１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの製薬組成物及びその用途
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩を含む製薬組成物。この組成物は、ＬＴＢ4、ＴＸＡ2又はアデノシンにより誘起される障害を治療し、その発症を予防し又は遅延させるために使用される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００２年１２月３日付け米国特許出願第６０／４３０，７７１号の優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを含有する製薬組成物及びそのような化合物の治療法への用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
２，３−ベンゾジアゼピン類
ある種の２，３−ベンゾジアゼピン類は、それらの潜在的なＣＮＳ調節活性のために広く探求されてきた。トフィソパム（Ｔｏｆｉｓｏｐａｍ）（グランダキシン(登録商標)）（構造式をその原子の番号付けと共に以下に示す。）、ギリソパム（Ｇｉｒｉｓｏｐａｍ）及びノリソパム（Ｎｏｒｉｓｏｐａｍ）のような化合物が、相当な抗不安活性及び抗精神病活性を有することが証明された。
【化１】
【０００３】
トフィソパムは、人間において、ジアゼパム（バリウム(登録商標)）及びクロルジアゼペポキシド（リブリウム(登録商標)）のような広く使用されている１，４−ベンゾジアゼピン（ＢＺ）抗不安薬の活性プロフィルと有意に異なっている活性プロフィルを有することが示された。また、１，４−ベンゾジアゼピン類は、鎮静−催眠性活性を有することに加えて、いくつかの疾病状態に治療上有用であるがそれでも潜在的に厄介な副作用のある筋弛緩性及び鎮痙性を持っている。従って、１，４−ベンゾジアゼピン類は、単独で投与されるときに安全であるが、アルコールを含めて他のＣＮＳ薬剤と併用する際には危険であり得る。
【０００４】
これと対照的に、トフィソパムは、評価できる鎮静、筋弛緩又は鎮痙性を有しない非鎮静性の抗不安薬である（ホルバス他、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、６０（２０００）：３０９−３４２）。臨床研究では、トフィソパムは、精神運動性能を損なうよりもむしろ向上させ、エタノールとの相互作用を示さなかった（同上）。これらの観察は、トフィソパムが中枢ＢＺ受容体と相互作用せずに末梢ＢＺ受容体に弱く結合するだけであることを示すデータと符合する。
【０００５】
トフィソパムと構造的に類似する他の２，３−ベンゾジアゼピン類が研究され、色々な活性プロフィルを有することが示された。例えば、ＧＹＫＩ−５２４６６及びＧＹＫＩ−５３６５５（構造式を以下に示す。）は、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）部位で非競合的グルタメート拮抗物質として作用し、神経保護、筋弛緩及び鎮痙活性を証明した（同上）。研究された２，３−ベンゾジアゼピン類の他のグループは、化合物ＧＹＫＩ−５２８９５により代表され、選択的ドーパミン取り込み阻害剤として抗鬱及び抗パーキンソン療法に使用可能な活性を示す。
【化２】
【０００６】
トフィソパムは、（Ｒ）−エナンチオマーと（Ｓ）−エナンチオマーとのラセミ混合物である。これは、ベンゾジアゼピン環の５−位置に不斉炭素、即ち、４個の異なった基が結合している炭素があるためである。
【０００７】
トフィソパムの分子構造及び立体配座性がＮＭＲ、ＣＤ及びＸ線結晶学によって決定された（ビジー他、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、１：２７１−２７５（１９８９））。２，３−ジアゼピン環は、２個の配座体として存在する。主要な配座体である（＋）Ｒ及び（−）Ｓは準赤道結合位置に５−エチル基を有するが、少数の配座体である（−）Ｒ及び（＋）Ｓにおいては５−エチル基は準軸結合位置にある。従って、ラセミ体トフィソパムは、４個の分子種、即ち、２個のエナンチオマーであってそれぞれが二つの立体配座で存在するものとして存在できる。旋光性の符合は、ジアゼピン環を一方の配座体から他方の配座体に反転させると逆になる。結晶形では、トフィソパムは、主要な立体配座としてのみ存在し、右旋性のトフィソパムは（Ｒ）絶対配置である（トス他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、２０：７０９−７１３（１９８３）；ホガシ他、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、Ｈ．Ｃ．ファンデルプラス、Ｌ．エトボス、Ｍ．シモンギ編、ブダペスト アムステルダム：Ａｋａｄｅｍｉａ；Ｋｉａｄｏ−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、２２９：２３３（１９８４））。
【０００８】
一般的に、２，３−ベンゾジアゼピン類の（＋）配座体と（−）配座体の結合差が、トフィソパムについて、ヒトアルブミンによる結合研究において報告された（シモンギ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．、３２（１２）：１９１７−１９２０（１９８３））。また、トフィソパムの（＋）配座体と（−）配座体は、平衡体で存在すると報告された（ジラ他、Ｊ．ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｙ ＆ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２２（５）：７１３−７１９（１９９９）並びにその中の参考文献）。
【０００９】
トフィソパムの光学的に純粋な（Ｒ）−エナンチオマーである（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンが単離されて、ラセミ混合物の非鎮静性抗不安活性を持つことが示された。米国特許第６，０８０，７３６号（この全ての開示を参照することによってここに含める。）を参照されたい。
【００１０】
トフィソパムの代謝
トフィソパムは、人間、ラット、犬、猿及び兎において、ホスト種に依存して、６個の主要代謝産物のうちの１個以上に代謝される。
【表１】
トモリ他、Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、２４１（１９８２）、ｐ８９−９９を参照。
【００１１】
上記の命名化合物のうちで、化合物１、３及び５は人間における代謝産物として同定された。これらの化合物は合成され、ある種の薬理学的アッセイ法で試験された。Ｃ．伊藤、“ベンゾジアゼピン誘導体の構造−活性の関係についての行動薬理学的研究、特に、２，３−ベンゾジアゼピンの活性に関して”Ｊ．Ｔｏｋｙｏ Ｍｅｄ．Ｃｏｌｌｅｇｅ、３９：３６９−３８４（１９８１）。マウスにおける攻撃抑止率のアッセイ法において、化合物１及び３は０％の攻撃抑止率を示し、化合物５は２８．６％の攻撃抑止率を示した。ラットにおけるムリサイド（ｍｕｒｉｃｉｄｅ）(マウス殺し行動)のアッセイ法において、化合物３は０％のムリサイド抑止率を示したが、化合物１及び５はそれぞれ２０％のムリサイド抑止率を示した。抗ノルアドレナリン効果を試験するためのアッセイ法において、化合物１は効果を示さなかったが、化合物３及び５は測定可能な活性を証明した。
また、化合物１、３、５及び６が米国特許第４，３２２，３４６号（その全ての開示を参照することによってここに含める。）に開示された。化合物３はマウスにおいてナルコーシス−増強活性を証明したと報告されている。
【００１２】
ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）
ロイコトリエン類は、プロスタグランジン及びスロモボキサンと共に、アラキドン酸代謝の産物である。ＬＴＢ4は、免疫複合物、食作用又は他の刺激によって活性化すると、白血球、特にマクロファージ及び単球によって産生される。ＬＴＢ4は、炎症部位への好中球及びマクロファージの移動（化学走性）を刺激する潜在的な化学走性剤である。ＬＴＢ4の構造式を以下に示す。
【化３】
【００１３】
ＬＴＢ4の知られた病態生理学的応答には、潜在的な好中球化学走性活性の誘発、血管系に対する多形核白血球（ＰＭＮ）の付着の促進、血管透過性の増大、ＰＭＮによるリソソーム酵素の放出の刺激が含まれる。ＬＴＢ4の前炎症作用がインビボで証明されたが、ここではヒト皮膚への局所ＬＴＢ4がＰＭＮ及び他の炎症性細胞の浸潤を促進させる。ＬＴＢ4の皮内注射は注射部位での好中球の蓄積を誘発させる。ＬＴＢ4の静脈内注射は、急であるが一過性の好中球減少症を生じさせる（キングスバリー他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６：３３０８−３３２０（１９９３）並びにその中の参考文献）。
【００１４】
更に、炎症部位での生理学的に適切なＬＴＢ4濃度の存在は、例えば、乾癬、喘息及び激しい痛風のような疾病状態と関連し、結腸粘膜においては炎症性腸疾患と関連し、患者からの髄液においては激しいリューマチ様関節炎と、再灌流では損傷と関連した。これらの観察の全ては、ＬＴＢ4が人間の炎症性疾病と連座していることを裏付けている（キングスバリー他及びグリフェス他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、Ｖｏｌ．９２、ｐ５１７−５２１（１９９５年１月）並びにその中の参考文献）。
【００１５】
炎症性障害
クローン病及び潰瘍性大腸炎は、纏めて炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と称され、小腸及び結腸に影響する病因不明の慢性再発性炎症性疾病である。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、小腸及び大腸のいずれか又は両方を巻き添えにする可能性がある。これらの障害は、それらの病因が分からないために“特発性”炎症性腸疾患のカテゴリーに入る。
【００１６】
一般的に、病理学的知見は特異的ではないが、それらはＩＢＤの特別な形を示唆し得る。“激しい”ＩＢＤは急性の炎症を特徴とする。“慢性の”ＩＢＤは陰窩の歪み及び瘢痕の構造的変化を特徴とする。用語“陰窩”とは、小腸を取り巻く連結組織中に突き出た深い小窩をいう。陰窩膿瘍（激しいＩＢＤは陰窩の内腔に好中球が存在することが特徴である。）は、ＩＢＤの多くの形で起こり得るが、潰瘍性大腸炎ではない。正常な条件下では、陰窩の基底における上皮は幹細胞の増殖の部位であり、分化した細胞は上向きに動き、絨毛の先端で３〜５日後に落下する。この正常な過程は、適切な腸の機能にとって必要であって、ＩＢＤによって中断される。
【００１７】
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、拡散性粘膜疾患として遠位有意で結腸を巻きぞえにする。直腸は実質的に常に巻きぞえにされ、結腸の更なる部分も巻きぞえにされて、連続パターンで直腸から近位に拡大していく。潰瘍性大腸炎は、最もしばしば、年齢が１５〜４０歳の若い人に起こる。潰瘍性大腸炎は、結腸（大腸）又は直腸の内層にのみ起こる。直腸に局在化したときは、それは“直腸炎”と呼ばれる。
【００１８】
クローン病は、緩解期間（人が健康であると感じる時間）と再発期間（人が病気であると感じるとき）を有する慢性の炎症性疾患である。クローン病は、腸壁の深層に起こる炎症−潰瘍化の過程である。影響を受ける最も普通の領域は、回腸と呼ばれる小腸の下方部分及び結腸の最初の部分である。このタイプのクローン病は、回結腸炎と呼ばれる。クローン病は、時々、上部の胃腸器官の任意の部分に影響を及ぼす可能性がある。単純ヘルペスと類似するアフタ性潰瘍が普通である。また、潰瘍は食道、胃及び十二指腸にも起こる可能性がある。
【００１９】
ＩＢＤのための治療法は歴史的にコルチコステロイドの投与を伴った。しかし、長期間のコルチコステロイド療法の欠点として、腸管窄孔のマスキング（又は誘発）、骨壊死及び代謝性骨疾患がある。更なる問題は、コルチコステロイド依存性の発現と関連する（ハブナウアー、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３３４（１３）：８４１−８４８（１９９６））。スルファサラジン及びメサラミンのようなアミノサリチル酸エステルが中程度の激しさの潰瘍性大腸炎及びクローン病を治療し且つ緩解を維持するのに使用された（同上、８４３）。アザチオプリン及びメルカプトプリンのような免疫調節薬がＩＢＤを患った患者のための長期間治療に使用された。これらの薬剤の双方に共通した合併症には、患者のうち３〜１５％の発症率で起こる膵炎、規則的なモニターを要求する骨髄抑制が含まれる。シクロスポリン及びメトトレキサートのような更に潜在的な免疫抑制薬が使用されたが、これらの薬剤の毒性がそれらの使用を難治性疾病状態の特定の状況に限定している。その他の治療の方法には、抗生物質療法及び栄養療法がある。しばしばであるが、治療は、腸の外科的切除に加えて、上記の薬剤療法の併用を伴う。
【００２０】
ＩＢＤにとっては治癒はない。究極的には、ＩＢＤの慢性且つ進行性が、免疫系に対する総合的な全身効果を最小限にしながら局部抗炎症性効果を最大限にする長期間治療を要求する。
【００２１】
クローン病のような慢性炎症性障害は、典型的には、炎症が激しく且つ急性治療を要求する期間と期間との間に緩解期間を表わす。これは、個体が炎症性障害を発現し又は発現するであろうと予め分かる状況の一例である。
【００２２】
ＬＴＢ4により誘起されると思われる他の慢性炎症性状態は乾癬である。乾癬は、肘、膝又は頭皮のような損傷領域上の慢性で再発性の丘疹鱗屑性の斑であるが、皮膚のどこにも現われる可能性がある。乾癬は、何ほどかの個体で紅斑性狼瘡と共存し得る。一般に知られた治療には、ソラレンの局所投与がある。“ソラレン”とは、多くの種々の植物、特にソラレア・コリリホリアに見出される物質群である。ソラレンは、核酸と相互作用し、また研究手段としても使用される。また、乾癬は長波長紫外線により治療される。治療は乾癬症候群を治癒させないし又はその再発を防止しない。
【００２３】
ＬＴＢ4により誘起されると思われる他の慢性炎症性障害は、関節の自己免疫病であるリューマチ様関節炎である。リューマチ様関節炎は、次の基準１〜７によって特徴づけられ、基準１〜４は６週間以上も存在する。（１）関節及び関節周囲の朝の硬直で、最大の改善の少なくとも１時間前まで続くもの、（２）医師により観察される３箇所以上の関節の軟質組織の膨大（関節炎）、（３）近位の脂節骨間の、中手の脂節骨間の又は手首の関節の膨大（関節炎）、（４）対称的な膨大、（５）リューマチ様結節、即ち、単核細胞の柵及びリンパ球浸潤の外部被膜により取り囲まれた中央壊死を特徴とする肉芽種性病変。これらの病変は、特に、リューマチ様関節炎又は他のリューマチ様障害を患った個体の肘のような圧力点で、皮下結節として現われる。（６）リューマチ様因子、即ち、リューマチ様関節炎を患った個体の血清中に自己抗体の存在、そして（７）Ｘ線撮影で見られる浸食、即ち、Ｘ線で見られる関節の病変。
【００２４】
