高濃度のＥＰＡおよび／またはＤＨＡを有し、ｎ−６脂肪酸を含有するｎ−３脂肪酸の組成物
少なくとも８０重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、Ｃ２０：５ｎ−３）および／またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、Ｃ２２：６ｎ−３）、ならびに少なくとも３重量％のｎ−６脂肪酸、特にＣ２０：４ｎ−６およびＣ２２：５ｎ−６を含有する、長鎖多不飽和脂肪酸の組成物が報告される。この組成物のより良好な化学的および生物学的特徴において、ＥＰＡおよびＤＨＡと異なる他のＣ２０、Ｃ２１およびＣ２２ｎ−３酸の含有量は、好ましくは３重量％未満に低減される。この組成物において、前記酸は全て遊離酸もしくはそれらの塩、またはＣ１−Ｃ３アルキルエステルの形態で存在する。記載される組成物は、ＥＰＡおよびおよびＤＨＡの作用に感受性のある状態の治療に有用な、特に出血問題または凝固欠陥により引き起こされる問題に潜在的に曝されている患者における治療に有用な食事療法用調製物または医薬用調製物のために有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、Ｃ２０：５ｎ−３、全てシス型）および／またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、Ｃ２２：６ｎ−３、全てシス型）により表されるｎ−３シリーズの酸の少なくとも８０重量％ならびに、酸Ｃ２０：４ｎ−６（全てシス型）および酸Ｃ２２：５ｎ−６（全てシス型）により表されるｎ−６シリーズの酸の少なくとも３重量％とを含有する、長鎖多不飽和脂肪酸の組成物に関する。この組成物は、更に、ＥＰＡおよびＤＨＡと異なる他のＣ２０、Ｃ２１およびＣ２２ｎ−３酸の３％未満の含有量により、ならびにｎ−６およびｎ−３成分に対する本明細書下記に明記されている、他の好ましい規格により極めて好ましい形態により特徴付けられる。
【０００２】
上記に記述された酸は、全て、遊離酸の形態、食事療法用途および医薬用途に許容される塩基との塩の形態、Ｃ１〜Ｃ３アルキルエステル、好ましくはエチルエステルの形態で組成物に存在し得る。記載されている組成物は、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの作用、並びに他の成分の作用に感受性のあることが認識されている、食事療法および医薬治療に有用であり、これらも、本明細書下記に明記されている。
【背景技術】
【０００３】
ｎ−３酸の、本質的にはＥＰＡおよびＤＨＡの利益効果が、文献においてますます頻繁に報告されている。
【０００４】
次に示され、ＵＳ５６５６６６７により修正されている特許ＩＴ１２３５８７９は、高血圧、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症による心臓血管障害の多重危険因子の治療または予防、凝固第ＶＩＩ因子活性の治療または予防、および血小板凝集の治療または予防を特許請求する。この特許請求されるｎ−３脂肪酸組成物は、ＥＰＡおよびＤＨＡの少なくとも７５重量％により表される、前記物質を８０重量％、ならびに他のｎ−３Ｃ２０、Ｃ２１およびＣ２２酸を少なくとも３重量％含む。
【０００５】
特許ＥＰ−Ｂ−０４０９９０３は、高脂血症および関連する病理、血栓症、心筋梗塞、血小板凝集、アテローム性動脈硬化の予防における凝固過程、脳梗塞、血管運動攣縮により引き起こされる病巣および閉塞、ならびに幾つかの他の病理の治療に有用である高濃度のＥＰＡおよびＤＨＡ、および／またはそのエステルの混合物を調製する手順を記載している。
【０００６】
特許ＵＳ５７６００８１は、梗塞状態下の被験者において切迫した心室細動を予防するための、ＥＰＡを含有する組成物の注入経路による治療を記載している。
【０００７】
特許出願ＷＯ００／４８５９２は、以前に梗塞の症状に冒された患者において死亡を、特に「突然死」を予防するための、＞２５％の濃度を有するＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステルの混合物の使用を記載している。
【０００８】
特許出願ＥＰ１３１０２４９は、冠状動脈由来の心臓病理（血栓症、心筋梗塞）一次予防における、および律動の伝導の障害により引き起こされる病理（不整脈、細動）において、並びに心臓ポンプの不全による代償機能障害および心不全のような機械型の病理において、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの使用を特許請求する。
【０００９】
ＥＰ１１５７６９２特許出願は、少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含有し、他のｎ−３Ｃ２０、Ｃ１２およびＣ２１酸が３％未満を構成する脂肪酸の組成物を記載し、心血管の病気およびＥＰＡおよびＤＨＡの作用に感受性のある他の病理の多重危険因子の治療用の薬剤の製造におけるこれらの有益性を特許請求する。
【００１０】
その後に、心臓関連病理における効力の他に、ＥＰＡおよびＤＨＡ活性についてのより多くの証拠が、腫瘍の病気（ＲＡ Ｋａｒａｍａｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎａｔ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．７５，４５７，１９８４）、リウマチ様関節炎、結合組織疾患および炎症（ＲＡ Ｌｅｗｉｓ ｅ ＫＦ Ａｕｓｔｅｎ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．７３，８８９，１９８４）、乾癬、多発性硬化症、てんかんおよび抑うつのような幾つかの中枢神経系病理、アルツハイマー病のような変性疾患、並びに幾つかの他の疾患において得られている。
【００１１】
そのような病理の幾つかにおけるＥＰＡおよびＤＨＡの作用は、おそらく、最も異なる機序により、未修飾分子として作用することにより、またはリン脂質プールなどへの包含の後に現れることが観察されるはずであるが、幾つかの場合において、これらの活性は、アテローム硬化および心臓血管の病気の治療により本質的にもたらされる同一または異なる代謝産物により仲介され得る可能性もある。
【００１２】
この目的のため、事実、記述した特許出願ＷＯ００／４８５９２は、例えば、プロスタサイクリンＰＧＩ３およびトロンボキサンＴｘＡ３の前駆体であるＥＰＡは、シクロオキシゲナーゼの阻害に基づき得る（アスピリンと同様の効果）および／またはこの酵素に対するアラキドン酸との競合に基づき得る血小板凝集および血液の血栓形成に対して予防効果を発揮し、同時に、周知の血小板凝集剤であるＰＧＥ２およびＴｘＡ２の合成を低減することを報告している。
【００１３】
更に、脳脂質の最も重要な成分および血小板細胞の成分であるＤＨＡは、血小板の流動性の増加にも間接的に干渉し、したがって抗血栓活性に重要な役割を果たす。
【００１４】
残念なことに、治療される病理が何であれ、および前記病理に特異的な作用機序が何であれ、血液の止血を条件付ける幾つかの変動要因（凝固因子、血小板の数、凝集／脱凝集プロスタノイドなど）の結果として、他の個別の因子と結合した、ｎ−３酸による長期の薬理学的治療および／または高用量での治療は、明白な出血症状をもたらすまでに出血時間を延ばす場合がある。
【００１５】
既に、この問題についての最初の特定の研究（Ｊ Ｄｙｅｒｂｅｒｇ ａｎｄ ＨＯ Ｂａｎｇ， Ｌａｎｃｅｔ ２，４３３，１９７９）が、ｎ−３酸の摂取が乏しいデンマーク人（血小板：２３２，０００／ｍｌ）の対照群の４．７６分と比較して、食事からｎ−３酸（魚油）の日常的な摂取を受けているエスキモー（血小板数：１７１，０００／ｍｌ）の一群において出血時間の８．０５分を報告している。
【００１６】
幾つかの他の研究（例えば、ＢＡ Ｂｒａｄｌｏｗ， Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ． Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ， ｉｎ “Ｈｅａｌｔｈ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｓｅａｆｏｏｄｓ．”， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６，１１１−１３３； ＳＨ Ｊｒ． Ｇｏｏｄｎｉｇｈｔ， Ｔｈｅ ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆｉｓｈ ｏｉｌ．， ｉｂｉｄｅｍ）は、食事ｎ−３酸が、血小板凝集の減少の他に、出血時間の延長をまたもたらしうることを確認している。この効果は、糖尿病患者において特に観察されている（ＲＳ Ｔｉｒｖｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ １６４，３１５，１９８７）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
いずれの場合においても、出血の危険性は、血栓または梗塞の危険性のある冠状動脈疾患−アテローム硬化疾患の患者において意識的に考慮される。これは、特定の病理に直接対抗し、律動および電気伝導の障害に関わるもの（不整脈、細動）または心臓ポンプの不全に関連する機械的な由来のもの（心臓の代償機能障害）のような他の心臓疾患では、血小板脱凝集は、最初の一次治療選択ではないので許容されないことは明白である。
【００１８】
同様に、治療処置が心臓疾患と無関係の病理対して施される場合、およびいずれにしても、患者が出血症状に特に罹りやすい全ての場合（手術前後、胃または十二指腸潰瘍、肝硬変、凝固および血球数の異常、外傷後状態など）において、ｎ−３酸を、高濃度もしくは高用量でまたは長期間摂取する危険性は全く許容されない。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
