頭痛を治療するための漢方薬組成物、製剤及びそれを製造する方法。
頭痛治療のための漢方薬組成物及びそれを含有する製剤、並びに当該組成物及びそれを含有する製剤を製造する方法。本発明の漢方薬組成物は、トウキ（当帰）（Angelica Scnensis）、センキュウ（川弓）（Ligusticum Chunziong）、シャクヤク（白芍）（Paeoniae alba）等から製造される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、漢方薬の分野に関する。より詳細には、本発明は、頭痛を治療するための漢方薬組成物、製剤及びそれを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
中国特許第ＺＬ９３１０００５０．５号は、漢方薬理論に基づく長期にわたる臨床試験の成果であり、内部障害に起因する頭痛に治療効果を有する、トウキ（当帰）及び センキュウ（川弓）等を包含する医薬組成物を開示した。臨床的に、これは血管神経性頭痛、片頭痛、及び高血圧に起因する目まい及び頭痛のようないくつかの症状を含む、様々な頭痛疾患の治療に適用することができる。この処方の割合に応じて、この組成物をいくつかのタイプの薬学的に許容される投与形態に調製することができ、顆粒剤は、「Tianjin Tasly Pharmaceutical Co. Ltd.」によって、「Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ Ｇｒａｎｕｌｅ（顆粒）」という名称で製造されている。当局によって承認された作用及び適応症は、血液の滋養及び肝臓の鎮静、血液の活性化及び脈管内閉塞の除去、血液欠乏及び肝臓の活動過剰によって誘発される多様なタイプの頭痛、外傷性脳神経症候群、目まい、刺激、並びに不眠及び多夢睡眠への使用である。病院では、血液欠乏、うっ血、陰（Yin）の欠乏及び陽（Yang）の過活性によって引き起こされる頭痛の治療に、これが通常用いられている。市場に参入以来、その安心感を与える治療効果により、Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒は、患者の間から幅広い人気を得ている。
【０００３】
Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒は、臨床的に一般認識を得てきている一方、それに入っているサイシン（細辛：Herba Asari）の用法が、更なる検討を必要とされている。
以前から、処方中のサイシンが、広く論争されている問題である。古い諺にあるように、サイシンの用量が「Qian（中国の古い重量単位）」より少ないことは、サイシンの用量に注意を払うべきであるということを証明するのに十分である。
【０００４】
サイシンは、神農本草経（ShenNong BenCao jing；Shen Nong's Classic of Chinese Medicine）に最初に記録されている、非常によく用いられる漢方薬の１つである。これは本来刺激があってホカホカしており、少しの毒性を有し、肺、腎臓及び心臓に治療効果を示し、そして外因性症候群の軽減及びかぜの消散、痛みの軽減、そして経路の見通しをよくする作用を有し、そして肺を温め、痰を減少させる。臨床的に、これは、風邪の型の感冒、頭痛、歯痛、リウマチ関節痛疾患（Ｂｉ疾患）等のような、多くの疾患の治療に適している。
【０００５】
最近の薬学研究は、サイシンの毒性が主にその揮発性油性分に存在していることを示した。大量の揮発性油は動物を興奮させ、更に自発運動を麻痺させ、呼吸運動を徐々に弱め、生理学的反射を消去し、そして呼吸麻痺のために死に至る（Ding Tao, The adverse reaction of Chinese medicine and its prevention [M], China Press of Chinese Medicine, Beijing 1992, p85）。
【０００６】
顆粒剤は、Ｃｈｏｎｇｊｉ（投与前に水に溶解するインスタント投与形態）から開発された新規な投与形態である。ここ十年間に急速な進歩が認められている。顆粒剤が、便利な投与、保管及び輸送というＣｈｏｎｇｊｉの特徴を保持しているばかりでなく、糖が高含量含まれるＣｈｏｎｇｊｉの欠点を克服して、老人及び糖尿病患者に適するようにした。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一方、顆粒剤中のアジュバントの量を減少させたことによって、そのサイズが非常に小さく、そしてその活性成分が、Ｃｈｏｎｇｊｉのそれより高い。しかしながら、顆粒剤は多くのエキス及びより少ない添加剤を含有しているので、顆粒剤は容易に湿気を吸収し、凝集し、そしてその色等を変えたりする。その一方で、顆粒剤は、味が非常に苦く、そしてあるものは胃に強い刺激作用をもたらすか、又は胃に障害をもたらす傾向がある。顆粒剤のこれらの全ての問題点を、解決する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
長期の検討の結果、本発明者らは、新しい種類の濃縮丸薬を見出した。この濃縮丸薬は、次のような工程、つまり漢方薬を適切に抽出すること、適切なアジュバントを加えて丸薬に調製すること、そして丸薬をフィルムコーティング技術によってコーティングされた濃縮丸薬に調製される。濃縮丸薬は、１回での大用量の摂取、湿気の吸収、水での摂取時の苦味、そして酸味及び渋味のような不快な味のような、問題を避けることができる。
【０００９】
本発明の目的は、先行技術の処方を最適化すること及びサイシンを含有しない頭痛治療用の組成物を提供することである。
頭痛治療用の本発明の組成物は、次の重量割合の医薬原料、５〜１５ｗ％のトウキ（当帰）、５〜１５ｗ％のセンキュウ（川弓）、２〜１０ｗ％のシャクヤク（白芍）、２〜１０ｗ％のジュクジオウ（熟地黄）、７〜１７％のチョウトウコウ（釣藤鉤）、７〜１７％のケイケットウ（鶏血藤）、７〜１７％のカゴソウ（夏枯草）、７〜１７％のケツメイシ（決明子）、７〜１７％の真珠粉（珍珠粉）及び３〜１０％のエンゴサク（延胡索）で製造される。
【００１０】
好ましくは、本発明の組成物は、次の重量割合の医薬原料、５〜８ｗ％のトウキ、５〜８ｗ％のセンキュウ、３〜７ｗ％のシャクヤク、３〜７ｗ％のジュクジオウ、１０〜１５％のチョウトウコウ、１０〜１５％のケイケットウ、１０〜１５％のカゴソウ、１０〜１５％のケツメイシ、１０〜１５％の真珠粉、及び３〜１０％のエンゴサクによって製造される。
最も好ましくは、本発明の組成物は、次の重量割合の医薬原料、６．８５ｗ％のトウキ、６．８５ｗ％のセンキュウ、５．５ｗ％のシャクヤク、５．５ｗ％のジュクジオウ、１３．６９％のチョウトウコウ、１３．６９％のケイケットウ、１３．６９％のカゴソウ、１３．６９％のケツメイシ、１３．６９％の真珠粉、及び６．８５％のエンゴサクによって製造される。
【００１１】
本発明の組成物によれば、漢方薬の方法によって煎じ薬に調製して直接摂取することができるか、又は医薬原料を抽出して抽出物を得る工程及び適当なアジュバントと混合する工程によって薬学的に許容される製剤の何れかに調製することができる。
【００１２】
従って、本発明のその他の目的は、この組成物を含む伝統的な医薬製剤を提供することであり、そしてこの医薬製剤は製薬分野での伝統的な製薬方法で生産され、そして上記割合の医薬原料及び通常の薬学的に許容される担体から製造される。
【００１３】
本発明の組成物を含む医薬製剤は、経口投与するのに適した固体及び液体の製剤、更に徐放性及び放出制御製剤などであってよい。経口投与するのに適した固体製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸薬、粉末及び各種の放出遅延及び制御製剤その他であってよい。好ましい製剤は、濃縮丸薬であり、より好ましくはフィルムコーティングされた丸薬であり、そして最も好ましくは胃溶解性フィルムでコーティングされた丸薬である。
【００１４】
本発明の組成物を含む、胃溶解性フィルムでコーティングされた丸薬は、高含量のエキス、（湿気の吸収、凝集の塊及び変色し易い等の）貯蔵及び輸送時の幾つかの問題、及び強烈な苦味、強い刺激効果、そしてその活性成分が胃内で損傷しやすい、のような顆粒剤の欠点を有していない。実験の結果は、本発明の濃縮丸薬、特に胃溶解性のフィルムでコーティングされた丸薬（以下、「Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ Ｐｉｌｌ（丸薬）」とも称する）の溶解曲線が、先行技術で公知の顆粒剤（以下、「Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒」とも称する）のそれと同じであることを示し、２つの薬剤のインビトロにおける溶解性が同じであるということを示唆している。
【００１５】
本発明の丸薬は、通常の製薬用アジュバント及び結合剤を含有していてもよい。アジュバントは、デキストリン、澱粉、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及び微結晶性セルロースよりなる群から選ぶことができ、微結晶性セルロースが好ましい。アジュバントの量は、乾燥医薬原料粉末の重量の２５％以上、好ましくは２８〜３５％の割合を占める。結合剤は水、２５〜３０％（ｖ／ｖ）のエタノール水溶液、及び蜂蜜水溶液よりなる群から選ばれ、好ましくは結合剤が水である。結合剤の量は、適切な結合効果が得られる場合が適量である。
【００１６】
本発明の「ブランクの丸薬」という用語は、製薬技術分野における通常の丸薬を意味しており、特にコーティングされていない丸薬を示す。
本発明の「丸薬」又は「濃縮丸薬」という用語は、一般に医薬原料の濃縮抽出物をアジュバントと混合して調製された丸薬を意味する。
本発明の「相対密度」という用語は、４℃の水の１ｇ／ｃｍ３を基準密度とした密度の値を意味する。
【００１７】
本発明のその他の目的は、組成物の調製方法を提供することである。
本発明によれば、組成物は漢方薬の方法によって煎じ薬に調製して直接摂取するか、又は医薬原料を抽出して抽出物を得る工程及び適当なアジュバントと混合する工程によって何れかの薬学的に許容される製剤に調製することができる。
【００１８】
本発明の組成物によれば、トウキ、センキュウ及びシャクヤクを単独で又は何れかの組み合わせで、これらに限定されないが、水で抽出してエタノールで沈殿させること、超音波抽出すること、又は超臨界で抽出することなどの工程によって、抽出して医薬原料物を得ることができる。
【００１９】
４つの医薬原料、すなわちトウキ、センキュウ 、エンゴサク及びシャクヤクの抽出方法の態様が、理解のために以下に記載されている。しかし、本発明を限定するためのものではない。
【００２０】
超音波抽出によるシャクヤクを抽出する方法：シャクヤクを取って粉末に粉砕し、そこに水を加えて超音波で抽出するとシャクヤクの抽出物が得られる。
【００２１】
シャクヤク、センキュウ、エンゴサク及びトウキをエタノールで抽出する方法：医薬原料を取って粉末に粉砕し、そこにエタノールを加えて還流する。得られる抽出物を、エタノールを回収して濃縮し、そして更に濃縮して抽出物を得る。
【００２２】
超臨界抽出によるトウキの抽出方法：トウキを取って適切な条件下で、ＣＯ２超臨界抽出によって抽出する。ろ過した後、トウキの抽出物が得られる。
【００２３】
水及び樹脂によるトウキの抽出方法：トウキを水で抽出し、次いでエタノールで沈殿させて生成した沈殿物を、加熱して水に溶解する、そしてそのｐＨ値を飽和水酸化カルシウム溶液で調節して、一晩放置してろ過する。ろ液のｐＨを硫酸でｐＨ５〜６に調節し、氷浴槽中で一晩放置してろ過する。次いでろ液をカチオン及びアニオン混合樹脂で処理してイオン交換し、交換した流体をある特定の容量まで濃縮する。エタノールを加えて沈殿させ、氷浴槽中で一晩放置し、そしてろ過する。沈殿物からエタノールを蒸発して、濃縮すると、トウキの抽出物が得られる。
【００２４】
蒸留によるトウキの抽出方法：トウキの粉末を秤量してフラスコに入れ、蒸留水で乾留によって抽出する。ある特定の条件下で、原料及び抽出物を減圧下で蒸留して、留出物を得る。ＮａＣｌの適量を加えて放置し、二層に分離させ、分液漏斗でトウキの揮発性油層を分離して、残余を濃縮すると、トウキの抽出物が得られる。
【００２５】
エタノール及び樹脂によるセンキュウの抽出方法：センキュウを取り、粉砕して、ソックスレー抽出器に入れ、エタノールで還流及び抽出し、そしてろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して乾固する。適量の水を加え、加熱して固体を溶解し、そしてろ過する。ろ液を前もって活性化した多孔性樹脂のカラムで処理するが、最初に水で溶出し、その溶出液を捨て、次いでエタノールで溶出し、溶出液を合わせて、エタノールを回収して濃縮し、更に濃縮するとセンキュウの抽出物が得られる。
【００２６】
エタノールでセンキュウを抽出する方法：センキュウの医薬原料を取り、ある程度まで粉砕して、エタノールで数回抽出する。抽出物を合わせて、ろ過し、エタノールを回収するとセンキュウの抽出物が得られる。
【００２７】
漢方薬を単独で抽出することに加え、トウキ、センキュウ及びシャクヤクを組み合わせて抽出することができる。例えば、トウキ、センキュウ及びシャクヤクを沸騰水で抽出して、ろ過する。ろ液を合わせて、適当に濃縮し、そこにエタノールを加えて沈殿させ、放置し、そしてこの上澄液を、エタノールを回収して濃縮すると、医薬原料の抽出物が得られる。
【００２８】
特に、本発明は組成物を製造する方法を提供し、その操作は次の工程を含んでいる。
ａ．上記の医薬原料の割合の何れかによる医薬原料を用意すること、
ｂ．トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、それぞれエタノール還流によって抽出し、それらの抽出液を合わせて使用するまで保管するか、又はトウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクの混合物にエタノールを加え、加熱還流して抽出し、そして還流液を使用するまで保管すること、
ｃ．工程（ｂ）の残渣及びチョウトウコウを除くその他の５つの医薬原料を、水で数回煮出し、最後の煮出し時にチョウトウコウを加え、それらの煮出し液を合わせて濃縮すること、
ｄ．濃縮した煮出し液にエタノールを加えて沈殿させ、得られた上澄液及び上記で得られた還流溶液を合わせて、エタノールを回収して濃縮し、エキスの形態で組成物を得ること、
ｅ．工程（ｄ）のエキスを、適当なアジュバントと混合して、所望の医薬製剤を得ること。
【００２９】
好ましくは、工程（ｂ）で、 エタノールをトウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクの混合物に加え、加熱還流して抽出し、還流液を使用するまで保管する。その残渣及びチョウトウコウを除くその他の５つの医薬原料を、水で３回煮出すが、３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせて、抽出物の相対密度が５５℃で約１．０９〜１．１３になるまで濃縮し、エタノールを加えて沈殿させる。得られる上澄液及び還流溶液を合わせ、エタノールを回収して、医薬原料の抽出物を得る。
【００３０】
上記の工程において、工程（ｂ）のエタノール濃度は、約６０〜８０％（ｖ／ｖ）、好ましくは７０％（ｖ／ｖ）であり、そしてそれぞれの還流時間は、０．５〜１．５時間、好ましくは約１．０時間であり、残渣及び他の医薬原料の煮出し時間は、０．５〜１．５時間、好ましくは約１．０時間であり、濃縮後の抽出物の相対密度は、５５℃で約１．１０であり、工程（ｃ）では、煮出しするときの水の重量は医薬原料の５倍であることが好ましく、工程（ｄ）でエタノールの添加によって沈殿させるときに、エタノールの最終濃度は約６０〜７０％（ｖ／ｖ）で、好ましくは６５％（ｖ／ｖ）であり、そして濃縮エキスの相対密度は、５５℃で約１．１５である。
【００３１】
上記の工程に従って得られるエキス形態の抽出物を、先行技術で公知の工程によって乾燥して、乾燥エキス又は粉末エキスを得ることができる。そして約１６５〜２０５℃、好ましくは約１８５℃の吸気温度で行うスプレードライ工程が選択される。
【００３２】
本発明の方法は、得られるエキス、乾燥エキス又は粉末エキスと、薬学的に許容される担体を混合することによる所望の医薬製剤を製造する工程も含んでおり、好ましい製剤は、丸薬であり、より好ましくはコーティングされている丸薬であり、そして最も好ましいものは胃溶解性のフィルムでコーティングされている丸薬である。
【００３３】
従って、本発明の方法は、更にコーティング工程を含んでいる。コーティング工程は、先行技術において公知のフィルムコーティング工程又は通常のコーティング工程であってよく、そして胃溶解性のフィルムでコーティングする工程が、好ましい。
【００３４】