リューマチ様関節炎は、治癒が分からない慢性の障害である。リューマチ様関節炎の治療の主な着地点は、痛み及び不快感を減少させ、変形及び関節機能の損失を防止し、生産的で活動的な生活を保持することである。従って、炎症を抑制し、機械的及び構造的な異常を補助装具によって較正し又は補償しなければならない。治療のオプションとしては、関節応力の削減、物理的及び職業的療法、薬物療法並びに外科術の介入がある。
【００２５】
リューマチ様関節炎の治療には３種の一般的な薬物群：非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド及び緩解剤又は疾病緩和性抗リューマチ薬（ＤＭＡＲＤ）が通常使用される。ＮＳＡＩＤ及びコルチコステロイドは短い作用発現を有するが、ＤＭＡＲＤは臨床効果を表わすのに数週間又は数ヶ月を要しよう。ＤＭＡＲＤには、レフルノマイド（アラバ(登録商標)）、エタナーセプト（エンブレル(登録商標)）、インフリキシマブ（レミカード(登録商標)）、抗マラリア薬、メトトレキサート、金塩、スルファサラジン、ｄ−ペニシラミン、シクロスポリンＡ、シクロホスファミド及びアザチオプリンが含まれる。軟骨の損傷及び骨浸食が最初の２年間にしばしば起こるために、リューマチ学者は現在ＤＭＡＲＤ剤の方に積極的に動いている。
【００２６】
コルチコステロイドの慢性的な投与によるリューマチ様関節炎の治療は、ＩＢＤに関して上で検討したのと同じ副作用プロフィルを伴う。また、ＮＳＡＩＤの慢性的な投与も副作用を生じさせる。ＮＳＡＩＤの最も普通の毒性は胃腸障害である。プロスタグランジンが腎血流の調節及び糸球体ろ過の維持に役割を果たすために、ＮＳＡＩＤはある種の患者において腎機能を損なう可能性がある。体重増加及びクッシングの出現がしばしば起こる問題であり、患者の不平の源泉である。最近の研究は、特に毎日１０ｍｇ以上の薬量での低薬量プレドニソンと関連した心筋の危険性の増大及び骨粗鬆症の促進に対する関心を提起した。
【００２７】
痛風は、ＬＴＢ4により誘起されると思われる他の炎症性障害である。痛風は、雄（男性）で主に起こる尿酸代謝の障害を特徴とする。痛風は、関節、特に足及び手の関節の苦しい炎症と、血中の尿酸レベルの上昇及び関節周囲への尿酸塩結晶の付着から生じる関節攻撃により特徴づけられる。状態は慢性になり、変形を生じさせる可能性がある。
【００２８】
痛風は、個体が炎症性障害を発現し又は発現しそうであることが予め分かる他の状況を表わすことができる。放射線療法又は化学療法を受けている患者の場合には、個体は、腫瘍塊の溶解と関連した血中尿酸レベルの劇的な上昇を経験しよう。このような大きな尿酸の増大は、関節の髄液中に尿酸塩結晶を付着させ、これにより炎症性障害の痛風を生じさせる可能性がある。このような血中尿酸レベルの上昇がありそうなことが分かるときは、ＬＴＢ4拮抗物質による予防が痛風の炎症性状態を予防するように作用できる。
【００２９】
放射線により誘発された胃腸の炎症は、ＬＴＢ4により誘起されると思われる他の炎症性障害である。放射線は癌細胞を損傷させることにより働くが、不幸にも非疾病組織も同様に損傷させ、それに応答して典型的な炎症反応を生じさせる可能性がある。従って、治療用放射線は、一般的には、異常な増殖性組織を含有する患者の身体の限られた領域に、異常組織により吸収される線量を最高にし且つ近傍の正常組織により吸収される線量を最少限にするように適用される。しかし、異常な組織に治療用電離放射線を選択的に照射することは困難である（不可能でないとしても）。従って、異常な組織の近傍の正常組織も、治療の過程を通じて電離放射線の潜在的に障害性の線量を被爆する。更に、患者の全身を放射線に曝すことを要求するいくつかの治療は、“全身照射”又は“ＴＢＩ”と呼ばれる手順である。従って、異常な増殖性細胞を破壊するに当たっての放射線療法技術の効能は、近傍の正常細胞に及ぼす関連した細胞毒性効果と必ずバランスされる。
【００３０】
放射線療法の後に又はその間に、ＬＴＢ4により誘起される炎症の過程が引き金になって、腸に損傷を生じさせ、ＧＩ器官の内層の細胞の脱落をもたらす可能性がある。放射線により誘発された胃腸の炎症は、個体が炎症性障害を発現し又は発現しそうであることが予め分かる他の状況を表わすことができる。放射線療法を受けている患者の場合には、胃腸器官の炎症、損傷及び脱落は、放射線療法の予期可能な副作用である。
【００３１】
しかして、ＩＢＤ、リューマチ様関節炎、痛風、乾癬及び放射線により誘発された胃腸の炎症のような炎症性障害の治療に有用である新しい抗炎症剤が必要とされている。特に、慢性的に長期間にわたって治療に使用するのに適切である薬剤が必要とされている。更に、電離放射線療法のような観察可能な場合に副次的に起こるＬＴＢ4により誘起される炎症性障害の予防に有用である薬剤が必要とされている。
【００３２】
トロンボキサンＡ2
ＬＴＢ4と似たトロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2）は、アラキドン酸代謝経路の産物である。ＴＸＡ2は、血小板凝集、血管や気管支の平滑筋細胞（ＳＭＣ）の収縮、血管ＳＭＣ及び内皮細胞での肥大性及びミトゲン性応答の増強を含めて、種々の示差細胞応答を誘発させる。
【００３３】
ＴＸＡ2は喘息の重要な誘起物質（ｍｅｄｉａｔｏｒ）であると思われる。何故ならば、それは気道の平滑筋の収縮を誘発させる可能性があるためであり、また、気道の反応性の増大がアレルゲン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、ＬＴＢ4、ブラジキニン、エンドセリン、エンドトキシン及びオゾンにより誘発された動物モデルにおいてそれが気道過剰応答性に関係したためである（Ｊ．ドン他、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、１１（２）（２００２）並びにその中の引用文献を参照。これらの全ての開示は参照することによりここに含める。）。
【００３４】
また、ＴＸＡ2は、脱出した髄核により誘発された根痛の病態生理学と関係した。ラットモデルでの研究で、ラットの腰椎神経根に髄核を適用することにより誘発された痛覚過敏におけるＴＸＡ2（及びＬＴＢ4）の役割が検査された。硬膜下のスペースに注射されたＴＸＡ2シンターゼ阻害剤は、硬膜下注射の３日後及び７日後のどちらも機械的痛覚過敏を減少させた。髄核の適用又は硬膜下注射に続く有害な温度刺激に対する感度に有意差はなかった。ＴＸＡ2シンターゼ阻害剤の硬膜下注射は、椎間板の脱出に起因する痛い神経根障害を減少させるかもしれない。
【００３５】
更に、ＴＸＡ2は、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）刺激脈管形成のインビボでの誘起物質として関係した。Ｔ．ダニエル他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５９：４５７４−４５７７（１９９９年９月１５日）（その全ての開示を参照することによりここに含める。）を参照されたい。更に、トロンボキサンシンターゼ阻害剤がマウスモデルにおいて肺癌の転移を阻止することが示され、しかして脈管形成及び腫瘍転移におけるＴＸＡ2の関わり合いを立証した。Ｄ．ニー他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２６７（１）：２４５−２５１（２０００）（その全ての開示を参照することによりここに含める。）を参照されたい。
【００３６】
また、ＴＸＡ2は、抗凝固活性を持つものと思われる。シェンク他、“ＨＮ−１１ ５００の抗血小板凝集及び抗凝固効果、選択的トロンボキサン受容体拮抗物質”、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１０３（２）：７９−９１（２００１年７月１５日）を参照されたい。
【００３７】
抗凝固剤は、慢性炎症性障害を凝固蛋白質欠損と関連させるモデル（凝固の免疫系活性化（ＩＳＡＣ）という。）に従う慢性的な炎症に潜在的な治療価値を有する。このモデルは、ある種の慢性炎症病と診断された個体の大多数が、臨床基準に基づいて、疾病ターゲットとして潜在的に規定され又は内皮細胞（ＥＣ）と共に抗燐脂質抗体症候群（ＡＰＳ）を引き起こし得ることを提案する。これらの患者は、凝固活性化マーカーの増大及び可溶性フィブリン単量体（ＳＦＭ）の発生に帰する血液粘度値の増大により証明される高凝固性状態を有する。ＣＦＳ／ＦＭの過程及び関連する過程は、種々の病原体（ＣＭＶ、ＨＨＶ６、マイコプラズマ、クラミジア・ニューモニアなど）又はいくつかのワクチンが引き金となって、ＥＣ保護蛋白質Ｂ2ＧＰＩ＆アネキシンＶと交差反応する抗体を誘発させる病原体により誘起された免疫活性化を生じさせる可能性がある。これらの抗体は、ＥＣ表面から保護蛋白質を追い出して、毛管床においてＥＣ表面上にホスファチジルセリン（ＰＳ）を露出させる。
【００３８】
病原体は、組織因子（ＴＦ）の前血栓症発現の方を選んで高血栓性環境（トロンボモジュリン、ｔＰＡ）を下方に調節するようにＥＣのサイトカイン調節を含む炎症性応答を誘発させる。ＴＦ及びＰＳの露出は、ＥＣ表面に対する凝固テナーゼ及びプロトロンビナーゼ複合体の結合を可能にさせる。これは、ＳＦＭ形成を導くトロンビンを発生させる。ＳＦＭは、容易に二量化し、血液粘度を増大させ、ＥＣ表面上にフィブリン（ノイド）付着物として沈澱し、局所的虚血及び病因を作り出し、微小循環における栄養及び酸素の送出を妨げる。因子XIIIを活性化させてフィブリンを塊に交差結合させるのに十分なトロンビンの突発的増加がないために血塊は形成しない。
【００３９】
凝固調節蛋白質、例えば、蛋白質Ｃ、蛋白質Ｓ、因子ＶL、プロトロンビン遺伝子変異体、ヘパリンコーファクターII、ｔＰＡ、ＰＡＩ-1、Ｌｐ（ａ）、又は高められた因子II、Ｘ、XII、又はホマシステインの遺伝的欠損は、患者の７５％以上において素因性である。この高凝固性は、即時の血栓病（１００％の閉塞）を生じさせないがむしろフィブリンの付着（５０〜９５％）を生じさせるために、この抗燐脂質抗体の過程についての適切な名称が凝固の免疫系活性化（ＩＳＡＣ）症候群であろうことが示唆された。
【００４０】
ＩＳＡＣモデルは、これらの患者の何がしかにおける低薬量抗凝固療法（ヘパリン又はワルファリン）について報告された治療上の利益についての説明を提供する。刊行された協会報による診断には、慢性疲労症候群／線維筋肉痛（ＣＦＳ／ＦＭ）、不妊症（反復性胎児損失及び胎児消失症候群）、顎の骨粗鬆症、多発性硬化症（ＭＳ）、鬱病及び自閉症が含まれる。研究中の診断には、クローン病及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、後期ライム病、シオグレン症候群（ＳＳ）、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、注意欠乏障害（ＡＤＤ）及びパーキンソン病が含まれる。ベルグ他、“抗燐脂質抗体症候群（ＡＰＳ）の変形としての慢性疲労症候群及び（又は）線維筋肉痛、説明モデル及び実験室診断方法”、Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ、１０：４３５−４３８（１９９９）を参照されたい。
【００４１】
しかして、ＴＸＡ2により誘起された障害、例えば喘息、痛み、腫瘍であってそれと関連した脈管形成がＴＸＡ2により誘起されたものの治療において、また慢性的な炎症病、例えば慢性疲労症候群／線維筋肉痛、ＩＢＤ、クローン病、後期ライム病及びＩＢＤの治療において有用である新しいＴＸＡ2薬剤が必要とされる。
【００４２】
アデノシン
アデノシンは、種々の細胞機能を調節し、生理学的ストレス条件下で放出される多目的シグナル分子である。アデノシンの作用は、４種の受容体サブタイプ（Ａ1，Ａ2A、Ａ2B及びＡ3）を介して誘起される。
【００４３】
アデノシンは、Ａ1受容体サブタイプでは心拍数、収縮力及びアドレナリン応答性の減少を生じさせるように、またＡ2A受容体サブタイプでは冠状動脈の拡張を生じさせて心臓への血流を高めるように作用する。中枢神経系（ＣＮＳ）において、てんかんの発現中に又は酸素欠乏若しくは発作の結果として放出されるアデノシンは、Ａ1受容体サブタイプでは電気興奮性を減少させて興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）の放出を阻害させることにより神経保護作用をするように、またＡ2A受容体サブタイプでは脳の血流を増大させるように作用する。
【００４４】
腎臓において、前糸球体管上に及び細管内に位置したＡ1受容体は、糸球体ろ過の調節に係わる。総体液のバランスは、腎臓が安定な糸球体ろ過を維持する能力に強く依存する。Ａ1受容体に対するいくつかの拮抗物質が開発された。これらの薬剤は、対照例動物及び体液保留の動物モデル並びに正常な及び水腫性の人間において過剰な体液の排泄（利尿）及びナトリウム排泄（ナトリウム排泄増加）を発生させる。動物と人間の双方において、これらの効果は、一般的に、糸球体ろ過の大きな変化なしに達成される。動物での研究は、腎臓において適切な組織部位でのＡ1受容体の場所を確認した。Ａ1受容体に対するより選択性の高い拮抗物質が定期的に開発され、体液保留障害へのそれらの使用を向上させている。ＷＪ．ウエルチ、“体液保留障害におけるアデノシンタイプ１受容体拮抗物質”、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、２００２年１１月、１１（１１）：１５５３−６２を参照されたい。
【００４５】
アデノシンは、内因的に放出されようと又は外因的に添加されようと、潜在的な抗炎症剤である。アデノシンは、炎症性細胞の表面上の特定の受容体（Ａ1，Ａ2A、Ａ2B及びＡ3）との相互作用を経てその抗炎症効果を誘起させる。アデノシンの受容体特異性類似体が、傷の治癒速度を向上させることが示された。Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２００２年６月、１６０（６）：２００９−１８を参照されたい。
【００４６】
アデノシンは、傷の治癒を促進させ、Ａ2A受容体の占拠によって組織損傷に応答した脈管形成を誘起させる。モンテシノス他、“アデノシンは傷の治癒を促進させ、Ａ2A受容体の占拠によって組織損傷に応答した脈管形成を誘起させる”、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２００２年６月、１６０（６）：２００９−１８並びにビクトル−ベガ他、“アデノシンＡ2A受容体作働薬は、組換えヒト血小板由来成長因子（ベカプレルミンゲル）よりも迅速な傷の治癒を促進させる”、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、２００２年２月、２６（１）：１９−２４を参照されたい。
【００４７】
アデノシンは、２種の異なった抑止性受容体サブタイプ：腸ニューロン上のＡ1受容体及びモルモットの遠位の結腸における平滑筋上のＡ2B受容体を介して胃腸の弛緩を誘起させるものと思われる。門脇他、“モルモットの結腸におけるアデノシン受容体の分子同定及び薬理学的特徴付け”、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００年５月、１２９（５）：８７１−６を参照されたい。
【００４８】
アデノシンは、受容体サブタイプに結合し、Ｇ蛋白質を産生させるように受容体を活性化させる。Ｇ蛋白質自体は、環状ＡＭＰの産生を発生させ又は防止するように酵素アデニレートサイクラーゼを刺激する（Ｇs）か又は阻害させる（Ｇi）ことができる。更に、Ｇ結合蛋白質は、心臓組織におけるカリウムチャンネルを開き、心臓電気活性の低下を生じさせることができる。下記の表は、異なった組織に対するアデノシンの活性を要約する。