われわれは、この問題に直面し、少量のｎ−６酸をＥＰＡおよび／またはＤＨＡの組成物に添加すること、および実験動物へのその反復投与が、誘発された外傷による出血時間の正常値を取り戻すことができることを見出した。
【００２０】
より詳細に、典型的な実験において（下記の試験１を参照すること）、ＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステルの少なくとも８０重量％を、ｎ−６シリーズの酸、典型的には、酸２０：４ｎ−６およびＣ２２：５ｎ−６のエチルエステルの少なくとも３重量％と共に加え、１００ｍｇ／ｋｇの用量で１４日間マウスに経口投与すると、未処置動物と比較して二倍の出血時間（約１００％の増加）を示す部分的にｎ−６成分のない出発組成物で処置した動物と比較して、外傷誘発後に出血時間のわずか約４０％の増加を得た。
【００２１】
同様に、５％の同じｎ−６エステル（または総ｎ−６エステルの８％）を含有する組成物の投与は、出血時間をわずか約１５％（約１０％、それぞれ）増加させた。
【００２２】
試験１
体重２５〜３３ｇの雄マウスそれぞれ１０匹の５つの群を、食塩水により（群１、対照）、ＥＰ１１５７６９２に従って得たＥＰＡおよびＤＨＡの８５．２％（ｎ−３のＣ２０、Ｃ２１およびＣ２２が２．５％；ｎ−６のＣ２０：４およびＣ２２：５が１．２％）のエチルエステルの組成物の１００ｍｇ／ｋｇ／日により（群２、基準）、本発明の手順に従って得た３つの組成物（それぞれ実施例２のＥ、ＣおよびＤ）の１００ｍｇ／ｋｇ／日により（群３、４および５、処置）、経口経路により１４日間処置した。次に該動物をイソフラン吸入に付して、全身麻酔を誘発した。
【００２３】
次に適したな刃を使用して、尾の末端から正確に０．５ｃｍに切り込みを入れ、直後に処置尾を、リン酸緩衝剤で緩衝した食塩水を含有し、予め加熱され、３７℃に維持されている管の中に挿入した。この時点で、ストップウォッチを起動し、尾を基部の近くで穏やかに保持し、静脈血を管の中に流出させ、出血が止まるときを観察しながら、同時にストップウォッチを停止して正確な出血時間を記録するようにした。
【００２４】
１０〜１５秒で出血が止まると、該動物をケージに戻し、麻酔からゆっくりと覚めさせた。出血が再発することは希であるが、いずれにしても、どの場合でも出血時間には含まれない。
【００２５】
結果：出血時間（秒）
群１：５６（５１〜６２）
群２：１２３（１１５〜１３２）（＃）
群３：８０（７２〜８５）（＃）（＃＃）
群４：６６（５６〜７０）（＃＃）
群５：６４（５８〜７０）（＃＃）
ｔ Ｓｔｕｄｅｎｔ検定：（＃）Ｐ＜０．０５対群１；（＃＃）Ｐ＜０．０５対群２。
【００２６】
結論：ＥＰＡおよびＤＨＡの組成物の投与（群２）は、出血時間を統計的に有意に延長し、反対に、ｎ−６多不飽和成分の増加した量が存在すると徐々に低減した。
【００２７】
目的の組成物をより良く定義するために、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの含有量が、少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％の順であることを明記する。最小含有量の少なくとも４０重量％のＥＰＡおよび少なくとも３４％のＤＨＡも好ましく、その比率は、一般に２：１〜１：２、好ましくは１．５：１〜０．９：１で構成される。
【００２８】
全ての場合において、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡは、遊離酸の形態、または食事療法用途および医薬用途に許容される塩基とのその塩の形態、またはＣ１〜Ｃ３アルキルエステルの形態で存在し得る。
【００２９】
典型的な許容される有機塩基は、コリンおよびエタノールアミン、リシンおよびアルギニンであり、典型的な無機塩基は、水酸化ナトリウムおよびカリウム、他である。アルキルエステルのうち、エチルエステルが極めて好ましい。
【００３０】
本質的に酸Ｃ２０：４ｎ−６および酸Ｃ２２：５ｎ−６により表されるｎ−６シリーズの酸（これらも上記に定義された酸、塩またはエステルの形態で存在する）が、ｎ−６シリーズの酸の総含有量を参照して、少なくとも３重量％、好ましくは少なくとも５重量％、または少なくとも５．５〜８重量％の含有量を有することを更に明記する。Ｃ２０：４ｎ−６およびＣ２２：５ｎ−６の比率は、一般に１０：１〜１：１０、好ましくは３：１〜１：３で構成され、平均はおよそ１．１である。酸Ｃ２２：５ｎ−６の含有量は、少なくとも１．２重量％、好ましくは少なくとも２重量％で構成される。
【００３１】
記述した特許出願ＥＰ１１５７６９２は、ＥＰＡおよびＤＨＡの濃縮組成物を特許請求しているが、ＥＰＡおよびＤＨＡ（常にＥＰＡおよびＤＨＡの組成物に存在し、これらは、製造の出発原材料、すなわち魚油にそれ自体が既に存在しているからである。）以外の長鎖Ｃ２０、Ｃ２１およびＣ２２ｎ−３酸は個別に単離されておらず、薬理学的に試験されていないことを追加的に注意深く記載しており、したがって、全ての目的において、ＥＰＡおよびＤＨＡの確実な不純物および望ましくない副産物として考慮しなければならない。このために、異常な薬−治療の応答を制限または回避するために、前記の特許出願は、特許ＩＴ１２３５８７９で特許請求されているものに完全に反して、その含有量を３％未満に制限することを目標とした。
【００３２】
われわれはこの考慮に賛同し、したがって、本発明の組成物に関連して、ＥＰＡおよびＤＨＡと異なるＣ２０、Ｃ２１およびＣ２２ｎ−３酸の含有量を、好ましくは３重量％未満、特に１．５重量％未満にすることによって更に特徴付けることを明記する。加えて、さらに好ましくは、Ｃ２１：５ｎ−３および／またはＣ２０：４ｎ−３および／またはＣ２２：５ｎ−３も、個々に１％未満であるが、Ｃ２０：４ｎ−３およびＣ２２：５ｎ−３の比率は、一般に１０：１〜１：１０、好ましくは３：１〜１：３の間に含まれる。ここでも前記酸は、上記に定義されているように、遊離酸、塩またはＣ１〜Ｃ３アルキルエステルとして存在する。
【００３３】
このように定義された本発明の組成物は、実質的に、２つの異なる手順により得ることができる。
【００３４】
好ましくはないが、第１の手順によると、特定の中間体が、出発物質として海洋由来の油（魚油など）またはさらに好ましいもしくは必要である場合は、植物油（種油など）、藻油などを使用して、例えばＵＳ５１３００６１、ＩＴ１２３５８７９、ＪＰ０２／２５４４７、ＷＯ８９／１１５２１、ＩＴ１２０５０４３、ＥＰ１１５７６９２および他のような文献に記載されている手順に従って得られ、この中間体物質は、高濃度のＥＰＡおよび／またはＤＨＡおよび低濃度の他のＣ２０、Ｃ２１およびＣ２２ｎ−３酸の組成、ならびにｎ−６酸が豊富な別の組成により構成されている。これらの組成物を、分子蒸留により更に精製し、その組成を変更し、必要であれば所望の組成を得るまで１回以上繰り返す。適した物質は、少なくともより高い純度のものを市場で見出すこともできる（Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．，ＵＳＡ）。次に続いて、多様な組成物を適した比率で混合して所望の組成にする。手順の任意の段階において、それぞれの成分は、既知の技術によって変更されて、必要な遊離酸、塩またはエステルが得られる。いずれにしてもこの手順は全体としては好ましくなく、それは、多くの場合に注意深く繰り返される蒸留の工程を必要とするからであり、結果的に多くの作業を必要とし、高価である。
【００３５】
第２の手順は、文献の前記方法をまだ適応しているが、上記で記述したように、反対に、手順の結果にとって必須である出発油のより注意深い選択を伴い、したがって、中間体組成物のあらゆる混合を必要としないで所望の組成を直接もたらすことができる。通常、魚油である出発油は、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの最大含有量、通常およそ１２〜１８％のＥＰＡおよびおよそ８〜１２％のＤＨＡ（２つの成分のうちの１つだけが優勢の場合、より高い濃度を達成することができる。）を有するように、他のＣ２０、Ｃ２１およびＣ２２ｎ−３酸の最低含有量、好ましくは全体として３％未満（可能であれば１．５％以下）、個別には１．０％未満（可能であれば０．５％以下）を有するように、最後に、ｎ−６酸、特にＣ２０：４ｎ−６およびＣ２２：５ｎ−６の比較的に高い含有量、好ましくは２．５％を越え（可能であれば全体として６．０％以下）、Ｃ２２：５ｎ−６＞１．２％を有するように、厳しく選択される。
【００３６】
成分の比率は、特にＥＰＡおよびＤＨＡの間では明確に順守され（２：１〜１：２）、一方、成分Ｃ２０：Ｃ２２ｎ−３およびｎ−６の間での許容される比率を求めることは、予測される広範囲の比率（１０：１〜１：１０）を考慮すると通常難しいことではない。原材料の組成を定義するにあたり、より不飽和の酸の含有量が、手順の幾つかの段階（例えば濃縮、下記を参照すること）において増加する傾向があることおよび他の段階（例えば、分子蒸留）において部分的に調節されうることが考慮された。
【００３７】
出発魚油の最適な選択を最初から明確に示すことは可能ではなく、とりわけ、一定の平均的組成を得るために、できる限り大きな材料バッチで実施する連続的で厳密な分析モニタリングが必要である。他の選択基準は、異なる魚種に存在する地理的要因、出漁期、摂食供給源（植物プランクトンおよび捕食種）、移動および繁殖周期、多様な酵素（デサチュラーゼおよびエロンガーゼ）の活性に起因するおよび他の要因に起因する極端な変動性のために、完全に間違う可能性がある。この変動性のために、供給源による魚油の表示は、当然のことながら不適切であり、大きな驚きが待っている可能性があり、この厳格な分析管理が不可欠となる。表示原則は、赤道域で捕獲された魚の油、または淡水魚の油、並びに野生魚の代わりに水産養殖魚の油が好ましいことを指摘しているが、これら全てが保証を与えるものではなく、使用の決定は、この分析管理によってのみもたらされる。
