非共有結合により誘導される求核性タンパク質へのリガンドの共有結合
式(1) [式中、L1...Lx...Lmはリガンド決定基を規定する構成要素であり、Lxはアミノ酸残基、糖残基、脂肪酸残基およびヌクレオチドからなる群から選択されるリガンド決定基の構成要素単位であり、L'はLxの官能基であり、Y"は原子、共有結合またはリンカーであり、Y'は場合によっては荷電した基または中性基であり、Yは前記リガンド決定基に結合するレセプターと特異的に反応する共有結合反応性求電子基であり、かつnは1から1000の整数であり、mは1から30の整数である] の共有結合反応性リガンドアナログ(CAL)。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1):
【化１】
［式中、L1...Lx...Lmはリガンド決定基を規定する構成要素であり、
Lxは、アミノ酸残基、糖残基、脂肪酸残基およびヌクレオチドからなる群から選択されるリガンド決定基の構成要素単位であり、
L'はLxの官能基であり、
Y"は原子、共有結合またはリンカーであり、
Y'は場合によっては荷電した基または中性基であり、
Yは前記リガンド決定基に結合するレセプターと特異的に反応する共有結合反応性求電子基であり、かつ
nは1から1000の整数であり、
mは1から30の整数である］の共有結合反応性リガンドアナログ(CAL)。
【請求項２】
L'がカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、4-ヒドロキシフェニル基、フェニル基、イミダゾール基、インドール基、メチルチオエチル基、グアニジノ基、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、直鎖アルケニル基、分枝アルケニル基、環状アルケニル基、直鎖アルキニル基、分枝アルキニル基、環状アルキニル基、アリール基、アミド基、アルデヒド基、ケトン基、リン酸基または硫酸基から選択される、請求項1に記載のCAL。
【請求項３】
L'が以下のアミノ酸残基:グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニンまたはプロリンの側鎖官能基である、請求項1に記載のCAL。
【請求項４】
L'がポリペプチドのN末端アミノ基またはC末端カルボキシル基である、請求項1に記載のCAL。
【請求項５】
L'が化学結合または遺伝子工学によって生成された非天然構成要素を含有するリガンドの官能基である、請求項1に記載のCAL。
【請求項６】
前記リガンド決定基がDNAを含む、請求項1に記載のCAL。
【請求項７】
前記リガンド決定基がRNAを含む 、請求項1に記載のCAL。
【請求項８】
前記リガンド決定基が多糖を含む、請求項1に記載のCAL。
【請求項９】
前記リガンド決定基が脂質を含む、請求項1に記載のCAL。
【請求項１０】
Y"がスベロイル基、ピメロイル基、スクシニル基、アミノヘキサノイル基、アミノアセチル基、ポリ(エチレンオキシド)α,ω-ジカルボキシル基またはアセチレンジカルボキシル基である、請求項1に記載のCAL。
【請求項１１】
Y'がアミノ(4-アミジノフェニル)メチル基、2,6-ジアミノペンチル基、1-アミノ-4-グアニジノブチル基、1-アミノ-3-カルボキシプロピル基およびアミノ(4-カルボキシフェニル)メチル基から選択される荷電した基である、請求項1に記載のCAL。
【請求項１２】
Y'が、アミノ(フェニル)メチル基、1-アミノ-2-フェニルエチル基、1-アミノ-2-メチルブチル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基および1-アミノシクロヘキシル基から選択される中性基である、請求項1に記載のCAL。
【請求項１３】
Yが1つまたは複数の置換基Rに結合した求電子性原子Zから構成される、請求項1に記載のCAL。
【請求項１４】
置換基Rが電子吸引基である、請求項13に記載のCAL。
【請求項１５】
Rがフェノキシル基、4-ニトロフェノキシル基、4-シアノフェノキシル基、ペンタクロロフェノキシル基、4-ニトロフェニル基、4-シアノフェニル基、シアノメトキシル基、トリフルオロメトキシル基および4-ニトロフェニルメルカプチル基から選択される、請求項14に記載のCAL。
【請求項１６】
Rが電子供与基である、請求項13に記載のCAL。
【請求項１７】
Rが4-メトキシフェノキシル、4-メチルフェノキシル、メトキシメトキシル、4-メトキシフェニル、4-メチルフェニル、メトキシメチルおよび4-メトキシフェニルメルカプチルから選択される、請求項16に記載のCAL。
【請求項１８】
Zがリン、炭素、ホウ素またはバナジウム原子である、請求項13に記載のCAL。
【請求項１９】
Yが式(2):
【化２】
［式中、Zはリン原子で表され、
R1は酸素または硫黄原子であり、
R2およびR3は水素原子、酸素原子、ヒドロキシル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、硫黄原子、スルフヒドリル基、アミノ基、アルコキシ基、およびフェノキシ基から選択される原子または基であり、かつ
mは4から22である］を有する、請求項18に記載のCAL。
【請求項２０】
Rがグリオキシルペプチドまたはアミノアシルペプチドである、請求項13に記載のCAL。
【請求項２１】
前記リガンド決定基....[L1...Lx...Lm]....が直鎖ポリアミノ酸である、請求項1に記載のポリペプチドCAL。
【請求項２２】
前記リガンド決定基....[L1...Lx...Lm]....が非直鎖ポリアミノ酸である、請求項1に記載のポリペプチドCAL。
【請求項２３】
前記リガンド決定基....[L1...Lx...Lm]....が直鎖ポリヌクレオチドである、請求項1に記載の核酸CAL。
【請求項２４】
前記リガンド決定基....[L1...Lx...Lm]....が非直鎖ポリヌクレオチドである、請求項1に記載の核酸CAL。
【請求項２５】
式(1):
【化３】