【００４９】
【表２】
【００５０】
アデノシンは、心筋性虚血が起こるときに心筋を損傷から保護するのを助ける。Ｈ．Ｌ．マッドク他、“アデノシンＡ3受容体が再灌流／再酸素付加損傷から心筋層を保護する”、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００２年１０月、２８３（４）：Ｈ１３０７−１３を参照されたい。これが起こると、アデノシンが心臓の脈管及び心筋層に放出され、脈管を拡大して血液及び酸素の供給を増大させるように、心筋層のためのエネルギー供給を向上させ且つエネルギー需要を減少させるように、心筋虚血の徴候を警告する表示である狭心症を生じさせるように作用する。アデノシンは、洞房結節の活性に抑制効果を有し、従って不整脈惹起性効果を奏する。Ｂ．ベルハッセン、“心臓不整脈におけるアデノシントリホスフェート、治療用途から診断用途まで”、Ｐａｃｉｎｇ Ｃｌｉｎ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、２００２年１月、２５（１）：９８−１０２並びにＢ．Ｊ．ミースター他、“モルモットの洞房結節及び房室結節におけるアデノシン受容体の薬理学的分類”、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８年６月、１２４（４）：６８５−９２を参照されたい。これは、洞房結節を伴う頻拍性不整脈を治療する際にアデノシンを効果的にさせる。進行中の調査は、アデノシンが開心外科術中に心臓を保護する際に重要であることを示唆している。Ｎ．サフラン他、“単離したラットの心筋細胞における酸素欠乏中のアデノシンＡ1及びＡ3受容体活性化の心臓保護効果”、“Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００１年１月、２１７（１−２）：１４３−５２を参照されたい。
【００５１】
また、アデノシンのシグナルは、喘息や慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）に見られるようなものを含めて種々のタイプの肺の炎症に役割を果たす係わり合いあった。喘息は、慢性の肺の炎症と関連した急性の非特異的気道反応性亢進を特徴とする肺の炎症性疾患である。この疾患は米国だけで子供のほぼ１０％、成人で６％も患わせ、その発生は差し迫った速度で増加している。ＣＯＰＤは、最も普通に喫煙から生じる進行性の疾病過程である。ＣＯＰＤは、呼吸の困難、ぜいぜい感及び慢性の咳を特徴とする。
【００５２】
主な観察事項として、アデノシンレベルが喘息患者の肺で高められ、吸入されたアデノシンが正常な主体ではなくて喘息患者に気管支収縮を生じさせ、アデノシン受容体の表出パターンが喘息患者の肺において変化し、アデノシン受容体拮抗物質であるテオフィリンが喘息の治療において十分に認識された利益を有することが挙げられる。この臨床的な証拠に加えて、喘息が中心である炎症性過程の誘起物質としてアデノシンと係わり合いがある人間細胞と動物細胞の両方における多くのインビボでの研究がある。最も注目に値することは、アデノシンが乳房細胞からの誘起物質の放出を高め且つ好酸球の生存及び化学走性に影響を及ぼす能力である。しかし、これらの一連の証拠にもかかわらず、喘息におけるアデノシンのシグナルに対する明確な係わり合い並びに関係する細胞のタイプ及び機序は不明瞭である。
【００５３】
また、アデノシンは、ドーパミンにより誘起される運動応答の調節剤である。パーキンソン病の治療に対する新しい治療アプローチは、使用する薬剤の投薬量を減少させるためにドーパミン作働薬の効果を相乗的に調節することである。最近の研究は、パーキンソン病におけるＡ2A拮抗物質の潜在的で積極的な役割を示唆している。“アデノシン受容体及びパーキンソン病”、カセヒロシ（編集者）、ピーターＪ．リチャードソン（編集者）、ピーター・ジェンナー（編集者）、アカデミック・プレス社、ＩＳＢＮ：０１２４００４０５９、第１版（２０００年１月１５日）を参照されたい。Ｌ−ＤＯＰＡによるパーキンソン病の現在の常習的な治療は、運動の揺らぎ及びジスキネジーとして重大な合併症を引き起こし、従ってジスキネジー的な副作用を付随することなくパーキンソン病を適切に治療させる新しい薬剤が求められている。
【００５４】
また、アデノシンは、激しい骨髄抑制のマウスモデルにおいて造血先祖細胞の再生における潜在的な誘起物質として研究された。この研究では、細胞外アデノシンを高める薬剤は、電離放射線及びカルボプラチンに対して動物を一緒に露出させることにより生じる激しい骨髄抑制からの再生を調節することが示された。このモデルでは、細胞外アデノシンの上昇は、アデノシンの細胞取り込みを阻害する薬剤であるジピリダモール（ＤＰ）と、アデノシンプロドラッグとして働くアデノシンモノホスフェート（ＡＭＰ）との同時投与によって誘発された。試験薬剤は、骨髄抑制の誘発から３日後にスタートする４日間治療計画で投与された（薬剤計画は顆粒球コロニー刺激因子の同時投与により及びこれ無しで試験された。）。先祖細胞に対する薬剤治療の効果は、骨髄抑制の誘発から１５日及び２０日後の遅い時間間隔で末梢血液において、特に、顆粒球数の有意の上昇並びにリンパ球及び赤血球のそれほどはっきりしない上昇として反映された。これらの結果は、骨髄抑制状態、例えば腫瘍学上の放射線療法及び化学療法に付随する状態は、臨床的に使用するため細胞外アデノシンを高める薬剤の潜在性を実証している。
【００５５】
特定のアデノシン受容体で選択的に作用し、従ってアデノシンにより誘起された障害の治療に有用である新しい薬剤が求められる。このような障害には、例えば、てんかん、発作及び脳虚血のような神経学的障害、心不全、電離放射線療法又は癌化学療法により引き起こされる骨髄抑制と関連する造血細胞の再生がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００５６】
発明が解決しようとする課題は上記した通りである。
【課題を解決するための手段】
【００５７】
本発明の一具体例によれば、製薬上許容できるキャリアーと化合物１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩を含む製薬組成物が提供される。
この化合物は、次式：
【化４】
（ここで、Ｃ*はキラルな炭素であり、波線によって表わされる結合はＣ*の周囲の立体配座が（Ｒ）か又は（Ｓ）であり得ることを示す。）
を有する。
【００５８】
他の具体例によれば、種々の治療方法が提供される。本発明の説明で記載するこのような治療方法のそれぞれにおいて、用語“１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン”とは、その製薬上許容できる塩類まで及ぶことを意味する。
【００５９】
本発明の一具体例では、ＬＴＢ4により誘起された炎症性障害を治療する方法であって、そのような治療の必要時に個体に治療学的に有効な量の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを投与することからなる、該炎症性障害の治療方法が提供される。
【００６０】
本発明の他の具体例では、ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害の発症を予防し又は遅延させる方法であって、そのような炎症性障害の発現の恐れがある個体に治療学的に有効な量の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩を投与することからなる、該炎症性障害の発症の予防又は遅延方法が提供される。
【００６１】
本発明の他の具体例では、ＴＸＡ2により誘起された障害を治療する方法であって、そのような治療の必要に応じて個体に治療学的に有効な量の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩を投与することからなる、該障害の治療方法が提供される。
【００６２】
本発明の他の具体例では、ＴＸＡ2により誘起される障害の発症を予防し又は遅延させるための方法であって、そのような治療の必要に応じて個体に治療学的に有効な量の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを投与することからなる、該障害の発症の予防又は遅延方法が提供される。
【００６３】
本発明の他の具体例によれば、アデノシンにより誘起された障害を治療する方法であって、そのような治療の必要に応じて個体に治療学的に有効な量の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを投与することからなる、該障害の治療方法が提供される。
【００６４】
本発明の他の具体例によれば、細胞毒性化学療法又は電離放射線療法の現在の又は将来の投与に起因する骨髄抑制を発現する恐れがある固体における該細胞毒性化学療法又は電離放射線療法と関連したアデノシンにより誘起される骨髄抑制の発症を防止し、減少させ又は遅延させる方法であって、個体に治療学的に有効な量の本発明の組成物を投与することからなる、該骨髄抑制の発症の防止、減少又は遅延方法が提供される。
【００６５】
また、本発明は、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、その（Ｒ）若しくは（Ｓ）−エナンチオマー又はその製薬上許容できる塩を薬剤に使用することに関する。
【００６６】
本発明の他の観点によれば、上記の化合物は、（ｉ）ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害を治療し、又はそのような障害の発症を予防し若しくは遅延させるための、（ii）ＴＸＡ2により誘起された障害を治療し、又はそのような障害の発症を予防し若しくは遅延させるための、（iii）アデノシンにより誘起された障害を治療するための、並びに（iv）細胞毒性化学療法又は電離放射線療法と関連したアデノシンにより誘起された骨髄抑制の発症を予防し又は遅延させるための薬剤の製造に使用される。
【００６７】
本明細書で検討する組成物及び方法においては、該化合物は、ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、又は実質上単離された（Ｒ）若しくは（Ｓ）−エナンチオマーからなる。好ましくは、投与される化合物は、該化合物の総重量の８０重量％以上を占める１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの単独エナンチオマーの形態にある。
【００６８】
一具体例では、（Ｓ）−エナンチオマーを実質的に含まない（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを含む製薬組成物が提供される。
他の具体例では、（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを含む製薬組成物が提供される。
【００６９】
更に好ましくは、本発明の組成物及び方法に使用される化合物は、８５重量％以上の所望のエナンチオマー及び１５重量％以下の他のエナンチオマーである組成を有する。もっと好ましくは、本発明の組成物及び方法に使用される化合物は、９０重量％以上の所望のエナンチオマー及び１０重量％以下の他のエナンチオマーである組成を有する。もっと更に好ましくは、本発明の組成物及び方法に使用される化合物は、９５重量％以上の所望のエナンチオマー及び５重量％以下の他のエナンチオマーである組成を有する。最も好ましくは、本発明の組成物及び方法に使用される化合物は、９９重量％以上の所望のエナンチオマー及び１重量％以下の他のエナンチオマーである組成を有する。
一つの特別の具体例によれば、該化合物は９０重量％以上の（Ｒ）−エナンチオマーからなる。
【００７０】
定義
用語“炎症”及び“炎症性応答”は、損傷に対する生きている組織の防御反応をいう。応答は損傷を抑え且つ修復させるように働く。
【００７１】
“ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害”又は“ＬＴＢ4により誘起された障害”とは、炎症の部位でのＬＴＢ4の存在の観察により又はＬＴＢ4が炎症性障害の病因若しくは進行に係わっているという他の証拠によって、ＬＴＢ4による誘起が因子として関係している炎症性応答から生じる障害を意味する。
【００７２】
用語“ＴＸＡ2により誘起された障害”とは、ＴＸＡ2による誘起が障害の病因若しくは進行に又は機序に因子として関係していて、これにより該障害がそれを患っている生体に反対方向に影響するような障害を意味する。
【００７３】
用語“脈管形成又は血管形成”とは、新しい毛細血管の発現を伴う組織の血管新生の過程を意味する。腫瘍の血管新生は、通常は、もっと迅速な増殖の前触れであり、しばしば転移の前触れである。
【００７４】
用語“喘息”は、苦しい呼吸の突発性反復性発作、胸の収縮、そして気管支の痙攣性収縮に起因する咳を特徴とする、しばしばアレルギーから生じる慢性呼吸疾患をいう。
【００７５】
用語“骨髄抑制”は、骨髄による血液細胞の産生の低下をいう。これは、通常は、化学療法又は電離放射線療法の後に起こり、貧血、感染及び異常な出血を生じさせる可能性がある。
【００７６】
用語“脳虚血”は、血管の収縮又は閉塞、例えば発作又は一時的な虚血発作（ＴＩＡ）に起因する脳への血液供給の減少をいう。
【００７７】
語句“光学活性”は、物質が面偏光の面を回転させる性質をいう。光学活性である化合物は、その鏡像上で重なることはできない。ある物体のその鏡像上の非重複性の性質はキラリティと呼ばれる。
ある分子における“キラリティ”の性質は、その分子をその鏡像上で非重複性にさせる構造的特色から生じ得る。キラリティを生じさせる最も普通の構造的特色は、不斉炭素原子、即ち、４個の均等でない基が結合している炭素原子である。
【００７８】
用語“エナンチオマー”は、光学活性である純粋な化合物の２個の非重複性異性体のそれぞれをいう。単独エナンチオマーは、不斉炭素原子に結合した４個の基を順位づける一連の優先規則であるカーン・インゴールド・プレログ方式に従って示される。マーチ、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、ｐ１０９（１９９２）”を参照されたい。４個の基の優先順位が決定されたならば、分子は、最低の順位の基が観察者から離れて指示されるように配向される。次いで、他の基の下がる順位の順序が時計方向に進むならば、その分子は（Ｒ）で示され、また他の基の下がる順位が時計と逆方向に進むならば、その分子は（Ｓ）で示される。下記の例では、カーン・インゴルド・プレログの順位則はＡ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最低の順位の原子Ｄは観察者から離れて配向される。
【化５】
【００７９】
用語“ラセミ体”又は語句“ラセミ混合物”は、２個のエナンチオマーの５０−５０混合物であって、その混合物が面偏光を回転させないようなものをいう。
【００８０】
用語“実質上単離された”若しくは他のエナンチオマーを“実質上含まない”又は用語“分割された”とは、式Ｉの光学活性化合物についていうのに使用するときは、組成が単独エナンチオマーの８０重量％以上であるように該化合物の（Ｒ）−エナンチオマー及び（Ｓ）−エナンチオマーが分離されたことを意味する。
【００８１】
