高脂質血症および関連疾患の処置のための置換シアノピロリジンの使用およびそれらを含む組み合わせ製剤
【課題】高脂質血症およびＣＨＤ、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば壊死およびアポトーシス)、異常脂質血症および食後脂質血症のようなそれと関連する状態の処置のための方法および組成物を提供することが本願発明の課題である。
【解決手段】式Ｉ
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
Ｎは０から３である。〕
の化合物を含む組成物、およびその使用を提供することにより、上記課題を解決する。
【解決手段】式Ｉ
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
Ｎは０から３である。〕
の化合物を含む組成物、およびその使用を提供することにより、上記課題を解決する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
高脂質血症はアテローム性動脈硬化の早すぎる発症および心臓血管および末梢血管疾患の割合の増加の重要な増悪因子である。高脂質血症は、血流中の血清脂質の異常な増加により一般に特徴づけられる状態であり、アテローム性動脈硬化症および心臓疾患の発症の重要な危険因子である。脂質代謝の疾患のレビューに関して、例えば、Wilson, et al., Ed., Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9th Edition, W.B. Sanders Company, Philadelphia, PA(1998)参照；本文献およびそれに記載のすべての引用文献は、引用して本明細書に包含させる。血清リポタンパク質は循環中の脂質の担体であり、キロミクロン、超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)、中間密度リポタンパク質(ＩＤＬ)、低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)および高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)およびリポタンパク質ａ(Ｌｐ(ａ))を含む。高脂質血症は通常一次性および二次性高脂質血症に分類される。一次性高脂質血症は一般に遺伝的欠損により起こるが、二次性高脂質血症は一般に、種々の疾患状態、薬剤および食事因子のような他の因子により起こる。あるいは、高脂質血症は一次性および二次性の原因の高脂質血症の両方の組み合わせにより起こり得る。上昇したコレステロールレベルは、冠動脈疾患、狭心症、頚動脈疾患、卒中、脳動脈硬化症および黄色腫を含む、多くの疾患状態と関連する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類に自然に存在する数種類の形の循環血コレステロールがある。いくつかの形は“悪玉”コレステロールとみなされているが、他の形は“善玉”コレステロールとみなされ、良好な健康状態に必須である。コレステロールの善玉形はＨＤＬと立証されている。ＬＤＬは“悪玉”コレステロールである。主要な悪玉形であるＬＤＬコレステロールの他の形は、ＬＤＬの修飾形であるＬｐ(ａ)である。Ｌｐ(ａ)の上昇した濃度は、有害であると考えられており、かつ冠状動脈性心臓病(ＣＨＤ)の高い危険性と関連する(Assman et al., Am. J. Card., Vol. 77, pp. 1179-1184(1996)；およびBostom et al., JAMA, Vol. 276, No. 7, pp. 544-548(1996)参照)。エストロゲンおよびプロゲステロンの組み合わせによるＬｐ(ａ)レベルの低下は、有害な環状動脈事象の低い発生と関連する(Shlipak et al., JAMA, Vol. 283, No. 14, pp. 1845-1852(2000)参照)。
【０００３】
コレステロールの悪玉形であるＬＤＬの低下は、ＣＨＤ、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、脳梗塞、およびバルーン血管形成に続く再狭窄でさえ含む、心臓血管疾患に罹患しているか、発症する危険性の高い患者を処置している医師の主要な目的の一つである。多くの医師が現在コレステロール−低下剤を、コレステロールレベルが正常である健康対象に純粋に予防的処置として用いており、それにより心臓血管疾患の発症を防いでいる。
【０００４】
もっとも一般的に使用されているコレステロール−低下剤はスタチンであり、それは酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリールコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼを阻害する化合物であり、この酵素は、コレステロール生合成経路における初期の律速段階であるＨＭＧ−ＣｏＡのメバロン酸塩への変換を触媒する。
【０００５】
高脂質血症の衰弱させる影響のため、高脂質血症およびそれと関連する状態を調節し、処置しまたは予防するための新規治療法および組成物の必要性がある。
【発明の概要】
【０００６】
このおよび他の目的のために、本発明の一つの態様は、必要とする哺乳類に、治療的有効量の、遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
Ｎは０から３である。〕
の化合物を投与することを含む、高脂質血症および／または高脂質血症と関連する状態を調節する方法を提供する。
【０００７】
さらに、本発明は式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の、高脂質血症および／または高脂質血症と関連する状態を調節するための医薬の製造における使用に関する。
【０００８】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、高脂質血症および／または高脂質血症と関連する状態を調節するための医薬組成物に関する。
【０００９】
好ましくは、高脂質血症を調節する方法は、必要とする哺乳類に、治療的有効量の遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化２】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
Ｎは０から３である。〕
の化合物を投与することを含む。
【００１０】
好ましくは、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の、高脂質血症を調節するための医薬の製造における使用に関する。
【００１１】
好ましくは、本発明はさらに式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、高脂質血症を調節するための医薬組成物に関する。
【００１２】
好ましくは、本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１３】
好ましいのは、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式ＩＡまたはＩＢ：
【化３】
【化４】
〔式中、
Ｒ’はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルオキシまたはＲ５Ｒ４Ｎ−−ＣＯ−−Ｏ−−であり、ここでＲ４およびＲ５は独立してＣ１−Ｃ７アルキルまたは非置換またはＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニルであり、Ｒ４はさらに水素であるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３−Ｃ６アルキレンであり；そしてＲ”は水素であるか；またはＲ’およびＲ”は独立してＣ１−Ｃ７アルキルである。〕
の化合物である。
【００１４】
もっとも好ましいのは、(Ｓ)−１−［３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンとも呼ばれる式ＩＣ：
【化５】
の化合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩である。
【００１５】
他の好ましい態様において、本発明は、必要とする哺乳類に、治療的有効量の上記の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することを含む、高脂質血症と関連する状態を調節する方法を提供する。
【００１６】
好ましくは、本発明は、高脂質血症と関連する状態を調節するための医薬の製造における、治療的有効量の上記の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１７】
好ましくは、本発明はさらに治療的有効量の上記の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、高脂質血症と関連する状態を調節するための医薬組成物に関する。
【００１８】
高脂質血症と関連する状態は、アテローム性動脈硬化症、狭心症、頚動脈疾患、脳動脈硬化症、黄色腫、ＣＨＤ、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば壊死の減少)、異常脂質血症、食後脂質血症(post-prandial lipemia)を含む。
【００１９】
他の態様において、本発明は、治療的有効量の上記の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することを含む、哺乳類におけるＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下する方法を提供する。
【００２０】
さらに、本発明は、治療的有効量の上記の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩の、哺乳類におけるＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下するための医薬の製造における使用に関する。
【００２１】
本発明はさらに治療的有効量の上記の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、哺乳類におけるＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下するための医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明の他の態様において、治療的有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明の他の目的、性質、利点および態様は、以下の記載、付随する特許請求の範囲および図面から当業者には明らかであろう。しかしながら、以下の記載、付随する特許請求の範囲、図面および具体的実施例は、本発明の好ましい実施態様を示唆しているが、説明のみの方法で提供する。記載の本発明の精神および範囲内での種々の変化および修飾が、当業者には以下を読むことにより容易に明白になるであろう。
【００２４】
特記しない限り、一般的定義は本明細書に使用する単語および用語により意図される。本明細書を通して、単数形は複数形を含むことを意図し、逆もそうである。
【００２５】
“治療的有効量”なる用語は、研究者または医師が対象としている組織、システム（系）または動物(哺乳類)の生物学的または医学的応答を誘発する化合物の量を意味する。
【００２６】
“哺乳類”、“哺乳類生物”、“対象”または“患者”なる用語は、本明細書で相互交換可能に使用され、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、マウスおよび実験動物を含むが、これらに限定されない。好ましい哺乳類はヒトである。
【００２７】
“調節”なる用語は、機能または状態の処置、予防、抑制、促進または誘発を意味する。例えば、本発明の化合物は、ヒトにおいてコレステロールを低下させることにより高脂質血症を調節し、それにより高脂質血症を抑制できる。
【００２８】
“処置”なる用語は、疾患、状態または疾病と戦う目的でヒト対象を管理および世話し、本発明の化合物を投与して症状または合併症の発症を予防すること、症状または合併症を軽減すること、または、疾患、状態または疾病を取り除くことを含む。
【００２９】
本明細書で使用する“Ｌｐ(ａ)の上昇したレベル”は、ＣＨＤ、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば壊死の減少)、異常脂質血症および食後脂質血症を含むが、これらに限定されない、Ｌｐ(ａ)により介在される、血管、特に心臓血管疾患の危険のある患者を対象とするＬｐ(ａ)のレベルを意味する。
【００３０】
“高脂質血症”なる用語は、血中の脂質の異常に上昇したレベルの存在を意味する。高脂質血症は少なくとも３つの形で発現し得る：(１)高コレステロール血症、すなわち、上昇したコレステロールレベル；(２)高トリグリセリド血症、すなわち、上昇したトリグリセリドレベル；および(３)合併した高脂質血症、すなわち、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症の組み合わせ。この用語はまた１個またはそれ以上のリポタンパク質の上昇したレベル、すなわち、上昇したレベルのＬｐ(ａ)、ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬも意味する。
【００３１】
“コレステロール”なる用語は、細胞膜およびミエリン鞘の必須成分であるステロイドアルコールを意味し、本明細書で使用する限り、その通常の使用を包含する。コレステロールはまたステロイドホルモンおよび胆汁酸の前駆体として働く。
【００３２】
“トリグリセリド”(ＴＧ)なる用語は、本明細書で使用する限り、その通常の使用を包含する。ＴＧはグリセロール分子にエステル化された３つの脂肪酸分子からなり、脂肪酸の貯蔵に働き、それはエネルギー産生のために筋肉細胞により使用されるか、または脂肪組織に取り込まれて貯蔵される。
【００３３】
コレステロールおよびＴＧが水不溶性であるため、それらは血漿に輸送されるようになるために“リポタンパク質”として既知の特異的分子複合体中に封入されなければならない。リポタンパク質は、過生成および／または不足した除去のために血漿中に蓄積され得る。サイズ、組成、密度および機能が異なる少なくとも５つの異なるリポタンパク質がある。小腸の細胞において、食事の脂質が“キロミクロン”と呼ばれる大リポタンパク質複合体に封入され、それは高ＴＧおよび低コレステロール含量である。肝臓において、ＴＧおよびコレステロールエステルは、ＶＬＤＬと呼ばれるＴＧリッチのリポタンパク質として封入され、血漿に放出される。その主要な機能は肝臓で産生されたまたは脂肪組織により放出されたＴＧの内因性の輸送である。酵素作用を介して、ＶＬＤＬは還元され、肝臓に取り込まれるか、ＩＤＬに変換され得る。ＩＤＬは、次に、肝臓に取り込まれるか、さらに修飾されてＬＤＬを形成する。ＬＤＬは肝臓に取り込まれ、破壊されるか、または、肝臓外組織に取り込まれる。ＨＤＬはコレステロール逆転送と呼ばれる過程において、末梢組織からコレステロールを除去することを助ける。
【００３４】
例示的に、一次性高脂質血症は以下のものを含むが、これらに限定されない：
１)家族性高キロミクロン血症(Familial hyperchylomicronemia)、脂肪分子を破壊する酵素ＬＰリパーゼの欠損が原因である希な遺伝子疾患。ＬＰリパーゼ欠損は、血中の大量の脂肪またはリポタンパク質の蓄積をもたらし得る；
２)家族性高コレステロール血症、ＬＤＬレセプターの機能不良および／またはＬＤＬレセプターの欠損をもたらすＬＤＬレセプター遺伝子における一連の変異が原因の欠損であることによりもたらされる、比較的一般的な遺伝子疾患。これは、ＬＤＬレセプターによるＬＤＬの無効な除去をもたらし、血漿中の上昇したＬＤＬおよび総コレステロールレベルを引き起こす；
