１−（置換ベンジル）−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物及びその塩、並びにその製造方法及びその用途
本発明は、１−置換ベンジル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物及びその製薬上許容される塩を開示する。また、本発明は、上記化合物及びその塩の製造方法並びにそれらの繊維化治療薬物の製造における用途を開示する。トリフルオロメチルピリドンを出発原料とし、新しいピリドン系化合物及びそれらの塩を得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−置換ベンジル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン系化合物に関する。また、本発明は、それらの製造方法及び医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維化（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）は、様々な臓器又は組織で発生し、臓器又は組織内実質細胞の減少及び繊維性結合組織の増加を引き起こし、最終的に臓器又は組織構造の損傷及び機能減退を招き、更には臓器不全を招く。現在までに、臓器又は組織の線維化の発症機序、診断方法及び予防策について、広範囲な研究が行われている。従来技術において、ある面で大きな進歩をもたらしたが、いくつかの重要な問題が未解決のままである。
【０００３】
米国特許ＵＳ３８３９３４６Ａ、ＵＳ４０５２５０９Ａ、ＵＳ４０４２６９９は、２９個の下記構造式Iを有するピリドン系化合物を開示する。
【０００４】
【化１】
構造式Ｉ
【０００５】
また、このようなピリドンが抗炎症、解熱、血清尿酸レベルの低減、止痛などの効果を持つことを開示する。中でも、１−フェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン（5-methyl-1-phenyl-2(1H)- pyridone，Pirfenidone）は最も良い活性及び低い毒性を持つものである。
【０００６】
米国特許ＵＳ５，３１０，５６２は、１９９４年に初めて１−フェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン（5-methyl-1-phenyl-2(1H)- pyridone、Pirfenidone及びPFDともいう）が抗線維化の生物活性を持つことを公表した。その後、米国特許ＵＳ５，５１８，７２９及びＵＳ５，７１６，６３２は、構造式Ｉとして記載したＮ−置換−２（１Ｈ）−ピリドン［N-substituted-2-(1H)pyridone］及びＮ−置換−３（１Ｈ）−ピリドン［N-substituted-3-(1H) pyridone］もピルフェニドン（Pirfenidone）と同様な抗線維化効果を持つことを公表した。４４個の化合物が列挙され、その大部分は米国特許ＵＳ４，０５２，５０９に由来する化合物として知られ、これらの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はメチル基又はエチル基に限られている。
【０００７】
ピルフェニドン（pirfenidone，PFD）の抗線維化の面での有効性が、より多くの体外実験及び動物実験で証明された。実験によると、ピルフェニドンが腎線維化、肺線維化の動物実験及び特異性肺線維化患者の臨床治療において、ECM集積を抑制し、さらに逆転する効果及び線維化の発生と瘢痕形成を抑制し、さらに逆転する効果を持つことを示す。（Shimizu T, FukaｇaWa M, Kuroda T, etal. Pirfenidone prevents collaｇen accumulation in the remnant kidney in rats With partial nephrectomy. Kidney Int, 1997, 52 (Suppl 63）：S239-243; Raｇhu G, Johnson WC, Lockhart D, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis With a neW antifibrotic agent, pirfenidone. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159: 1061-1069）。
【０００８】
本出願人は中国特許ＺＬ０２１１４１９０．８を出願し、ピリドン化合物類を提供し、それら化合物は次のような構造式ＩＩを有する。
【０００９】
【化２】
構造式ＩＩ
【００１０】
ｎ＝１の場合、前記の置換基Ｒは、Ｆ、Ｂｒ、Ｉを表す。ｎ＝２の場合、前記の置換基Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、飽和の直鎖アルキル基、酸素置換された飽和の直鎖アルキル基、ハロゲン置換された飽和の直鎖アルキル基を表す。前記の置換基Ｒのベンゼン環における位置は、オルト位、メタ位、パラ位などがある。
【００１１】
ピルフェニドンは、すでに２００８年に日本で治療肺線維化の適応症で発売されている。但し、ピルフェニドン及びその誘導体の効力は強くない。ピルフェニドンの臨床の１日用量は２４００ｍｇに達する。
【００１２】
ＷＯ２００７０５３６８５、ＷＯ２００６１２２１５４には、ｐ３８キナ−ゼ抑制活性をもつ化合物類を開示し、これらの化合物が線維化疾病の治療に用いることができる。その構造は構造式ＩＩＩを参照する：
【００１３】
【化３】
構造式ＩＩＩ
【００１４】
式中、Ｒ１〜４はＨ、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、ハロゲン置換アルキル基、ニトロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基などである。Ｘ１〜５はＨ、ハロゲン、アルコキシ基、ヒドロキシ基である。
【００１５】
ＷＯ２００７０６２１６７にもいくつかのｐ３８キナーゼ抑制活性を持つ化合物が開示され、これらの化合物も種々線維化の治療に用いることができる。その中のいくつかの構造は次の通りである。
【００１６】
【化４】
【００１７】
これらの化合物のベンゼン環には、いくつかの簡単な置換基がある。
【００１８】
中国特許出願２００７１００３４３５７も、いくつかの上記構造を有する類似の化合物が抗線維化活性を持つことを開示し、同時に構造式ＩＶの化合物が抗線維化活性を持つことを開示する。
【００１９】
【化５】
構造式ＩＶ
【００２０】
式中、ベンジルのベンゼン環には、その他の置換基がない。
【００２１】
これらの化合物は、ピリドン環の５位にトリフルオロメチル基を導入することにより、ピルフェニドンの効力が弱いという欠点を改善することができる。
【００２２】
ドイツ特許ＤＥ４３４３５２８は、次のような構造式Ｖを有し、農業において殺虫活性を持つ化合物類を報告している。
【００２３】
【化６】
構造式Ｖ
【００２４】
構造式Ｖにおいて、Ａ、Ｂは種々の複素環、例えば、フラン環、イミダゾール、ピリジン、ピリドン置換である。中でも、構造式ＶＩのような化合物を含む。
【００２５】
【化７】
構造式ＶＩ
【００２６】
欧州特許ＥＰ２５９０４８、ＥＰ３６７４１０、ＥＰ３９８４９９は、次のような構造式ＶＩＩを有し、農業において殺虫活性を持つ化合物類を報告している。
【００２７】
【化８】
構造式ＶＩＩ
【００２８】
中でも、Ｒ１がピリドンであり、構造式ＶＩＩＩを有する化合物を含む。
【００２９】
【化９】
構造式ＶＩＩＩ
【００３０】
式中、Ｒ１０はＯ又はＳである。
【００３１】
欧州特許ＥＰ２１６５４１は、次のような構造式ＩＸを有し、農業において殺虫活性を持つ化合物類を報告している。
【００３２】
【化１０】
構造式ＩＸ
【００３３】
中でも、構造式Ｘを有する化合物類を含む。
【００３４】
【化１１】
構造式Ｘ
【００３５】
欧州特許ＥＰ４８８２２０は、次のような構造式ＸＩを有し、除草活性を持つ化合物類を報告している。
【００３６】
【化１２】
構造式ＸＩ
【００３７】
上記化合物の構造中、上記のような化合物は、構造においてピリジン環とピリジン環の１位のベンゼン環には種々複数の置換基があり、構造が複雑であり、しかも抗線維化の報告がない。また、分子中にフッ素原子の数がより多いので、化合物の脂溶性がより強い。
【００３８】
ＤＥ１０２００４０２７３５９は、次のような構造式ＸＩＩを有し、ドーパミン３受容体を調節することができる化合物類と、これらの化合物がパーキンソン病及び統合失調症の治療に用いることができることを報告している。
【００３９】
【化１３】
構造式ＸＩＩ
【００４０】
式中、Ａは原子数が４〜６の炭化水素鎖であり、炭素鎖中、１〜２個のメチル基が置換されてもよい。炭素鎖には１〜２個の炭素原子が酸素、カルボニル基、硫黄及びその他の原子に置換されてもよい。Ｒ１及びＲ２はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン原子、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲン置換アルキル基などである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４１】
【特許文献１】米国特許第３，８３９，３４６号公報
【特許文献２】米国特許第４，０５２，５０９号公報
【特許文献３】米国特許第４，０４２，６９９号公報
【特許文献４】米国特許第５，３１０，５６２号公報
【特許文献５】米国特許第５，５１８，７２９号公報
【特許文献６】米国特許第５，７１６，６３２号公報
【特許文献７】国際公開ＷＯ２００６／１２２１５４号公報
【特許文献８】国際公開ＷＯ２００７／０５３６８５号公報
【特許文献９】国際公開ＷＯ２００７／０６２１６７号公報
【特許文献１０】中国特許２００７１００３４３５７号公報
【特許文献１１】ドイツ特許ＤＥ４３４３５２８号公報
【特許文献１２】欧州特許２５９０４８号公報
【特許文献１３】欧州特許３６７４１０号公報
【特許文献１４】欧州特許３９８４９９号公報
【特許文献１５】欧州特許２１６５４１号公報
【特許文献１６】欧州特許４８８２２０号公報
【特許文献１７】ＤＥ１０２００４０２７３５９号
【非特許文献】
【００４２】
【非特許文献１】Kidney Int, 1997, 52 (Suppl 63）：S239-243
【非特許文献２】Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159: 1061-1069
【発明の概要】
【００４３】
本発明は、式（ＶＩＩＩ）（XIII）の構造を有する１−置換ベンジル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物及びその製薬上許容される塩を提供する。
【００４４】
【化１４】
構造式ＸXIII
【００４５】
式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシ基、カルボン酸エステルから選択される。中でも、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２は同時にＨではなく、Ｒ１４及びＲ１５はＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。ＮＲ１０Ｒ１１及びＯＲ１３の構造において、Ｒ１０及びＲ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、エステル化されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル基、又は構造式ＸＩＶから選択され、且つＲ１０とＲ１１は同時にＨではない。ＯＲ１３はヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基から選択される。
【００４６】
【化１５】
構造式XIV
【００４７】
構造式ＸＩＶにおいて、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基から選択される。Ｒ６〜Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン置換アルキル基、ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基；ＸはＮ、ＣＨ２から選択される。ＹはＮ、Ｏ、Ｃから選択される。ｎは１〜６である。
【００４８】
前記の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、マイレン酸塩、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、ＤＬ−アスパラギン酸塩、Ｄ−アスパラギン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、ＤＬ−グルタミン酸塩、Ｄ−グルタミン酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩、グリセリン酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、ＤＬ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、（±）マンデル酸塩、（Ｒ）−（−）マンデル酸塩、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩、クエン酸塩、粘液酸塩、マイレン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、ＤＬ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、半リンゴ酸塩、１−アダマンタン酢酸塩、１−アダマンタンカルボン酸塩、フラビアン酸塩、スルホ酢酸塩、（±）−乳酸塩、Ｌ−（＋）−乳酸塩、Ｄ−（−）−乳酸塩、パモ酸塩、Ｄ−α−ガラクツロン酸塩、グリセリン酸塩、ＤＬ−シスチン塩、Ｄ−シスチン塩、Ｌ−シスチン塩、ＤＬ−ホモシスチン塩、Ｄ−ホモシスチン塩、Ｌ−ホモシスチン塩、ＤＬ−システイン塩、Ｄ−システイン塩、Ｌ−システイン塩、（４Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロライン、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸塩、２，２−メチルマロン酸塩、チロシン塩、プロライン塩、フマル酸塩、１−ヒドロキシ−２ナフタレンカルボン酸塩、ホスホノ酢酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、３−ホスホノプロピオン酸塩、ＤＬ−ピログルタミン酸塩、Ｄ−ピログルタミン酸塩及びＬ−ピログルタミン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、（±）カンファースルホン酸塩、ナフタリンスルホン酸塩、１Ｒ−（−）−カンファースルホン酸塩、１Ｓ−（＋）−カンファースルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、１，３−プロパン二スルホン酸塩、３−（Ｎ−モルフォリノ）プロパンスルホン酸塩、ビフェニルスルホン酸塩、イセチオン酸塩及び１−ヒドロキシ−２−ナフタリンスルホン酸塩、リン酸二水素塩、リン酸二水素カリウム塩、リン酸二カリウム塩、リン酸カリウム塩、リン酸水素ナトリウム塩、リン酸二ナトリウム塩、リン酸ナトリウム塩、リン酸二水素ナトリウム塩、リン酸カルシウム塩、第三リン酸カルシウム塩及びヘキサフルオロリン酸塩、ビニルホスホン酸塩、２−カルボキシエチルホスホン酸塩及びフェニルホスホン酸塩が挙げられる。
【００４９】
本発明に提供された化合物において、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２の一つがＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３であることが好ましい。
【００５０】
本発明の実施例によって，Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２の一つがＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である場合、残りの置換基がＨであることがより好ましい。
【００５１】
本発明において、具体的に以下の下化合物が好ましい：
１−（４−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２−（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン-２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン-２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（４−（アセチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２，６−ジクロロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−メトキシベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−（（２−−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−アセチルアミノ）ベンジル−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
【００５２】
更に、本発明は上記化合物の製造方法を提供する。製造方法の経路図は、下の通りである。合成出発物質であるトリフルオロメチルピリドンは市販原料である。ベンジルベンゼン環に簡単な置換基がある化合物は、５−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）ピリドンを使用して置換臭化ベンジルと反応させ、ＤＭＳＯを溶剤とし、炭酸カリウムを酸結合剤とする。反応式Ｉを参照する。
【００５３】
【化１６】
反応式I
【００５４】
簡単なアミノ置換化合物の場合は、反応式Ｉに従ってニトロ置換体を得た後、塩酸存在下で鉄粉による還元をすることによりアミノ置換体を得て、その後、対応する反応試薬と反応させて目的化合物を得る。反応式ＩＩを参照する。
【００５５】
【化１７】
反応式II
【００５６】
アミノ基が脂肪族側鎖を介して複素環と結合する化合物は、反応式ＩＩに従ってアミノ置換物を得た後、ＤＭＦを溶剤とし、炭酸カリウムを酸結合剤とし、ヨウ化ナトリウムを触媒として、ハロゲン置換アルキル側鎖を有する複素環化合物と反応させて得る。反応式ＩＩＩを参照する。
【００５７】
【化１８】
反応式III
【００５８】
あるいは、反応式ＩＩに従ってヒドロキシエチルアミノ置換物を得た後、塩化チオニルと反応させてクロロエチルアミノ置換物を得て、複素環化合物と反応させて目的化合物を得る。反応式ＩＶを参照する。
【００５９】
【化１９】
反応式IV
【００６０】
上記化合物は、広域スペクトル抗線維化薬物類の製造に用いることができる。
【００６１】
本発明では、上記の従来技術に基づいて，ピリドン環の１位のベンジル基のベンゼン環上に置換基を導入し、アルキル鎖を介して一つの複素環を上記アミノ基に導入することにより、新規ピリドン系化合物類及びそれらの塩を得た。ベンゼン環に置換基を導入したので、これらの化合物の活性が大幅に増加する。
【００６２】
本出願者は、１−ベンジル−５−トリフルオロメチルピリドンを基礎に、置換基であるアミノ基でフェニル基を再修飾することにより、予想外の効果を獲得し、得た化合物が既知のピリドン化合物より相対的に高い薬効を持つことを発見した。また、このような複素環含有化合物は、種々の塩とすることができ、種々の液体製剤を製造するに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】実施例２８における腎病理ＨＥ染色（×２００）の写真を示す図である。
【図２】実施例２８における腎病理Ｍａｓｓｏｎ染色（×２００）の写真を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００６４】
実施例１
１−（４−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００６５】
【化２０】
（化合物１）
【００６６】
５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン８．２ｇ（０．０５０ｍｏｌ）をＤＭＳＯ１００ｍＬに溶解し、パラ−ニトロ臭化ベンジル１６．２ｇ（０．０７５ｍｏｌ）、炭酸カリウム１１．０ｇ（０．０８０ｍｏｌ）を加え、撹拌しながら８５℃で４時間反応させた。反応終了後、４０℃に冷却し、１２％アンモニア水１００ｍＬを加え、析出した大量の沈殿物をろ過し、残渣を酢酸エチルに溶解し、活性炭で脱色してろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過して取り除き、部分の溶剤を回収し、析晶し、ろ過し、反応産物である１−（４ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを１１.４ｇを棕黄色固体として得た。ｍ．ｐ．：１２１〜１２３℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．２４０（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６９４〜６．７２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４６６〜７．４８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５１４〜７．５２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７０５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．２２２〜８．２５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。
【００６７】
実施例２
１−（４−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００６８】
【化２１】
（化合物２）
【００６９】
１−（４−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１１．４ｇ（０．０３７ｍｏｌ）を５０％エタノール２００ｍＬに溶解し、還元鉄粉６．２８ｇ（０．１１２ｍｏｌ）を加え、加熱還流し、徐々に０.４２ｍＬ（０．００４ｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５０％エタノール５ｍＬで希釈した後滴下）を滴下して、撹拌しながら４時間還流反応させた。反応終了後、１５％ＫＯＨエタノール溶液でｐＨ１０に調整し、ろ過し、残渣を９５%エタノールで洗浄し（２＊１０ｍＬ）、ろ液のエタノールを蒸発乾固した後、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。ろ過し、ろ液を蒸発乾固し、反応産物である１−（４−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン９．９ｇを棕黄色固体として得た。ｍ．ｐ．：９７〜９８℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：４．２５５（ｂｒ，２Ｈ，−ＮＨ２），５．０２３（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６２９〜６．６６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７１３〜６．７４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１３７〜７．１６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３９３〜７．４３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６２７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００７０】
実施例３
１−（４−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００７１】
【化２２】
（化合物３）
【００７２】
