（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチルプロピル）−フェノール塩酸塩の結晶形
本発明は、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の新規結晶形, その製造方法, その使用方法及びこれを含む医薬調合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の固体結晶形, その製造方法, その使用方法, 及びこれを含む鎮痛剤及び医薬調合物としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛症状の治療は医療において極めて重要である。最近、更なる痛み治療が世界的に要求されている。患者に合った、目的にかなった疼痛症状の治療（但しこれは患者に対して効果があり、そして満足のいく痛みの治療として理解される）が強く要求されており、この要求は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
【０００３】
本発明の根本的な課題は、痛みの治療に有用な、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の新規固形塩を見出すことである。
【０００４】
特許文献1〜３の例２５に、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩及びその製造が記載されている。 X-線回折によって立証されるように、その立体配置は、特許文献1で(-)-(1R,2S)として、そして特許文献２で 及び特許文献３で(-)-(1S,2S)として報告されているが、例25の構造式で示されるような1R,2R 立体配置が正しい。
【特許文献１】米国特許第6,248,737号
【特許文献２】第6,344,558号明細書
【特許文献３】欧州特許第693 475 B1号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者は、驚くべきことに (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、再現性のある方法で2つの異なる結晶形で製造することができることを見出した。 本発明は、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の新規形態 (形A)を提供する。この形Ａは、米国特許第6,248,737号及び第6,344,558号明細書並びに欧州特許第693 475 B1号明細書の例２５に記載された処理操作によって得られた、すでに知られている 形態(形B) と異なる。(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩のこの新規形Ａは、環境条件で極めて安定であり、したがって医薬調合物を製造するのに有用である。
【０００６】
新規 (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aを X-線粉末回折によって同定することができる。 X-線回折 (“XRPD”) パターン を、表1のように示されたピークリストと共に図１に示す。
【０００７】
環境温度でCu Ka 線を用いて測定した場合、粉末回折測定で次の値の１つ又はその組み合わせを示す、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の形Ａを特徴づける強度の点で最も重要なX-線ライン (2-シータ値)は、14.5± 0.2, 18.2±0.2, 20.4±0.2, 21.7±0.2 及び 25.5±0.2である。
【０００８】
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aを形Bと区別するために、 X-線回折ダイアグラムで, すなわちたとえば2-シータ値で十分な強度を有するラインで特有のピークを示すことが一層有利である。但しそこで形B は顕著な強度を有するラインを示さない。 CuKa 線を用いて環境温度で測定した場合、粉末回折パターンでの形Ａに対する、このような特徴のX-線ライン (2-シータ値) は次の通りである: 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.9±0.2, 20.4±0.2, 22.5±0.2, 27.3±0.2, 29.3±0.2 及び 30.4±0.2。
【０００９】
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aを同定する別の方法は、IR-分光法である。形A のIR-スペクトルは、表 2のように形Bと対比して示されるピークリストと共に図 2ように示される。
【００１０】
IR-スペクトルにおいて、 (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aに関して、次の IR バンドの組み合わせを示すことが特徴的である: 3180±4 cm-1, 2970±4 cm-1, 2695±4 cm-1 , 2115±4 cm-1 , 1698±4 cm-1, 1462±4 cm-1, 1032±4 cm-1 及び(又は) 972±4 cm-1。
【００１１】
RAMAN 法を、 (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aの同定に使用することもできる。特に図 3に示される 800 cm-1 〜200 cm-1の範囲 をRAMAN マイクロスコピーによって使用するのも有利である。
【００１２】
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の形 A の結晶構造分析は、エレメンタルセルの次のパラメータ (側面の長さ及び角度)を有する単斜晶を示した:
a: 7,11 オングストローム
b: 11,62 オングストローム
c: 17,43 オングストローム
β: 95,0°。
【００１３】
結晶形 Aの結晶のエレメンタルセルは、 1434±5オングストローム3 の値及び計算密度1.20 ± 0.01 g/cm3を有する。
【００１４】
更に、本発明は、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形A の製造方法に関する。
【００１５】
この方法は、本願に引用して援用する米国特許第6,248,737号及び第6,344,558号明細書並びに欧州特許第693 475 B1号明細書にしたがって 製造された、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形 Bから出発する。
【００１６】
この方法の１つの実施態様において、結晶形 Aの (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩は、結晶形 Bの (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩をアセトン, アセトニトリル 又はイソプロパノールに溶解させ, 場合によりついでろ過し, 溶液を放置して結晶化し、結晶形 Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶を単離し、 好ましくは再びろ過によって単離することによって製造される。
【００１７】
アセトン又はアセトニトリルが使用される場合、この製造工程中、温度を+ 40℃よりも低く, より好ましくは+ 25℃よりも低く、特にろ過後に維持するのが好ましい。更に、この製造工程中、溶剤 mlあたり5 mg〜1 mg,より好ましくは2.5 mg 〜1.4 mg, 特に2.0 mg〜1.4 mgの (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を溶解させるのが好ましい。
【００１８】
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩（結晶形 A）の結晶種を適用する場合、イソプロパノールを使用するのが好ましい。 使用されるイソプロパノールは水の容量あたり約0.5 %を含むのが好ましい。イソプロパノールへの、結晶形 Bの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の溶解は、室温より高い温度で, 好ましくは 65℃より高いが80℃を超えない温度で実施する。溶解の終了後、加熱を停止し、ついで結晶種を第一冷却工程中に添加する。その後得られた混合物を≦15℃, 好ましくは≦10℃、そして特に≦5℃に冷却させる。
【００１９】
場合により、溶剤を蒸発によって, 好ましくは減圧下に蒸発器中で減少させることができる。 好ましくは、 蒸発後、溶液の残存容量は、製造工程の開始時の容量の20 % より少なくなってはならない。場合により, 最初に製造された溶液に活性炭を添加することもできる。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様において、上記方法によって得られた結晶形 Aの (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、アセトン、アセトニトリル又はイソプロパノールに, 好ましくは第一段階ですでに使用された溶剤に再溶解させ、場合により、ろ過してあらゆる不溶性残留物を除去し、場合により、蒸発によって溶剤の量を減少させた後, 放置して結晶化する。
【００２１】
最終結晶化工程で、温度を≦15℃, より好ましくは≦10℃、そして特に≦5℃に維持するのが好ましい。
【００２２】
本発明の方法の別の実施態様において、結晶形 A の(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩は、結晶形 B の(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を24時間及び168時間、-4℃〜-80℃の温度に冷却して、固形状態で製造される。この工程で冷却温度 は-10℃〜- 60℃, 好ましくは-15°C〜- 50℃, 特に-25℃〜-40℃であり、そして冷却を24時間〜120時間, 好ましくは 24時間〜72時間, 特に24時間〜48時間の期間実施するのが好ましい。
【００２３】
更に、本発明は、形 Bの (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩をアセトニトリルに活性炭と共に溶解させ、この溶液を沸点まで加熱し, ろ過によって活性炭を除去し, この溶液を40℃よりも低い温度で攪拌し,ろ過によって不溶性残留物を除去し、ついで溶剤の一部を除去し、放置して、形 A の(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を結晶化し, このように得られた結晶をアセトニトリルに再溶解させ,ろ過によって不溶性残留物を除去し、ついで溶剤の一部を除去し、放置して、形 A の(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を結晶化することによって得られる、新規の (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aに関する。
【００２４】
本発明の結晶形 Aは、形 Bと同一の薬理活性を有するが、環境条件下で一層安定である。これを医薬調合物中の有効成分として有利に使用することができる。
【００２５】
したがって、さらに本発明は、有効成分として、本発明の結晶形 Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩及び 少なくとも１種の適当な添加物及び(又は) 助剤物質を含む医薬調合物に関する。
【００２６】
本発明のこのような医薬調合物は、結晶形 A (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩に加えて, １種以上の適当な添加物及び(又は) 助剤物質、たとえば担体材料, 増量剤, 溶剤, 希釈剤, 着色剤及び(又は) 結合剤を含み, そして液状医薬として注射用溶液、滴剤、又は液剤の形で、半固形医薬として顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、硬膏剤又はエアゾールの形で投与することができる。助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカルに、直腸又は局所に、たとえば皮膚、粘膜及び眼に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に適する製剤は、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形にあり、一方非経口、外用及び吸入投与に適する形は、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーである。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形にあるデポ剤形で、溶解された形で又は硬膏剤の形での形Ａは、適当な経皮適用調合物である。経口又は経皮投与可能な調合物形態は、本発明の結晶形Ａを遅延された状態で遊離することができる。原則的に本発明の医薬に、当業者に周知のその他の有効物質を更に添加することができる。
【００２７】
本発明の結晶形 A (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩 に対する好ましい製剤は、本願に引用して援用されるPCT-出願の国際特許出願（WO）第 03/035054号パンフレットに提示されている。
【００２８】
患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与の種類、症状及び病気の重さに依存して変化する。通常0.005〜1000 mg/kg, 好ましくは0.05〜5 mg/kgの本発明の結晶形 Aを投与する。
【００２９】
本発明の結晶形 Aを、使用するのが好ましい。したがって本発明は痛みの治療又は尿失禁の治療に本発明の結晶形 Aを使用することに関する。
【００３０】
したがって、本発明は、疾患, 特に痛み又は尿失禁の治療に、十分な量の本発明の結晶形 Aを使用する治療方法に関する。
【００３１】
更に、本発明を下記の実施例によって説明するが、本発明なこれに限定されない。
【実施例】
【００３２】
例 1: 形Ａの製造に関するマスタレシピ
マスタレシピは、50 mlスケールに有効である。
欧州特許第 693 475 B1号明細書の例 25にしたがって製造された、 1.9 g の(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、バッフルを有する 3-ブレード過加熱された攪拌器を備えたガラス製丸底 容器５０ｍｌに入れる。
25 mlのイソプロパノール 及び 0.5 % (v/v)の 水を添加する。
800 rpmで攪拌する。
80 ℃に加熱する。
10分間攪拌しながら温度を維持する。
65 ℃に冷却する。
0.056 gの結晶種 (平均Sq. Wt. CL = 58 μm2, メジアンNo Wt. CL = 22 μm)を添加する。
1時間かけて0 ℃に冷却する。
PTFE フィルターカラム (5 μmの細孔サイズ)によってスラリーをろ過する。
一定の重量まで、僅かな減圧下で固体材料を乾燥させる (約 24時間)。
得られた乾燥固体材料を用いて同一処理を繰り返す。
【００３３】
例 2: 形A の製造(1)
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を欧州特許第 693 475 B1号明細書の例 25にしたがって製造する。32.2 mg のこのようにして合成された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を ----- 40℃まで僅かに加熱するか及び(又は) オービタルシェイカー上で３０分間攪拌することによって------ 20 mlのアセトンに溶解させる。 その後、溶液を0.20 μmのメッシュを有するナイロン製シリンジフィルターによってろ過し、ついで 溶液を放置し 、溶剤の徐々の蒸発によって結晶化する。 X-線粉末回折によって及びRAMAN マイクロスコピー分析によって証明される(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aを生成させる。
【００３４】
例 3: 形Ａの製造 (2)
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を欧州特許第 693 475 B1号明細書の例 25にしたがって製造する。32.2 mg のこのようにして合成された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を ----- 必要ならばたとえば３０分間攪拌することによって---- 20 mlのアセトンに溶解させる。その後、溶液を0.20 μmのメッシュを有するナイロン製シリンジフィルターによってろ過し、ついで 溶液を放置し 、溶剤の徐々の蒸発によって結晶化する。
【００３５】
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aを生じさせ、X-線粉末回折によって及びRAMAN マイクロスコピー分析によって立証される。
【００３６】
溶解後の工程及び溶解を含む工程で、 温度を+25℃より高く上昇させない。X-線粉末回折によって及びRAMAN マイクロスコピー分析によって証明される(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aを生成させる。
【００３７】
例 4: 形Ａの製造 (3)
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を欧州特許第 693 475 B1号明細書の例 25にしたがって製造する。350 mgのこのようにして合成された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩 を250 ml のフラスコ中で50 mlのアセトニトリル に溶解させる。混合物を37℃ ± 1℃に加熱された水浴上で1.5時間攪拌する。 あらゆる不溶性残留物をろ過によって除去する。澄明な溶液のうち、 35 mlを70-80 ミリバール 及び37℃ ± 1℃の水浴温度で回転蒸発器で除去する。沈殿した固体化合物を減圧によってろ過する。X-線粉末回折によって及びRAMAN マイクロスコピー分析によって証明される(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aを生成させる。
【００３８】
例 5: 形Ａの製造 (4)
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を欧州特許第 693 475 B1号明細書の例 25にしたがって製造する。このようにして合成された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、72時間 - 40℃で保存する。X-線粉末回折によって及びRAMAN マイクロスコピー分析によって証明される(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aを生成させる。
【００３９】
例 6: 形Ａの製造 (5)
【００４０】
【化１】
【００４１】
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、欧州特許第 693 475 B1号明細書の例 25にしたがって製造する。370 mgのこのようにして合成された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、100 ml のフラスコ中で40 mlのアセトニトリル及び100 mg の活性炭に添加し、ついで沸点に加熱する。活性炭を熱い溶液からペーパーフィルターによってろ過し、濾液を回転蒸発器中で150±10ミリバール及び50℃で約10 mlの容量に濃縮する。溶液を室温で徐々に30分間回転させる。その後溶液を室温で30分間、ついで1時間4℃で放置する。結晶をガラスフィルタによって減圧でろ過する(276 mgの収量)。
【００４２】
この結晶266 mgを室温で45 mlのアセトニトリルに溶解させ, 不溶性残留物を ろ過によって除去し、ついで溶液を1.5時間35-40℃で大気圧で回転蒸発器中で回転させる。ついで溶液を50°C 及び 150±10ミリバールで約10 mlの容量に濃縮し、 室温で徐々に30分間回転させる。その後フラスコを12時間 4℃で放置する。
【００４３】
沈殿した固体をガラスフィルタによって減圧でろ過し、空気中で乾燥させる。
【００４４】
収量:
151 mg (使用された前駆体に対して理論値の40.8%), 白色微晶質固体形。
【００４５】
例 7: 形 B (1)の製造
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を欧州特許第 693 475 B1号明細書の例 25にしたがって製造する。X-線粉末回折によって及びRAMAN マイクロスコピー分析によって証明される、結晶形Bの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を生成させる。
【００４６】
例 8:形 B (2)の製造
例1〜 5のうちの１つにしたがって製造された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、 少なくとも 20分間粉砕する。ついでこれを130℃でオーブン中で 80分間維持する。X-線粉末回折によって及びRAMAN マイクロスコピー分析によって証明される、結晶形Bの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を生成させる。
【００４７】
例 9: 形 B (3)の製造
例1〜 5のうちの１つにしたがって製造された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、少なくとも 15分間低温粉砕する。ついでこれを125℃でTGA中で 30分間維持する。X-線粉末回折によって及びRAMAN マイクロスコピー分析によって証明される、結晶形Bの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を生成させる。
【００４８】
例 10: 形A (1) 及び B (1)のX-線粉末回折パターン
粉末データ収集を、曲線ゲルマニウム単色光分光器及び線状位置検知形検出器を備えた STOE Stadi P トランスミッション粉末回折装置を用いて行う。 極めて慎重に粉砕された粉末をフラット(falt)サンプルとして調製する。光線源として、50 kV 及び 30 mAで発生した、単色光分光化された Cu Ka1 (λ= 1.54051 オングストローム) 線を有する銅 X-線チューブを使用する。測定のための 2q 域は 5°- 40°である。使用されるステップ幅は、2 シータで0.02度である。 データを23 ± 1°の温度で集めた。
【００４９】
形 A のX-線パターン を 図 1に示し, 形 B のX-線パターンを 図 4に示す。
データを表1に示す。
【００５０】
表 1:
ピーク 及び 相対強度リスト (o2θ, 10 以上のI/I1 値を有するピーク)
【００５１】
【表１】
【００５２】
例11: 形A 及びB のIR スペクトル
中間 IR スペクトルを、グローバーソース（globar source）, Ge/KBr ビームスプリッター, 及び テータレイテッド（deterated）トリグリシンスルフェート(DTGS) 検出器を備えたNicolet モデル860 フーリエ変換IR 分光光度計で得る。 Spectra-Tech, Inc. 拡散反射アクセサリーをサンプリングのために使用する。 それぞれのスペクトルは、4 cm-1のスペクトル分解で256 コアディド（co-added ）スキャンを示す。ついで、バックグランドデータセットを定位置でアラインメントミラー（alignment mirror）を用いて得る。ついでシングルビームサンプルデータセットを得る。その後、Log 1/R (R=反射率) スペクトルを、それぞれに対する2個のデータセットをあてがうことによって得る。分光光度計を、使用時にポリスチレンを用いて標準化する(波長)。
【００５３】
形 A に対するスペクトルを図 2に示す。形 Bに対するスペクトルを図5に示す。
【００５４】
データを表 2に示す。
【００５５】
表 2:
IR ピークリスト
【００５６】
【表２】
【００５７】
例 12: 形 Aの単結晶構造
例2 〜6のうちの１つにしたがって製造された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の無色結晶（おおよその面積0.6×0.60×0.50 mm） をランダム配列でガラス繊維上に載せる。 予備試験及びデータ収集を、グラファイト結晶, 入射ビーム 単色光分光器を備えた Enraf-Nonius CAD4 コンピュータ制御されたカッパー軸回折計でCu Kα線 (1.54184オングストローム)で行う。
【００５８】
データ収集のためのセルコンスタント及び配向マトリックス（orientation matrix）が、コンピュータ制御されたダイアゴナルスリット、セタリング法によって測定された、範囲16°＜θ＜24°での25 反射の設定角を用いて最小二乗リファンメント(least-squares refinement)から得られる。単斜晶セルパラメータ及び計算容量は次の通りである:
a = 7.110(3), b = 11.615(4), c = 17.425(6) オングストローム, s=95.00(3), V = 1433.5(10) オングストローム3。 Z=4及び式量257.79に対して、計算密度は1.20 g ・ cm-3である。スペースグループはP21(No. 19)であると判断される。
【００５９】
データを、ω-θスキャン法を用いて-103± 5°Cの温度で収集する。スキャン速度は、4 〜20°/分 (ωで)を変化する。 変動するスキャン速度は、高速スキャン速度を使用した場合、速いデータ収集を可能にし、そして低速スキャン速度を使用した場合、弱い反射に対して良好な計数統計を保証する。 データを、2θの最大値 75.11°に.集める。スキャン域(°で) をθの関数として測定し、Kα のセパレイションを補正する。ダブレット. スキャン幅を次のように算出する:
θスキャン幅 = 0.8 + 0.140 tan θ
移動-結晶移動-カウンターバックグランドカウントをスキャンを、更なる25%を超える及び25%よりも低くのこの域をスキャンすることによって行う。したがって、ピーク カウント時間とバックグランドカウント時間との比率は2:1である。カウンターアパーチュア（aperture）もθの関数として調整する。 水平アパーチュア幅は2.4〜2.5 mmに及び; 垂直アパーチュアを4.0 mmで設定する。
【００６０】
分子内の距離の完全な基準に関する、通常知られている“cif”-文献中に集められいる形 Aに関するデータを、表3に示す。
【００６１】
表 3:
_監査クリエーション法 SHELXL-97
_化学名（系統的）
;
?