特に、フィルムコーティング物質は、胃溶解性のコーティング物質、例えば 「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd」で製造されるＯｐａｄｒｙ（登録商標）を使用することができる。コーティング条件は、以下の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が１４〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１８％（ｗ／ｗ）であり、コーティング後の丸薬重量の増加が２％〜６％、好ましくは４％であり、吸気温度が４０〜９０℃、好ましくは６５℃であり、錠剤床の温度が４０〜７０℃、好ましくは４３℃であり、噴射圧が１．５〜２．５ｂａｒ、好ましくは２．０ｂａｒであり、コーティング容器の回転速度が１５〜２０ｒｐｍ、好ましくは１７ｒｐｍであり、そして吸気量が２〜４ｇ／分、好ましくは３ｇ／分である。
【００３５】
その一方で、通常のコーティングは、適量のタルク粉末及び着色剤を添加し、次いでワックスでつやを出す工程を含んでいる。詳細の条件は、次の通りである。適量の１％のタルク粉末を取って、ブランクの丸薬を湿らす水で希釈する。タルク粉末を塗布してよく分散させると、１％の着色剤を添加する。着色剤がよく分散したら、１０％のワックスを加えて磨く。コーティング容器の回転速度は、５〜３０ｒｐｍである。
【００３６】
本発明の方法では、エタノールで抽出する、水で煮出す、そしてエタノールで沈殿させる工程を、溶媒の通常の量及び中国薬局方に記録されている方法に従って実施する。エキスの生産率、すなわち医薬原料の乾燥重量に基づく、得られる乾燥エキスの重量百分率は、約１６％である。
【００３７】
原料医薬の量に基づいて計算された、本発明の濃縮丸薬の成人投与量は、１２〜２０ｇ、好ましくは１５〜１７ｇの原料医薬に等しい。投与回数は、病気の状態によって決まり、投与回数は、通常２〜３回／日である。
【００３８】
本発明の組成物は、より合理的で安全な処方を提供する。先行技術（中国特許第ＺＬ９３１０００５０．５、以下「ＹＸＱＮ−０１」と示す）と比べると、本発明は、毒性を生じやすいサイシンを処方から除き、そして頭痛治療の治療効果を減少させないで、処方をより合理的且つ安全にした。
【００３９】
中国特許第ＺＬ９３１０００５０．５の製剤は、顆粒剤であり、これはＣｈｏｎｇｊｉから開発された新しい投与形態である。ここ十年間に急速な進歩が認められている。顆粒剤が、便利な投与、保管及び輸送というＣｈｏｎｇｊｉの特徴を保持しているばかりでなく、糖が高含量含まれるＣｈｏｎｇｊｉの欠点を克服して、老人及び糖尿病患者に適するようにもした。
一方、顆粒剤中のアジュバントの量を減少させることによって、そのサイズが非常に小さくなり、そしてその活性成分の量が、Ｃｈｏｎｇｊ．のそれより高くなった。しかしながら、顆粒剤は、より多くのエキスを、そしてより少ない添加剤を含有するので、顆粒剤は、容易に湿気を吸収し、凝集し、そしてその色等が変わる。その一方で、顆粒剤は、味が非常に苦く、そしてあるものは胃に強い刺激作用をもたらすか又は胃に障害をもたらす傾向がある。顆粒剤のこれらの全ての問題点を解決する必要がある。
【００４０】
本発明の好ましい態様は、次の通りであり、エキスをスプレードライして濃縮丸薬を得ること、そしてフィルムコーティングのようないくつかのその他の方法を組み合わせて新しい投与形態を得ることである。実際に、先行技術の顆粒剤の公知の問題点を克服することができる。溶解速度を測定すると、本発明の濃縮丸薬（ＣＰ）（以下、「Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ丸薬」と表す）の溶解曲線が、Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒のそれと同じであることが示され、Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ丸薬（ＣＰ）のインビトロにおける溶解性が、Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒と同じであるということを示唆している。
【００４１】
酢酸によって引き起こされるもがき反応に対する２つの組成物の有意な阻害効果が、本発明の組成物の優れた効果を更に立証し、そして本発明の進歩性を証明する。
【００４２】
マウスにおける漢方薬組成物の鎮痛及び抗低酸素効果
１．目的
２つの組成物、本発明組成物のＸＹＱＮ−０２及び先行技術のＸＹＱＮ−０１の、マウスにおける鎮痛及び抗低酸素効果を評価するために実験を行った。
【００４３】
２．材料
２．１．１ テスト薬剤
中国特許第ＺＬ９３１０００５０．５の薬剤である、ＸＹＱＮ−０１は、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｔａｓｌｙ Ｇｒｏｕｐの研究所によりバッチ番号２００４１１０１で調製された。調製方法については、比較実施例を参照されたい。実験の前に、マウスに胃内投与するために、薬剤を蒸留水で希釈して、１．４ｇの原料医薬／ｍｌ、０．７ｇの原料医薬／ｍｌ及び０．３５ｇの原料医薬／ｍｌの溶液を得た。
【００４４】
ＸＹＱＮ−０２は、実施例５の方法に従って、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｔａｓｌｙ Ｇｒｏｕｐの研究所によりバッチ番号２００４１２０１で調製された。実験の前に、マウスに胃内投与するために、薬剤を蒸留水で希釈し、１．４ｇの原料医薬／ｍｌ、０．７ｇの原料医薬／ｍｌ及び０．３５ｇの原料医薬／ｍｌの溶液を得た。
【００４５】
２．１．２ 陽性対照薬剤
アスピリン腸溶錠（１錠当たり２５ｍｇ）は、「Shijiazhuang Kangli Pharmaceutical Co. Ltd.」によってバッチ番号０４１２１９で調製された。実験の前に、マウスに胃内投与するために、薬剤を０．５％のＣＭＣ−Ｎａで希釈し、１０ｍｇ／ｍｌの懸濁液を得た。
【００４６】
プロプラノロール（１錠当たり１０ｍｇ）は、「Tianjin Lisheng Pharmaceutical Co. Ltd.」によってバッチ番号０４１１０１５で調製された。マウスに胃内投与するために、薬剤を蒸留水で希釈して、５ｍｇ／ｍｌの溶液を得た。
【００４７】
２．２ 試薬
氷酢酸：Ｔｉａｎｊｉｎ Ｎｏ．１ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｆａｃｔｏｒｙ、バッチ番号：８９０５０８。
ワセリン：Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ、バッチ番号：８６０４０４。
ソーダライム：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｎａｈｕｉ Ｄｅｓｉｃｃａｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙ、バッチ番号：２００４０７２４。
【００４８】
２．３ 器具
ＡＥ−２００電子てんびん（Mettler Toledo Instruments (Shanghai) Co. Ltd）、
ＴＦ２−熱放射痛覚閾値検出器（lamp-house 12V/50W）、「Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College」によって製造、
ストップウオッチ、２５０ｍｌの広口瓶及びはさみ。
【００４９】
２．４ 動物
雌雄半々で、体重が２０±２ｇの、ＩＣＲマウス（証明書番号：SCXK（Beijing）2002-0003）が、「Beijing Weitonglihua Experimental Animal Technology Co., Ltd. (Beijing, P.R. China)」によって提供された。
【００５０】
３．統計分析
統計分析を行うためにＳＰＳＳ１０．０ソフトウェアパッケージを用いる。全てのデータを、（平均値±ｓ）で表し、そして群間比較に、ｔ検定を使用する。
【００５１】
４．方法及び結果
４．１ マウスにおける酢酸による疼痛に対するＸＹＱＮ−０１及びＸＹＱＮ−０２の効果
４．１．１ 方法
雌雄半々の、１１２匹のマウスを、体重及び性に従って、８群（１群１４マウス）に無作為に分けて、対照群、ＹＸＱＮ−０１の高、中及び低用量群（それぞれ２８，１４及び７ｇの医薬原料／ｋｇ）、ＹＸＱＮ−０２の高、中及び低用量群（それぞれ２８，１４及び７ｇの医薬原料／ｋｇ）及び陽性対照としてのアスピリン腸溶錠群（２００ｍｇ／ｋｇ）とする。ＹＸＱＮ−０１及びＹＸＱＮ−０２の両方を、体重１０ｇ当たり０．２ｍｌの用量で胃内に、１日１回、５日間続けて投与する。アスピリン腸溶錠は、１回だけ投与する。対照群に、等容量の蒸留水を投与する。最終投与の１時間後、それぞれのマウスに、０．６％の酢酸を、０．１ｍｌ／１０ｇの用量で腹腔内投与する。酢酸誘因性のもがき頻度を記録して、疼痛緩和の効果を評価するために、もがき反応に対する薬剤の抑制率を計算する。方程式は次の通りである。
抑制率（％）＝（対照群のもがき回数−投与群のもがき回数）／対照群のもがき回数×１００％
【００５２】
４．１．２ 結果
テスト薬剤の５日間連続の胃内投与後の、２８、１４及び７ｇの医薬原料／ｋｇ用量でのＹＸＱＮ−０１投与の抑制率は、それぞれ４９．８８％（Ｐ＜０．００１）、４５．９９％（Ｐ＜０．０１）及び３３．５８％（Ｐ＜０．０５）であり、そして２８，１４及び７ｇの医薬原料／ｋｇ用量でのＹＸＱＮ−０２投与の抑制率は、それぞれ４４．５３％（Ｐ＜０．０１）、６２．２９％（Ｐ＜０．００１）及び４３．０７％（Ｐ＜０．０５）である。結果が示すように、ＹＸＱＮ−０１及びＹＸＱＮ−０２の両方は酢酸に起因するもがき反応に対して有意な阻害効果を有している。対照群と比較すると、アスピリン腸溶錠群（０．２ｇ／ｋｇ）の抑制率は６９．８３％（Ｐ＜０．００１）であって、これも有意な阻害効果を有している。結果を表１に挙げる。
【００５３】
【表１】
【００５４】
４．２ マウスにおける、光照射熱誘因テールフリックに対するＹＸＱＮ−０１及びＹＸＱＮ−０２の効果
４．２．１ 方法
４．２．１．１ 実験の原理
ＴＦ−２熱放射疼痛閾値の検出器は、１２Ｖ／５０Ｗのミニ焦点ランプを用いる。このランプハウス（lamp-house）は、レンズによってマウスの尾に疼痛を引き起こすように焦点を合わせられる、ある特定の強度の光を生成することができる。
【００５５】
４．２．１．２ 適格なマウスの選択
健常で、同程度の体重のマウスを用い、マウスの尾を熱照射で刺激してからテールフリック（tail-flick）反応までのテールフリック所要時間（tail-flick latency；ＴＦＬ）を、疼痛閾値として測定した。疼痛閾値が２秒以上で５秒以内のマウスを実験で用いて、測定された疼痛閾値を基礎疼痛閾値とみなす。
【００５６】
４．２．１．３ 動物の群分け及び投与
１１２匹の適格マウスを、性及び疼痛閾値に従って、８群（１群１４マウス）に無作為に分けて、対照群、ＹＸＱＮ−０１の高、中及び低用量群（それぞれ２８，１４及び７ｇの医薬原料／ｋｇ）、ＹＸＱＮ−０２の高、中及び低用量群（それぞれ２８，１４及び７ｇの医薬原料／ｋｇ）及び陽性対照としてのアスピリン腸溶錠群（２００ｍｇ／ｋｇ）とする。ＹＸＱＮ−０１及びＹＸＱＮ−０２の両方を、体重１０ｇ当たり０．２ｍｌの用量で胃内に、１日１回、５日間続けて投与する。アスピリン腸溶錠は、１回だけ投与する。対照群に、等容量の蒸留水を投与する。最終投与の１時間後に、マウスをＴＦ−２熱放射疼痛閾値の検出器の固定バレルの中に入れて、尾を外に置く（実験前に尾を７５％のエタノールで洗浄する）。尾の先まで１．５ｃｍでの、内側の皮膚をレンズの焦点に合わせる。マウスが落ち着いてから、疼痛導入実験を開始する。皮膚が火傷するのを避けるために、照射時間を１６秒内に制限する。テスト薬剤の疼痛緩和効果を評価するために、次のように疼痛閾値増大率を計算する。
疼痛閾値増大率（％）＝（投与後ＴＦＬ−基礎ＴＦＬ）／基礎ＴＦＬ×１００％
【００５７】
４．２．２ 結果
テスト薬の５日間連続胃内投与後の、２８及び１４ｇの医薬原料／ｋｇ用量での本発明組成物のＹＸＱＮ−０１投与の疼痛閾値増大率は、それぞれ１００．９８％（Ｐ＜０．０１）及び１３０．３０％（Ｐ＜０．０１）であり；そして２８ｇの医薬原料／ｋｇ用量の先行技術のＹＸＱＮ−０２は、それぞれ１６０．７０％（Ｐ＜０．０５）である。結果が示すように、対照群と比較すると、ＹＸＱＮ−０１群及びＹＸＱＮ−０２群の両方共、有意差を有している。対照群と比較したアスピリン腸溶錠（０．２ｇ／ｋｇ）の疼痛閾値増大率は、１７６．８９％（Ｐ＜０．０１）であって、有意差を有している。結果を表２に挙げる。
【００５８】
【表２】
【００５９】
５．結論
ＹＸＱＮ−０１及びＹＸＱＮ−０２の両方共、酢酸誘因性もがきの頻度を有意に減少し、そして光照射によって引き起こされるＴＦＬを延長することができ、実質的に同等の疼痛緩和効果を実証している。
【００６０】
本発明の丸薬及び先行技術の公知顆粒剤についての溶解速度の比較
中国薬局方の付属書類ＸＣ（編集２０００年、第ＩＩ巻）中に記載の溶解度測定方法に従って実験を行う。
測定方法として回転かご法（rotating basket method）を用い、ここで溶解媒体は、３７±０．５℃における９００ｍｌの脱気水であり、回転速度は１００ｒｐｍである。
【００６１】
１．溶解度の測定
４ｇのＹａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒（比較実施例の方法で調製）及び２．５ｇのＹａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ丸薬（実施例５の方法で調製）を秤量して、それぞれ回転かごに入れる。試料を電気モーター上で６時間回転した後、直ちにろ過して、一連のろ液を集める。１０μｌの逐次ろ液を正確に測って、それぞれＨＰＬＣ中に注入して測定する。
【００６２】
２．溶解速度の測定
４ｇのＹａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒の４つの試料を秤量し、４つのかごに入れて、それぞれ「試料１」、「試料２」、「試料３」及び「試料４」と表示する。直ちに電気モーターのスイッチを入れ、試料をスイッチ後の５、１０、２５、４０、６０、８０及び１００分時の所定時間にサンプリングする。５ｍｌをサンプリングし、次いで３７℃の水５ｍｌを直ちに加え、試料を直ぐにろ過して、一連のろ液を集め、その１０μｌを正確に計ってＨＰＬＣに注入して測定する。２．５ｇのＹａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ丸薬の４つの試料を秤量し、４つのかごに入れて、それぞれ「試料１」、「試料２」、「試料３」及び「試料４」と表示する。直ちに電気モーターのスイッチを入れ、試料をスイッチ後の５、１０、２５、４０、６０、８０及び１００分時の所定時間にサンプリングする。これ以降の工程は、顆粒のそれと同じである。結果に従って、顆粒と丸薬の累積放出率を計算した（表３及び表４を参照）。
【００６３】
【表３】
【００６４】
【表４】
【００６５】
３．統計分析
変数としてｌｎｔ、ｌｎ［−ｌｎ（１−Ｆ）］を取り、顆粒及び丸薬の回帰方程式を立てて、溶解パラメーターＴ５０及びＴｄを得る。結果が示すように、Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ丸薬のインビトロにおける溶解度は、顆粒のそれと実質的に同じである。
【００６６】
【表５】
【００６７】
３．２ 類似性因子（ｆ２）の計算
２つの薬剤の１０、２５、４０、６０、８０及び１００分における累積放出率を、類似性因子方程式に適用すると、結果は次の通りである。
ｆ２＝５０×ｌｏｇ｛［１＋（１／ｎ）Σｎｔ＝１（Ｒｔ−Ｓｔ）２］−０．５×１００｝＝６８．７７ ＞５０
【００６８】
米国食品医薬局（ＦＤＡ）によって発行された、「Guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products」によると、類似性因子が、＞５０であることは、両者が類似の溶解曲線を有し、Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒とＹａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ丸薬がインビトロで同じ溶解度を有していることを示している。
（発明を実施するための最良の形態）
【００６９】
以下に、実施例を参照して本発明をより詳細に記載するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例）
（比較実施例）
【００７０】
公知ＹＸＱＮ−０１顆粒の調製
この実施例は、中国特許第ＺＬ９３１０００５０．５号の方法に従って実施される。
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、４０５．６ｇのトウキ、４０５．６ｇのセンキュウ、３２４．３ｇのシャクヤク、３２４．３ｇのジュクジオウ、８１０．８ｇのチョウトウコウ、８１０．８ｇのケイケットウ、８１０．８ｇのカゴソウ、８１０．８ｇのケツメイシ、８１０．８ｇの真珠粉、４０５．６ｇのエンゴサク及び８０．８ｇのサイシンを受け入れる。
【００７１】