３)家族性の合併した高脂質血症、多様なリポタンパク質タイプ高脂質血症としてもまた既知；患者およびその罹患した一等親血縁者において、種々の時点で高コレステロールおよび高トリグリセリドが発現する、遺伝性疾患である。ＨＤＬコレステロールのレベルは、しばしば中程度減少する；
４)家族性アポリポタンパク質Ｂ−１００欠損は、比較的一般的な常染色体優性遺伝子異常である。欠損は、グルタミンをアルギニンに置換する一つのヌクレオチド変異によりもたらされ、それはＬＤＬ粒子のＬＤＬレセプターへの親和性の低下をもたらし得る。結果として、高血漿ＬＤＬおよび総コレステロールレベルをもたらし得る；
５)家族性異ベータリポタンパク血症は、タイプＩＩＩ高リポ蛋白血症とも呼ばれるが、中程度から重度に上昇した血清ＴＧおよびコレステロールレベルに異常アポリポタンパク質Ｅ機能が伴う、希な遺伝性疾患である。ＨＤＬレベルは通常正常である；および
６)家族性高トリグリセリド血症は、血漿ＶＬＤＬの濃度が上昇する、一般的な遺伝性疾患である。これは、軽度から中程度に上昇したトリグリセリドレベル(および通常コレステロールレベルではない)をもたらし得、しばしば低血漿ＨＤＬレベルと関連し得る。
【００３５】
例示的二次性高脂質血症の危険因子は以下のものを含むが、これらに限定されない：(１)１型糖尿病、２型糖尿病、クッシング症候群、甲状腺機能低下症、胆汁鬱帯およびある種の腎不全の病歴のような疾患危険因子；(２)避妊ピル；エストロゲンおよびコルチコステロイドのようなホルモン剤；ある種の利尿剤；および種々のβ−ブロッカーを含む、薬剤危険因子；(３)総カロリーあたり４０％を超える食事由来脂肪摂取；総カロリーあたり１０％を超える飽和脂肪摂取；１日あたり３００ｍｇを超えるコレステロール摂取；習慣的および過剰なアルコール使用；過食症、拒食症、および肥満を含む、食事危険因子。
【００３６】
“薬学的に許容される塩”は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、アンモニウムおよびプロタミン亜鉛塩を含む、製薬業界で一般的に使用されている非毒性アルカリ金属、アルカリ土類金属およびアンモニウム塩を意味し、これらは当分野で既知の方法により製造する。本用語はまた非毒性酸付加塩を含み、これは、一般的に、本発明の化合物を適当な有機または無機酸と反応させて製造する。代表的塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩などを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他に好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸と形成される。プロドラッグとしての薬学的に許容される酸付加塩の詳細は、例えば、Bundgaard, Ed., Design of Prodrugs, Elsevier Science Publishers, Amsterdam(1985)参照。
【００３８】
本発明の態様は、必要とする哺乳類に、治療的有効量の遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化６】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
Ｎは０から３である。〕
の化合物を投与することを含む、高脂質血症を調節する方法を提供する。
【００３９】
好ましいのは、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式ＩＡまたはＩＢ：
【化７】
【化８】
〔式中、
Ｒ’はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルオキシまたはＲ５Ｒ４Ｎ−−ＣＯ−−Ｏ−−であり、ここでＲ４およびＲ５は独立してＣ１−Ｃ７アルキルまたは非置換またはＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニルであり、Ｒ４はさらに水素であるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３−Ｃ６アルキレンであり；そしてＲ”は水素であるか；またはＲ’およびＲ”は独立してＣ１−Ｃ７アルキルである。〕
の化合物である。
【００４０】
もっとも好ましいのは、(Ｓ)−１−［３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンとも呼ばれる、式ＩＣ：
【化９】
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩である。
【００４１】
本発明の他の態様は、必要とする哺乳類に、治療的有効量の、遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化１０】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
Ｎは０から３である。〕
の化合物を投与することを含む、高脂質血症と関連する状態を調節する方法を提供する。
【００４２】
好ましいのは、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式ＩＡまたはＩＢ：
【化１１】
【化１２】
〔式中、
Ｒ’はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルオキシ、またはＲ５Ｒ４Ｎ−−ＣＯ−−Ｏ−−であり、ここでＲ４およびＲ５は独立してＣ１−Ｃ７アルキルまたは非置換またはＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニルであり、Ｒ４はさらに水素であるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３ Ｃ６アルキレンであり；そしてＲ”は水素であるか；またはＲ’およびＲ”は独立してＣ１−Ｃ７アルキルである。〕
の化合物である。
【００４３】
特に好ましいのは、式ＩＣ：
【化１３】
の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩である。
【００４４】
本発明に包含されるのは、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物の薬学的に許容される塩および薬学的に許容される酸付加塩である。
【００４５】
本発明の化合物である化合物Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよびＩＣは、２０００年１２月２６日公開の米国特許第６,１６６,０６３号および２０００年６月１５日公開のＰＣＴ公開公報ＷＯ００／３４２４１に記載され、これらの記載は本明細書に引用して、その全体を本明細書中にすべて記載されているように引用する。
【００４６】
高脂質血症と関連する状態は、アテローム性動脈硬化症、狭心症、頚動脈疾患、脳動脈硬化症、黄色腫、ＣＨＤ、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、異常脂質血症、食後脂質血症を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
本発明の他の態様は、哺乳類に治療的有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物を投与することを含む、哺乳類のＬｐ(ａ)、ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬのレベルの低下に関する。
【００４８】
本発明のさらに別の態様は、治療的有効量の式Ｉまたはその酸付加塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物の提供である。好ましくは化合物は(Ｓ)−１−｛２−［５−シアノピリジン−２−イル)アミノ］エチル−アミノアセチル)−２−シアノ−ピロリジンまたは(Ｓ)−１−［(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、化合物は(Ｓ)−１−［３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンである。
【００４９】
式Ｉの化合物、およびその対応する薬学的に許容される酸付加塩は、１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体、および所望により、１個またはそれ以上の慣用の薬学的助剤と組み合わせ得、経腸的、例えば、経口で錠剤、カプセル、カプレットなどの形で、または、非経腸的に、例えば、静脈内に、滅菌注射用溶液または懸濁液の形で投与する。経腸および非経腸組成物は、慣用の方法で製造し得る。
【００５０】
式Ｉの化合物、およびその対応する薬学的に許容される酸付加塩は、高脂質血症および高脂質血症と関連する状態の調節、処置または予防およびＬｐ(ａ)、ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬのレベルの低下に有効な活性物質の一定量を含む、単位用量形の経腸および非経腸医薬組成物に製剤し得、このような組成物は薬学的に許容される担体を含む。
【００５１】
各下位の範囲(subscope)および各例を含む式Ｉの化合物は、鏡像異性的に純粋な形、例えば＞９８％、好ましくは＞９９％で；またはＲエナンチオマーと共に、例えば、ラセミ体で投与し得る。上記の投与範囲は式Ｉの化合物(Ｒエナンチオマーの量を除く)に基づく。
【００５２】
高脂質血症および高脂質血症と関連する状態の調節、処置または予防に、またはＬｐ(ａ)、ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬのレベルの低下に用いる式Ｉの化合物、およびその対応する薬学的に許容される酸付加塩の厳密な量は、宿主、処置する状態の性質および重症度、投与の形態および用いる具体的な化合物を含む数種の因子に依存する。しかしながら、一般的に、高脂質血症および高脂質血症と関連する状態は、式Ｉの化合物、または対応する薬学的に許容される酸付加塩を経腸で、例えば、経口でまたは非経腸で、例えば、静脈内に、好ましくは経口で０.００２−５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.０２−２.５ｍｇ／体重ｋｇまたは、ほとんどの大型霊長類に関して、０.１−２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１−１００ｍｇ／ｋｇの一日量を投与した場合に、有効に処置される。典型的な経口投与単位は０.０１−０.７５ｍｇ／ｋｇ、１日１回から３回である。通常、最初は少量を投与し、治療下の宿主に対して最適な量が決定されるまで徐々に増加させる。投与量の上限は副作用により強いられ、処置する宿主の試験により決定できる。
【００５３】
本発明の化合物は、単独で、または、望ましい標的治療に依存して１個またはそれ以上の付加的活性剤と組み合わせて有効に使用できる。多くの試験が、経口剤との組み合わせ治療の利点を試験している(例えば、Mahler, J. Clin. Endocrinol. Metab., Vol. 84, pp. 1165-1171(1999)；United Kingdom Prospective Diabetes Study Group:UKPDS 28, Diabetes Care, Vol. 21, pp. 87-92(1998)；Bardin, Ed., Current Therapy in EndocrinologyおよびMetabolism, 6th Edition, Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, MO(1997)；Chiasson et al., Ann. Intern. Med., Vol. 121, pp. 928-935(1994)；Coniff et al., Clin. Ther., Vol. 19, pp. 16-26(1997)；Coniff et al., Am. J. Med., Vol. 98, pp. 443-451(1995)；Iwamoto et al, Diabet. Med., Vol. 13, pp. 365-370(1996)；およびKwiterovich, Am. J. Cardiol., Vol. 82, No. 12A, pp. 3U-17U(1998)参照)。これらの試験は糖尿病および高脂質血症調整が、治療レジメへの第２剤の添加によりさらに改善できることを示唆する。組み合わせ治療は、式Ｉ(または式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣ)の一般構造を有する化合物、および１個またはそれ以上の付加的活性剤を含む、一つの薬学的投与形態、ならびに、そのそれぞれの別の薬学的投与形態の式Ｉの化合物(またはＩＡ、ＩＢまたはＩＣ)および各活性剤の投与を含む。例えば、式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、ヒト対象に、錠剤またはカプセルのような一つの経口投与組成物として一緒に、または、各薬剤を別々の経口投与製剤で投与できる。別の投与製剤を使用する場合、式Ｉの化合物および１個またはそれ以上の付加的活性剤は、本質的に同じ時間に、すなわち一緒に；または別々の交互の時間に、すなわち、連続的に投与できる。組み合わせ治療は、すべてのこれらのレジメを含むと理解される。
【００５４】
したがって、本発明はさらに、式Ｉの化合物、好ましくは式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物、またはその薬学的に許容される塩および抗高脂質血症剤；血漿ＨＤＬ−増加剤；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンのようなスタチンとも呼ばれる)、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレン合成酵素阻害剤(スクアレンシンターゼ阻害剤としても既知)のような抗高コレステロール血症剤；メリナミドのようなＡＣＡＴ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩およびナイアシンアミド；β−シトステロールまたはエゼチミベのようなコレステロール吸収阻害剤；コレスチルアミン、コレスチポールまたは架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような胆汁酸金属イオン封鎖剤(sequestrant)アニオン交換樹脂；ＬＤＬレセプターインデューサー；エジチミベのようなコレステロール吸収阻害剤；クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートおよびゲンフィブロジルのようなフィブラート；ビタミンＢ６(ピリドキシンとしても既知)およびＨＣｌ塩のようなその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２(シアノコバラミンとしても既知)；ビタミンＢ３(ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても既知、上掲)；ビタミンＣおよびＥおよびβ−カロテンのような抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩレセプター(ＡＴ１)アンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、およびフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、すなわち、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストのような血小板凝集阻害剤；およびアスピリンからなる群から選択される少なくとも一つの活性剤を含む、組み合わせ製剤または医薬組成物の各々のような組み合わせ(または組み合わせ剤)、特に、薬学的組み合わせに関する。上記のように、式Ｉの化合物は、１個またはそれ以上の付加的活性剤と組み合わせて、例えば、式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチンおよびプラバスタチン；およびアスピリンとの、または式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびβ−ブロッカーとの組み合わせで投与できる。