;
_化学名_通常 ?
_化学_融点 ?
_化学式_部分 ?
_化学式_合計
'C14 H24 Cl N O'
_化学式量 257.79
ループ_
_原子_タイプ_符号
_原子_タイプ_表示
_原子_タイプ_scat_表示_リアル
_原子_タイプ_scat_表示_イメージ
_原子_タイプ_scat_ソース
'Cl' 'Cl' 0.3639 0.7018
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'O' 'O' 0.0492 0.0322
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'N' 'N' 0.0311 0.0180
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'C' 'C' 0.0181 0.0091
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'H' 'H' 0.0000 0.0000
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
_シンメトリ_セル_設定 ?
_シンメトリ_スペースグループ名_H-M ?
ループ_
_シンメトリ_equiv_pos_as_xyz
'x, y, z'
'-x, y+1/2, -z'
_セル_長さ_a 7.110(3)
_セル_長さ_b 11.615(4)
_セル_長さ_c 17.425(6)
_セル_角度_アルファ 90.00
_セル_角度_ベータ 95.00(3)
_セル_角度_ガンマ 90.00
_セル_容量 1433.5(10)
_セル_式_ユニット_Z 4
_セル_測定温度 170(2)
_セル_測定_reflns_使用された ?
_セル_測定_シータ_最小 ?
_セル_測定_シータ_最大 ?
_供試結晶_表示 ?
_供試結晶_色 ?
_供試結晶_サイズ_最大 ?
_供試結晶_サイズ_中間 ?
_供試結晶_サイズ_最小 ?
_供試結晶_密度_測定 ?
_供試結晶_密度_回折 1.195
_供試結晶_密度_法 '測定されない'
_供試結晶_F_000 560
_実験吸収係数_mu 2.230
_実験吸収収集_タイプ ?
_実験吸収収集_T_最小 ?
_実験吸収収集_T_最大 ?
_実験吸収法_詳細 ?
_実験_スペシャル_詳細
;
?
;
_回折_環境温度 170(2)
_回折_線_波長 1.54184
_回折_線_タイプ CuK\a
_回折_線_源 'ファイン-フォーカス密閉管'
_回折_線_単色光分光器 グラファイト
_回折_測定_装置_タイプ ?
_回折_測定_法 ?
_回折_検出域_resol_平均 ?
_回折_スタンダード_ナンバー ?
_回折_スタンダード_インターバル_カウント ?
_回折_スタンダード_インターバル_タイム ?
_回折_スタンダード_崩壊_% ?
_回折_reflns_ナンバー 4531
_回折_reflns_av_R_equivalents 0.0000
_回折_reflns_av_sigmaI/netI 0.0951
_回折_reflns_リミット_h_最小 0
_回折_reflns_リミット_h_最大 8
_回折_reflns_リミット_k_最小 -14
_回折_reflns_リミット_k_最大 14
_回折_reflns_リミット_l_最小 -21
_回折_reflns_リミット_l_最大 21
_回折_reflns_シータ_最小 4.58
_回折_reflns_シータ_最大 75.11
_reflns_ナンバー_トータル 4531
_reflns_ナンバー_gt 4051
_reflns_閾値_表示 >2シグマ(I)
_コンピュータ_データ_収集 ?
_コンピュータ_セル_リファインメント ?
_コンピュータ_データ_リダクション ?
_コンピュータ_構造解法 'SHELXS-86 (Sheldrick, 1990)'
_コンピュータ_構造_リファインメント 'SHELXL-97 (Sheldrick, 1997)'
_コンピュータ_分子_グラフィックス ?
_コンピュータ_パブリケイションマテリアル ?
_リファン _特定な詳細
;
すべての反射に対するF^2^ のリファインメント 。加重された R-ファクタ wR 及び
適合度 SはF^2^に基づき, 通常の R-ファクタ R はFに基づき, この Fは負のF^2^に対してゼロに設定。 F^2^ > 2シグマ(F^2^)の閾値 表示を、 R-ファクタ(gt) 等を算出するためにだけ使用し、そしてリファインメントに対する反射の選択に関係しない。 F^2^ に基づくR-フェクタは、実質上Fに基づくR-フェクタの約２倍大きく, そしてすべてのデータに基づくR-フェクタはより一層大きくなる。
;
_リファイン_ls_構造_ファクタ_係数 Fsqd
_リファイン_ls_マトリックス_タイプ フル
_リファイン_ls_計量_スキーム calc
_リファイン_ls_計量_詳細
'calc w=1/[\s^2^(Fo^2^)+(0.1109P)^2^+0.1653P] この場合P=(Fo^2^+2Fc^2^)/3'
_原子_サイト_ソルーション_プライマリ direct
_原子_サイト_ソルーション_セコンダリ difmap
_原子_サイト_ソルーション_水素 geom
_リファイン_ls_水素処理 混合
_リファイン_ls_エクスティンクション_法 なし
_リファイン_ls_エクスティンクション_係数 ?
_リファイン_ls_abs_構造_詳細
'Flack H D (1983), Acta Cryst. A39, 876-881'
_リファイン_ls_abs_構造_Flack 0.027(19)
_リファイン_ls_ナンバー_reflns 4531
_リファイン_ls_ナンバー_パラメータ 323
_リファイン_ls_ナンバー_リストレイント 1
_リファイン_ls_R_ファクタ_すべて 0.0643
_リファイン_ls_R_ファクタ_gt 0.0588
_リファイン_ls_wR_ファクタ_ref 0.1673
_リファイン_ls_wR_ファクタ_gt 0.1629
_リファイン_ls_適合度_ref 1.035
_リファイン_ls_制限された_S_すべて 1.035
_リファイン_ls_シフト/su_最大 0.003
_リファイン_ls_シフト/su_平均 0.000
ループ_
_原子_サイト_ラベル
_原子_サイト_タイプ_符号
_原子_サイト_fract_x
_原子_サイト_fract_y
_原子_サイト_fract_z
_原子_サイト_U_iso_又は_equiv
_原子_サイト_adp_タイプ
_原子_サイト_オキュパンシー
_原子_サイト_シンメトリ_多数
_原子_サイト_calc_flag
_原子_サイト_リファインメント_flags
_原子_サイト_不規則_アセンブリ
_原子_サイト_不規則_グループ
Cl1 Cl 0.21479(13) 0.35406(8) 0.98781(6) 0.0288(2) Uani 1 1 d . . .
Cl2 Cl 0.72788(13) 0.25508(8) 0.50890(6) 0.0280(2) Uani 1 1 d . . .
O1 O -0.0588(5) 0.5289(3) 0.90769(18) 0.0362(7) Uani 1 1 d . . .
H1H -0.038(15) 0.457(10) 0.918(5) 0.11(3) Uiso 1 1 d . . .
N1 N 0.0822(4) 0.3979(3) 0.49638(17) 0.0220(6) Uani 1 1 d . . .
H1A H -0.0096 0.3523 0.5133 0.026 Uiso 1 1 calc R . .
O2 O 0.4799(4) 0.0769(3) 0.57952(16) 0.0364(7) Uani 1 1 d . . .
H2 H 0.531(14) 0.131(9) 0.551(5) 0.10(3) Uiso 1 1 d . . .
N2 N 0.5722(5) 0.2083(3) 1.0053(2) 0.0269(7) Uani 1 1 d . . .
H2A H 0.4770 0.2536 0.9841 0.032 Uiso 1 1 calc R . .
C1 C 0.2263(6) 0.3215(4) 0.4667(2) 0.0331(10) Uani 1 1 d . . .
H1A H 0.1737 0.2848 0.4189 0.043 Uiso 1 1 calc R . .
H1B H 0.2630 0.2622 0.5051 0.043 Uiso 1 1 calc R . .
H1C H 0.3374 0.3671 0.4564 0.043 Uiso 1 1 calc R . .
C2 C -0.0085(6) 0.4736(4) 0.4336(2) 0.0313(9) Uani 1 1 d . . .
H2A H 0.0838 0.5299 0.4182 0.041 Uiso 1 1 calc R . .
H2B H -0.1162 0.5141 0.4525 0.041 Uiso 1 1 calc R . .
H2C H -0.0523 0.4261 0.3891 0.041 Uiso 1 1 calc R . .
C3 C 0.1580(5) 0.4713(3) 0.5628(2) 0.0224(7) Uani 1 1 d . . .
H3A H 0.0525 0.5130 0.5827 0.029 Uiso 1 1 calc R . .
H3B H 0.2438 0.5287 0.5439 0.029 Uiso 1 1 calc R . .
C4 C 0.2627(5) 0.4056(3) 0.6291(2) 0.0207(7) Uani 1 1 d . . .
H4 H 0.3700 0.3668 0.6086 0.027 Uiso 1 1 calc R . .
C5 C 0.1401(6) 0.3130(4) 0.6613(2) 0.0290(8) Uani 1 1 d . . .
H5A H 0.2110 0.2747 0.7048 0.038 Uiso 1 1 calc R . .
H5B H 0.1040 0.2563 0.6210 0.038 Uiso 1 1 calc R . .
H5C H 0.0262 0.3484 0.6788 0.038 Uiso 1 1 calc R . .
C6 C 0.3437(5) 0.4902(3) 0.6925(2) 0.0218(7) Uani 1 1 d . . .
H6 H 0.4100 0.4422 0.7324 0.028 Uiso 1 1 calc R . .
C7 C 0.4927(5) 0.5729(4) 0.6656(2) 0.0272(8) Uani 1 1 d . . .
H7A H 0.4328 0.6227 0.6252 0.035 Uiso 1 1 calc R . .
H7B H 0.5381 0.6223 0.7090 0.035 Uiso 1 1 calc R . .
C8 C 0.6603(6) 0.5138(4) 0.6351(3) 0.0378(10) Uani 1 1 d . . .
H8A H 0.7580 0.5710 0.6270 0.049 Uiso 1 1 calc R . .
H8B H 0.6204 0.4761 0.5860 0.049 Uiso 1 1 calc R . .
H8C H 0.7111 0.4561 0.6723 0.049 Uiso 1 1 calc R . .
C9 C 0.1930(5) 0.5552(3) 0.7326(2) 0.0213(7) Uani 1 1 d . . .
C10 C 0.1188(6) 0.6603(3) 0.7050(2) 0.0249(8) Uani 1 1 d . . .
H10 H 0.1604 0.6936 0.6577 0.032 Uiso 1 1 calc R . .
C11 C -0.0137(6) 0.7175(3) 0.7448(2) 0.0281(8) Uani 1 1 d . . .
H11H -0.0656 0.7908 0.7248 0.036 Uiso 1 1 calc R . .
C12 C -0.0739(6) 0.6733(4) 0.8117(2) 0.0278(8) Uani 1 1 d . . .
H12 H -0.1670 0.7153 0.8392 0.036 Uiso 1 1 calc R . .
C13 C -0.0019(6) 0.5686(4) 0.8404(2) 0.0265(8) Uani 1 1 d . . .
C14 C 0.1313(5) 0.5102(3) 0.8001(2) 0.0234(8) Uani 1 1 d . . .
H14 H 0.1819 0.4364 0.8198 0.030 Uiso 1 1 calc R . .
C20 C 0.7093(7) 0.2841(5) 1.0502(3) 0.0414(11) Uani 1 1 d . . .
H20A H 0.6484 0.3193 1.0927 0.054 Uiso 1 1 calc R . .
H20B H 0.7521 0.3445 1.0166 0.054 Uiso 1 1 calc R . .
H20C H 0.8179 0.2384 1.0710 0.054 Uiso 1 1 calc R . .
C21 C 0.4877(7) 0.1235(5) 1.0570(3) 0.0410(11) Uani 1 1 d . . .
H21A H 0.4403 0.1642 1.1006 0.053 Uiso 1 1 calc R . .
H21B H 0.5842 0.0677 1.0760 0.053 Uiso 1 1 calc R . .
H21C H 0.3833 0.0830 1.0281 0.053 Uiso 1 1 calc R . .
C22 C 0.6542(6) 0.1458(3) 0.9408(2) 0.0248(8) Uani 1 1 d . . .
H22A H 0.5532 0.1026 0.9118 0.032 Uiso 1 1 calc R . .
H22B H 0.7472 0.0900 0.9629 0.032 Uiso 1 1 calc R . .
C23 C 0.7484(5) 0.2230(3) 0.8856(2) 0.0221(7) Uani 1 1 d . . .
H23 H 0.8433 0.2688 0.9162 0.029 Uiso 1 1 calc R . .
C24 C 0.6086(6) 0.3070(4) 0.8447(2) 0.0290(8) Uani 1 1 d . . .
H24A H 0.5114 0.2639 0.8133 0.038 Uiso 1 1 calc R . .
H24B H 0.6755 0.3580 0.8115 0.038 Uiso 1 1 calc R . .
H24C H 0.5491 0.3530 0.8830 0.038 Uiso 1 1 calc R . .
C25 C 0.8541(5) 0.1512(3) 0.8274(2) 0.0201(7) Uani 1 1 d . . .
H25 H 0.9081 0.2070 0.7933 0.026 Uiso 1 1 calc R . .
C26 C 1.0222(6) 0.0857(4) 0.8681(2) 0.0283(8) Uani 1 1 d . . .
H26A H 1.0938 0.1379 0.9040 0.037 Uiso 1 1 calc R . .
H26B H 0.9748 0.0224 0.8982 0.037 Uiso 1 1 calc R . .
C27 C 1.1528(6) 0.0374(4) 0.8118(3) 0.0356(10) Uani 1 1 d . . .
H27A H 1.0856 -0.0210 0.7794 0.046 Uiso 1 1 calc R . .
H27B H 1.2632 0.0024 0.8403 0.046 Uiso 1 1 calc R . .
H27C H 1.1941 0.0997 0.7792 0.046 Uiso 1 1 calc R . .
C28 C 0.7250(5) 0.0740(3) 0.7756(2) 0.0220(7) Uani 1 1 d . . .
C29 C 0.6682(5) -0.0349(3) 0.7991(2) 0.0238(8) Uani 1 1 d . . .
H29 H 0.7118 -0.0637 0.8505 0.031 Uiso 1 1 calc R . .
C30 C 0.5507(5) -0.1019(3) 0.7501(2) 0.0263(8) Uani 1 1 d . . .
H30 H 0.5114 -0.1776 0.7677 0.034 Uiso 1 1 calc R . .
C31 C 0.4871(6) -0.0654(3) 0.6769(2) 0.0260(8) Uani 1 1 d . . .
H31H 0.4048 -0.1144 0.6428 0.034 Uiso 1 1 calc R . .
C32 C 0.5427(6) 0.0430(4) 0.6529(2) 0.0258(8) Uani 1 1 d . . .
C33 C 0.6604(5) 0.1116(4) 0.7018(2) 0.0240(8) Uani 1 1 d . . .
H33 H 0.6986 0.1876 0.6842 0.031 Uiso 1 1 calc R . .