【００３８】
上記で示されているように選択された油から出発して、われわれの特定の目的に適したあらゆる注意を含めて、文献の前記方法に従って進める。したがって、魚油を、可能性のあるあらゆる分解を避けるのに適した状態を維持しながら（不活性雰囲気、酸化防止剤の存在、注意深い加熱）、例えば、水酸化カリウムの存在下、水−アルコール媒質中での加水分解手順に付して、脂肪酸の塩を得て、それから対応する酸（および場合によりエステル）を得る。あるいは、魚油を、アルカノール、好ましくはエタノールの存在下および酸の存在下、または好ましくは塩基性触媒の存在下、（加水分解の代わりに）エステル交換に直接付す。脂肪酸のエステルは、そのようにして得られる（および場合によりそれから対応する酸および塩を得る。）。
【００３９】
次に、脂肪酸のエステル（または酸自体）の混合物を、例えば、エタノールまたはメタノール中で尿素との反応に付して、飽和および僅かに不飽和の成分との不溶性の錯体を得て、それを、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡのような多不飽和成分が極めて豊富な組成物を溶液から回収することによって濾取する。該組成物が所望の濃度（ＤＰＡおよび／またはＤＨＡ＞８０％）に達しない場合は、減らした量の尿素による新たな錯化に付すことができる。
【００４０】
調製の最終工程は、原材料の最適な選択によって、組成物が既に必要な規格に適合している場合、単に、例えばクロマトグラフィー法によるまたはシリカでの簡単な濾過による精製段階を含むことができ、この場合、目的は、組成物に存在する幾つかの異物および分解産物（オリゴマーおよびポリマー、不鹸化物、殺虫剤、汚染作用物質、重金属、塩素化溶媒）を排除すること、または通常の技術パラメーター（酸価、過酸化物価、ヨウ化物価など）を正常値に戻すだけのことである。
【００４１】
そうでなければ、より頻繁におよび好ましくは、組成物を分子蒸留（または同様の手順、例えば超臨界流体による分別抽出）に付して、多様な留分を排除しながら、混合組成物の有意な変更を得る。これは、多様な成分の設定された規格に適合する。われわれは、高真空下での蒸留温度が、本質的に分子の大きさ、すなわち脂肪酸の炭素原子の数に左右されることを見出し、例えば、化合物Ｃ１８では低く、Ｃ２０およびＣ２２の順に増加し、温度の任意の範囲内では、不飽和度の少ないものは低く、不飽和度のより大きいものの順に高い。次に蒸留段階を入手可能な組成物に従い、留出物の必要な規格に従って実施する。
【００４２】
本明細書の調製工程で記述されている順序は、好ましいものであるが、適宜におよび必要であれば変更することができる。同様に任意の工程において、酸、塩およびエステルを、既知の方法によって互いに変換することができる。尿素処理の数、および留出物の留分の選択は、分析結果に従って実行され、適した決定が当該技術に従ってなされる。
【００４３】
特許請求される組成物は、食事療法用途および／または医薬用途の調製物の製造のために使用し得る。この最終調製物を、非経口経路およびより好ましくは経口経路の両方によって投与し得、他のいずれかの投与経路を、好ましくは高い全身吸収を確実にするものおよび局所適用によって実施することができる。いずれの場合においても、断然好ましい投与経路は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ， Ｈａｃｋ Ｐｕｂｌ． Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡに記載されている指示に従い、目的の組成として、油状活性成分に典型的な技術および賦形剤により得ることができる医薬製剤による経口経路である。好ましい製剤は、軟質カプセル剤、好ましくは軟質ゼラチンカプセル剤のものであるが、耐油性の硬質カプセル剤、固体賦形剤の錠剤、乳剤、分散賦形剤中の顆粒剤、滴剤、シロップ剤などを使用することもできる。組成物の脂肪酸は、好ましくはエチルエステルの形態で存在する。
【００４４】
経口用途において、単位用量は、一般に活性成分２５０〜１５００ｍｇ、好ましくは５００〜１０００ｍｇを含み、１日用量は、通常０．３〜５．０ｇ以上、好ましくは０．５〜３．０ｇである。
【００４５】
食事療法用途にもおよび栄養統合剤としても有用である多様な医薬製剤は、本発明の組成物、ならびに相補的および／または相乗的活性を有する他の物質または薬剤の他に、稀釈剤、結合剤、安定剤、界面活性剤、潤滑剤および同等物のような当該技術で既知のヒトでの使用に許容される１つの以上のビヒクルも含有することができるまたは含有しなければならない。極めて望ましいものは、ビタミンＥ（トコフェロール）、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブチル−ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸パルミテートおよびアスコルビン酸、並びに同様の作用物質のような酸化防止剤の存在である。また、許容されるまたは必要とされるものは、防腐剤、着色物質、風味剤、甘味料などの存在である。
【００４６】
本発明の組成物を含有する調製物の医薬用途に関して、上記に記述された特許および他の記述されていない特許を含む、化学および特許文献のデータへの正式な参照がなされる。一次予防および二次予防（明確な心疾患の前、梗塞後）の両方のために、心臓血管および心循環系の既知の全ての病理および、冠動脈の病理（梗塞および突然死をもたらす）、一般的な血管由来の病理（発作、虚血および脳梗塞）、電気伝導の欠陥により引き起こされる病理（不整脈、心房と心室の両方の細動）および心臓ポンプに関連する機械的原因により誘発される病理（心不全および代償機能障害）などを含むそれらの危険因子（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症など）が含まれる。
【００４７】
また含まれるものは、ＥＰＡ、ＤＨＡおよび組成物の他の構成成分、ならびに全てのエイコサノイドが含まれるこれらの代謝産物の作用に対して、いかなる様式にても感受性のある他の器官および組織、代謝などに関連する病理である。
【００４８】
例示目的のみにおいて、中枢神経系疾患（てんかん、抑うつ、二極性の病気など）が、変性型のものも記述され、並びに自己免疫性疾患、腫瘍疾患、関節炎、結合組織の疾患、クローン病、乾癬、および文献に示されている他の幾つかの病気が記述され、全て同様の組成物を使用することについては類似している。
【００４９】
鼻出血のような軽い形態から出血、内出血などのようなより危険性の高いものまでを含む、潜在的にまたは実質的に出血の問題に冒されている全ての患者に対して、特定の適応が取り扱われる。
【００５０】
本明細書に含まれるものは、活動性潰瘍、肝硬変、腫瘍疾患などを有する患者、並びに外傷性事象の被害者、外科手術を受けた人など、ならびに凝固および血小板凝集の問題に冒されている人である。
【００５１】
また、特許請求される組成物により得られる調製物、ならびに感受性のある病理の治療用の同じ調製物の使用および使用方法が、本発明の目的に更に含まれる。
【００５２】
以下の実施例は、目的を制限することなく本発明をより良く説明する。
【実施例１】
【００５３】
ＥＰＡおよびＤＨＡの比較的高い含有量（合計で約２６〜２７％）、Ｃ２０〜Ｃ２２ｎ−６酸の比較的「高い」含有量およびＣ２０、Ｃ２１、Ｃ２２ｎ−３酸の比較的「低い」含有量を有する魚油の異なるロットのプールを使用する。続くエタノールによるエステル交換、尿素による分別錯化、および分子分留の段階は、全ての管理された実験条件下で実施され、次の実施例で記載されている。以下の表１において、われわれの目的のｎ−３およびｎ−６、Ｃ２０、Ｃ２１およびＣ２２多不飽和構成成分に限定されている、出発油の例示的な組成が報告されており、飽和および単不飽和成分は、いずれの場合でも尿素との錯化により完全に除去され、不飽和度の低い多不飽和酸も、強力に低減される。
【００５４】
蒸留段階の間、全ての残留低沸点酸の存在はＣ１８まで実質的に低減または排除され、Ｃ１８：４ｎ−３および非常に低濃度、通常＜０．２％で存在する他の成分は明確に除外される。
【００５５】
同じ表において、ＥＰＡおよびＤＨＡが＞８０％（８６．７％）になり、比率が、２〜０．５（１．２５）になり、Ｃ２０：４およびＣ２２：５ｎ−６が＞３．０％（５．５％）になり、他のＣ２０、Ｃ２１およびＣ２２ｎ−３が＜３．０％（１．７％）になる、得られたエチルエステルの組成物である同じ酸についても報告されている。
【００５６】
【表１】
【実施例２】
【００５７】
本発明によって得られた幾つかの同じ例示的組成物が報告される。
【００５８】
基本的な手順は、本発明の記載、実施例１および以下の実施例の変更および指摘を考慮に入れながら、文献、例えばＵＳ５１３００６１、ＩＴ１２３５８７９、ＪＰ０２／２５４４７、ＷＯ８９／１１５２１、ＥＰ１３１０２４９他から推測される。この組成物は、酸化防止剤としてｄ，ｌ−アルファ−トコフェロール（＞０．０３％）を含有することができる。
【００５９】
【表２】
【実施例３】
【００６０】
ａ）エステル交換
ＥＰＡおよびＤＨＡ（それぞれ１７．３％および１０．４％）、比較的高い酸ｎ−６Ｃ２０：４およびＣ２２：５（それぞれ０．６％および３．２％）の含有量により特徴付けられ、比較的低い他の酸ｎ−３Ｃ２０、Ｃ２１およびＣ２２（合計１．５％）の含有量により特徴付けられる、実施例１で報告されたものと同様の組成の魚油を使用した。
【００６１】
１．０ｋｇの油を２リットルのエタノールおよび１２．５ｇの水酸化カリウムにより窒素雰囲気下で２時間撹拌しながら処理し、グリセリドのエチルエステルへの完全な変換を得る。
【００６２】
