰＳフェオホルビドａの製剤を、体重キログラム当りＰＳ約２−２０ｍｇの範囲の用量で、前述したように４回静脈内投与し、癌におけるＰＳ含量対周囲の健常膵組織中のＰＳ含量の少なくとも５０：１の比を達成する。画像誘導下に光誘導ファイバーを腫瘍内に設置する。腫瘍を、約１００ｍＷ／ｃｍ２の出力密度で、疾患組織を壊死させるのに十分なエネルギー密度、好ましくは１００−２００Ｊ／ｃｍ２で照射する。周囲の組織は、その組織中の光増感剤濃度が照射時の光線力学作用についての閾値以下にとどまるので、無傷のままである。
【実施例２】
【００４３】
皮膚遮光手段にコンプライアントでない患者における皮膚腫瘍のＰＤＴ
各々の投与後に正常皮膚において小さなピークＰＳ濃度だけが達成されるようにＰＳ投与を４回の投与に分け、より良好な光耐性を実現する。
【００４４】
付属の図面を参照しながら本発明の好ましい実施形態を述べたが、本発明が厳密な実施形態に限定されないこと、及び特許請求の範囲において定義される本発明の範囲又は精神から逸脱することなく当業者によって様々な変更及び修正が実施されうることは明白である。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】フェオホルビドａの反復投与の間の、腫瘍及び正常組織、例えば皮膚における経時的なＰＳ濃度のグラフ表示。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疾患組織において選択的に蓄積する光増感剤を使用した、細胞増殖亢進を伴う悪性腫瘍又は疾患組織の光線力学療法に関する。特に、本発明は、疾患組織における光感受性（効果）を改善し、正常組織のための安全性を高めるために疾患組織における光増感剤の蓄積を促進するための光増感剤の時間を分けた多回投与に関する。
【背景技術】
【０００２】
光線力学療法（ＰＤＴ）は、癌及び他の過剰増殖性疾患の治療のための周知の方法である。そのような他の過剰増殖性疾患は、皮膚疾患である乾癬、並びに関節の慢性炎症性疾患である関節炎を含む。
【０００３】
ＰＤＴでは、光増感剤（ＰＳ）が生物に適用され、疾患が生じた過剰増殖性組織では正常組織よりも大きな度合で光増感剤が蓄積すると予想される。この弁別的蓄積はいくつかの因子に帰せられる。血液中では、ＰＳは様々な度合で血漿タンパク質に結合する。これらの血漿タンパク質の１つは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）である。ＬＤＬは、正常細胞よりも高い度合で腫瘍細胞又は過剰増殖性疾患における他の細胞によって取り込まれ得る。それ故、より高い量のＰＳが腫瘍細胞又は他の過剰増殖性組織に送達される。さらなる因子は、毛細管の透過性上昇を導く、悪性組織における変化した毛細管構造であると考えられる。さらに、腫瘍組織は正常組織よりも低いｐＨを有し得る。低いｐＨは、カルボキシル基を有するＰＳの蓄積を促進する。これらの基は陽子に結合し、それによって荷電ＰＳよりも容易に生体膜を透過することができる無電荷ＰＳ分子を導くからである。もう１つの因子は悪性細胞におけるＰＳの低い代謝である。
【０００４】
ＰＳの弁別的蓄積は、ＰＤＴの間の照射によって、又は特に皮膚の場合は通常の日光又は屋内の人工照明によって、加えられる損傷から正常細胞及び組織を保護することを助けるので、ＰＤＴのための方法を開発する上で極めて望ましい目標である。これまでのところ公知のＰＳはすべて、活性化されたとき、それらに近接する健常細胞と疾患細胞の両方に損傷を生じさせる。それ故、ＰＳが正常組織に比べて疾患組織において選択的に蓄積する能力は、ＰＤＴによる有益な治療の重要な要素である。理想的には、ＰＤＴの間に悪性細胞だけが破壊されるべきである。周辺の正常で健康な細胞の機能が変化しないこと及び無傷の結合組織線維の存在が持続することは、ＰＤＴによる良好な機能的及び構造的（及び多くの場合良好な美容的）結果のための基礎である。弁別的ＰＳ蓄積が存在しなければ、悪性細胞の選択的照射の必要性が生じる。これは、しかしながら、満足し得る治療のためには一般に不可能である。ＰＤＴにおける腫瘍の照射範囲は、すべての末梢癌細胞が破壊されるのを確実にするために腫瘍の周囲を余分に含まねばならない。さらに、組織におけるＰＤＴの作用を正確に腫瘍の深さに制限することは不可能である。その場合も、やはり安全な余裕が必要である。
【０００５】
［特許文献１］は、より大きな腫瘍面積を覆うために腫瘍塊へのＰＳの直接の単一又は多数局所投与を述べている。多数投与については、特定容積の腫瘍が光増感剤に暴露されるように、各々の投与は空間的に分けられる。この特許は、有効なＰＤＴ治療を達成するために、大きな容積の疾患組織にわたって光増感剤の所望レベルを確立し、維持するためにほぼ同時の空間的に分けられた多数投与を用いる。しかし、正常組織のための安全性を維持又は改善しながら疾患組織における感受性を高めるための指針は提供されていない。
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４，９５７，４８１号
【０００７】