１−（４−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２．０１ｇ（０．００７５ｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム０．６９ｇ（０．００５ｍｏｌ）、クロロプロピルモルホリン０．４２ｇ（０．００２５ｍｏｌ）と触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、撹拌しながら１３０℃で４８時間反応させた。反応終了後、ろ過し、溶剤を減圧蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル=１：１（２％トリエチルアミン）で溶出し、黄色油状物０．５ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．６６２〜１．７５０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．３９８〜２．５６９（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ２−），３．１０３〜３．１４３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６６５〜３.７５６（ｔ，４Ｈ，−ＣＨ２−），４．７８０（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），４．９３４（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．４３８〜６．６０７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０６５〜７．０９２（２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３１４〜７．３７３（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５５３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００７３】
実施例４
１−（４−（（３−（ピペリジニル−１−イル）プロピルアミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２−（１Ｈ）−オンの製造
【００７４】
【化２３】
（化合物４）
【００７５】
１−（４−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１．２８ｇ（０．００４８ｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１．１０ｇ（０．００８ｍｏｌ）、クロロプロピルピペリジン０．６４ｇ（０．００４ｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、撹拌しながら４８時間還流反応させた。反応終了後、ろ過し、溶剤を減圧蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２（１％トリエチルアミン）で溶出し，不十分な白色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体０．２２ｇを得た。ｍ．ｐ．：１６８〜１７０℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４［＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．５８２（ｂｒ，２Ｈ−ＣＨ２−），１．８５９〜１．８７５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−），２．００９〜２．０７１（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２−）２．８０６〜２．８５１（ｔ，６Ｈ，−ＣＨ２−），３．２４７〜３．２８６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．２５２（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），５．００２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．５８１〜６．６０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．６２０〜６．６５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ），７．１２６〜７．１５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３８５〜７．４２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５５３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００７６】
実施例５
１−（４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００７７】
【化２４】
（化合物５）
【００７８】
１−（４−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．４０２ｇ（０．００１５ｍｏｌ）をエタノール３ｍＬに溶解し、１−クロロプロピル−４−メチルピペラジン０．０８８ｇ（０．０００５ｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、１１０℃でマイクロ波反応を行った。反応終了後、ろ過し、溶剤を減圧蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２（１％トリエチルアミン）で溶出し、黄色油状物０．１３ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．６９６〜１．８０２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．２６４（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），２．４２７〜２．４７０（ｍ，１０Ｈ−ＣＨ２−），３．０９４〜３．１３６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．９３６（ｓ，２Ｈ−ＣＨ２−），６．４８８〜６．５１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．５５２〜６．５８３（ｄ，１ＨＪ＝９．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０６１〜７．０９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３１２〜７．３５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５５１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００７９】
実施例６
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００８０】
【化２５】
（化合物６）
【００８１】
１−（４−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン８．４ｇ（０．０３ｍｏｌ）をｎ−ブタノール１００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム４．１ｇ（０．０３ｍｏｌ）及びクロロエタノール５．０ｇ（０．０６ｍｏｌ）を加え、撹拌しながら１００℃で４時間反応させた。反応終了後、ろ過し、溶剤を減圧蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル=１：１で溶出し、白まがいの固体２.０ｇを得た。ｍ．ｐ．：９７〜９８℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［＋Ｎａ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．２９３〜３．２８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．８２９〜３．８６４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．０１５（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６２３〜６．６５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１５１〜７．１７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３８３〜７．４２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４４６〜７．４８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６２１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００８２】
実施例７
１−（４−（（２（−ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００８３】
【化２６】
（化合物７）
【００８４】
Ａ １−（４−（（２−クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．３１ｇ（１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、塩化チオニル０．２２ｍＬ及びトリエチルアミン０．４４ｍＬを加え、撹拌しながら室温で２時間反応させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出し、白色固体０．２４ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．４８５〜３．５２５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６８９〜３．７２８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．１８１（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），５．０２０（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６１２〜６．６５６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１６７〜７．１９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ），７．３８５〜７．４２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６２３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００８５】
Ｂ １−（４−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
１−（４−（（２−クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．２４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、ピペリジン０．３７ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら２７時間還流反応させた。反応終了後、ろ過し、減圧で溶剤を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で溶出し、黄色固体０．２７ｇを得た。ｍ．ｐ．：８３．６〜８５．５℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．６７２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），１．８７２（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．８１７〜３．１１２（ｂｒ，６Ｈ，−ＣＨ２−），３．５４２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．０１２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．１７４（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．６１８〜６．６４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．６９８〜６．７２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１５２〜７．１８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３８６〜７．４２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６２７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００８６】
実施例８
１−（４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００８７】
【化２７】
（化合物８）
【００８８】
１−（４−（２−（クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．２６ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、モルホリン０．４１ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら４６時間還流反応させた。反応終了後、ろ過し、減圧で溶剤を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーのより分離し、酢酸エチル：メタノール=１０：１で溶出し、棕黄色の油状物０．２９ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．４７１〜２．４８４（ｂｒ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．６１４〜２．６５３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１４２〜３．１８１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．７０４〜３．７３５（ｔ，４Ｈ，−ＣＨ２−），４．４３９（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），５．０１２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．５９７〜６．６５０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１５０〜７．１７８（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１３７〜７．４１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６２０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００８９】
実施例９
１−（（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００９０】
【化２８】
（化合物９）
【００９１】
１−（（４−（（２−クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．３３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、メチルピペラジン０．６０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら３８時間還流反応させた。反応終了後、ろ過し、減圧で溶剤を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で溶出し、黄色の油状物０．３１ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．３１４（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），２．５１２（ｂｒ，８Ｈ，−ＣＨ２−），２．６２２〜２．６６１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１５２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．４３６（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），５．０１１（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．５９２〜６．６５０（ｔ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１４７〜７．１７５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３７７〜７．４１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６２２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００９２】
実施例１０
１−（４−（（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００９３】
【化２９】
（化合物１０）
【００９４】
１−（４−（（２−クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．３９ｇ（１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、ピペラジン０．８２ｇ（９．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら１８時間還流反応させた。反応終了後、ろ過し、減圧で溶剤を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、酢酸エチル：メタノール＝１：１で溶出し、無色油状物０．３７ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．４４５（ｂｒ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．５９３〜２．６３２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．８５５〜２．９１５（ｔ，４Ｈ，−ＣＨ２−），３．１３２〜３．１７０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．４３８（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），５．０１１（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．５９５〜６．６５０（ｔ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１４７〜７．１７５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３７７〜７．４１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００９５】
実施例１１
１−（４−（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００９６】
【化３０】
（化合物１１）
【００９７】
１−（４−（（２−クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．８３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、ヒドロキシエチルピペラジン２．６０ｇ（２０ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、撹拌しながら２９時間還流反応させ、ろ過し、減圧で溶剤を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で溶出し、黄色油状物０．６０ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．５７２〜２．２６８（ｍ，１２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１５１〜３．１５０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６３８〜３．６７３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．０１１（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．５９３〜６．６４９（ｔ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１４８〜７．１７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３７７〜７．４１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６２０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００９８】
実施例１２
１−（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の製造
【００９９】
【化３１】
（化合物１２）
【０１００】
１−（４−（（２−（−４メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．１２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解し、濃塩酸０．０７５ｍＬを加え、４０分間撹拌した。溶剤を乾燥まで回収し、１−（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩０．０９ｇを黄色固体として得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：２．９６１（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），３．１８２〜３．２３６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．２９９（ｓ，２Ｈ，−Ｈ），３．３８９〜３．４３８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．５６５（ｂｒ，８Ｈ，−ＣＨ＝），５．２１６（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．７００〜６．７３１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２２９〜７．２５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３４０〜７．３６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７９２〜７．８２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．２７５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１０１】
実施例１３