従って、“（Ｓ）−エナンチオマーを実質上含まない（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン”とは、８０重量％以上の（Ｒ）−エナンチオマーを含むと共に重量で２０％未満の（Ｓ）−エナンチオマーを汚染物として含有する１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを意味する。同様に、“（Ｒ）−エナンチオマーを実質上含まない（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン”とは、８０重量％以上の（Ｓ）−エナンチオマーを含むと共に重量で２０％未満の（Ｒ）−エナンチオマーを汚染物として含有する１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを意味する。
【００８２】
用語“有効量”は、ＬＴＢ4により誘起された炎症性障害を患っている患者に投与される薬剤の量を説明するために使用するときは、炎症性の過程を阻害させて、炎症の徴候の治療学的に有用で且つ選択的な削減をもたらすような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００８３】
ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害の予防のために投与される薬剤の量を説明するのに使用するときの化合物の“有効量”は、ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害の恐れの増大と符合する期間の間に個体において炎症性障害の徴候の発症を予防し又は遅延させる量である。
【００８４】
ＴＸＡ2により誘起された痛みを患っている患者に対する治療法を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、痛みが発生する過程を阻害させて、痛みの感覚の治療学的に有用で且つ選択的な削減をもたらすような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００８５】
腫瘍においてＴＸＡ2により誘起された脈管形成を患っている患者に対する薬剤の量を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、発達している腫瘍と関連した新しい血管が発生する過程を阻害させて、腫瘍の発達の治療学的に有用で且つ選択的な減速をもたらすような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００８６】
ＴＸＡ2により誘起された喘息を患っている患者に対する治療法を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、喘息を患っている患者に投与したときに喘息の徴候を改善させるような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００８７】
発作又は他の大脳虚血状態を患った患者或いは発作又は他の大脳虚血状態を患う恐れが増大した患者に投与される薬剤の量を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、そのような障害と関連したニューロン細胞死の治療学的に有用な削減又は除去をもたらすような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００８８】
発作又は他の大脳虚血状態を患った患者或いは発作又は他の大脳虚血状態を患う恐れが増大した患者に投与される薬剤の量を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、そのような障害と関連したニューロン細胞死の治療学的に有用な削減又は除去をもたらすような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００８９】
てんかんを患っている患者に投与される薬剤の量を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、そのような障害と関連する発作の頻度、激しさ又はその両者の治療学的に有用な減少をもたらすような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００９０】
用語“てんかん”は、自覚を失い又は失わず及び痙攣性発作を伴い又は伴わない運動、感覚又は精神的機能不全の反復性発作を特徴とする種々の神経学的障害のいずれかをいう。
【００９１】
うっ血性心不全を患っている患者に投与される薬剤の量を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、心不全の徴候、即ち、呼吸の短さ、浮腫、弱っていく心臓と関連した疲労の治療学的に有用な減少をもたらすような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００９２】
細胞毒性化学療法、例えば、癌化学療法又は電離放射線療法と関連した骨髄抑制を患っている患者に対する治療法を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、血液細胞の産生、特に顆粒球の産生を増大させて、それによって化学療法又は電離放射線療法を受けている個体に骨髄抑制の治療学的に有用な且つ選択的な削減を生じさせるような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００９３】
細胞毒性化学療法、例えば、癌化学療法又は電離放射線療法の現在の又は次の将来の投与に起因する骨髄抑制を発現する恐れが高い患者に対する治療法を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、これらの療法と関連した二次的な骨髄抑制を防止するために、血液細胞の産生、特にこのような治療法と一般に関連した顆粒球の産生の減少を防止し、減少させ又は遅延させるような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００９４】
用語“個体”又は“主体”は、人間及び人間以外の動物を包含する。ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害を治療するための開示した方法に関しては、これらの用語は、その前後で別に示してなければ、このような炎症性障害に苦しめられている生体をいう。
【００９５】
用語“治療”とは、慢性又は再発性の障害と関連させて使用するときは、現在活性であるときの障害への介入のみ成らず、慢性障害の発症を予防し若しくは遅延させるための介入又は障害の再発を予防し若しくは遅延させるための介入も包含する。
【００９６】
ここに開示する慢性障害の発症を予防し又は遅延させる方法に関して、これらの用語は、その前後で別に示してなければ、慢性障害で苦しめられそうである生体又は周期的に再発することが知られた障害を患っている生体についていう。炎症性障害を被りそうである個体の選択は、高い再発率を有することが歴史的に知られている炎症性状態、例えばＩＢＤの存在を考慮することができる。また、このような炎症性障害の再発の見込みは、予め知られる組織の損傷、例えば外科的処置に起因するかもしれない。また、将来の炎症性障害も、初期の組織損傷の副作用から生じる可能性がある。この一例は、細胞毒性化学療法又は治療用放射線治療後の腫瘍塊の溶解に対して副次的に起こる高尿酸レベルの上昇が原因である痛風に起因する炎症である。
【００９７】
用語“てんかん”は、自覚を失い又は失わず及び痙攣性発作を伴い又は伴わない運動、感覚又は精神的機能不全の反復性発作を特徴とする種々の神経学的障害のいずれかをいう。
【００９８】
用語“個体”又は“主体”は、人間及び人間以外の動物を包含する。ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害を治療するための開示した方法に関しては、これらの用語は、その前後で別に示してなければ、このような炎症性障害に苦しめられている生体をいう。
【００９９】
ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害の“発症を予防し”又は“遅延させる”開示した方法に関しては、これらの用語は、その前後で別に示してなければ、このような炎症性障害で苦しめられそうである生体についていう。このような炎症性障害を受けそうである個体の選定は、高い再発率を有することが歴史的に知られている炎症性状態、例えばＩＢＤの存在を考慮することができる。また、このような炎症性障害の再発の見込みは、予め知られる組織の損傷、例えば外科的処置に起因するかもしれない。また、将来の炎症性障害も、初期の組織損傷の副作用から生じる可能性がある。この一例は、細胞毒性化学療法又は治療用放射線治療後の腫瘍塊の溶解に対して副次的に起こる高尿酸レベルの上昇が原因である痛風に起因する炎症である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１００】
本発明によれば、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン及びその製薬上許容できる塩類は、ＬＴＢ4受容体と相互作用し、しかしてＬＴＢ4により誘起される炎症性障害を治療し又は予防する方法に有用である。
このような炎症性障害には、クロン病及び潰瘍性大腸炎を含めて炎症性腸疾患、乾癬、痛風、リューマチ様関節炎及び放射線誘発胃腸炎があるが、これらに限らない。
【０１０１】
更に、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン及びその製薬上許容できる塩類はＴＸＡ2受容体と相互作用し、しかしてＴＸＡ2により誘起される疾病の過程の治療又は予防方法に有用であって、このような疾病には痛み、喘息、凝固の免疫系活性化、腫瘍の発現と関連した脈管形成並びに慢性炎症性障害が含まれるが、これらに限らない。
【０１０２】
ＴＸＡ2により誘起される慢性炎症性障害には、例えば、慢性疲労症候群／線維筋肉痛（ＣＦＳ／ＦＭ）、不妊（反復性胎児損失及び胎児消失症候群）、顎の骨壊死、多発性硬化症（ＭＳ）、鬱病、自閉症、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、後期ライム病、シオグレン症候群（ＳＳ）、一過性虚血性発作、注意欠陥障害及びパーキンソン病がある。
【０１０３】
また、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン及びその製薬上許容できる塩類は、インビトロでの結合アッセイ法においてアデノシン受容体に対する親和性を証明した。このアデノシン受容体に対する親和性は、該化合物がその病因又は進行がアデノシンにより誘起される機序と関連する障害の治療方法に有用性を有することの指標である。
【０１０４】
調査により、アデノシンが多くの障害における誘起物質であることが示された。例えば、アデノシンは、ニューロンの高められた興奮性と関連した中枢神経系（ＣＮＳ）障害と関連している。本発明の組成物は、高められたニューロン活性と関連した種々のＣＮＳ障害の治療方法に治療学的に有用である鎮痙活性を有するものと思われる。てんかんはそのような障害の一つである。
【０１０５】
また、アデノシンは、脳血流の減少を伴うＣＮＳ障害障害に関連づけられる。アデノシンは、脳血流を増大させることが示された。
アデノシンは、アスパラギン酸塩のような興奮性アミノ酸の放出の増加を伴うＣＮＳ障害に関係していた。このような障害は、脳虚血の後のニューロン細胞死と関連している。脳虚血の一原因は発作である。
本発明の組成物は、ＣＮＳにおける虚血事件の後のニューロン細胞死を予防する方法において神経保護剤として治療学的に有用であると思われる。
【０１０６】
アデノシンは、精神分裂病及び不安障害のような精神医学的障害並びにハンチントン病及びパーキンソン病のような神経変性障害に関係していた。従って、本発明の組成物は、ハンチントン病、パーキンソン病、不安及び精神分裂病の治療方法において治療学的に有用であると思われる。
また、アデノシンは睡眠導入及び覚醒に関係しており、従って本発明の組成物は睡眠導入から又は覚醒を促進させる薬剤から利益を受けるであろう患者の治療方法において治療学的有用性を有するものと思われる。
【０１０７】
他の研究は、痛みにアデノシンによる誘起を示した。これらの痛みには、急性の痛み、慢性の痛み、ニューロパシーの痛み、外科術の痛み、癌の痛み、三叉神経痛、偏頭痛、位置的及び二次的痛覚過敏、炎症性の痛み、侵害受容性の痛み、脊髄ろう、幻影肢の痛み、脊椎損傷の痛み、中枢の痛み、ヘルペス後の痛み、ＨＩＶの痛み、背中の痛み、首の痛み、歯痛、月経前の痛み、内臓の痛み、火傷に起因する痛み、偏頭痛又は群発性頭痛及び神経病があるが、これらに限定されない。従って、本発明の組成物は、痛みを患っている個体の治療方法において治療学的に有用であると思われる。
【０１０８】
研究により、いくつかのＡ2受容体特異性アデノシン類似体がＩＬ−６のようなサイトカインの産生を阻害させるように作用することが示された。従って、本発明の組成物は、ＩＬ−６を阻害する薬剤の投与から利益を得るであろう個体の治療方法において有用であると思われる。
【０１０９】
研究により、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、高血圧、腎不全、緑内障及び喘息を含めて障害にアデノシンによる誘起が示された。従って、本発明の組成物は、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、高血圧、腎不全、緑内障又は喘息を患っている個体の治療方法において治療学的に有用であると思われる。
【０１１０】
また、アデノシンによる誘起は、傷害の治癒と関連していた。従って、本発明の組成物は、傷害の治癒を高め得るものと思われる。更に、計画された外科的処置のような知られた将来の傷害の前に１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを投与することは、外科術からの回復を促進させるであろう。従って、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン及びその製薬上許容できる塩類は、アデノシン受容体との相互作用を介して、傷害の治癒を向上させること、例えば外科的処置のための準備の際に障害の治療を向上させることによる治療方法において有用であると思われる。
【０１１１】
また、アデノシンは髪の成長の過程に関係しており、従って本発明の化合物は、髪の成長処理を望む個体の髪の成長促進方法において治療学的に有用であると思われる。
【０１１２】
また、アデノシンによる誘起が、電離放射線療法又は細胞毒性化学療法の後に起こるような骨髄抑制において示された。従って、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを含有する組成物は、放射線療法又は化学療法の前に又はこれと同時に投与若しくは照射されるときのこのような骨髄抑制を治療し又は骨髄抑制を予防するに使用することができる。
【０１１３】
また、アデノシンは、胃腸器官の弛緩を誘起させることが示された。このような活性は、前記の組成物が過敏性腸症候群の治療方法において治療学的に有用であり得ることを示唆する。