ＰＳの反復投与を含むもう１つの方法は［特許文献２］に述べられており、この特許は、特に平滑筋細胞において結合部位への増殖因子のアクセスをブロックすることによって再狭窄を予防するために、心臓血管疾患の治療のための補助又は単独手法としての光線力学療法（ＰＤＴ）の使用を開示している。この方法は、いかなる光線療法とも無関係に結合部位をブロックするために光増感剤と筋細胞の間の物理的又は化学的相互作用を利用する、光線療法を伴う又は伴わない薬物動態療法に基づく。この方法では、光増感剤は手術又は介入処置の前に投与され、その後、時間を経て細胞から清掃又はウォッシュアウトされた光増感剤を置き換えて、結合部位をブロックするのに十分なレベルの光増感剤濃度を維持するために処置後に再投与される。この方法は、いかにして正常組織のための安全性を維持又は改善しながらＰＤＴ治療の効果を高めるかは対象としていない。
【０００８】
【特許文献２】米国特許第５，２９８，０１８号
【０００９】
［特許文献３］に関連する方法が、血管形成術後の内部過形成の発現を阻止するための［特許文献４］に述べられている。その方法は、基本的に血管形成術と同時に又は血管形成術後に緑色ポルフィリンを被験者に投与することから成る。緑色ポルフィリンの照射活性化はこの方法の一部ではない。この方法は、それ故、光線力学療法の治療を対象としていない。そのため、いかにして正常組織のための安全性を維持又は改善しながらＰＤＴ治療の効果を高めるかは取り上げられていない。
【００１０】
【特許文献３】米国特許第５，２９８，０１８号
【特許文献４】米国特許第５，４２２，３６２号
【００１１】
２回の光増感剤投与プロトコールを特徴とする、光増感剤Ｆｏｓｃａｎ（登録商標）の組織吸収の試験が実施された。［非特許文献１］；［非特許文献２］この試験は、Ｆｏｓｃａｎ（登録商標）として知られる、メタ−テトラヒドロキシフェニルクロリン（ｍＴＨＰＣ）に限定され、「ＰＤＴ損傷の限度までの光増感剤Ｆｏｓｃａｎについての薬物動態及び薬力学的パラメータ」に関する。マウスにおけるＦｏｓｃａｎの分布をＦｏｓｃａｎの単回及び２回注射後に測定し、腫瘍及び癌細胞のＰＤＴ応答を測定した。血漿中の濃度の変化は単回注射と２回注射に関して有意に異ならず、また皮膚と腫瘍組織における相対濃度も単回注射又は２回注射後で有意差がなかった。それ故、これらの論文は、基本的に光増感剤Ｆｏｓｃａｎの多回投与は単回投与と比較してＦｏｓｃａｎのＰＤＴ作用を変化させないことを明らかにしている。
【００１２】
【非特許文献１】Ｃｒａｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ,“Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ：ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｎ ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ”，ＳＰＩＥ Ｖｏｌ．４１５６（２００１），ｐ．６３−６７
【非特許文献２】Ｃｒａｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ,“Ｆｏｓｃａｎ（登録商標） ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ”，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（２００３）８８，２８３−２９０
【００１３】
治療の有効性を高めるため及び健常組織を損傷からより有効に保護するために、過剰増殖性又は疾患組織における光増感剤の濃度及び蓄積の選択性を高める方法が求められている。本発明はこの需要に応えるものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
癌、乾癬、関節炎及び前癌性病変を含む、疾患を生じた過剰増殖性組織のための、改善された効果と安全性を伴う光線力学療法の治療を提供することが本発明の１つの目的である。
【００１５】
先行技術の方法によって可能であるよりも、疾患を生じた組織におけるＰＳのより高く且つより選択的な濃度を生じさせる光線力学療法の治療方法を提供することが本発明のさらなる目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
簡単に述べると、本発明は、照射の前に光増感剤（ＰＳ）の連続的な多回投与を用いて、癌、乾癬及び関節炎を含む、疾患を生じた過剰増殖性組織を治療するためのより安全で改善された方法を提供する。好ましい光増感剤は、正常組織におけるよりも長い時間、疾患組織中に停留することによって特徴付けられる。投与の間の間隔は、正常組織のＰＳ含量が、次の投与の前及び照射の前に基線値又は無視し得るレベルまで低下するのに十分な期間であるように選択される。その時点で、疾患組織のＰＳ含量はまだ高く、最後のＰＳ投与後の初期含量の２分の１以上である。このようにして、疾患組織に対するより良好な選択性を有するＰＤＴが達成される。連続的なＰＳ投与により、正常組織へのＰＳ負荷は低いままに保持できるので、副作用、例えば日光又は明るい屋内人工照明による皮膚の損傷、を軽減することができる。ＰＳ投与の間及び場合により照射との間の正確な期間は治療によって異なり、個人的なベースで決定される。本発明と共に使用するための好ましいＰＳは、腫瘍組織において高く且つ長期的な局在を有する。これらの品質を備えた好ましいＰＳはフェオホルビドａ（ｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅ ａ）である。
【００１７】
本発明の前記及び他の目的、特徴及び利点は、付属の図面と合わせて以下の詳細な説明を読むことから明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
原則的に悪性腫瘍の光線力学療法（ＰＤＴ）は１つの治療選択肢となってきた。しかし、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ及びそのプロドラッグ５−ＡＬＡなどの現在使用可能な承認済み光増感剤は、幾分かは満足がいかない。本発明は、正常組織と比較して腫瘍組織において極めて長期的な停留を示す光増感剤（ＰＳ）によるＰＤＴの改善を述べる。照射に先立つそのようなＰＳの連続的な多回投与がいかにして正常組織に比べて腫瘍中のＰＳの高濃度を導き得るか、あるいは正常組織におけるピークＰＳ濃度を最低限に抑え、それによってＰＤＴの副作用を軽減し得るかを述べる。この方法はまた、健常組織への副作用が比較的少ないＰＤＴ治療を提供するために、腫瘍又は他の疾患を生じた過剰増殖性組織におけるＰＳの高度選択的局在化を達成するためにも有効である。この方法は、それ故、これまでのＰＤＴ方法よりも安全で有効なＰＤＴ治療である。
【００１９】
本発明は、ＰＤＴにおける照射が疾患組織に厳密に限定できない場合、例えば体内の腫瘍の間隙ＰＤＴ（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ＰＤＴ）の場合、光送達ファイバーの設置が困難である場合、又はすべての疾患細胞が破壊されるのを確実にするために腫瘍の周囲を越えた照射が必要である場合に、特に価値がある。高い選択性はまた、健常組織中に保持されるＰＳがより低い又は無視しうる量であるため、副作用を低下させるためにも有益である。これは、全身適用後、特に治療後長期にわたって皮膚が日光又は明るい屋内照明による損傷を受けやすくなる皮膚の全身適用後の光感作を低減するために重要である。健常組織におけるより低い濃度は、治療期間中及び治療後の健常組織へのより少ない損傷を意味する。
【００２０】
多くのＰＳは、正常組織と疾患組織において同様の蓄積率を有する。ＰＳは、しかしながら、これら２種類の組織において異なる蓄積率を示すこともある。これは、そのＰＳの細胞代謝が腫瘍細胞又は過剰増殖性組織の細胞においてはるかに低い場合に特に起こり得る。その場合腫瘍細胞のＰＳ含量の低下は正常細胞より遅れる。そのような場合、疾患組織と正常組織の間のＰＳ蓄積の差はＰＳの反復投与によってさらに上昇し得る。ＰＳの最初の適用後、健常組織、例えば皮膚、におけるＰＳレベルが基線値又は無視しうる値に達する間、一定期間を経過させる。そのとき腫瘍のＰＳ含量はまだ高いままである。この時点で２回目のＰＳ投与を実施する。腫瘍ＰＳ含量はかなり上昇し、健康な正常組織に比べて高いままであるが、正常組織ではＰＳ含量は時間の経過と共に再び基線又は無視しうるレベルに戻る。その時点で再びＰＳを投与することができ、腫瘍ＰＳ含量をさらに上昇させる。腫瘍又は他の異常細胞において長期的な局在を有する適切なＰＳによる反復投与は、これらの非正常細胞においてはなはだしく高い含量を得るため、又はＰＤＴ治療における効果のために十分な疾患組織中の濃度を有しながら、正常な健康細胞においてはなはだしく低い含量を得るために使用することができる。後者の場合、例えば皮膚のＰＳ濃度は低いままであり得るので、日光又は明るい人工照明による皮膚損傷の危険度が低減する。
【００２１】
本発明と共に使用するのに適したＰＳは、正常組織が既にＰＳを大部分排除して、低い基線ＰＳ含量に達した後、腫瘍濃度にほとんど変化を示さないことによって特徴付けられる。反復投与によって非正常組織における高い弁別的蓄積を可能にする、非正常細胞において長期的な停留を有する適切なＰＳの一例は、フェオホルビドａである。フェオホルビドａは、周辺の健常組織と比較して腫瘍において高く且つ長期的な局在を達成することができ、それ故ここで述べる多回投与プロトコールに適する。適切な種類のＰＳのもう１つの例は、同じく疾患組織において比較的高い長期的な局在を達成することができる、バクテリオフェオホルビドである。
【００２２】
フェオホルビドａは、葉緑素から誘導される、天然に生じるポルフィリン化合物である。フィチル側鎖と中央のマグネシウムイオンを除去することによって葉緑素から生成される。フェオホルビドａ含量は、化学的に誘導したラット皮膚腫瘍において投与後４８時間まで高いままであり、一方正常皮膚のフェオホルビドａ含量は投与後２４時間までに基線値に達し、腫瘍のフェオホルビドａ含量の１０分の１であった［非特許文献３］。ヌードマウスにおける異種移植ヒト膵腫瘍のフェオホルビドａ含量は、投与後４−４８時間の間低下せず、一方正常皮膚のＰＳ含量は２４時間後に低い基線値に達した［非特許文献４］。正常膵臓のフェオホルビドａ含量は２４時間後には低い一定値に達したが、膵腫瘍の含量は少なくとも４８時間高いままであった［非特許文献５］。ラット下垂体腫瘍のフェオホルビドａ含量は投与後６時間にわたってゆっくりと低下し、一方正常下垂体の含量は４時間後に基線値に達した［非特許文献６］。