得られた溶液を、水で希釈し、硫酸で酸性化し、二倍容量のヘキサンで希釈する。次に水−アルコール相を排除し、一方、有機相を、エマルションを得ないように注意しながら、水で注意深く洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発乾固する。
【００６３】
ｂ）尿素による錯化
ａ）により得られたエチルエステルの混合物を、８リットルのメタノール中の２．５ｋｇの尿素の沸騰溶液で処理し、次に混合物を０／＋４℃に冷却し、一晩放置し、尿素と飽和および飽和度の少ない酸との錯体により構成される豊富な沈殿物を得る。沈殿物を濾取し、メタノール溶液を、油状残渣となるまで真空下で蒸留する。残渣をヘキサンで再び溶解し、溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、多不飽和酸のエチルエステルの濃縮混合物を得る。
【００６４】
次にその混合物を、一定の組成を得るまで尿素との新たな錯化に付すことができる。
【００６５】
ｃ）分子蒸留
多不飽和脂肪酸のエチルエステルの濃縮混合物を、二重段階分子蒸留に付し、主要留分を９４〜９８℃／１０−３ｍｍＨｇで収集する。この組成物は実施例１）で得られたものと同様に、エチルエステルの形態で、４７．７％のＥＰＡおよび３８．１％のＤＨＡ、０．８％のＣ２０：４ｎ−６、３．１％のＣ２２：５ｎ−６、１．６％に相当する他の酸ｎ−３Ｃ２０、Ｃ２１およびＣ２２を含む。適切であれば、得られた混合物は、本発明の記載の教示に従って新たな蒸留（または他の経路による精製）に付される。
【実施例４】
【００６６】
１ｇの軟質ゼラチンカプセル剤の組成および調製が報告される。
【００６７】
【表３】
【００６８】
調製：実施例１および２の脂肪酸の組成物および賦形剤を計量し、高速撹拌によりタンク中で均質化する。次に混合物をコロイドミルで処理し、ステンレススチール容器で脱気する。次に、続いて標準的な方法および装置を適用して、軟質ゼラチンカプセル剤の中に含める。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、Ｃ２０：５ｎ−３、全てシス型）および／またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、Ｃ２２：６ｎ−３、全てシス型）により表されるｎ−３シリーズの酸の少なくとも８０重量％ならびに、酸Ｃ２０：４ｎ−６（全てシス型）および酸Ｃ２２：５ｎ−６（全てシス型）により表されるｎ−６シリーズの酸の少なくとも３重量％とを含有する、長鎖多不飽和脂肪酸の組成物に関する。この組成物は、更に、ＥＰＡおよびＤＨＡと異なる他のＣ２０、Ｃ２１およびＣ２２ｎ−３酸の３％未満の含有量により、ならびにｎ−６およびｎ−３成分に対する本明細書下記に明記されている、他の好ましい規格により極めて好ましい形態により特徴付けられる。
【０００２】
上記に記述された酸は、全て、遊離酸の形態、食事療法用途および医薬用途に許容される塩基との塩の形態、Ｃ１〜Ｃ３アルキルエステル、好ましくはエチルエステルの形態で組成物に存在し得る。記載されている組成物は、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの作用、並びに他の成分の作用に感受性のあることが認識されている、食事療法および医薬治療に有用であり、これらも、本明細書下記に明記されている。
【背景技術】
【０００３】
ｎ−３酸の、本質的にはＥＰＡおよびＤＨＡの利益効果が、文献においてますます頻繁に報告されている。
【０００４】
次に示され、ＵＳ５６５６６６７により修正されている特許ＩＴ１２３５８７９は、高血圧、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症による心臓血管障害の多重危険因子の治療または予防、凝固第ＶＩＩ因子活性の治療または予防、および血小板凝集の治療または予防を特許請求する。この特許請求されるｎ−３脂肪酸組成物は、ＥＰＡおよびＤＨＡの少なくとも７５重量％により表される、前記物質を８０重量％、ならびに他のｎ−３Ｃ２０、Ｃ２１およびＣ２２酸を少なくとも３重量％含む。
【０００５】
特許ＥＰ−Ｂ−０４０９９０３は、高脂血症および関連する病理、血栓症、心筋梗塞、血小板凝集、アテローム性動脈硬化の予防における凝固過程、脳梗塞、血管運動攣縮により引き起こされる病巣および閉塞、ならびに幾つかの他の病理の治療に有用である高濃度のＥＰＡおよびＤＨＡ、および／またはそのエステルの混合物を調製する手順を記載している。
【０００６】
特許ＵＳ５７６００８１は、梗塞状態下の被験者において切迫した心室細動を予防するための、ＥＰＡを含有する組成物の注入経路による治療を記載している。
【０００７】
特許出願ＷＯ００／４８５９２は、以前に梗塞の症状に冒された患者において死亡を、特に「突然死」を予防するための、＞２５％の濃度を有するＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステルの混合物の使用を記載している。
【０００８】
特許出願ＥＰ１３１０２４９は、冠状動脈由来の心臓病理（血栓症、心筋梗塞）一次予防における、および律動の伝導の障害により引き起こされる病理（不整脈、細動）において、並びに心臓ポンプの不全による代償機能障害および心不全のような機械型の病理において、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの使用を特許請求する。
【０００９】
ＥＰ１１５７６９２特許出願は、少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含有し、他のｎ−３Ｃ２０、Ｃ１２およびＣ２１酸が３％未満を構成する脂肪酸の組成物を記載し、心血管の病気およびＥＰＡおよびＤＨＡの作用に感受性のある他の病理の多重危険因子の治療用の薬剤の製造におけるこれらの有益性を特許請求する。
【００１０】
その後に、心臓関連病理における効力の他に、ＥＰＡおよびＤＨＡ活性についてのより多くの証拠が、腫瘍の病気（ＲＡ Ｋａｒａｍａｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎａｔ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．７５，４５７，１９８４）、リウマチ様関節炎、結合組織疾患および炎症（ＲＡ Ｌｅｗｉｓ ｅ ＫＦ Ａｕｓｔｅｎ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．７３，８８９，１９８４）、乾癬、多発性硬化症、てんかんおよび抑うつのような幾つかの中枢神経系病理、アルツハイマー病のような変性疾患、並びに幾つかの他の疾患において得られている。
【００１１】
そのような病理の幾つかにおけるＥＰＡおよびＤＨＡの作用は、おそらく、最も異なる機序により、未修飾分子として作用することにより、またはリン脂質プールなどへの包含の後に現れることが観察されるはずであるが、幾つかの場合において、これらの活性は、アテローム硬化および心臓血管の病気の治療により本質的にもたらされる同一または異なる代謝産物により仲介され得る可能性もある。
【００１２】
この目的のため、事実、記述した特許出願ＷＯ００／４８５９２は、例えば、プロスタサイクリンＰＧＩ３およびトロンボキサンＴｘＡ３の前駆体であるＥＰＡは、シクロオキシゲナーゼの阻害に基づき得る（アスピリンと同様の効果）および／またはこの酵素に対するアラキドン酸との競合に基づき得る血小板凝集および血液の血栓形成に対して予防効果を発揮し、同時に、周知の血小板凝集剤であるＰＧＥ２およびＴｘＡ２の合成を低減することを報告している。
【００１３】
更に、脳脂質の最も重要な成分および血小板細胞の成分であるＤＨＡは、血小板の流動性の増加にも間接的に干渉し、したがって抗血栓活性に重要な役割を果たす。
【００１４】
残念なことに、治療される病理が何であれ、および前記病理に特異的な作用機序が何であれ、血液の止血を条件付ける幾つかの変動要因（凝固因子、血小板の数、凝集／脱凝集プロスタノイドなど）の結果として、他の個別の因子と結合した、ｎ−３酸による長期の薬理学的治療および／または高用量での治療は、明白な出血症状をもたらすまでに出血時間を延ばす場合がある。
【００１５】
既に、この問題についての最初の特定の研究（Ｊ Ｄｙｅｒｂｅｒｇ ａｎｄ ＨＯ Ｂａｎｇ， Ｌａｎｃｅｔ ２，４３３，１９７９）が、ｎ−３酸の摂取が乏しいデンマーク人（血小板：２３２，０００／ｍｌ）の対照群の４．７６分と比較して、食事からｎ−３酸（魚油）の日常的な摂取を受けているエスキモー（血小板数：１７１，０００／ｍｌ）の一群において出血時間の８．０５分を報告している。
【００１６】
幾つかの他の研究（例えば、ＢＡ Ｂｒａｄｌｏｗ， Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ． Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ， ｉｎ “Ｈｅａｌｔｈ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｓｅａｆｏｏｄｓ．”， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６，１１１−１３３； ＳＨ Ｊｒ． Ｇｏｏｄｎｉｇｈｔ， Ｔｈｅ ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆｉｓｈ ｏｉｌ．， ｉｂｉｄｅｍ）は、食事ｎ−３酸が、血小板凝集の減少の他に、出血時間の延長をまたもたらしうることを確認している。この効果は、糖尿病患者において特に観察されている（ＲＳ Ｔｉｒｖｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ １６４，３１５，１９８７）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