【０１１４】
従って、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン及びその製薬上許容できる塩類は、アデノシン受容体と相互作用し、しかして中枢神経系の疾患、例えばてんかん、脳血流の低下と関連した状態、興奮性アミノ酸の放出の増加と関連した状態、偏頭痛、ハンチントン病及びパーキンソン病；うっ血性心不全、冠状動脈疾患、高血圧、腎不全、緑内障及び喘息；細胞毒性化学療法又は電離放射線療法に副次的な骨髄抑制；偏頭痛を含めて痛み；慢性炎症性障害を含めて種々の障害（これらの限定されない。）の治療又は予防方法において有用である。これらの障害の全てはアデノシンにより誘起されるものと思われる。脳血流の低下及び（又は）興奮性アミノ酸の放出の増加と関連した障害の例には、脳虚血及び発作と関連したニューロンの損傷がある。
【０１１５】
更に、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン及びその製薬上許容できる塩類は、アデノシン受容体との相互作用を介して、髪の成長の促進方法、睡眠導入又は覚醒を調節する方法、並びに神経の保護方法において有用であると思われる。
【０１１６】
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの製造
本発明で有用な１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンは、いくつかの方法のいずれか一つで製造することができる。これらの方法は、一般的には、トフィソパム及びトフィソパム類似体のような２，３−ベンゾジアゼピン類の合成に使用される合成戦略及び手順に従う。米国特許第３，７３６，３１５号及び同４，４２３，０４４号（トフィソパムの合成）並びにホーバス他、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、６０（２０００）：３０９−３４２及びその中の参照文献（トフィソパム及びその類似体の製造）（これらの全ての開示は参照することによってここに含める。）を参照されたい。また、先駆物質ベンゾピリリウム塩から置換２，３−ベンゾジアゼピンを製造するための反応プロトコルの三つの変法を開示するコロシ他の米国特許第４，３２２，３４６号（この全ての開示は参照することによってここに含める。）も参照されたい。２，３−ベンゾジアゼピン類を製造するための類似の合成順序が米国特許第３，７３６，３１５号（この全ての開示は参照することによってここに含める。）に開示されている。中間体Ｈの他の製造方法は、アリールアセトニド又はインダノン出発物質から出発する。Ｅ．Ｖ．クネツゥフ及びＧ．Ｎ．ドロフェンコ、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．、６：５７８−５８１並びにＭ．バジュダ、ＡｃｔａＣｈｅｍ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．、４０：２９５−３０７（１９６４）をそれぞれ参照されたい。
【０１１７】
上で参照した合成方法において、化学合成の生成物は、ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンである。このラセミ混合物は、続いて、既知の分割方法を使用して分離されて、相当する（Ｓ）−エナンチオマーを実質的に含まない（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンと、相当する（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンとを生成する。
【０１１８】
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの分割
上で示した（又は参照した）合成手順は、ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを生じさせる。このラセミ体は、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの個々の（Ｒ）−エナンチオマー及び（Ｓ）−エナンチオマーを単離するために分割されねばならない。エナンチオマーの分割は、ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、光学活性部分への共有結合によるか又は光学活性塩基若しくは酸による塩形成によって対のジアステレオマーに転化させることにより達成される。これらの二つの方法の何れも、第二のキラル中心を持った分子を与え、しかして対のジアステレオマーを生じさせる。このジアステレオマー対は、次いで、慣用の方法、例えば結晶化又はクロマトグラフィーにより分離される。
【０１１９】
ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンは、（Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸塩に転化することができ、これはＳＳ立体配置とＲＳ立体配置のジアステレオマー混合物である。対のジアステレオマー（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｓ）は、慣用の分離方法の使用を可能ならしめる異なった性質、例えば溶解度差を持っている。好適な溶媒からのジアステレオマー塩の分別結晶化は、このような方法の一つである。この分割は、ラセミ体トフィソパムの分割に首尾良く適用された。ハンガリー特許第１７８５１６号並びにトス他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、２０：０９−７１３（１９８３）（これらの全ての開示は参照することによってここに含める。）を参照されたい。
【０１２０】
別法として、ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンは、例えば、キラルなアシル化剤、例えば（Ｓ）−マンデル酸による３’−ヒドロキシ部分のアシル化を経て誘導体化することができる。生じたエステルは、第二のキラル中心を有し、従って結晶化又はクロマトグラフィーのような慣用の方法を使用して分離可能なジアステレオマー対として存在する。分離の後、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを誘導体化したキラルな部分は除去することができる。
【０１２１】
ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンは、クロマトグラフィーカラム、特に調整ＨＰＬＣカラムのキラル固定相上での吸収差によって、ジアステレオマーの形成なしに分離することができる。キラルＨＰＬＣカラムは、広範囲の分離用途に適合するように種々の充填材料と共に商業的に入手できる。ラセミ体２，３−ベンゾジアゼピン類を分割するのに好適である固定相の例には、下記のものが包含される。
（ｉ）マクロ環状グリコペプチド、例えば、３個のポケット又は空隙を包囲する１８個のキラル中心を含有するシリカ結合バンコマイシン、
（ii）キラルなα1−酸糖タンパク質、
（iii）ヒト血清アルブミン、
（iv）セロビオヒドロラーゼ（ＣＢＨ）。
【０１２２】
キラルなα1−酸糖タンパク質は、高濃度の有機溶媒、高いｐＨと低いｐＨ及び高温度に耐える球形シリカ粒子上で不動化された高安定性の蛋白質である。ヒト血清アルブミンは、弱酸や強酸、双性イオン化合物及び非プロトリシス性化合物の分割に特に好適であるが、塩基性化合物を分割するのに使用された。ＣＢＨは球形シリカ粒子上に不動化された非常に安定な酵素であり、多くの化合物類から塩基性薬剤のエナンチオマーを分離するために優先的に使用される。
【０１２３】
キロバイオテックＶ(登録商標)カラム（ＡＳＴＥＡＣ社、ホイッパニー、ＮＪ）上で固定相としてマクロ環状グリコペプチドを使用するキラルクロマトグラフィーによるトフィソパムの分割が、米国特許第６，０８０，７３６号に開示されている。フィトス他（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、７０９：２６５（１９９５））が、ＣＨＩＲＡＬ−ＡＧＰ(登録商標)カラム（クロムテク社、チェシア、ＵＫ）上の固定相としてキラルなα1−酸糖タンパク質を使用するキラルクロマトグラフィーによるラセミトフィソパムを分割するための他の方法を開示している。後者の方法は、（Ｒ）−エナンチオマーと（Ｓ）−エナンチオマーを分離し、またそれぞれのエナンチオマーの２個の配座体（以下に検討する。）を分割する。これらのクロマトグラフィー方法は、一般的に、ラセミ体２，３−ベンゾジアゼピン類を個々の（Ｒ）−エナンチオマーと（Ｓ）−エナンチオマーに分離するために使用することができる。キロバイオテックＶ(登録商標)カラムは、上記の分離のために使用するものとして半調整サイズ（５００ｍｍ×１０ｍｍ）で入手できる。キロバイオテックＶ(登録商標)カラムの固定相は、大きい試料容量の調整クロマトグラフィーカラムを充填するためにばらで商業的に入手できる。
【０１２４】
また、２，３−ベンゾジアゼピン類の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、一般的に下記するように、ベンゾジアゼピン環によって想定できる２個の安定な立体配座で存在できる。
【化６】
【０１２５】
本発明は、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの任意の及び全ての認識可能な立体配座体を使用する前記した組成物及び方法を包含する。
【０１２６】
本発明の組成物及び方法に使用される化合物は、製薬上許容できる塩の形を取ることができる。用語“塩”は、アルカリ金属塩を形成するように及び遊離酸若しくは遊離塩基の付加塩を形成するように普通に使用される塩類を包含する。用語“製薬上許容できる塩”は、製薬上の用途に有効性を有するようにある範囲内に毒性プロフィルを持つ塩類をいう。それでも、製薬上許容できる塩類は、本発明の実施に当たって有効性を、例えば、合成方法において又はラセミ混合物からエナンチオマーを分割する方法において有効性を有する、例えば高い結晶性のような性質を有する。好適な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸から又は有機酸から製造することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及び燐酸である。適切な有機酸は、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式のカルボン酸及びスルホン酸クラスの有機酸から選ぶことができ、その例はぎ酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。
【０１２７】
ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−エナンチオマーの好適な製薬上許容できる塩基付加塩は、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム及び亜鉛から作られる金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロルプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られる有機塩を包含する。これらの塩類の全ては、慣用の方法により、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンから、例えば適当な酸又は塩基を１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンと反応させることによって製造することができる。
【０１２８】
本発明の組成物及び方法に有用な化合物は、ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害により、又は細胞毒性化学療法又は電離放射線療法に副次的なアデノシンにより誘起された骨髄抑制により、又はＴＸＡ2により誘起された障害により苦しめられた個体（動物及び人間を含めて哺乳動物）に投与することができる。後者の障害には、痛み、喘息、そしてＴＸＡ2により誘起された脈管形成を伴う腫瘍の発現が包含されるが、これらに限らない。
【０１２９】
ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害を治療し若しくは予防するため、又はＴＸＡ2により誘起された障害を治療するため、又はアデノシンにより誘起された障害を治療するためには、ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はそのエナンチオマーの治療上の利益を得るための特定の薬量は、患者の身長、体重、年齢及び性別を含めて個々の患者の特別の環境によって決定される。また、疾病の種類と状態及び投与経路も決定的なことである。一般に、毎日約１００〜１５００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量を用いることができる。好ましくは、毎日約１００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量を用いることができる。更に好ましくは、毎日約１００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量を用いることができる。これらよりも多く又は少ない薬量も意図される。
【０１３０】
予防的投与のためには、該化合物は、ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害の機会を増大させる知られた事態よりも遙かに先立って、この化合物がＬＴＢ4活性を調節する効果を発揮するのに十分な濃度で作用部位に到達できるように、投与されるべきである。特定の化合物の薬物速度は斯界で知られた手段によって決定でき、また特定の個体における化合物の組織レベルは慣用の分析により決定することができる。
【０１３１】
同様に、ＴＸＡ2により誘起された障害を伴う予防法のためには、化合物の投与のタイミングは、喘息のような再発状態に関する因子や、痛み、症状、例えば、術後の痛み又は進行性障害に原因する痛みを誘発させると合理的に予期される事態に関する因子も考慮されるべきである。
【０１３２】
本発明の組成物は、製薬上許容できるキャリアーと、（ｉ）ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、（ii）相当する（Ｓ）−エナンチオマーを実質的に含まない（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、（iii）相当する（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、又は（ｉ）、（ii）若しくは（iii）の製薬上許容できる塩を含有する。このような処方物中の活性成分は０．１〜９９．９９重量％であり得る。“製薬上許容できるキャリアー”とは、処方物の他の成分と相溶性であり且つ受容者に有害ではない任意のキャリアー、希釈剤又は補助剤を意味する。
【０１３３】