上記１１種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の６種の漢方薬と共に、各々１時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６５％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過し、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に約１８５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【００７２】
２．顆粒の調製
上記で得られた細粉をデキストリンと混合して、スプレードライ方法で顆粒を製造する。
【実施例１】
【００７３】
本発明の漢方薬組成物の顆粒の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、６８．５ｇのトウキ、６８．５ｇのセンキュウ、５５ｇのシャクヤク、５５ｇのジュクジオウ、１３６．９ｇのチョウトウコウ、１３６．９ｇのケイケットウ、１３６．９ｇのカゴソウ、１３６．９ｇのケツメイシ、１３６．９ｇの真珠粉及び６８．５ｇのエンゴサクを受け入れる。
【００７４】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６５％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過し、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に約１８５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【００７５】
２．顆粒の調製
上記で得られた細粉をデキストリンと混合して、スプレードライ方法で顆粒を製造する。
【実施例２】
【００７６】
本発明の漢方薬組成物の丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、６８．５ｇのトウキ、６８．５ｇのセンキュウ、５５ｇのシャクヤク、５５ｇのジュクジオウ、１３６．９ｇのチョウトウコウ、１３６．９ｇのケイケットウ、１３６．９ｇのカゴソウ、１３６．９ｇのケツメイシ、１３６．９ｇの真珠粉及び６８．５ｇのエンゴサクを受け入れる。
【００７７】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６５％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過し、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に約１８５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【００７８】
２．錠剤の調製
上記で得られた細粉を澱粉と混合して、錠剤に打錠した。
【実施例３】
【００７９】
本発明の漢方薬組成物のカプセルの調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、６８．５ｇのトウキ、６８．５ｇのセンキュウ、５５ｇのシャクヤク、５５ｇのジュクジオウ、１３６．９ｇのチョウトウコウ、１３６．９ｇのケイケットウ、１３６．９ｇのカゴソウ、１３６．９ｇのケツメイシ、１３６．９ｇの真珠粉及び６８．５ｇのエンゴサクを受け入れる。
【００８０】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６５％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過し、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に約１８５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【００８１】
３．カプセルの調製
上記で得られた細粉を澱粉と混合して、Ｎｏ．１カプセルに充填する。
【実施例４】
【００８２】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、４０５．６ｇのトウキ、４０５．６ｇのセンキュウ、３２４．３ｇのシャクヤク、３２４．３ｇのジュクジオウ、８１０．８ｇのチョウトウコウ、８１０．８ｇのケイケットウ、８１０．８ｇのカゴソウ、８１０．８ｇのケツメイシ、８１０．８ｇの真珠粉及び４０５．６ｇのエンゴサクを受け入れる。
【００８３】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６５％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過し、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に約１８５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【００８４】
２．濃縮丸薬の調製
得られるエキス粉末を微結晶性セルロースと混合するが、微結晶性セルロースの量をエキス粉末重量の３５％とする。結合剤として水を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【００８５】
３．丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【００８６】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が１８％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が４％であり、吸気温度が６５℃であり、錠剤床の温度が４３℃であり、スプレー圧が２．０ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が１７ｒｐｍであり、そして吸気量が３ｇ／分である。
【実施例５】
【００８７】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、４０５．６ｇのトウキ、４０５．６ｇのセンキュウ、３２４．３ｇのシャクヤク、３２４．３ｇのジュクジオウ、８１０．８ｇのチョウトウコウ、８１０．８ｇのケイケットウ、８１０．８ｇのカゴソウ、８１０．８ｇのケツメイシ、８１０．８ｇの真珠粉及び４０５．６ｇのエンゴサクを受け入れる。
【００８８】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、６０％のエタノールと混合し、０．５時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々０．５時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６０％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に１６５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【００８９】
２．濃縮丸薬の調製
得られたエキス粉末をデキストリンと混合するが、デキストリンの量をエキス粉末重量の２５％とする。結合剤として水を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【００９０】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【００９１】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が１４％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が２％であり、吸気温度が８５℃であり、錠剤床の温度が４０℃であり、スプレー圧が２．０ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が１７ｒｐｍであり、そして吸気量が３ｇ／分である。
【実施例６】
【００９２】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、４０５．６ｇのトウキ、４０５．６ｇのセンキュウ、３２４．３ｇのシャクヤク、３２４．３ｇのジュクジオウ、８１０．８ｇのチョウトウコウ、８１０．８ｇのケイケットウ、８１０．８ｇのカゴソウ、８１０．８ｇのケツメイシ、８１０．８ｇの真珠粉及び４０５．６ｇのエンゴサクを受け入れる。
【００９３】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、８０％のエタノールと混合し、１．５時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１．５時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を７０％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に２０５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【００９４】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を微結晶性セルロースと混合するが、微結晶性セルロースの量をエキス粉末重量の２５％とする。結合剤として水を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【００９５】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【００９６】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が２０％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が６％であり、吸気温度が９０℃であり、錠剤床の温度が４５℃であり、スプレー圧が２．５０ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が２０ｒｐｍであり、そして吸気量が４ｇ／分である。
【実施例７】
【００９７】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、２４０．１ｇのトウキ、２４０．１ｇのセンキュウ、１２０．０ｇのシャクヤク、１２０．０ｇのジュクジオウ、６００．０ｇのチョウトウコウ、６００．０ｇのケイケットウ、６００．０ｇのカゴソウ、６００．０ｇのケツメイシ、６００．０ｇの真珠粉及び２４０．０ｇのエンゴサクを受け入れる。
【００９８】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６５％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に１８５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【００９９】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を微結晶性セルロースと混合するが、微結晶性セルロースの量をエキス粉末重量の３５％とする。結合剤として水を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【０１００】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【０１０１】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が１８％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が４％であり、吸気温度が８７℃であり、錠剤床の温度が４３℃であり、スプレー圧が２．０ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が１７ｒｐｍであり、そして吸気量が３ｇ／分である。
【実施例８】
【０１０２】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、５４０．２ｇのトウキ、５４０．０ｇのセンキュウ、４８０．０ｇのシャクヤク、４８０．０ｇのジュクジオウ、９００．０ｇのチョウトウコウ、９００．０ｇのケイケットウ、９００．０ｇのカゴソウ、９００．０ｇのケツメイシ、９００．０ｇの真珠粉及び５４０．０ｇのエンゴサクを受け入れる。
【０１０３】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６５％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に１８５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【０１０４】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を微結晶性セルロースと混合するが、微結晶性セルロースの量をエキス粉末重量の３５％とする。結合剤として水を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【０１０５】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【０１０６】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が１８％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が４％であり、吸気温度が８７℃であり、錠剤床の温度が４３℃であり、スプレー圧が２．０ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が１７ｒｐｍであり、そして吸気量が３ｇ／分である。
【実施例９】
【０１０７】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、２４０．１ｇのトウキ、２４０．１ｇのセンキュウ、１２０．０ｇのシャクヤク、１２０．０ｇのジュクジオウ、６００．０ｇのチョウトウコウ、６００．０ｇのケイケットウ、６００．０ｇのカゴソウ、６００．０ｇのケツメイシ、６００．０ｇの真珠粉及び２４０．０ｇのエンゴサクを受け入れる。
【０１０８】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、６０％のエタノールと混合し、０．５時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々０．５時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．０９になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６０％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に１６５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【０１０９】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を微結晶性セルロースと混合するが、微結晶性セルロースの量をエキス粉末重量の３５％とする。結合剤として水を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【０１１０】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【０１１１】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が１６％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が２％であり、吸気温度が８５℃であり、錠剤床の温度が４０℃であり、スプレー圧が１．５ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が１５ｒｐｍであり、そして吸気量が２ｇ／分である。
【実施例１０】
【０１１２】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、５４０．２ｇのトウキ、５４０．０ｇのセンキュウ、４８０．０ｇのシャクヤク、４８０．０ｇのジュクジオウ、９００．０ｇのチョウトウコウ、９００．０ｇのケイケットウ、９００．０ｇのカゴソウ、９００．０ｇのケツメイシ、９００．０ｇの真珠粉及び５４０．０ｇのエンゴサクを受け入れる。