１−（（４−（アセチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２−（１Ｈ）−オンの製造
【０１０２】
【化３２】
（化合物１３）
【０１０３】
無水酢酸１．１ｍｍｏｌ及び１−（（４−アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．２６８ｇ（１ｍｍｏｌ）を酢酸２０ｍＬに溶解し、２時間還流反応させた。水２０ｍＬで洗浄し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、エーテル層１５％を取り出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、エーテル層を水洗いした後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発した。カラムクロマトグラフィーにより分離し、クロロホルム：メタノール＝５０：１で溶出し、白い固体０．２０ｇを得た。ｍ．ｐ．：２２５．３〜２２７．２℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［＋Ｎａ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：３．５１３（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），５．０９８（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．５６６〜６．５９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２６９〜７．２９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５２４〜７．５５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６７８〜７．７０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．５１２４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），１０．００９（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ）。
【０１０４】
実施例１４
１−（２，６−ジクロロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１０５】
【化３３】
（化合物１４）
【０１０６】
５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．４９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム０．５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロベンジルクロライド０．８８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流反応させ、ろ過し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテルで溶出し、１−（２，６−ジクロロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．７２ｇを淡黄色固体として得た。ｍ．ｐ．：７４．０〜７６．０℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ−１］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．４４２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６６５〜６．６９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２６６（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３１８〜７．４３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４１３〜７．４６０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１０７】
実施例１５
１−（４−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１０８】
【化３４】
（化合物１５）
【０１０９】
５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．４９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム０．５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルブロミド０．８５ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流反応し、ろ過し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテルで溶出し、１−（４−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．７２ｇを白い固体として得た。ｍ．ｐ．：７０．１〜７２．０℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．１１２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６５８〜６．６９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０３５〜７．０９３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２９９〜７．３４５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４２３〜７．４６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６４９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１１０】
実施例１６
１−（２−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１１１】
【化３５】
（化合物１６）
【０１１２】
５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１２．３ｇ（０．０７５ｍｏｌ）をＤＭＦ２００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１６．６ｇ（０．１２ｍｏｌ）及び２−ニトロベンジルブロミド２４．５ｇ（０．１１３ｍｏｌ）を加え、４時間還流反応させ、４０℃に冷却し、１５％アンモニア水４００ｍＬを加え、酢酸エチル（２００＋１５０＋１００ｍＬ）で抽出し、活性炭で脱色後、硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、１−（２−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１２．２ｇを白い固体として得た。ｍ．ｐ．：１００．０〜１０２．０℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．５４７（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６９８〜６．７３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１７９〜７．２０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９４〜７．５５３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６００〜７．６５５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７９４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１３６〜８．１６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１１３】
実施例１７
１−（２−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１１４】
【化３６】
（化合物１７）
【０１１５】
１−（２−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１１．７ｇ（０．０３９ｍｏｌ）及び還元鉄粉６．６ｇ（０．１１８ｍｏｌ）に５０％エタノール４００ｍＬを加え、加熱還流で５０％エタノール塩酸溶液５ｍＬ（０．５→５）を滴下し、２時間還流反応させ、５０℃に冷却し、１５％水酸化カリウムのエタノール溶液でｐＨ８に調整した。ろ過し，ろ液を母液の半分まで濃縮し、酢酸エチル（１００＋１００＋５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶剤を２０ｍＬまで回収し、析晶し、１−（２−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た。ｍ．ｐ．：８３．４〜８５．３℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ５．０９８（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６５６〜６．６８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７２４〜６．７４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７７０〜６．７９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１６４〜７．２０８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４３１〜７．４７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７５５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１１６】
実施例１８
１−（３−クロロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１１７】
【化３７】
（化合物１８）
【０１１８】
５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．４９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム０．６６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）及び３−クロロベンジルブロミド０．９３ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流反応し、１５％アンモニア水４０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３０＋２０＋２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝６：１で溶出し、１−（３−クロロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．７０ｇを無色油状物として得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．０９８（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６５６〜６．６８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１８６〜７．２１０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３０７〜７．３２４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４４２〜７．４８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６５０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１１９】
実施例１９
１−（４−メトキシベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１２０】
【化３８】
（化合物１９）
【０１２１】
５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．５０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム０．６６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルブロミド０．９１ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流反応させ、１５％アンモニア水４０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３０＋２０＋２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝８：１で溶出し、白い固体である１−（４−メトキシベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．７９ｇを得た。ｍ．ｐ．：８４．２〜８６．１℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ：３．８０６（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），５．０７７（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６３８〜６．６７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．８８５〜６．８９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），．９０７〜６．９１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２５９〜７．２８７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３９８〜７．４３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６３３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１２２】
実施例２０
１−（２−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１２３】
【化３９】
（化合物２０）
【０１２４】
５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．４９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム０．６６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）及び２−フルオロベンジルブロミド０．８５ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流反応させ、１５％アンモニア水４０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３０＋２０＋２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し，カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝６：１で溶出し、１−（２−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．６５ｇを無色油状物として得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ：５．１７６（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６２３〜６．６５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０７４〜７．１７８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３０１〜７．３７７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４１０〜７．５０５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７９５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１２５】
実施例２１
１−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１２６】
【化４０】
（化合物２１）
【０１２７】
１−（２−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン９．０ｇ（０．０３４ｍｏｌ）をｎ−ブタノール１００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム４．６９ｇ（０．０３４ｍｏｌ）及び２−クロロエタノール４．１ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間反応させ、ろ過し、ろ液をカラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出し、１−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．５ｇを白い固体として得た。ｍ．ｐ．：１１４．０〜１１５．０℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ：２．８２２（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），３．２２８〜３．２６１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．８７８（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．１０９（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．８４３（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．６２０〜６．６４７（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．６８６〜６．７３６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２０６〜７．３０３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４５８〜７．４９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．８０２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１２８】
実施例２２
１−（２−（（２−−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１２９】
【化４１】
（化合物２２）
【０１３０】
Ａ １−（２−（（２−クロロエチルアミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２．２ｇをジクロロメタン４０ｍＬに溶解し、塩化チオニル１．７ｇ及びトリエチルアミン１．２ｇを加え、室温で１０時間反応させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し、白い固体１．５ｇを得た。ｍ．ｐ．：９３．５〜９５．０℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ：３．４８３〜３．５４３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６２８〜３．６７２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．０８９（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．７３７〜５．７５３（１Ｈ，−ＮＨ−），６．６１８〜６．７５７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２０６〜７．２３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２５０〜７．３０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，，９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７３２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１３１】
Ｂ １−（２−（（２−−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
１−（２−（（２クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．３３ｇ（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、無水ピペラジン０．５３ｇ（６ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、２０時間還流反応させ、ろ過し、ろ液をカラムクロマトグラフィーにより分離し、メタノールで溶出し、１−（２−（（２−ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．２６ｇを黄色油状物として得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ：２．４３４（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．５７５〜２．６１５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．８３９〜２．８５３（ｄ，４Ｈ，−ＣＨ２），３．１８１〜３．２００（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．１５３（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．２７５（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．６３６〜６．７４０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１５０〜７．１７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２８３〜７．３０９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４２６〜７．４５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６３２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１３２】
実施例２３
１−（２−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１３３】
【化４２】
（化合物２３）
【０１３４】