該化合物は、治療効果を得るために、任意の経路、例えば、経腸的（例えば、経口、直腸、鼻内など）及び非経腸的投与により投与することができる。非経腸的投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、膣内、嚢内（例えば、膀胱に）、皮内、局所又は皮下投与がある。また、本発明の範囲内で、薬剤の全身又は局所的な放出をその後の時点で起こさせるように、患者の身体に制御された処方物で薬剤を滴注することも意図される。抗炎症用に使用するためには、薬剤は、循環系に徐放のための又は炎症の局部に徐放のための貯蔵所に局部化させることができる。
【０１３４】
製薬上許容できるキャリアーは、選定された投与経路及び標準的な製薬実施に基づいて選定される。活性剤は、製薬製剤分野における標準的な実施に従う投薬形態に処方することができる。アルホンソ・ゲナロ編“レミントンの製薬科学、１８版（１９９０）”（マークパブリッシング社、イーストン、ＰＡ）を参照されたい。好適な投薬形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、非経腸用溶液、トローチ、座薬又は懸濁液からなろう。
【０１３５】
非経腸的投与のためには、活性剤は、好適なキャリアー又は希釈剤、例えば水、油（特に、植物油）、エタノール、塩水溶液、水性デキストロース（グルコース）及び関連糖溶液、グリセリン、又はプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールのようなグリコールと混合することができる。非経腸的投与のための溶液は、好ましくは、活性剤の水溶性塩を含有する。安定剤、酸化防止剤及び保存剤も添加できる。好適な酸化防止剤には、亜硫酸塩、アスコルビン酸、くえん酸及びその塩類、ナトリウムＥＤＴＡがある。好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、メチル−又はプロピルパラバン、クロルブタノールがある。非経腸的投与のための組成物は、水性又は非水性の溶液、分散体、懸濁液又はエマルジョンの形を取ることができる。
【０１３６】
経口投与のためには、活性剤は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒又はその他の好適な経口用投薬形態の製造のために１種以上の固体不活性成分と混合することができる。例えば、活性剤は、少なくとも１種の補助剤、例えば、充填剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤又は滑剤と混合することができる。錠剤の一具体例によれば、活性剤は、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニット及びでんぷんと混合し、次いで慣用の錠剤化方法により錠剤に賦形することができる。
【０１３７】
また、本発明の組成物は、その中の活性成分の遅放性又は徐放性を与えるように処方することができる。一般に、徐放性製剤は、所望の期間にわたり一定の薬理学的活性を保持するのに要求される速度で活性成分を放出させることができる組成物である。このような投薬形態は、薬剤を身体に所定の期間の間供給し、しかして他の徐放性でない処方物よりも長い期間にわたって薬剤レベルを治療範囲に保持させることができる。
【０１３８】
例えば、米国特許第５，６７４，５３３号は、潜在的な末梢鎮咳剤であるモグイステインを投与するための液状投薬形態の徐放性組成物を開示している。米国特許第５，０５９，５９５号は、器質性精神障害の治療法のため胃耐性の錠剤を使用することによって活性剤の徐放を記載している。米国特許第５，５９１，７６７号は、潜在的な鎮痛性を有する非ステロイド系抗炎症剤であるケトロラックの制御された投与のための液状の受容者経皮パッチを開示している。米国特許第５，１２０，５４８号は、膨潤性重合体からなる徐放性薬剤送出具を開示している。米国特許第５，０７３，５４３号は、ガングリオシド−リポソーム賦形剤により閉じ込められた栄養因子を含有する徐放性処方物を開示している。米国特許第５，６３９，４７６号は、疎水性アクリル重合体の水性分散体から得られた被覆を有する安定な固体状徐放性処方物を開示している。これらの特許は、参照することによってここに含める。
【０１３９】
生分解性ミクロ粒子を本発明の徐放性処方物に使用することができる。例えば、米国特許第５，３５４，５６６号は、活性成分を含有する徐放性粉末を開示している。米国特許第５，７３３，５６６号は、駆虫性組成物を放出させる重合体ミクロ粒子の使用を記載する。これらの特許は、参照することによってここに含める。
【０１４０】
活性成分の徐放は、種々の誘発因子、例えば、ｐＨ、温度、酵素、水又はその他の生理学的条件若しくは化合物によって刺激させることができる。薬剤の放出について種々の機序が存在する。例えば、一具体例では、患者に投与した後に、徐放性成分が膨潤し、活性成分を放出させるのに十分に大きい多孔質の開口を形成することができる。本発明との関係で、用語“徐放性成分”とは、製薬組成物中の活性成分（例えば、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩）の徐放を容易にさせる化合物、例えば、重合体、重合体マトリックス、ゲル、透過膜、リポソーム賦形剤及び(又は)ミクロ球体と定義される。他の具体例では、徐放性成分は生分解性であって、これは体内の水性環境、ｐＨ、温度又は酵素に露出することによって誘発される。他の具体例では、ゾル−ゲルを使用することができる。この場合に、活性成分は、室温で固体であるゾル−ゲルマトリックス中に組み入れられる。このマトリックスは、ゾル−ゲルマトリックスのゲル形成を誘発させるのに十分に高い体温を有する患者に、好ましくは温血動物に移植され、これによって活性成分を患者に放出させる。
【実施例】
【０１４１】
本発明の実施を下記の例によって例示するが、これらは本発明を制限するものではない。
【０１４２】
例１：ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの合成
反応式１の経路に従ってラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを合成した。
【化７】
【０１４３】
Ａ．３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸のエステル化で３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルの生成
１００ｇの３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸と１７ｇの濃硫酸を３００ｍＬの無水エタノールに溶解してなる溶液を終夜加熱還流した。この混合物を濃縮し、残留物を水に注入した。塩化メチレンを添加し、溶液を水、希重炭酸ナトリウム液及び水で続けて洗浄し、次いで乾燥し、濃縮させた。収量は１１８ｇ。
【０１４４】
Ｂ．３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルのベンジル化で３−メトキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸エチルの生成
１２４ｇの炭酸カリウムの懸濁液を含有する６００ｍＬのアセトンに１１８ｇの３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルと８６ｍＬの臭化ベンジルを溶解してなる溶液を終夜加熱還流した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をアセトンから再結晶した。
【０１４５】
Ｃ．３−メトキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸エチルに沃化エチルマグネシウムを付加させて３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−３−オールの生成
３５ｇのマグネシウム屑を１６０ｍＬのエーテルに加えてなる懸濁液にヨードエタン（１１２ｍＬ）を滴下した。沃化エチルマグネシウムの形成が完了した後、１４２ｇの３−メトキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸エチルをエーテルに溶解してなる溶液を添加し、この混合物を室温で３日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム液を添加して反応を停止させた。相分離を行ない、エーテル相を乾燥し、油状残留物まで濃縮した。収量は１１０ｇ。
【０１４６】
Ｄ．３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−３−オールからＨ2Ｏを除去して４−（（１Ｚ）−１−エチル−１−プロペニル）−１−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゼンの生成
１１０ｇの粗製の３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−３−オールと７ｇのｐ−トルエンスルホン酸を２Ｌのベンゼンに溶解してなる溶液を４時間加熱還流すると共に水を共沸除去した。次いで、この混合物を重炭酸ナトリウムのパッドを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。残留物を中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４７】
Ｅ．４−（（１Ｚ）−１−エチル−１−プロペニル）−１−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゼンにＨ2Ｏを付加させて３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−２−オールの生成
９６ｇの４−（（１Ｚ）−１−エチル−１−プロペニル）−１−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゼンをテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に、０℃で、５１０ｍＬのボラン−テトラヒドロフラン錯体の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液を添加した。この混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２０４ｍＬの２５％過酸化水素を添加した。この混合物に５Ｍ水酸化ナトリウム液を添加してｐＨ８に調節し、エーテルで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を乾燥し、濃縮した。収量は１０２ｇ。
【０１４８】
Ｆ．３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−２−オールを３，４−ジメトキシベンズアルデヒドと反応させて４−（４−エチル−６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−３−メチルイソクロマニル）−１，２−ジメトキシベンゼンの生成
４６ｇの３，４−ジメトキシベンズアルデヒドと１００ｇの粗製の３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−２−オールを０．３Ｌのジオキサンに溶解してなる溶液に塩化水素ガスを飽和させた。この混合物を３時間加熱還流し、次いで水に注入し、希水酸化ナトリウム液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出物を乾燥し、濃縮した。
【０１４９】
Ｇ．４−（４−エチル−６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−３−メチルイソクロマニル）−１，２−ジメトキシベンゼンの開環で３−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−｛［３，４−ジメトキシフェニル］カルボニル｝フェニル）ペンタン−２−オンの生成
５０ｇの粗製の４−（４−エチル−６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−３−メチルイソクロマニル）−１，２−ジメトキシベンゼンをアセトンに溶解してなる溶液に、５℃で、５０ｇの酸化クロムを５００ｍＬの３５％硫酸に溶解してなる溶液を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、１０％冷水酸化ナトリウム液を添加して中性にし、濃縮してアセトンを除去した。次いで、水を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量は１８ｇ。
【０１５０】
Ｈ．３−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−｛［３，４−ジメトキシフェニル］カルボニル｝フェニル）ペンタン−２−オンの脱ベンジルで３−｛２−［（３，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル｝ペンタン−２−オンの生成
２ｇの１０％パラジウム炭の懸濁液を含有する塩化メチレンに１８ｇの３−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−｛［３，４−ジメトキシフェニル］カルボニル｝フェニル）ペンタン−２−オンを溶解してなる溶液を８０ｐｓｉで１時間水素化した。この混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を濃縮させた。収量は１５ｇ。
【０１５１】
Ｉ．３−｛２−［（３，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル｝ペンタン−２−オンをヒドラジンとの反応によって環化して１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの生成
１４ｇの３−｛２−［（３，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル｝ペンタン−２−オンと４．７ｍＬのヒドラジンを２８０ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液を０．５時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却した後、ＨＣｌガスを飽和させた。次いで、この混合物を約５ｍＬの容積まで濃縮させ、濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出物を乾燥し、濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。収量は１．５ｇ。
【０１５２】
生成物である１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンをＨＰＬＣ、元素分析、ＧＣ／ＭＳ、プロトンＮＭＲ及び示差走査熱量法（ＤＳＣ）によって分析した。データは以下の通りである。