［式中、L1...Lx...Lmはリガンド決定基を規定する構成要素であり、
Lxは、アミノ酸残基、糖残基、脂肪酸残基およびヌクレオチドからなる群から選択されるリガンド決定基の構成要素単位であり、
L'はLxの官能基であり、
Y"は原子、共有結合またはリンカーであり、
Y'は場合によっては荷電した基または中性基であり、
Yは前記リガンド決定基に結合するレセプターと特異的に反応する共有結合反応性求電子基であり、かつ
nは1から1000の整数であり、
mは1から30の整数である］の共有結合反応性リガンドアナログ(CAL)を、前記CALのリガンド決定基と特異的に反応する求核レセプター(NuR)と接触させることを含む、求核レセプターを活性化または不活性化するための方法。
【請求項２６】
L'がカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、4-ヒドロキシフェニル基、フェニル基、イミダゾール基、インドール基、メチルチオエチル基、グアニジノ基、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、直鎖アルケニル基、分枝アルケニル基、環状アルケニル基、直鎖アルキニル基、分枝アルキニル基、環状アルキニル基、アリール基、アミド基、アルデヒド基、ケトン基、リン酸基、硫酸基、または以下のアミノ酸残基:グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニンもしくはプロリンの鎖官能基から選択され、
Y"がスベロイル基であり、
Y'がアミノ(4-アミジノフェニル)メチル基またはアミノ(フェニル)メチル基であり、
Yが式(2):
【化４】
［式中、R1は酸素または硫黄原子であり、
R2およびR3はアルコキシ基およびフェノキシ基から選択され、かつ
mは4から22である］を有する、
請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記CALがVIP-CAL、第VIII因子-CAL、βアミロイドペプチド-CAL、CD4-CAL、EGFR-CALもしくはgp120-CALであるか、または前記リガンドがgp120、gp160、Lex1リプレッサー、gag、pol、B型肝炎表面抗原、細菌外毒素(ジフテリア毒素、破傷風菌(C. tetani)毒素、ボツリヌス菌(C. botulinum)毒素、百日咳毒素である、請求項25に記載の方法。
【請求項２８】
式(1):
【化５】
［式中、L1...Lx...Lmはリガンド決定基を規定する構成要素であり、
Lxは、アミノ酸残基、糖残基、脂肪酸残基およびヌクレオチドからなる群から選択されるリガンド決定基の構成要素単位であり、
L'はLxの官能基であり、
Y"は原子、共有結合またはリンカーであり、
Y'は場合によっては荷電した基または中性基であり、
Yは前記リガンド決定基に結合するレセプターと特異的に反応する共有結合反応性求電子基であり、かつ
nは1から1000の整数であり、
mは1から30の整数である］の共有結合反応性リガンドアナログ(CAL)を、前記CALのリガンド決定基と特異的に反応する、微生物によって産生された求核レセプター(NuR)と接触させることを含む、微生物によって産生された求核レセプターを活性化または不活性化するための方法。
【請求項２９】
L'がカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、4-ヒドロキシフェニル基、フェニル基、イミダゾール基、インドール基、メチルチオエチル基、グアニジノ基、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、直鎖アルケニル基、分枝アルケニル基、環状アルケニル基、直鎖アルキニル基、分枝アルキニル基、環状アルキニル基、アリール基、アミド基、アルデヒド基、ケトン基、リン酸基、硫酸基、または以下のアミノ酸残基:グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニンもしくはプロリンの鎖官能基から選択され、
Y"がスベロイル基であり、
Y'がアミノ(4-アミジノフェニル)メチル基またはアミノ(フェニル)メチル基であり、
Yが式(2):
【化６】
［式中、R1は酸素または硫黄原子であり、
R2およびR3はアルコキシ基およびフェノキシ基から選択され、かつ
mは4から22である］を有する、
請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
前記微生物がHIV-1およびHCVから選択される病原体である、請求項28に記載の方法。
【請求項３１】
前記NuRが抗体である、請求項28に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体が自己抗体、同種抗体または異種抗体である、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗体がVIP、第VIII因子Ab、チログロブリン、プロトロンビン、核酸、EGFRおよびフィブリリン1に対する自己抗体からなる群のメンバーである、請求項31に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗体が第VIII因子、赤血球抗原、血小板抗原、腎臓抗原、心臓抗原および肺抗原に対する同種抗体からなる群のメンバーである、請求項31に記載の方法。
【請求項３５】
式(1):
【化７】
［式中、L1...Lx...Lmはリガンド決定基を規定する構成要素であり、
Lxは、アミノ酸残基、糖残基、脂肪酸残基およびヌクレオチドからなる群から選択されるリガンド決定基の構成要素単位であり、
L'はLxの官能基であり、
Y"は原子、共有結合またはリンカーであり、
Y'は場合によっては荷電した基または中性基であり、
Yは前記リガンド決定基に結合するレセプターと特異的に反応する共有結合反応性求電子基であり、かつ
nは1から1000の整数であり、