【００５５】
したがって、本発明はさらに(ａ)式Ｉの化合物、好ましくは式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物、および(ｂ)抗高脂質血症剤；血漿ＨＤＬ−増加剤；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンのようなスタチンとも呼ばれる)、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレン合成酵素阻害剤(スクアレンシンターゼ阻害剤としても既知)のような抗高コレステロール血症剤；メリナミドのようなＡＣＡＴ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩およびナイアシンアミド；β−シトステロールまたはエゼチミベのようなコレステロール吸収阻害剤；コレスチルアミン、コレスチポールまたは架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような胆汁酸金属イオン封鎖剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬレセプターインデューサー；エジチミベのようなコレステロール吸収阻害剤；クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートおよびゲンフィブロジルのようなフィブラート；ビタミンＢ６(ピリドキシンとしても既知)およびＨＣｌ塩のようなその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２(シアノコバラミンとしても既知)；ビタミンＢ３(ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても既知、上掲)；ビタミンＣおよびＥおよびβ−カロテンのような抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩレセプター(ＡＴ１)アンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、およびフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、すなわち、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストのような血小板凝集阻害剤；およびアスピリンからなる群から選択される少なくとも一つの化合物を含む、特に、医学的組み合わせに関する。上記のように、式Ｉの化合物は１個以上の付加的活性剤との組み合わせで、例えば、式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチンおよびプラバスタチン；およびアスピリンとの、または式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびβ−ブロッカー(ここで、活性成分は互いに独立して遊離形でまたは薬学的に許容される塩の形である)との、および所望により少なくとも一つの担体との；同時の、別々の、または連続的使用のための組み合わせで投与できる。
【００５６】
組み合わせは、上記のように組み合わせ製剤または医薬組成物である。
【００５７】
医薬組成物は、(ａ)式Ｉの化合物、好ましくは式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物、およびグループ(ｂ)から選択された少なくとも一つの化合物(ここで、活性成分は互いに独立して遊離形でまたは薬学的に許容される塩の形である)および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む。
【００５８】
医薬組成物は、(ａ)式Ｉの化合物、好ましくは式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物、およびグループ(ｂ)から選択された少なくとも一つの化合物を含む組み合わせの、本明細書に記載の疾患に対して併用で治療的に有効である用量を含む。
【００５９】
医薬組成物は、上記のおよび少なくとも一つの薬学的に許容される担体の組み合わせの、本明細書に記載の疾患に対して併用で治療的に有効である用量を含む。
【００６０】
“少なくとも一つの活性剤”なる用語は、式(Ｉ)の化合物に加え、本明細書で規定した１個またはそれ以上、例えば、２個、さらに３個の活性成分を組み合わせることができることを意味する。
【００６１】
本発明はさらに、必要とする哺乳類に、治療的有効量の遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化１４】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；
Ｎは０から３である。〕
の化合物および他の活性剤を投与することを含む、哺乳類における高脂質血症と関連する状態を調節するためのおよび／またはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下するための方法に関する。
【００６２】
本発明はさらに遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化１５】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；
Ｎは０から３である。〕
の化合物および他の活性剤を含む薬学的組み合わせの、哺乳類における高脂質血症を調節するための、高脂質血症と関連する状態を調節するためのおよび／または、ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下するための薬剤の製造における使用に関する。
【００６３】
本発明はさらに本明細書に記載の薬学的組み合わせの、哺乳類における高脂質血症を調節するための、高脂質血症と関連する状態を調節するためのおよび／または、ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下するための薬剤の製造における使用に関する。
【００６４】
本発明はさらに式Ｉの化合物を、上記の薬学的組み合わせまたは組成物の形で投与する、本明細書に記載のような使用または処置の方法に関する。
【００６５】
本発明はさらに、本明細書に記載の組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩を含む、哺乳類におけるＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下するための医薬組成物に関する。
【００６６】
好ましい式Ｉの化合物は、本明細書に記載の式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物である。
【００６７】
組み合わせは、上記のように、組み合わせ製剤または医薬組成物である。
【００６８】
上記の医薬組成物は、上記のおよび少なくとも一つの薬学的に許容される担体の組み合わせの、本明細書に記載の疾患に対して併用で治療的に有効である用量を含む。
【００６９】
一般名または商品名により特定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得られ得る。それらの対応する内容は、本明細書に引用して包含させる。当業者は活性成分の特定が完全に可能であり、同様に、これらの参考文献に基づいて製造でき、インビトロおよびインビボの両方の標準試験モデルにおいて薬学的適応および特性を試験できる。
【００７０】
対応する活性成分またはその薬学的に許容される塩は、水和物、または、結晶化に使用した他の溶媒を含む、溶媒和物の形でも使用し得る。
【００７１】
組み合わせるべき化合物は、薬学的に許容される塩として存在できる。これらの化合物が、例えば、少なくとも一つの塩基性中心を有する場合、酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩はまた、所望により、さらに塩基性中心が存在するように形成できる。酸基(例えばＣＯＯＨ)を含む化合物はまた塩基と塩を形成できる。
【００７２】
なおさら驚くのは、式Ｉの化合物、または、その塩および下記の群から選択される治療剤(活性剤)の組み合わせ投与が、優れた、特に、相乗的、治療効果をもたらすだけでなく、組み合わせ処置から得られる付加的利点および本明細書に記載の組み合わせに使用する薬学的活性化合物の一つのみを投与した単治療と比較して、さらに驚く利点をもたらすことである。
【００７３】
式(Ｉ)の化合物と本明細書に記載の群から選択された治療剤の組み合わせが、本明細書に特記の疾患の予防または好ましくは治療により効果をもたらすことが、確立された試験モデルおよび特に本明細書に記載の試験モデルにより示され得る。特に、確立された試験モデルおよび特に本明細書に記載の試験モデルにより、本発明の組み合わせが、本明細書に後記の疾患のより有効な予防または好ましくは処置をもたらすことが示され得る。
【００７４】
本明細書に記載の多くの組み合わせに関して、同時に投与した場合、さらに利点を、特に、相乗的、治療効果を促進するだけでなく、同時の処置から得られる効果の驚くべき延長、治療的処置のより広い多様さおよび驚くべき有利な効果、例えば、糖尿病に関連した疾患および状態における体重のより少ない増加からもたらされるさらなる利点がもたらされる。さらに、ヒト対象、特に老齢者に関して、２つの錠剤を、例えば、食事前に、同時に摂取することが、交互の時間に、すなわち、より複雑な処置スケジュールにしたがって摂取するより簡便であり、覚えやすい。より好ましくは、本明細書に記載のすべての場合、両方の活性成分を固定された組み合わせ、すなわち、一つの錠剤として投与する。一つの錠剤を摂取することは２錠を同時に摂取するよりも扱いが幾分容易である。さらに、包装が少ない努力で達成できる。
【００７５】
当業者は、前記および後記に記載の治療的適応および有利な効果を確認するための関連した標準動物試験モデルを選択することが十分可能である。
【００７６】
式(Ｉ)の化合物のまたは本明細書で使用される活性剤の組み合わせの投与により影響される薬学的活性は、例えば、当分野で既知の対応する薬理学的モデルを使用して証明できる。
【００７７】
前記および後記の本発明の医薬組成物は、同時の使用または任意の順番での連続的使用、例えば、別々の使用、または固定された組み合わせとして使用し得る。
【００７８】
本発明の組成物を投与した場合のさらなる利点は、本発明により組み合わせる個々の医薬品のより少ない用量が、投与量の減少に使用でき、すなわち、例えば、必要な投与量がしばしば少ないだけでなく、少ない頻度で投与され、また、副作用の減少に使用できることである。これは、処置すべき患者の要求および必要性に依存する。
【００７９】
好ましくは、本発明の組み合わせによる活性剤の一緒で治療的有効量を、同時にまたは任意の順番で連続して、別々に、または固定された組み合わせで投与できる。
【００８０】
アテローム性動脈硬化症を調節(関連する症状または合併症の発生を予防する)する組み合わせ治療の例は、式Ｉの化合物と以下の活性剤(ｂ)：抗高脂質血症剤；血漿ＨＤＬ−増加剤；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンのようなスタチンとも呼ばれる)、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレン合成酵素阻害剤(スクアレンシンターゼ阻害剤としても既知)のような抗高コレステロール血症剤；メリナミドのようなアシル−コエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩およびナイアシンアミド；β−シトステロールまたはエゼチミベのようなコレステロール吸収阻害剤；コレスチルアミン、コレスチポールまたは架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような胆汁酸金属イオン封鎖剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬレセプターインデューサー；クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートおよびゲンフィブロジルのようなフィブラート；ビタミンＢ６(ピリドキシンとしても既知)およびＨＣｌ塩のようなその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２(シアノコバラミンとしても既知)；ビタミンＢ３(ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても既知、上掲)；ビタミンＣおよびＥおよびβ−カロテンのような抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩレセプター(ＡＴ１)アンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、およびフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、すなわち、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストのような血小板凝集阻害剤；およびアスピリンの１個またはそれ以上の組み合わせを投与する。上記のように、式Ｉの化合物は１個以上の活性剤、例えば、式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチンおよびプラバスタチン；およびアスピリンと、または式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびβ−ブロッカーの組み合わせで投与できる。
【００８１】
好ましい組み合わせ治療のさらなる例が、式Ｉの化合物を、例えば、スタチン、すなわち、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチンまたはシンバスタチン；胆汁酸結合樹脂、すなわち、コレスチポールまたはコレスチルアミン；ニコチン酸、プロブコール、β−カロテン、ビタミンＥまたはビタミンＣと有効に組み合わせた場合、高脂質血症の調節において見られる。好ましくは、式Ｉは式ＩＣの化合物である。好ましくは活性剤(ｂ)はフルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチンまたはシンバスタチンからなる群から選択される。
【００８２】
本発明のさらなる態様は
(ａ)第１投与単位形に一定量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；
(ｂ)第２投与単位形などに、上記の成分(活性剤(ｂ))の群から選択される少なくとも一つの治療剤またはいずれの場合も、適当な場合、その薬学的に許容される塩；および
(ｃ)第１、第２単位形などを含む容器
を含む、本発明の疾患または状態の予防、進行の遅延、処置のためのキットである。
【００８３】
その変法において、本発明は同様に例えば、本発明により組み合わせるべき成分が、独立して投与できるか、または、区別された用量の成分の異なる固定された組み合わせの使用により投与できる、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で、“複数部分のキット (kit-of-parts)”に関する。複数部分のキットの各部分は、次いで、例えば、同時にまたは時間的にずらして、すなわち、キットの何れかの部分に関して、異なる時点で、および、同じまたは異なる時間間隔で投与できる。好ましくは、時間間隔は、部分の組み合わせの使用の処置する疾患または状態における効果が、任意の成分の単独の使用により得られる効果より大きいように選択する。