いずれの場合においても、出血の危険性は、血栓または梗塞の危険性のある冠状動脈疾患−アテローム硬化疾患の患者において意識的に考慮される。これは、特定の病理に直接対抗し、律動および電気伝導の障害に関わるもの（不整脈、細動）または心臓ポンプの不全に関連する機械的な由来のもの（心臓の代償機能障害）のような他の心臓疾患では、血小板脱凝集は、最初の一次治療選択ではないので許容されないことは明白である。
【００１８】
同様に、治療処置が心臓疾患と無関係の病理対して施される場合、およびいずれにしても、患者が出血症状に特に罹りやすい全ての場合（手術前後、胃または十二指腸潰瘍、肝硬変、凝固および血球数の異常、外傷後状態など）において、ｎ−３酸を、高濃度もしくは高用量でまたは長期間摂取する危険性は全く許容されない。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
われわれは、この問題に直面し、少量のｎ−６酸をＥＰＡおよび／またはＤＨＡの組成物に添加すること、および実験動物へのその反復投与が、誘発された外傷による出血時間の正常値を取り戻すことができることを見出した。
【００２０】
より詳細に、典型的な実験において（下記の試験１を参照すること）、ＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステルの少なくとも８０重量％を、ｎ−６シリーズの酸、典型的には、酸２０：４ｎ−６およびＣ２２：５ｎ−６のエチルエステルの少なくとも３重量％と共に加え、１００ｍｇ／ｋｇの用量で１４日間マウスに経口投与すると、未処置動物と比較して二倍の出血時間（約１００％の増加）を示す部分的にｎ−６成分のない出発組成物で処置した動物と比較して、外傷誘発後に出血時間のわずか約４０％の増加を得た。
【００２１】
同様に、５％の同じｎ−６エステル（または総ｎ−６エステルの８％）を含有する組成物の投与は、出血時間をわずか約１５％（約１０％、それぞれ）増加させた。
【００２２】
試験１
体重２５〜３３ｇの雄マウスそれぞれ１０匹の５つの群を、食塩水により（群１、対照）、ＥＰ１１５７６９２に従って得たＥＰＡおよびＤＨＡの８５．２％（ｎ−３のＣ２０、Ｃ２１およびＣ２２が２．５％；ｎ−６のＣ２０：４およびＣ２２：５が１．２％）のエチルエステルの組成物の１００ｍｇ／ｋｇ／日により（群２、基準）、本発明の手順に従って得た３つの組成物（それぞれ実施例２のＥ、ＣおよびＤ）の１００ｍｇ／ｋｇ／日により（群３、４および５、処置）、経口経路により１４日間処置した。次に該動物をイソフラン吸入に付して、全身麻酔を誘発した。
【００２３】
次に適したな刃を使用して、尾の末端から正確に０．５ｃｍに切り込みを入れ、直後に処置尾を、リン酸緩衝剤で緩衝した食塩水を含有し、予め加熱され、３７℃に維持されている管の中に挿入した。この時点で、ストップウォッチを起動し、尾を基部の近くで穏やかに保持し、静脈血を管の中に流出させ、出血が止まるときを観察しながら、同時にストップウォッチを停止して正確な出血時間を記録するようにした。
【００２４】
１０〜１５秒で出血が止まると、該動物をケージに戻し、麻酔からゆっくりと覚めさせた。出血が再発することは希であるが、いずれにしても、どの場合でも出血時間には含まれない。
【００２５】
結果：出血時間（秒）
群１：５６（５１〜６２）
群２：１２３（１１５〜１３２）（＃）
群３：８０（７２〜８５）（＃）（＃＃）
群４：６６（５６〜７０）（＃＃）
群５：６４（５８〜７０）（＃＃）
ｔ Ｓｔｕｄｅｎｔ検定：（＃）Ｐ＜０．０５対群１；（＃＃）Ｐ＜０．０５対群２。
【００２６】
結論：ＥＰＡおよびＤＨＡの組成物の投与（群２）は、出血時間を統計的に有意に延長し、反対に、ｎ−６多不飽和成分の増加した量が存在すると徐々に低減した。
【００２７】
目的の組成物をより良く定義するために、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの含有量が、少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％の順であることを明記する。最小含有量の少なくとも４０重量％のＥＰＡおよび少なくとも３４％のＤＨＡも好ましく、その比率は、一般に２：１〜１：２、好ましくは１．５：１〜０．９：１で構成される。
【００２８】
全ての場合において、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡは、遊離酸の形態、または食事療法用途および医薬用途に許容される塩基とのその塩の形態、またはＣ１〜Ｃ３アルキルエステルの形態で存在し得る。
【００２９】
典型的な許容される有機塩基は、コリンおよびエタノールアミン、リシンおよびアルギニンであり、典型的な無機塩基は、水酸化ナトリウムおよびカリウム、他である。アルキルエステルのうち、エチルエステルが極めて好ましい。
【００３０】
本質的に酸Ｃ２０：４ｎ−６および酸Ｃ２２：５ｎ−６により表されるｎ−６シリーズの酸（これらも上記に定義された酸、塩またはエステルの形態で存在する）が、ｎ−６シリーズの酸の総含有量を参照して、少なくとも３重量％、好ましくは少なくとも５重量％、または少なくとも５．５〜８重量％の含有量を有することを更に明記する。Ｃ２０：４ｎ−６およびＣ２２：５ｎ−６の比率は、一般に１０：１〜１：１０、好ましくは３：１〜１：３で構成され、平均はおよそ１．１である。酸Ｃ２２：５ｎ−６の含有量は、少なくとも１．２重量％、好ましくは少なくとも２重量％で構成される。
【００３１】
記述した特許出願ＥＰ１１５７６９２は、ＥＰＡおよびＤＨＡの濃縮組成物を特許請求しているが、ＥＰＡおよびＤＨＡ（常にＥＰＡおよびＤＨＡの組成物に存在し、これらは、製造の出発原材料、すなわち魚油にそれ自体が既に存在しているからである。）以外の長鎖Ｃ２０、Ｃ２１およびＣ２２ｎ−３酸は個別に単離されておらず、薬理学的に試験されていないことを追加的に注意深く記載しており、したがって、全ての目的において、ＥＰＡおよびＤＨＡの確実な不純物および望ましくない副産物として考慮しなければならない。このために、異常な薬−治療の応答を制限または回避するために、前記の特許出願は、特許ＩＴ１２３５８７９で特許請求されているものに完全に反して、その含有量を３％未満に制限することを目標とした。
【００３２】
われわれはこの考慮に賛同し、したがって、本発明の組成物に関連して、ＥＰＡおよびＤＨＡと異なるＣ２０、Ｃ２１およびＣ２２ｎ−３酸の含有量を、好ましくは３重量％未満、特に１．５重量％未満にすることによって更に特徴付けることを明記する。加えて、さらに好ましくは、Ｃ２１：５ｎ−３および／またはＣ２０：４ｎ−３および／またはＣ２２：５ｎ−３も、個々に１％未満であるが、Ｃ２０：４ｎ−３およびＣ２２：５ｎ−３の比率は、一般に１０：１〜１：１０、好ましくは３：１〜１：３の間に含まれる。ここでも前記酸は、上記に定義されているように、遊離酸、塩またはＣ１〜Ｃ３アルキルエステルとして存在する。
【００３３】
このように定義された本発明の組成物は、実質的に、２つの異なる手順により得ることができる。
【００３４】
好ましくはないが、第１の手順によると、特定の中間体が、出発物質として海洋由来の油（魚油など）またはさらに好ましいもしくは必要である場合は、植物油（種油など）、藻油などを使用して、例えばＵＳ５１３００６１、ＩＴ１２３５８７９、ＪＰ０２／２５４４７、ＷＯ８９／１１５２１、ＩＴ１２０５０４３、ＥＰ１１５７６９２および他のような文献に記載されている手順に従って得られ、この中間体物質は、高濃度のＥＰＡおよび／またはＤＨＡおよび低濃度の他のＣ２０、Ｃ２１およびＣ２２ｎ−３酸の組成、ならびにｎ−６酸が豊富な別の組成により構成されている。これらの組成物を、分子蒸留により更に精製し、その組成を変更し、必要であれば所望の組成を得るまで１回以上繰り返す。適した物質は、少なくともより高い純度のものを市場で見出すこともできる（Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．，ＵＳＡ）。次に続いて、多様な組成物を適した比率で混合して所望の組成にする。手順の任意の段階において、それぞれの成分は、既知の技術によって変更されて、必要な遊離酸、塩またはエステルが得られる。いずれにしてもこの手順は全体としては好ましくなく、それは、多くの場合に注意深く繰り返される蒸留の工程を必要とするからであり、結果的に多くの作業を必要とし、高価である。
【００３５】
第２の手順は、文献の前記方法をまだ適応しているが、上記で記述したように、反対に、手順の結果にとって必須である出発油のより注意深い選択を伴い、したがって、中間体組成物のあらゆる混合を必要としないで所望の組成を直接もたらすことができる。通常、魚油である出発油は、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの最大含有量、通常およそ１２〜１８％のＥＰＡおよびおよそ８〜１２％のＤＨＡ（２つの成分のうちの１つだけが優勢の場合、より高い濃度を達成することができる。）を有するように、他のＣ２０、Ｃ２１およびＣ２２ｎ−３酸の最低含有量、好ましくは全体として３％未満（可能であれば１．５％以下）、個別には１．０％未満（可能であれば０．５％以下）を有するように、最後に、ｎ−６酸、特にＣ２０：４ｎ−６およびＣ２２：５ｎ−６の比較的に高い含有量、好ましくは２．５％を越え（可能であれば全体として６．０％以下）、Ｃ２２：５ｎ−６＞１．２％を有するように、厳しく選択される。
【００３６】
成分の比率は、特にＥＰＡおよびＤＨＡの間では明確に順守され（２：１〜１：２）、一方、成分Ｃ２０：Ｃ２２ｎ−３およびｎ−６の間での許容される比率を求めることは、予測される広範囲の比率（１０：１〜１：１０）を考慮すると通常難しいことではない。原材料の組成を定義するにあたり、より不飽和の酸の含有量が、手順の幾つかの段階（例えば濃縮、下記を参照すること）において増加する傾向があることおよび他の段階（例えば、分子蒸留）において部分的に調節されうることが考慮された。