ループ_
_原子_サイト_不等_ラベル
_原子_サイト_不等_U_11
_原子_サイト_不等_U_22
_原子_サイト_不等_U_33
_原子_サイト_不等_U_23
_原子_サイト_不等_U_13
_原子_サイト_不等_U_12
Cl1 0.0230(5) 0.0271(5) 0.0358(5) -0.0027(4) -0.0009(3) 0.0042(3)
Cl2 0.0231(4) 0.0250(4) 0.0353(5) -0.0018(4) -0.0017(3) -0.0047(3)
O1 0.0351(18) 0.0412(18) 0.0333(16) 0.0069(14) 0.0084(13) 0.0127(14)
N1 0.0190(15) 0.0277(16) 0.0181(14) 0.0011(12) -0.0043(11) -0.0050(12)
O2 0.0330(17) 0.052(2) 0.0214(13) 0.0053(14) -0.0109(11) -0.0124(15)
N2 0.0224(17) 0.0311(17) 0.0272(16) 0.0015(14) 0.0018(13) 0.0078(14)
C1 0.029(2) 0.044(2) 0.0261(19) -0.0056(18) 0.0013(16) 0.0060(18)
C2 0.025(2) 0.041(2) 0.0259(18) 0.0107(17) -0.0083(15) -0.0045(17)
C3 0.0200(18) 0.0203(17) 0.0259(17) 0.0015(14) -0.0042(14) -0.0042(13)
C4 0.0188(18) 0.0229(17) 0.0198(16) -0.0007(14) -0.0019(13) 0.0026(14)
C5 0.033(2) 0.0253(19) 0.0280(19) 0.0018(15) -0.0032(16) -0.0035(16)
C6 0.0174(18) 0.0263(18) 0.0203(16) -0.0021(14) -0.0064(13) 0.0059(14)
C7 0.0176(19) 0.030(2) 0.032(2) -0.0103(17) -0.0063(14) 0.0003(15)
C8 0.020(2) 0.040(2) 0.054(3) -0.011(2) 0.0051(18) -0.0026(18)
C9 0.0175(18) 0.0256(18) 0.0194(16) -0.0055(14) -0.0067(13) 0.0009(14)
C10 0.0233(19) 0.0245(18) 0.0257(18) 0.0002(15) -0.0039(14) 0.0005(14)
C11 0.023(2) 0.0279(19) 0.032(2) 0.0003(16) -0.0088(15) 0.0054(15)
C12 0.0196(19) 0.031(2) 0.032(2) -0.0052(17) -0.0005(15) 0.0054(15)
C13 0.022(2) 0.033(2) 0.0236(17) 0.0001(16) -0.0024(14) 0.0030(16)
C14 0.0202(18) 0.0237(19) 0.0250(18) 0.0001(15) -0.0051(14) 0.0046(14)
C20 0.040(3) 0.051(3) 0.032(2) -0.012(2) -0.0028(19) -0.001(2)
C21 0.039(3) 0.049(3) 0.037(2) 0.010(2) 0.0164(19) 0.010(2)
C22 0.027(2) 0.0229(18) 0.0249(18) -0.0006(15) 0.0024(15) 0.0020(15)
C23 0.0209(18) 0.0224(17) 0.0221(17) -0.0019(14) -0.0027(13) 0.0025(13)
C24 0.032(2) 0.0271(19) 0.0274(19) 0.0020(16) -0.0009(16) 0.0077(16)
C25 0.0148(16) 0.0245(17) 0.0200(16) 0.0009(14) -0.0032(12) 0.0011(13)
C26 0.0207(19) 0.033(2) 0.0301(19) -0.0017(17) -0.0040(15) 0.0065(16)
C27 0.025(2) 0.039(2) 0.043(2) 0.001(2) 0.0045(17) 0.0067(18)
C28 0.0179(18) 0.0271(18) 0.0209(17) -0.0011(15) 0.0006(13) 0.0049(14)
C29 0.0215(19) 0.0248(18) 0.0251(17) -0.0013(15) 0.0014(14) 0.0032(14)
C30 0.024(2) 0.0218(18) 0.033(2) -0.0042(16) 0.0055(15) -0.0009(15)
C31 0.0188(19) 0.031(2) 0.0283(19) -0.0104(16) 0.0013(14) -0.0021(15)
C32 0.0212(19) 0.035(2) 0.0213(17) -0.0022(15) 0.0023(14) -0.0019(16)
C33 0.0173(18) 0.0299(19) 0.0246(18) 0.0005(15) 0.0014(13) -0.0043(14)
_geom_特定な詳細
;
すべて esds (2つのl.s. 平面間の二面角におけるesdを除く)を、フル共分散マトリックスを用いて見積もる。セル esdsを 距離, 角度及び ねじれ角中のesdsの見積もりで個々に考慮に入れる; セルパラメータ中のesds間の相互関係は、これらが結晶シンメトリによって定義される場合だけ使用される。 セル esds の概算の(等方性)処理を、l.s. 平面に係わるesdsを見積もるために使用する。
;
ループ_
_geom_結合 _原子_サイト_ラベル_1
_geom_結合 _原子_サイト_ラベル_2
_geom_結合 _距離
_geom_結合 _サイト_シンメトリ_2
_geom_結合 _publ_flag
O1 C13 1.355(5) . ?
O1H1 0.86(11) . ?
N1 C1 1.482(5) . ?
N1 C3 1.499(5) . ?
N1 C2 1.504(5) . ?
N1H1A 0.9100 . ?
O2 C32 1.374(5) . ?
O2 H2 0.90(9) . ?
N2 C20 1.485(6) . ?
N2 C21 1.495(6) . ?
N2 C22 1.497(5) . ?
N2 H2A 0.9100 . ?
C1H1A 0.9801 . ?
C1H1B 0.9801 . ?
C1H1C 0.9801 . ?
C2 H2A 0.9801 . ?
C2 H2B 0.9801 . ?
C2 H2C 0.9801 . ?
C3 C4 1.524(5) . ?
C3 H3A 0.9800 . ?
C3 H3B 0.9800 . ?
C4 C5 1.522(5) . ?
C4 C6 1.553(5) . ?
C4 H4 0.9800 . ?
C5 H5A 0.9801 . ?
C5 H5B 0.9801 . ?
C5 H5C 0.9801 . ?
C6 C9 1.528(5) . ?
C6 C7 1.533(6) . ?
C6 H6 0.9800 . ?
C7 C8 1.511(6) . ?
C7 H7A 0.9800 . ?
C7 H7B 0.9800 . ?
C8 H8A 0.9801 . ?
C8 H8B 0.9801 . ?
C8 H8C 0.9801 . ?
C9 C14 1.392(5) . ?
C9 C10 1.398(5) . ?
C10 C11 1.386(6) . ?
C10 H10 0.9800 . ?
C11 C12 1.376(6) . ?
C11H11 0.9800 . ?
C12 C13 1.395(6) . ?
C12 H12 0.9800 . ?
C13 C14 1.402(5) . ?
C14 H14 0.9800 . ?
C20 H20A 0.9801 . ?
C20 H20B 0.9801 . ?
C20 H20C 0.9801 . ?
C21H21A 0.9801 . ?
C21H21B 0.9801 . ?
C21H21C 0.9801 . ?
C22 C23 1.513(5) . ?
C22 H22A 0.9800 . ?
C22 H22B 0.9800 . ?
C23 C24 1.525(5) . ?
C23 C25 1.556(5) . ?
C23 H23 0.9800 . ?
C24H24A 0.9801 . ?
C24H24B 0.9801 . ?
C24H24C 0.9801 . ?
C25 C28 1.523(5) . ?
C25 C26 1.537(5) . ?
C25 H25 0.9800 . ?
C26 C27 1.517(5) . ?
C26 H26A 0.9800 . ?
C26 H26B 0.9800 . ?
C27 H27A 0.9801 . ?
C27 H27B 0.9801 . ?
C27 H27C 0.9801 . ?
C28 C33 1.397(5) . ?
C28 C29 1.400(6) . ?
C29 C30 1.382(6) . ?
C29 H29 0.9800 . ?
C30 C31 1.381(6) . ?
C30 H30 0.9800 . ?
C31 C32 1.395(6) . ?
C31H31 0.9800 . ?
C32 C33 1.392(6) . ?
C33 H33 0.9800 . ?
ループ_
_geom_角度_原子_サイト_ラベル_1
_geom_角度_原子_サイト_ラベル_2
_geom_角度_原子_サイト_ラベル_3
_geom_角度
_geom_角度_サイト_シンメトリ_1
_geom_角度_サイト_シンメトリ_3
_geom_角度_publ_flag
C13 O1H1 116(6) . . ?
C1 N1 C3 113.4(3) . . ?
C1 N1 C2 111.2(3) . . ?
C3 N1 C2 109.4(3) . . ?
C1 N1H1A 107.5 . . ?
C3 N1H1A 107.5 . . ?
C2 N1H1A 107.5 . . ?
C32 O2 H2 127(6) . . ?
C20 N2 C21 110.7(4) . . ?
C20 N2 C22 113.7(3) . . ?
C21 N2 C22 109.6(3) . . ?
C20 N2 H2A 107.5 . . ?
C21 N2 H2A 107.5 . . ?
C22 N2 H2A 107.5 . . ?
N1 C1H1A 109.5 . . ?
N1 C1H1B 109.5 . . ?
H1A C1H1B 109.5 . . ?
N1 C1H1C 109.5 . . ?
H1A C1H1C 109.5 . . ?
H1B C1H1C 109.5 . . ?
N1 C2 H2A 109.5 . . ?
N1 C2 H2B 109.5 . . ?
H2A C2 H2B 109.5 . . ?
N1 C2 H2C 109.5 . . ?
H2A C2 H2C 109.5 . . ?
H2B C2 H2C 109.5 . . ?
N1 C3 C4 114.8(3) . . ?
N1 C3 H3A 108.6 . . ?
C4 C3 H3A 108.6 . . ?
N1 C3 H3B 108.6 . . ?
C4 C3 H3B 108.6 . . ?
H3A C3 H3B 107.6 . . ?
C5 C4 C3 112.1(3) . . ?
C5 C4 C6 111.9(3) . . ?
C3 C4 C6 110.4(3) . . ?
C5 C4 H4 107.4 . . ?
C3 C4 H4 107.4 . . ?
C6 C4 H4 107.4 . . ?
C4 C5 H5A 109.5 . . ?
C4 C5 H5B 109.5 . . ?
H5A C5 H5B 109.5 . . ?
C4 C5 H5C 109.5 . . ?
H5A C5 H5C 109.5 . . ?
H5B C5 H5C 109.5 . . ?
C9 C6 C7 111.2(3) . . ?
C9 C6 C4 114.0(3) . . ?
C7 C6 C4 113.7(3) . . ?
C9 C6 H6 105.7 . . ?
C7 C6 H6 105.7 . . ?
C4 C6 H6 105.7 . . ?
C8 C7 C6 114.2(4) . . ?
C8 C7 H7A 108.7 . . ?
C6 C7 H7A 108.7 . . ?
C8 C7 H7B 108.7 . . ?
C6 C7 H7B 108.7 . . ?
H7A C7 H7B 107.6 . . ?
C7 C8 H8A 109.5 . . ?
C7 C8 H8B 109.5 . . ?
H8A C8 H8B 109.5 . . ?
C7 C8 H8C 109.5 . . ?
H8A C8 H8C 109.5 . . ?
H8B C8 H8C 109.5 . . ?
C14 C9 C10 118.7(3) . . ?
C14 C9 C6 119.0(3) . . ?
C10 C9 C6 122.2(3) . . ?
C11 C10 C9 119.9(4) . . ?
C11 C10 H10 120.0 . . ?
C9 C10 H10 120.0 . . ?
C12 C11 C10 121.3(4) . . ?
C12 C11H11 119.3 . . ?
C10 C11H11 119.3 . . ?
C11 C12 C13 119.8(4) . . ?
C11 C12 H12 120.1 . . ?
C13 C12 H12 120.1 . . ?
O1 C13 C12 118.6(4) . . ?
O1 C13 C14 122.3(4) . . ?
C12 C13 C14 119.0(4) . . ?
C9 C14 C13 121.2(3) . . ?
C9 C14 H14 119.4 . . ?
C13 C14 H14 119.4 . . ?
N2 C20 H20A 109.5 . . ?
N2 C20 H20B 109.5 . . ?
H20A C20 H20B 109.5 . . ?
N2 C20 H20C 109.5 . . ?
H20A C20 H20C 109.5 . . ?
H20B C20 H20C 109.5 . . ?
N2 C21H21A 109.5 . . ?
N2 C21H21B 109.5 . . ?
H21A C21H21B 109.5 . . ?
N2 C21H21C 109.5 . . ?
H21A C21H21C 109.5 . . ?
H21B C21H21C 109.5 . . ?
N2 C22 C23 114.4(3) . . ?
N2 C22 H22A 108.7 . . ?
C23 C22 H22A 108.7 . . ?
N2 C22 H22B 108.7 . . ?
C23 C22 H22B 108.7 . . ?
H22A C22 H22B 107.6 . . ?
C22 C23 C24 111.7(3) . . ?
C22 C23 C25 111.3(3) . . ?
C24 C23 C25 111.8(3) . . ?
C22 C23 H23 107.3 . . ?
C24 C23 H23 107.3 . . ?
C25 C23 H23 107.3 . . ?
C23 C24H24A 109.5 . . ?
C23 C24H24B 109.5 . . ?
H24A C24H24B 109.5 . . ?
C23 C24H24C 109.5 . . ?
H24A C24H24C 109.5 . . ?
H24B C24H24C 109.5 . . ?
C28 C25 C26 112.8(3) . . ?
C28 C25 C23 113.7(3) . . ?
C26 C25 C23 111.4(3) . . ?
C28 C25 H25 106.1 . . ?
C26 C25 H25 106.1 . . ?
C23 C25 H25 106.1 . . ?
C27 C26 C25 112.3(3) . . ?
C27 C26 H26A 109.1 . . ?
C25 C26 H26A 109.1 . . ?
C27 C26 H26B 109.1 . . ?
C25 C26 H26B 109.1 . . ?
H26A C26 H26B 107.9 . . ?
C26 C27 H27A 109.5 . . ?
C26 C27 H27B 109.5 . . ?
H27A C27 H27B 109.5 . . ?
C26 C27 H27C 109.5 . . ?
H27A C27 H27C 109.5 . . ?
H27B C27 H27C 109.5 . . ?
C33 C28 C29 118.2(4) . . ?
C33 C28 C25 119.6(3) . . ?
C29 C28 C25 122.2(3) . . ?
C30 C29 C28 120.1(4) . . ?
C30 C29 H29 120.0 . . ?
C28 C29 H29 120.0 . . ?
C31 C30 C29 122.0(4) . . ?
C31 C30 H30 119.0 . . ?
C29 C30 H30 119.0 . . ?
C30 C31 C32 118.4(4) . . ?
C30 C31H31 120.8 . . ?
C32 C31H31 120.8 . . ?
O2 C32 C31 117.4(4) . . ?
O2 C32 C33 122.3(4) . . ?
C31 C32 C33 120.3(4) . . ?
C28 C33 C32 121.1(4) . . ?
C28 C33 H33 119.5 . . ?
C32 C33 H33 119.5 . . ?
_回折_測定されたフラクション_シータ_最大 0.775
_回折_reflns_シータ_フル 75.11
_回折_測定されたフラクション_シータ_フル 0.775
_リファイン_diff_密度_最大 0.686
_リファイン_diff_密度_最小 -0.696
_リファイン_diff_密度_rms 0.072 。
【００６２】
例13: 形 Bの単結晶構造分析
例７〜９のうちの１つにしたがって製造された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の無色塊（おおよその面積0.44 ×0.40×0.35 mm） をランダム配列でガラス繊維上に載せる。予備試験及びデータ収集を、Nonius KappaCCD回折計でMo Ka 線 (λ= 0.71073オングストローム)で行う。
【００６３】
データ収集のためのセルコンスタント及び配向マトリックスが、範囲５°＜θ＜２７°での６１７２反射の設定角を用いて最小二乗リファンメントから得られる。斜方晶系セルパラメータ及び計算容量は次の通りである:
a = 7.0882(3), b = 11.8444(6), c = 17.6708(11) オングストローム, V = 1483.6(2) オングストローム3 。 Z=4及び式量257.79に対して、計算密度は1.15 g ・ cm-3である。 from DENZO/SCALEPACKからの正確なモザイシティ（mosaicity）は、中程度の結晶品質を示す0.68° (＜1 mod, ＜2 poor) である。スペースグループは、プログラムABSENによって測定される。 システマテックプレゼンス（systematic presence）：
h00 h=2n
0k0 k=2n
00l l=2n
から及びその後の最小二乗リファインメントから, スペースグループをP212121(ナンバー19)であると判断する。
【００６４】
データを、温度343 ± 1 Kで55.0°の最大2q 値に集める。
【００６５】
例12及び13からのデータを 表3で比べる:
【００６６】
【表３】
【００６７】
分子内の距離の完全な基準に関する、通常知られている“cif”-文献中に集められいるような形Ｂに関するデータを、表４に示す。
【００６８】
表 4:
_監査クリエーション法 SHELXL-97
_化学名（系統的）
;
?
;
_化学名_通常 ?
_化学_融点 ?
_化学式_部分 ?
_化学式_合計
'C14 H2 H22 Cl N O'
_化学式量 257.79
ループ_
_原子_タイプ_符号
_原子_タイプ_表示
_原子_タイプ_scat_表示_リアル
_原子_タイプ_scat_表示_イメージ
_原子_タイプ_scat_源
'C' 'C' 0.0033 0.0016
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'Cl' 'Cl' 0.1484 0.1585
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'O' 'O' 0.0106 0.0060
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'N' 'N' 0.0061 0.0033
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'H' 'H' 0.0000 0.0000
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'H' 'H' 0.0000 0.0000
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
_シンメトリ_セル_設定 ?
_シンメトリ_スペースグループ名_H-M ?
ループ_
_シンメトリ_equiv_pos_as_xyz
'x, y, z'
'-x+1/2, -y, z+1/2'
'-x, y+1/2, -z+1/2'
'x+1/2, -y+1/2, -z'
_セル_長さ_a 7.0882(3)
_セル_長さ_b 11.8444(6)
_セル_長さ_c 17.6708(11)
_セル_角度_アルファ 90.00
_セル_角度_ベータ 90.00
_セル_角度_ガンマ 90.00
_セル_容量 1483.56(13)
_セル_式_ユニット_Z 4
_セル_測定温度 343 (2)
_セル_測定_reflns_使用された ?
_セル_測定_シータ_分 ?
_セル_測定_シータ_最大 ?
_供試結晶_表示 ?
_供試結晶_色 ?
_供試結晶_サイズ_最大 ?
_供試結晶_サイズ_中間 ?
_供試結晶_サイズ_分 ?
_供試結晶_密度_測定 ?
_供試結晶_密度_回折 1.154
_供試結晶_密度_法 '測定されない'
_供試結晶_F_000 560
_実験吸収係数_mu 0.244
_実験吸収収集_タイプ ?
_実験吸収収集_T_分 ?
_実験吸収収集_T_最大 ?
_実験吸収法_詳細 ?
_実験_スペシャル_詳細
;
?
;
_回折_環境温度 343 (2)
_回折_線_波長 0.71073
_回折_線_タイプ MoK\a
_回折_線_源 'ファイン-フォーカス密閉管'
_回折_線_単色光分光器 グラファイト
_回折_測定_装置_タイプ ?
_回折_測定_法 ?
_回折_検出域_resol_平均 ?
_回折_スタンダード_ナンバー ?
_回折_スタンダード_インターバル_カウント ?
_回折_スタンダード_インターバル_タイム ?
_回折_スタンダード_崩壊_% ?
_回折_reflns_ナンバー 3207
_回折_reflns_av_R_equivalents 0.0000
_回折_reflns_av_sigmaI/netI 0.0554
_回折_reflns_リミット_h_分 -9
_回折_reflns_リミット_h_最大 9
_回折_reflns_リミット_k_分 -15
_回折_reflns_リミット_k_最大 15
_回折_reflns_リミット_l_分 -22
_回折_reflns_リミット_l_最大 22
_回折_reflns_シータ_分 5.04
_回折_reflns_シータ_最大 27.49
_reflns_ナンバー_トータル 3207
_reflns_ナンバー_gt 2527
_reflns_閾値_表示 >2シグマ(I)
_コンピュータ_データ_収集 ?