【００８４】
したがって、本発明はまた
(ａ)第１投与単位形に一定量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；
(ｂ)上記成分の２個または３個またはそれ以上の別の単位に、一定量の上記の成分(活性剤)の群から選択される少なくとも一つの治療剤、またはいずれの場合も、適当な場合、その薬学的に許容される塩
を含む、複数部分のキットに関する。
【００８５】
本発明はさらに本発明の組み合わせを、同時の、別々のまたは連続使用のための指示書と共に含む、商品包装に関する。
【００８６】
好ましい態様において、(商品)製剤は、活性剤として本発明の組み合わせ(上記のような成分の２個、３個またはそれ以上の別の単位)を、その同時の、別の、または連続的使用、または、任意のその組み合わせのための指示書と共に含む、本明細書に記載の疾患の進行の遅延または処置のための商品包装である。
【００８７】
好ましい式Ｉの化合物は、本明細書に記載の式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物である。好ましい活性剤(ｂ)は上記の通りである。
【００８８】
本明細書で好ましいとしたすべての記載は、本発明の組み合わせ、組成物、使用、処置法、“複数部分のキット”および商品包装に適用される。
【００８９】
医薬製剤は、薬理学的活性化合物を単独でまたは慣用の薬学的助剤と共に含む製剤を、恒温動物への経口およびまた経直腸のような経腸、または非経腸投与するためである。例えば、医薬製剤は、約０.１％から９０％、好ましくは約１％から約８０％の活性化合物を含む。経腸または非経腸、およびまた眼に投与するための医薬製剤は、例えば、被覆錠、錠剤、カプセルまたは座薬およびまたアンプルのような単位投与形である。これらはそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥工程を使用して製剤できる。したがって、経口投与用の医薬製剤は、活性化合物を固体担体と合わせ、望ましい場合、得られた混合物を造粒し、必要に応じてまたは所望により、適当な助剤物質を添加した後に混合物または顆粒を錠剤にまたは被覆錠コアに加工することにより得ることができる。
【００９０】
活性化合物の投与量は、投与の形態、恒温動物種、年齢および／または個々の状態のような種々の因子に依存し得る。
【００９１】
本発明の薬学的組み合わせの活性成分の好ましい投与量は、治療的有効量、特に、商品として利用可能なものである。
【００９２】
通常、経口投与の場合、例えば、約７５ｋｇの体重の患者のために、約１ｍｇから約３６０ｍｇの１日投与量が概算される。
【００９３】
活性化合物の投与量は、投与の形態、恒温動物種、年齢および／または個々の状態のような種々の因子に依存し得る。
【００９４】
医薬製剤は、適当な投与単位形、例えば、カプセルまたは錠剤の形で、例えば、さらなる成分と併用で有効となる量を含んで提供される。
【００９５】
例えば、約７０ｋｇの体重の温血動物、例えば、ヒトに投与すべき式(Ｉ)の化合物の投与量、特に酵素レニンの阻害に、例えば血圧の低下および／または緑内障の症状の改善のために有効な投与量は、患者あたり１日あたり約３ｍｇから約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇから約１ｇ、例えば約２０ｍｇから２００ｍｇであり、好ましくは、例えば同じサイズの１回から４回の単一量に分ける。通常、小児には成人投与量の約半量を投与する。各個体のための必要量は、例えば、活性成分の血清濃度を測定することによりモニターでき、最適レベルに調節する。単一投与量は、例えば、成人患者あたり１０、４０または１００ｍｇである。
【実施例】
【００９６】
実施例
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。実施例は、具体的態様を引用して、単に本発明を説明する目的のみで提要されている。本例示は、本発明のある具体的実施態様を説明するが、記載の本発明の限定または制限を表現しない。
【００９７】
１.実施例１
ヒト脂質プロフィールにおける化合物ＩＣの効果の評価
年齢が少なくとも３０歳であり、２型糖尿病の診断から少なくとも３ヶ月経過している、男性および妊娠していない女性患者を含み、試験エントリー前に少なくとも１ヶ月、食事療法単独で処置された六十(６０)名の患者を選択した。試験は二つの期間で分析した。期間１は試験開始前の４週間であり、期間２は４週間であり、患者を化合物ＩＣで処置した実際の試験期間である。したがって、試験エントリーは−４週目であり、終点は期間２の４週目の後である。
【００９８】
患者を下記の通り無作為に１：１：１に分けた：化合物ＩＣを２００ｍｇ、１日１回(ＯＤ)、化合物ＩＣを１００ｍｇ ＯＤおよびプラセボ。患者は、化合物ＩＣを朝食の３０分前に投与された。本試験には５試験日あった。患者を、−４週目(試験エントリー)、−２週目および２週目に外来患者として、０週目の２４時間(＝ベースライン)および４週目(＝終点)に入院患者として空腹時採血した。２回の入院試験日に、朝食、昼食および夕食の総摂取カロリーを標準化し、標準試験食を朝食および夕食の代わりに与えた。トリグリセリド、総コレステロールおよび脂質分画(ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびＨＤＬ)を、朝食標準食後２４時間の間測定した。
【００９９】
３回の外来患者試験日に、患者は少なくとも７時間絶食(すなわち、予定された訪問日の前日の深夜以後、(水以外)飲食しない)し、０７.００時から１０.００時の間に来院し、化合物ＩＣの朝の投与分は摂取しなかった。
【０１００】
２回の入院試験日に、患者は少なくとも７時間絶食し、すなわち、予定された訪問日の前日の深夜以後、(水以外)飲食せず、病院に０７.００時に来院した。２回の試験日の各々で、２４時間の総摂取カロリーを標準化し、標準試験食を朝食(約０８.００時)および夕食(約１８.００時)として与えた。昼食は約１３.００時に取った。１日目は化合物ＩＣを投与しながったが、４週目、患者は化合物ＩＣをいつものように標準朝食３０分前に摂取した。トリグリセリド、総コレステロールおよび脂質分画(ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびＨＤＬ)を評価した。トリグリセリド、総コレステロールおよびＨＤＬを測定し、ＬＤＬおよびＶＬＤＬをFriedewald et al., “Estimation of the Concentration of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Without the Use of the Preparative Centrifuge”, Clin. Chem., Vol. 18, No. 6, pp. 499-502(1972)の方法により計算した。
【０１０１】
本発明の説明として、化合物ＩＣは、プラセボと比較して、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬおよびＶＬＤＬのレベルを著しく低下させた。
【０１０２】
本発明をある好ましいそのバージョンを引用してかなり詳細に記載しているが、本明細書に包含される好ましいバージョンの精神および範囲から逸脱することなく、他のバージョンが可能である。本明細書に記載のすべての引用文献および特許(米国および他)は、本明細書に引用して、その全体を本明細書中にすべて記載されているように引用する。
【技術分野】
【０００１】
高脂質血症はアテローム性動脈硬化の早すぎる発症および心臓血管および末梢血管疾患の割合の増加の重要な増悪因子である。高脂質血症は、血流中の血清脂質の異常な増加により一般に特徴づけられる状態であり、アテローム性動脈硬化症および心臓疾患の発症の重要な危険因子である。脂質代謝の疾患のレビューに関して、例えば、Wilson, et al., Ed., Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9th Edition, W.B. Sanders Company, Philadelphia, PA(1998)参照；本文献およびそれに記載のすべての引用文献は、引用して本明細書に包含させる。血清リポタンパク質は循環中の脂質の担体であり、キロミクロン、超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)、中間密度リポタンパク質(ＩＤＬ)、低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)および高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)およびリポタンパク質ａ(Ｌｐ(ａ))を含む。高脂質血症は通常一次性および二次性高脂質血症に分類される。一次性高脂質血症は一般に遺伝的欠損により起こるが、二次性高脂質血症は一般に、種々の疾患状態、薬剤および食事因子のような他の因子により起こる。あるいは、高脂質血症は一次性および二次性の原因の高脂質血症の両方の組み合わせにより起こり得る。上昇したコレステロールレベルは、冠動脈疾患、狭心症、頚動脈疾患、卒中、脳動脈硬化症および黄色腫を含む、多くの疾患状態と関連する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類に自然に存在する数種類の形の循環血コレステロールがある。いくつかの形は“悪玉”コレステロールとみなされているが、他の形は“善玉”コレステロールとみなされ、良好な健康状態に必須である。コレステロールの善玉形はＨＤＬと立証されている。ＬＤＬは“悪玉”コレステロールである。主要な悪玉形であるＬＤＬコレステロールの他の形は、ＬＤＬの修飾形であるＬｐ(ａ)である。Ｌｐ(ａ)の上昇した濃度は、有害であると考えられており、かつ冠状動脈性心臓病(ＣＨＤ)の高い危険性と関連する(Assman et al., Am. J. Card., Vol. 77, pp. 1179-1184(1996)；およびBostom et al., JAMA, Vol. 276, No. 7, pp. 544-548(1996)参照)。エストロゲンおよびプロゲステロンの組み合わせによるＬｐ(ａ)レベルの低下は、有害な環状動脈事象の低い発生と関連する(Shlipak et al., JAMA, Vol. 283, No. 14, pp. 1845-1852(2000)参照)。
【０００３】
コレステロールの悪玉形であるＬＤＬの低下は、ＣＨＤ、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、脳梗塞、およびバルーン血管形成に続く再狭窄でさえ含む、心臓血管疾患に罹患しているか、発症する危険性の高い患者を処置している医師の主要な目的の一つである。多くの医師が現在コレステロール−低下剤を、コレステロールレベルが正常である健康対象に純粋に予防的処置として用いており、それにより心臓血管疾患の発症を防いでいる。
【０００４】
もっとも一般的に使用されているコレステロール−低下剤はスタチンであり、それは酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリールコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼを阻害する化合物であり、この酵素は、コレステロール生合成経路における初期の律速段階であるＨＭＧ−ＣｏＡのメバロン酸塩への変換を触媒する。
【０００５】
高脂質血症の衰弱させる影響のため、高脂質血症およびそれと関連する状態を調節し、処置しまたは予防するための新規治療法および組成物の必要性がある。
【発明の概要】
【０００６】
このおよび他の目的のために、本発明の一つの態様は、必要とする哺乳類に、治療的有効量の、遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
Ｎは０から３である。〕
の化合物を投与することを含む、高脂質血症および／または高脂質血症と関連する状態を調節する方法を提供する。
【０００７】
さらに、本発明は式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の、高脂質血症および／または高脂質血症と関連する状態を調節するための医薬の製造における使用に関する。
【０００８】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、高脂質血症および／または高脂質血症と関連する状態を調節するための医薬組成物に関する。
【０００９】
好ましくは、高脂質血症を調節する方法は、必要とする哺乳類に、治療的有効量の遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化２】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
Ｎは０から３である。〕
の化合物を投与することを含む。
【００１０】
好ましくは、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の、高脂質血症を調節するための医薬の製造における使用に関する。
【００１１】
好ましくは、本発明はさらに式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、高脂質血症を調節するための医薬組成物に関する。
【００１２】
好ましくは、本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１３】
好ましいのは、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式ＩＡまたはＩＢ：
【化３】
【化４】
〔式中、
Ｒ’はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルオキシまたはＲ５Ｒ４Ｎ−−ＣＯ−−Ｏ−−であり、ここでＲ４およびＲ５は独立してＣ１−Ｃ７アルキルまたは非置換またはＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニルであり、Ｒ４はさらに水素であるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３−Ｃ６アルキレンであり；そしてＲ”は水素であるか；またはＲ’およびＲ”は独立してＣ１−Ｃ７アルキルである。〕
の化合物である。
【００１４】
もっとも好ましいのは、(Ｓ)−１−［３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンとも呼ばれる式ＩＣ：
【化５】
の化合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩である。
【００１５】
他の好ましい態様において、本発明は、必要とする哺乳類に、治療的有効量の上記の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することを含む、高脂質血症と関連する状態を調節する方法を提供する。
【００１６】
好ましくは、本発明は、高脂質血症と関連する状態を調節するための医薬の製造における、治療的有効量の上記の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１７】
好ましくは、本発明はさらに治療的有効量の上記の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、高脂質血症と関連する状態を調節するための医薬組成物に関する。
【００１８】