【００２３】
【非特許文献３】Ｍａｅｄａ ｅｔ ａｌ,“Ｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅ ａ ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｈｏｔｏｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ”，Ｐｈｏｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ １９８７，９，４５−４９
【非特許文献４】Ｈａｊｒｉ ｅｔ ａｌ,“Ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ”，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ １９９９，８６，８９９−９０６
【非特許文献５】Ａｐｒａｈａｍｉａｎ ｅｔ ａｌ,“Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅ ａ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｉｎ ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ｒａｔｓ”，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ １９９３，８，１０１−１１４
【非特許文献６】Ｙａｎｏ ｅｔ ａｌ, “Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｒａｔ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｔｕｍｏｒ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｕｓｉｎｇ ｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅ ａ ａｎｄ ｗｈｉｔｅ ｌｉｇｈｔ”，Ｌａｓｅｒｓ ｉｎ Ｓｕｒｇｅｒｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９１，１１，１７４−１８２
【００２４】
好ましい実施形態では、ＰＳ製剤を静脈内投与するが、より局所的な投与も考慮される。例えば皮膚腫瘍又は乾癬などの治療のためには、ここで述べる投与を局所的に実施することができ、その場合、ＰＳをクリーム又は軟膏に組み込んで、罹患領域に塗布することができる。一般に、本発明の恩恵（改善された効果及び安全性）は静脈内又は経口投与されるＰＳ製剤に関して最大である。しかし、局所投与は一般にＰＳを投与する上でより大きな特異性を可能にするが、本発明はまた、局所ＰＤＴの有効性も改善する。例えば、検出されない疾患細胞又は疾患領域を光増感剤に暴露し、光増感剤が吸収されるのを確実にするために、腫瘍の面積よりも大きな面積にＰＳを適用することがしばしば望ましい。多くの先行技術のＰＤＴ適用では、これは健常組織を損傷する危険度を上昇させる。本発明は、それがもたらす高い特異性及び照射の時点での健常組織におけるＰＳの低濃度の故に、健常組織への重大な損傷を引き起こすことなくより大きな面積にわたる適用を可能にする。
【００２５】
ＰＳの投与の間の間隔は、正常組織のＰＳ含量が、次の投与の前及び場合により照射の前に基線値まで低下することが可能であるように選択される。基線値は、ＰＳ含量のさらなる低下が投与後の初期低下よりもはるかに緩やかであり、好ましくはＰＤＴの間に実施される照射による組織損傷が無視しうる程度である値を意味する。その時点で、疾患組織のＰＳ含量はまだ高いはずであり、例えば最後のＰＳ投与後の初期含量の２分の１以上である。このようにして、疾患組織に対するより良好な選択性を有するＰＤＴが達成される。連続的なＰＳ投与により、正常組織におけるＰＳ濃度は低いままに保持できるので、副作用、例えば日光又は明るい屋内人工照明による皮膚の損傷、を軽減することができる。
【００２６】
多回投与プロトコールによるＰＤＴを開始する前に、投与する適切な用量を最初に選択しなければならない。用量は、組織型、疾患及び使用する光増感剤などのパラメータに従って異なり、投与後のＰＳの濃度が健常組織においてそのピークに達したときに起こる副作用によって制限される。用量はまた、腫瘍又は他の疾患組織のＰＳ取込み能力によっても制限される。
【００２７】