【００３７】
出発魚油の最適な選択を最初から明確に示すことは可能ではなく、とりわけ、一定の平均的組成を得るために、できる限り大きな材料バッチで実施する連続的で厳密な分析モニタリングが必要である。他の選択基準は、異なる魚種に存在する地理的要因、出漁期、摂食供給源（植物プランクトンおよび捕食種）、移動および繁殖周期、多様な酵素（デサチュラーゼおよびエロンガーゼ）の活性に起因するおよび他の要因に起因する極端な変動性のために、完全に間違う可能性がある。この変動性のために、供給源による魚油の表示は、当然のことながら不適切であり、大きな驚きが待っている可能性があり、この厳格な分析管理が不可欠となる。表示原則は、赤道域で捕獲された魚の油、または淡水魚の油、並びに野生魚の代わりに水産養殖魚の油が好ましいことを指摘しているが、これら全てが保証を与えるものではなく、使用の決定は、この分析管理によってのみもたらされる。
【００３８】
上記で示されているように選択された油から出発して、われわれの特定の目的に適したあらゆる注意を含めて、文献の前記方法に従って進める。したがって、魚油を、可能性のあるあらゆる分解を避けるのに適した状態を維持しながら（不活性雰囲気、酸化防止剤の存在、注意深い加熱）、例えば、水酸化カリウムの存在下、水−アルコール媒質中での加水分解手順に付して、脂肪酸の塩を得て、それから対応する酸（および場合によりエステル）を得る。あるいは、魚油を、アルカノール、好ましくはエタノールの存在下および酸の存在下、または好ましくは塩基性触媒の存在下、（加水分解の代わりに）エステル交換に直接付す。脂肪酸のエステルは、そのようにして得られる（および場合によりそれから対応する酸および塩を得る。）。
【００３９】
次に、脂肪酸のエステル（または酸自体）の混合物を、例えば、エタノールまたはメタノール中で尿素との反応に付して、飽和および僅かに不飽和の成分との不溶性の錯体を得て、それを、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡのような多不飽和成分が極めて豊富な組成物を溶液から回収することによって濾取する。該組成物が所望の濃度（ＤＰＡおよび／またはＤＨＡ＞８０％）に達しない場合は、減らした量の尿素による新たな錯化に付すことができる。
【００４０】
調製の最終工程は、原材料の最適な選択によって、組成物が既に必要な規格に適合している場合、単に、例えばクロマトグラフィー法によるまたはシリカでの簡単な濾過による精製段階を含むことができ、この場合、目的は、組成物に存在する幾つかの異物および分解産物（オリゴマーおよびポリマー、不鹸化物、殺虫剤、汚染作用物質、重金属、塩素化溶媒）を排除すること、または通常の技術パラメーター（酸価、過酸化物価、ヨウ化物価など）を正常値に戻すだけのことである。
【００４１】
そうでなければ、より頻繁におよび好ましくは、組成物を分子蒸留（または同様の手順、例えば超臨界流体による分別抽出）に付して、多様な留分を排除しながら、混合組成物の有意な変更を得る。これは、多様な成分の設定された規格に適合する。われわれは、高真空下での蒸留温度が、本質的に分子の大きさ、すなわち脂肪酸の炭素原子の数に左右されることを見出し、例えば、化合物Ｃ１８では低く、Ｃ２０およびＣ２２の順に増加し、温度の任意の範囲内では、不飽和度の少ないものは低く、不飽和度のより大きいものの順に高い。次に蒸留段階を入手可能な組成物に従い、留出物の必要な規格に従って実施する。
【００４２】
本明細書の調製工程で記述されている順序は、好ましいものであるが、適宜におよび必要であれば変更することができる。同様に任意の工程において、酸、塩およびエステルを、既知の方法によって互いに変換することができる。尿素処理の数、および留出物の留分の選択は、分析結果に従って実行され、適した決定が当該技術に従ってなされる。
【００４３】
特許請求される組成物は、食事療法用途および／または医薬用途の調製物の製造のために使用し得る。この最終調製物を、非経口経路およびより好ましくは経口経路の両方によって投与し得、他のいずれかの投与経路を、好ましくは高い全身吸収を確実にするものおよび局所適用によって実施することができる。いずれの場合においても、断然好ましい投与経路は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ， Ｈａｃｋ Ｐｕｂｌ． Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡに記載されている指示に従い、目的の組成として、油状活性成分に典型的な技術および賦形剤により得ることができる医薬製剤による経口経路である。好ましい製剤は、軟質カプセル剤、好ましくは軟質ゼラチンカプセル剤のものであるが、耐油性の硬質カプセル剤、固体賦形剤の錠剤、乳剤、分散賦形剤中の顆粒剤、滴剤、シロップ剤などを使用することもできる。組成物の脂肪酸は、好ましくはエチルエステルの形態で存在する。
【００４４】
経口用途において、単位用量は、一般に活性成分２５０〜１５００ｍｇ、好ましくは５００〜１０００ｍｇを含み、１日用量は、通常０．３〜５．０ｇ以上、好ましくは０．５〜３．０ｇである。
【００４５】
食事療法用途にもおよび栄養統合剤としても有用である多様な医薬製剤は、本発明の組成物、ならびに相補的および／または相乗的活性を有する他の物質または薬剤の他に、稀釈剤、結合剤、安定剤、界面活性剤、潤滑剤および同等物のような当該技術で既知のヒトでの使用に許容される１つの以上のビヒクルも含有することができるまたは含有しなければならない。極めて望ましいものは、ビタミンＥ（トコフェロール）、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブチル−ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸パルミテートおよびアスコルビン酸、並びに同様の作用物質のような酸化防止剤の存在である。また、許容されるまたは必要とされるものは、防腐剤、着色物質、風味剤、甘味料などの存在である。
【００４６】
本発明の組成物を含有する調製物の医薬用途に関して、上記に記述された特許および他の記述されていない特許を含む、化学および特許文献のデータへの正式な参照がなされる。一次予防および二次予防（明確な心疾患の前、梗塞後）の両方のために、心臓血管および心循環系の既知の全ての病理および、冠動脈の病理（梗塞および突然死をもたらす）、一般的な血管由来の病理（発作、虚血および脳梗塞）、電気伝導の欠陥により引き起こされる病理（不整脈、心房と心室の両方の細動）および心臓ポンプに関連する機械的原因により誘発される病理（心不全および代償機能障害）などを含むそれらの危険因子（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症など）が含まれる。
【００４７】
また含まれるものは、ＥＰＡ、ＤＨＡおよび組成物の他の構成成分、ならびに全てのエイコサノイドが含まれるこれらの代謝産物の作用に対して、いかなる様式にても感受性のある他の器官および組織、代謝などに関連する病理である。
【００４８】
例示目的のみにおいて、中枢神経系疾患（てんかん、抑うつ、二極性の病気など）が、変性型のものも記述され、並びに自己免疫性疾患、腫瘍疾患、関節炎、結合組織の疾患、クローン病、乾癬、および文献に示されている他の幾つかの病気が記述され、全て同様の組成物を使用することについては類似している。
【００４９】
鼻出血のような軽い形態から出血、内出血などのようなより危険性の高いものまでを含む、潜在的にまたは実質的に出血の問題に冒されている全ての患者に対して、特定の適応が取り扱われる。
【００５０】
本明細書に含まれるものは、活動性潰瘍、肝硬変、腫瘍疾患などを有する患者、並びに外傷性事象の被害者、外科手術を受けた人など、ならびに凝固および血小板凝集の問題に冒されている人である。
【００５１】
また、特許請求される組成物により得られる調製物、ならびに感受性のある病理の治療用の同じ調製物の使用および使用方法が、本発明の目的に更に含まれる。
【００５２】
以下の実施例は、目的を制限することなく本発明をより良く説明する。
【実施例１】
【００５３】
ＥＰＡおよびＤＨＡの比較的高い含有量（合計で約２６〜２７％）、Ｃ２０〜Ｃ２２ｎ−６酸の比較的「高い」含有量およびＣ２０、Ｃ２１、Ｃ２２ｎ−３酸の比較的「低い」含有量を有する魚油の異なるロットのプールを使用する。続くエタノールによるエステル交換、尿素による分別錯化、および分子分留の段階は、全ての管理された実験条件下で実施され、次の実施例で記載されている。以下の表１において、われわれの目的のｎ−３およびｎ−６、Ｃ２０、Ｃ２１およびＣ２２多不飽和構成成分に限定されている、出発油の例示的な組成が報告されており、飽和および単不飽和成分は、いずれの場合でも尿素との錯化により完全に除去され、不飽和度の低い多不飽和酸も、強力に低減される。
【００５４】
蒸留段階の間、全ての残留低沸点酸の存在はＣ１８まで実質的に低減または排除され、Ｃ１８：４ｎ−３および非常に低濃度、通常＜０．２％で存在する他の成分は明確に除外される。
【００５５】
同じ表において、ＥＰＡおよびＤＨＡが＞８０％（８６．７％）になり、比率が、２〜０．５（１．２５）になり、Ｃ２０：４およびＣ２２：５ｎ−６が＞３．０％（５．５％）になり、他のＣ２０、Ｃ２１およびＣ２２ｎ−３が＜３．０％（１．７％）になる、得られたエチルエステルの組成物である同じ酸についても報告されている。
【００５６】
【表１】
【実施例２】
【００５７】
本発明によって得られた幾つかの同じ例示的組成物が報告される。
【００５８】
基本的な手順は、本発明の記載、実施例１および以下の実施例の変更および指摘を考慮に入れながら、文献、例えばＵＳ５１３００６１、ＩＴ１２３５８７９、ＪＰ０２／２５４４７、ＷＯ８９／１１５２１、ＥＰ１３１０２４９他から推測される。この組成物は、酸化防止剤としてｄ，ｌ−アルファ−トコフェロール（＞０．０３％）を含有することができる。