高脂質血症と関連する状態は、アテローム性動脈硬化症、狭心症、頚動脈疾患、脳動脈硬化症、黄色腫、ＣＨＤ、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば壊死の減少)、異常脂質血症、食後脂質血症(post-prandial lipemia)を含む。
【００１９】
他の態様において、本発明は、治療的有効量の上記の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することを含む、哺乳類におけるＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下する方法を提供する。
【００２０】
さらに、本発明は、治療的有効量の上記の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩の、哺乳類におけるＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下するための医薬の製造における使用に関する。
【００２１】
本発明はさらに治療的有効量の上記の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、哺乳類におけるＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下するための医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明の他の態様において、治療的有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明の他の目的、性質、利点および態様は、以下の記載、付随する特許請求の範囲および図面から当業者には明らかであろう。しかしながら、以下の記載、付随する特許請求の範囲、図面および具体的実施例は、本発明の好ましい実施態様を示唆しているが、説明のみの方法で提供する。記載の本発明の精神および範囲内での種々の変化および修飾が、当業者には以下を読むことにより容易に明白になるであろう。
【００２４】
特記しない限り、一般的定義は本明細書に使用する単語および用語により意図される。本明細書を通して、単数形は複数形を含むことを意図し、逆もそうである。
【００２５】
“治療的有効量”なる用語は、研究者または医師が対象としている組織、システム（系）または動物(哺乳類)の生物学的または医学的応答を誘発する化合物の量を意味する。
【００２６】
“哺乳類”、“哺乳類生物”、“対象”または“患者”なる用語は、本明細書で相互交換可能に使用され、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、マウスおよび実験動物を含むが、これらに限定されない。好ましい哺乳類はヒトである。
【００２７】
“調節”なる用語は、機能または状態の処置、予防、抑制、促進または誘発を意味する。例えば、本発明の化合物は、ヒトにおいてコレステロールを低下させることにより高脂質血症を調節し、それにより高脂質血症を抑制できる。
【００２８】
“処置”なる用語は、疾患、状態または疾病と戦う目的でヒト対象を管理および世話し、本発明の化合物を投与して症状または合併症の発症を予防すること、症状または合併症を軽減すること、または、疾患、状態または疾病を取り除くことを含む。
【００２９】
本明細書で使用する“Ｌｐ(ａ)の上昇したレベル”は、ＣＨＤ、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば壊死の減少)、異常脂質血症および食後脂質血症を含むが、これらに限定されない、Ｌｐ(ａ)により介在される、血管、特に心臓血管疾患の危険のある患者を対象とするＬｐ(ａ)のレベルを意味する。
【００３０】
“高脂質血症”なる用語は、血中の脂質の異常に上昇したレベルの存在を意味する。高脂質血症は少なくとも３つの形で発現し得る：(１)高コレステロール血症、すなわち、上昇したコレステロールレベル；(２)高トリグリセリド血症、すなわち、上昇したトリグリセリドレベル；および(３)合併した高脂質血症、すなわち、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症の組み合わせ。この用語はまた１個またはそれ以上のリポタンパク質の上昇したレベル、すなわち、上昇したレベルのＬｐ(ａ)、ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬも意味する。
【００３１】
“コレステロール”なる用語は、細胞膜およびミエリン鞘の必須成分であるステロイドアルコールを意味し、本明細書で使用する限り、その通常の使用を包含する。コレステロールはまたステロイドホルモンおよび胆汁酸の前駆体として働く。
【００３２】
“トリグリセリド”(ＴＧ)なる用語は、本明細書で使用する限り、その通常の使用を包含する。ＴＧはグリセロール分子にエステル化された３つの脂肪酸分子からなり、脂肪酸の貯蔵に働き、それはエネルギー産生のために筋肉細胞により使用されるか、または脂肪組織に取り込まれて貯蔵される。
【００３３】
コレステロールおよびＴＧが水不溶性であるため、それらは血漿に輸送されるようになるために“リポタンパク質”として既知の特異的分子複合体中に封入されなければならない。リポタンパク質は、過生成および／または不足した除去のために血漿中に蓄積され得る。サイズ、組成、密度および機能が異なる少なくとも５つの異なるリポタンパク質がある。小腸の細胞において、食事の脂質が“キロミクロン”と呼ばれる大リポタンパク質複合体に封入され、それは高ＴＧおよび低コレステロール含量である。肝臓において、ＴＧおよびコレステロールエステルは、ＶＬＤＬと呼ばれるＴＧリッチのリポタンパク質として封入され、血漿に放出される。その主要な機能は肝臓で産生されたまたは脂肪組織により放出されたＴＧの内因性の輸送である。酵素作用を介して、ＶＬＤＬは還元され、肝臓に取り込まれるか、ＩＤＬに変換され得る。ＩＤＬは、次に、肝臓に取り込まれるか、さらに修飾されてＬＤＬを形成する。ＬＤＬは肝臓に取り込まれ、破壊されるか、または、肝臓外組織に取り込まれる。ＨＤＬはコレステロール逆転送と呼ばれる過程において、末梢組織からコレステロールを除去することを助ける。
【００３４】
例示的に、一次性高脂質血症は以下のものを含むが、これらに限定されない：
１)家族性高キロミクロン血症(Familial hyperchylomicronemia)、脂肪分子を破壊する酵素ＬＰリパーゼの欠損が原因である希な遺伝子疾患。ＬＰリパーゼ欠損は、血中の大量の脂肪またはリポタンパク質の蓄積をもたらし得る；
２)家族性高コレステロール血症、ＬＤＬレセプターの機能不良および／またはＬＤＬレセプターの欠損をもたらすＬＤＬレセプター遺伝子における一連の変異が原因の欠損であることによりもたらされる、比較的一般的な遺伝子疾患。これは、ＬＤＬレセプターによるＬＤＬの無効な除去をもたらし、血漿中の上昇したＬＤＬおよび総コレステロールレベルを引き起こす；
３)家族性の合併した高脂質血症、多様なリポタンパク質タイプ高脂質血症としてもまた既知；患者およびその罹患した一等親血縁者において、種々の時点で高コレステロールおよび高トリグリセリドが発現する、遺伝性疾患である。ＨＤＬコレステロールのレベルは、しばしば中程度減少する；
４)家族性アポリポタンパク質Ｂ−１００欠損は、比較的一般的な常染色体優性遺伝子異常である。欠損は、グルタミンをアルギニンに置換する一つのヌクレオチド変異によりもたらされ、それはＬＤＬ粒子のＬＤＬレセプターへの親和性の低下をもたらし得る。結果として、高血漿ＬＤＬおよび総コレステロールレベルをもたらし得る；
５)家族性異ベータリポタンパク血症は、タイプＩＩＩ高リポ蛋白血症とも呼ばれるが、中程度から重度に上昇した血清ＴＧおよびコレステロールレベルに異常アポリポタンパク質Ｅ機能が伴う、希な遺伝性疾患である。ＨＤＬレベルは通常正常である；および
６)家族性高トリグリセリド血症は、血漿ＶＬＤＬの濃度が上昇する、一般的な遺伝性疾患である。これは、軽度から中程度に上昇したトリグリセリドレベル(および通常コレステロールレベルではない)をもたらし得、しばしば低血漿ＨＤＬレベルと関連し得る。
【００３５】
例示的二次性高脂質血症の危険因子は以下のものを含むが、これらに限定されない：(１)１型糖尿病、２型糖尿病、クッシング症候群、甲状腺機能低下症、胆汁鬱帯およびある種の腎不全の病歴のような疾患危険因子；(２)避妊ピル；エストロゲンおよびコルチコステロイドのようなホルモン剤；ある種の利尿剤；および種々のβ−ブロッカーを含む、薬剤危険因子；(３)総カロリーあたり４０％を超える食事由来脂肪摂取；総カロリーあたり１０％を超える飽和脂肪摂取；１日あたり３００ｍｇを超えるコレステロール摂取；習慣的および過剰なアルコール使用；過食症、拒食症、および肥満を含む、食事危険因子。
【００３６】
“薬学的に許容される塩”は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、アンモニウムおよびプロタミン亜鉛塩を含む、製薬業界で一般的に使用されている非毒性アルカリ金属、アルカリ土類金属およびアンモニウム塩を意味し、これらは当分野で既知の方法により製造する。本用語はまた非毒性酸付加塩を含み、これは、一般的に、本発明の化合物を適当な有機または無機酸と反応させて製造する。代表的塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩などを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他に好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸と形成される。プロドラッグとしての薬学的に許容される酸付加塩の詳細は、例えば、Bundgaard, Ed., Design of Prodrugs, Elsevier Science Publishers, Amsterdam(1985)参照。
【００３８】
本発明の態様は、必要とする哺乳類に、治療的有効量の遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化６】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
Ｎは０から３である。〕
の化合物を投与することを含む、高脂質血症を調節する方法を提供する。
【００３９】
好ましいのは、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式ＩＡまたはＩＢ：
【化７】
【化８】
〔式中、
Ｒ’はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルオキシまたはＲ５Ｒ４Ｎ−−ＣＯ−−Ｏ−−であり、ここでＲ４およびＲ５は独立してＣ１−Ｃ７アルキルまたは非置換またはＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニルであり、Ｒ４はさらに水素であるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３−Ｃ６アルキレンであり；そしてＲ”は水素であるか；またはＲ’およびＲ”は独立してＣ１−Ｃ７アルキルである。〕
の化合物である。
【００４０】
もっとも好ましいのは、(Ｓ)−１−［３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンとも呼ばれる、式ＩＣ：
【化９】
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩である。
【００４１】
本発明の他の態様は、必要とする哺乳類に、治療的有効量の、遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化１０】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
Ｎは０から３である。〕
の化合物を投与することを含む、高脂質血症と関連する状態を調節する方法を提供する。
【００４２】
好ましいのは、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式ＩＡまたはＩＢ：
【化１１】
【化１２】
〔式中、
Ｒ’はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルオキシ、またはＲ５Ｒ４Ｎ−−ＣＯ−−Ｏ−−であり、ここでＲ４およびＲ５は独立してＣ１−Ｃ７アルキルまたは非置換またはＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニルであり、Ｒ４はさらに水素であるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３ Ｃ６アルキレンであり；そしてＲ”は水素であるか；またはＲ’およびＲ”は独立してＣ１−Ｃ７アルキルである。〕
の化合物である。
【００４３】
特に好ましいのは、式ＩＣ：
【化１３】
の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩である。
【００４４】
本発明に包含されるのは、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物の薬学的に許容される塩および薬学的に許容される酸付加塩である。
【００４５】
本発明の化合物である化合物Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよびＩＣは、２０００年１２月２６日公開の米国特許第６,１６６,０６３号および２０００年６月１５日公開のＰＣＴ公開公報ＷＯ００／３４２４１に記載され、これらの記載は本明細書に引用して、その全体を本明細書中にすべて記載されているように引用する。
【００４６】
高脂質血症と関連する状態は、アテローム性動脈硬化症、狭心症、頚動脈疾患、脳動脈硬化症、黄色腫、ＣＨＤ、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、異常脂質血症、食後脂質血症を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
本発明の他の態様は、哺乳類に治療的有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物を投与することを含む、哺乳類のＬｐ(ａ)、ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬのレベルの低下に関する。
【００４８】
本発明のさらに別の態様は、治療的有効量の式Ｉまたはその酸付加塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物の提供である。好ましくは化合物は(Ｓ)−１−｛２−［５−シアノピリジン−２−イル)アミノ］エチル−アミノアセチル)−２−シアノ−ピロリジンまたは(Ｓ)−１−［(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、化合物は(Ｓ)−１−［３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンである。
【００４９】
式Ｉの化合物、およびその対応する薬学的に許容される酸付加塩は、１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体、および所望により、１個またはそれ以上の慣用の薬学的助剤と組み合わせ得、経腸的、例えば、経口で錠剤、カプセル、カプレットなどの形で、または、非経腸的に、例えば、静脈内に、滅菌注射用溶液または懸濁液の形で投与する。経腸および非経腸組成物は、慣用の方法で製造し得る。
【００５０】
式Ｉの化合物、およびその対応する薬学的に許容される酸付加塩は、高脂質血症および高脂質血症と関連する状態の調節、処置または予防およびＬｐ(ａ)、ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬのレベルの低下に有効な活性物質の一定量を含む、単位用量形の経腸および非経腸医薬組成物に製剤し得、このような組成物は薬学的に許容される担体を含む。