１−（２−（（２−クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．３３ｇ（１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬアセトニトリルに溶解し、０．５５ｇ（５ｍｍｏｌ）メチルピペラジン及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、２０時間還流反応させ、ろ過し、ろ液をカラムクロマトグラフィーにより分離し、酢酸エチル（２％トリエチルアミン）で溶出し、１−（２−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．２８ｇを黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ：２．３０８（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），２．５２６（ｂｒ，８Ｈ，−ＣＨ２−），２．６０３〜２．６４５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１５９〜３．２１６（ｍ．２Ｈ，−ＣＨ２−），５．０５９（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．１４８（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．３６４〜６．７４２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１５７〜７．１７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２８４〜７．３０１（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４２３〜７．４６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６３１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１３５】
実施例２４
１−（２−アセチルアミノ）ベンジル−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１３６】
【化４３】
（化合物２４）
【０１３７】
無水酢酸１．１ｍｍｏｌ及び１−（２−アミノ）ベンジル−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．３２ｇ（１ｍｍｏｌ）を酢酸２０ｍＬに溶解し、２時間還流反応させた。水２０ｍＬで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し（２０ｍＬ＊２）、エーテル層を取り出し、１５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、エーテル層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶剤を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出し、白い固体０．２０ｇを得た。ｍ．ｐ．：１８３．０〜１８５．０℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［＋Ｎａ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．２８０（ｓ，３Ｈ−ＣＨ３），５．１１３（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．７０３〜６．７３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１１４〜７．１６３（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３３８〜７．４２４（ｍ．２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５１６〜７．５４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．９０４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１４３〜８．１７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），９．９７５（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−）。
【０１３８】
実施例２５
１−（２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１３９】
【化４４】
（化合物２５）
【０１４０】
１−（２−（（２−クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．２０ｇ（０．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、モルホリン１．０ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、２５時間還流反応させ、ろ過し、ろ液を回収、溶剤を乾燥まで蒸発させ、酢酸エチルで溶解し水洗、乾燥した。酢酸エチル層をカラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出し、１−（２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．１８ｇを白まがいの固体として得た。ｍ．ｐ．：１０１．０〜１０３．０℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１［＋Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ：２．４７２（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．６１６（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．２０１（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６８５（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−），５．０７１（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．１７９（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．６３３〜６．７４６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１６３〜７．１８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２８５〜７．３１１（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４２３〜７．４６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６４３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１４１】
実施例２６
１−（４−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１４２】
【化４５】
（化合物２６）
【０１４３】
１−（４−（（２−クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．５３ｇ（１．９ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール２０ｍＬに溶解し、クロロエトキシエタノール０．３７ｇ（３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２８ｇ（２ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、撹拌しながら２８時間還流反応させた。反応終了後、冷却し、水洗し、ｎ−ブタノール層を乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出し、黄色油状物０．２０ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．３１２〜３．３４６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．５８９〜３．６１９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６５２〜３．７７６（ｔ，４Ｈ，−ＣＨ２−），５．０１９（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６２３〜６．６７９（ｔ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１５４〜７．１８２（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３８４〜７．４２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６１９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１４４】
実施例２７
化合物のＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞に対する抑制試験
チアゾリルブルー（ＭＴＴ）方法を用いた。５％仔ウシ血清含有ＤＭＥＭ培地で細胞を培養し、細胞を３×１０４／ｍｌの細胞懸濁液に調製した。９６穴ウェルプレートのウェル毎に１００μｌ接種した。細胞が壁に付着した後、異なる濃度の化合物とフルオロフェニドン（ｆｌｕｏｒｏｆｅｎｉｄｏｎｅ，ＡＫＦ−ＰＤ）を含む１％仔ウシ血清含有培地に交換した。各濃度毎に３個の穴を設置し、それぞれ薬剤を投与する４８、７２時間後、ウェル毎にＭＴＴ溶液（培地を５ｍｇ／ｍｌに調製し、ろ過した後、日光を避けて保存した。）１００μｌを加えた。４時間後、ＭＴＴを吸い出し、次いでウェル毎にＭＴＴ溶液が溶解されたＤＭＳＯ１５０μｌを加えた。１０分後、ＭＴＴが全部溶解してから、マイクロプレートリーダーでＯＤ値を測定した。抑制率に基づいて、フルオロフェニドン及び試験化合物のＩＣ５０値を算出した。両者のＩＣ５０値から、試験化合物の活性及びフルオロフェニドン活性の倍数を算出した。倍数とプレート上のフルオロフェニドンのＩＣ５０値に基づいて、試験化合物の相対ＩＣ５０値を算出した。
【０１４５】
【表１】
【０１４６】
注釈：倍数とは、化合物のＩＣ５０値及びfluorofenidoneのＩＣ５０値である。
【０１４７】
実施例２８
ラットの一側尿管結紮腎線維化モデルに対する化合物３の治療効果の観察
【０１４８】
一、材料及び方法
１、実験薬品
化合物３は、本発明の方法に従って合成した。
【０１４９】
２、実験動物
体重が１８８−２１３ｇの雄ＳＤラット９匹を、湖南斯莱克実験動物有限責任会社から購入した。実験動物は毎日１２時間の光照を与え、飼料は上海斯莱克実験動物有限責任会社から購入し、飲用水は中南大学の実験動物学部から提供した。
【０１５０】
３、実験方法
（１）ランダム化：９匹のラットをランダムに３群に分け、それぞれの群は正常群（ｎ＝３）、モデル群（ｎ＝３）、化合物３ １５ｍｇ／ｋｇ治療群（ｎ＝３）であり、ラット３匹を一つのケージに入れた。実験動物は２日適応性飼養を行った。
【０１５１】
（２）一側尿管結紮モデル製作手術：
ラット１匹ごとに０．３５ｍｌ／１００ｇで１０％抱水クロラールを腹腔内注射して麻酔し、後にラット固定板に固定した。まず、水で背中の皮膚を浸潤した後、皮膚を引っ張り、外科用ハサミで皮膚に隣接して脱毛し、普通の消毒を行った。左肋骨縁の下１．０ｃｍと脊柱の中線に接した０．８ｃｍとが交わった箇所に縦方向に１．０ｃｍの切り口を形成し、連続する層を分離して腎左部及び輸尿管左部を暴露し、腎左部下端で４．０縫い糸で輸尿管左部を結紮し、更にその下方１ｃｍの箇所で再結紮した。結紮点間の輸尿管を分離し、ゲンタマイシンの生理食塩液で腹腔を洗い、漏れ及び出血の有無を検査した後、一層づつ後腹膜の各層及び背中の皮膚を縫合した。
【０１５２】
（３）薬物介入：モデル製作手術の前日から毎日１回、合計１２日、胃内投与を行った。具体的な方法は、以下の通りである。
（ａ）ＣＭＣ−Ｎａ粉末に適度な量の０．９％生理食塩水を加え、濃度０．５％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を調製した。以下の各群薬物は、０．５％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を溶剤として調製した。
（ｂ）正常群：０．５％ＣＭＣ−Ｎａ ６ｍｌ／ｋｇ．ｄを毎日１回、胃内投与した。
（ｃ）モデル群：０．５％ＣＭＣ−Ｎａ ６ｍｌ／ｋｇ．ｄを毎日１回、胃内投与した。
（ｄ）化合物３ １５ｍｇ／ｋｇ治療群：６ｍｌ／ｋｇ．ｄを毎日１回、胃内投与した。
【０１５３】
（４）動物の致死処置及びサンプルの採集：
手術後第１１日目に、各群ラットに１０％抱水クロラール（０．７−０．９ｍｌ／１００ｇ）麻酔を致死するまで腹腔内注射し、得られた閉塞側腎組織を４％ホルムアルデヒドで固定し、パラフィン中に埋め込み、４μm厚スライスを作製し、ＨＥ染色とＭａｓｓｏｎ染色を行った。
【０１５４】
（５）ＨＥ染色の評点基準
腎組織のＨＥ染色スライスについて、腎小管間質の左上側、右上側、左下側、右下側及び中間の５箇所の視野を低倍鏡で観察し，腎間質損傷の８の指標（腎小管上皮細胞空泡変性、腎小管拡張、腎小管萎縮、紅細胞管型、蛋白管型、間質水腫、間質線維化、間質炎性細胞浸潤）に基づいて評価し、その平均値を算出して、このサンプルの腎小管間質損傷指数とした。評点基準の参考文献： Radford MG Jr, Donadio JV Jr, Berｇstralh EJ, et al. Predictinｇ renal outcome in IｇA nephropathy . J Am Soc Nephrol,１９９７, ８（２）:１９９-２０７。
【０１５５】
（６）Ｍａｓｓｏｎ染色の評点基準
腎組織Ｍａｓｓｏｎ染色スライスを取り、４００倍の光学顕微鏡でそれぞれのサンプルについてランダムに２０視野を観察し、視野内における青色染色のパーセントを計算した。半定量評点後、平均値を決定した。非陽性染色が０点;＜２５％が１点；２５−５０％が２点；５０−７５％が３点；＞７５％が４点である。評点基準の参考文献：Lin SL, Chen RH, Chen YM, et al. Pentoxifylline Attenuates Tubulointerstitial Fibrosis by Blockinｇ Smad３/４-Activated Transcription and Profibroｇenic Effects of Connective Tissue GroWth Factor. J Am Soc Nephrol.２００５, １６: ２７０２-２７１３。
【０１５６】
４、統計的方法は一元配置分散分析を使う。
【０１５７】
二、実験の結果
１．ＨＥ染色腎間質損傷の病理評点の結果
【０１５８】
【表２】
【０１５９】
注釈：
正常群と比べて、☆ｐ＜０.０５，☆☆ｐ＜０.０１；☆☆☆ｐ＜０.００１；
モデル群と比べて、*ｐ＜０.０５，**ｐ＜０.０１，***ｐ＜０.００１；
【０１６０】
２．ＭＡＳＳＯＮ染色による腎間質損傷の病理評点の結果：
【０１６１】
【表３】
表２ 各群におけるラット左側腎臓ＭＡＳＳＯＮ染色腎間質膠原の評点結果
【０１６２】
注釈：
正常群と比べて，☆ｐ＜０．０５，☆☆ｐ＜０．０１；☆☆☆ｐ＜０．００１；
モデル群と比べて，*ｐ＜０．０５，** ｐ＜０．０１，***ｐ＜０．００１；
【０１６３】
三、結論
化合物３は１５ｍｇ／ｋｇで有効に腎臓線維化を治療することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−置換ベンジル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン系化合物に関する。また、本発明は、それらの製造方法及び医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維化（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）は、様々な臓器又は組織で発生し、臓器又は組織内実質細胞の減少及び繊維性結合組織の増加を引き起こし、最終的に臓器又は組織構造の損傷及び機能減退を招き、更には臓器不全を招く。現在までに、臓器又は組織の線維化の発症機序、診断方法及び予防策について、広範囲な研究が行われている。従来技術において、ある面で大きな進歩をもたらしたが、いくつかの重要な問題が未解決のままである。
【０００３】
米国特許ＵＳ３８３９３４６Ａ、ＵＳ４０５２５０９Ａ、ＵＳ４０４２６９９は、２９個の下記構造式Iを有するピリドン系化合物を開示する。
【０００４】
【化１】
構造式Ｉ
【０００５】
また、このようなピリドンが抗炎症、解熱、血清尿酸レベルの低減、止痛などの効果を持つことを開示する。中でも、１−フェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン（5-methyl-1-phenyl-2(1H)- pyridone，Pirfenidone）は最も良い活性及び低い毒性を持つものである。
【０００６】
米国特許ＵＳ５，３１０，５６２は、１９９４年に初めて１−フェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン（5-methyl-1-phenyl-2(1H)- pyridone、Pirfenidone及びPFDともいう）が抗線維化の生物活性を持つことを公表した。その後、米国特許ＵＳ５，５１８，７２９及びＵＳ５，７１６，６３２は、構造式Ｉとして記載したＮ−置換−２（１Ｈ）−ピリドン［N-substituted-2-(1H)pyridone］及びＮ−置換−３（１Ｈ）−ピリドン［N-substituted-3-(1H) pyridone］もピルフェニドン（Pirfenidone）と同様な抗線維化効果を持つことを公表した。４４個の化合物が列挙され、その大部分は米国特許ＵＳ４，０５２，５０９に由来する化合物として知られ、これらの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はメチル基又はエチル基に限られている。
【０００７】
ピルフェニドン（pirfenidone，PFD）の抗線維化の面での有効性が、より多くの体外実験及び動物実験で証明された。実験によると、ピルフェニドンが腎線維化、肺線維化の動物実験及び特異性肺線維化患者の臨床治療において、ECM集積を抑制し、さらに逆転する効果及び線維化の発生と瘢痕形成を抑制し、さらに逆転する効果を持つことを示す。（Shimizu T, FukaｇaWa M, Kuroda T, etal. Pirfenidone prevents collaｇen accumulation in the remnant kidney in rats With partial nephrectomy. Kidney Int, 1997, 52 (Suppl 63）：S239-243; Raｇhu G, Johnson WC, Lockhart D, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis With a neW antifibrotic agent, pirfenidone. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159: 1061-1069）。
【０００８】
本出願人は中国特許ＺＬ０２１１４１９０．８を出願し、ピリドン化合物類を提供し、それら化合物は次のような構造式ＩＩを有する。
【０００９】
【化２】
構造式ＩＩ
【００１０】
ｎ＝１の場合、前記の置換基Ｒは、Ｆ、Ｂｒ、Ｉを表す。ｎ＝２の場合、前記の置換基Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、飽和の直鎖アルキル基、酸素置換された飽和の直鎖アルキル基、ハロゲン置換された飽和の直鎖アルキル基を表す。前記の置換基Ｒのベンゼン環における位置は、オルト位、メタ位、パラ位などがある。
【００１１】
ピルフェニドンは、すでに２００８年に日本で治療肺線維化の適応症で発売されている。但し、ピルフェニドン及びその誘導体の効力は強くない。ピルフェニドンの臨床の１日用量は２４００ｍｇに達する。
【００１２】
ＷＯ２００７０５３６８５、ＷＯ２００６１２２１５４には、ｐ３８キナ−ゼ抑制活性をもつ化合物類を開示し、これらの化合物が線維化疾病の治療に用いることができる。その構造は構造式ＩＩＩを参照する：
【００１３】
【化３】
構造式ＩＩＩ
【００１４】
式中、Ｒ１〜４はＨ、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、ハロゲン置換アルキル基、ニトロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基などである。Ｘ１〜５はＨ、ハロゲン、アルコキシ基、ヒドロキシ基である。
【００１５】
ＷＯ２００７０６２１６７にもいくつかのｐ３８キナーゼ抑制活性を持つ化合物が開示され、これらの化合物も種々線維化の治療に用いることができる。その中のいくつかの構造は次の通りである。
【００１６】
【化４】
【００１７】
これらの化合物のベンゼン環には、いくつかの簡単な置換基がある。
【００１８】
中国特許出願２００７１００３４３５７も、いくつかの上記構造を有する類似の化合物が抗線維化活性を持つことを開示し、同時に構造式ＩＶの化合物が抗線維化活性を持つことを開示する。
【００１９】
【化５】
構造式ＩＶ
【００２０】
式中、ベンジルのベンゼン環には、その他の置換基がない。
【００２１】
これらの化合物は、ピリドン環の５位にトリフルオロメチル基を導入することにより、ピルフェニドンの効力が弱いという欠点を改善することができる。
【００２２】
ドイツ特許ＤＥ４３４３５２８は、次のような構造式Ｖを有し、農業において殺虫活性を持つ化合物類を報告している。
【００２３】
【化６】
構造式Ｖ
【００２４】
構造式Ｖにおいて、Ａ、Ｂは種々の複素環、例えば、フラン環、イミダゾール、ピリジン、ピリドン置換である。中でも、構造式ＶＩのような化合物を含む。
【００２５】
【化７】
構造式ＶＩ
【００２６】
欧州特許ＥＰ２５９０４８、ＥＰ３６７４１０、ＥＰ３９８４９９は、次のような構造式ＶＩＩを有し、農業において殺虫活性を持つ化合物類を報告している。
【００２７】
【化８】
構造式ＶＩＩ
【００２８】
中でも、Ｒ１がピリドンであり、構造式ＶＩＩＩを有する化合物を含む。
【００２９】
【化９】
構造式ＶＩＩＩ
【００３０】
式中、Ｒ１０はＯ又はＳである。
【００３１】
欧州特許ＥＰ２１６５４１は、次のような構造式ＩＸを有し、農業において殺虫活性を持つ化合物類を報告している。
【００３２】
【化１０】
構造式ＩＸ
【００３３】
中でも、構造式Ｘを有する化合物類を含む。
【００３４】
【化１１】
構造式Ｘ
【００３５】
欧州特許ＥＰ４８８２２０は、次のような構造式ＸＩを有し、除草活性を持つ化合物類を報告している。
【００３６】
【化１２】
構造式ＸＩ
【００３７】
上記化合物の構造中、上記のような化合物は、構造においてピリジン環とピリジン環の１位のベンゼン環には種々複数の置換基があり、構造が複雑であり、しかも抗線維化の報告がない。また、分子中にフッ素原子の数がより多いので、化合物の脂溶性がより強い。
【００３８】
ＤＥ１０２００４０２７３５９は、次のような構造式ＸＩＩを有し、ドーパミン３受容体を調節することができる化合物類と、これらの化合物がパーキンソン病及び統合失調症の治療に用いることができることを報告している。
【００３９】
【化１３】
構造式ＸＩＩ
【００４０】
式中、Ａは原子数が４〜６の炭化水素鎖であり、炭素鎖中、１〜２個のメチル基が置換されてもよい。炭素鎖には１〜２個の炭素原子が酸素、カルボニル基、硫黄及びその他の原子に置換されてもよい。Ｒ１及びＲ２はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン原子、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲン置換アルキル基などである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４１】
【特許文献１】米国特許第３，８３９，３４６号公報
【特許文献２】米国特許第４，０５２，５０９号公報
【特許文献３】米国特許第４，０４２，６９９号公報