【０１１３】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１．５時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１．５時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を７０％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に２０５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【０１１４】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を微結晶性セルロースと混合するが、微結晶性セルロースの量をエキス粉末重量の３５％とする。結合剤として蜂蜜水溶液を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【０１１５】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【０１１６】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が２０％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が６％であり、吸気温度が９０℃であり、錠剤床の温度が４５℃であり、スプレー圧が２．５ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が２０ｒｐｍであり、そして吸気量が４ｇ／分である。
【実施例１１】
【０１１７】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、４０５．６ｇのトウキ、４０５．６ｇのセンキュウ、３２４．３ｇのシャクヤク、３２４．３ｇのジュクジオウ、８１０．８ｇのチョウトウコウ、８１０．８ｇのケイケットウ、８１０．８ｇのカゴソウ、８１０．８ｇのケツメイシ、８１０．８ｇの真珠粉及び４０５．６ｇのエンゴサクを受け入れる。
【０１１８】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、８０％のエタノールと混合し、１．５時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１．５時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を７０％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に２０５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【０１１９】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を澱粉と混合するが、澱粉の量をエキス粉末重量の２５％とする。結合剤として蜂蜜水溶液を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【０１２０】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【０１２１】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が２０％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が６％であり、吸気温度が９０℃であり、錠剤床の温度が４５℃であり、スプレー圧が２．５０ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が２０ｒｐｍであり、そして吸気量が４ｇ／分である。
【実施例１２】
【０１２２】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、４０５．６ｇのトウキ、４０５．６ｇのセンキュウ、３２４．３ｇのシャクヤク、３２４．３ｇのジュクジオウ、８１０．８ｇのチョウトウコウ、８１０．８ｇのケイケットウ、８１０．８ｇのカゴソウ、８１０．８ｇのケツメイシ、８１０．８ｇの真珠粉及び４０５．６ｇのエンゴサクを受け入れる。
【０１２３】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、８０％のエタノールと混合し、１．５時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１．５時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を７０％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に２０５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【０１２４】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を低置換ヒドロキシプロピルセルロースと混合するが、低置換ヒドロキシプロピルセルロースの量をエキス粉末重量の２５％とする。結合剤として３０％（ｖ／ｖ）のエタノール水溶液を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【０１２５】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【０１２６】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が２０％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が６％であり、吸気温度が９０℃であり、錠剤床の温度が４５℃であり、スプレー圧が２．５０ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が２０ｒｐｍであり、そして吸気量が４ｇ／分である。
【実施例１３】
【０１２７】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、４０５．６ｇのトウキ、４０５．６ｇのセンキュウ、３２４．３ｇのシャクヤク、３２４．３ｇのジュクジオウ、８１０．８ｇのチョウトウコウ、８１０．８ｇのケイケットウ、８１０．８ｇのカゴソウ、８１０．８ｇのケツメイシ、８１０．８ｇの真珠粉及び４０５．６ｇのエンゴサクを受け入れる。
【０１２８】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、８０％のエタノールと混合し、１．５時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１．５時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を７０％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に２０５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【０１２９】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を低置換ヒドロキシプロピルセルロースと混合するが、低置換ヒドロキシプロピルセルロースの量をエキス粉末重量の２５％とする。結合剤として２０％（ｖ／ｖ）のエタノール水溶液を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【０１３０】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【０１３１】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が２０％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が６％であり、吸気温度が４０℃であり、錠剤床の温度が７０℃であり、スプレー圧が２．５０ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が２０ｒｐｍであり、そして吸気量が４ｇ／分である。
【実施例１４】
【０１３２】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、４０５．６ｇのトウキ、４０５．６ｇのセンキュウ、３２４．３ｇのシャクヤク、３２４．３ｇのジュクジオウ、８１０．８ｇのチョウトウコウ、８１０．８ｇのケイケットウ、８１０．８ｇのカゴソウ、８１０．８ｇのケツメイシ、８１０．８ｇの真珠粉及び４０５．６ｇのエンゴサクを受け入れる。
【０１３３】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６５％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に１８５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【０１３４】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を微結晶性セルロースと混合するが、微結晶性セルロースの量をエキス粉末重量の３５％とする。結合剤として２５％（ｖ／ｖ）のエタノール水溶液を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】図１は、本発明のＹａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ丸薬及びＹａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒の累積放出率−時間曲線である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、漢方薬の分野に関する。より詳細には、本発明は、頭痛を治療するための漢方薬組成物、製剤及びそれを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
中国特許第ＺＬ９３１０００５０．５号は、漢方薬理論に基づく長期にわたる臨床試験の成果であり、内部障害に起因する頭痛に治療効果を有する、トウキ（当帰）及び センキュウ（川弓）等を包含する医薬組成物を開示した。臨床的に、これは血管神経性頭痛、片頭痛、及び高血圧に起因する目まい及び頭痛のようないくつかの症状を含む、様々な頭痛疾患の治療に適用することができる。この処方の割合に応じて、この組成物をいくつかのタイプの薬学的に許容される投与形態に調製することができ、顆粒剤は、「Tianjin Tasly Pharmaceutical Co. Ltd.」によって、「Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ Ｇｒａｎｕｌｅ（顆粒）」という名称で製造されている。当局によって承認された作用及び適応症は、血液の滋養及び肝臓の鎮静、血液の活性化及び脈管内閉塞の除去、血液欠乏及び肝臓の活動過剰によって誘発される多様なタイプの頭痛、外傷性脳神経症候群、目まい、刺激、並びに不眠及び多夢睡眠への使用である。病院では、血液欠乏、うっ血、陰（Yin）の欠乏及び陽（Yang）の過活性によって引き起こされる頭痛の治療に、これが通常用いられている。市場に参入以来、その安心感を与える治療効果により、Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒は、患者の間から幅広い人気を得ている。
【０００３】
Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒は、臨床的に一般認識を得てきている一方、それに入っているサイシン（細辛：Herba Asari）の用法が、更なる検討を必要とされている。
以前から、処方中のサイシンが、広く論争されている問題である。古い諺にあるように、サイシンの用量が「Qian（中国の古い重量単位）」より少ないことは、サイシンの用量に注意を払うべきであるということを証明するのに十分である。
【０００４】
サイシンは、神農本草経（ShenNong BenCao jing；Shen Nong's Classic of Chinese Medicine）に最初に記録されている、非常によく用いられる漢方薬の１つである。これは本来刺激があってホカホカしており、少しの毒性を有し、肺、腎臓及び心臓に治療効果を示し、そして外因性症候群の軽減及びかぜの消散、痛みの軽減、そして経路の見通しをよくする作用を有し、そして肺を温め、痰を減少させる。臨床的に、これは、風邪の型の感冒、頭痛、歯痛、リウマチ関節痛疾患（Ｂｉ疾患）等のような、多くの疾患の治療に適している。
【０００５】
最近の薬学研究は、サイシンの毒性が主にその揮発性油性分に存在していることを示した。大量の揮発性油は動物を興奮させ、更に自発運動を麻痺させ、呼吸運動を徐々に弱め、生理学的反射を消去し、そして呼吸麻痺のために死に至る（Ding Tao, The adverse reaction of Chinese medicine and its prevention [M], China Press of Chinese Medicine, Beijing 1992, p85）。
【０００６】
顆粒剤は、Ｃｈｏｎｇｊｉ（投与前に水に溶解するインスタント投与形態）から開発された新規な投与形態である。ここ十年間に急速な進歩が認められている。顆粒剤が、便利な投与、保管及び輸送というＣｈｏｎｇｊｉの特徴を保持しているばかりでなく、糖が高含量含まれるＣｈｏｎｇｊｉの欠点を克服して、老人及び糖尿病患者に適するようにした。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一方、顆粒剤中のアジュバントの量を減少させたことによって、そのサイズが非常に小さく、そしてその活性成分が、Ｃｈｏｎｇｊｉのそれより高い。しかしながら、顆粒剤は多くのエキス及びより少ない添加剤を含有しているので、顆粒剤は容易に湿気を吸収し、凝集し、そしてその色等を変えたりする。その一方で、顆粒剤は、味が非常に苦く、そしてあるものは胃に強い刺激作用をもたらすか、又は胃に障害をもたらす傾向がある。顆粒剤のこれらの全ての問題点を、解決する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
長期の検討の結果、本発明者らは、新しい種類の濃縮丸薬を見出した。この濃縮丸薬は、次のような工程、つまり漢方薬を適切に抽出すること、適切なアジュバントを加えて丸薬に調製すること、そして丸薬をフィルムコーティング技術によってコーティングされた濃縮丸薬に調製される。濃縮丸薬は、１回での大用量の摂取、湿気の吸収、水での摂取時の苦味、そして酸味及び渋味のような不快な味のような、問題を避けることができる。
【０００９】
本発明の目的は、先行技術の処方を最適化すること及びサイシンを含有しない頭痛治療用の組成物を提供することである。
頭痛治療用の本発明の組成物は、次の重量割合の医薬原料、５〜１５ｗ％のトウキ（当帰）、５〜１５ｗ％のセンキュウ（川弓）、２〜１０ｗ％のシャクヤク（白芍）、２〜１０ｗ％のジュクジオウ（熟地黄）、７〜１７％のチョウトウコウ（釣藤鉤）、７〜１７％のケイケットウ（鶏血藤）、７〜１７％のカゴソウ（夏枯草）、７〜１７％のケツメイシ（決明子）、７〜１７％の真珠粉（珍珠粉）及び３〜１０％のエンゴサク（延胡索）で製造される。
【００１０】
好ましくは、本発明の組成物は、次の重量割合の医薬原料、５〜８ｗ％のトウキ、５〜８ｗ％のセンキュウ、３〜７ｗ％のシャクヤク、３〜７ｗ％のジュクジオウ、１０〜１５％のチョウトウコウ、１０〜１５％のケイケットウ、１０〜１５％のカゴソウ、１０〜１５％のケツメイシ、１０〜１５％の真珠粉、及び３〜１０％のエンゴサクによって製造される。
最も好ましくは、本発明の組成物は、次の重量割合の医薬原料、６．８５ｗ％のトウキ、６．８５ｗ％のセンキュウ、５．５ｗ％のシャクヤク、５．５ｗ％のジュクジオウ、１３．６９％のチョウトウコウ、１３．６９％のケイケットウ、１３．６９％のカゴソウ、１３．６９％のケツメイシ、１３．６９％の真珠粉、及び６．８５％のエンゴサクによって製造される。
【００１１】
本発明の組成物によれば、漢方薬の方法によって煎じ薬に調製して直接摂取することができるか、又は医薬原料を抽出して抽出物を得る工程及び適当なアジュバントと混合する工程によって薬学的に許容される製剤の何れかに調製することができる。
【００１２】
従って、本発明のその他の目的は、この組成物を含む伝統的な医薬製剤を提供することであり、そしてこの医薬製剤は製薬分野での伝統的な製薬方法で生産され、そして上記割合の医薬原料及び通常の薬学的に許容される担体から製造される。
【００１３】
本発明の組成物を含む医薬製剤は、経口投与するのに適した固体及び液体の製剤、更に徐放性及び放出制御製剤などであってよい。経口投与するのに適した固体製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸薬、粉末及び各種の放出遅延及び制御製剤その他であってよい。好ましい製剤は、濃縮丸薬であり、より好ましくはフィルムコーティングされた丸薬であり、そして最も好ましくは胃溶解性フィルムでコーティングされた丸薬である。
【００１４】
本発明の組成物を含む、胃溶解性フィルムでコーティングされた丸薬は、高含量のエキス、（湿気の吸収、凝集の塊及び変色し易い等の）貯蔵及び輸送時の幾つかの問題、及び強烈な苦味、強い刺激効果、そしてその活性成分が胃内で損傷しやすい、のような顆粒剤の欠点を有していない。実験の結果は、本発明の濃縮丸薬、特に胃溶解性のフィルムでコーティングされた丸薬（以下、「Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ Ｐｉｌｌ（丸薬）」とも称する）の溶解曲線が、先行技術で公知の顆粒剤（以下、「Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒」とも称する）のそれと同じであることを示し、２つの薬剤のインビトロにおける溶解性が同じであるということを示唆している。