【００５１】
各下位の範囲(subscope)および各例を含む式Ｉの化合物は、鏡像異性的に純粋な形、例えば＞９８％、好ましくは＞９９％で；またはＲエナンチオマーと共に、例えば、ラセミ体で投与し得る。上記の投与範囲は式Ｉの化合物(Ｒエナンチオマーの量を除く)に基づく。
【００５２】
高脂質血症および高脂質血症と関連する状態の調節、処置または予防に、またはＬｐ(ａ)、ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬのレベルの低下に用いる式Ｉの化合物、およびその対応する薬学的に許容される酸付加塩の厳密な量は、宿主、処置する状態の性質および重症度、投与の形態および用いる具体的な化合物を含む数種の因子に依存する。しかしながら、一般的に、高脂質血症および高脂質血症と関連する状態は、式Ｉの化合物、または対応する薬学的に許容される酸付加塩を経腸で、例えば、経口でまたは非経腸で、例えば、静脈内に、好ましくは経口で０.００２−５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.０２−２.５ｍｇ／体重ｋｇまたは、ほとんどの大型霊長類に関して、０.１−２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１−１００ｍｇ／ｋｇの一日量を投与した場合に、有効に処置される。典型的な経口投与単位は０.０１−０.７５ｍｇ／ｋｇ、１日１回から３回である。通常、最初は少量を投与し、治療下の宿主に対して最適な量が決定されるまで徐々に増加させる。投与量の上限は副作用により強いられ、処置する宿主の試験により決定できる。
【００５３】
本発明の化合物は、単独で、または、望ましい標的治療に依存して１個またはそれ以上の付加的活性剤と組み合わせて有効に使用できる。多くの試験が、経口剤との組み合わせ治療の利点を試験している(例えば、Mahler, J. Clin. Endocrinol. Metab., Vol. 84, pp. 1165-1171(1999)；United Kingdom Prospective Diabetes Study Group:UKPDS 28, Diabetes Care, Vol. 21, pp. 87-92(1998)；Bardin, Ed., Current Therapy in EndocrinologyおよびMetabolism, 6th Edition, Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, MO(1997)；Chiasson et al., Ann. Intern. Med., Vol. 121, pp. 928-935(1994)；Coniff et al., Clin. Ther., Vol. 19, pp. 16-26(1997)；Coniff et al., Am. J. Med., Vol. 98, pp. 443-451(1995)；Iwamoto et al, Diabet. Med., Vol. 13, pp. 365-370(1996)；およびKwiterovich, Am. J. Cardiol., Vol. 82, No. 12A, pp. 3U-17U(1998)参照)。これらの試験は糖尿病および高脂質血症調整が、治療レジメへの第２剤の添加によりさらに改善できることを示唆する。組み合わせ治療は、式Ｉ(または式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣ)の一般構造を有する化合物、および１個またはそれ以上の付加的活性剤を含む、一つの薬学的投与形態、ならびに、そのそれぞれの別の薬学的投与形態の式Ｉの化合物(またはＩＡ、ＩＢまたはＩＣ)および各活性剤の投与を含む。例えば、式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、ヒト対象に、錠剤またはカプセルのような一つの経口投与組成物として一緒に、または、各薬剤を別々の経口投与製剤で投与できる。別の投与製剤を使用する場合、式Ｉの化合物および１個またはそれ以上の付加的活性剤は、本質的に同じ時間に、すなわち一緒に；または別々の交互の時間に、すなわち、連続的に投与できる。組み合わせ治療は、すべてのこれらのレジメを含むと理解される。
【００５４】
したがって、本発明はさらに、式Ｉの化合物、好ましくは式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物、またはその薬学的に許容される塩および抗高脂質血症剤；血漿ＨＤＬ−増加剤；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンのようなスタチンとも呼ばれる)、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレン合成酵素阻害剤(スクアレンシンターゼ阻害剤としても既知)のような抗高コレステロール血症剤；メリナミドのようなＡＣＡＴ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩およびナイアシンアミド；β−シトステロールまたはエゼチミベのようなコレステロール吸収阻害剤；コレスチルアミン、コレスチポールまたは架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような胆汁酸金属イオン封鎖剤(sequestrant)アニオン交換樹脂；ＬＤＬレセプターインデューサー；エジチミベのようなコレステロール吸収阻害剤；クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートおよびゲンフィブロジルのようなフィブラート；ビタミンＢ６(ピリドキシンとしても既知)およびＨＣｌ塩のようなその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２(シアノコバラミンとしても既知)；ビタミンＢ３(ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても既知、上掲)；ビタミンＣおよびＥおよびβ−カロテンのような抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩレセプター(ＡＴ１)アンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、およびフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、すなわち、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストのような血小板凝集阻害剤；およびアスピリンからなる群から選択される少なくとも一つの活性剤を含む、組み合わせ製剤または医薬組成物の各々のような組み合わせ(または組み合わせ剤)、特に、薬学的組み合わせに関する。上記のように、式Ｉの化合物は、１個またはそれ以上の付加的活性剤と組み合わせて、例えば、式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチンおよびプラバスタチン；およびアスピリンとの、または式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびβ−ブロッカーとの組み合わせで投与できる。
【００５５】
したがって、本発明はさらに(ａ)式Ｉの化合物、好ましくは式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物、および(ｂ)抗高脂質血症剤；血漿ＨＤＬ−増加剤；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンのようなスタチンとも呼ばれる)、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレン合成酵素阻害剤(スクアレンシンターゼ阻害剤としても既知)のような抗高コレステロール血症剤；メリナミドのようなＡＣＡＴ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩およびナイアシンアミド；β−シトステロールまたはエゼチミベのようなコレステロール吸収阻害剤；コレスチルアミン、コレスチポールまたは架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような胆汁酸金属イオン封鎖剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬレセプターインデューサー；エジチミベのようなコレステロール吸収阻害剤；クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートおよびゲンフィブロジルのようなフィブラート；ビタミンＢ６(ピリドキシンとしても既知)およびＨＣｌ塩のようなその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２(シアノコバラミンとしても既知)；ビタミンＢ３(ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても既知、上掲)；ビタミンＣおよびＥおよびβ−カロテンのような抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩレセプター(ＡＴ１)アンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、およびフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、すなわち、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストのような血小板凝集阻害剤；およびアスピリンからなる群から選択される少なくとも一つの化合物を含む、特に、医学的組み合わせに関する。上記のように、式Ｉの化合物は１個以上の付加的活性剤との組み合わせで、例えば、式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチンおよびプラバスタチン；およびアスピリンとの、または式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびβ−ブロッカー(ここで、活性成分は互いに独立して遊離形でまたは薬学的に許容される塩の形である)との、および所望により少なくとも一つの担体との；同時の、別々の、または連続的使用のための組み合わせで投与できる。
【００５６】
組み合わせは、上記のように組み合わせ製剤または医薬組成物である。
【００５７】
医薬組成物は、(ａ)式Ｉの化合物、好ましくは式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物、およびグループ(ｂ)から選択された少なくとも一つの化合物(ここで、活性成分は互いに独立して遊離形でまたは薬学的に許容される塩の形である)および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む。
【００５８】
医薬組成物は、(ａ)式Ｉの化合物、好ましくは式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物、およびグループ(ｂ)から選択された少なくとも一つの化合物を含む組み合わせの、本明細書に記載の疾患に対して併用で治療的に有効である用量を含む。
【００５９】
医薬組成物は、上記のおよび少なくとも一つの薬学的に許容される担体の組み合わせの、本明細書に記載の疾患に対して併用で治療的に有効である用量を含む。
【００６０】
“少なくとも一つの活性剤”なる用語は、式(Ｉ)の化合物に加え、本明細書で規定した１個またはそれ以上、例えば、２個、さらに３個の活性成分を組み合わせることができることを意味する。
【００６１】
本発明はさらに、必要とする哺乳類に、治療的有効量の遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化１４】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；
Ｎは０から３である。〕
の化合物および他の活性剤を投与することを含む、哺乳類における高脂質血症と関連する状態を調節するためのおよび／またはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下するための方法に関する。
【００６２】
本発明はさらに遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化１５】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；
Ｎは０から３である。〕
の化合物および他の活性剤を含む薬学的組み合わせの、哺乳類における高脂質血症を調節するための、高脂質血症と関連する状態を調節するためのおよび／または、ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下するための薬剤の製造における使用に関する。
【００６３】
本発明はさらに本明細書に記載の薬学的組み合わせの、哺乳類における高脂質血症を調節するための、高脂質血症と関連する状態を調節するためのおよび／または、ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下するための薬剤の製造における使用に関する。
【００６４】
本発明はさらに式Ｉの化合物を、上記の薬学的組み合わせまたは組成物の形で投与する、本明細書に記載のような使用または処置の方法に関する。
【００６５】
本発明はさらに、本明細書に記載の組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩を含む、哺乳類におけるＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下するための医薬組成物に関する。
【００６６】
好ましい式Ｉの化合物は、本明細書に記載の式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物である。
【００６７】
組み合わせは、上記のように、組み合わせ製剤または医薬組成物である。
【００６８】
上記の医薬組成物は、上記のおよび少なくとも一つの薬学的に許容される担体の組み合わせの、本明細書に記載の疾患に対して併用で治療的に有効である用量を含む。
【００６９】
一般名または商品名により特定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得られ得る。それらの対応する内容は、本明細書に引用して包含させる。当業者は活性成分の特定が完全に可能であり、同様に、これらの参考文献に基づいて製造でき、インビトロおよびインビボの両方の標準試験モデルにおいて薬学的適応および特性を試験できる。
【００７０】
対応する活性成分またはその薬学的に許容される塩は、水和物、または、結晶化に使用した他の溶媒を含む、溶媒和物の形でも使用し得る。
【００７１】
組み合わせるべき化合物は、薬学的に許容される塩として存在できる。これらの化合物が、例えば、少なくとも一つの塩基性中心を有する場合、酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩はまた、所望により、さらに塩基性中心が存在するように形成できる。酸基(例えばＣＯＯＨ)を含む化合物はまた塩基と塩を形成できる。
【００７２】
なおさら驚くのは、式Ｉの化合物、または、その塩および下記の群から選択される治療剤(活性剤)の組み合わせ投与が、優れた、特に、相乗的、治療効果をもたらすだけでなく、組み合わせ処置から得られる付加的利点および本明細書に記載の組み合わせに使用する薬学的活性化合物の一つのみを投与した単治療と比較して、さらに驚く利点をもたらすことである。
【００７３】