純度：ＨＰＬＣにより９８．３６％（面積％）；カラム：ベタシル・フェニル、４．６×１５０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／０．０１Ｍ燐酸塩緩衝液（７０／３０）；流量：０．５ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ。
ＧＣ−ＭＳ：Ｍ／ｅ＝３５８；断片化のパターンは提案した構造と一致している。
示差走査熱量法（ＤＳＣ）：温度プログラムは５℃／分で１００℃から３００℃まで；示されたモル純度＝９９．１４％；１４６．２℃の融点。
元素分析（計算／分析）：Ｃ％−６８．１４／６８．１２；Ｈ％−６．６３／６．６３；Ｎ％−７．４３／７．２０；計算された値は０．１Ｍの残留酢酸エチルを含む。
ＮＭＲ（ＤＣＣｌ3）（ＧＥ ＱＥ３００で達成。）ｐｐｍ：１．０８（ｔ、３Ｈ）；１．９６（ｓ、３Ｈ）；２．１０（ｍ、２Ｈ）；２．７７（ｍ、１Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ）；３．９３（ｓ、３Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；５．７３（ｂｓ、１Ｈ）；６．７０（ｓ、１Ｈ）；６．８０（ｄ、１Ｈ）；６．９５（ｓ、１Ｈ）；７．００（ｄ、１Ｈ）；７．５８（ｓ、１Ｈ）
【０１５３】
例２：１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの分割
ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンのエナンチオマーを以下のようにしてキラルクロマトグラフィーにより分割する。
ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、半調整（５００ｍｍ×１０ｍｍ）キロバイオテックＶカラム（ＡＳＴＥＡＣ社、ホイッパニー、ＮＪ）に装入する。４０ｍＬ／分の流量でメチル・ｔ−ブチルエーテル／アセトニトリル（９０／１０ｖ／ｖ）によるエナンチオマー混合物の溶離を３１０ｎｍでモニターする。分画サイズは１０〜２０ｍＬであり、画分を分析用（１５０×４．６ｍｍ）キロバイオテックＶカラム上で同じ溶媒を使用して分析クロマトグラフィーに付する。それぞれ単離されたエナンチオマーを含有する画分を、溶離溶媒を真空下に除去することにより処理する。
【０１５４】
例３：ＬＴＢ4の結合の抑止
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンがＬＴＢ4受容体に対する［3Ｈ］ＬＴＢ4の結合を抑止させる能力を、チェン他のＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２３６（１）：１２６−１３２（１９８６）（その全ての開示は参照することによってここに含める。）のモルモット膵臓膜アッセイ法を使用して以下のようにして決定した。
反応をＮａＣｌ、ＭｇＣｌ2、ＥＤＴＡ及びバシトラシンを含有する燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中で行なった。１．０ｍｇ／ｍＬのモルモット膵臓膜調製物及び１ｎＭの［3Ｈ］ＬＴＢ4を候補者抑止剤と共に又はそれ無しで含有する１５０μＬの反応容量を、０〜４℃で２時間インキュベーションした。候補者抑止剤は、表１にリストした化合物及び対照例としての未標識のＬＴＢ4を含有した。反応は、ガラス繊維フィルター上での迅速真空ろ過により停止させた。フィルターを冷緩衝液で洗浄し、乾燥し、シンチレーション瓶に入れた。フィルター上に捕捉された放射能を決定し、試験化合物とＬＴＢ4結合部位との何らかの相互作用を確認するために対照例の値と比較した。
以下の表２に示すように、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンは、１０μＭの濃度でＬＴＢ4受容体に対する［3Ｈ］ＬＴＢ4の結合について３６％の抑止率を表わした。
これらの結合結果は、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンがＬＴＢ4により誘起される障害を治療し及び予防するのに有用であることを示す。
【０１５５】
例４：ＴＸＡ2の結合の効力検定
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンが［3Ｈ］ＳＱ２９，５４８（３０〜６０Ｃｉ／ミリモル）の結合を抑止させる能力を、ヘッドベルグ他の“ヒト血小板におけるトロンボキサンＡ2受容体に対する高親和性放射性リガンドの結合としての［3Ｈ］ＳＱ２９，５４８の特徴付け”、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２４５：７８６−７９２（１９８８）のヒト血小板に基づくアッセイ法を修正して決定した。ＴＸＡ2は非常に不安定な分子であり、従ってＴＸＡ2受容体のための既知の親和性の代理リガンドが新しい潜在的なＴＸＡ2リガンドの結合親和性の決定のための標準物として要求される。［3Ｈ］ＳＱ２９，５４８は、ＴＸＡ2受容体のための既知の結合親和性を持つリガンドである。［3Ｈ］ＳＱ２９，５４８はいくつかの刊行された研究においてＴＸＡ2リガンドとして使用されており、ＴＸＡ2結合標準物質として受認されており、従ってＴＸＡ2受容体に対する新しい化合物の結合親和性を評価するのに標準物質として有用である。また、Ｒ．Ａ．アームストロング、Ｒ．Ｌ．ジョーンズ他の“ヒト血小板上のトロンボキサン受容体に対するリガンドの結合：生物学的活性との相互関係”、Ｂｒｉｔ．Ｊｒｎｌ．Ｐｈａｒｍａｃ．、７９：９５３−９６４（１９８３）（その全ての開示は参照することによってここに含める。）を参照されたい。
【０１５６】
反応を１３８ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、５．５ｍＭのデキストロース及び２ｍＭのＥＤＴＡを含有する２５ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で２０℃で６０分間行なった。ピナン−トロンボキサン（Ｋi＝１４９．０ｎＭ）を競合体として使用した。反応は、反応混合物をガラス繊維フィルターで迅速真空ろ過することにより停止させた。フィルター上に捕捉された放射能を決定し、試験化合物とトロンボキサンＡ2結合部位との何らかの相互作用を確認するために対照例の値と比較した。
以下の表２に示すように、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンは、１０μＭの濃度でＴＸＡ2受容体に対する［3Ｈ］ＳＱ２９，５４８の結合について４８．２６％の抑止率を表わした。
これらの結合結果は、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンがＴＸＡ2により誘起される障害を治療し及び予防するのに有用であることを示す。
【０１５７】
例５：アデノシンの結合の効力検定
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンが［3Ｈ］５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（ＮＥＣＡ）（１５〜３０Ｃｉ／ミリモル）の結合を抑止させる能力をブランズ他の“ラット線条体膜における［3Ｈ］ＮＥＣＡにおり標識されたＡ2アデノシン受容体の特徴付け”、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２９：３３１−３４６（１９８６）のウシ線条体膜基づくアッセイ法を修正して決定した。また、ウエイア他、“カルマバゼピンによるＮ−［3Ｈ］ＣＨＡの結合の抑止”（修正）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、３１（５）：５０３−５１２（１９９０）並びにホルツマン他、“カフェイン耐性におけるアデノシン受容体の役割”、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２５６（１）：６２−６７（１９９０）も参照されたい。
【０１５８】
反応を５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）中で２５℃で９０分間行なった。反応は、ガラス繊維フィルター上で迅速真空ろ過により停止させた。フィルター上に捕捉された放射能をを決定し、試験化合物とアデノシン結合部位との何らかの相互作用を確認するために対照例の値と比較した。
【０１５９】
以下の表２に示すように、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンは、１０μＭの濃度でアデノシン受容体に対する［3Ｈ］ＮＥＣＡの結合について６１．５０％の抑止率を表わした。
これらの結合結果は、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンがアデノシンにより誘起される障害を治療し及び予防するのに有用であることを示す。
【０１６０】
【表３】
【０１６１】
例６：マウスの最大電気ショック試験
この強直−間代性発作のモデルにおいて、角膜電強を介してＡＣ電流を適用することにより発作を生じさせた。最大電気ショックモデルは、抗痙攣性活性を効力検定するのに通常使用される。スイニャード他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．、１９５２、１０６：３１９−３３０（この全ての開示は参照することによってここに含める。）を参照されたい。痙攣性発作を特徴とする障害の治療に有用であることが知られた多くの薬剤は、このモデルにおいて活性を証明した。
４０頭の試験動物（雄のスイスマウス、３１−３８ｇ）を、表３に示すように、６グループに分けた。
【０１６２】
【表４】
【０１６３】
それぞれの動物に下記の一つを投薬した。
（１）ジアゼパム、２０ｍｇ／ｋｇ、参照標準物質として通常の食塩水に溶解、
（２）１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、１５、３０、４５又は６０ｍｇ／ｋｇの薬量、１５％のＤＭＳＯ、３５％のＰＥＧ及び５０％の脱イオン水（ビヒクル）に溶解、又は
（３）１５％のＤＭＳＯ、３５％のＰＥＧ及び５０％の脱イオン水を含むビヒクル。
投薬された物質のそれぞれの濃度は、各投薬容量が１０ｍＬ／ｋｇであるように標準化した。
【０１６４】
上記の薬量を投与してほぼ３０分後に、動物に、ＥＣＴユニット７８００（ウーゴバシル社、コメリオ、イタリア）を使用して、角膜電極を通してＡＣ電流（５０Ｈｚ、５０ｍＡ、０．２秒）を適用することにより全強直−間代性発作を誘発させた。誘発された発作の出現及び持続時間は、９０°を過ぎた後脚の強直性伸長を記録した。発作のデータを表４に再現するが、これは発作のデータは平均として、その平均の標準誤差と共に示す。
【０１６５】
【表５】
【０１６６】
これらの結果は、化合物１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンが３０及び４５ｍｇ／ｋｇの薬量で統計学的に有意の抗鎮痙活性を証明したことを示している。６０ｍｇの薬量は匹敵できる抗鎮痙活性を示したが、統計学的有意性が無かった。これは多分試験動物が小さいためであろう。
【０１６７】
ここに引用した参考文献の全ては、参照することによりここに含めるものとする。本発明は、その精神又は必須の特質から離れることなく他の特定の形態で具体化できるであろう。従って、本発明の範囲を指示するものとしては、前記した明細書の説明よりも請求の範囲が参照されるべきである。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００２年１２月３日付け米国特許出願第６０／４３０，７７１号の優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを含有する製薬組成物及びそのような化合物の治療法への用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
２，３−ベンゾジアゼピン類
ある種の２，３−ベンゾジアゼピン類は、それらの潜在的なＣＮＳ調節活性のために広く探求されてきた。トフィソパム（Ｔｏｆｉｓｏｐａｍ）（グランダキシン(登録商標)）（構造式をその原子の番号付けと共に以下に示す。）、ギリソパム（Ｇｉｒｉｓｏｐａｍ）及びノリソパム（Ｎｏｒｉｓｏｐａｍ）のような化合物が、相当な抗不安活性及び抗精神病活性を有することが証明された。
【化１】
【０００３】
トフィソパムは、人間において、ジアゼパム（バリウム(登録商標)）及びクロルジアゼペポキシド（リブリウム(登録商標)）のような広く使用されている１，４−ベンゾジアゼピン（ＢＺ）抗不安薬の活性プロフィルと有意に異なっている活性プロフィルを有することが示された。また、１，４−ベンゾジアゼピン類は、鎮静−催眠性活性を有することに加えて、いくつかの疾病状態に治療上有用であるがそれでも潜在的に厄介な副作用のある筋弛緩性及び鎮痙性を持っている。従って、１，４−ベンゾジアゼピン類は、単独で投与されるときに安全であるが、アルコールを含めて他のＣＮＳ薬剤と併用する際には危険であり得る。
【０００４】
これと対照的に、トフィソパムは、評価できる鎮静、筋弛緩又は鎮痙性を有しない非鎮静性の抗不安薬である（ホルバス他、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、６０（２０００）：３０９−３４２）。臨床研究では、トフィソパムは、精神運動性能を損なうよりもむしろ向上させ、エタノールとの相互作用を示さなかった（同上）。これらの観察は、トフィソパムが中枢ＢＺ受容体と相互作用せずに末梢ＢＺ受容体に弱く結合するだけであることを示すデータと符合する。
【０００５】
トフィソパムと構造的に類似する他の２，３−ベンゾジアゼピン類が研究され、色々な活性プロフィルを有することが示された。例えば、ＧＹＫＩ−５２４６６及びＧＹＫＩ−５３６５５（構造式を以下に示す。）は、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）部位で非競合的グルタメート拮抗物質として作用し、神経保護、筋弛緩及び鎮痙活性を証明した（同上）。研究された２，３−ベンゾジアゼピン類の他のグループは、化合物ＧＹＫＩ−５２８９５により代表され、選択的ドーパミン取り込み阻害剤として抗鬱及び抗パーキンソン療法に使用可能な活性を示す。
【化２】
【０００６】
トフィソパムは、（Ｒ）−エナンチオマーと（Ｓ）−エナンチオマーとのラセミ混合物である。これは、ベンゾジアゼピン環の５−位置に不斉炭素、即ち、４個の異なった基が結合している炭素があるためである。
【０００７】
トフィソパムの分子構造及び立体配座性がＮＭＲ、ＣＤ及びＸ線結晶学によって決定された（ビジー他、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、１：２７１−２７５（１９８９））。２，３−ジアゼピン環は、２個の配座体として存在する。主要な配座体である（＋）Ｒ及び（−）Ｓは準赤道結合位置に５−エチル基を有するが、少数の配座体である（−）Ｒ及び（＋）Ｓにおいては５−エチル基は準軸結合位置にある。従って、ラセミ体トフィソパムは、４個の分子種、即ち、２個のエナンチオマーであってそれぞれが二つの立体配座で存在するものとして存在できる。旋光性の符合は、ジアゼピン環を一方の配座体から他方の配座体に反転させると逆になる。結晶形では、トフィソパムは、主要な立体配座としてのみ存在し、右旋性のトフィソパムは（Ｒ）絶対配置である（トス他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、２０：７０９−７１３（１９８３）；ホガシ他、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、Ｈ．Ｃ．ファンデルプラス、Ｌ．エトボス、Ｍ．シモンギ編、ブダペスト アムステルダム：Ａｋａｄｅｍｉａ；Ｋｉａｄｏ−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、２２９：２３３（１９８４））。