_コンピュータ_セル_リファインメント ?
_コンピュータ_データ_リダクション ?
_コンピュータ_構造解法 'SHELXS-97 (Sheldrick, 1990)'
_コンピュータ_構造_リファインメント 'SHELXL-97 (Sheldrick, 1997)'
_コンピュータ_分子_グラフィックス ?
_コンピュータ_パブリケイションマテリアル ?
_リファン _特定な詳細
;
すべての反射に対するF^2^ のリファインメント 。加重された R-ファクタ wR 及び
適合度 SはF^2^に基づき, 通常の R-ファクタ R はFに基づき, この Fは負のF^2^に対してゼロに設定。 F^2^ > 2シグマ(F^2^)の閾値 表示を、 R-ファクタ(gt) 等を算出するためにだけ使用し、そしてリファインメントに対する反射の選択に関係しない。 F^2^ に基づくR-フェクタは、実質上Fに基づくR-フェクタの約２倍大きく, そしてすべてのデータに基づくR-フェクタはより一層大きくなる。
;
_リファイン_ls_構造_ファクタ_係数 Fsqd
_リファイン_ls_マトリックス_タイプ フル
_リファイン_ls_計量_スキーム calc
_リファイン_ls_計量_詳細
'calc w=1/[\s^2^(Fo^2^)+(0.0664P)^2^+0.0700P] この場合P=(Fo^2^+2Fc^2^)/3'
_原子_サイト_ソルーション_プライマリ direct
_原子_サイト_ソルーション_セコンダリ difmap
_原子_サイト_ソルーション_水素 geom
_リファイン_ls_水素処理 混合
_リファイン_ls_エクスティンクション_法 SHELXL
_リファイン_ls_エクスティンクション_係数 0.033(7)
_リファイン_ls_エクスティンクション_表示
'Fc^*^=kFc[1+0.001xFc^2^\l^3^/sin(2\q)]^-1/4^'
_リファイン_ls_abs_構造_詳細
'Flack H D (1983), Acta Cryst. A39, 876-881'
_リファイン_ls_abs_構造_Flack -0.03(8)
_リファイン_ls_ナンバー_reflns 3207
_リファイン_ls_ナンバー_パラメータ 167
_リファイン_ls_ナンバー_リストレイントs 0
_リファイン_ls_R_ファクタ_すべて 0.0598
_リファイン_ls_R_ファクタ_gt 0.0440
_リファイン_ls_wR_ファクタ_ref 0.1246
_リファイン_ls_wR_ファクタ_gt 0.1137
_リファイン_ls_適合度_ref 1.012
_リファイン_ls_制限された_S_すべて 1.012
_リファイン_ls_シフト/su_最大 0.001
_リファイン_ls_シフト/su_平均 0.000
ループ_
_原子_サイト_ラベル
_原子_サイト_タイプ_符号
_原子_サイト_fract_x
_原子_サイト_fract_y
_原子_サイト_fract_z
_原子_サイト_U_iso_又は_equiv
_原子_サイト_adp_タイプ
_原子_サイト_オキュパンシー
_原子_サイト_シンメトリ_多数
_原子_サイト_calc_flag
_原子_サイト_リファインメント_flags
_原子_サイト_不規則_アセンブリ
_原子_サイト_不規則_グループ
Cl Cl 0.79778(8) -0.19590(5) 0.76458(4) 0.0741(2) Uani 1 1 d . . .
O33 O 0.4870(3) 0.0085(2) 0.34428(12) 0.0944(7) Uani 1 1 d . . .
H33 H 0.516(4) 0.066(2) 0.329(2) 0.080(10) Uiso 1 1 d . . .
N6 N 0.5522(3) 0.15710(17) 0.75449(11) 0.0635(5) Uani 1 1 d . . .
H6 H 0.471(3) 0.1983(17) 0.7365(13) 0.054(6) Uiso 1 1 d . . .
C1 C 1.1558(4) -0.0160(3) 0.5596(2) 0.0984(9) Uani 1 1 d . . .
H1A H 1.0962 -0.0753 0.5313 0.148 Uiso 1 1 calc R . .
H1B H 1.2620 -0.0460 0.5867 0.148 Uiso 1 1 calc R . .
H1C H 1.1980 0.0419 0.5256 0.148 Uiso 1 1 calc R . .
C2 C 1.0168(3) 0.0333(2) 0.61491(17) 0.0746(7) Uani 1 1 d . . .
H2A H 1.0815 0.0871 0.6472 0.090 Uiso 1 1 calc R . .
H2B H 0.9682 -0.0266 0.6469 0.090 Uiso 1 1 calc R . .
C3 C 0.8514(3) 0.09247(19) 0.57579(13) 0.0585(5) Uani 1 1 d . . .
H3 H 0.9079 0.1455 0.5398 0.070 Uiso 1 1 calc R . .
C4 C 0.7395(3) 0.16542(17) 0.63274(13) 0.0585(5) Uani 1 1 d . . .
H4 H 0.8312 0.2119 0.6602 0.070 Uiso 1 1 calc R . .
C5 C 0.6394(3) 0.09217(18) 0.69087(13) 0.0635(5) Uani 1 1 d . . .
H5A H 0.5415 0.0492 0.6655 0.076 Uiso 1 1 calc R . .
H5B H 0.7293 0.0388 0.7117 0.076 Uiso 1 1 calc R . .
C6 C 0.4611(5) 0.0782(3) 0.80888(19) 0.0960(9) Uani 1 1 d . . .
H6A H 0.3594 0.0393 0.7842 0.144 Uiso 1 1 calc R . .
H6B H 0.4128 0.1200 0.8512 0.144 Uiso 1 1 calc R . .
H6C H 0.5524 0.0243 0.8264 0.144 Uiso 1 1 calc R . .
C7 C 0.6834(5) 0.2342(3) 0.79430(17) 0.0952(9) Uani 1 1 d . . .
H7A H 0.7907 0.1923 0.8120 0.143 Uiso 1 1 calc R . .
H7B H 0.6200 0.2680 0.8366 0.143 Uiso 1 1 calc R . .
H7C H 0.7246 0.2922 0.7601 0.143 Uiso 1 1 calc R . .
C31 C 0.7273(3) 0.01306(18) 0.52863(12) 0.0569(5) Uani 1 1 d . . .
C32 C 0.6643(3) 0.04721(19) 0.45831(13) 0.0613(5) Uani 1 1 d . . .
H32 H 0.6984 0.1181 0.4403 0.074 Uiso 1 1 calc R . .
C33 C 0.5509(3) -0.0219(2) 0.41378(14) 0.0679(6) Uani 1 1 d . . .
C34 C 0.5050(3) -0.1291(2) 0.43950(16) 0.0735(7) Uani 1 1 d . . .
H34 H 0.4325 -0.1772 0.4097 0.088 Uiso 1 1 calc R . .
C35 C 0.5679(4) -0.1637(2) 0.50977(16) 0.0750(7) Uani 1 1 d . . .
H35 H 0.5352 -0.2351 0.5274 0.090 Uiso 1 1 calc R . .
C36 C 0.6782(3) -0.09456(19) 0.55416(14) 0.0658(6) Uani 1 1 d . . .
H36 H 0.7200 -0.1195 0.6012 0.079 Uiso 1 1 calc R . .
C41 C 0.6029(4) 0.2461(2) 0.59309(16) 0.0802(7) Uani 1 1 d . . .
H41A H 0.5030 0.2036 0.5700 0.120 Uiso 1 1 calc R . .
H41B H 0.6693 0.2879 0.5549 0.120 Uiso 1 1 calc R . .
H41C H 0.5506 0.2975 0.6295 0.120 Uiso 1 1 calc R . .
ループ_
_原子_サイト_不等_ラベル
_原子_サイト_不等_U_11
_原子_サイト_不等_U_22
_原子_サイト_不等_U_33
_原子_サイト_不等_U_23
_原子_サイト_不等_U_13
_原子_サイト_不等_U_12
Cl 0.0707(3) 0.0656(3) 0.0860(4) 0.0046(3) -0.0013(3) -0.0128(3)
O33 0.1018(14) 0.1073(16) 0.0741(13) 0.0123(12) -0.0167(10) -0.0428(12)
N6 0.0630(10) 0.0682(10) 0.0594(12) 0.0060(8) 0.0034(9) 0.0149(9)
C1 0.0675(14) 0.106(2) 0.122(3) -0.0124(19) 0.0145(15) 0.0174(15)
C2 0.0520(11) 0.0864(16) 0.0854(17) -0.0006(13) -0.0005(11) 0.0117(11)
C3 0.0520(10) 0.0639(11) 0.0597(12) 0.0054(9) 0.0044(9) -0.0018(9)
C4 0.0619(11) 0.0541(10) 0.0594(12) 0.0039(8) -0.0006(9) 0.0009(8)
C5 0.0679(12) 0.0575(11) 0.0650(13) 0.0048(10) 0.0092(11) 0.0092(10)
C6 0.1016(19) 0.100(2) 0.087(2) 0.0228(17) 0.0333(17) 0.0144(17)
C7 0.0951(18) 0.118(2) 0.0731(17) -0.0210(15) -0.0121(16) -0.0001(18)
C31 0.0529(9) 0.0585(11) 0.0592(12) 0.0021(9) 0.0123(9) 0.0037(9)
C32 0.0597(11) 0.0633(12) 0.0609(13) 0.0000(9) 0.0078(10) -0.0083(9)
C33 0.0645(11) 0.0813(15) 0.0578(13) -0.0030(11) 0.0069(10) -0.0135(12)
C34 0.0689(13) 0.0707(14) 0.0809(17) -0.0113(13) 0.0153(12) -0.0161(11)
C35 0.0866(15) 0.0585(12) 0.0799(17) 0.0007(11) 0.0238(14) -0.0033(12)
C36 0.0717(13) 0.0584(11) 0.0672(13) 0.0039(10) 0.0129(12) 0.0062(11)
C41 0.0963(17) 0.0707(14) 0.0734(16) 0.0141(12) 0.0053(14) 0.0239(13)
_geom_特定な詳細
;
すべて esds (2つのl.s. 平面間の二面角におけるesdを除く)を、フル共分散マトリックスを用いて見積もる。セル esdsを 距離, 角度及び ねじれ角中のesdsの見積もりで個々に考慮に入れる; セルパラメータ中のesds間の相互関係は、これらが結晶シンメトリによって定義される場合だけ使用される。 セル esds のおおよそ(等方性)処理を、l.s. 平面に係わるesdsを見積もるために使用する。
;
ループ_
_geom_結合 _原子_サイト_ラベル_1
_geom_結合 _原子_サイト_ラベル_2
_geom_結合 _距離
_geom_結合 _サイト_シンメトリ_2
_geom_結合 _publ_flag
O33 H33 0.76(3) . ?
O33 C33 1.358(3) . ?
N6 H6 0.82(2) . ?
N6 C7 1.481(4) . ?
N6 C6 1.488(3) . ?
N6 C5 1.496(3) . ?
C1 C2 1.505(4) . ?
C2 C3 1.531(3) . ?
C3 C31 1.534(3) . ?
C3 C4 1.546(3) . ?
C4 C5 1.520(3) . ?
C4 C41 1.530(3) . ?
C31 C32 1.381(3) . ?
C31 C36 1.396(3) . ?
C32 C33 1.391(3) . ?
C33 C34 1.387(4) . ?
C34 C35 1.382(4) . ?
C35 C36 1.377(4) . ?
ループ_
_geom_角度_原子_サイト_ラベル_1
_geom_角度_原子_サイト_ラベル_2
_geom_角度_原子_サイト_ラベル_3
_geom_角度
_geom_角度_サイト_シンメトリ_1
_geom_角度_サイト_シンメトリ_3
_geom_角度_publ_flag
H33 O33 C33 118(3) . . ?
H6 N6 C7 104.9(15) . . ?
H6 N6 C6 108.8(16) . . ?
C7 N6 C6 110.7(2) . . ?
H6 N6 C5 107.8(16) . . ?
C7 N6 C5 114.5(2) . . ?
C6 N6 C5 110.0(2) . . ?
C1 C2 C3 112.7(3) . . ?
C2 C3 C31 113.8(2) . . ?
C2 C3 C4 110.8(2) . . ?
C31 C3 C4 113.71(16) . . ?
C5 C4 C41 111.75(18) . . ?
C5 C4 C3 111.13(17) . . ?
C41 C4 C3 112.08(19) . . ?
N6 C5 C4 114.03(18) . . ?
C32 C31 C36 118.5(2) . . ?
C32 C31 C3 119.66(19) . . ?
C36 C31 C3 121.8(2) . . ?
C31 C32 C33 121.6(2) . . ?
O33 C33 C34 117.5(2) . . ?
O33 C33 C32 123.2(2) . . ?
C34 C33 C32 119.3(2) . . ?
C35 C34 C33 119.3(2) . . ?
C36 C35 C34 121.2(2) . . ?
C35 C36 C31 120.0(2) . . ?