【００１５】
本発明の丸薬は、通常の製薬用アジュバント及び結合剤を含有していてもよい。アジュバントは、デキストリン、澱粉、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及び微結晶性セルロースよりなる群から選ぶことができ、微結晶性セルロースが好ましい。アジュバントの量は、乾燥医薬原料粉末の重量の２５％以上、好ましくは２８〜３５％の割合を占める。結合剤は水、２５〜３０％（ｖ／ｖ）のエタノール水溶液、及び蜂蜜水溶液よりなる群から選ばれ、好ましくは結合剤が水である。結合剤の量は、適切な結合効果が得られる場合が適量である。
【００１６】
本発明の「ブランクの丸薬」という用語は、製薬技術分野における通常の丸薬を意味しており、特にコーティングされていない丸薬を示す。
本発明の「丸薬」又は「濃縮丸薬」という用語は、一般に医薬原料の濃縮抽出物をアジュバントと混合して調製された丸薬を意味する。
本発明の「相対密度」という用語は、４℃の水の１ｇ／ｃｍ３を基準密度とした密度の値を意味する。
【００１７】
本発明のその他の目的は、組成物の調製方法を提供することである。
本発明によれば、組成物は漢方薬の方法によって煎じ薬に調製して直接摂取するか、又は医薬原料を抽出して抽出物を得る工程及び適当なアジュバントと混合する工程によって何れかの薬学的に許容される製剤に調製することができる。
【００１８】
本発明の組成物によれば、トウキ、センキュウ及びシャクヤクを単独で又は何れかの組み合わせで、これらに限定されないが、水で抽出してエタノールで沈殿させること、超音波抽出すること、又は超臨界で抽出することなどの工程によって、抽出して医薬原料物を得ることができる。
【００１９】
４つの医薬原料、すなわちトウキ、センキュウ 、エンゴサク及びシャクヤクの抽出方法の態様が、理解のために以下に記載されている。しかし、本発明を限定するためのものではない。
【００２０】
超音波抽出によるシャクヤクを抽出する方法：シャクヤクを取って粉末に粉砕し、そこに水を加えて超音波で抽出するとシャクヤクの抽出物が得られる。
【００２１】
シャクヤク、センキュウ、エンゴサク及びトウキをエタノールで抽出する方法：医薬原料を取って粉末に粉砕し、そこにエタノールを加えて還流する。得られる抽出物を、エタノールを回収して濃縮し、そして更に濃縮して抽出物を得る。
【００２２】
超臨界抽出によるトウキの抽出方法：トウキを取って適切な条件下で、ＣＯ２超臨界抽出によって抽出する。ろ過した後、トウキの抽出物が得られる。
【００２３】
水及び樹脂によるトウキの抽出方法：トウキを水で抽出し、次いでエタノールで沈殿させて生成した沈殿物を、加熱して水に溶解する、そしてそのｐＨ値を飽和水酸化カルシウム溶液で調節して、一晩放置してろ過する。ろ液のｐＨを硫酸でｐＨ５〜６に調節し、氷浴槽中で一晩放置してろ過する。次いでろ液をカチオン及びアニオン混合樹脂で処理してイオン交換し、交換した流体をある特定の容量まで濃縮する。エタノールを加えて沈殿させ、氷浴槽中で一晩放置し、そしてろ過する。沈殿物からエタノールを蒸発して、濃縮すると、トウキの抽出物が得られる。
【００２４】
蒸留によるトウキの抽出方法：トウキの粉末を秤量してフラスコに入れ、蒸留水で乾留によって抽出する。ある特定の条件下で、原料及び抽出物を減圧下で蒸留して、留出物を得る。ＮａＣｌの適量を加えて放置し、二層に分離させ、分液漏斗でトウキの揮発性油層を分離して、残余を濃縮すると、トウキの抽出物が得られる。
【００２５】
エタノール及び樹脂によるセンキュウの抽出方法：センキュウを取り、粉砕して、ソックスレー抽出器に入れ、エタノールで還流及び抽出し、そしてろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して乾固する。適量の水を加え、加熱して固体を溶解し、そしてろ過する。ろ液を前もって活性化した多孔性樹脂のカラムで処理するが、最初に水で溶出し、その溶出液を捨て、次いでエタノールで溶出し、溶出液を合わせて、エタノールを回収して濃縮し、更に濃縮するとセンキュウの抽出物が得られる。
【００２６】
エタノールでセンキュウを抽出する方法：センキュウの医薬原料を取り、ある程度まで粉砕して、エタノールで数回抽出する。抽出物を合わせて、ろ過し、エタノールを回収するとセンキュウの抽出物が得られる。
【００２７】
漢方薬を単独で抽出することに加え、トウキ、センキュウ及びシャクヤクを組み合わせて抽出することができる。例えば、トウキ、センキュウ及びシャクヤクを沸騰水で抽出して、ろ過する。ろ液を合わせて、適当に濃縮し、そこにエタノールを加えて沈殿させ、放置し、そしてこの上澄液を、エタノールを回収して濃縮すると、医薬原料の抽出物が得られる。
【００２８】
特に、本発明は組成物を製造する方法を提供し、その操作は次の工程を含んでいる。
ａ．上記の医薬原料の割合の何れかによる医薬原料を用意すること、
ｂ．トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、それぞれエタノール還流によって抽出し、それらの抽出液を合わせて使用するまで保管するか、又はトウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクの混合物にエタノールを加え、加熱還流して抽出し、そして還流液を使用するまで保管すること、
ｃ．工程（ｂ）の残渣及びチョウトウコウを除くその他の５つの医薬原料を、水で数回煮出し、最後の煮出し時にチョウトウコウを加え、それらの煮出し液を合わせて濃縮すること、
ｄ．濃縮した煮出し液にエタノールを加えて沈殿させ、得られた上澄液及び上記で得られた還流溶液を合わせて、エタノールを回収して濃縮し、エキスの形態で組成物を得ること、
ｅ．工程（ｄ）のエキスを、適当なアジュバントと混合して、所望の医薬製剤を得ること。
【００２９】
好ましくは、工程（ｂ）で、 エタノールをトウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクの混合物に加え、加熱還流して抽出し、還流液を使用するまで保管する。その残渣及びチョウトウコウを除くその他の５つの医薬原料を、水で３回煮出すが、３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせて、抽出物の相対密度が５５℃で約１．０９〜１．１３になるまで濃縮し、エタノールを加えて沈殿させる。得られる上澄液及び還流溶液を合わせ、エタノールを回収して、医薬原料の抽出物を得る。
【００３０】
上記の工程において、工程（ｂ）のエタノール濃度は、約６０〜８０％（ｖ／ｖ）、好ましくは７０％（ｖ／ｖ）であり、そしてそれぞれの還流時間は、０．５〜１．５時間、好ましくは約１．０時間であり、残渣及び他の医薬原料の煮出し時間は、０．５〜１．５時間、好ましくは約１．０時間であり、濃縮後の抽出物の相対密度は、５５℃で約１．１０であり、工程（ｃ）では、煮出しするときの水の重量は医薬原料の５倍であることが好ましく、工程（ｄ）でエタノールの添加によって沈殿させるときに、エタノールの最終濃度は約６０〜７０％（ｖ／ｖ）で、好ましくは６５％（ｖ／ｖ）であり、そして濃縮エキスの相対密度は、５５℃で約１．１５である。
【００３１】
上記の工程に従って得られるエキス形態の抽出物を、先行技術で公知の工程によって乾燥して、乾燥エキス又は粉末エキスを得ることができる。そして約１６５〜２０５℃、好ましくは約１８５℃の吸気温度で行うスプレードライ工程が選択される。
【００３２】
本発明の方法は、得られるエキス、乾燥エキス又は粉末エキスと、薬学的に許容される担体を混合することによる所望の医薬製剤を製造する工程も含んでおり、好ましい製剤は、丸薬であり、より好ましくはコーティングされている丸薬であり、そして最も好ましいものは胃溶解性のフィルムでコーティングされている丸薬である。
【００３３】
従って、本発明の方法は、更にコーティング工程を含んでいる。コーティング工程は、先行技術において公知のフィルムコーティング工程又は通常のコーティング工程であってよく、そして胃溶解性のフィルムでコーティングする工程が、好ましい。
【００３４】
特に、フィルムコーティング物質は、胃溶解性のコーティング物質、例えば 「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd」で製造されるＯｐａｄｒｙ（登録商標）を使用することができる。コーティング条件は、以下の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が１４〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１８％（ｗ／ｗ）であり、コーティング後の丸薬重量の増加が２％〜６％、好ましくは４％であり、吸気温度が４０〜９０℃、好ましくは６５℃であり、錠剤床の温度が４０〜７０℃、好ましくは４３℃であり、噴射圧が１．５〜２．５ｂａｒ、好ましくは２．０ｂａｒであり、コーティング容器の回転速度が１５〜２０ｒｐｍ、好ましくは１７ｒｐｍであり、そして吸気量が２〜４ｇ／分、好ましくは３ｇ／分である。
【００３５】
その一方で、通常のコーティングは、適量のタルク粉末及び着色剤を添加し、次いでワックスでつやを出す工程を含んでいる。詳細の条件は、次の通りである。適量の１％のタルク粉末を取って、ブランクの丸薬を湿らす水で希釈する。タルク粉末を塗布してよく分散させると、１％の着色剤を添加する。着色剤がよく分散したら、１０％のワックスを加えて磨く。コーティング容器の回転速度は、５〜３０ｒｐｍである。
【００３６】
本発明の方法では、エタノールで抽出する、水で煮出す、そしてエタノールで沈殿させる工程を、溶媒の通常の量及び中国薬局方に記録されている方法に従って実施する。エキスの生産率、すなわち医薬原料の乾燥重量に基づく、得られる乾燥エキスの重量百分率は、約１６％である。
【００３７】
原料医薬の量に基づいて計算された、本発明の濃縮丸薬の成人投与量は、１２〜２０ｇ、好ましくは１５〜１７ｇの原料医薬に等しい。投与回数は、病気の状態によって決まり、投与回数は、通常２〜３回／日である。
【００３８】
本発明の組成物は、より合理的で安全な処方を提供する。先行技術（中国特許第ＺＬ９３１０００５０．５、以下「ＹＸＱＮ−０１」と示す）と比べると、本発明は、毒性を生じやすいサイシンを処方から除き、そして頭痛治療の治療効果を減少させないで、処方をより合理的且つ安全にした。
【００３９】
中国特許第ＺＬ９３１０００５０．５の製剤は、顆粒剤であり、これはＣｈｏｎｇｊｉから開発された新しい投与形態である。ここ十年間に急速な進歩が認められている。顆粒剤が、便利な投与、保管及び輸送というＣｈｏｎｇｊｉの特徴を保持しているばかりでなく、糖が高含量含まれるＣｈｏｎｇｊｉの欠点を克服して、老人及び糖尿病患者に適するようにもした。
一方、顆粒剤中のアジュバントの量を減少させることによって、そのサイズが非常に小さくなり、そしてその活性成分の量が、Ｃｈｏｎｇｊ．のそれより高くなった。しかしながら、顆粒剤は、より多くのエキスを、そしてより少ない添加剤を含有するので、顆粒剤は、容易に湿気を吸収し、凝集し、そしてその色等が変わる。その一方で、顆粒剤は、味が非常に苦く、そしてあるものは胃に強い刺激作用をもたらすか又は胃に障害をもたらす傾向がある。顆粒剤のこれらの全ての問題点を解決する必要がある。
【００４０】
本発明の好ましい態様は、次の通りであり、エキスをスプレードライして濃縮丸薬を得ること、そしてフィルムコーティングのようないくつかのその他の方法を組み合わせて新しい投与形態を得ることである。実際に、先行技術の顆粒剤の公知の問題点を克服することができる。溶解速度を測定すると、本発明の濃縮丸薬（ＣＰ）（以下、「Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ丸薬」と表す）の溶解曲線が、Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒のそれと同じであることが示され、Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ丸薬（ＣＰ）のインビトロにおける溶解性が、Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒と同じであるということを示唆している。
【００４１】
酢酸によって引き起こされるもがき反応に対する２つの組成物の有意な阻害効果が、本発明の組成物の優れた効果を更に立証し、そして本発明の進歩性を証明する。
【００４２】
マウスにおける漢方薬組成物の鎮痛及び抗低酸素効果
１．目的
２つの組成物、本発明組成物のＸＹＱＮ−０２及び先行技術のＸＹＱＮ−０１の、マウスにおける鎮痛及び抗低酸素効果を評価するために実験を行った。
【００４３】
２．材料
２．１．１ テスト薬剤
中国特許第ＺＬ９３１０００５０．５の薬剤である、ＸＹＱＮ−０１は、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｔａｓｌｙ Ｇｒｏｕｐの研究所によりバッチ番号２００４１１０１で調製された。調製方法については、比較実施例を参照されたい。実験の前に、マウスに胃内投与するために、薬剤を蒸留水で希釈して、１．４ｇの原料医薬／ｍｌ、０．７ｇの原料医薬／ｍｌ及び０．３５ｇの原料医薬／ｍｌの溶液を得た。
【００４４】
ＸＹＱＮ−０２は、実施例５の方法に従って、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｔａｓｌｙ Ｇｒｏｕｐの研究所によりバッチ番号２００４１２０１で調製された。実験の前に、マウスに胃内投与するために、薬剤を蒸留水で希釈し、１．４ｇの原料医薬／ｍｌ、０．７ｇの原料医薬／ｍｌ及び０．３５ｇの原料医薬／ｍｌの溶液を得た。
【００４５】
２．１．２ 陽性対照薬剤
アスピリン腸溶錠（１錠当たり２５ｍｇ）は、「Shijiazhuang Kangli Pharmaceutical Co. Ltd.」によってバッチ番号０４１２１９で調製された。実験の前に、マウスに胃内投与するために、薬剤を０．５％のＣＭＣ−Ｎａで希釈し、１０ｍｇ／ｍｌの懸濁液を得た。
【００４６】
プロプラノロール（１錠当たり１０ｍｇ）は、「Tianjin Lisheng Pharmaceutical Co. Ltd.」によってバッチ番号０４１１０１５で調製された。マウスに胃内投与するために、薬剤を蒸留水で希釈して、５ｍｇ／ｍｌの溶液を得た。
【００４７】
２．２ 試薬
氷酢酸：Ｔｉａｎｊｉｎ Ｎｏ．１ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｆａｃｔｏｒｙ、バッチ番号：８９０５０８。
ワセリン：Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ、バッチ番号：８６０４０４。
ソーダライム：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｎａｈｕｉ Ｄｅｓｉｃｃａｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙ、バッチ番号：２００４０７２４。
【００４８】
２．３ 器具
ＡＥ−２００電子てんびん（Mettler Toledo Instruments (Shanghai) Co. Ltd）、
ＴＦ２−熱放射痛覚閾値検出器（lamp-house 12V/50W）、「Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College」によって製造、
ストップウオッチ、２５０ｍｌの広口瓶及びはさみ。
【００４９】
２．４ 動物
雌雄半々で、体重が２０±２ｇの、ＩＣＲマウス（証明書番号：SCXK（Beijing）2002-0003）が、「Beijing Weitonglihua Experimental Animal Technology Co., Ltd. (Beijing, P.R. China)」によって提供された。
【００５０】
３．統計分析
統計分析を行うためにＳＰＳＳ１０．０ソフトウェアパッケージを用いる。全てのデータを、（平均値±ｓ）で表し、そして群間比較に、ｔ検定を使用する。
【００５１】
４．方法及び結果
４．１ マウスにおける酢酸による疼痛に対するＸＹＱＮ−０１及びＸＹＱＮ−０２の効果
４．１．１ 方法
雌雄半々の、１１２匹のマウスを、体重及び性に従って、８群（１群１４マウス）に無作為に分けて、対照群、ＹＸＱＮ−０１の高、中及び低用量群（それぞれ２８，１４及び７ｇの医薬原料／ｋｇ）、ＹＸＱＮ−０２の高、中及び低用量群（それぞれ２８，１４及び７ｇの医薬原料／ｋｇ）及び陽性対照としてのアスピリン腸溶錠群（２００ｍｇ／ｋｇ）とする。ＹＸＱＮ−０１及びＹＸＱＮ−０２の両方を、体重１０ｇ当たり０．２ｍｌの用量で胃内に、１日１回、５日間続けて投与する。アスピリン腸溶錠は、１回だけ投与する。対照群に、等容量の蒸留水を投与する。最終投与の１時間後、それぞれのマウスに、０．６％の酢酸を、０．１ｍｌ／１０ｇの用量で腹腔内投与する。酢酸誘因性のもがき頻度を記録して、疼痛緩和の効果を評価するために、もがき反応に対する薬剤の抑制率を計算する。方程式は次の通りである。