【特許文献４】米国特許第５，３１０，５６２号公報
【特許文献５】米国特許第５，５１８，７２９号公報
【特許文献６】米国特許第５，７１６，６３２号公報
【特許文献７】国際公開ＷＯ２００６／１２２１５４号公報
【特許文献８】国際公開ＷＯ２００７／０５３６８５号公報
【特許文献９】国際公開ＷＯ２００７／０６２１６７号公報
【特許文献１０】中国特許２００７１００３４３５７号公報
【特許文献１１】ドイツ特許ＤＥ４３４３５２８号公報
【特許文献１２】欧州特許２５９０４８号公報
【特許文献１３】欧州特許３６７４１０号公報
【特許文献１４】欧州特許３９８４９９号公報
【特許文献１５】欧州特許２１６５４１号公報
【特許文献１６】欧州特許４８８２２０号公報
【特許文献１７】ＤＥ１０２００４０２７３５９号
【非特許文献】
【００４２】
【非特許文献１】Kidney Int, 1997, 52 (Suppl 63）：S239-243
【非特許文献２】Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159: 1061-1069
【発明の概要】
【００４３】
本発明は、式（ＶＩＩＩ）（XIII）の構造を有する１−置換ベンジル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物及びその製薬上許容される塩を提供する。
【００４４】
【化１４】
構造式ＸXIII
【００４５】
式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシ基、カルボン酸エステルから選択される。中でも、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２は同時にＨではなく、Ｒ１４及びＲ１５はＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。ＮＲ１０Ｒ１１及びＯＲ１３の構造において、Ｒ１０及びＲ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、エステル化されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル基、又は構造式ＸＩＶから選択され、且つＲ１０とＲ１１は同時にＨではない。ＯＲ１３はヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基から選択される。
【００４６】
【化１５】
構造式XIV
【００４７】
構造式ＸＩＶにおいて、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基から選択される。Ｒ６〜Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン置換アルキル基、ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基；ＸはＮ、ＣＨ２から選択される。ＹはＮ、Ｏ、Ｃから選択される。ｎは１〜６である。
【００４８】
前記の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、マイレン酸塩、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、ＤＬ−アスパラギン酸塩、Ｄ−アスパラギン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、ＤＬ−グルタミン酸塩、Ｄ−グルタミン酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩、グリセリン酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、ＤＬ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、（±）マンデル酸塩、（Ｒ）−（−）マンデル酸塩、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩、クエン酸塩、粘液酸塩、マイレン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、ＤＬ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、半リンゴ酸塩、１−アダマンタン酢酸塩、１−アダマンタンカルボン酸塩、フラビアン酸塩、スルホ酢酸塩、（±）−乳酸塩、Ｌ−（＋）−乳酸塩、Ｄ−（−）−乳酸塩、パモ酸塩、Ｄ−α−ガラクツロン酸塩、グリセリン酸塩、ＤＬ−シスチン塩、Ｄ−シスチン塩、Ｌ−シスチン塩、ＤＬ−ホモシスチン塩、Ｄ−ホモシスチン塩、Ｌ−ホモシスチン塩、ＤＬ−システイン塩、Ｄ−システイン塩、Ｌ−システイン塩、（４Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロライン、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸塩、２，２−メチルマロン酸塩、チロシン塩、プロライン塩、フマル酸塩、１−ヒドロキシ−２ナフタレンカルボン酸塩、ホスホノ酢酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、３−ホスホノプロピオン酸塩、ＤＬ−ピログルタミン酸塩、Ｄ−ピログルタミン酸塩及びＬ−ピログルタミン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、（±）カンファースルホン酸塩、ナフタリンスルホン酸塩、１Ｒ−（−）−カンファースルホン酸塩、１Ｓ−（＋）−カンファースルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、１，３−プロパン二スルホン酸塩、３−（Ｎ−モルフォリノ）プロパンスルホン酸塩、ビフェニルスルホン酸塩、イセチオン酸塩及び１−ヒドロキシ−２−ナフタリンスルホン酸塩、リン酸二水素塩、リン酸二水素カリウム塩、リン酸二カリウム塩、リン酸カリウム塩、リン酸水素ナトリウム塩、リン酸二ナトリウム塩、リン酸ナトリウム塩、リン酸二水素ナトリウム塩、リン酸カルシウム塩、第三リン酸カルシウム塩及びヘキサフルオロリン酸塩、ビニルホスホン酸塩、２−カルボキシエチルホスホン酸塩及びフェニルホスホン酸塩が挙げられる。
【００４９】
本発明に提供された化合物において、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２の一つがＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３であることが好ましい。
【００５０】
本発明の実施例によって，Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２の一つがＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である場合、残りの置換基がＨであることがより好ましい。
【００５１】
本発明において、具体的に以下の下化合物が好ましい：
１−（４−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２−（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン-２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン-２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（４−（アセチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２，６−ジクロロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−メトキシベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−（（２−−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−アセチルアミノ）ベンジル−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
【００５２】
更に、本発明は上記化合物の製造方法を提供する。製造方法の経路図は、下の通りである。合成出発物質であるトリフルオロメチルピリドンは市販原料である。ベンジルベンゼン環に簡単な置換基がある化合物は、５−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）ピリドンを使用して置換臭化ベンジルと反応させ、ＤＭＳＯを溶剤とし、炭酸カリウムを酸結合剤とする。反応式Ｉを参照する。
【００５３】
【化１６】
反応式I
【００５４】
簡単なアミノ置換化合物の場合は、反応式Ｉに従ってニトロ置換体を得た後、塩酸存在下で鉄粉による還元をすることによりアミノ置換体を得て、その後、対応する反応試薬と反応させて目的化合物を得る。反応式ＩＩを参照する。
【００５５】
【化１７】
反応式II
【００５６】
アミノ基が脂肪族側鎖を介して複素環と結合する化合物は、反応式ＩＩに従ってアミノ置換物を得た後、ＤＭＦを溶剤とし、炭酸カリウムを酸結合剤とし、ヨウ化ナトリウムを触媒として、ハロゲン置換アルキル側鎖を有する複素環化合物と反応させて得る。反応式ＩＩＩを参照する。
【００５７】
【化１８】
反応式III
【００５８】
あるいは、反応式ＩＩに従ってヒドロキシエチルアミノ置換物を得た後、塩化チオニルと反応させてクロロエチルアミノ置換物を得て、複素環化合物と反応させて目的化合物を得る。反応式ＩＶを参照する。
【００５９】
【化１９】
反応式IV
【００６０】
上記化合物は、広域スペクトル抗線維化薬物類の製造に用いることができる。
【００６１】
本発明では、上記の従来技術に基づいて，ピリドン環の１位のベンジル基のベンゼン環上に置換基を導入し、アルキル鎖を介して一つの複素環を上記アミノ基に導入することにより、新規ピリドン系化合物類及びそれらの塩を得た。ベンゼン環に置換基を導入したので、これらの化合物の活性が大幅に増加する。
【００６２】
本出願者は、１−ベンジル−５−トリフルオロメチルピリドンを基礎に、置換基であるアミノ基でフェニル基を再修飾することにより、予想外の効果を獲得し、得た化合物が既知のピリドン化合物より相対的に高い薬効を持つことを発見した。また、このような複素環含有化合物は、種々の塩とすることができ、種々の液体製剤を製造するに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】実施例２８における腎病理ＨＥ染色（×２００）の写真を示す図である。
【図２】実施例２８における腎病理Ｍａｓｓｏｎ染色（×２００）の写真を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００６４】
実施例１
１−（４−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００６５】
【化２０】
（化合物１）
【００６６】
５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン８．２ｇ（０．０５０ｍｏｌ）をＤＭＳＯ１００ｍＬに溶解し、パラ−ニトロ臭化ベンジル１６．２ｇ（０．０７５ｍｏｌ）、炭酸カリウム１１．０ｇ（０．０８０ｍｏｌ）を加え、撹拌しながら８５℃で４時間反応させた。反応終了後、４０℃に冷却し、１２％アンモニア水１００ｍＬを加え、析出した大量の沈殿物をろ過し、残渣を酢酸エチルに溶解し、活性炭で脱色してろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過して取り除き、部分の溶剤を回収し、析晶し、ろ過し、反応産物である１−（４ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを１１.４ｇを棕黄色固体として得た。ｍ．ｐ．：１２１〜１２３℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．２４０（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６９４〜６．７２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４６６〜７．４８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５１４〜７．５２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７０５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．２２２〜８．２５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。
【００６７】
実施例２
１−（４−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００６８】
【化２１】
（化合物２）
【００６９】
１−（４−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１１．４ｇ（０．０３７ｍｏｌ）を５０％エタノール２００ｍＬに溶解し、還元鉄粉６．２８ｇ（０．１１２ｍｏｌ）を加え、加熱還流し、徐々に０.４２ｍＬ（０．００４ｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５０％エタノール５ｍＬで希釈した後滴下）を滴下して、撹拌しながら４時間還流反応させた。反応終了後、１５％ＫＯＨエタノール溶液でｐＨ１０に調整し、ろ過し、残渣を９５%エタノールで洗浄し（２＊１０ｍＬ）、ろ液のエタノールを蒸発乾固した後、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。ろ過し、ろ液を蒸発乾固し、反応産物である１−（４−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン９．９ｇを棕黄色固体として得た。ｍ．ｐ．：９７〜９８℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：４．２５５（ｂｒ，２Ｈ，−ＮＨ２），５．０２３（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６２９〜６．６６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７１３〜６．７４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１３７〜７．１６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３９３〜７．４３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６２７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００７０】
実施例３
１−（４−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００７１】
【化２２】
（化合物３）
【００７２】
１−（４−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２．０１ｇ（０．００７５ｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム０．６９ｇ（０．００５ｍｏｌ）、クロロプロピルモルホリン０．４２ｇ（０．００２５ｍｏｌ）と触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、撹拌しながら１３０℃で４８時間反応させた。反応終了後、ろ過し、溶剤を減圧蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル=１：１（２％トリエチルアミン）で溶出し、黄色油状物０．５ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．６６２〜１．７５０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．３９８〜２．５６９（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ２−），３．１０３〜３．１４３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６６５〜３.７５６（ｔ，４Ｈ，−ＣＨ２−），４．７８０（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），４．９３４（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．４３８〜６．６０７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０６５〜７．０９２（２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３１４〜７．３７３（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５５３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００７３】
実施例４
１−（４−（（３−（ピペリジニル−１−イル）プロピルアミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２−（１Ｈ）−オンの製造
【００７４】
【化２３】
（化合物４）
【００７５】
１−（４−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１．２８ｇ（０．００４８ｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１．１０ｇ（０．００８ｍｏｌ）、クロロプロピルピペリジン０．６４ｇ（０．００４ｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、撹拌しながら４８時間還流反応させた。反応終了後、ろ過し、溶剤を減圧蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２（１％トリエチルアミン）で溶出し，不十分な白色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体０．２２ｇを得た。ｍ．ｐ．：１６８〜１７０℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４［＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．５８２（ｂｒ，２Ｈ−ＣＨ２−），１．８５９〜１．８７５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−），２．００９〜２．０７１（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２−）２．８０６〜２．８５１（ｔ，６Ｈ，−ＣＨ２−），３．２４７〜３．２８６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．２５２（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），５．００２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．５８１〜６．６０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．６２０〜６．６５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ），７．１２６〜７．１５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３８５〜７．４２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５５３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００７６】
実施例５
１−（４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００７７】
【化２４】
（化合物５）
【００７８】
１−（４−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．４０２ｇ（０．００１５ｍｏｌ）をエタノール３ｍＬに溶解し、１−クロロプロピル−４−メチルピペラジン０．０８８ｇ（０．０００５ｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、１１０℃でマイクロ波反応を行った。反応終了後、ろ過し、溶剤を減圧蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２（１％トリエチルアミン）で溶出し、黄色油状物０．１３ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．６９６〜１．８０２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．２６４（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），２．４２７〜２．４７０（ｍ，１０Ｈ−ＣＨ２−），３．０９４〜３．１３６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．９３６（ｓ，２Ｈ−ＣＨ２−），６．４８８〜６．５１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．５５２〜６．５８３（ｄ，１ＨＪ＝９．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０６１〜７．０９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３１２〜７．３５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５５１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００７９】
実施例６
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００８０】
【化２５】
（化合物６）
【００８１】
１−（４−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン８．４ｇ（０．０３ｍｏｌ）をｎ−ブタノール１００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム４．１ｇ（０．０３ｍｏｌ）及びクロロエタノール５．０ｇ（０．０６ｍｏｌ）を加え、撹拌しながら１００℃で４時間反応させた。反応終了後、ろ過し、溶剤を減圧蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル=１：１で溶出し、白まがいの固体２.０ｇを得た。ｍ．ｐ．：９７〜９８℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［＋Ｎａ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．２９３〜３．２８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．８２９〜３．８６４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．０１５（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６２３〜６．６５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１５１〜７．１７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３８３〜７．４２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４４６〜７．４８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６２１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００８２】