_回折_測定されたフラクション_シータ_最大 0.977
_回折_reflns_シータ_フル 27.49
_回折_測定されたフラクション_シータ_フル 0.977
_リファイン_diff_密度_最大 0.265
_リファイン_diff_密度_分 -0.202
_リファイン_diff_密度_rms 0.061 。
【００６９】
例 14: 形A及びB のRAMAN スペクトル
形 A 及び B を、RAMAN 分光法を用いて調べる。 使用されるRAMAN分光光度計は Bruker Raman FT 100である。RAMAN マイクロシコピーは Renishaw 1000 System, 20x Obj. Long working 距離, ダイオードレーザー 785 nmである。ラマン分光法は、形 Aと Bを明らかに区別することができる。 2つの形の差異は、全スペクトル範囲(3200-50 cm-1)に現われるが, 800-200 cm-1の範囲での差異が最も顕著である。
【００７０】
形 A に関する結果を図 3に, 形 Bに関する結果を 図 6に示す。さらに、サンプルをRAMAN マイクロスコピーによって調べる。2つの形のスペクトルは区別することもできる。この場合, スペクトルは波長数範囲 2000 - 100 cm-1で得られる。
【００７１】
例 16: 変化する温度のX-線粉末回折実験
変化する温度のX-線粉末回折実験を、形 Aから形 Bを製造することによって実施する。
【００７２】
実験中、40-50°から形 Aを 形 Bに変換する。その結果は、より低い温度で形 Bを形 Aに変化させることで反転させることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の固体結晶形, その製造方法, その使用方法, 及びこれを含む鎮痛剤及び医薬調合物としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛症状の治療は医療において極めて重要である。最近、更なる痛み治療が世界的に要求されている。患者に合った、目的にかなった疼痛症状の治療（但しこれは患者に対して効果があり、そして満足のいく痛みの治療として理解される）が強く要求されており、この要求は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
【０００３】
本発明の根本的な課題は、痛みの治療に有用な、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の新規固形塩を見出すことである。
【０００４】
特許文献1〜３の例２５に、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩及びその製造が記載されている。 X-線回折によって立証されるように、その立体配置は、特許文献1で(-)-(1R,2S)として、そして特許文献２で 及び特許文献３で(-)-(1S,2S)として報告されているが、例25の構造式で示されるような1R,2R 立体配置が正しい。
【特許文献１】米国特許第6,248,737号
【特許文献２】第6,344,558号明細書
【特許文献３】欧州特許第693 475 B1号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者は、驚くべきことに (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、再現性のある方法で2つの異なる結晶形で製造することができることを見出した。 本発明は、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の新規形態 (形A)を提供する。この形Ａは、米国特許第6,248,737号及び第6,344,558号明細書並びに欧州特許第693 475 B1号明細書の例２５に記載された処理操作によって得られた、すでに知られている 形態(形B) と異なる。(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩のこの新規形Ａは、環境条件で極めて安定であり、したがって医薬調合物を製造するのに有用である。
【０００６】
新規 (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aを X-線粉末回折によって同定することができる。 X-線回折 (“XRPD”) パターン を、表1のように示されたピークリストと共に図１に示す。
【０００７】
環境温度でCu Ka 線を用いて測定した場合、粉末回折測定で次の値の１つ又はその組み合わせを示す、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の形Ａを特徴づける強度の点で最も重要なX-線ライン (2-シータ値)は、14.5± 0.2, 18.2±0.2, 20.4±0.2, 21.7±0.2 及び 25.5±0.2である。
【０００８】
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aを形Bと区別するために、 X-線回折ダイアグラムで, すなわちたとえば2-シータ値で十分な強度を有するラインで特有のピークを示すことが一層有利である。但しそこで形B は顕著な強度を有するラインを示さない。 CuKa 線を用いて環境温度で測定した場合、粉末回折パターンでの形Ａに対する、このような特徴のX-線ライン (2-シータ値) は次の通りである: 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.9±0.2, 20.4±0.2, 22.5±0.2, 27.3±0.2, 29.3±0.2 及び 30.4±0.2。
【０００９】
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aを同定する別の方法は、IR-分光法である。形A のIR-スペクトルは、表 2のように形Bと対比して示されるピークリストと共に図 2ように示される。
【００１０】
IR-スペクトルにおいて、 (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aに関して、次の IR バンドの組み合わせを示すことが特徴的である: 3180±4 cm-1, 2970±4 cm-1, 2695±4 cm-1 , 2115±4 cm-1 , 1698±4 cm-1, 1462±4 cm-1, 1032±4 cm-1 及び(又は) 972±4 cm-1。
【００１１】
RAMAN 法を、 (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aの同定に使用することもできる。特に図 3に示される 800 cm-1 〜200 cm-1の範囲 をRAMAN マイクロスコピーによって使用するのも有利である。
【００１２】
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の形 A の結晶構造分析は、エレメンタルセルの次のパラメータ (側面の長さ及び角度)を有する単斜晶を示した:
a: 7,11 オングストローム
b: 11,62 オングストローム
c: 17,43 オングストローム
β: 95,0°。
【００１３】
結晶形 Aの結晶のエレメンタルセルは、 1434±5オングストローム3 の値及び計算密度1.20 ± 0.01 g/cm3を有する。
【００１４】
更に、本発明は、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形A の製造方法に関する。
【００１５】
この方法は、本願に引用して援用する米国特許第6,248,737号及び第6,344,558号明細書並びに欧州特許第693 475 B1号明細書にしたがって 製造された、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形 Bから出発する。
【００１６】
この方法の１つの実施態様において、結晶形 Aの (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩は、結晶形 Bの (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩をアセトン, アセトニトリル 又はイソプロパノールに溶解させ, 場合によりついでろ過し, 溶液を放置して結晶化し、結晶形 Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶を単離し、 好ましくは再びろ過によって単離することによって製造される。
【００１７】
アセトン又はアセトニトリルが使用される場合、この製造工程中、温度を+ 40℃よりも低く, より好ましくは+ 25℃よりも低く、特にろ過後に維持するのが好ましい。更に、この製造工程中、溶剤 mlあたり5 mg〜1 mg,より好ましくは2.5 mg 〜1.4 mg, 特に2.0 mg〜1.4 mgの (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を溶解させるのが好ましい。
【００１８】
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩（結晶形 A）の結晶種を適用する場合、イソプロパノールを使用するのが好ましい。 使用されるイソプロパノールは水の容量あたり約0.5 %を含むのが好ましい。イソプロパノールへの、結晶形 Bの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の溶解は、室温より高い温度で, 好ましくは 65℃より高いが80℃を超えない温度で実施する。溶解の終了後、加熱を停止し、ついで結晶種を第一冷却工程中に添加する。その後得られた混合物を≦15℃, 好ましくは≦10℃、そして特に≦5℃に冷却させる。
【００１９】
場合により、溶剤を蒸発によって, 好ましくは減圧下に蒸発器中で減少させることができる。 好ましくは、 蒸発後、溶液の残存容量は、製造工程の開始時の容量の20 % より少なくなってはならない。場合により, 最初に製造された溶液に活性炭を添加することもできる。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様において、上記方法によって得られた結晶形 Aの (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、アセトン、アセトニトリル又はイソプロパノールに, 好ましくは第一段階ですでに使用された溶剤に再溶解させ、場合により、ろ過してあらゆる不溶性残留物を除去し、場合により、蒸発によって溶剤の量を減少させた後, 放置して結晶化する。
【００２１】
最終結晶化工程で、温度を≦15℃, より好ましくは≦10℃、そして特に≦5℃に維持するのが好ましい。
【００２２】
本発明の方法の別の実施態様において、結晶形 A の(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩は、結晶形 B の(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を24時間及び168時間、-4℃〜-80℃の温度に冷却して、固形状態で製造される。この工程で冷却温度 は-10℃〜- 60℃, 好ましくは-15°C〜- 50℃, 特に-25℃〜-40℃であり、そして冷却を24時間〜120時間, 好ましくは 24時間〜72時間, 特に24時間〜48時間の期間実施するのが好ましい。
【００２３】
更に、本発明は、形 Bの (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩をアセトニトリルに活性炭と共に溶解させ、この溶液を沸点まで加熱し, ろ過によって活性炭を除去し, この溶液を40℃よりも低い温度で攪拌し,ろ過によって不溶性残留物を除去し、ついで溶剤の一部を除去し、放置して、形 A の(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を結晶化し, このように得られた結晶をアセトニトリルに再溶解させ,ろ過によって不溶性残留物を除去し、ついで溶剤の一部を除去し、放置して、形 A の(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を結晶化することによって得られる、新規の (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aに関する。
【００２４】
本発明の結晶形 Aは、形 Bと同一の薬理活性を有するが、環境条件下で一層安定である。これを医薬調合物中の有効成分として有利に使用することができる。
【００２５】
したがって、さらに本発明は、有効成分として、本発明の結晶形 Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩及び 少なくとも１種の適当な添加物及び(又は) 助剤物質を含む医薬調合物に関する。
【００２６】
本発明のこのような医薬調合物は、結晶形 A (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩に加えて, １種以上の適当な添加物及び(又は) 助剤物質、たとえば担体材料, 増量剤, 溶剤, 希釈剤, 着色剤及び(又は) 結合剤を含み, そして液状医薬として注射用溶液、滴剤、又は液剤の形で、半固形医薬として顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、硬膏剤又はエアゾールの形で投与することができる。助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカルに、直腸又は局所に、たとえば皮膚、粘膜及び眼に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に適する製剤は、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形にあり、一方非経口、外用及び吸入投与に適する形は、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーである。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形にあるデポ剤形で、溶解された形で又は硬膏剤の形での形Ａは、適当な経皮適用調合物である。経口又は経皮投与可能な調合物形態は、本発明の結晶形Ａを遅延された状態で遊離することができる。原則的に本発明の医薬に、当業者に周知のその他の有効物質を更に添加することができる。
【００２７】
本発明の結晶形 A (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩 に対する好ましい製剤は、本願に引用して援用されるPCT-出願の国際特許出願（WO）第 03/035054号パンフレットに提示されている。
【００２８】
患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与の種類、症状及び病気の重さに依存して変化する。通常0.005〜1000 mg/kg, 好ましくは0.05〜5 mg/kgの本発明の結晶形 Aを投与する。
【００２９】
本発明の結晶形 Aを、使用するのが好ましい。したがって本発明は痛みの治療又は尿失禁の治療に本発明の結晶形 Aを使用することに関する。
【００３０】
したがって、本発明は、疾患, 特に痛み又は尿失禁の治療に、十分な量の本発明の結晶形 Aを使用する治療方法に関する。
【００３１】
更に、本発明を下記の実施例によって説明するが、本発明なこれに限定されない。
【実施例】
【００３２】
例 1: 形Ａの製造に関するマスタレシピ
マスタレシピは、50 mlスケールに有効である。
欧州特許第 693 475 B1号明細書の例 25にしたがって製造された、 1.9 g の(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、バッフルを有する 3-ブレード過加熱された攪拌器を備えたガラス製丸底 容器５０ｍｌに入れる。
25 mlのイソプロパノール 及び 0.5 % (v/v)の 水を添加する。
800 rpmで攪拌する。
80 ℃に加熱する。
10分間攪拌しながら温度を維持する。
65 ℃に冷却する。
0.056 gの結晶種 (平均Sq. Wt. CL = 58 μm2, メジアンNo Wt. CL = 22 μm)を添加する。
1時間かけて0 ℃に冷却する。
PTFE フィルターカラム (5 μmの細孔サイズ)によってスラリーをろ過する。
一定の重量まで、僅かな減圧下で固体材料を乾燥させる (約 24時間)。
得られた乾燥固体材料を用いて同一処理を繰り返す。
【００３３】
例 2: 形A の製造(1)
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を欧州特許第 693 475 B1号明細書の例 25にしたがって製造する。32.2 mg のこのようにして合成された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を ----- 40℃まで僅かに加熱するか及び(又は) オービタルシェイカー上で３０分間攪拌することによって------ 20 mlのアセトンに溶解させる。 その後、溶液を0.20 μmのメッシュを有するナイロン製シリンジフィルターによってろ過し、ついで 溶液を放置し 、溶剤の徐々の蒸発によって結晶化する。 X-線粉末回折によって及びRAMAN マイクロスコピー分析によって証明される(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aを生成させる。
【００３４】
例 3: 形Ａの製造 (2)
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を欧州特許第 693 475 B1号明細書の例 25にしたがって製造する。32.2 mg のこのようにして合成された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を ----- 必要ならばたとえば３０分間攪拌することによって---- 20 mlのアセトンに溶解させる。その後、溶液を0.20 μmのメッシュを有するナイロン製シリンジフィルターによってろ過し、ついで 溶液を放置し 、溶剤の徐々の蒸発によって結晶化する。
【００３５】
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aを生じさせ、X-線粉末回折によって及びRAMAN マイクロスコピー分析によって立証される。
【００３６】
溶解後の工程及び溶解を含む工程で、 温度を+25℃より高く上昇させない。X-線粉末回折によって及びRAMAN マイクロスコピー分析によって証明される(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aを生成させる。
【００３７】
例 4: 形Ａの製造 (3)
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を欧州特許第 693 475 B1号明細書の例 25にしたがって製造する。350 mgのこのようにして合成された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩 を250 ml のフラスコ中で50 mlのアセトニトリル に溶解させる。混合物を37℃ ± 1℃に加熱された水浴上で1.5時間攪拌する。 あらゆる不溶性残留物をろ過によって除去する。澄明な溶液のうち、 35 mlを70-80 ミリバール 及び37℃ ± 1℃の水浴温度で回転蒸発器で除去する。沈殿した固体化合物を減圧によってろ過する。X-線粉末回折によって及びRAMAN マイクロスコピー分析によって証明される(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aを生成させる。
【００３８】
例 5: 形Ａの製造 (4)
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を欧州特許第 693 475 B1号明細書の例 25にしたがって製造する。このようにして合成された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、72時間 - 40℃で保存する。X-線粉末回折によって及びRAMAN マイクロスコピー分析によって証明される(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aを生成させる。
【００３９】
例 6: 形Ａの製造 (5)
【００４０】
【化１】
【００４１】
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、欧州特許第 693 475 B1号明細書の例 25にしたがって製造する。370 mgのこのようにして合成された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、100 ml のフラスコ中で40 mlのアセトニトリル及び100 mg の活性炭に添加し、ついで沸点に加熱する。活性炭を熱い溶液からペーパーフィルターによってろ過し、濾液を回転蒸発器中で150±10ミリバール及び50℃で約10 mlの容量に濃縮する。溶液を室温で徐々に30分間回転させる。その後溶液を室温で30分間、ついで1時間4℃で放置する。結晶をガラスフィルタによって減圧でろ過する(276 mgの収量)。
【００４２】
この結晶266 mgを室温で45 mlのアセトニトリルに溶解させ, 不溶性残留物を ろ過によって除去し、ついで溶液を1.5時間35-40℃で大気圧で回転蒸発器中で回転させる。ついで溶液を50°C 及び 150±10ミリバールで約10 mlの容量に濃縮し、 室温で徐々に30分間回転させる。その後フラスコを12時間 4℃で放置する。
【００４３】
沈殿した固体をガラスフィルタによって減圧でろ過し、空気中で乾燥させる。
【００４４】
収量:
151 mg (使用された前駆体に対して理論値の40.8%), 白色微晶質固体形。
【００４５】
例 7: 形 B (1)の製造
(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を欧州特許第 693 475 B1号明細書の例 25にしたがって製造する。X-線粉末回折によって及びRAMAN マイクロスコピー分析によって証明される、結晶形Bの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を生成させる。
【００４６】
例 8:形 B (2)の製造
例1〜 5のうちの１つにしたがって製造された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、 少なくとも 20分間粉砕する。ついでこれを130℃でオーブン中で 80分間維持する。X-線粉末回折によって及びRAMAN マイクロスコピー分析によって証明される、結晶形Bの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を生成させる。
【００４７】
例 9: 形 B (3)の製造
例1〜 5のうちの１つにしたがって製造された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、少なくとも 15分間低温粉砕する。ついでこれを125℃でTGA中で 30分間維持する。X-線粉末回折によって及びRAMAN マイクロスコピー分析によって証明される、結晶形Bの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を生成させる。
【００４８】
例 10: 形A (1) 及び B (1)のX-線粉末回折パターン
粉末データ収集を、曲線ゲルマニウム単色光分光器及び線状位置検知形検出器を備えた STOE Stadi P トランスミッション粉末回折装置を用いて行う。 極めて慎重に粉砕された粉末をフラット(falt)サンプルとして調製する。光線源として、50 kV 及び 30 mAで発生した、単色光分光化された Cu Ka1 (λ= 1.54051 オングストローム) 線を有する銅 X-線チューブを使用する。測定のための 2q 域は 5°- 40°である。使用されるステップ幅は、2 シータで0.02度である。 データを23 ± 1°の温度で集めた。
【００４９】
形 A のX-線パターン を 図 1に示し, 形 B のX-線パターンを 図 4に示す。
データを表1に示す。
【００５０】
表 1:
ピーク 及び 相対強度リスト (o2θ, 10 以上のI/I1 値を有するピーク)
【００５１】
【表１】
【００５２】
例11: 形A 及びB のIR スペクトル
中間 IR スペクトルを、グローバーソース（globar source）, Ge/KBr ビームスプリッター, 及び テータレイテッド（deterated）トリグリシンスルフェート(DTGS) 検出器を備えたNicolet モデル860 フーリエ変換IR 分光光度計で得る。 Spectra-Tech, Inc. 拡散反射アクセサリーをサンプリングのために使用する。 それぞれのスペクトルは、4 cm-1のスペクトル分解で256 コアディド（co-added ）スキャンを示す。ついで、バックグランドデータセットを定位置でアラインメントミラー（alignment mirror）を用いて得る。ついでシングルビームサンプルデータセットを得る。その後、Log 1/R (R=反射率) スペクトルを、それぞれに対する2個のデータセットをあてがうことによって得る。分光光度計を、使用時にポリスチレンを用いて標準化する(波長)。
【００５３】
形 A に対するスペクトルを図 2に示す。形 Bに対するスペクトルを図5に示す。
【００５４】
データを表 2に示す。
【００５５】
表 2:
IR ピークリスト
【００５６】
【表２】
【００５７】
例 12: 形 Aの単結晶構造
例2 〜6のうちの１つにしたがって製造された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の無色結晶（おおよその面積0.6×0.60×0.50 mm） をランダム配列でガラス繊維上に載せる。 予備試験及びデータ収集を、グラファイト結晶, 入射ビーム 単色光分光器を備えた Enraf-Nonius CAD4 コンピュータ制御されたカッパー軸回折計でCu Kα線 (1.54184オングストローム)で行う。
【００５８】
データ収集のためのセルコンスタント及び配向マトリックス（orientation matrix）が、コンピュータ制御されたダイアゴナルスリット、セタリング法によって測定された、範囲16°＜θ＜24°での25 反射の設定角を用いて最小二乗リファンメント(least-squares refinement)から得られる。単斜晶セルパラメータ及び計算容量は次の通りである:
a = 7.110(3), b = 11.615(4), c = 17.425(6) オングストローム, s=95.00(3), V = 1433.5(10) オングストローム3。 Z=4及び式量257.79に対して、計算密度は1.20 g ・ cm-3である。スペースグループはP21(No. 19)であると判断される。
【００５９】
データを、ω-θスキャン法を用いて-103± 5°Cの温度で収集する。スキャン速度は、4 〜20°/分 (ωで)を変化する。 変動するスキャン速度は、高速スキャン速度を使用した場合、速いデータ収集を可能にし、そして低速スキャン速度を使用した場合、弱い反射に対して良好な計数統計を保証する。 データを、2θの最大値 75.11°に.集める。スキャン域(°で) をθの関数として測定し、Kα のセパレイションを補正する。ダブレット. スキャン幅を次のように算出する:
θスキャン幅 = 0.8 + 0.140 tan θ
移動-結晶移動-カウンターバックグランドカウントをスキャンを、更なる25%を超える及び25%よりも低くのこの域をスキャンすることによって行う。したがって、ピーク カウント時間とバックグランドカウント時間との比率は2:1である。カウンターアパーチュア（aperture）もθの関数として調整する。 水平アパーチュア幅は2.4〜2.5 mmに及び; 垂直アパーチュアを4.0 mmで設定する。
【００６０】
分子内の距離の完全な基準に関する、通常知られている“cif”-文献中に集められいる形 Aに関するデータを、表3に示す。
【００６１】
表 3:
_監査クリエーション法 SHELXL-97
_化学名（系統的）
;
?
;
_化学名_通常 ?
_化学_融点 ?
_化学式_部分 ?
_化学式_合計
'C14 H24 Cl N O'
_化学式量 257.79
ループ_
_原子_タイプ_符号
_原子_タイプ_表示
_原子_タイプ_scat_表示_リアル
_原子_タイプ_scat_表示_イメージ
_原子_タイプ_scat_ソース
'Cl' 'Cl' 0.3639 0.7018
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'O' 'O' 0.0492 0.0322
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'N' 'N' 0.0311 0.0180
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'C' 'C' 0.0181 0.0091
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'H' 'H' 0.0000 0.0000
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
_シンメトリ_セル_設定 ?
_シンメトリ_スペースグループ名_H-M ?
ループ_
_シンメトリ_equiv_pos_as_xyz
'x, y, z'
'-x, y+1/2, -z'
_セル_長さ_a 7.110(3)
_セル_長さ_b 11.615(4)
_セル_長さ_c 17.425(6)
_セル_角度_アルファ 90.00
_セル_角度_ベータ 95.00(3)
_セル_角度_ガンマ 90.00
_セル_容量 1433.5(10)
_セル_式_ユニット_Z 4
_セル_測定温度 170(2)
_セル_測定_reflns_使用された ?
_セル_測定_シータ_最小 ?
_セル_測定_シータ_最大 ?
_供試結晶_表示 ?
_供試結晶_色 ?
_供試結晶_サイズ_最大 ?
_供試結晶_サイズ_中間 ?
_供試結晶_サイズ_最小 ?
_供試結晶_密度_測定 ?
_供試結晶_密度_回折 1.195
_供試結晶_密度_法 '測定されない'
_供試結晶_F_000 560
_実験吸収係数_mu 2.230
_実験吸収収集_タイプ ?
_実験吸収収集_T_最小 ?
_実験吸収収集_T_最大 ?
_実験吸収法_詳細 ?
_実験_スペシャル_詳細
;
?
;
_回折_環境温度 170(2)
_回折_線_波長 1.54184
_回折_線_タイプ CuK\a
_回折_線_源 'ファイン-フォーカス密閉管'
_回折_線_単色光分光器 グラファイト
_回折_測定_装置_タイプ ?
_回折_測定_法 ?
_回折_検出域_resol_平均 ?
_回折_スタンダード_ナンバー ?
_回折_スタンダード_インターバル_カウント ?
_回折_スタンダード_インターバル_タイム ?
_回折_スタンダード_崩壊_% ?