【００５９】
【表２】
【実施例３】
【００６０】
ａ）エステル交換
ＥＰＡおよびＤＨＡ（それぞれ１７．３％および１０．４％）、比較的高い酸ｎ−６Ｃ２０：４およびＣ２２：５（それぞれ０．６％および３．２％）の含有量により特徴付けられ、比較的低い他の酸ｎ−３Ｃ２０、Ｃ２１およびＣ２２（合計１．５％）の含有量により特徴付けられる、実施例１で報告されたものと同様の組成の魚油を使用した。
【００６１】
１．０ｋｇの油を２リットルのエタノールおよび１２．５ｇの水酸化カリウムにより窒素雰囲気下で２時間撹拌しながら処理し、グリセリドのエチルエステルへの完全な変換を得る。
【００６２】
得られた溶液を、水で希釈し、硫酸で酸性化し、二倍容量のヘキサンで希釈する。次に水−アルコール相を排除し、一方、有機相を、エマルションを得ないように注意しながら、水で注意深く洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発乾固する。
【００６３】
ｂ）尿素による錯化
ａ）により得られたエチルエステルの混合物を、８リットルのメタノール中の２．５ｋｇの尿素の沸騰溶液で処理し、次に混合物を０／＋４℃に冷却し、一晩放置し、尿素と飽和および飽和度の少ない酸との錯体により構成される豊富な沈殿物を得る。沈殿物を濾取し、メタノール溶液を、油状残渣となるまで真空下で蒸留する。残渣をヘキサンで再び溶解し、溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、多不飽和酸のエチルエステルの濃縮混合物を得る。
【００６４】
次にその混合物を、一定の組成を得るまで尿素との新たな錯化に付すことができる。
【００６５】
ｃ）分子蒸留
多不飽和脂肪酸のエチルエステルの濃縮混合物を、二重段階分子蒸留に付し、主要留分を９４〜９８℃／１０−３ｍｍＨｇで収集する。この組成物は実施例１）で得られたものと同様に、エチルエステルの形態で、４７．７％のＥＰＡおよび３８．１％のＤＨＡ、０．８％のＣ２０：４ｎ−６、３．１％のＣ２２：５ｎ−６、１．６％に相当する他の酸ｎ−３Ｃ２０、Ｃ２１およびＣ２２を含む。適切であれば、得られた混合物は、本発明の記載の教示に従って新たな蒸留（または他の経路による精製）に付される。
【実施例４】
【００６６】
１ｇの軟質ゼラチンカプセル剤の組成および調製が報告される。
【００６７】
【表３】
【００６８】
調製：実施例１および２の脂肪酸の組成物および賦形剤を計量し、高速撹拌によりタンク中で均質化する。次に混合物をコロイドミルで処理し、ステンレススチール容器で脱気する。次に、続いて標準的な方法および装置を適用して、軟質ゼラチンカプセル剤の中に含める。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、Ｃ２０：５ｎ−３）および／またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、Ｃ２２：６ｎ−３）により表されるｎ−３シリーズの酸の少なくとも８０重量％、および、酸Ｃ２０：４ｎ−６および酸Ｃ２２：５ｎ−６により表されるｎ−６シリーズの酸の少なくとも３重量％とを含有し、前記酸が、遊離酸もしくは食事療法用途および医薬用途に許容される塩基とのその塩の形態にて存在し得るまたはＣ１〜Ｃ３アルキルエステルにて存在し得る、長鎖多不飽和脂肪酸の組成物。
【請求項２】
ＥＰＡおよびＤＨＡと異なる他のｎ−３酸、Ｃ２０、Ｃ２１およびＣ２２が、３重量％未満、特に１．５重量％未満を構成する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
酸Ｃ２１：５ｎ−３が、１％未満を構成する、請求項１および２記載の組成物。
【請求項４】
酸Ｃ２１：４ｎ−３が、１％未満を構成する、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
酸Ｃ２２：５ｎ−３が、１％未満を構成する、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも８５重量％のＥＰＡおよび／またはＤＨＡを含有する、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも９０重量％のＥＰＡおよび／またはＤＨＡを含有する、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも５重量％のＣ２０：４ｎ−６およびＣ２２：５ｎ−６を含有する、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも５．５重量％のｎ−６シリーズの酸を含有する、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも８重量％のｎ−６シリーズの酸を含有する、請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも４０重量％のＥＰＡを含有する、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも３４重量％のＤＨＡを含有する、請求項１から１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
酸Ｃ２２：５ｎ−６が、少なくとも１．２％を構成する、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
酸Ｃ２２：５ｎ−６が、少なくとも２％を構成する、請求項１から１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
ＥＰＡおよびＤＨＡの間の比率が、２：１から１：２、好ましくは１．５：１から０．９：１に含まれる、請求項１から１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
酸Ｃ２０：４ｎ−６および酸Ｃ２２：５ｎ−６の間の比率が、１０：１から１：１０の間である、好ましくは３：１から１：３の間である、請求項１から１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
酸Ｃ２０：４ｎ−３および酸Ｃ２２：５ｎ−３の間の比率が、１０：１から１：１０の間である、好ましくは３：１から１：３の間である、請求項１から１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
食事療法用途および医薬用途に許容される塩基との塩が、無機塩基および有機塩基との塩により表される、請求項１から１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
Ｃ１〜Ｃ３アルキルエステルがエチルエステルにより表される、請求項１から１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
天然由来の油を、加水分解またはアルコール分解（エステル交換）に付し、次に、任意の順序にて濃縮およびおよび蒸発および／または精製に付し、請求項１記載の主要留分を得、いずれの処理段階も脂肪酸の酸化および異性化を避ける条件で実施され、その後、必要であれば、加水分解で得られた酸をエステル化しまたはアルコール分解で得られたエステルを加水分解して遊離脂肪酸にし、場合により変換して塩にする、請求項１から１９のいずれかに記載の組成物の製造手順。
【請求項２１】
天然由来の油が、魚油である、請求項２０記載の手順。
【請求項２２】
濃縮が尿素を用いる分別によって実施される、請求項２０および２１記載の手順。
【請求項２３】
蒸留および／または精製が、分子蒸留により実施される、請求項２０から２２記載の手順。
【請求項２４】
天然由来の油が、特に高いＥＰＡ含有量を、好ましくは＞１２％を、および特に高いＤＨＡ含有量を、好ましくは＞８％を有する、請求項２０から２３記載の手順。
【請求項２５】
天然由来の油が、特に高いｎ−６酸の含有量を有し、好ましくは、酸Ｃ２０：４ｎ−６およびＣ２２：５ｎ−６が合計で＞２．５％であり、酸Ｃ２２：５ｎ−６が単独で＞１．２％である、請求項２０から２４記載の手順。
【請求項２６】
天然由来の油が、特に低い他のｎ−３酸の含有量を有し、好ましくは、酸Ｃ２０：４ｎ−３、Ｃ２１：５ｎ−３およびＣ２２：５ｎ−３が合計で＜３％であり、単独で＜１％である、請求項２０から２５記載の手順。
【請求項２７】
心臓血管疾患の多重危険因子に罹患している、心臓血管および心循環系疾患に罹患しているならびにＥＰＡおよび／または組成物の他の構成成分の作用に感受性のある他の病理に罹患している被験者の治療および／または予防のための、食事療法用調製物または医薬用調製物の製造のための、請求項１から１９記載の組成物の使用。
【請求項２８】
心臓血管疾患の多重危険因子が、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高血圧および凝固第ＶＩＩ因子の活動亢進により表される、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
心臓血管および心循環系疾患が、アテローム性動脈硬化および梗塞前後の状態のようなおよび発作、虚血および脳梗塞のような冠状動脈および血管の問題に由来する；頻拍、心房性および心室性不整脈、細動および突然死のような電気伝導および律動の欠陥に由来する；心不全および代償機能障害のような心臓ポンプの機械的欠陥に由来する、請求項２７記載の使用。
【請求項３０】
感受性のある病理が、てんかん、抑うつおよび双極性の形態のような中枢神経系疾患、神経変性の病気、自己免疫性病理、腫瘍疾患、関節炎および結合組織の疾患、クローン病、乾癬および他により表される、請求項２７記載の使用。
【請求項３１】
患者が、活動性潰瘍、肝硬変、腫瘍疾患に罹患している人ような、並びに外傷性および外科的事象の被害者のようなおよび凝固および血小板凝集に罹患している人のような、出血過程に容易に冒される、請求項２７から３０の使用。