式(Ｉ)の化合物と本明細書に記載の群から選択された治療剤の組み合わせが、本明細書に特記の疾患の予防または好ましくは治療により効果をもたらすことが、確立された試験モデルおよび特に本明細書に記載の試験モデルにより示され得る。特に、確立された試験モデルおよび特に本明細書に記載の試験モデルにより、本発明の組み合わせが、本明細書に後記の疾患のより有効な予防または好ましくは処置をもたらすことが示され得る。
【００７４】
本明細書に記載の多くの組み合わせに関して、同時に投与した場合、さらに利点を、特に、相乗的、治療効果を促進するだけでなく、同時の処置から得られる効果の驚くべき延長、治療的処置のより広い多様さおよび驚くべき有利な効果、例えば、糖尿病に関連した疾患および状態における体重のより少ない増加からもたらされるさらなる利点がもたらされる。さらに、ヒト対象、特に老齢者に関して、２つの錠剤を、例えば、食事前に、同時に摂取することが、交互の時間に、すなわち、より複雑な処置スケジュールにしたがって摂取するより簡便であり、覚えやすい。より好ましくは、本明細書に記載のすべての場合、両方の活性成分を固定された組み合わせ、すなわち、一つの錠剤として投与する。一つの錠剤を摂取することは２錠を同時に摂取するよりも扱いが幾分容易である。さらに、包装が少ない努力で達成できる。
【００７５】
当業者は、前記および後記に記載の治療的適応および有利な効果を確認するための関連した標準動物試験モデルを選択することが十分可能である。
【００７６】
式(Ｉ)の化合物のまたは本明細書で使用される活性剤の組み合わせの投与により影響される薬学的活性は、例えば、当分野で既知の対応する薬理学的モデルを使用して証明できる。
【００７７】
前記および後記の本発明の医薬組成物は、同時の使用または任意の順番での連続的使用、例えば、別々の使用、または固定された組み合わせとして使用し得る。
【００７８】
本発明の組成物を投与した場合のさらなる利点は、本発明により組み合わせる個々の医薬品のより少ない用量が、投与量の減少に使用でき、すなわち、例えば、必要な投与量がしばしば少ないだけでなく、少ない頻度で投与され、また、副作用の減少に使用できることである。これは、処置すべき患者の要求および必要性に依存する。
【００７９】
好ましくは、本発明の組み合わせによる活性剤の一緒で治療的有効量を、同時にまたは任意の順番で連続して、別々に、または固定された組み合わせで投与できる。
【００８０】
アテローム性動脈硬化症を調節(関連する症状または合併症の発生を予防する)する組み合わせ治療の例は、式Ｉの化合物と以下の活性剤(ｂ)：抗高脂質血症剤；血漿ＨＤＬ−増加剤；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンのようなスタチンとも呼ばれる)、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレン合成酵素阻害剤(スクアレンシンターゼ阻害剤としても既知)のような抗高コレステロール血症剤；メリナミドのようなアシル−コエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩およびナイアシンアミド；β−シトステロールまたはエゼチミベのようなコレステロール吸収阻害剤；コレスチルアミン、コレスチポールまたは架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような胆汁酸金属イオン封鎖剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬレセプターインデューサー；クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートおよびゲンフィブロジルのようなフィブラート；ビタミンＢ６(ピリドキシンとしても既知)およびＨＣｌ塩のようなその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２(シアノコバラミンとしても既知)；ビタミンＢ３(ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても既知、上掲)；ビタミンＣおよびＥおよびβ−カロテンのような抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩレセプター(ＡＴ１)アンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、およびフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、すなわち、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストのような血小板凝集阻害剤；およびアスピリンの１個またはそれ以上の組み合わせを投与する。上記のように、式Ｉの化合物は１個以上の活性剤、例えば、式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチンおよびプラバスタチン；およびアスピリンと、または式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびβ−ブロッカーの組み合わせで投与できる。
【００８１】
好ましい組み合わせ治療のさらなる例が、式Ｉの化合物を、例えば、スタチン、すなわち、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチンまたはシンバスタチン；胆汁酸結合樹脂、すなわち、コレスチポールまたはコレスチルアミン；ニコチン酸、プロブコール、β−カロテン、ビタミンＥまたはビタミンＣと有効に組み合わせた場合、高脂質血症の調節において見られる。好ましくは、式Ｉは式ＩＣの化合物である。好ましくは活性剤(ｂ)はフルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチンまたはシンバスタチンからなる群から選択される。
【００８２】
本発明のさらなる態様は
(ａ)第１投与単位形に一定量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；
(ｂ)第２投与単位形などに、上記の成分(活性剤(ｂ))の群から選択される少なくとも一つの治療剤またはいずれの場合も、適当な場合、その薬学的に許容される塩；および
(ｃ)第１、第２単位形などを含む容器
を含む、本発明の疾患または状態の予防、進行の遅延、処置のためのキットである。
【００８３】
その変法において、本発明は同様に例えば、本発明により組み合わせるべき成分が、独立して投与できるか、または、区別された用量の成分の異なる固定された組み合わせの使用により投与できる、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で、“複数部分のキット (kit-of-parts)”に関する。複数部分のキットの各部分は、次いで、例えば、同時にまたは時間的にずらして、すなわち、キットの何れかの部分に関して、異なる時点で、および、同じまたは異なる時間間隔で投与できる。好ましくは、時間間隔は、部分の組み合わせの使用の処置する疾患または状態における効果が、任意の成分の単独の使用により得られる効果より大きいように選択する。
【００８４】
したがって、本発明はまた
(ａ)第１投与単位形に一定量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；
(ｂ)上記成分の２個または３個またはそれ以上の別の単位に、一定量の上記の成分(活性剤)の群から選択される少なくとも一つの治療剤、またはいずれの場合も、適当な場合、その薬学的に許容される塩
を含む、複数部分のキットに関する。
【００８５】
本発明はさらに本発明の組み合わせを、同時の、別々のまたは連続使用のための指示書と共に含む、商品包装に関する。
【００８６】
好ましい態様において、(商品)製剤は、活性剤として本発明の組み合わせ(上記のような成分の２個、３個またはそれ以上の別の単位)を、その同時の、別の、または連続的使用、または、任意のその組み合わせのための指示書と共に含む、本明細書に記載の疾患の進行の遅延または処置のための商品包装である。
【００８７】
好ましい式Ｉの化合物は、本明細書に記載の式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物である。好ましい活性剤(ｂ)は上記の通りである。
【００８８】
本明細書で好ましいとしたすべての記載は、本発明の組み合わせ、組成物、使用、処置法、“複数部分のキット”および商品包装に適用される。
【００８９】
医薬製剤は、薬理学的活性化合物を単独でまたは慣用の薬学的助剤と共に含む製剤を、恒温動物への経口およびまた経直腸のような経腸、または非経腸投与するためである。例えば、医薬製剤は、約０.１％から９０％、好ましくは約１％から約８０％の活性化合物を含む。経腸または非経腸、およびまた眼に投与するための医薬製剤は、例えば、被覆錠、錠剤、カプセルまたは座薬およびまたアンプルのような単位投与形である。これらはそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥工程を使用して製剤できる。したがって、経口投与用の医薬製剤は、活性化合物を固体担体と合わせ、望ましい場合、得られた混合物を造粒し、必要に応じてまたは所望により、適当な助剤物質を添加した後に混合物または顆粒を錠剤にまたは被覆錠コアに加工することにより得ることができる。
【００９０】
活性化合物の投与量は、投与の形態、恒温動物種、年齢および／または個々の状態のような種々の因子に依存し得る。
【００９１】
本発明の薬学的組み合わせの活性成分の好ましい投与量は、治療的有効量、特に、商品として利用可能なものである。
【００９２】
通常、経口投与の場合、例えば、約７５ｋｇの体重の患者のために、約１ｍｇから約３６０ｍｇの１日投与量が概算される。
【００９３】
活性化合物の投与量は、投与の形態、恒温動物種、年齢および／または個々の状態のような種々の因子に依存し得る。
【００９４】
医薬製剤は、適当な投与単位形、例えば、カプセルまたは錠剤の形で、例えば、さらなる成分と併用で有効となる量を含んで提供される。
【００９５】
例えば、約７０ｋｇの体重の温血動物、例えば、ヒトに投与すべき式(Ｉ)の化合物の投与量、特に酵素レニンの阻害に、例えば血圧の低下および／または緑内障の症状の改善のために有効な投与量は、患者あたり１日あたり約３ｍｇから約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇから約１ｇ、例えば約２０ｍｇから２００ｍｇであり、好ましくは、例えば同じサイズの１回から４回の単一量に分ける。通常、小児には成人投与量の約半量を投与する。各個体のための必要量は、例えば、活性成分の血清濃度を測定することによりモニターでき、最適レベルに調節する。単一投与量は、例えば、成人患者あたり１０、４０または１００ｍｇである。
【実施例】
【００９６】
実施例
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。実施例は、具体的態様を引用して、単に本発明を説明する目的のみで提要されている。本例示は、本発明のある具体的実施態様を説明するが、記載の本発明の限定または制限を表現しない。
【００９７】
１.実施例１
ヒト脂質プロフィールにおける化合物ＩＣの効果の評価
年齢が少なくとも３０歳であり、２型糖尿病の診断から少なくとも３ヶ月経過している、男性および妊娠していない女性患者を含み、試験エントリー前に少なくとも１ヶ月、食事療法単独で処置された六十(６０)名の患者を選択した。試験は二つの期間で分析した。期間１は試験開始前の４週間であり、期間２は４週間であり、患者を化合物ＩＣで処置した実際の試験期間である。したがって、試験エントリーは−４週目であり、終点は期間２の４週目の後である。
【００９８】
患者を下記の通り無作為に１：１：１に分けた：化合物ＩＣを２００ｍｇ、１日１回(ＯＤ)、化合物ＩＣを１００ｍｇ ＯＤおよびプラセボ。患者は、化合物ＩＣを朝食の３０分前に投与された。本試験には５試験日あった。患者を、−４週目(試験エントリー)、−２週目および２週目に外来患者として、０週目の２４時間(＝ベースライン)および４週目(＝終点)に入院患者として空腹時採血した。２回の入院試験日に、朝食、昼食および夕食の総摂取カロリーを標準化し、標準試験食を朝食および夕食の代わりに与えた。トリグリセリド、総コレステロールおよび脂質分画(ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびＨＤＬ)を、朝食標準食後２４時間の間測定した。
【００９９】
３回の外来患者試験日に、患者は少なくとも７時間絶食(すなわち、予定された訪問日の前日の深夜以後、(水以外)飲食しない)し、０７.００時から１０.００時の間に来院し、化合物ＩＣの朝の投与分は摂取しなかった。
【０１００】
２回の入院試験日に、患者は少なくとも７時間絶食し、すなわち、予定された訪問日の前日の深夜以後、(水以外)飲食せず、病院に０７.００時に来院した。２回の試験日の各々で、２４時間の総摂取カロリーを標準化し、標準試験食を朝食(約０８.００時)および夕食(約１８.００時)として与えた。昼食は約１３.００時に取った。１日目は化合物ＩＣを投与しながったが、４週目、患者は化合物ＩＣをいつものように標準朝食３０分前に摂取した。トリグリセリド、総コレステロールおよび脂質分画(ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびＨＤＬ)を評価した。トリグリセリド、総コレステロールおよびＨＤＬを測定し、ＬＤＬおよびＶＬＤＬをFriedewald et al., “Estimation of the Concentration of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Without the Use of the Preparative Centrifuge”, Clin. Chem., Vol. 18, No. 6, pp. 499-502(1972)の方法により計算した。
【０１０１】
本発明の説明として、化合物ＩＣは、プラセボと比較して、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬおよびＶＬＤＬのレベルを著しく低下させた。
【０１０２】
本発明をある好ましいそのバージョンを引用してかなり詳細に記載しているが、本明細書に包含される好ましいバージョンの精神および範囲から逸脱することなく、他のバージョンが可能である。本明細書に記載のすべての引用文献および特許(米国および他)は、本明細書に引用して、その全体を本明細書中にすべて記載されているように引用する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする哺乳類に、治療的有効量の、遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
Ｎは０から３である。〕
の化合物を投与することを含む、高脂質血症および／または高脂質血症と関連する状態を調節する方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の、高脂質血症および／または高脂質血症と関連する状態を調節するための医薬の製造における使用。
【請求項３】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、高脂質血症および／または高脂質血症と関連する状態を調節するための医薬組成物。
【請求項４】