mは1から30の整数である］の共有結合反応性リガンドアナログ(CAL)を、前記CALのリガンド決定基と特異的に反応する求核レセプター(NuR)を表面に含む細胞と接触させ、細胞シグナル伝達系の活性化または不活性化をもたらすことを含む、細胞表面に発現したNuRの作動または拮抗のための方法。
【請求項３６】
L'がカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、4-ヒドロキシフェニル基、フェニル基、イミダゾール基、インドール基、メチルチオエチル基、グアニジノ基、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、直鎖アルケニル基、分枝アルケニル基、環状アルケニル基、直鎖アルキニル基、分枝アルキニル基、環状アルキニル基、アリール基、アミド基、アルデヒド基、ケトン基、リン酸基、硫酸基、または以下のアミノ酸残基:グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニンもしくはプロリンの鎖官能基から選択され、
Y"がスベロイル基であり、
Y'がアミノ(4-アミジノフェニル)メチル基またはアミノ(フェニル)メチル基であり、
Yが式(2):
【化８】
［式中、R1は酸素または硫黄原子であり、
R2およびR3はアルコキシ基およびフェノキシ基から選択され、かつ
mは4から22である］を有する、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
前記NuRが上皮増殖因子レセプター、VIPレセプターリンパ球レセプター、Tリンパ球レセプター、成長ホルモンレセプターおよびCD4から選択される、請求項35に記載の方法。
【請求項３８】
前記NuRとの前記CALの接触が細胞活性化または非活性化をもたらす、請求項35に記載の方法。
【請求項３９】
共有結合によって細胞増殖抑制剤または細胞毒性物質が場合によっては結合している式(1):
【化９】
［式中、L1...Lx...Lmはリガンド決定基を規定する構成要素であり、
Lxは、アミノ酸残基、糖残基、脂肪酸残基およびヌクレオチドからなる群から選択されるリガンド決定基の構成要素単位であり、
L'はLxの官能基であり、
Y"は原子、共有結合またはリンカーであり、
Y'は場合によっては荷電した基または中性基であり、
Yは前記リガンド決定基に結合するレセプターと特異的に反応する共有結合反応性求電子基であり、かつ
nは1から1000の整数であり、
mは1から30の整数である］の共有結合反応性リガンドアナログ(CAL)を、前記CALのリガンド決定基と特異的に反応するNuRを発現するリンパ球と接触させ、細胞成長停止または細胞死をもたらすことを含む、細胞の成長停止または細胞死を誘導するための方法。
【請求項４０】
前記細胞が癌細胞である、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
前記細胞が微生物に感染した細胞である、請求項39に記載の方法。
【請求項４２】
前記細胞がリンパ球である、請求項39に記載の方法。
【請求項４３】
L'がカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、4-ヒドロキシフェニル基、フェニル基、イミダゾール基、インドール基、メチルチオエチル基、グアニジノ基、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、直鎖アルケニル基、分枝アルケニル基、環状アルケニル基、直鎖アルキニル基、分枝アルキニル基、環状アルキニル基、アリール基、アミド基、アルデヒド基、ケトン基、リン酸基、硫酸基、または以下のアミノ酸残基:グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニンもしくはプロリンの鎖官能基から選択され、
Y"がスベロイル基であり、
Y'がアミノ(4-アミジノフェニル)メチル基またはアミノ(フェニル)メチル基であり、
Yが式(2):
【化１０】
［式中、R1は酸素または硫黄原子であり、
R2およびR3はアルコキシ基およびフェノキシ基から選択され、かつ
mは4から22である］を有する、
請求項38に記載の方法。
【請求項４４】
自己集合生体分子を調製するための方法であって、場合によっては前記集合に1つまたは複数の補因子を組み入れながら、式(1)のCALを自己集合した多単位の形成を促進する条件にかけることを含む方法。
【請求項４５】
L'がカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、4-ヒドロキシフェニル基、フェニル基、イミダゾール基、インドール基、メチルチオエチル基、グアニジノ基、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、直鎖アルケニル基、分枝アルケニル基、環状アルケニル基、直鎖アルキニル基、分枝アルキニル基、環状アルキニル基、アリール基、アミド基、アルデヒド基、ケトン基、リン酸基、硫酸基、または以下のアミノ酸残基:グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニンもしくはプロリンの鎖官能基から選択され、
Y"がスベロイル基であり、
Y'がアミノ(4-アミジノフェニル)メチル基またはアミノ(フェニル)メチル基であり、
Yが式(2):
【化１１】
［式中、R1は酸素または硫黄原子であり、
R2およびR3はアルコキシ基およびフェノキシ基から選択され、かつ
mは4から22である］を有する、
請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
前記生体分子がオリゴマー性gp120-CALである、請求項44に記載の方法。
【請求項４７】
gp41がオリゴマー性gp120-CALの集合を促進するための補因子として使用される、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
前記生体分子に対する抗体を生成させることをさらに含む、請求項44に記載の方法。
【請求項４９】