【請求項３２】
請求項１から１９記載の組成物を、薬理学的に許容できるビヒクルおよび／または賦形剤および／または稀釈剤への包ませることを含む、請求項２７記載の食事療法用または医薬用調製物の製造方法。
【請求項３３】
経口または非経口使用のための、請求項３２記載の食事療法用または医薬用調製物。
【請求項３４】
軟質ゼラチンカプセルにより構成される、請求項３３記載の食事療法用または医薬用調製物。
【請求項３５】
請求項１から１９のいずれかに記載の組成物に感受性のある患者の治療のための、請求項３４記載の調製物の使用。
【請求項１】
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、Ｃ２０：５ｎ−３）および／またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、Ｃ２２：６ｎ−３）により表されるｎ−３シリーズの酸の少なくとも８０重量％、および、酸Ｃ２０：４ｎ−６および酸Ｃ２２：５ｎ−６により表されるｎ−６シリーズの酸の少なくとも３重量％とを含有し、前記酸が、遊離酸もしくは食事療法用途および医薬用途に許容される塩基とのその塩の形態にて存在し得るまたはＣ１〜Ｃ３アルキルエステルにて存在し得る、長鎖多不飽和脂肪酸の組成物。
【請求項２】
ＥＰＡおよびＤＨＡと異なる他のｎ−３酸、Ｃ２０、Ｃ２１およびＣ２２が、３重量％未満、特に１．５重量％未満を構成する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
酸Ｃ２１：５ｎ−３が、１％未満を構成する、請求項１および２記載の組成物。
【請求項４】
酸Ｃ２１：４ｎ−３が、１％未満を構成する、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
酸Ｃ２２：５ｎ−３が、１％未満を構成する、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも８５重量％のＥＰＡおよび／またはＤＨＡを含有する、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも９０重量％のＥＰＡおよび／またはＤＨＡを含有する、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも５重量％のＣ２０：４ｎ−６およびＣ２２：５ｎ−６を含有する、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも５．５重量％のｎ−６シリーズの酸を含有する、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも８重量％のｎ−６シリーズの酸を含有する、請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも４０重量％のＥＰＡを含有する、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも３４重量％のＤＨＡを含有する、請求項１から１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
酸Ｃ２２：５ｎ−６が、少なくとも１．２％を構成する、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
酸Ｃ２２：５ｎ−６が、少なくとも２％を構成する、請求項１から１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
ＥＰＡおよびＤＨＡの間の比率が、２：１から１：２、好ましくは１．５：１から０．９：１に含まれる、請求項１から１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
酸Ｃ２０：４ｎ−６および酸Ｃ２２：５ｎ−６の間の比率が、１０：１から１：１０の間である、好ましくは３：１から１：３の間である、請求項１から１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
酸Ｃ２０：４ｎ−３および酸Ｃ２２：５ｎ−３の間の比率が、１０：１から１：１０の間である、好ましくは３：１から１：３の間である、請求項１から１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
食事療法用途および医薬用途に許容される塩基との塩が、無機塩基および有機塩基との塩により表される、請求項１から１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
Ｃ１〜Ｃ３アルキルエステルがエチルエステルにより表される、請求項１から１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
天然由来の油を、加水分解またはアルコール分解（エステル交換）に付し、次に、任意の順序にて濃縮およびおよび蒸発および／または精製に付し、請求項１記載の主要留分を得、いずれの処理段階も脂肪酸の酸化および異性化を避ける条件で実施され、その後、必要であれば、加水分解で得られた酸をエステル化しまたはアルコール分解で得られたエステルを加水分解して遊離脂肪酸にし、場合により変換して塩にする、請求項１から１９のいずれかに記載の組成物の製造手順。
【請求項２１】
天然由来の油が、魚油である、請求項２０記載の手順。
【請求項２２】
濃縮が尿素を用いる分別によって実施される、請求項２０および２１記載の手順。
【請求項２３】
蒸留および／または精製が、分子蒸留により実施される、請求項２０から２２記載の手順。
【請求項２４】
天然由来の油が、特に高いＥＰＡ含有量を、好ましくは＞１２％を、および特に高いＤＨＡ含有量を、好ましくは＞８％を有する、請求項２０から２３記載の手順。
【請求項２５】
天然由来の油が、特に高いｎ−６酸の含有量を有し、好ましくは、酸Ｃ２０：４ｎ−６およびＣ２２：５ｎ−６が合計で＞２．５％であり、酸Ｃ２２：５ｎ−６が単独で＞１．２％である、請求項２０から２４記載の手順。
【請求項２６】
天然由来の油が、特に低い他のｎ−３酸の含有量を有し、好ましくは、酸Ｃ２０：４ｎ−３、Ｃ２１：５ｎ−３およびＣ２２：５ｎ−３が合計で＜３％であり、単独で＜１％である、請求項２０から２５記載の手順。
【請求項２７】
心臓血管疾患の多重危険因子に罹患している、心臓血管および心循環系疾患に罹患しているならびにＥＰＡおよび／または組成物の他の構成成分の作用に感受性のある他の病理に罹患している被験者の治療および／または予防のための、食事療法用調製物または医薬用調製物の製造のための、請求項１から１９記載の組成物の使用。
【請求項２８】
心臓血管疾患の多重危険因子が、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高血圧および凝固第ＶＩＩ因子の活動亢進により表される、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
心臓血管および心循環系疾患が、アテローム性動脈硬化および梗塞前後の状態のようなおよび発作、虚血および脳梗塞のような冠状動脈および血管の問題に由来する；頻拍、心房性および心室性不整脈、細動および突然死のような電気伝導および律動の欠陥に由来する；心不全および代償機能障害のような心臓ポンプの機械的欠陥に由来する、請求項２７記載の使用。
【請求項３０】
感受性のある病理が、てんかん、抑うつおよび双極性の形態のような中枢神経系疾患、神経変性の病気、自己免疫性病理、腫瘍疾患、関節炎および結合組織の疾患、クローン病、乾癬および他により表される、請求項２７記載の使用。
【請求項３１】
患者が、活動性潰瘍、肝硬変、腫瘍疾患に罹患している人ような、並びに外傷性および外科的事象の被害者のようなおよび凝固および血小板凝集に罹患している人のような、出血過程に容易に冒される、請求項２７から３０の使用。
【請求項３２】
請求項１から１９記載の組成物を、薬理学的に許容できるビヒクルおよび／または賦形剤および／または稀釈剤への包ませることを含む、請求項２７記載の食事療法用または医薬用調製物の製造方法。
【請求項３３】
経口または非経口使用のための、請求項３２記載の食事療法用または医薬用調製物。
【請求項３４】
軟質ゼラチンカプセルにより構成される、請求項３３記載の食事療法用または医薬用調製物。
【請求項３５】
請求項１から１９のいずれかに記載の組成物に感受性のある患者の治療のための、請求項３４記載の調製物の使用。
【公表番号】特表２００９−５０４５８８（Ｐ２００９−５０４５８８Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２５４６４（Ｐ２００８−５２５４６４）
【出願日】平成１８年８月８日（２００６．８．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００７８２３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１７２４０
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５０６２４９２６６）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月８日（２００６．８．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００７８２３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１７２４０
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５０６２４９２６６）
【Ｆターム（参考）】
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