次に、投与の間の適切な時間間隔を選択する。この間隔は、正常組織におけるＰＳ含量が低い又は無視し得るレベルに戻るのに十分な長さでなければならない。これらのレベルは、これらの組織におけるピークＰＳ濃度に比べて低い、例えばピークの濃度の２０％未満でなければならない。さらに、間隔は、その後２４時間のうちに濃度がさらに大きく低下しない、例えば５０％以下に低下しないような間隔であるべきである。言い換えると、前記間隔は、健常組織における光増感剤濃度が低く、濃度の低下が実質的に横ばい状態になった時点で停止すべきである。ＰＤＴにおいて照射される健常組織におけるＰＳレベルは無視しうる程度であるはずなので、正常組織は光線力学療法の間にごくわずかしか有害な光線力学作用を受けない。そのようなわずかな有害作用は、治療する医師にとって許容される、正常組織への作用である。類推による一例では、わずかな有害作用は、水疱形成又は永続的な毒性作用を伴うことがあるより重症の日焼けと異なり、皮膚の発赤及び場合により黒化をもたらす、軽度の日焼けの皮膚科学的所見において見られるものである。
【００２８】
一部の場合は、照射される健常組織中のＰＳレベルが光線力学作用についての閾値以下である間隔を選択することができるので、照射の間健常組織においては全く作用が起こらない。照射される健常組織におけるＰＳ濃度は、好ましくはそのような閾値以下であるレベルに達するべきである。
【００２９】
適切な間隔が選択され、経過した後、ＰＳの２回目の用量を投与する。ＰＳの３回目の投与は、所望する場合、健常組織、例えば疾患組織の周囲の健常組織におけるＰＳ含量が、２回目のＰＳ投与の直前と同じレベルに戻ったときに実施すべきである。これが起こらない場合は、３回目の投与は、少なくともＰＳ濃度が健常組織において低レベルであるときに実施すべきである。一例では、３回目の投与の時点でのＰＳ濃度は、２回目の投与の直前の健常組織における濃度の１５０％以下であるべきである。２回目と３回目のＰＳ投与の間隔は、疾患組織と健常組織の間でＰＳ濃度に有意に大きな差が生じるように選択すべきである。例えば疾患組織と健常組織のＰＳ濃度の差は、３回目のＰＳ投与の直前の差よりも少なくとも５０％高くなければならない。フェオホルビドａが光増感剤である実施形態では、典型的な投与間隔は２４時間である。
【００３０】
投与は数回反復することができ、好ましくは、少なくとも疾患組織中のＰＳ濃度対健常組織中のＰＳ濃度の４０：１という比率を生じさせる。
【００３１】
これらの光増感剤用量及び光増感剤投与の間隔の薬物動態パラメータは、例えば適切な動物モデルを用いて決定することができ、そしてヒト試験で確認することができる。皮膚又は一部の内臓の上皮表面のような組織を治療するとき、ＰＳ組織レベルの測定はまた、例えば光ファイバーを用いた蛍光測定によって、個々の患者において実施することができる。
【００３２】
これが不可能である場合、例えば間隙光線送達で治療される体内の腫瘍の場合は、多回ＰＳ投与プロトコールについての適切なパラメータは、治療する腫瘍の適切なモデルを用いて、動物実験から得られる。
【００３３】
多くの好ましい実施形態では、投与の間の時間間隔、最終投与と照射の間の時間間隔、及びＰＳの各々の用量は一定のままである。しかし、組織におけるＰＳの一貫しない吸収又は低下によるか又は他の理由のために、時間間隔又は用量を変化させる場合がありうる。これらの変数は、疾患組織における最適濃度と最適ＰＳ濃度比を得るために個々の治療に基づいて決定される。一定でない時間間隔又は用量が有用でありうる場合は、ＰＳ濃度を絶えず又は定期的に測定することが可能である場合である。
【００３４】
ＰＳ濃度を決定する方法は確立されており、本発明に関して容易に使用できる。例えば一定波長と一定の濃度パーセンテージで蛍光を示す光増感剤が知られている。蛍光励起照射は、速やかに種々の身体領域におけるＰＳの濃度を明らかにすることができる。あるいは、比較的小量の発光分子を投与に含めることができる。例えば、血漿中の光増感剤は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）蛍光検出によって検出することができ、ＰＳ濃度は、光伝動装置及び皮膚の上に置いたとき反射光を測定する蛍光計を用いて皮膚において測定することができる。
【００３５】
多回ＰＳ投与ＰＤＴ治療を調節するための治療システムも本発明において提供される。このシステムは、放射線源及び放射線を治療領域に適用するための装置、治療を観測し、好ましくは、入力されたプロトコールに基づいて照射があらかじめ定められた時点で起こるように放射線の賦活を制御するための調節装置、及び場合により光増感剤を全身的又は局所的に投与するための投与装置を含む。
【００３６】
好ましい実施形態では、前記調節装置は、放射線源に接続されたデスクトップコンピュータ又は放射線源の一部としての、適切なソフトウエアを伴うマイクロプロセッサーシステムの形態である。そのようなシステムはまた、治療過程を表示し、治療についての情報を提供するためのディスプレイスクリーン及び入力キーボードを特徴とする。治療に先立って、適切な用量レベル、投与の回数、及び投与と照射の間の間隔を決定する。次にこの情報を制御装置に入力する。１回目の投与を実施し、その投与が自動的に検出されるか又は使用者が、第１回投与が実施されたことを制御装置に指示する。あらかじめ定められた間隔後、制御装置は使用者に、２回目の投与を実施する時間であるという警報を発することができ、その時点で使用者は２回目の投与を実施する。最後の投与が実施されるまでこれが継続する。あらかじめ定められた間隔後、制御手段は放射線源を賦活させ、先に入力されたプロトコールに従って照射を実施する。