ワクチン接種の方法であって、それを必要とする被験者に式(1):
【化１２】
［式中、L1...Lx...Lmはリガンド決定基を規定する構成要素であり、
Lxは、アミノ酸残基、糖残基、脂肪酸残基およびヌクレオチドからなる群から選択されるリガンド決定基の構成要素単位であり、
L'はLxの官能基であり、
Y"は原子、共有結合またはリンカーであり、
Y'は場合によっては荷電した基または中性基であり、
Yは前記リガンド決定基に結合するレセプターと特異的に反応する共有結合反応性求電子基であり、かつ
nは1から1000の整数であり、
mは1から30の整数である］の共有結合反応性リガンドアナログ(CAL)を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項５０】
L'がカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、4-ヒドロキシフェニル基、フェニル基、イミダゾール基、インドール基、メチルチオエチル基、グアニジノ基、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、直鎖アルケニル基、分枝アルケニル基、環状アルケニル基、直鎖アルキニル基、分枝アルキニル基、環状アルキニル基、アリール基、アミド基、アルデヒド基、ケトン基、リン酸基、硫酸基、または以下のアミノ酸残基:グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニンもしくはプロリンの鎖官能基から選択され、
Y"がスベロイル基であり、
Y'がアミノ(4-アミジノフェニル)メチル基またはアミノ(フェニル)メチル基であり、
Yが式:
【化１３】
［式中、R1は酸素または硫黄原子であり、
R2およびR3はアルコキシ基およびフェノキシ基から選択され、かつ
mは4から22である］を有する、
請求項44に記載の方法。
【請求項５１】
前記CALがgp120-CALである、請求項49に記載の方法。
【請求項５２】
前記gp120-CALがオリゴマー性gp120-CALである、請求項49に記載の方法。
【請求項５３】
受動免疫治療のための方法であって、それを必要とする被験者に、式(1):
【化１４】
［式中、L1...Lx...Lmはリガンド決定基を規定する構成要素であり、
Lxは、アミノ酸残基、糖残基、脂肪酸残基およびヌクレオチドからなる群から選択されるリガンド決定基の構成要素単位であり、
L'はLxの官能基であり、
Y"は原子、共有結合またはリンカーであり、
Y'は場合によっては荷電した基または中性基であり、
Yは前記リガンド決定基に結合するレセプターと特異的に反応する共有結合反応性求電子基であり、かつ
nは1から1000の整数であり、
mは1から30の整数である］の共有結合反応性リガンドアナログ(CAL)に結合する抗体を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項５４】
L'がカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、4-ヒドロキシフェニル基、フェニル基、イミダゾール基、インドール基、メチルチオエチル基、グアニジノ基、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、直鎖アルケニル基、分枝アルケニル基、環状アルケニル基、直鎖アルキニル基、分枝アルキニル基、環状アルキニル基、アリール基、アミド基、アルデヒド基、ケトン基、リン酸基、硫酸基、または以下のアミノ酸残基:グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニンもしくはプロリンの鎖官能基から選択され、
Y"がスベロイル基であり、
Y'がアミノ(4-アミジノフェニル)メチル基またはアミノ(フェニル)メチル基であり、
Yが式:
【化１５】
［式中、R1は酸素または硫黄原子であり、
R2およびR3はアルコキシ基およびフェノキシ基から選択され、かつ
mは4から22である］を有する、
請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗体がオリゴマー性gp120-CALに対するモノクローナル抗体または抗体混合物である、請求項53に記載の方法。
【請求項５６】
細胞表面にNuRを発現する細胞または組織を、式(1)のCALの検出可能に標識された誘導体に曝露することおよび前記標識を検出することを含む、画像化する方法。
【請求項５７】
腫瘍組織、腫瘍細胞、感染組織または感染細胞を画像化する、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
レセプターまたは酵素を定方向進化または突然変異過程にかけること、および改良されたリガンド結合活性または酵素活性を有するレセプターまたは酵素を、それを式(1)のCALと接触させることによって単離することを含む、改良されたリガンド結合活性または酵素活性を有するレセプターまたは酵素を産生するための方法。
【請求項５９】
その結果生じたタンパク質が成長ホルモンレセプター、VIPレセプター、トリプシン、キモトリプシン、トロンビン、スブチリシンに由来するか、またはHIV-1に対する抗体に由来する、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
式(1)の固定化CALまたは検出可能に標識された式(1)のCALを接触させることを含む、抗体または抗原の検出のためのイムノアッセイ。
【請求項６１】
HIVまたはHCVを検出するための、請求項60に記載のイムノアッセイ。
【請求項１】
式(1):
【化１】
［式中、L1...Lx...Lmはリガンド決定基を規定する構成要素であり、
Lxは、アミノ酸残基、糖残基、脂肪酸残基およびヌクレオチドからなる群から選択されるリガンド決定基の構成要素単位であり、
L'はLxの官能基であり、
Y"は原子、共有結合またはリンカーであり、
Y'は場合によっては荷電した基または中性基であり、