実施例７
１−（４−（（２（−ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００８３】
【化２６】
（化合物７）
【００８４】
Ａ １−（４−（（２−クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．３１ｇ（１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、塩化チオニル０．２２ｍＬ及びトリエチルアミン０．４４ｍＬを加え、撹拌しながら室温で２時間反応させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出し、白色固体０．２４ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．４８５〜３．５２５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６８９〜３．７２８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．１８１（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），５．０２０（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６１２〜６．６５６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１６７〜７．１９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ），７．３８５〜７．４２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６２３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００８５】
Ｂ １−（４−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
１−（４−（（２−クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．２４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、ピペリジン０．３７ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら２７時間還流反応させた。反応終了後、ろ過し、減圧で溶剤を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で溶出し、黄色固体０．２７ｇを得た。ｍ．ｐ．：８３．６〜８５．５℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．６７２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），１．８７２（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．８１７〜３．１１２（ｂｒ，６Ｈ，−ＣＨ２−），３．５４２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．０１２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．１７４（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．６１８〜６．６４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．６９８〜６．７２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１５２〜７．１８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３８６〜７．４２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６２７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００８６】
実施例８
１−（４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００８７】
【化２７】
（化合物８）
【００８８】
１−（４−（２−（クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．２６ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、モルホリン０．４１ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら４６時間還流反応させた。反応終了後、ろ過し、減圧で溶剤を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーのより分離し、酢酸エチル：メタノール=１０：１で溶出し、棕黄色の油状物０．２９ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．４７１〜２．４８４（ｂｒ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．６１４〜２．６５３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１４２〜３．１８１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．７０４〜３．７３５（ｔ，４Ｈ，−ＣＨ２−），４．４３９（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），５．０１２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．５９７〜６．６５０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１５０〜７．１７８（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１３７〜７．４１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６２０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００８９】
実施例９
１−（（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００９０】
【化２８】
（化合物９）
【００９１】
１−（（４−（（２−クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．３３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、メチルピペラジン０．６０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら３８時間還流反応させた。反応終了後、ろ過し、減圧で溶剤を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で溶出し、黄色の油状物０．３１ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．３１４（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），２．５１２（ｂｒ，８Ｈ，−ＣＨ２−），２．６２２〜２．６６１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１５２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．４３６（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），５．０１１（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．５９２〜６．６５０（ｔ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１４７〜７．１７５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３７７〜７．４１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６２２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００９２】
実施例１０
１−（４−（（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００９３】
【化２９】
（化合物１０）
【００９４】
１−（４−（（２−クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．３９ｇ（１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、ピペラジン０．８２ｇ（９．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら１８時間還流反応させた。反応終了後、ろ過し、減圧で溶剤を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、酢酸エチル：メタノール＝１：１で溶出し、無色油状物０．３７ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．４４５（ｂｒ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．５９３〜２．６３２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．８５５〜２．９１５（ｔ，４Ｈ，−ＣＨ２−），３．１３２〜３．１７０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），４．４３８（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），５．０１１（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．５９５〜６．６５０（ｔ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１４７〜７．１７５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３７７〜７．４１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００９５】
実施例１１
１−（４−（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【００９６】
【化３０】
（化合物１１）
【００９７】
１−（４−（（２−クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．８３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、ヒドロキシエチルピペラジン２．６０ｇ（２０ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、撹拌しながら２９時間還流反応させ、ろ過し、減圧で溶剤を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で溶出し、黄色油状物０．６０ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．５７２〜２．２６８（ｍ，１２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１５１〜３．１５０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６３８〜３．６７３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．０１１（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．５９３〜６．６４９（ｔ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１４８〜７．１７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３７７〜７．４１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６２０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００９８】
実施例１２
１−（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の製造
【００９９】
【化３１】
（化合物１２）
【０１００】
１−（４−（（２−（−４メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．１２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解し、濃塩酸０．０７５ｍＬを加え、４０分間撹拌した。溶剤を乾燥まで回収し、１−（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩０．０９ｇを黄色固体として得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：２．９６１（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），３．１８２〜３．２３６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．２９９（ｓ，２Ｈ，−Ｈ），３．３８９〜３．４３８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．５６５（ｂｒ，８Ｈ，−ＣＨ＝），５．２１６（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．７００〜６．７３１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２２９〜７．２５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３４０〜７．３６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７９２〜７．８２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．２７５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１０１】
実施例１３
１−（（４−（アセチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２−（１Ｈ）−オンの製造
【０１０２】
【化３２】
（化合物１３）
【０１０３】
無水酢酸１．１ｍｍｏｌ及び１−（（４−アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．２６８ｇ（１ｍｍｏｌ）を酢酸２０ｍＬに溶解し、２時間還流反応させた。水２０ｍＬで洗浄し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、エーテル層１５％を取り出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、エーテル層を水洗いした後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発した。カラムクロマトグラフィーにより分離し、クロロホルム：メタノール＝５０：１で溶出し、白い固体０．２０ｇを得た。ｍ．ｐ．：２２５．３〜２２７．２℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［＋Ｎａ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：３．５１３（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），５．０９８（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．５６６〜６．５９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２６９〜７．２９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５２４〜７．５５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６７８〜７．７０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．５１２４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），１０．００９（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ）。
【０１０４】
実施例１４
１−（２，６−ジクロロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１０５】
【化３３】
（化合物１４）
【０１０６】
５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．４９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム０．５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロベンジルクロライド０．８８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流反応させ、ろ過し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテルで溶出し、１−（２，６−ジクロロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．７２ｇを淡黄色固体として得た。ｍ．ｐ．：７４．０〜７６．０℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ−１］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．４４２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６６５〜６．６９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２６６（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３１８〜７．４３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４１３〜７．４６０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１０７】
実施例１５
１−（４−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１０８】
【化３４】
（化合物１５）
【０１０９】
５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．４９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム０．５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルブロミド０．８５ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流反応し、ろ過し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテルで溶出し、１−（４−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．７２ｇを白い固体として得た。ｍ．ｐ．：７０．１〜７２．０℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．１１２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６５８〜６．６９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０３５〜７．０９３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２９９〜７．３４５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４２３〜７．４６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６４９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１１０】
実施例１６
１−（２−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１１１】
【化３５】
（化合物１６）
【０１１２】
５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１２．３ｇ（０．０７５ｍｏｌ）をＤＭＦ２００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１６．６ｇ（０．１２ｍｏｌ）及び２−ニトロベンジルブロミド２４．５ｇ（０．１１３ｍｏｌ）を加え、４時間還流反応させ、４０℃に冷却し、１５％アンモニア水４００ｍＬを加え、酢酸エチル（２００＋１５０＋１００ｍＬ）で抽出し、活性炭で脱色後、硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、１−（２−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１２．２ｇを白い固体として得た。ｍ．ｐ．：１００．０〜１０２．０℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．５４７（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６９８〜６．７３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１７９〜７．２０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４９４〜７．５５３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６００〜７．６５５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７９４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１３６〜８．１６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１１３】
実施例１７
１−（２−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１１４】
【化３６】
（化合物１７）
【０１１５】