_回折_reflns_ナンバー 4531
_回折_reflns_av_R_equivalents 0.0000
_回折_reflns_av_sigmaI/netI 0.0951
_回折_reflns_リミット_h_最小 0
_回折_reflns_リミット_h_最大 8
_回折_reflns_リミット_k_最小 -14
_回折_reflns_リミット_k_最大 14
_回折_reflns_リミット_l_最小 -21
_回折_reflns_リミット_l_最大 21
_回折_reflns_シータ_最小 4.58
_回折_reflns_シータ_最大 75.11
_reflns_ナンバー_トータル 4531
_reflns_ナンバー_gt 4051
_reflns_閾値_表示 >2シグマ(I)
_コンピュータ_データ_収集 ?
_コンピュータ_セル_リファインメント ?
_コンピュータ_データ_リダクション ?
_コンピュータ_構造解法 'SHELXS-86 (Sheldrick, 1990)'
_コンピュータ_構造_リファインメント 'SHELXL-97 (Sheldrick, 1997)'
_コンピュータ_分子_グラフィックス ?
_コンピュータ_パブリケイションマテリアル ?
_リファン _特定な詳細
;
すべての反射に対するF^2^ のリファインメント 。加重された R-ファクタ wR 及び
適合度 SはF^2^に基づき, 通常の R-ファクタ R はFに基づき, この Fは負のF^2^に対してゼロに設定。 F^2^ > 2シグマ(F^2^)の閾値 表示を、 R-ファクタ(gt) 等を算出するためにだけ使用し、そしてリファインメントに対する反射の選択に関係しない。 F^2^ に基づくR-フェクタは、実質上Fに基づくR-フェクタの約２倍大きく, そしてすべてのデータに基づくR-フェクタはより一層大きくなる。
;
_リファイン_ls_構造_ファクタ_係数 Fsqd
_リファイン_ls_マトリックス_タイプ フル
_リファイン_ls_計量_スキーム calc
_リファイン_ls_計量_詳細
'calc w=1/[\s^2^(Fo^2^)+(0.1109P)^2^+0.1653P] この場合P=(Fo^2^+2Fc^2^)/3'
_原子_サイト_ソルーション_プライマリ direct
_原子_サイト_ソルーション_セコンダリ difmap
_原子_サイト_ソルーション_水素 geom
_リファイン_ls_水素処理 混合
_リファイン_ls_エクスティンクション_法 なし
_リファイン_ls_エクスティンクション_係数 ?
_リファイン_ls_abs_構造_詳細
'Flack H D (1983), Acta Cryst. A39, 876-881'
_リファイン_ls_abs_構造_Flack 0.027(19)
_リファイン_ls_ナンバー_reflns 4531
_リファイン_ls_ナンバー_パラメータ 323
_リファイン_ls_ナンバー_リストレイント 1
_リファイン_ls_R_ファクタ_すべて 0.0643
_リファイン_ls_R_ファクタ_gt 0.0588
_リファイン_ls_wR_ファクタ_ref 0.1673
_リファイン_ls_wR_ファクタ_gt 0.1629
_リファイン_ls_適合度_ref 1.035
_リファイン_ls_制限された_S_すべて 1.035
_リファイン_ls_シフト/su_最大 0.003
_リファイン_ls_シフト/su_平均 0.000
ループ_
_原子_サイト_ラベル
_原子_サイト_タイプ_符号
_原子_サイト_fract_x
_原子_サイト_fract_y
_原子_サイト_fract_z
_原子_サイト_U_iso_又は_equiv
_原子_サイト_adp_タイプ
_原子_サイト_オキュパンシー
_原子_サイト_シンメトリ_多数
_原子_サイト_calc_flag
_原子_サイト_リファインメント_flags
_原子_サイト_不規則_アセンブリ
_原子_サイト_不規則_グループ
Cl1 Cl 0.21479(13) 0.35406(8) 0.98781(6) 0.0288(2) Uani 1 1 d . . .
Cl2 Cl 0.72788(13) 0.25508(8) 0.50890(6) 0.0280(2) Uani 1 1 d . . .
O1 O -0.0588(5) 0.5289(3) 0.90769(18) 0.0362(7) Uani 1 1 d . . .
H1H -0.038(15) 0.457(10) 0.918(5) 0.11(3) Uiso 1 1 d . . .
N1 N 0.0822(4) 0.3979(3) 0.49638(17) 0.0220(6) Uani 1 1 d . . .
H1A H -0.0096 0.3523 0.5133 0.026 Uiso 1 1 calc R . .
O2 O 0.4799(4) 0.0769(3) 0.57952(16) 0.0364(7) Uani 1 1 d . . .
H2 H 0.531(14) 0.131(9) 0.551(5) 0.10(3) Uiso 1 1 d . . .
N2 N 0.5722(5) 0.2083(3) 1.0053(2) 0.0269(7) Uani 1 1 d . . .
H2A H 0.4770 0.2536 0.9841 0.032 Uiso 1 1 calc R . .
C1 C 0.2263(6) 0.3215(4) 0.4667(2) 0.0331(10) Uani 1 1 d . . .
H1A H 0.1737 0.2848 0.4189 0.043 Uiso 1 1 calc R . .
H1B H 0.2630 0.2622 0.5051 0.043 Uiso 1 1 calc R . .
H1C H 0.3374 0.3671 0.4564 0.043 Uiso 1 1 calc R . .
C2 C -0.0085(6) 0.4736(4) 0.4336(2) 0.0313(9) Uani 1 1 d . . .
H2A H 0.0838 0.5299 0.4182 0.041 Uiso 1 1 calc R . .
H2B H -0.1162 0.5141 0.4525 0.041 Uiso 1 1 calc R . .
H2C H -0.0523 0.4261 0.3891 0.041 Uiso 1 1 calc R . .
C3 C 0.1580(5) 0.4713(3) 0.5628(2) 0.0224(7) Uani 1 1 d . . .
H3A H 0.0525 0.5130 0.5827 0.029 Uiso 1 1 calc R . .
H3B H 0.2438 0.5287 0.5439 0.029 Uiso 1 1 calc R . .
C4 C 0.2627(5) 0.4056(3) 0.6291(2) 0.0207(7) Uani 1 1 d . . .
H4 H 0.3700 0.3668 0.6086 0.027 Uiso 1 1 calc R . .
C5 C 0.1401(6) 0.3130(4) 0.6613(2) 0.0290(8) Uani 1 1 d . . .
H5A H 0.2110 0.2747 0.7048 0.038 Uiso 1 1 calc R . .
H5B H 0.1040 0.2563 0.6210 0.038 Uiso 1 1 calc R . .
H5C H 0.0262 0.3484 0.6788 0.038 Uiso 1 1 calc R . .
C6 C 0.3437(5) 0.4902(3) 0.6925(2) 0.0218(7) Uani 1 1 d . . .
H6 H 0.4100 0.4422 0.7324 0.028 Uiso 1 1 calc R . .
C7 C 0.4927(5) 0.5729(4) 0.6656(2) 0.0272(8) Uani 1 1 d . . .
H7A H 0.4328 0.6227 0.6252 0.035 Uiso 1 1 calc R . .
H7B H 0.5381 0.6223 0.7090 0.035 Uiso 1 1 calc R . .
C8 C 0.6603(6) 0.5138(4) 0.6351(3) 0.0378(10) Uani 1 1 d . . .
H8A H 0.7580 0.5710 0.6270 0.049 Uiso 1 1 calc R . .
H8B H 0.6204 0.4761 0.5860 0.049 Uiso 1 1 calc R . .
H8C H 0.7111 0.4561 0.6723 0.049 Uiso 1 1 calc R . .
C9 C 0.1930(5) 0.5552(3) 0.7326(2) 0.0213(7) Uani 1 1 d . . .
C10 C 0.1188(6) 0.6603(3) 0.7050(2) 0.0249(8) Uani 1 1 d . . .
H10 H 0.1604 0.6936 0.6577 0.032 Uiso 1 1 calc R . .
C11 C -0.0137(6) 0.7175(3) 0.7448(2) 0.0281(8) Uani 1 1 d . . .
H11H -0.0656 0.7908 0.7248 0.036 Uiso 1 1 calc R . .
C12 C -0.0739(6) 0.6733(4) 0.8117(2) 0.0278(8) Uani 1 1 d . . .
H12 H -0.1670 0.7153 0.8392 0.036 Uiso 1 1 calc R . .
C13 C -0.0019(6) 0.5686(4) 0.8404(2) 0.0265(8) Uani 1 1 d . . .
C14 C 0.1313(5) 0.5102(3) 0.8001(2) 0.0234(8) Uani 1 1 d . . .
H14 H 0.1819 0.4364 0.8198 0.030 Uiso 1 1 calc R . .
C20 C 0.7093(7) 0.2841(5) 1.0502(3) 0.0414(11) Uani 1 1 d . . .
H20A H 0.6484 0.3193 1.0927 0.054 Uiso 1 1 calc R . .
H20B H 0.7521 0.3445 1.0166 0.054 Uiso 1 1 calc R . .
H20C H 0.8179 0.2384 1.0710 0.054 Uiso 1 1 calc R . .
C21 C 0.4877(7) 0.1235(5) 1.0570(3) 0.0410(11) Uani 1 1 d . . .
H21A H 0.4403 0.1642 1.1006 0.053 Uiso 1 1 calc R . .
H21B H 0.5842 0.0677 1.0760 0.053 Uiso 1 1 calc R . .
H21C H 0.3833 0.0830 1.0281 0.053 Uiso 1 1 calc R . .
C22 C 0.6542(6) 0.1458(3) 0.9408(2) 0.0248(8) Uani 1 1 d . . .
H22A H 0.5532 0.1026 0.9118 0.032 Uiso 1 1 calc R . .
H22B H 0.7472 0.0900 0.9629 0.032 Uiso 1 1 calc R . .
C23 C 0.7484(5) 0.2230(3) 0.8856(2) 0.0221(7) Uani 1 1 d . . .
H23 H 0.8433 0.2688 0.9162 0.029 Uiso 1 1 calc R . .
C24 C 0.6086(6) 0.3070(4) 0.8447(2) 0.0290(8) Uani 1 1 d . . .
H24A H 0.5114 0.2639 0.8133 0.038 Uiso 1 1 calc R . .
H24B H 0.6755 0.3580 0.8115 0.038 Uiso 1 1 calc R . .
H24C H 0.5491 0.3530 0.8830 0.038 Uiso 1 1 calc R . .
C25 C 0.8541(5) 0.1512(3) 0.8274(2) 0.0201(7) Uani 1 1 d . . .
H25 H 0.9081 0.2070 0.7933 0.026 Uiso 1 1 calc R . .
C26 C 1.0222(6) 0.0857(4) 0.8681(2) 0.0283(8) Uani 1 1 d . . .
H26A H 1.0938 0.1379 0.9040 0.037 Uiso 1 1 calc R . .
H26B H 0.9748 0.0224 0.8982 0.037 Uiso 1 1 calc R . .
C27 C 1.1528(6) 0.0374(4) 0.8118(3) 0.0356(10) Uani 1 1 d . . .
H27A H 1.0856 -0.0210 0.7794 0.046 Uiso 1 1 calc R . .
H27B H 1.2632 0.0024 0.8403 0.046 Uiso 1 1 calc R . .
H27C H 1.1941 0.0997 0.7792 0.046 Uiso 1 1 calc R . .
C28 C 0.7250(5) 0.0740(3) 0.7756(2) 0.0220(7) Uani 1 1 d . . .
C29 C 0.6682(5) -0.0349(3) 0.7991(2) 0.0238(8) Uani 1 1 d . . .
H29 H 0.7118 -0.0637 0.8505 0.031 Uiso 1 1 calc R . .
C30 C 0.5507(5) -0.1019(3) 0.7501(2) 0.0263(8) Uani 1 1 d . . .
H30 H 0.5114 -0.1776 0.7677 0.034 Uiso 1 1 calc R . .
C31 C 0.4871(6) -0.0654(3) 0.6769(2) 0.0260(8) Uani 1 1 d . . .
H31H 0.4048 -0.1144 0.6428 0.034 Uiso 1 1 calc R . .
C32 C 0.5427(6) 0.0430(4) 0.6529(2) 0.0258(8) Uani 1 1 d . . .
C33 C 0.6604(5) 0.1116(4) 0.7018(2) 0.0240(8) Uani 1 1 d . . .
H33 H 0.6986 0.1876 0.6842 0.031 Uiso 1 1 calc R . .
ループ_
_原子_サイト_不等_ラベル
_原子_サイト_不等_U_11
_原子_サイト_不等_U_22
_原子_サイト_不等_U_33
_原子_サイト_不等_U_23
_原子_サイト_不等_U_13
_原子_サイト_不等_U_12
Cl1 0.0230(5) 0.0271(5) 0.0358(5) -0.0027(4) -0.0009(3) 0.0042(3)
Cl2 0.0231(4) 0.0250(4) 0.0353(5) -0.0018(4) -0.0017(3) -0.0047(3)
O1 0.0351(18) 0.0412(18) 0.0333(16) 0.0069(14) 0.0084(13) 0.0127(14)
N1 0.0190(15) 0.0277(16) 0.0181(14) 0.0011(12) -0.0043(11) -0.0050(12)
O2 0.0330(17) 0.052(2) 0.0214(13) 0.0053(14) -0.0109(11) -0.0124(15)
N2 0.0224(17) 0.0311(17) 0.0272(16) 0.0015(14) 0.0018(13) 0.0078(14)
C1 0.029(2) 0.044(2) 0.0261(19) -0.0056(18) 0.0013(16) 0.0060(18)
C2 0.025(2) 0.041(2) 0.0259(18) 0.0107(17) -0.0083(15) -0.0045(17)
C3 0.0200(18) 0.0203(17) 0.0259(17) 0.0015(14) -0.0042(14) -0.0042(13)
C4 0.0188(18) 0.0229(17) 0.0198(16) -0.0007(14) -0.0019(13) 0.0026(14)
C5 0.033(2) 0.0253(19) 0.0280(19) 0.0018(15) -0.0032(16) -0.0035(16)
C6 0.0174(18) 0.0263(18) 0.0203(16) -0.0021(14) -0.0064(13) 0.0059(14)
C7 0.0176(19) 0.030(2) 0.032(2) -0.0103(17) -0.0063(14) 0.0003(15)
C8 0.020(2) 0.040(2) 0.054(3) -0.011(2) 0.0051(18) -0.0026(18)
C9 0.0175(18) 0.0256(18) 0.0194(16) -0.0055(14) -0.0067(13) 0.0009(14)
C10 0.0233(19) 0.0245(18) 0.0257(18) 0.0002(15) -0.0039(14) 0.0005(14)
C11 0.023(2) 0.0279(19) 0.032(2) 0.0003(16) -0.0088(15) 0.0054(15)
C12 0.0196(19) 0.031(2) 0.032(2) -0.0052(17) -0.0005(15) 0.0054(15)
C13 0.022(2) 0.033(2) 0.0236(17) 0.0001(16) -0.0024(14) 0.0030(16)
C14 0.0202(18) 0.0237(19) 0.0250(18) 0.0001(15) -0.0051(14) 0.0046(14)
C20 0.040(3) 0.051(3) 0.032(2) -0.012(2) -0.0028(19) -0.001(2)
C21 0.039(3) 0.049(3) 0.037(2) 0.010(2) 0.0164(19) 0.010(2)
C22 0.027(2) 0.0229(18) 0.0249(18) -0.0006(15) 0.0024(15) 0.0020(15)
C23 0.0209(18) 0.0224(17) 0.0221(17) -0.0019(14) -0.0027(13) 0.0025(13)
C24 0.032(2) 0.0271(19) 0.0274(19) 0.0020(16) -0.0009(16) 0.0077(16)
C25 0.0148(16) 0.0245(17) 0.0200(16) 0.0009(14) -0.0032(12) 0.0011(13)
C26 0.0207(19) 0.033(2) 0.0301(19) -0.0017(17) -0.0040(15) 0.0065(16)
C27 0.025(2) 0.039(2) 0.043(2) 0.001(2) 0.0045(17) 0.0067(18)
C28 0.0179(18) 0.0271(18) 0.0209(17) -0.0011(15) 0.0006(13) 0.0049(14)
C29 0.0215(19) 0.0248(18) 0.0251(17) -0.0013(15) 0.0014(14) 0.0032(14)
C30 0.024(2) 0.0218(18) 0.033(2) -0.0042(16) 0.0055(15) -0.0009(15)
C31 0.0188(19) 0.031(2) 0.0283(19) -0.0104(16) 0.0013(14) -0.0021(15)
C32 0.0212(19) 0.035(2) 0.0213(17) -0.0022(15) 0.0023(14) -0.0019(16)
C33 0.0173(18) 0.0299(19) 0.0246(18) 0.0005(15) 0.0014(13) -0.0043(14)
_geom_特定な詳細
;
すべて esds (2つのl.s. 平面間の二面角におけるesdを除く)を、フル共分散マトリックスを用いて見積もる。セル esdsを 距離, 角度及び ねじれ角中のesdsの見積もりで個々に考慮に入れる; セルパラメータ中のesds間の相互関係は、これらが結晶シンメトリによって定義される場合だけ使用される。 セル esds の概算の(等方性)処理を、l.s. 平面に係わるesdsを見積もるために使用する。
;
ループ_
_geom_結合 _原子_サイト_ラベル_1
_geom_結合 _原子_サイト_ラベル_2
_geom_結合 _距離
_geom_結合 _サイト_シンメトリ_2
_geom_結合 _publ_flag
O1 C13 1.355(5) . ?
O1H1 0.86(11) . ?
N1 C1 1.482(5) . ?
N1 C3 1.499(5) . ?
N1 C2 1.504(5) . ?
N1H1A 0.9100 . ?
O2 C32 1.374(5) . ?
O2 H2 0.90(9) . ?
N2 C20 1.485(6) . ?
N2 C21 1.495(6) . ?
N2 C22 1.497(5) . ?
N2 H2A 0.9100 . ?
C1H1A 0.9801 . ?
C1H1B 0.9801 . ?
C1H1C 0.9801 . ?
C2 H2A 0.9801 . ?
C2 H2B 0.9801 . ?
C2 H2C 0.9801 . ?
C3 C4 1.524(5) . ?
C3 H3A 0.9800 . ?
C3 H3B 0.9800 . ?
C4 C5 1.522(5) . ?
C4 C6 1.553(5) . ?
C4 H4 0.9800 . ?