Yは前記リガンド決定基に結合するレセプターと特異的に反応する共有結合反応性求電子基であり、かつ
nは1から1000の整数であり、
mは1から30の整数である］の共有結合反応性リガンドアナログ(CAL)。
【請求項２】
L'がカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、4-ヒドロキシフェニル基、フェニル基、イミダゾール基、インドール基、メチルチオエチル基、グアニジノ基、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、直鎖アルケニル基、分枝アルケニル基、環状アルケニル基、直鎖アルキニル基、分枝アルキニル基、環状アルキニル基、アリール基、アミド基、アルデヒド基、ケトン基、リン酸基または硫酸基から選択される、請求項1に記載のCAL。
【請求項３】
L'が以下のアミノ酸残基:グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニンまたはプロリンの側鎖官能基である、請求項1に記載のCAL。
【請求項４】
L'がポリペプチドのN末端アミノ基またはC末端カルボキシル基である、請求項1に記載のCAL。
【請求項５】
L'が化学結合または遺伝子工学によって生成された非天然構成要素を含有するリガンドの官能基である、請求項1に記載のCAL。
【請求項６】
前記リガンド決定基がDNAを含む、請求項1に記載のCAL。
【請求項７】
前記リガンド決定基がRNAを含む 、請求項1に記載のCAL。
【請求項８】
前記リガンド決定基が多糖を含む、請求項1に記載のCAL。
【請求項９】
前記リガンド決定基が脂質を含む、請求項1に記載のCAL。
【請求項１０】
Y"がスベロイル基、ピメロイル基、スクシニル基、アミノヘキサノイル基、アミノアセチル基、ポリ(エチレンオキシド)α,ω-ジカルボキシル基またはアセチレンジカルボキシル基である、請求項1に記載のCAL。
【請求項１１】
Y'がアミノ(4-アミジノフェニル)メチル基、2,6-ジアミノペンチル基、1-アミノ-4-グアニジノブチル基、1-アミノ-3-カルボキシプロピル基およびアミノ(4-カルボキシフェニル)メチル基から選択される荷電した基である、請求項1に記載のCAL。
【請求項１２】
Y'が、アミノ(フェニル)メチル基、1-アミノ-2-フェニルエチル基、1-アミノ-2-メチルブチル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基および1-アミノシクロヘキシル基から選択される中性基である、請求項1に記載のCAL。
【請求項１３】
Yが1つまたは複数の置換基Rに結合した求電子性原子Zから構成される、請求項1に記載のCAL。
【請求項１４】
置換基Rが電子吸引基である、請求項13に記載のCAL。
【請求項１５】
Rがフェノキシル基、4-ニトロフェノキシル基、4-シアノフェノキシル基、ペンタクロロフェノキシル基、4-ニトロフェニル基、4-シアノフェニル基、シアノメトキシル基、トリフルオロメトキシル基および4-ニトロフェニルメルカプチル基から選択される、請求項14に記載のCAL。
【請求項１６】
Rが電子供与基である、請求項13に記載のCAL。
【請求項１７】
Rが4-メトキシフェノキシル、4-メチルフェノキシル、メトキシメトキシル、4-メトキシフェニル、4-メチルフェニル、メトキシメチルおよび4-メトキシフェニルメルカプチルから選択される、請求項16に記載のCAL。
【請求項１８】
Zがリン、炭素、ホウ素またはバナジウム原子である、請求項13に記載のCAL。
【請求項１９】
Yが式(2):
【化２】
［式中、Zはリン原子で表され、
R1は酸素または硫黄原子であり、
R2およびR3は水素原子、酸素原子、ヒドロキシル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、硫黄原子、スルフヒドリル基、アミノ基、アルコキシ基、およびフェノキシ基から選択される原子または基であり、かつ
mは4から22である］を有する、請求項18に記載のCAL。
【請求項２０】
Rがグリオキシルペプチドまたはアミノアシルペプチドである、請求項13に記載のCAL。
【請求項２１】
前記リガンド決定基....[L1...Lx...Lm]....が直鎖ポリアミノ酸である、請求項1に記載のポリペプチドCAL。
【請求項２２】
前記リガンド決定基....[L1...Lx...Lm]....が非直鎖ポリアミノ酸である、請求項1に記載のポリペプチドCAL。
【請求項２３】
前記リガンド決定基....[L1...Lx...Lm]....が直鎖ポリヌクレオチドである、請求項1に記載の核酸CAL。
【請求項２４】
前記リガンド決定基....[L1...Lx...Lm]....が非直鎖ポリヌクレオチドである、請求項1に記載の核酸CAL。
【請求項２５】
式(1):
【化３】
［式中、L1...Lx...Lmはリガンド決定基を規定する構成要素であり、
Lxは、アミノ酸残基、糖残基、脂肪酸残基およびヌクレオチドからなる群から選択されるリガンド決定基の構成要素単位であり、
L'はLxの官能基であり、
Y"は原子、共有結合またはリンカーであり、
Y'は場合によっては荷電した基または中性基であり、
Yは前記リガンド決定基に結合するレセプターと特異的に反応する共有結合反応性求電子基であり、かつ
nは1から1000の整数であり、
mは1から30の整数である］の共有結合反応性リガンドアナログ(CAL)を、前記CALのリガンド決定基と特異的に反応する求核レセプター(NuR)と接触させることを含む、求核レセプターを活性化または不活性化するための方法。
【請求項２６】
L'がカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、4-ヒドロキシフェニル基、フェニル基、イミダゾール基、インドール基、メチルチオエチル基、グアニジノ基、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、直鎖アルケニル基、分枝アルケニル基、環状アルケニル基、直鎖アルキニル基、分枝アルキニル基、環状アルキニル基、アリール基、アミド基、アルデヒド基、ケトン基、リン酸基、硫酸基、または以下のアミノ酸残基:グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニンもしくはプロリンの鎖官能基から選択され、