１−（２−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１１．７ｇ（０．０３９ｍｏｌ）及び還元鉄粉６．６ｇ（０．１１８ｍｏｌ）に５０％エタノール４００ｍＬを加え、加熱還流で５０％エタノール塩酸溶液５ｍＬ（０．５→５）を滴下し、２時間還流反応させ、５０℃に冷却し、１５％水酸化カリウムのエタノール溶液でｐＨ８に調整した。ろ過し，ろ液を母液の半分まで濃縮し、酢酸エチル（１００＋１００＋５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶剤を２０ｍＬまで回収し、析晶し、１−（２−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た。ｍ．ｐ．：８３．４〜８５．３℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ５．０９８（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６５６〜６．６８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７２４〜６．７４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７７０〜６．７９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１６４〜７．２０８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４３１〜７．４７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７５５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１１６】
実施例１８
１−（３−クロロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１１７】
【化３７】
（化合物１８）
【０１１８】
５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．４９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム０．６６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）及び３−クロロベンジルブロミド０．９３ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流反応し、１５％アンモニア水４０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３０＋２０＋２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝６：１で溶出し、１−（３−クロロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．７０ｇを無色油状物として得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．０９８（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６５６〜６．６８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１８６〜７．２１０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３０７〜７．３２４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４４２〜７．４８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６５０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１１９】
実施例１９
１−（４−メトキシベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１２０】
【化３８】
（化合物１９）
【０１２１】
５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．５０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム０．６６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルブロミド０．９１ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流反応させ、１５％アンモニア水４０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３０＋２０＋２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝８：１で溶出し、白い固体である１−（４−メトキシベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．７９ｇを得た。ｍ．ｐ．：８４．２〜８６．１℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ：３．８０６（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），５．０７７（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６３８〜６．６７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．８８５〜６．８９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），．９０７〜６．９１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２５９〜７．２８７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３９８〜７．４３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６３３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１２２】
実施例２０
１−（２−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１２３】
【化３９】
（化合物２０）
【０１２４】
５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．４９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム０．６６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）及び２−フルオロベンジルブロミド０．８５ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流反応させ、１５％アンモニア水４０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３０＋２０＋２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し，カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝６：１で溶出し、１−（２−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．６５ｇを無色油状物として得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ：５．１７６（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６２３〜６．６５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０７４〜７．１７８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３０１〜７．３７７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４１０〜７．５０５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７９５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１２５】
実施例２１
１−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１２６】
【化４０】
（化合物２１）
【０１２７】
１−（２−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン９．０ｇ（０．０３４ｍｏｌ）をｎ−ブタノール１００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム４．６９ｇ（０．０３４ｍｏｌ）及び２−クロロエタノール４．１ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間反応させ、ろ過し、ろ液をカラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出し、１−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．５ｇを白い固体として得た。ｍ．ｐ．：１１４．０〜１１５．０℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ：２．８２２（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），３．２２８〜３．２６１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．８７８（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．１０９（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．８４３（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．６２０〜６．６４７（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．６８６〜６．７３６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２０６〜７．３０３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４５８〜７．４９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．８０２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１２８】
実施例２２
１−（２−（（２−−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１２９】
【化４１】
（化合物２２）
【０１３０】
Ａ １−（２−（（２−クロロエチルアミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２．２ｇをジクロロメタン４０ｍＬに溶解し、塩化チオニル１．７ｇ及びトリエチルアミン１．２ｇを加え、室温で１０時間反応させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し、白い固体１．５ｇを得た。ｍ．ｐ．：９３．５〜９５．０℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ：３．４８３〜３．５４３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６２８〜３．６７２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．０８９（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．７３７〜５．７５３（１Ｈ，−ＮＨ−），６．６１８〜６．７５７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２０６〜７．２３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２５０〜７．３０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，，９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７３２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１３１】
Ｂ １−（２−（（２−−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
１−（２−（（２クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．３３ｇ（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、無水ピペラジン０．５３ｇ（６ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、２０時間還流反応させ、ろ過し、ろ液をカラムクロマトグラフィーにより分離し、メタノールで溶出し、１−（２−（（２−ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．２６ｇを黄色油状物として得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ：２．４３４（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．５７５〜２．６１５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．８３９〜２．８５３（ｄ，４Ｈ，−ＣＨ２），３．１８１〜３．２００（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．１５３（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．２７５（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．６３６〜６．７４０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１５０〜７．１７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２８３〜７．３０９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４２６〜７．４５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６３２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１３２】
実施例２３
１−（２−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１３３】
【化４２】
（化合物２３）
【０１３４】
１−（２−（（２−クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．３３ｇ（１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬアセトニトリルに溶解し、０．５５ｇ（５ｍｍｏｌ）メチルピペラジン及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、２０時間還流反応させ、ろ過し、ろ液をカラムクロマトグラフィーにより分離し、酢酸エチル（２％トリエチルアミン）で溶出し、１−（２−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．２８ｇを黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ：２．３０８（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３），２．５２６（ｂｒ，８Ｈ，−ＣＨ２−），２．６０３〜２．６４５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．１５９〜３．２１６（ｍ．２Ｈ，−ＣＨ２−），５．０５９（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．１４８（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．３６４〜６．７４２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１５７〜７．１７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２８４〜７．３０１（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４２３〜７．４６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６３１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１３５】
実施例２４
１−（２−アセチルアミノ）ベンジル−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１３６】
【化４３】
（化合物２４）
【０１３７】
無水酢酸１．１ｍｍｏｌ及び１−（２−アミノ）ベンジル−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．３２ｇ（１ｍｍｏｌ）を酢酸２０ｍＬに溶解し、２時間還流反応させた。水２０ｍＬで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し（２０ｍＬ＊２）、エーテル層を取り出し、１５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、エーテル層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶剤を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出し、白い固体０．２０ｇを得た。ｍ．ｐ．：１８３．０〜１８５．０℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［＋Ｎａ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．２８０（ｓ，３Ｈ−ＣＨ３），５．１１３（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．７０３〜６．７３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１１４〜７．１６３（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３３８〜７．４２４（ｍ．２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５１６〜７．５４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．９０４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１４３〜８．１７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），９．９７５（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−）。
【０１３８】
実施例２５
１−（２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１３９】
【化４４】
（化合物２５）
【０１４０】
１−（２−（（２−クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．２０ｇ（０．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、モルホリン１．０ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、２５時間還流反応させ、ろ過し、ろ液を回収、溶剤を乾燥まで蒸発させ、酢酸エチルで溶解し水洗、乾燥した。酢酸エチル層をカラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出し、１−（２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．１８ｇを白まがいの固体として得た。ｍ．ｐ．：１０１．０〜１０３．０℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１［＋Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ：２．４７２（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−），２．６１６（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．２０１（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６８５（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ２−），５．０７１（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．１７９（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−），６．６３３〜６．７４６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１６３〜７．１８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２８５〜７．３１１（１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４２３〜７．４６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６４３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１４１】
実施例２６
１−（４−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１４２】
【化４５】
（化合物２６）
【０１４３】
１−（４−（（２−クロロエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．５３ｇ（１．９ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール２０ｍＬに溶解し、クロロエトキシエタノール０．３７ｇ（３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２８ｇ（２ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、撹拌しながら２８時間還流反応させた。反応終了後、冷却し、水洗し、ｎ−ブタノール層を乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で溶出し、黄色油状物０．２０ｇを得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．３１２〜３．３４６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．５８９〜３．６１９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．６５２〜３．７７６（ｔ，４Ｈ，−ＣＨ２−），５．０１９（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），６．６２３〜６．６７９（ｔ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１５４〜７．１８２（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３８４〜７．４２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６１９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１４４】