C5 H5A 0.9801 . ?
C5 H5B 0.9801 . ?
C5 H5C 0.9801 . ?
C6 C9 1.528(5) . ?
C6 C7 1.533(6) . ?
C6 H6 0.9800 . ?
C7 C8 1.511(6) . ?
C7 H7A 0.9800 . ?
C7 H7B 0.9800 . ?
C8 H8A 0.9801 . ?
C8 H8B 0.9801 . ?
C8 H8C 0.9801 . ?
C9 C14 1.392(5) . ?
C9 C10 1.398(5) . ?
C10 C11 1.386(6) . ?
C10 H10 0.9800 . ?
C11 C12 1.376(6) . ?
C11H11 0.9800 . ?
C12 C13 1.395(6) . ?
C12 H12 0.9800 . ?
C13 C14 1.402(5) . ?
C14 H14 0.9800 . ?
C20 H20A 0.9801 . ?
C20 H20B 0.9801 . ?
C20 H20C 0.9801 . ?
C21H21A 0.9801 . ?
C21H21B 0.9801 . ?
C21H21C 0.9801 . ?
C22 C23 1.513(5) . ?
C22 H22A 0.9800 . ?
C22 H22B 0.9800 . ?
C23 C24 1.525(5) . ?
C23 C25 1.556(5) . ?
C23 H23 0.9800 . ?
C24H24A 0.9801 . ?
C24H24B 0.9801 . ?
C24H24C 0.9801 . ?
C25 C28 1.523(5) . ?
C25 C26 1.537(5) . ?
C25 H25 0.9800 . ?
C26 C27 1.517(5) . ?
C26 H26A 0.9800 . ?
C26 H26B 0.9800 . ?
C27 H27A 0.9801 . ?
C27 H27B 0.9801 . ?
C27 H27C 0.9801 . ?
C28 C33 1.397(5) . ?
C28 C29 1.400(6) . ?
C29 C30 1.382(6) . ?
C29 H29 0.9800 . ?
C30 C31 1.381(6) . ?
C30 H30 0.9800 . ?
C31 C32 1.395(6) . ?
C31H31 0.9800 . ?
C32 C33 1.392(6) . ?
C33 H33 0.9800 . ?
ループ_
_geom_角度_原子_サイト_ラベル_1
_geom_角度_原子_サイト_ラベル_2
_geom_角度_原子_サイト_ラベル_3
_geom_角度
_geom_角度_サイト_シンメトリ_1
_geom_角度_サイト_シンメトリ_3
_geom_角度_publ_flag
C13 O1H1 116(6) . . ?
C1 N1 C3 113.4(3) . . ?
C1 N1 C2 111.2(3) . . ?
C3 N1 C2 109.4(3) . . ?
C1 N1H1A 107.5 . . ?
C3 N1H1A 107.5 . . ?
C2 N1H1A 107.5 . . ?
C32 O2 H2 127(6) . . ?
C20 N2 C21 110.7(4) . . ?
C20 N2 C22 113.7(3) . . ?
C21 N2 C22 109.6(3) . . ?
C20 N2 H2A 107.5 . . ?
C21 N2 H2A 107.5 . . ?
C22 N2 H2A 107.5 . . ?
N1 C1H1A 109.5 . . ?
N1 C1H1B 109.5 . . ?
H1A C1H1B 109.5 . . ?
N1 C1H1C 109.5 . . ?
H1A C1H1C 109.5 . . ?
H1B C1H1C 109.5 . . ?
N1 C2 H2A 109.5 . . ?
N1 C2 H2B 109.5 . . ?
H2A C2 H2B 109.5 . . ?
N1 C2 H2C 109.5 . . ?
H2A C2 H2C 109.5 . . ?
H2B C2 H2C 109.5 . . ?
N1 C3 C4 114.8(3) . . ?
N1 C3 H3A 108.6 . . ?
C4 C3 H3A 108.6 . . ?
N1 C3 H3B 108.6 . . ?
C4 C3 H3B 108.6 . . ?
H3A C3 H3B 107.6 . . ?
C5 C4 C3 112.1(3) . . ?
C5 C4 C6 111.9(3) . . ?
C3 C4 C6 110.4(3) . . ?
C5 C4 H4 107.4 . . ?
C3 C4 H4 107.4 . . ?
C6 C4 H4 107.4 . . ?
C4 C5 H5A 109.5 . . ?
C4 C5 H5B 109.5 . . ?
H5A C5 H5B 109.5 . . ?
C4 C5 H5C 109.5 . . ?
H5A C5 H5C 109.5 . . ?
H5B C5 H5C 109.5 . . ?
C9 C6 C7 111.2(3) . . ?
C9 C6 C4 114.0(3) . . ?
C7 C6 C4 113.7(3) . . ?
C9 C6 H6 105.7 . . ?
C7 C6 H6 105.7 . . ?
C4 C6 H6 105.7 . . ?
C8 C7 C6 114.2(4) . . ?
C8 C7 H7A 108.7 . . ?
C6 C7 H7A 108.7 . . ?
C8 C7 H7B 108.7 . . ?
C6 C7 H7B 108.7 . . ?
H7A C7 H7B 107.6 . . ?
C7 C8 H8A 109.5 . . ?
C7 C8 H8B 109.5 . . ?
H8A C8 H8B 109.5 . . ?
C7 C8 H8C 109.5 . . ?
H8A C8 H8C 109.5 . . ?
H8B C8 H8C 109.5 . . ?
C14 C9 C10 118.7(3) . . ?
C14 C9 C6 119.0(3) . . ?
C10 C9 C6 122.2(3) . . ?
C11 C10 C9 119.9(4) . . ?
C11 C10 H10 120.0 . . ?
C9 C10 H10 120.0 . . ?
C12 C11 C10 121.3(4) . . ?
C12 C11H11 119.3 . . ?
C10 C11H11 119.3 . . ?
C11 C12 C13 119.8(4) . . ?
C11 C12 H12 120.1 . . ?
C13 C12 H12 120.1 . . ?
O1 C13 C12 118.6(4) . . ?
O1 C13 C14 122.3(4) . . ?
C12 C13 C14 119.0(4) . . ?
C9 C14 C13 121.2(3) . . ?
C9 C14 H14 119.4 . . ?
C13 C14 H14 119.4 . . ?
N2 C20 H20A 109.5 . . ?
N2 C20 H20B 109.5 . . ?
H20A C20 H20B 109.5 . . ?
N2 C20 H20C 109.5 . . ?
H20A C20 H20C 109.5 . . ?
H20B C20 H20C 109.5 . . ?
N2 C21H21A 109.5 . . ?
N2 C21H21B 109.5 . . ?
H21A C21H21B 109.5 . . ?
N2 C21H21C 109.5 . . ?
H21A C21H21C 109.5 . . ?
H21B C21H21C 109.5 . . ?
N2 C22 C23 114.4(3) . . ?
N2 C22 H22A 108.7 . . ?
C23 C22 H22A 108.7 . . ?
N2 C22 H22B 108.7 . . ?
C23 C22 H22B 108.7 . . ?
H22A C22 H22B 107.6 . . ?
C22 C23 C24 111.7(3) . . ?
C22 C23 C25 111.3(3) . . ?
C24 C23 C25 111.8(3) . . ?
C22 C23 H23 107.3 . . ?
C24 C23 H23 107.3 . . ?
C25 C23 H23 107.3 . . ?
C23 C24H24A 109.5 . . ?
C23 C24H24B 109.5 . . ?
H24A C24H24B 109.5 . . ?
C23 C24H24C 109.5 . . ?
H24A C24H24C 109.5 . . ?
H24B C24H24C 109.5 . . ?
C28 C25 C26 112.8(3) . . ?
C28 C25 C23 113.7(3) . . ?
C26 C25 C23 111.4(3) . . ?
C28 C25 H25 106.1 . . ?
C26 C25 H25 106.1 . . ?
C23 C25 H25 106.1 . . ?
C27 C26 C25 112.3(3) . . ?
C27 C26 H26A 109.1 . . ?
C25 C26 H26A 109.1 . . ?
C27 C26 H26B 109.1 . . ?
C25 C26 H26B 109.1 . . ?
H26A C26 H26B 107.9 . . ?
C26 C27 H27A 109.5 . . ?
C26 C27 H27B 109.5 . . ?
H27A C27 H27B 109.5 . . ?
C26 C27 H27C 109.5 . . ?
H27A C27 H27C 109.5 . . ?
H27B C27 H27C 109.5 . . ?
C33 C28 C29 118.2(4) . . ?
C33 C28 C25 119.6(3) . . ?
C29 C28 C25 122.2(3) . . ?
C30 C29 C28 120.1(4) . . ?
C30 C29 H29 120.0 . . ?
C28 C29 H29 120.0 . . ?
C31 C30 C29 122.0(4) . . ?
C31 C30 H30 119.0 . . ?
C29 C30 H30 119.0 . . ?
C30 C31 C32 118.4(4) . . ?
C30 C31H31 120.8 . . ?
C32 C31H31 120.8 . . ?
O2 C32 C31 117.4(4) . . ?
O2 C32 C33 122.3(4) . . ?
C31 C32 C33 120.3(4) . . ?
C28 C33 C32 121.1(4) . . ?
C28 C33 H33 119.5 . . ?
C32 C33 H33 119.5 . . ?
_回折_測定されたフラクション_シータ_最大 0.775
_回折_reflns_シータ_フル 75.11
_回折_測定されたフラクション_シータ_フル 0.775
_リファイン_diff_密度_最大 0.686
_リファイン_diff_密度_最小 -0.696
_リファイン_diff_密度_rms 0.072 。
【００６２】
例13: 形 Bの単結晶構造分析
例７〜９のうちの１つにしたがって製造された(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の無色塊（おおよその面積0.44 ×0.40×0.35 mm） をランダム配列でガラス繊維上に載せる。予備試験及びデータ収集を、Nonius KappaCCD回折計でMo Ka 線 (λ= 0.71073オングストローム)で行う。
【００６３】
データ収集のためのセルコンスタント及び配向マトリックスが、範囲５°＜θ＜２７°での６１７２反射の設定角を用いて最小二乗リファンメントから得られる。斜方晶系セルパラメータ及び計算容量は次の通りである:
a = 7.0882(3), b = 11.8444(6), c = 17.6708(11) オングストローム, V = 1483.6(2) オングストローム3 。 Z=4及び式量257.79に対して、計算密度は1.15 g ・ cm-3である。 from DENZO/SCALEPACKからの正確なモザイシティ（mosaicity）は、中程度の結晶品質を示す0.68° (＜1 mod, ＜2 poor) である。スペースグループは、プログラムABSENによって測定される。 システマテックプレゼンス（systematic presence）：
h00 h=2n
0k0 k=2n
00l l=2n
から及びその後の最小二乗リファインメントから, スペースグループをP212121(ナンバー19)であると判断する。
【００６４】
データを、温度343 ± 1 Kで55.0°の最大2q 値に集める。
【００６５】
例12及び13からのデータを 表3で比べる:
【００６６】
【表３】
【００６７】
分子内の距離の完全な基準に関する、通常知られている“cif”-文献中に集められいるような形Ｂに関するデータを、表４に示す。
【００６８】
表 4:
_監査クリエーション法 SHELXL-97
_化学名（系統的）
;
?
;
_化学名_通常 ?
_化学_融点 ?
_化学式_部分 ?
_化学式_合計
'C14 H2 H22 Cl N O'
_化学式量 257.79
ループ_
_原子_タイプ_符号
_原子_タイプ_表示
_原子_タイプ_scat_表示_リアル
_原子_タイプ_scat_表示_イメージ
_原子_タイプ_scat_源
'C' 'C' 0.0033 0.0016
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'Cl' 'Cl' 0.1484 0.1585
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'O' 'O' 0.0106 0.0060
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'N' 'N' 0.0061 0.0033
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'H' 'H' 0.0000 0.0000
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
'H' 'H' 0.0000 0.0000
'国際表 Vol C 表 4.2.6.8 及び 6.1.1.4'
_シンメトリ_セル_設定 ?
_シンメトリ_スペースグループ名_H-M ?
ループ_
_シンメトリ_equiv_pos_as_xyz
'x, y, z'
'-x+1/2, -y, z+1/2'
'-x, y+1/2, -z+1/2'
'x+1/2, -y+1/2, -z'
_セル_長さ_a 7.0882(3)
_セル_長さ_b 11.8444(6)
_セル_長さ_c 17.6708(11)
_セル_角度_アルファ 90.00
_セル_角度_ベータ 90.00
_セル_角度_ガンマ 90.00
_セル_容量 1483.56(13)
_セル_式_ユニット_Z 4
_セル_測定温度 343 (2)
_セル_測定_reflns_使用された ?
_セル_測定_シータ_分 ?
_セル_測定_シータ_最大 ?
_供試結晶_表示 ?
_供試結晶_色 ?
_供試結晶_サイズ_最大 ?
_供試結晶_サイズ_中間 ?
_供試結晶_サイズ_分 ?
_供試結晶_密度_測定 ?
_供試結晶_密度_回折 1.154
_供試結晶_密度_法 '測定されない'
_供試結晶_F_000 560
_実験吸収係数_mu 0.244
_実験吸収収集_タイプ ?
_実験吸収収集_T_分 ?
_実験吸収収集_T_最大 ?
_実験吸収法_詳細 ?
_実験_スペシャル_詳細
;
?
;
_回折_環境温度 343 (2)
_回折_線_波長 0.71073
_回折_線_タイプ MoK\a
_回折_線_源 'ファイン-フォーカス密閉管'
_回折_線_単色光分光器 グラファイト
_回折_測定_装置_タイプ ?
_回折_測定_法 ?
_回折_検出域_resol_平均 ?
_回折_スタンダード_ナンバー ?
_回折_スタンダード_インターバル_カウント ?
_回折_スタンダード_インターバル_タイム ?
_回折_スタンダード_崩壊_% ?
_回折_reflns_ナンバー 3207
_回折_reflns_av_R_equivalents 0.0000
_回折_reflns_av_sigmaI/netI 0.0554
_回折_reflns_リミット_h_分 -9
_回折_reflns_リミット_h_最大 9
_回折_reflns_リミット_k_分 -15
_回折_reflns_リミット_k_最大 15
_回折_reflns_リミット_l_分 -22
_回折_reflns_リミット_l_最大 22
_回折_reflns_シータ_分 5.04
_回折_reflns_シータ_最大 27.49
_reflns_ナンバー_トータル 3207
_reflns_ナンバー_gt 2527
_reflns_閾値_表示 >2シグマ(I)
_コンピュータ_データ_収集 ?
_コンピュータ_セル_リファインメント ?
_コンピュータ_データ_リダクション ?
_コンピュータ_構造解法 'SHELXS-97 (Sheldrick, 1990)'
_コンピュータ_構造_リファインメント 'SHELXL-97 (Sheldrick, 1997)'
_コンピュータ_分子_グラフィックス ?
_コンピュータ_パブリケイションマテリアル ?
_リファン _特定な詳細
;
すべての反射に対するF^2^ のリファインメント 。加重された R-ファクタ wR 及び
適合度 SはF^2^に基づき, 通常の R-ファクタ R はFに基づき, この Fは負のF^2^に対してゼロに設定。 F^2^ > 2シグマ(F^2^)の閾値 表示を、 R-ファクタ(gt) 等を算出するためにだけ使用し、そしてリファインメントに対する反射の選択に関係しない。 F^2^ に基づくR-フェクタは、実質上Fに基づくR-フェクタの約２倍大きく, そしてすべてのデータに基づくR-フェクタはより一層大きくなる。
;
_リファイン_ls_構造_ファクタ_係数 Fsqd
_リファイン_ls_マトリックス_タイプ フル
_リファイン_ls_計量_スキーム calc
_リファイン_ls_計量_詳細
'calc w=1/[\s^2^(Fo^2^)+(0.0664P)^2^+0.0700P] この場合P=(Fo^2^+2Fc^2^)/3'
_原子_サイト_ソルーション_プライマリ direct
_原子_サイト_ソルーション_セコンダリ difmap
_原子_サイト_ソルーション_水素 geom
_リファイン_ls_水素処理 混合
_リファイン_ls_エクスティンクション_法 SHELXL
_リファイン_ls_エクスティンクション_係数 0.033(7)
_リファイン_ls_エクスティンクション_表示
'Fc^*^=kFc[1+0.001xFc^2^\l^3^/sin(2\q)]^-1/4^'
_リファイン_ls_abs_構造_詳細
'Flack H D (1983), Acta Cryst. A39, 876-881'
_リファイン_ls_abs_構造_Flack -0.03(8)
_リファイン_ls_ナンバー_reflns 3207
_リファイン_ls_ナンバー_パラメータ 167
_リファイン_ls_ナンバー_リストレイントs 0
_リファイン_ls_R_ファクタ_すべて 0.0598
_リファイン_ls_R_ファクタ_gt 0.0440
_リファイン_ls_wR_ファクタ_ref 0.1246
_リファイン_ls_wR_ファクタ_gt 0.1137
_リファイン_ls_適合度_ref 1.012
_リファイン_ls_制限された_S_すべて 1.012
_リファイン_ls_シフト/su_最大 0.001
_リファイン_ls_シフト/su_平均 0.000
ループ_
_原子_サイト_ラベル
_原子_サイト_タイプ_符号
_原子_サイト_fract_x
_原子_サイト_fract_y
_原子_サイト_fract_z
_原子_サイト_U_iso_又は_equiv
_原子_サイト_adp_タイプ
_原子_サイト_オキュパンシー
_原子_サイト_シンメトリ_多数
_原子_サイト_calc_flag
_原子_サイト_リファインメント_flags
_原子_サイト_不規則_アセンブリ
_原子_サイト_不規則_グループ
Cl Cl 0.79778(8) -0.19590(5) 0.76458(4) 0.0741(2) Uani 1 1 d . . .
O33 O 0.4870(3) 0.0085(2) 0.34428(12) 0.0944(7) Uani 1 1 d . . .
H33 H 0.516(4) 0.066(2) 0.329(2) 0.080(10) Uiso 1 1 d . . .
N6 N 0.5522(3) 0.15710(17) 0.75449(11) 0.0635(5) Uani 1 1 d . . .