抑制率（％）＝（対照群のもがき回数−投与群のもがき回数）／対照群のもがき回数×１００％
【００５２】
４．１．２ 結果
テスト薬剤の５日間連続の胃内投与後の、２８、１４及び７ｇの医薬原料／ｋｇ用量でのＹＸＱＮ−０１投与の抑制率は、それぞれ４９．８８％（Ｐ＜０．００１）、４５．９９％（Ｐ＜０．０１）及び３３．５８％（Ｐ＜０．０５）であり、そして２８，１４及び７ｇの医薬原料／ｋｇ用量でのＹＸＱＮ−０２投与の抑制率は、それぞれ４４．５３％（Ｐ＜０．０１）、６２．２９％（Ｐ＜０．００１）及び４３．０７％（Ｐ＜０．０５）である。結果が示すように、ＹＸＱＮ−０１及びＹＸＱＮ−０２の両方は酢酸に起因するもがき反応に対して有意な阻害効果を有している。対照群と比較すると、アスピリン腸溶錠群（０．２ｇ／ｋｇ）の抑制率は６９．８３％（Ｐ＜０．００１）であって、これも有意な阻害効果を有している。結果を表１に挙げる。
【００５３】
【表１】
【００５４】
４．２ マウスにおける、光照射熱誘因テールフリックに対するＹＸＱＮ−０１及びＹＸＱＮ−０２の効果
４．２．１ 方法
４．２．１．１ 実験の原理
ＴＦ−２熱放射疼痛閾値の検出器は、１２Ｖ／５０Ｗのミニ焦点ランプを用いる。このランプハウス（lamp-house）は、レンズによってマウスの尾に疼痛を引き起こすように焦点を合わせられる、ある特定の強度の光を生成することができる。
【００５５】
４．２．１．２ 適格なマウスの選択
健常で、同程度の体重のマウスを用い、マウスの尾を熱照射で刺激してからテールフリック（tail-flick）反応までのテールフリック所要時間（tail-flick latency；ＴＦＬ）を、疼痛閾値として測定した。疼痛閾値が２秒以上で５秒以内のマウスを実験で用いて、測定された疼痛閾値を基礎疼痛閾値とみなす。
【００５６】
４．２．１．３ 動物の群分け及び投与
１１２匹の適格マウスを、性及び疼痛閾値に従って、８群（１群１４マウス）に無作為に分けて、対照群、ＹＸＱＮ−０１の高、中及び低用量群（それぞれ２８，１４及び７ｇの医薬原料／ｋｇ）、ＹＸＱＮ−０２の高、中及び低用量群（それぞれ２８，１４及び７ｇの医薬原料／ｋｇ）及び陽性対照としてのアスピリン腸溶錠群（２００ｍｇ／ｋｇ）とする。ＹＸＱＮ−０１及びＹＸＱＮ−０２の両方を、体重１０ｇ当たり０．２ｍｌの用量で胃内に、１日１回、５日間続けて投与する。アスピリン腸溶錠は、１回だけ投与する。対照群に、等容量の蒸留水を投与する。最終投与の１時間後に、マウスをＴＦ−２熱放射疼痛閾値の検出器の固定バレルの中に入れて、尾を外に置く（実験前に尾を７５％のエタノールで洗浄する）。尾の先まで１．５ｃｍでの、内側の皮膚をレンズの焦点に合わせる。マウスが落ち着いてから、疼痛導入実験を開始する。皮膚が火傷するのを避けるために、照射時間を１６秒内に制限する。テスト薬剤の疼痛緩和効果を評価するために、次のように疼痛閾値増大率を計算する。
疼痛閾値増大率（％）＝（投与後ＴＦＬ−基礎ＴＦＬ）／基礎ＴＦＬ×１００％
【００５７】
４．２．２ 結果
テスト薬の５日間連続胃内投与後の、２８及び１４ｇの医薬原料／ｋｇ用量での本発明組成物のＹＸＱＮ−０１投与の疼痛閾値増大率は、それぞれ１００．９８％（Ｐ＜０．０１）及び１３０．３０％（Ｐ＜０．０１）であり；そして２８ｇの医薬原料／ｋｇ用量の先行技術のＹＸＱＮ−０２は、それぞれ１６０．７０％（Ｐ＜０．０５）である。結果が示すように、対照群と比較すると、ＹＸＱＮ−０１群及びＹＸＱＮ−０２群の両方共、有意差を有している。対照群と比較したアスピリン腸溶錠（０．２ｇ／ｋｇ）の疼痛閾値増大率は、１７６．８９％（Ｐ＜０．０１）であって、有意差を有している。結果を表２に挙げる。
【００５８】
【表２】
【００５９】
５．結論
ＹＸＱＮ−０１及びＹＸＱＮ−０２の両方共、酢酸誘因性もがきの頻度を有意に減少し、そして光照射によって引き起こされるＴＦＬを延長することができ、実質的に同等の疼痛緩和効果を実証している。
【００６０】
本発明の丸薬及び先行技術の公知顆粒剤についての溶解速度の比較
中国薬局方の付属書類ＸＣ（編集２０００年、第ＩＩ巻）中に記載の溶解度測定方法に従って実験を行う。
測定方法として回転かご法（rotating basket method）を用い、ここで溶解媒体は、３７±０．５℃における９００ｍｌの脱気水であり、回転速度は１００ｒｐｍである。
【００６１】
１．溶解度の測定
４ｇのＹａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒（比較実施例の方法で調製）及び２．５ｇのＹａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ丸薬（実施例５の方法で調製）を秤量して、それぞれ回転かごに入れる。試料を電気モーター上で６時間回転した後、直ちにろ過して、一連のろ液を集める。１０μｌの逐次ろ液を正確に測って、それぞれＨＰＬＣ中に注入して測定する。
【００６２】
２．溶解速度の測定
４ｇのＹａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒の４つの試料を秤量し、４つのかごに入れて、それぞれ「試料１」、「試料２」、「試料３」及び「試料４」と表示する。直ちに電気モーターのスイッチを入れ、試料をスイッチ後の５、１０、２５、４０、６０、８０及び１００分時の所定時間にサンプリングする。５ｍｌをサンプリングし、次いで３７℃の水５ｍｌを直ちに加え、試料を直ぐにろ過して、一連のろ液を集め、その１０μｌを正確に計ってＨＰＬＣに注入して測定する。２．５ｇのＹａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ丸薬の４つの試料を秤量し、４つのかごに入れて、それぞれ「試料１」、「試料２」、「試料３」及び「試料４」と表示する。直ちに電気モーターのスイッチを入れ、試料をスイッチ後の５、１０、２５、４０、６０、８０及び１００分時の所定時間にサンプリングする。これ以降の工程は、顆粒のそれと同じである。結果に従って、顆粒と丸薬の累積放出率を計算した（表３及び表４を参照）。
【００６３】
【表３】
【００６４】
【表４】
【００６５】
３．統計分析
変数としてｌｎｔ、ｌｎ［−ｌｎ（１−Ｆ）］を取り、顆粒及び丸薬の回帰方程式を立てて、溶解パラメーターＴ５０及びＴｄを得る。結果が示すように、Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ丸薬のインビトロにおける溶解度は、顆粒のそれと実質的に同じである。
【００６６】
【表５】
【００６７】
３．２ 類似性因子（ｆ２）の計算
２つの薬剤の１０、２５、４０、６０、８０及び１００分における累積放出率を、類似性因子方程式に適用すると、結果は次の通りである。
ｆ２＝５０×ｌｏｇ｛［１＋（１／ｎ）Σｎｔ＝１（Ｒｔ−Ｓｔ）２］−０．５×１００｝＝６８．７７ ＞５０
【００６８】
米国食品医薬局（ＦＤＡ）によって発行された、「Guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products」によると、類似性因子が、＞５０であることは、両者が類似の溶解曲線を有し、Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒とＹａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ丸薬がインビトロで同じ溶解度を有していることを示している。
（発明を実施するための最良の形態）
【００６９】
以下に、実施例を参照して本発明をより詳細に記載するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例）
（比較実施例）
【００７０】
公知ＹＸＱＮ−０１顆粒の調製
この実施例は、中国特許第ＺＬ９３１０００５０．５号の方法に従って実施される。
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、４０５．６ｇのトウキ、４０５．６ｇのセンキュウ、３２４．３ｇのシャクヤク、３２４．３ｇのジュクジオウ、８１０．８ｇのチョウトウコウ、８１０．８ｇのケイケットウ、８１０．８ｇのカゴソウ、８１０．８ｇのケツメイシ、８１０．８ｇの真珠粉、４０５．６ｇのエンゴサク及び８０．８ｇのサイシンを受け入れる。
【００７１】
上記１１種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の６種の漢方薬と共に、各々１時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６５％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過し、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に約１８５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【００７２】
２．顆粒の調製
上記で得られた細粉をデキストリンと混合して、スプレードライ方法で顆粒を製造する。
【実施例１】
【００７３】
本発明の漢方薬組成物の顆粒の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、６８．５ｇのトウキ、６８．５ｇのセンキュウ、５５ｇのシャクヤク、５５ｇのジュクジオウ、１３６．９ｇのチョウトウコウ、１３６．９ｇのケイケットウ、１３６．９ｇのカゴソウ、１３６．９ｇのケツメイシ、１３６．９ｇの真珠粉及び６８．５ｇのエンゴサクを受け入れる。
【００７４】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６５％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過し、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に約１８５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【００７５】
２．顆粒の調製
上記で得られた細粉をデキストリンと混合して、スプレードライ方法で顆粒を製造する。
【実施例２】
【００７６】
本発明の漢方薬組成物の丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、６８．５ｇのトウキ、６８．５ｇのセンキュウ、５５ｇのシャクヤク、５５ｇのジュクジオウ、１３６．９ｇのチョウトウコウ、１３６．９ｇのケイケットウ、１３６．９ｇのカゴソウ、１３６．９ｇのケツメイシ、１３６．９ｇの真珠粉及び６８．５ｇのエンゴサクを受け入れる。
【００７７】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６５％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過し、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に約１８５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【００７８】
２．錠剤の調製
上記で得られた細粉を澱粉と混合して、錠剤に打錠した。
【実施例３】
【００７９】
本発明の漢方薬組成物のカプセルの調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、６８．５ｇのトウキ、６８．５ｇのセンキュウ、５５ｇのシャクヤク、５５ｇのジュクジオウ、１３６．９ｇのチョウトウコウ、１３６．９ｇのケイケットウ、１３６．９ｇのカゴソウ、１３６．９ｇのケツメイシ、１３６．９ｇの真珠粉及び６８．５ｇのエンゴサクを受け入れる。
【００８０】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６５％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過し、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に約１８５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【００８１】
３．カプセルの調製
上記で得られた細粉を澱粉と混合して、Ｎｏ．１カプセルに充填する。
【実施例４】
【００８２】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、４０５．６ｇのトウキ、４０５．６ｇのセンキュウ、３２４．３ｇのシャクヤク、３２４．３ｇのジュクジオウ、８１０．８ｇのチョウトウコウ、８１０．８ｇのケイケットウ、８１０．８ｇのカゴソウ、８１０．８ｇのケツメイシ、８１０．８ｇの真珠粉及び４０５．６ｇのエンゴサクを受け入れる。
【００８３】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６５％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過し、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に約１８５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【００８４】
２．濃縮丸薬の調製
得られるエキス粉末を微結晶性セルロースと混合するが、微結晶性セルロースの量をエキス粉末重量の３５％とする。結合剤として水を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【００８５】
３．丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【００８６】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が１８％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が４％であり、吸気温度が６５℃であり、錠剤床の温度が４３℃であり、スプレー圧が２．０ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が１７ｒｐｍであり、そして吸気量が３ｇ／分である。
【実施例５】
【００８７】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、４０５．６ｇのトウキ、４０５．６ｇのセンキュウ、３２４．３ｇのシャクヤク、３２４．３ｇのジュクジオウ、８１０．８ｇのチョウトウコウ、８１０．８ｇのケイケットウ、８１０．８ｇのカゴソウ、８１０．８ｇのケツメイシ、８１０．８ｇの真珠粉及び４０５．６ｇのエンゴサクを受け入れる。
【００８８】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、６０％のエタノールと混合し、０．５時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々０．５時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６０％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に１６５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【００８９】
２．濃縮丸薬の調製
得られたエキス粉末をデキストリンと混合するが、デキストリンの量をエキス粉末重量の２５％とする。結合剤として水を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【００９０】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【００９１】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が１４％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が２％であり、吸気温度が８５℃であり、錠剤床の温度が４０℃であり、スプレー圧が２．０ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が１７ｒｐｍであり、そして吸気量が３ｇ／分である。
【実施例６】
【００９２】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、４０５．６ｇのトウキ、４０５．６ｇのセンキュウ、３２４．３ｇのシャクヤク、３２４．３ｇのジュクジオウ、８１０．８ｇのチョウトウコウ、８１０．８ｇのケイケットウ、８１０．８ｇのカゴソウ、８１０．８ｇのケツメイシ、８１０．８ｇの真珠粉及び４０５．６ｇのエンゴサクを受け入れる。