Y"がスベロイル基であり、
Y'がアミノ(4-アミジノフェニル)メチル基またはアミノ(フェニル)メチル基であり、
Yが式(2):
【化４】
［式中、R1は酸素または硫黄原子であり、
R2およびR3はアルコキシ基およびフェノキシ基から選択され、かつ
mは4から22である］を有する、
請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記CALがVIP-CAL、第VIII因子-CAL、βアミロイドペプチド-CAL、CD4-CAL、EGFR-CALもしくはgp120-CALであるか、または前記リガンドがgp120、gp160、Lex1リプレッサー、gag、pol、B型肝炎表面抗原、細菌外毒素(ジフテリア毒素、破傷風菌(C. tetani)毒素、ボツリヌス菌(C. botulinum)毒素、百日咳毒素である、請求項25に記載の方法。
【請求項２８】
式(1):
【化５】
［式中、L1...Lx...Lmはリガンド決定基を規定する構成要素であり、
Lxは、アミノ酸残基、糖残基、脂肪酸残基およびヌクレオチドからなる群から選択されるリガンド決定基の構成要素単位であり、
L'はLxの官能基であり、
Y"は原子、共有結合またはリンカーであり、
Y'は場合によっては荷電した基または中性基であり、
Yは前記リガンド決定基に結合するレセプターと特異的に反応する共有結合反応性求電子基であり、かつ
nは1から1000の整数であり、
mは1から30の整数である］の共有結合反応性リガンドアナログ(CAL)を、前記CALのリガンド決定基と特異的に反応する、微生物によって産生された求核レセプター(NuR)と接触させることを含む、微生物によって産生された求核レセプターを活性化または不活性化するための方法。
【請求項２９】
L'がカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、4-ヒドロキシフェニル基、フェニル基、イミダゾール基、インドール基、メチルチオエチル基、グアニジノ基、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、直鎖アルケニル基、分枝アルケニル基、環状アルケニル基、直鎖アルキニル基、分枝アルキニル基、環状アルキニル基、アリール基、アミド基、アルデヒド基、ケトン基、リン酸基、硫酸基、または以下のアミノ酸残基:グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニンもしくはプロリンの鎖官能基から選択され、
Y"がスベロイル基であり、
Y'がアミノ(4-アミジノフェニル)メチル基またはアミノ(フェニル)メチル基であり、
Yが式(2):
【化６】
［式中、R1は酸素または硫黄原子であり、
R2およびR3はアルコキシ基およびフェノキシ基から選択され、かつ
mは4から22である］を有する、
請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
前記微生物がHIV-1およびHCVから選択される病原体である、請求項28に記載の方法。
【請求項３１】
前記NuRが抗体である、請求項28に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体が自己抗体、同種抗体または異種抗体である、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗体がVIP、第VIII因子Ab、チログロブリン、プロトロンビン、核酸、EGFRおよびフィブリリン1に対する自己抗体からなる群のメンバーである、請求項31に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗体が第VIII因子、赤血球抗原、血小板抗原、腎臓抗原、心臓抗原および肺抗原に対する同種抗体からなる群のメンバーである、請求項31に記載の方法。
【請求項３５】
式(1):
【化７】
［式中、L1...Lx...Lmはリガンド決定基を規定する構成要素であり、
Lxは、アミノ酸残基、糖残基、脂肪酸残基およびヌクレオチドからなる群から選択されるリガンド決定基の構成要素単位であり、
L'はLxの官能基であり、
Y"は原子、共有結合またはリンカーであり、
Y'は場合によっては荷電した基または中性基であり、
Yは前記リガンド決定基に結合するレセプターと特異的に反応する共有結合反応性求電子基であり、かつ
nは1から1000の整数であり、
mは1から30の整数である］の共有結合反応性リガンドアナログ(CAL)を、前記CALのリガンド決定基と特異的に反応する求核レセプター(NuR)を表面に含む細胞と接触させ、細胞シグナル伝達系の活性化または不活性化をもたらすことを含む、細胞表面に発現したNuRの作動または拮抗のための方法。
【請求項３６】
L'がカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、4-ヒドロキシフェニル基、フェニル基、イミダゾール基、インドール基、メチルチオエチル基、グアニジノ基、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、直鎖アルケニル基、分枝アルケニル基、環状アルケニル基、直鎖アルキニル基、分枝アルキニル基、環状アルキニル基、アリール基、アミド基、アルデヒド基、ケトン基、リン酸基、硫酸基、または以下のアミノ酸残基:グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニンもしくはプロリンの鎖官能基から選択され、
Y"がスベロイル基であり、
Y'がアミノ(4-アミジノフェニル)メチル基またはアミノ(フェニル)メチル基であり、
Yが式(2):
【化８】