【００３７】
もう１つの実施形態では、制御装置は、指定された期間の満了前に放射線源が賦活することを防ぐ安全性シャッターを特徴とする。この特徴は、健常組織における光増感剤濃度が低い又は基線レベルになる前に放射線が適用されないことを確実にすることにより、付加的な安全性を提供し、それによって不慮の照射による損傷から健常組織を保護する。もう１つの好ましい実施形態では、特に全身投与において及び投与の間隔が比較的短い場合の治療において、制御装置は使用者に代わって自動的に光増感剤を投与しうる。
【００３８】
適切な放射線送達装置は当技術分野において公知であり、放射線源に接続することができる数多くの装置が存在する。そのような送達装置は、ディフューザーチップを伴う又は伴わない光ファイバー、光ファイバープローブ及び非コヒーレントランプを含むが、これらに限定されない。投与装置は、医療従事者によって使用可能であるか又は自動ＰＳ投与のための制御装置に接続されうる、全身投与のための注射器を含む。
【００３９】
図１は、癌組織におけるフェオホルビドａの用量の投与の間の好ましい間隔を例示する。図に示すように、１回目の投与後、フェオホルビドａの濃度は最初高く、緩やかに低下する。健常組織における濃度は速やかに低下して横ばい状態となり、２４時間目には健常組織における濃度は非常に低く、濃度が非常に緩やかに低下する点に達した。最初の２４時間の間隔後、腫瘍中の濃度は健常細胞における濃度の１７倍である。同じ作用がフェオホルビドａの２回目の投与後に認められる。その結果として、４回の投与全体及び合計９６時間後、健常組織におけるフェオホルビドａの濃度は非常に低いままであり、腫瘍中の濃度は６８倍高い。
【００４０】
ひとたび選択された間隔後に適切な回数の用量が投与されれば、治療領域を、光増感剤を賦活するのに適した波長の放射線に暴露する。放射線を適用する方式は限定されず、治療のタイプと位置に依存して異なる。放射線源の例は、高出力ランプ、ダイオードレーザー、発光ダイオード、及びコヒーレント及び非コヒーレント光の他の線源を含む。本発明における光増感剤濃度のより大きな選択性のゆえに、照射の領域は腫瘍領域に厳密に限定される必要はない。これは、周囲の健常組織を有意に傷つけることなく末梢の付近にある疾患又は癌細胞を破壊することができ、それによって治療の有効性を高め、疾患の再発を予防するのに役立つという付加的な利点である。
【００４１】
本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、本発明はそれらによって限定されない。
【実施例１】
【００４２】
膵癌のＰＤＴ
ＰＳフェオホルビドａの製剤を、体重キログラム当りＰＳ約２−２０ｍｇの範囲の用量で、前述したように４回静脈内投与し、癌におけるＰＳ含量対周囲の健常膵組織中のＰＳ含量の少なくとも５０：１の比を達成する。画像誘導下に光誘導ファイバーを腫瘍内に設置する。腫瘍を、約１００ｍＷ／ｃｍ２の出力密度で、疾患組織を壊死させるのに十分なエネルギー密度、好ましくは１００−２００Ｊ／ｃｍ２で照射する。周囲の組織は、その組織中の光増感剤濃度が照射時の光線力学作用についての閾値以下にとどまるので、無傷のままである。
【実施例２】
【００４３】
皮膚遮光手段にコンプライアントでない患者における皮膚腫瘍のＰＤＴ
各々の投与後に正常皮膚において小さなピークＰＳ濃度だけが達成されるようにＰＳ投与を４回の投与に分け、より良好な光耐性を実現する。
【００４４】
付属の図面を参照しながら本発明の好ましい実施形態を述べたが、本発明が厳密な実施形態に限定されないこと、及び特許請求の範囲において定義される本発明の範囲又は精神から逸脱することなく当業者によって様々な変更及び修正が実施されうることは明白である。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】フェオホルビドａの反復投与の間の、腫瘍及び正常組織、例えば皮膚における経時的なＰＳ濃度のグラフ表示。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．あらかじめ選択された用量の光増感製剤を投与し、前記光増感剤が治療部位の過剰増殖性疾患組織によって吸収され、正常な健康組織に比べて前記疾患組織において選択的に保持されること；
ｂ．前記光増感剤が、前記疾患組織では高いままであるが、正常組織では基線値に回復することができるあらかじめ選択された第一期間待つこと；
ｃ．前記のあらかじめ選択された第一期間後に前記治療部位に少なくとも１つの付加用量の前記光増感剤を投与し、前記光増感剤の濃度の低下を許容するように各々の付加用量の間にもう１つ別のあらかじめ定められた期間を経過させること；及び
ｄ．最終投与用量後にさらなる期間が経過した後、前記治療部位を照射すること
を含む、癌、乾癬及び関節炎を含む過剰増殖性疾患組織の治療のより安全で改善された光線力学的治療方法。
【請求項２】
前記第一用量と前記少なくとも１つの付加用量が等しい量であり、各々の投与の間の期間と最終投与と照射の間の期間が等しい請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記光増感剤を投与する工程が、静脈内及び局所投与から成る群より選択される方法によって実施される請求項１記載の方法。