【００９３】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、８０％のエタノールと混合し、１．５時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１．５時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を７０％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に２０５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【００９４】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を微結晶性セルロースと混合するが、微結晶性セルロースの量をエキス粉末重量の２５％とする。結合剤として水を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【００９５】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【００９６】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が２０％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が６％であり、吸気温度が９０℃であり、錠剤床の温度が４５℃であり、スプレー圧が２．５０ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が２０ｒｐｍであり、そして吸気量が４ｇ／分である。
【実施例７】
【００９７】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、２４０．１ｇのトウキ、２４０．１ｇのセンキュウ、１２０．０ｇのシャクヤク、１２０．０ｇのジュクジオウ、６００．０ｇのチョウトウコウ、６００．０ｇのケイケットウ、６００．０ｇのカゴソウ、６００．０ｇのケツメイシ、６００．０ｇの真珠粉及び２４０．０ｇのエンゴサクを受け入れる。
【００９８】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６５％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に１８５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【００９９】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を微結晶性セルロースと混合するが、微結晶性セルロースの量をエキス粉末重量の３５％とする。結合剤として水を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【０１００】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【０１０１】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が１８％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が４％であり、吸気温度が８７℃であり、錠剤床の温度が４３℃であり、スプレー圧が２．０ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が１７ｒｐｍであり、そして吸気量が３ｇ／分である。
【実施例８】
【０１０２】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、５４０．２ｇのトウキ、５４０．０ｇのセンキュウ、４８０．０ｇのシャクヤク、４８０．０ｇのジュクジオウ、９００．０ｇのチョウトウコウ、９００．０ｇのケイケットウ、９００．０ｇのカゴソウ、９００．０ｇのケツメイシ、９００．０ｇの真珠粉及び５４０．０ｇのエンゴサクを受け入れる。
【０１０３】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６５％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に１８５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【０１０４】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を微結晶性セルロースと混合するが、微結晶性セルロースの量をエキス粉末重量の３５％とする。結合剤として水を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【０１０５】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【０１０６】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が１８％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が４％であり、吸気温度が８７℃であり、錠剤床の温度が４３℃であり、スプレー圧が２．０ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が１７ｒｐｍであり、そして吸気量が３ｇ／分である。
【実施例９】
【０１０７】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、２４０．１ｇのトウキ、２４０．１ｇのセンキュウ、１２０．０ｇのシャクヤク、１２０．０ｇのジュクジオウ、６００．０ｇのチョウトウコウ、６００．０ｇのケイケットウ、６００．０ｇのカゴソウ、６００．０ｇのケツメイシ、６００．０ｇの真珠粉及び２４０．０ｇのエンゴサクを受け入れる。
【０１０８】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、６０％のエタノールと混合し、０．５時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々０．５時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．０９になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６０％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に１６５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【０１０９】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を微結晶性セルロースと混合するが、微結晶性セルロースの量をエキス粉末重量の３５％とする。結合剤として水を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【０１１０】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【０１１１】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が１６％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が２％であり、吸気温度が８５℃であり、錠剤床の温度が４０℃であり、スプレー圧が１．５ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が１５ｒｐｍであり、そして吸気量が２ｇ／分である。
【実施例１０】
【０１１２】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、５４０．２ｇのトウキ、５４０．０ｇのセンキュウ、４８０．０ｇのシャクヤク、４８０．０ｇのジュクジオウ、９００．０ｇのチョウトウコウ、９００．０ｇのケイケットウ、９００．０ｇのカゴソウ、９００．０ｇのケツメイシ、９００．０ｇの真珠粉及び５４０．０ｇのエンゴサクを受け入れる。
【０１１３】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１．５時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１．５時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を７０％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に２０５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【０１１４】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を微結晶性セルロースと混合するが、微結晶性セルロースの量をエキス粉末重量の３５％とする。結合剤として蜂蜜水溶液を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【０１１５】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【０１１６】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が２０％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が６％であり、吸気温度が９０℃であり、錠剤床の温度が４５℃であり、スプレー圧が２．５ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が２０ｒｐｍであり、そして吸気量が４ｇ／分である。
【実施例１１】
【０１１７】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、４０５．６ｇのトウキ、４０５．６ｇのセンキュウ、３２４．３ｇのシャクヤク、３２４．３ｇのジュクジオウ、８１０．８ｇのチョウトウコウ、８１０．８ｇのケイケットウ、８１０．８ｇのカゴソウ、８１０．８ｇのケツメイシ、８１０．８ｇの真珠粉及び４０５．６ｇのエンゴサクを受け入れる。
【０１１８】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、８０％のエタノールと混合し、１．５時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１．５時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を７０％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に２０５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【０１１９】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を澱粉と混合するが、澱粉の量をエキス粉末重量の２５％とする。結合剤として蜂蜜水溶液を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【０１２０】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【０１２１】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が２０％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が６％であり、吸気温度が９０℃であり、錠剤床の温度が４５℃であり、スプレー圧が２．５０ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が２０ｒｐｍであり、そして吸気量が４ｇ／分である。
【実施例１２】
【０１２２】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、４０５．６ｇのトウキ、４０５．６ｇのセンキュウ、３２４．３ｇのシャクヤク、３２４．３ｇのジュクジオウ、８１０．８ｇのチョウトウコウ、８１０．８ｇのケイケットウ、８１０．８ｇのカゴソウ、８１０．８ｇのケツメイシ、８１０．８ｇの真珠粉及び４０５．６ｇのエンゴサクを受け入れる。
【０１２３】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、８０％のエタノールと混合し、１．５時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１．５時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を７０％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に２０５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【０１２４】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を低置換ヒドロキシプロピルセルロースと混合するが、低置換ヒドロキシプロピルセルロースの量をエキス粉末重量の２５％とする。結合剤として３０％（ｖ／ｖ）のエタノール水溶液を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【０１２５】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【０１２６】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が２０％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が６％であり、吸気温度が９０℃であり、錠剤床の温度が４５℃であり、スプレー圧が２．５０ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が２０ｒｐｍであり、そして吸気量が４ｇ／分である。
【実施例１３】
【０１２７】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、４０５．６ｇのトウキ、４０５．６ｇのセンキュウ、３２４．３ｇのシャクヤク、３２４．３ｇのジュクジオウ、８１０．８ｇのチョウトウコウ、８１０．８ｇのケイケットウ、８１０．８ｇのカゴソウ、８１０．８ｇのケツメイシ、８１０．８ｇの真珠粉及び４０５．６ｇのエンゴサクを受け入れる。
【０１２８】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、８０％のエタノールと混合し、１．５時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１．５時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を７０％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に２０５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【０１２９】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を低置換ヒドロキシプロピルセルロースと混合するが、低置換ヒドロキシプロピルセルロースの量をエキス粉末重量の２５％とする。結合剤として２０％（ｖ／ｖ）のエタノール水溶液を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【０１３０】
３．濃縮丸薬のコーティング
得られたブランクの丸薬を、「Shanghai COLORCON Coating Technology Co. Ltd.」で製造された胃溶性Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）をコーティング物質として用い、コーティングして本発明の胃溶性コーティング濃縮丸薬を得る。
【０１３１】
コーティング条件は次の通りであり、溶媒として水を選び、コーティング溶液の濃度が２０％（ｗ／ｗ）であり、コーティングの丸薬の重量増加が６％であり、吸気温度が４０℃であり、錠剤床の温度が７０℃であり、スプレー圧が２．５０ｂａｒであり、コーティング容器の回転数が２０ｒｐｍであり、そして吸気量が４ｇ／分である。
【実施例１４】
【０１３２】
本発明の漢方薬組成物のコーティング丸薬の調製
１．漢方薬の抽出
以下の医薬原料、４０５．６ｇのトウキ、４０５．６ｇのセンキュウ、３２４．３ｇのシャクヤク、３２４．３ｇのジュクジオウ、８１０．８ｇのチョウトウコウ、８１０．８ｇのケイケットウ、８１０．８ｇのカゴソウ、８１０．８ｇのケツメイシ、８１０．８ｇの真珠粉及び４０５．６ｇのエンゴサクを受け入れる。
【０１３３】