(ａ)式Ｉの化合物および(ｂ)抗高脂質血症剤；血漿ＨＤＬ−増加剤；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレン合成酵素阻害剤のような抗高コレステロール血症剤；ＡＣＡＴ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩およびナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸金属イオン封鎖剤(sequestrant)アニオン交換樹脂；ＬＤＬレセプターインデューサー；コレステロール吸収阻害剤；フィブラート；ビタミンＢ６およびその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２；ビタミンＢ３；抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩレセプター(ＡＴ１)アンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、および血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト；およびアスピリンから選択される少なくとも一つの化合物を含む、組み合わせ。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式ＩＡまたはＩＢ：
【化２】
【化３】
〔式中、
Ｒ’はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルオキシまたはＲ５Ｒ４Ｎ−−ＣＯ−−Ｏ−−であり、ここでＲ４およびＲ５は独立してＣ１−Ｃ７アルキルまたは非置換またはＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニであり、Ｒ４はさらに水素であるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３−Ｃ６アルキレンであり；そしてＲ”は水素であるか；またはＲ’およびＲ”は独立してＣ１−Ｃ７アルキルである。〕
の化合物から選択される化合物である、請求項１記載の方法、請求項２または３記載の使用および請求項４記載の組み合わせ。
【請求項６】
式Ｉの化合物が、式ＩＣ
【化４】
の化合物である、請求項１記載の方法、請求項２または３記載の使用および請求項４記載の組み合わせ。
【請求項７】
高脂質血症と関連する状態が、アテローム性動脈硬化症、狭心症、頚動脈疾患、脳動脈硬化症、黄色腫、ＣＨＤ、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞後の壊死の減少、異常脂質血症、食後脂質血症(post-prandial lipemia)からなる群から選択される、請求項１記載の方法または請求項２または３記載の使用。
【請求項８】
必要とする哺乳類に、治療的有効量の遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化５】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；
Ｎは０から３である。〕
の化合物および他の活性剤を投与することを含む、高脂質血症および／または高脂質血症と関連する状態を調節するための方法。
【請求項９】
哺乳類に治療的有効量の式Ｉの化合物および他の活性剤を投与することを含む、ＬＤＬ、Ｌｐ(ａ)および／またはＶＬＤＬレベルを低下させる方法。
【請求項１０】
遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化６】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；
Ｎは０から３である。〕
の化合物および他の活性剤を含む組み合わせの、哺乳類における高脂質血症を調節するための、高脂質血症と関連する状態を調節するためのおよび／またはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下するための薬剤の製造における使用。
【請求項１１】
式Ｉの化合物が式ＩＣの化合物である、請求項８−９の記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
活性剤が抗高脂質血症剤；血漿ＨＤＬ−増加剤；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレン合成酵素阻害剤のような抗高コレステロール血症剤；ＡＣＡＴ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩およびナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸金属イオン封鎖剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬレセプターインデューサー；コレステロール吸収阻害剤；フィブラート；ビタミンＢ６およびその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２；ビタミンＢ３；抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩレセプター(ＡＴ１)アンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、および血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト；およびアスピリンから選択される、請求項８−９記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項１３】
高脂質血症と関連する状態が、アテローム性動脈硬化症、狭心症、頚動脈疾患、脳動脈硬化症、黄色腫、ＣＨＤ、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞後の壊死の減少、異常脂質血症、食後脂質血症からなる群から選択される、請求項８−９記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項１４】
活性剤(ｂ)がスタチン；胆汁酸結合樹脂；ニコチン酸、プロブコール、β−カロテン、ビタミンＥまたはビタミンＣからなる群から選択される、請求項４記載の組み合わせ、請求項８−９記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項１５】
活性剤(ｂ)がフルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチンまたはシンバスタチンからなる群から選択される、請求項４記載の組み合わせ、請求項８−９記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項１６】
式Ｉの化合物が式ＩＣの化合物であり、活性剤(ｂ)がフルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチンまたはシンバスタチンからなる群から選択される、請求項４記載の組み合わせ、請求項８−９記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項１７】
組み合わせが組み合わせ製剤または医薬組成物である、請求項４記載の組み合わせ、請求項８−９記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項１】
必要とする哺乳類に、治療的有効量の、遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
Ｎは０から３である。〕
の化合物を投与することを含む、高脂質血症および／または高脂質血症と関連する状態を調節する方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の、高脂質血症および／または高脂質血症と関連する状態を調節するための医薬の製造における使用。
【請求項３】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、高脂質血症および／または高脂質血症と関連する状態を調節するための医薬組成物。
【請求項４】
(ａ)式Ｉの化合物および(ｂ)抗高脂質血症剤；血漿ＨＤＬ−増加剤；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレン合成酵素阻害剤のような抗高コレステロール血症剤；ＡＣＡＴ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩およびナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸金属イオン封鎖剤(sequestrant)アニオン交換樹脂；ＬＤＬレセプターインデューサー；コレステロール吸収阻害剤；フィブラート；ビタミンＢ６およびその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２；ビタミンＢ３；抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩレセプター(ＡＴ１)アンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、および血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト；およびアスピリンから選択される少なくとも一つの化合物を含む、組み合わせ。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式ＩＡまたはＩＢ：
【化２】
【化３】
〔式中、
Ｒ’はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルオキシまたはＲ５Ｒ４Ｎ−−ＣＯ−−Ｏ−−であり、ここでＲ４およびＲ５は独立してＣ１−Ｃ７アルキルまたは非置換またはＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニであり、Ｒ４はさらに水素であるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３−Ｃ６アルキレンであり；そしてＲ”は水素であるか；またはＲ’およびＲ”は独立してＣ１−Ｃ７アルキルである。〕
の化合物から選択される化合物である、請求項１記載の方法、請求項２または３記載の使用および請求項４記載の組み合わせ。
【請求項６】
式Ｉの化合物が、式ＩＣ
【化４】
の化合物である、請求項１記載の方法、請求項２または３記載の使用および請求項４記載の組み合わせ。
【請求項７】
高脂質血症と関連する状態が、アテローム性動脈硬化症、狭心症、頚動脈疾患、脳動脈硬化症、黄色腫、ＣＨＤ、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞後の壊死の減少、異常脂質血症、食後脂質血症(post-prandial lipemia)からなる群から選択される、請求項１記載の方法または請求項２または３記載の使用。
【請求項８】
必要とする哺乳類に、治療的有効量の遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化５】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；
Ｎは０から３である。〕
の化合物および他の活性剤を投与することを含む、高脂質血症および／または高脂質血症と関連する状態を調節するための方法。
【請求項９】
哺乳類に治療的有効量の式Ｉの化合物および他の活性剤を投与することを含む、ＬＤＬ、Ｌｐ(ａ)および／またはＶＬＤＬレベルを低下させる方法。
【請求項１０】
遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
【化６】
〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；
Ｎは０から３である。〕
の化合物および他の活性剤を含む組み合わせの、哺乳類における高脂質血症を調節するための、高脂質血症と関連する状態を調節するためのおよび／またはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下するための薬剤の製造における使用。
【請求項１１】
式Ｉの化合物が式ＩＣの化合物である、請求項８−９の記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
活性剤が抗高脂質血症剤；血漿ＨＤＬ−増加剤；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレン合成酵素阻害剤のような抗高コレステロール血症剤；ＡＣＡＴ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩およびナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸金属イオン封鎖剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬレセプターインデューサー；コレステロール吸収阻害剤；フィブラート；ビタミンＢ６およびその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２；ビタミンＢ３；抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩレセプター(ＡＴ１)アンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、および血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト；およびアスピリンから選択される、請求項８−９記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項１３】
高脂質血症と関連する状態が、アテローム性動脈硬化症、狭心症、頚動脈疾患、脳動脈硬化症、黄色腫、ＣＨＤ、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞後の壊死の減少、異常脂質血症、食後脂質血症からなる群から選択される、請求項８−９記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項１４】
活性剤(ｂ)がスタチン；胆汁酸結合樹脂；ニコチン酸、プロブコール、β−カロテン、ビタミンＥまたはビタミンＣからなる群から選択される、請求項４記載の組み合わせ、請求項８−９記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項１５】
活性剤(ｂ)がフルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチンまたはシンバスタチンからなる群から選択される、請求項４記載の組み合わせ、請求項８−９記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項１６】
式Ｉの化合物が式ＩＣの化合物であり、活性剤(ｂ)がフルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチンまたはシンバスタチンからなる群から選択される、請求項４記載の組み合わせ、請求項８−９記載の方法または請求項１０記載の使用。
【請求項１７】
組み合わせが組み合わせ製剤または医薬組成物である、請求項４記載の組み合わせ、請求項８−９記載の方法または請求項１０記載の使用。
【公開番号】特開２０１０−１５５８６６（Ｐ２０１０−１５５８６６Ａ）
【公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−８７１８１（Ｐ２０１０−８７１８１）
【出願日】平成２２年４月５日（２０１０．４．５）
【分割の表示】特願２００４−５０８８０６（Ｐ２００４−５０８８０６）の分割
【原出願日】平成１５年６月２日（２００３．６．２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月５日（２０１０．４．５）
【分割の表示】特願２００４−５０８８０６（Ｐ２００４−５０８８０６）の分割
【原出願日】平成１５年６月２日（２００３．６．２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]