H6 H 0.471(3) 0.1983(17) 0.7365(13) 0.054(6) Uiso 1 1 d . . .
C1 C 1.1558(4) -0.0160(3) 0.5596(2) 0.0984(9) Uani 1 1 d . . .
H1A H 1.0962 -0.0753 0.5313 0.148 Uiso 1 1 calc R . .
H1B H 1.2620 -0.0460 0.5867 0.148 Uiso 1 1 calc R . .
H1C H 1.1980 0.0419 0.5256 0.148 Uiso 1 1 calc R . .
C2 C 1.0168(3) 0.0333(2) 0.61491(17) 0.0746(7) Uani 1 1 d . . .
H2A H 1.0815 0.0871 0.6472 0.090 Uiso 1 1 calc R . .
H2B H 0.9682 -0.0266 0.6469 0.090 Uiso 1 1 calc R . .
C3 C 0.8514(3) 0.09247(19) 0.57579(13) 0.0585(5) Uani 1 1 d . . .
H3 H 0.9079 0.1455 0.5398 0.070 Uiso 1 1 calc R . .
C4 C 0.7395(3) 0.16542(17) 0.63274(13) 0.0585(5) Uani 1 1 d . . .
H4 H 0.8312 0.2119 0.6602 0.070 Uiso 1 1 calc R . .
C5 C 0.6394(3) 0.09217(18) 0.69087(13) 0.0635(5) Uani 1 1 d . . .
H5A H 0.5415 0.0492 0.6655 0.076 Uiso 1 1 calc R . .
H5B H 0.7293 0.0388 0.7117 0.076 Uiso 1 1 calc R . .
C6 C 0.4611(5) 0.0782(3) 0.80888(19) 0.0960(9) Uani 1 1 d . . .
H6A H 0.3594 0.0393 0.7842 0.144 Uiso 1 1 calc R . .
H6B H 0.4128 0.1200 0.8512 0.144 Uiso 1 1 calc R . .
H6C H 0.5524 0.0243 0.8264 0.144 Uiso 1 1 calc R . .
C7 C 0.6834(5) 0.2342(3) 0.79430(17) 0.0952(9) Uani 1 1 d . . .
H7A H 0.7907 0.1923 0.8120 0.143 Uiso 1 1 calc R . .
H7B H 0.6200 0.2680 0.8366 0.143 Uiso 1 1 calc R . .
H7C H 0.7246 0.2922 0.7601 0.143 Uiso 1 1 calc R . .
C31 C 0.7273(3) 0.01306(18) 0.52863(12) 0.0569(5) Uani 1 1 d . . .
C32 C 0.6643(3) 0.04721(19) 0.45831(13) 0.0613(5) Uani 1 1 d . . .
H32 H 0.6984 0.1181 0.4403 0.074 Uiso 1 1 calc R . .
C33 C 0.5509(3) -0.0219(2) 0.41378(14) 0.0679(6) Uani 1 1 d . . .
C34 C 0.5050(3) -0.1291(2) 0.43950(16) 0.0735(7) Uani 1 1 d . . .
H34 H 0.4325 -0.1772 0.4097 0.088 Uiso 1 1 calc R . .
C35 C 0.5679(4) -0.1637(2) 0.50977(16) 0.0750(7) Uani 1 1 d . . .
H35 H 0.5352 -0.2351 0.5274 0.090 Uiso 1 1 calc R . .
C36 C 0.6782(3) -0.09456(19) 0.55416(14) 0.0658(6) Uani 1 1 d . . .
H36 H 0.7200 -0.1195 0.6012 0.079 Uiso 1 1 calc R . .
C41 C 0.6029(4) 0.2461(2) 0.59309(16) 0.0802(7) Uani 1 1 d . . .
H41A H 0.5030 0.2036 0.5700 0.120 Uiso 1 1 calc R . .
H41B H 0.6693 0.2879 0.5549 0.120 Uiso 1 1 calc R . .
H41C H 0.5506 0.2975 0.6295 0.120 Uiso 1 1 calc R . .
ループ_
_原子_サイト_不等_ラベル
_原子_サイト_不等_U_11
_原子_サイト_不等_U_22
_原子_サイト_不等_U_33
_原子_サイト_不等_U_23
_原子_サイト_不等_U_13
_原子_サイト_不等_U_12
Cl 0.0707(3) 0.0656(3) 0.0860(4) 0.0046(3) -0.0013(3) -0.0128(3)
O33 0.1018(14) 0.1073(16) 0.0741(13) 0.0123(12) -0.0167(10) -0.0428(12)
N6 0.0630(10) 0.0682(10) 0.0594(12) 0.0060(8) 0.0034(9) 0.0149(9)
C1 0.0675(14) 0.106(2) 0.122(3) -0.0124(19) 0.0145(15) 0.0174(15)
C2 0.0520(11) 0.0864(16) 0.0854(17) -0.0006(13) -0.0005(11) 0.0117(11)
C3 0.0520(10) 0.0639(11) 0.0597(12) 0.0054(9) 0.0044(9) -0.0018(9)
C4 0.0619(11) 0.0541(10) 0.0594(12) 0.0039(8) -0.0006(9) 0.0009(8)
C5 0.0679(12) 0.0575(11) 0.0650(13) 0.0048(10) 0.0092(11) 0.0092(10)
C6 0.1016(19) 0.100(2) 0.087(2) 0.0228(17) 0.0333(17) 0.0144(17)
C7 0.0951(18) 0.118(2) 0.0731(17) -0.0210(15) -0.0121(16) -0.0001(18)
C31 0.0529(9) 0.0585(11) 0.0592(12) 0.0021(9) 0.0123(9) 0.0037(9)
C32 0.0597(11) 0.0633(12) 0.0609(13) 0.0000(9) 0.0078(10) -0.0083(9)
C33 0.0645(11) 0.0813(15) 0.0578(13) -0.0030(11) 0.0069(10) -0.0135(12)
C34 0.0689(13) 0.0707(14) 0.0809(17) -0.0113(13) 0.0153(12) -0.0161(11)
C35 0.0866(15) 0.0585(12) 0.0799(17) 0.0007(11) 0.0238(14) -0.0033(12)
C36 0.0717(13) 0.0584(11) 0.0672(13) 0.0039(10) 0.0129(12) 0.0062(11)
C41 0.0963(17) 0.0707(14) 0.0734(16) 0.0141(12) 0.0053(14) 0.0239(13)
_geom_特定な詳細
;
すべて esds (2つのl.s. 平面間の二面角におけるesdを除く)を、フル共分散マトリックスを用いて見積もる。セル esdsを 距離, 角度及び ねじれ角中のesdsの見積もりで個々に考慮に入れる; セルパラメータ中のesds間の相互関係は、これらが結晶シンメトリによって定義される場合だけ使用される。 セル esds のおおよそ(等方性)処理を、l.s. 平面に係わるesdsを見積もるために使用する。
;
ループ_
_geom_結合 _原子_サイト_ラベル_1
_geom_結合 _原子_サイト_ラベル_2
_geom_結合 _距離
_geom_結合 _サイト_シンメトリ_2
_geom_結合 _publ_flag
O33 H33 0.76(3) . ?
O33 C33 1.358(3) . ?
N6 H6 0.82(2) . ?
N6 C7 1.481(4) . ?
N6 C6 1.488(3) . ?
N6 C5 1.496(3) . ?
C1 C2 1.505(4) . ?
C2 C3 1.531(3) . ?
C3 C31 1.534(3) . ?
C3 C4 1.546(3) . ?
C4 C5 1.520(3) . ?
C4 C41 1.530(3) . ?
C31 C32 1.381(3) . ?
C31 C36 1.396(3) . ?
C32 C33 1.391(3) . ?
C33 C34 1.387(4) . ?
C34 C35 1.382(4) . ?
C35 C36 1.377(4) . ?
ループ_
_geom_角度_原子_サイト_ラベル_1
_geom_角度_原子_サイト_ラベル_2
_geom_角度_原子_サイト_ラベル_3
_geom_角度
_geom_角度_サイト_シンメトリ_1
_geom_角度_サイト_シンメトリ_3
_geom_角度_publ_flag
H33 O33 C33 118(3) . . ?
H6 N6 C7 104.9(15) . . ?
H6 N6 C6 108.8(16) . . ?
C7 N6 C6 110.7(2) . . ?
H6 N6 C5 107.8(16) . . ?
C7 N6 C5 114.5(2) . . ?
C6 N6 C5 110.0(2) . . ?
C1 C2 C3 112.7(3) . . ?
C2 C3 C31 113.8(2) . . ?
C2 C3 C4 110.8(2) . . ?
C31 C3 C4 113.71(16) . . ?
C5 C4 C41 111.75(18) . . ?
C5 C4 C3 111.13(17) . . ?
C41 C4 C3 112.08(19) . . ?
N6 C5 C4 114.03(18) . . ?
C32 C31 C36 118.5(2) . . ?
C32 C31 C3 119.66(19) . . ?
C36 C31 C3 121.8(2) . . ?
C31 C32 C33 121.6(2) . . ?
O33 C33 C34 117.5(2) . . ?
O33 C33 C32 123.2(2) . . ?
C34 C33 C32 119.3(2) . . ?
C35 C34 C33 119.3(2) . . ?
C36 C35 C34 121.2(2) . . ?
C35 C36 C31 120.0(2) . . ?
_回折_測定されたフラクション_シータ_最大 0.977
_回折_reflns_シータ_フル 27.49
_回折_測定されたフラクション_シータ_フル 0.977
_リファイン_diff_密度_最大 0.265
_リファイン_diff_密度_分 -0.202
_リファイン_diff_密度_rms 0.061 。
【００６９】
例 14: 形A及びB のRAMAN スペクトル
形 A 及び B を、RAMAN 分光法を用いて調べる。 使用されるRAMAN分光光度計は Bruker Raman FT 100である。RAMAN マイクロシコピーは Renishaw 1000 System, 20x Obj. Long working 距離, ダイオードレーザー 785 nmである。ラマン分光法は、形 Aと Bを明らかに区別することができる。 2つの形の差異は、全スペクトル範囲(3200-50 cm-1)に現われるが, 800-200 cm-1の範囲での差異が最も顕著である。
【００７０】
形 A に関する結果を図 3に, 形 Bに関する結果を 図 6に示す。さらに、サンプルをRAMAN マイクロスコピーによって調べる。2つの形のスペクトルは区別することもできる。この場合, スペクトルは波長数範囲 2000 - 100 cm-1で得られる。
【００７１】
例 16: 変化する温度のX-線粉末回折実験
変化する温度のX-線粉末回折実験を、形 Aから形 Bを製造することによって実施する。
【００７２】
実験中、40-50°から形 Aを 形 Bに変換する。その結果は、より低い温度で形 Bを形 Aに変化させることで反転させることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Cu Ka 線を用いて15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.9±0.2, 20.4±0.2, 22.5±0.2, 27.3±0.2, 29.3±0.2 及び30.4±0.2で測定した場合、粉末回折パターン中で少なくともX-線ライン (2-シータ値)を示す、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Ａ。
【請求項２】
Cu Ka 線を用いて14.5± 0.2, 18.2±0.2, 20.4±0.2, 21.7±0.2 及び25.5±0.2で測定した場合、粉末回折で少なくともX-線ライン (2-シータ値)を更に示す、請求項1記載の(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Ａ。
【請求項３】
実質的に図1におけるようなCu Ka 線を用いて測定した場合、 粉末回折でX-線パターン(2-シータ値)を示す、請求項1記載の (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形A。
【請求項４】
エレメンタルセル(elemental cells)が単斜晶形を有する、請求項1記載の (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形A。
【請求項５】
結晶形 B の(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩 をアセトン, アセトニトリル又はイソプロパノールに溶解させ, この溶液を放置して、結晶化し、ついで結晶形Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶を単離することによる、結晶形Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の製造方法。
【請求項６】
製造工程中、温度を+40℃よりも低く, 好ましくは+25℃よりも低く維持する、請求項5記載の結晶形Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の製造方法。
【請求項７】
結晶形Bの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩をアセトニトリルに溶解させ, この溶液を攪拌し,ろ過によって不溶性残留物を除去し、放置して溶剤を蒸発させて、結晶形Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を結晶化させる、請求項５記載の方法。
【請求項８】
結晶形Bの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、室温より高い温度で, 好ましくは 65℃より高いが80℃を超えない温度でイソプロパノールに溶解させ, 完全な溶解後、加熱を停止し、結晶形Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶種を添加し、その後混合物を≦15℃, 好ましくは≦10 ℃、そして特に≦5 ℃に冷却する、請求項５記載の方法。
【請求項９】
得られた結晶形 Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩をアセトン, アセトニトリル又はイソプロパノール, 好ましくは第一工程ですでに使用された溶剤に再溶解させ, 場合により、ろ過してあらゆる不溶性残留物を除去し、そして場合により、 蒸発によって溶剤の量を減少させた後に、放置して、結晶化させる、請求項５〜８のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１０】
最終結晶化工程で その温度を≦15℃, より好ましくは≦10℃、そして特に≦5 ℃に維持する、請求項５〜９のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１１】
結晶形Bの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)- 塩酸塩フェノールを、 24時間〜168時間、 -4℃〜-80℃の温度に冷却することを特徴とする、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aの製造方法。.
【請求項１２】
冷却温度が-10℃〜- 60℃, 好ましくは-15℃〜 - 50℃, 特に-25℃〜-40℃である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
冷却を24時間〜120時間, 好ましくは24時間〜72時間, 特に24時間 〜48時間の期間実施する、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
結晶形Bの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を活性炭と共にアセトニトリルに溶解させ, この溶液を沸点まで加熱し, ろ過によって活性炭を除去し, 40℃より低い温度で溶液を攪拌し, ろ過によって不溶性残留物を除去し、 放置して、溶剤の一部を除去し、結晶形 Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を結晶化し,このように得られた結晶をアセトニトリルに再溶解させ, ろ過によって不溶性残留物を除去し、放置して、溶剤の一部を除去し、結晶形Aの (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を結晶化することによって得られる、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形A。
【請求項１５】
有効成分として 、請求項１又は１４記載の (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形A 及び少なくとも１種の適当な添加物及び(又は) 助剤物質を含む医薬調合物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか1つに記載の結晶形Aの、痛み又は尿失禁治療用薬剤の製造への使用。
【請求項１】
Cu Ka 線を用いて15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.9±0.2, 20.4±0.2, 22.5±0.2, 27.3±0.2, 29.3±0.2 及び30.4±0.2で測定した場合、粉末回折パターン中で少なくともX-線ライン (2-シータ値)を示す、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Ａ。
【請求項２】
Cu Ka 線を用いて14.5± 0.2, 18.2±0.2, 20.4±0.2, 21.7±0.2 及び25.5±0.2で測定した場合、粉末回折で少なくともX-線ライン (2-シータ値)を更に示す、請求項1記載の(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Ａ。
【請求項３】
実質的に図1におけるようなCu Ka 線を用いて測定した場合、 粉末回折でX-線パターン(2-シータ値)を示す、請求項1記載の (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形A。
【請求項４】
エレメンタルセル(elemental cells)が単斜晶形を有する、請求項1記載の (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形A。
【請求項５】
結晶形 B の(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩 をアセトン, アセトニトリル又はイソプロパノールに溶解させ, この溶液を放置して、結晶化し、ついで結晶形Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶を単離することによる、結晶形Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の製造方法。
【請求項６】
製造工程中、温度を+40℃よりも低く, 好ましくは+25℃よりも低く維持する、請求項5記載の結晶形Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の製造方法。
【請求項７】
結晶形Bの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩をアセトニトリルに溶解させ, この溶液を攪拌し,ろ過によって不溶性残留物を除去し、放置して溶剤を蒸発させて、結晶形Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を結晶化させる、請求項５記載の方法。
【請求項８】
結晶形Bの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を、室温より高い温度で, 好ましくは 65℃より高いが80℃を超えない温度でイソプロパノールに溶解させ, 完全な溶解後、加熱を停止し、結晶形Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶種を添加し、その後混合物を≦15℃, 好ましくは≦10 ℃、そして特に≦5 ℃に冷却する、請求項５記載の方法。
【請求項９】
得られた結晶形 Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩をアセトン, アセトニトリル又はイソプロパノール, 好ましくは第一工程ですでに使用された溶剤に再溶解させ, 場合により、ろ過してあらゆる不溶性残留物を除去し、そして場合により、 蒸発によって溶剤の量を減少させた後に、放置して、結晶化させる、請求項５〜８のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１０】
最終結晶化工程で その温度を≦15℃, より好ましくは≦10℃、そして特に≦5 ℃に維持する、請求項５〜９のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１１】
結晶形Bの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)- 塩酸塩フェノールを、 24時間〜168時間、 -4℃〜-80℃の温度に冷却することを特徴とする、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形Aの製造方法。.
【請求項１２】
冷却温度が-10℃〜- 60℃, 好ましくは-15℃〜 - 50℃, 特に-25℃〜-40℃である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
冷却を24時間〜120時間, 好ましくは24時間〜72時間, 特に24時間 〜48時間の期間実施する、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
結晶形Bの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を活性炭と共にアセトニトリルに溶解させ, この溶液を沸点まで加熱し, ろ過によって活性炭を除去し, 40℃より低い温度で溶液を攪拌し, ろ過によって不溶性残留物を除去し、 放置して、溶剤の一部を除去し、結晶形 Aの(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を結晶化し,このように得られた結晶をアセトニトリルに再溶解させ, ろ過によって不溶性残留物を除去し、放置して、溶剤の一部を除去し、結晶形Aの (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩を結晶化することによって得られる、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形A。
【請求項１５】
有効成分として 、請求項１又は１４記載の (-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩の結晶形A 及び少なくとも１種の適当な添加物及び(又は) 助剤物質を含む医薬調合物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか1つに記載の結晶形Aの、痛み又は尿失禁治療用薬剤の製造への使用。
【公表番号】特表２００８−５０４３２６（Ｐ２００８−５０４３２６Ａ）
【公表日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１８５２０（Ｐ２００７−５１８５２０）
【出願日】平成１７年６月２７日（２００５．６．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６８８４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０００４４１
【国際公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月２７日（２００５．６．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６８８４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０００４４１
【国際公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
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