【請求項４】
正常組織における前記光増感剤の濃度が各々の投与後に同じ基線値に回復し、及び疾患組織における前記光増感剤の濃度は高いままであって、各々の投与によるさらなる上昇を可能にし、その結果疾患組織における前記光増感剤の濃度対健常組織における光増感剤の濃度の比率が各々の投与と共に上昇する請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記基線レベルが、前記正常組織が照射の間光線力学的作用を受けないレベルである請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記基線レベルが、前記正常組織が照射の間ごくわずかだけ有害な光線力学的作用を受けるレベルである請求項４記載の方法。
【請求項７】
前記比率が少なくとも４０：１である請求項４記載の方法。
【請求項８】
前記光増感剤がフェオホルビドａである請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記光増感剤がバクテリオフェオホルビドである請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記照射工程が、少なくとも１つの光ファイバーを前記治療領域内に置くことによって実施される請求項１記載の方法。
【請求項１１】
組織中の前記光増感剤の濃度を定期的に又は連続的に測定する請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記測定が、
ＨＰＬＣ蛍光検出；及び
あらかじめ選択された量の発光材料を前記光増感剤と共に投与し、その後前記組織における前記発光材料の濃度を検出し、投与した前記発光材料と前記光増感剤の相対的量に基づいて前記光増感剤の濃度を決定すること
から成る群より選択される方法によって実施される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記期間の各々が、前記治療中に前記光増感剤の最適濃度を確実にするように選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記のあらかじめ選択された用量及び期間が、ヒト又は動物被験体において選択された光増感剤の弁別的取込み／停留を観察する工程を追加することによって治療の前に決定される請求項１記載の方法。
【請求項１５】
放射線源；
放射線を前記線源から治療領域に送達するための手段；及び
あらかじめ定められたパラメータに基づいて多数の光増感剤用量の投与を調節し、前記放射線送達手段を調節するための手段
を含み、前記パラメータが、光増感剤投与の回数、光増感剤投与の間の期間及び最終の光増感剤投与と照射の間の期間を含む、
癌を含む過剰増殖性疾患組織の多回光増感剤投与光線力学療法のための装置。
【請求項１６】
前記調節手段が、前記期間が満了し、前記光増感剤投与が完了しようとするときに使用者に警報を発する請求項１５記載の装置。
【請求項１７】
光増感剤を前記治療領域に投与するための手段をさらに含む請求項１５記載の装置。
【請求項１８】
前記のあらかじめ定められたパラメータが、光増感剤用量、放射線量及び照射期間をさらに含む請求項１５記載の装置。
【請求項１９】
前記調節手段が、マイクロプロセッサと適切なソフトウエアを含む請求項１５記載の装置。
【請求項２０】
前記マイクロプロセッサと適切なソフトウエアが、自動的に前記光増感剤の用量を投与し、前記放射線を送達する請求項１９記載の装置。
【請求項２１】
前記組織における前記光増感剤の濃度を測定するための手段をさらに含む請求項１５記載の装置。
【請求項２２】
前記測定手段が、健常組織と前記疾患組織の両方における前記濃度を測定することができる請求項２１記載の装置。
【請求項１】
ａ．あらかじめ選択された用量の光増感製剤を投与し、前記光増感剤が治療部位の過剰増殖性疾患組織によって吸収され、正常な健康組織に比べて前記疾患組織において選択的に保持されること；
ｂ．前記光増感剤が、前記疾患組織では高いままであるが、正常組織では基線値に回復することができるあらかじめ選択された第一期間待つこと；
ｃ．前記のあらかじめ選択された第一期間後に前記治療部位に少なくとも１つの付加用量の前記光増感剤を投与し、前記光増感剤の濃度の低下を許容するように各々の付加用量の間にもう１つ別のあらかじめ定められた期間を経過させること；及び
ｄ．最終投与用量後にさらなる期間が経過した後、前記治療部位を照射すること
を含む、癌、乾癬及び関節炎を含む過剰増殖性疾患組織の治療のより安全で改善された光線力学的治療方法。
【請求項２】
前記第一用量と前記少なくとも１つの付加用量が等しい量であり、各々の投与の間の期間と最終投与と照射の間の期間が等しい請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記光増感剤を投与する工程が、静脈内及び局所投与から成る群より選択される方法によって実施される請求項１記載の方法。
【請求項４】