［式中、R1は酸素または硫黄原子であり、
R2およびR3はアルコキシ基およびフェノキシ基から選択され、かつ
mは4から22である］を有する、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
前記NuRが上皮増殖因子レセプター、VIPレセプターリンパ球レセプター、Tリンパ球レセプター、成長ホルモンレセプターおよびCD4から選択される、請求項35に記載の方法。
【請求項３８】
前記NuRとの前記CALの接触が細胞活性化または非活性化をもたらす、請求項35に記載の方法。
【請求項３９】
共有結合によって細胞増殖抑制剤または細胞毒性物質が場合によっては結合している式(1):
【化９】
［式中、L1...Lx...Lmはリガンド決定基を規定する構成要素であり、
Lxは、アミノ酸残基、糖残基、脂肪酸残基およびヌクレオチドからなる群から選択されるリガンド決定基の構成要素単位であり、
L'はLxの官能基であり、
Y"は原子、共有結合またはリンカーであり、
Y'は場合によっては荷電した基または中性基であり、
Yは前記リガンド決定基に結合するレセプターと特異的に反応する共有結合反応性求電子基であり、かつ
nは1から1000の整数であり、
mは1から30の整数である］の共有結合反応性リガンドアナログ(CAL)を、前記CALのリガンド決定基と特異的に反応するNuRを発現するリンパ球と接触させ、細胞成長停止または細胞死をもたらすことを含む、細胞の成長停止または細胞死を誘導するための方法。
【請求項４０】
前記細胞が癌細胞である、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
前記細胞が微生物に感染した細胞である、請求項39に記載の方法。
【請求項４２】
前記細胞がリンパ球である、請求項39に記載の方法。
【請求項４３】
L'がカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、4-ヒドロキシフェニル基、フェニル基、イミダゾール基、インドール基、メチルチオエチル基、グアニジノ基、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、直鎖アルケニル基、分枝アルケニル基、環状アルケニル基、直鎖アルキニル基、分枝アルキニル基、環状アルキニル基、アリール基、アミド基、アルデヒド基、ケトン基、リン酸基、硫酸基、または以下のアミノ酸残基:グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニンもしくはプロリンの鎖官能基から選択され、
Y"がスベロイル基であり、
Y'がアミノ(4-アミジノフェニル)メチル基またはアミノ(フェニル)メチル基であり、
Yが式(2):
【化１０】
［式中、R1は酸素または硫黄原子であり、
R2およびR3はアルコキシ基およびフェノキシ基から選択され、かつ
mは4から22である］を有する、
請求項38に記載の方法。
【請求項４４】
自己集合生体分子を調製するための方法であって、場合によっては前記集合に1つまたは複数の補因子を組み入れながら、式(1)のCALを自己集合した多単位の形成を促進する条件にかけることを含む方法。
【請求項４５】
L'がカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、4-ヒドロキシフェニル基、フェニル基、イミダゾール基、インドール基、メチルチオエチル基、グアニジノ基、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、直鎖アルケニル基、分枝アルケニル基、環状アルケニル基、直鎖アルキニル基、分枝アルキニル基、環状アルキニル基、アリール基、アミド基、アルデヒド基、ケトン基、リン酸基、硫酸基、または以下のアミノ酸残基:グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニンもしくはプロリンの鎖官能基から選択され、
Y"がスベロイル基であり、
Y'がアミノ(4-アミジノフェニル)メチル基またはアミノ(フェニル)メチル基であり、
Yが式(2):
【化１１】
［式中、R1は酸素または硫黄原子であり、
R2およびR3はアルコキシ基およびフェノキシ基から選択され、かつ
mは4から22である］を有する、
請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
前記生体分子がオリゴマー性gp120-CALである、請求項44に記載の方法。
【請求項４７】
gp41がオリゴマー性gp120-CALの集合を促進するための補因子として使用される、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
前記生体分子に対する抗体を生成させることをさらに含む、請求項44に記載の方法。
【請求項４９】
ワクチン接種の方法であって、それを必要とする被験者に式(1):
【化１２】
［式中、L1...Lx...Lmはリガンド決定基を規定する構成要素であり、
Lxは、アミノ酸残基、糖残基、脂肪酸残基およびヌクレオチドからなる群から選択されるリガンド決定基の構成要素単位であり、
L'はLxの官能基であり、
Y"は原子、共有結合またはリンカーであり、
Y'は場合によっては荷電した基または中性基であり、
Yは前記リガンド決定基に結合するレセプターと特異的に反応する共有結合反応性求電子基であり、かつ
nは1から1000の整数であり、
mは1から30の整数である］の共有結合反応性リガンドアナログ(CAL)を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項５０】
L'がカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、4-ヒドロキシフェニル基、フェニル基、イミダゾール基、インドール基、メチルチオエチル基、グアニジノ基、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、直鎖アルケニル基、分枝アルケニル基、環状アルケニル基、直鎖アルキニル基、分枝アルキニル基、環状アルキニル基、アリール基、アミド基、アルデヒド基、ケトン基、リン酸基、硫酸基、または以下のアミノ酸残基:グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニンもしくはプロリンの鎖官能基から選択され、