上記１０種の医薬原料のうち、トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、７０％のエタノールと混合し、１時間加熱還流し、そして還流溶液を使用するまで保管する。残渣を、チョウトウコウを除くジュクジオウ等を含むその他の５種の漢方薬と共に、各々１時間で３回抽出する。３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加える。煮出し液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１０になるまで減圧下で濃縮する。得られる残渣にエタノールを加えて最終エタノール濃度を６５％にし、２４時間放置し、沈殿物をろ過して、ろ液及び上記で得た還流溶液を合わせ、相対密度が５５℃で１．１５になるまでエタノールを回収して減圧下で蒸留し、そして乾燥して乾燥エキスを得る。そして更に１８５℃の吸気温度でスプレードライして、エキス粉末を得る。
【０１３４】
２．濃縮丸薬の調製
得られた粉末を微結晶性セルロースと混合するが、微結晶性セルロースの量をエキス粉末重量の３５％とする。結合剤として２５％（ｖ／ｖ）のエタノール水溶液を加えて、ブランクの丸薬を製造する。
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】図１は、本発明のＹａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ丸薬及びＹａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ顆粒の累積放出率−時間曲線である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物が、以下の重量割合の医薬原料、５〜１５ｗ％のトウキ（当帰）、５〜１５ｗ％のセンキュウ（川弓）、２〜１０ｗ％のシャクヤク（白芍）、２〜１０ｗ％のジュクジオウ（熟地黄）、７〜１７％のチョウトウコウ（釣藤鉤）、７〜１７％のケイケットウ（鶏血藤）、７〜１７％のカゴソウ（夏枯草）、７〜１７％のケツメイシ（決明子）、７〜１７％の真珠粉（珍珠粉）及び３〜１０％のエンゴサク（延胡索）で製造される、頭痛を治療するための漢方薬組成物。
【請求項２】
組成物が、以下の重量割合の医薬原料、５〜８ｗ％のトウキ、５〜８ｗ％のセンキュウ、３〜７ｗ％のシャクヤク、３〜７ｗ％のジュクジオウ、１０〜１５％のチョウトウコウ、１０〜１５％のケイケットウ、１０〜１５％のカゴソウ、１０〜１５％のケツメイシ、１０〜１５％の真珠粉、及び３〜１０％のエンゴサクで製造される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物が、以下の重量割合の医薬原料、６．８５ｗ％のトウキ、６．８５ｗ％のセンキュウ、５．５ｗ％のシャクヤク、５．５ｗ％のジュクジオウ、１３．６９％のチョウトウコウ、１３．６９％のケイケットウ、１３．６９％のカゴソウ、１３．６９％のケツメイシ、１３．６９％の真珠粉及び６．８５％のエンゴサクで製造される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、経口投与に適した製剤に製造される、請求項１〜３の何れか一項に記載の組成物。
【請求項５】
経口投与に適した製剤が、経口投与に適した固形製剤である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
経口投与に適した固形製剤が、丸薬である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記丸薬が、フィルムコーティングされた丸薬である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
フィルムコーティングされた丸薬が、胃溶性コーティング丸薬である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記丸薬が、アジュバント及び結合剤を含有し、アジュバントが、デキストリン、澱粉、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及び微結晶性セルロースよりなる群から選ばれ、アジュバントの量が、乾燥医薬原料粉末の２５重量％以上を占め、そして結合剤が、水、２０〜３０％（ｖ／ｖ）のエタノール水溶液及び蜂蜜水溶液よりなる群から選ばれる、請求項６〜８の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
丸薬中のアジュバントが、微結晶性セルロースであり、アジュバントの量が、乾燥医薬原料粉末の２８〜３５％を占め、そして結合剤が水である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ａ．請求項１〜３の何れか一項に記載の割合による医薬原料を用意すること、
ｂ．トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、それぞれエタノール還流によって抽出し、それらの抽出液を合わせて使用するまで保管するか、又はトウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクの混合物にエタノールを加え、加熱還流して抽出し、そして還流液を使用するまで保管すること、
ｃ．工程（ｂ）の残渣及びチョウトウコウを除くその他の５つの医薬原料を、水で数回煮出し、最後の煮出し時にチョウトウコウを加え、それらの煮出し液を合わせて濃縮すること、
ｄ．濃縮した煮出し液にエタノールを加えて沈殿させ、得られた上澄液及び上記で得られた還流溶液を合わせて、エタノールを回収して濃縮し、エキスの形態で組成物を得ること、
ｅ．工程（ｄ）のエキスを、適当なアジュバントと混合して、所望の医薬製剤を得ること、
を含んでなる、請求項１〜１０の何れか一項に記載の組成物の製造方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）において、エタノールをトウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクの混合物に加えて、加熱還流して抽出し、工程（ｃ）において、工程（ｂ）の残渣及びチョウトウコウを除くその他の５つの医薬原料を水で３回煮出すが、３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加えて一緒に煮出し、それぞれの煮出し時間が０．５〜１．５時間であり、そして煮出し液を合わせて濃縮し、５５℃での相対密度が１．０９〜１．１３である濃縮エキスを得る、請求項１１に記載の組成物の製造方法。
【請求項１３】
工程（ｂ）におけるエタノールの濃度が、６０％〜８０％（ｖ／ｖ）であり、それぞれの還流時間が０．５〜１．５時間であり、工程（ｄ）における最終エタノール濃度が６０％〜７０％（ｖ／ｖ）であり、そして濃縮エキスの相対密度が、５５℃で約１．１５である、請求項１２に記載の組成物の製造方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）におけるエタノールの濃度が、約７０％（ｖ／ｖ）であり、そして工程（ｄ）における最終エタノール濃度が約６５％（ｖ／ｖ）である、請求項１３に記載の組成物の製造方法。
【請求項１５】
得られたエキスを、スプレードライ工程で乾燥してエキス粉末を得ることができる、請求項１１に記載の組成物の製造方法。
【請求項１６】
医薬製剤が、丸薬である、請求項１１〜１５の何れか一項に記載の組成物の製造方法。
【請求項１７】
前記丸薬が、フィルムコーティングされた丸薬である、請求項１６に記載の組成物の製造方法。
【請求項１８】
フィルムコーティングされた丸薬のフィルムコーティング物質が、胃溶解性のフィルムコーティング物質であり、コーティング条件が、溶媒として水が選ばれ、コーティング溶液の濃度が１４〜２０％（ｗ／ｗ）であり、コーティング後の丸薬の重量増が２％〜６％であり、吸気温度が４０〜９０℃であり、錠剤床の温度が４０〜７０℃であり、噴霧圧力が１．５〜２．５ｂａｒであり、コーティング容器の回転速度が１５〜２０ｒｐｍであり、そして吸気量が２〜４ｇ／分である、請求項１７に記載の組成物の製造方法。
【請求項１９】
コーティング条件が、溶媒として水が選ばれ、コーティング溶液の濃度が１８％（ｗ／ｗ）であり、コーティング後の丸薬の重量増が４％であり、吸気温度が６５℃であり、錠剤床の温度が４３℃であり、噴霧圧力が２．０ｂａｒであり、コーティング容器の回転速度が１７ｒｐｍであり、そして吸気量が３ｇ／分である、請求項１８に記載の組成物の製造方法。
【請求項２０】
頭痛治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１０の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１】
組成物が、以下の重量割合の医薬原料、５〜１５ｗ％のトウキ（当帰）、５〜１５ｗ％のセンキュウ（川弓）、２〜１０ｗ％のシャクヤク（白芍）、２〜１０ｗ％のジュクジオウ（熟地黄）、７〜１７％のチョウトウコウ（釣藤鉤）、７〜１７％のケイケットウ（鶏血藤）、７〜１７％のカゴソウ（夏枯草）、７〜１７％のケツメイシ（決明子）、７〜１７％の真珠粉（珍珠粉）及び３〜１０％のエンゴサク（延胡索）で製造される、頭痛を治療するための漢方薬組成物。
【請求項２】
組成物が、以下の重量割合の医薬原料、５〜８ｗ％のトウキ、５〜８ｗ％のセンキュウ、３〜７ｗ％のシャクヤク、３〜７ｗ％のジュクジオウ、１０〜１５％のチョウトウコウ、１０〜１５％のケイケットウ、１０〜１５％のカゴソウ、１０〜１５％のケツメイシ、１０〜１５％の真珠粉、及び３〜１０％のエンゴサクで製造される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物が、以下の重量割合の医薬原料、６．８５ｗ％のトウキ、６．８５ｗ％のセンキュウ、５．５ｗ％のシャクヤク、５．５ｗ％のジュクジオウ、１３．６９％のチョウトウコウ、１３．６９％のケイケットウ、１３．６９％のカゴソウ、１３．６９％のケツメイシ、１３．６９％の真珠粉及び６．８５％のエンゴサクで製造される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、経口投与に適した製剤に製造される、請求項１〜３の何れか一項に記載の組成物。
【請求項５】
経口投与に適した製剤が、経口投与に適した固形製剤である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
経口投与に適した固形製剤が、丸薬である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記丸薬が、フィルムコーティングされた丸薬である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
フィルムコーティングされた丸薬が、胃溶性コーティング丸薬である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記丸薬が、アジュバント及び結合剤を含有し、アジュバントが、デキストリン、澱粉、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及び微結晶性セルロースよりなる群から選ばれ、アジュバントの量が、乾燥医薬原料粉末の２５重量％以上を占め、そして結合剤が、水、２０〜３０％（ｖ／ｖ）のエタノール水溶液及び蜂蜜水溶液よりなる群から選ばれる、請求項６〜８の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
丸薬中のアジュバントが、微結晶性セルロースであり、アジュバントの量が、乾燥医薬原料粉末の２８〜３５％を占め、そして結合剤が水である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ａ．請求項１〜３の何れか一項に記載の割合による医薬原料を用意すること、
ｂ．トウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクを、それぞれエタノール還流によって抽出し、それらの抽出液を合わせて使用するまで保管するか、又はトウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクの混合物にエタノールを加え、加熱還流して抽出し、そして還流液を使用するまで保管すること、
ｃ．工程（ｂ）の残渣及びチョウトウコウを除くその他の５つの医薬原料を、水で数回煮出し、最後の煮出し時にチョウトウコウを加え、それらの煮出し液を合わせて濃縮すること、
ｄ．濃縮した煮出し液にエタノールを加えて沈殿させ、得られた上澄液及び上記で得られた還流溶液を合わせて、エタノールを回収して濃縮し、エキスの形態で組成物を得ること、
ｅ．工程（ｄ）のエキスを、適当なアジュバントと混合して、所望の医薬製剤を得ること、
を含んでなる、請求項１〜１０の何れか一項に記載の組成物の製造方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）において、エタノールをトウキ、センキュウ、シャクヤク及びエンゴサクの混合物に加えて、加熱還流して抽出し、工程（ｃ）において、工程（ｂ）の残渣及びチョウトウコウを除くその他の５つの医薬原料を水で３回煮出すが、３回目の煮出し時に、チョウトウコウを加えて一緒に煮出し、それぞれの煮出し時間が０．５〜１．５時間であり、そして煮出し液を合わせて濃縮し、５５℃での相対密度が１．０９〜１．１３である濃縮エキスを得る、請求項１１に記載の組成物の製造方法。
【請求項１３】
工程（ｂ）におけるエタノールの濃度が、６０％〜８０％（ｖ／ｖ）であり、それぞれの還流時間が０．５〜１．５時間であり、工程（ｄ）における最終エタノール濃度が６０％〜７０％（ｖ／ｖ）であり、そして濃縮エキスの相対密度が、５５℃で約１．１５である、請求項１２に記載の組成物の製造方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）におけるエタノールの濃度が、約７０％（ｖ／ｖ）であり、そして工程（ｄ）における最終エタノール濃度が約６５％（ｖ／ｖ）である、請求項１３に記載の組成物の製造方法。
【請求項１５】
得られたエキスを、スプレードライ工程で乾燥してエキス粉末を得ることができる、請求項１１に記載の組成物の製造方法。
【請求項１６】
医薬製剤が、丸薬である、請求項１１〜１５の何れか一項に記載の組成物の製造方法。
【請求項１７】
前記丸薬が、フィルムコーティングされた丸薬である、請求項１６に記載の組成物の製造方法。
【請求項１８】
フィルムコーティングされた丸薬のフィルムコーティング物質が、胃溶解性のフィルムコーティング物質であり、コーティング条件が、溶媒として水が選ばれ、コーティング溶液の濃度が１４〜２０％（ｗ／ｗ）であり、コーティング後の丸薬の重量増が２％〜６％であり、吸気温度が４０〜９０℃であり、錠剤床の温度が４０〜７０℃であり、噴霧圧力が１．５〜２．５ｂａｒであり、コーティング容器の回転速度が１５〜２０ｒｐｍであり、そして吸気量が２〜４ｇ／分である、請求項１７に記載の組成物の製造方法。
【請求項１９】
コーティング条件が、溶媒として水が選ばれ、コーティング溶液の濃度が１８％（ｗ／ｗ）であり、コーティング後の丸薬の重量増が４％であり、吸気温度が６５℃であり、錠剤床の温度が４３℃であり、噴霧圧力が２．０ｂａｒであり、コーティング容器の回転速度が１７ｒｐｍであり、そして吸気量が３ｇ／分である、請求項１８に記載の組成物の製造方法。
【請求項２０】
頭痛治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１０の何れか一項に記載の組成物の使用。
【図１】
【公表番号】特表２００９−５０５９９１（Ｐ２００９−５０５９９１Ａ）
【公表日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２７２９０（Ｐ２００８−５２７２９０）
【出願日】平成１８年８月２２日（２００６．８．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００６／００２１３５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２２７１０
【国際公開日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【出願人】（５０８０５７２１０）ティエンジン タスリー ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月２２日（２００６．８．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００６／００２１３５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２２７１０
【国際公開日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【出願人】（５０８０５７２１０）ティエンジン タスリー ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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