正常組織における前記光増感剤の濃度が各々の投与後に同じ基線値に回復し、及び疾患組織における前記光増感剤の濃度は高いままであって、各々の投与によるさらなる上昇を可能にし、その結果疾患組織における前記光増感剤の濃度対健常組織における光増感剤の濃度の比率が各々の投与と共に上昇する請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記基線レベルが、前記正常組織が照射の間光線力学的作用を受けないレベルである請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記基線レベルが、前記正常組織が照射の間ごくわずかだけ有害な光線力学的作用を受けるレベルである請求項４記載の方法。
【請求項７】
前記比率が少なくとも４０：１である請求項４記載の方法。
【請求項８】
前記光増感剤がフェオホルビドａである請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記光増感剤がバクテリオフェオホルビドである請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記照射工程が、少なくとも１つの光ファイバーを前記治療領域内に置くことによって実施される請求項１記載の方法。
【請求項１１】
組織中の前記光増感剤の濃度を定期的に又は連続的に測定する請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記測定が、
ＨＰＬＣ蛍光検出；及び
あらかじめ選択された量の発光材料を前記光増感剤と共に投与し、その後前記組織における前記発光材料の濃度を検出し、投与した前記発光材料と前記光増感剤の相対的量に基づいて前記光増感剤の濃度を決定すること
から成る群より選択される方法によって実施される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記期間の各々が、前記治療中に前記光増感剤の最適濃度を確実にするように選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記のあらかじめ選択された用量及び期間が、ヒト又は動物被験体において選択された光増感剤の弁別的取込み／停留を観察する工程を追加することによって治療の前に決定される請求項１記載の方法。
【請求項１５】
放射線源；
放射線を前記線源から治療領域に送達するための手段；及び
あらかじめ定められたパラメータに基づいて多数の光増感剤用量の投与を調節し、前記放射線送達手段を調節するための手段
を含み、前記パラメータが、光増感剤投与の回数、光増感剤投与の間の期間及び最終の光増感剤投与と照射の間の期間を含む、
癌を含む過剰増殖性疾患組織の多回光増感剤投与光線力学療法のための装置。
【請求項１６】
前記調節手段が、前記期間が満了し、前記光増感剤投与が完了しようとするときに使用者に警報を発する請求項１５記載の装置。
【請求項１７】
光増感剤を前記治療領域に投与するための手段をさらに含む請求項１５記載の装置。
【請求項１８】
前記のあらかじめ定められたパラメータが、光増感剤用量、放射線量及び照射期間をさらに含む請求項１５記載の装置。
【請求項１９】
前記調節手段が、マイクロプロセッサと適切なソフトウエアを含む請求項１５記載の装置。
【請求項２０】
前記マイクロプロセッサと適切なソフトウエアが、自動的に前記光増感剤の用量を投与し、前記放射線を送達する請求項１９記載の装置。
【請求項２１】
前記組織における前記光増感剤の濃度を測定するための手段をさらに含む請求項１５記載の装置。
【請求項２２】
前記測定手段が、健常組織と前記疾患組織の両方における前記濃度を測定することができる請求項２１記載の装置。
【図１】
【公表番号】特表２００６−５２３１１９（Ｐ２００６−５２３１１９Ａ）
【公表日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０７３４０（Ｐ２００６−５０７３４０）
【出願日】平成１６年３月１９日（２００４．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００８３６５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９３９８０
【国際公開日】平成１６年１１月４日（２００４．１１．４）
【出願人】（５０２３５９６６６）セラムオプテック インダストリーズ インコーポレーテッド (20)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１９日（２００４．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００８３６５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９３９８０
【国際公開日】平成１６年１１月４日（２００４．１１．４）
【出願人】（５０２３５９６６６）セラムオプテック インダストリーズ インコーポレーテッド (20)
【Ｆターム（参考）】
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