Y"がスベロイル基であり、
Y'がアミノ(4-アミジノフェニル)メチル基またはアミノ(フェニル)メチル基であり、
Yが式:
【化１３】
［式中、R1は酸素または硫黄原子であり、
R2およびR3はアルコキシ基およびフェノキシ基から選択され、かつ
mは4から22である］を有する、
請求項44に記載の方法。
【請求項５１】
前記CALがgp120-CALである、請求項49に記載の方法。
【請求項５２】
前記gp120-CALがオリゴマー性gp120-CALである、請求項49に記載の方法。
【請求項５３】
受動免疫治療のための方法であって、それを必要とする被験者に、式(1):
【化１４】
［式中、L1...Lx...Lmはリガンド決定基を規定する構成要素であり、
Lxは、アミノ酸残基、糖残基、脂肪酸残基およびヌクレオチドからなる群から選択されるリガンド決定基の構成要素単位であり、
L'はLxの官能基であり、
Y"は原子、共有結合またはリンカーであり、
Y'は場合によっては荷電した基または中性基であり、
Yは前記リガンド決定基に結合するレセプターと特異的に反応する共有結合反応性求電子基であり、かつ
nは1から1000の整数であり、
mは1から30の整数である］の共有結合反応性リガンドアナログ(CAL)に結合する抗体を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項５４】
L'がカルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、4-ヒドロキシフェニル基、フェニル基、イミダゾール基、インドール基、メチルチオエチル基、グアニジノ基、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、直鎖アルケニル基、分枝アルケニル基、環状アルケニル基、直鎖アルキニル基、分枝アルキニル基、環状アルキニル基、アリール基、アミド基、アルデヒド基、ケトン基、リン酸基、硫酸基、または以下のアミノ酸残基:グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニンもしくはプロリンの鎖官能基から選択され、
Y"がスベロイル基であり、
Y'がアミノ(4-アミジノフェニル)メチル基またはアミノ(フェニル)メチル基であり、
Yが式:
【化１５】
［式中、R1は酸素または硫黄原子であり、
R2およびR3はアルコキシ基およびフェノキシ基から選択され、かつ
mは4から22である］を有する、
請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗体がオリゴマー性gp120-CALに対するモノクローナル抗体または抗体混合物である、請求項53に記載の方法。
【請求項５６】
細胞表面にNuRを発現する細胞または組織を、式(1)のCALの検出可能に標識された誘導体に曝露することおよび前記標識を検出することを含む、画像化する方法。
【請求項５７】
腫瘍組織、腫瘍細胞、感染組織または感染細胞を画像化する、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
レセプターまたは酵素を定方向進化または突然変異過程にかけること、および改良されたリガンド結合活性または酵素活性を有するレセプターまたは酵素を、それを式(1)のCALと接触させることによって単離することを含む、改良されたリガンド結合活性または酵素活性を有するレセプターまたは酵素を産生するための方法。
【請求項５９】
その結果生じたタンパク質が成長ホルモンレセプター、VIPレセプター、トリプシン、キモトリプシン、トロンビン、スブチリシンに由来するか、またはHIV-1に対する抗体に由来する、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
式(1)の固定化CALまたは検出可能に標識された式(1)のCALを接触させることを含む、抗体または抗原の検出のためのイムノアッセイ。
【請求項６１】
HIVまたはHCVを検出するための、請求項60に記載のイムノアッセイ。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【公表番号】特表２００７−５２７３７３（Ｐ２００７−５２７３７３Ａ）
【公表日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０９３７６（Ｐ２００６−５０９３７６）
【出願日】平成１６年３月２６日（２００４．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００９３９９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７０５９
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５０５３５９３６６）ザ ユニバーシティー オブ テキサス (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月２６日（２００４．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００９３９９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７０５９
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５０５３５９３６６）ザ ユニバーシティー オブ テキサス (6)
【Ｆターム（参考）】
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