実施例２７
化合物のＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞に対する抑制試験
チアゾリルブルー（ＭＴＴ）方法を用いた。５％仔ウシ血清含有ＤＭＥＭ培地で細胞を培養し、細胞を３×１０４／ｍｌの細胞懸濁液に調製した。９６穴ウェルプレートのウェル毎に１００μｌ接種した。細胞が壁に付着した後、異なる濃度の化合物とフルオロフェニドン（ｆｌｕｏｒｏｆｅｎｉｄｏｎｅ，ＡＫＦ−ＰＤ）を含む１％仔ウシ血清含有培地に交換した。各濃度毎に３個の穴を設置し、それぞれ薬剤を投与する４８、７２時間後、ウェル毎にＭＴＴ溶液（培地を５ｍｇ／ｍｌに調製し、ろ過した後、日光を避けて保存した。）１００μｌを加えた。４時間後、ＭＴＴを吸い出し、次いでウェル毎にＭＴＴ溶液が溶解されたＤＭＳＯ１５０μｌを加えた。１０分後、ＭＴＴが全部溶解してから、マイクロプレートリーダーでＯＤ値を測定した。抑制率に基づいて、フルオロフェニドン及び試験化合物のＩＣ５０値を算出した。両者のＩＣ５０値から、試験化合物の活性及びフルオロフェニドン活性の倍数を算出した。倍数とプレート上のフルオロフェニドンのＩＣ５０値に基づいて、試験化合物の相対ＩＣ５０値を算出した。
【０１４５】
【表１】
【０１４６】
注釈：倍数とは、化合物のＩＣ５０値及びfluorofenidoneのＩＣ５０値である。
【０１４７】
実施例２８
ラットの一側尿管結紮腎線維化モデルに対する化合物３の治療効果の観察
【０１４８】
一、材料及び方法
１、実験薬品
化合物３は、本発明の方法に従って合成した。
【０１４９】
２、実験動物
体重が１８８−２１３ｇの雄ＳＤラット９匹を、湖南斯莱克実験動物有限責任会社から購入した。実験動物は毎日１２時間の光照を与え、飼料は上海斯莱克実験動物有限責任会社から購入し、飲用水は中南大学の実験動物学部から提供した。
【０１５０】
３、実験方法
（１）ランダム化：９匹のラットをランダムに３群に分け、それぞれの群は正常群（ｎ＝３）、モデル群（ｎ＝３）、化合物３ １５ｍｇ／ｋｇ治療群（ｎ＝３）であり、ラット３匹を一つのケージに入れた。実験動物は２日適応性飼養を行った。
【０１５１】
（２）一側尿管結紮モデル製作手術：
ラット１匹ごとに０．３５ｍｌ／１００ｇで１０％抱水クロラールを腹腔内注射して麻酔し、後にラット固定板に固定した。まず、水で背中の皮膚を浸潤した後、皮膚を引っ張り、外科用ハサミで皮膚に隣接して脱毛し、普通の消毒を行った。左肋骨縁の下１．０ｃｍと脊柱の中線に接した０．８ｃｍとが交わった箇所に縦方向に１．０ｃｍの切り口を形成し、連続する層を分離して腎左部及び輸尿管左部を暴露し、腎左部下端で４．０縫い糸で輸尿管左部を結紮し、更にその下方１ｃｍの箇所で再結紮した。結紮点間の輸尿管を分離し、ゲンタマイシンの生理食塩液で腹腔を洗い、漏れ及び出血の有無を検査した後、一層づつ後腹膜の各層及び背中の皮膚を縫合した。
【０１５２】
（３）薬物介入：モデル製作手術の前日から毎日１回、合計１２日、胃内投与を行った。具体的な方法は、以下の通りである。
（ａ）ＣＭＣ−Ｎａ粉末に適度な量の０．９％生理食塩水を加え、濃度０．５％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を調製した。以下の各群薬物は、０．５％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を溶剤として調製した。
（ｂ）正常群：０．５％ＣＭＣ−Ｎａ ６ｍｌ／ｋｇ．ｄを毎日１回、胃内投与した。
（ｃ）モデル群：０．５％ＣＭＣ−Ｎａ ６ｍｌ／ｋｇ．ｄを毎日１回、胃内投与した。
（ｄ）化合物３ １５ｍｇ／ｋｇ治療群：６ｍｌ／ｋｇ．ｄを毎日１回、胃内投与した。
【０１５３】
（４）動物の致死処置及びサンプルの採集：
手術後第１１日目に、各群ラットに１０％抱水クロラール（０．７−０．９ｍｌ／１００ｇ）麻酔を致死するまで腹腔内注射し、得られた閉塞側腎組織を４％ホルムアルデヒドで固定し、パラフィン中に埋め込み、４μm厚スライスを作製し、ＨＥ染色とＭａｓｓｏｎ染色を行った。
【０１５４】
（５）ＨＥ染色の評点基準
腎組織のＨＥ染色スライスについて、腎小管間質の左上側、右上側、左下側、右下側及び中間の５箇所の視野を低倍鏡で観察し，腎間質損傷の８の指標（腎小管上皮細胞空泡変性、腎小管拡張、腎小管萎縮、紅細胞管型、蛋白管型、間質水腫、間質線維化、間質炎性細胞浸潤）に基づいて評価し、その平均値を算出して、このサンプルの腎小管間質損傷指数とした。評点基準の参考文献： Radford MG Jr, Donadio JV Jr, Berｇstralh EJ, et al. Predictinｇ renal outcome in IｇA nephropathy . J Am Soc Nephrol,１９９７, ８（２）:１９９-２０７。
【０１５５】
（６）Ｍａｓｓｏｎ染色の評点基準
腎組織Ｍａｓｓｏｎ染色スライスを取り、４００倍の光学顕微鏡でそれぞれのサンプルについてランダムに２０視野を観察し、視野内における青色染色のパーセントを計算した。半定量評点後、平均値を決定した。非陽性染色が０点;＜２５％が１点；２５−５０％が２点；５０−７５％が３点；＞７５％が４点である。評点基準の参考文献：Lin SL, Chen RH, Chen YM, et al. Pentoxifylline Attenuates Tubulointerstitial Fibrosis by Blockinｇ Smad３/４-Activated Transcription and Profibroｇenic Effects of Connective Tissue GroWth Factor. J Am Soc Nephrol.２００５, １６: ２７０２-２７１３。
【０１５６】
４、統計的方法は一元配置分散分析を使う。
【０１５７】
二、実験の結果
１．ＨＥ染色腎間質損傷の病理評点の結果
【０１５８】
【表２】
【０１５９】
注釈：
正常群と比べて、☆ｐ＜０.０５，☆☆ｐ＜０.０１；☆☆☆ｐ＜０.００１；
モデル群と比べて、*ｐ＜０.０５，**ｐ＜０.０１，***ｐ＜０.００１；
【０１６０】
２．ＭＡＳＳＯＮ染色による腎間質損傷の病理評点の結果：
【０１６１】
【表３】
表２ 各群におけるラット左側腎臓ＭＡＳＳＯＮ染色腎間質膠原の評点結果
【０１６２】
注釈：
正常群と比べて，☆ｐ＜０．０５，☆☆ｐ＜０．０１；☆☆☆ｐ＜０．００１；
モデル群と比べて，*ｐ＜０．０５，** ｐ＜０．０１，***ｐ＜０．００１；
【０１６３】
三、結論
化合物３は１５ｍｇ／ｋｇで有効に腎臓線維化を治療することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＸＩＩＩ）の構造を有する、１−置換ベンジル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物及びその製薬上許容される塩。
【化１】
ＸＩＩＩ
式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシル基、カルボン酸エステルから選択される。；Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２は同時にＨではなく、Ｒ１４及びＲ１５はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される。ＮＲ１０Ｒ１１及びＯＲ１３において、Ｒ１０及びＲ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、エステル化されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル基、又は構造式ＸＩＶから選択され、且つＲ１０とＲ１１は同時にＨではない。；ＯＲ１３はヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基から選択される。
【化２】
構造式ＸＩＶ
構造式ＸＩＶ中、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基から選択される。；Ｒ６〜Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン置換アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基から選択される。；ＸはＮ、ＣＨ２から選択される。；ＹはＮ、Ｏ、Ｃから選択される。；ｎは１〜６である。
【請求項２】
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、マイレン酸塩、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、ＤＬ−アスパラギン酸塩、Ｄ−アスパラギン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、ＤＬ−グルタミン酸塩、Ｄ−グルタミン酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩、グリセリン酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、ＤＬ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、（±）マンデル酸塩、（Ｒ）−（−）マンデル酸塩、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩、クエン酸塩、粘液酸塩、マイレン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、ＤＬ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、半リンゴ酸塩、１−アダマンタン酢酸塩、１−アダマンタンカルボン酸塩、フラビアン酸塩、スルホ酢酸塩、（±）−乳酸塩、Ｌ−（＋）−乳酸塩、Ｄ−（−）−乳酸塩、パモ酸塩、Ｄ−α−ガラクツロン酸塩、グリセリン酸塩、ＤＬ−シスチン塩、Ｄ−シスチン塩、Ｌ−シスチン塩、ＤＬ−ホモシスチン塩、Ｄ−ホモシスチン塩、Ｌ−ホモシスチン塩、ＤＬ−システイン塩、Ｄ−システイン塩、Ｌ−システイン塩、（４Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロライン、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸塩、２，２−メチルマロン酸塩、チロシン塩、プロライン塩、フマル酸塩、１−ヒドロキシ−２ナフタレンカルボン酸塩、ホスホノ酢酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、３−ホスホノプロピオン酸塩、ＤＬ−ピログルタミン酸塩、Ｄ−ピログルタミン酸塩及びＬ−ピログルタミン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、（±）カンファースルホン酸塩、ナフタリンスルホン酸塩、１Ｒ−（−）−カンファースルホン酸塩、１Ｓ−（＋）−カンファースルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、１，３−プロパン二スルホン酸塩、３−（Ｎ−モルフォリノ）プロパンスルホン酸塩、ビフェニルスルホン酸塩、イセチオン酸塩及び１−ヒドロキシ−２−ナフタリンスルホン酸塩、リン酸二水素塩、リン酸二水素カリウム塩、リン酸二カリウム塩、リン酸カリウム塩、リン酸水素ナトリウム塩、リン酸二ナトリウム塩、リン酸ナトリウム塩、リン酸二水素ナトリウム塩、リン酸カルシウム塩、第三リン酸カルシウム塩及びヘキサフルオロリン酸塩、ビニルホスホン酸塩、２−カルボキシエチルホスホン酸塩及びフェニルホスホン酸塩である、請求項１に記載の１−置換ベンジル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物の製薬上許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２の１つがＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である、請求項１記載の１−置換ベンジル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物。
【請求項４】
Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２の１つがＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である場合に、残りの置換基がＨである、請求項３記載の１−置換ベンジル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物。
【請求項５】
化合物は、
１−（４−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２−（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン-２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン-２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（４−（アセチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２，６−ジクロロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−メトキシベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−（（２−−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−アセチルアミノ）ベンジル−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１記載の１−置換ベンジル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物。
【請求項６】
請求項１〜５記載の１−置換ベンジル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物又は該化合物及びその製薬上許容される添加剤を含む、抗線維化薬物。
【請求項１】
式（ＸＩＩＩ）の構造を有する、１−置換ベンジル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物及びその製薬上許容される塩。
【化１】
ＸＩＩＩ
式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシル基、カルボン酸エステルから選択される。；Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２は同時にＨではなく、Ｒ１４及びＲ１５はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される。ＮＲ１０Ｒ１１及びＯＲ１３において、Ｒ１０及びＲ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、エステル化されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル基、又は構造式ＸＩＶから選択され、且つＲ１０とＲ１１は同時にＨではない。；ＯＲ１３はヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基から選択される。
【化２】
構造式ＸＩＶ
構造式ＸＩＶ中、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基から選択される。；Ｒ６〜Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン置換アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基から選択される。；ＸはＮ、ＣＨ２から選択される。；ＹはＮ、Ｏ、Ｃから選択される。；ｎは１〜６である。
【請求項２】
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、マイレン酸塩、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、ＤＬ−アスパラギン酸塩、Ｄ−アスパラギン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、ＤＬ−グルタミン酸塩、Ｄ−グルタミン酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩、グリセリン酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、ＤＬ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、（±）マンデル酸塩、（Ｒ）−（−）マンデル酸塩、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩、クエン酸塩、粘液酸塩、マイレン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、ＤＬ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、半リンゴ酸塩、１−アダマンタン酢酸塩、１−アダマンタンカルボン酸塩、フラビアン酸塩、スルホ酢酸塩、（±）−乳酸塩、Ｌ−（＋）−乳酸塩、Ｄ−（−）−乳酸塩、パモ酸塩、Ｄ−α−ガラクツロン酸塩、グリセリン酸塩、ＤＬ−シスチン塩、Ｄ−シスチン塩、Ｌ−シスチン塩、ＤＬ−ホモシスチン塩、Ｄ−ホモシスチン塩、Ｌ−ホモシスチン塩、ＤＬ−システイン塩、Ｄ−システイン塩、Ｌ−システイン塩、（４Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロライン、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸塩、２，２−メチルマロン酸塩、チロシン塩、プロライン塩、フマル酸塩、１−ヒドロキシ−２ナフタレンカルボン酸塩、ホスホノ酢酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、３−ホスホノプロピオン酸塩、ＤＬ−ピログルタミン酸塩、Ｄ−ピログルタミン酸塩及びＬ−ピログルタミン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、（±）カンファースルホン酸塩、ナフタリンスルホン酸塩、１Ｒ−（−）−カンファースルホン酸塩、１Ｓ−（＋）−カンファースルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、１，３−プロパン二スルホン酸塩、３−（Ｎ−モルフォリノ）プロパンスルホン酸塩、ビフェニルスルホン酸塩、イセチオン酸塩及び１−ヒドロキシ−２−ナフタリンスルホン酸塩、リン酸二水素塩、リン酸二水素カリウム塩、リン酸二カリウム塩、リン酸カリウム塩、リン酸水素ナトリウム塩、リン酸二ナトリウム塩、リン酸ナトリウム塩、リン酸二水素ナトリウム塩、リン酸カルシウム塩、第三リン酸カルシウム塩及びヘキサフルオロリン酸塩、ビニルホスホン酸塩、２−カルボキシエチルホスホン酸塩及びフェニルホスホン酸塩である、請求項１に記載の１−置換ベンジル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物の製薬上許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２の１つがＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である、請求項１記載の１−置換ベンジル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物。
【請求項４】
Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ１２の１つがＮＲ１０Ｒ１１又はＯＲ１３である場合に、残りの置換基がＨである、請求項３記載の１−置換ベンジル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物。
【請求項５】
化合物は、
１−（４−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２−（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン-２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン-２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（４−（アセチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２，６−ジクロロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−ニトロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−アミノベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−メトキシベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−（（２−−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−アセチルアミノ）ベンジル−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）ベンジル）−５−トリフルオロメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１記載の１−置換ベンジル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物。
【請求項６】
請求項１〜５記載の１−置換ベンジル−５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）ピリドン化合物又は該化合物及びその製薬上許容される添加剤を含む、抗線維化薬物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１２−５２７４８８（Ｐ２０１２−５２７４８８Ａ）
【公表日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１２１８９（Ｐ２０１２−５１２１８９）
【出願日】平成２２年５月２４日（２０１０．５．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７３１３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３５９７６
【国際公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【出願人】（５１０１１６８２０）中南大学 (3)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
【住所又は居所原語表記】１７２ Ｔｏｎｇｚｉｐｏ Ｒｏａｄ，Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｈｕｎａｎ，４１００１３，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２４日（２０１０．５．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７３１３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３５９７６
【国際公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【出願人】（５１０１１６８２０）中南大学 (3)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
【住所又は居所原語表記】１７２ Ｔｏｎｇｚｉｐｏ Ｒｏａｄ，Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｈｕｎａｎ，４１００１３，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ
【Ｆターム（参考）】
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