【０００８】
一般的に、２，３−ベンゾジアゼピン類の（＋）配座体と（−）配座体の結合差が、トフィソパムについて、ヒトアルブミンによる結合研究において報告された（シモンギ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．、３２（１２）：１９１７−１９２０（１９８３））。また、トフィソパムの（＋）配座体と（−）配座体は、平衡体で存在すると報告された（ジラ他、Ｊ．ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｙ ＆ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２２（５）：７１３−７１９（１９９９）並びにその中の参考文献）。
【０００９】
トフィソパムの光学的に純粋な（Ｒ）−エナンチオマーである（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンが単離されて、ラセミ混合物の非鎮静性抗不安活性を持つことが示された。米国特許第６，０８０，７３６号（この全ての開示を参照することによってここに含める。）を参照されたい。
【００１０】
トフィソパムの代謝
トフィソパムは、人間、ラット、犬、猿及び兎において、ホスト種に依存して、６個の主要代謝産物のうちの１個以上に代謝される。
【表１】
トモリ他、Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、２４１（１９８２）、ｐ８９−９９を参照。
【００１１】
上記の命名化合物のうちで、化合物１、３及び５は人間における代謝産物として同定された。これらの化合物は合成され、ある種の薬理学的アッセイ法で試験された。Ｃ．伊藤、“ベンゾジアゼピン誘導体の構造−活性の関係についての行動薬理学的研究、特に、２，３−ベンゾジアゼピンの活性に関して”Ｊ．Ｔｏｋｙｏ Ｍｅｄ．Ｃｏｌｌｅｇｅ、３９：３６９−３８４（１９８１）。マウスにおける攻撃抑止率のアッセイ法において、化合物１及び３は０％の攻撃抑止率を示し、化合物５は２８．６％の攻撃抑止率を示した。ラットにおけるムリサイド（ｍｕｒｉｃｉｄｅ）(マウス殺し行動)のアッセイ法において、化合物３は０％のムリサイド抑止率を示したが、化合物１及び５はそれぞれ２０％のムリサイド抑止率を示した。抗ノルアドレナリン効果を試験するためのアッセイ法において、化合物１は効果を示さなかったが、化合物３及び５は測定可能な活性を証明した。
また、化合物１、３、５及び６が米国特許第４，３２２，３４６号（その全ての開示を参照することによってここに含める。）に開示された。化合物３はマウスにおいてナルコーシス−増強活性を証明したと報告されている。
【００１２】
ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）
ロイコトリエン類は、プロスタグランジン及びスロモボキサンと共に、アラキドン酸代謝の産物である。ＬＴＢ4は、免疫複合物、食作用又は他の刺激によって活性化すると、白血球、特にマクロファージ及び単球によって産生される。ＬＴＢ4は、炎症部位への好中球及びマクロファージの移動（化学走性）を刺激する潜在的な化学走性剤である。ＬＴＢ4の構造式を以下に示す。
【化３】
【００１３】
ＬＴＢ4の知られた病態生理学的応答には、潜在的な好中球化学走性活性の誘発、血管系に対する多形核白血球（ＰＭＮ）の付着の促進、血管透過性の増大、ＰＭＮによるリソソーム酵素の放出の刺激が含まれる。ＬＴＢ4の前炎症作用がインビボで証明されたが、ここではヒト皮膚への局所ＬＴＢ4がＰＭＮ及び他の炎症性細胞の浸潤を促進させる。ＬＴＢ4の皮内注射は注射部位での好中球の蓄積を誘発させる。ＬＴＢ4の静脈内注射は、急であるが一過性の好中球減少症を生じさせる（キングスバリー他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６：３３０８−３３２０（１９９３）並びにその中の参考文献）。
【００１４】
更に、炎症部位での生理学的に適切なＬＴＢ4濃度の存在は、例えば、乾癬、喘息及び激しい痛風のような疾病状態と関連し、結腸粘膜においては炎症性腸疾患と関連し、患者からの髄液においては激しいリューマチ様関節炎と、再灌流では損傷と関連した。これらの観察の全ては、ＬＴＢ4が人間の炎症性疾病と連座していることを裏付けている（キングスバリー他及びグリフェス他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、Ｖｏｌ．９２、ｐ５１７−５２１（１９９５年１月）並びにその中の参考文献）。
【００１５】
炎症性障害
クローン病及び潰瘍性大腸炎は、纏めて炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と称され、小腸及び結腸に影響する病因不明の慢性再発性炎症性疾病である。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、小腸及び大腸のいずれか又は両方を巻き添えにする可能性がある。これらの障害は、それらの病因が分からないために“特発性”炎症性腸疾患のカテゴリーに入る。
【００１６】
一般的に、病理学的知見は特異的ではないが、それらはＩＢＤの特別な形を示唆し得る。“激しい”ＩＢＤは急性の炎症を特徴とする。“慢性の”ＩＢＤは陰窩の歪み及び瘢痕の構造的変化を特徴とする。用語“陰窩”とは、小腸を取り巻く連結組織中に突き出た深い小窩をいう。陰窩膿瘍（激しいＩＢＤは陰窩の内腔に好中球が存在することが特徴である。）は、ＩＢＤの多くの形で起こり得るが、潰瘍性大腸炎ではない。正常な条件下では、陰窩の基底における上皮は幹細胞の増殖の部位であり、分化した細胞は上向きに動き、絨毛の先端で３〜５日後に落下する。この正常な過程は、適切な腸の機能にとって必要であって、ＩＢＤによって中断される。
【００１７】
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、拡散性粘膜疾患として遠位有意で結腸を巻きぞえにする。直腸は実質的に常に巻きぞえにされ、結腸の更なる部分も巻きぞえにされて、連続パターンで直腸から近位に拡大していく。潰瘍性大腸炎は、最もしばしば、年齢が１５〜４０歳の若い人に起こる。潰瘍性大腸炎は、結腸（大腸）又は直腸の内層にのみ起こる。直腸に局在化したときは、それは“直腸炎”と呼ばれる。
【００１８】
クローン病は、緩解期間（人が健康であると感じる時間）と再発期間（人が病気であると感じるとき）を有する慢性の炎症性疾患である。クローン病は、腸壁の深層に起こる炎症−潰瘍化の過程である。影響を受ける最も普通の領域は、回腸と呼ばれる小腸の下方部分及び結腸の最初の部分である。このタイプのクローン病は、回結腸炎と呼ばれる。クローン病は、時々、上部の胃腸器官の任意の部分に影響を及ぼす可能性がある。単純ヘルペスと類似するアフタ性潰瘍が普通である。また、潰瘍は食道、胃及び十二指腸にも起こる可能性がある。
【００１９】
ＩＢＤのための治療法は歴史的にコルチコステロイドの投与を伴った。しかし、長期間のコルチコステロイド療法の欠点として、腸管窄孔のマスキング（又は誘発）、骨壊死及び代謝性骨疾患がある。更なる問題は、コルチコステロイド依存性の発現と関連する（ハブナウアー、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３３４（１３）：８４１−８４８（１９９６））。スルファサラジン及びメサラミンのようなアミノサリチル酸エステルが中程度の激しさの潰瘍性大腸炎及びクローン病を治療し且つ緩解を維持するのに使用された（同上、８４３）。アザチオプリン及びメルカプトプリンのような免疫調節薬がＩＢＤを患った患者のための長期間治療に使用された。これらの薬剤の双方に共通した合併症には、患者のうち３〜１５％の発症率で起こる膵炎、規則的なモニターを要求する骨髄抑制が含まれる。シクロスポリン及びメトトレキサートのような更に潜在的な免疫抑制薬が使用されたが、これらの薬剤の毒性がそれらの使用を難治性疾病状態の特定の状況に限定している。その他の治療の方法には、抗生物質療法及び栄養療法がある。しばしばであるが、治療は、腸の外科的切除に加えて、上記の薬剤療法の併用を伴う。
【００２０】
ＩＢＤにとっては治癒はない。究極的には、ＩＢＤの慢性且つ進行性が、免疫系に対する総合的な全身効果を最小限にしながら局部抗炎症性効果を最大限にする長期間治療を要求する。
【００２１】
クローン病のような慢性炎症性障害は、典型的には、炎症が激しく且つ急性治療を要求する期間と期間との間に緩解期間を表わす。これは、個体が炎症性障害を発現し又は発現するであろうと予め分かる状況の一例である。
【００２２】
ＬＴＢ4により誘起されると思われる他の慢性炎症性状態は乾癬である。乾癬は、肘、膝又は頭皮のような損傷領域上の慢性で再発性の丘疹鱗屑性の斑であるが、皮膚のどこにも現われる可能性がある。乾癬は、何ほどかの個体で紅斑性狼瘡と共存し得る。一般に知られた治療には、ソラレンの局所投与がある。“ソラレン”とは、多くの種々の植物、特にソラレア・コリリホリアに見出される物質群である。ソラレンは、核酸と相互作用し、また研究手段としても使用される。また、乾癬は長波長紫外線により治療される。治療は乾癬症候群を治癒させないし又はその再発を防止しない。
【００２３】
ＬＴＢ4により誘起されると思われる他の慢性炎症性障害は、関節の自己免疫病であるリューマチ様関節炎である。リューマチ様関節炎は、次の基準１〜７によって特徴づけられ、基準１〜４は６週間以上も存在する。（１）関節及び関節周囲の朝の硬直で、最大の改善の少なくとも１時間前まで続くもの、（２）医師により観察される３箇所以上の関節の軟質組織の膨大（関節炎）、（３）近位の脂節骨間の、中手の脂節骨間の又は手首の関節の膨大（関節炎）、（４）対称的な膨大、（５）リューマチ様結節、即ち、単核細胞の柵及びリンパ球浸潤の外部被膜により取り囲まれた中央壊死を特徴とする肉芽種性病変。これらの病変は、特に、リューマチ様関節炎又は他のリューマチ様障害を患った個体の肘のような圧力点で、皮下結節として現われる。（６）リューマチ様因子、即ち、リューマチ様関節炎を患った個体の血清中に自己抗体の存在、そして（７）Ｘ線撮影で見られる浸食、即ち、Ｘ線で見られる関節の病変。
【００２４】
リューマチ様関節炎は、治癒が分からない慢性の障害である。リューマチ様関節炎の治療の主な着地点は、痛み及び不快感を減少させ、変形及び関節機能の損失を防止し、生産的で活動的な生活を保持することである。従って、炎症を抑制し、機械的及び構造的な異常を補助装具によって較正し又は補償しなければならない。治療のオプションとしては、関節応力の削減、物理的及び職業的療法、薬物療法並びに外科術の介入がある。
【００２５】
リューマチ様関節炎の治療には３種の一般的な薬物群：非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド及び緩解剤又は疾病緩和性抗リューマチ薬（ＤＭＡＲＤ）が通常使用される。ＮＳＡＩＤ及びコルチコステロイドは短い作用発現を有するが、ＤＭＡＲＤは臨床効果を表わすのに数週間又は数ヶ月を要しよう。ＤＭＡＲＤには、レフルノマイド（アラバ(登録商標)）、エタナーセプト（エンブレル(登録商標)）、インフリキシマブ（レミカード(登録商標)）、抗マラリア薬、メトトレキサート、金塩、スルファサラジン、ｄ−ペニシラミン、シクロスポリンＡ、シクロホスファミド及びアザチオプリンが含まれる。軟骨の損傷及び骨浸食が最初の２年間にしばしば起こるために、リューマチ学者は現在ＤＭＡＲＤ剤の方に積極的に動いている。
【００２６】
コルチコステロイドの慢性的な投与によるリューマチ様関節炎の治療は、ＩＢＤに関して上で検討したのと同じ副作用プロフィルを伴う。また、ＮＳＡＩＤの慢性的な投与も副作用を生じさせる。ＮＳＡＩＤの最も普通の毒性は胃腸障害である。プロスタグランジンが腎血流の調節及び糸球体ろ過の維持に役割を果たすために、ＮＳＡＩＤはある種の患者において腎機能を損なう可能性がある。体重増加及びクッシングの出現がしばしば起こる問題であり、患者の不平の源泉である。最近の研究は、特に毎日１０ｍｇ以上の薬量での低薬量プレドニソンと関連した心筋の危険性の増大及び骨粗鬆症の促進に対する関心を提起した。
【００２７】
痛風は、ＬＴＢ4により誘起されると思われる他の炎症性障害である。痛風は、雄（男性）で主に起こる尿酸代謝の障害を特徴とする。痛風は、関節、特に足及び手の関節の苦しい炎症と、血中の尿酸レベルの上昇及び関節周囲への尿酸塩結晶の付着から生じる関節攻撃により特徴づけられる。状態は慢性になり、変形を生じさせる可能性がある。
【００２８】
痛風は、個体が炎症性障害を発現し又は発現しそうであることが予め分かる他の状況を表わすことができる。放射線療法又は化学療法を受けている患者の場合には、個体は、腫瘍塊の溶解と関連した血中尿酸レベルの劇的な上昇を経験しよう。このような大きな尿酸の増大は、関節の髄液中に尿酸塩結晶を付着させ、これにより炎症性障害の痛風を生じさせる可能性がある。このような血中尿酸レベルの上昇がありそうなことが分かるときは、ＬＴＢ4拮抗物質による予防が痛風の炎症性状態を予防するように作用できる。
【００２９】
放射線により誘発された胃腸の炎症は、ＬＴＢ4により誘起されると思われる他の炎症性障害である。放射線は癌細胞を損傷させることにより働くが、不幸にも非疾病組織も同様に損傷させ、それに応答して典型的な炎症反応を生じさせる可能性がある。従って、治療用放射線は、一般的には、異常な増殖性組織を含有する患者の身体の限られた領域に、異常組織により吸収される線量を最高にし且つ近傍の正常組織により吸収される線量を最少限にするように適用される。しかし、異常な組織に治療用電離放射線を選択的に照射することは困難である（不可能でないとしても）。従って、異常な組織の近傍の正常組織も、治療の過程を通じて電離放射線の潜在的に障害性の線量を被爆する。更に、患者の全身を放射線に曝すことを要求するいくつかの治療は、“全身照射”又は“ＴＢＩ”と呼ばれる手順である。従って、異常な増殖性細胞を破壊するに当たっての放射線療法技術の効能は、近傍の正常細胞に及ぼす関連した細胞毒性効果と必ずバランスされる。
【００３０】
放射線療法の後に又はその間に、ＬＴＢ4により誘起される炎症の過程が引き金になって、腸に損傷を生じさせ、ＧＩ器官の内層の細胞の脱落をもたらす可能性がある。放射線により誘発された胃腸の炎症は、個体が炎症性障害を発現し又は発現しそうであることが予め分かる他の状況を表わすことができる。放射線療法を受けている患者の場合には、胃腸器官の炎症、損傷及び脱落は、放射線療法の予期可能な副作用である。
【００３１】
しかして、ＩＢＤ、リューマチ様関節炎、痛風、乾癬及び放射線により誘発された胃腸の炎症のような炎症性障害の治療に有用である新しい抗炎症剤が必要とされている。特に、慢性的に長期間にわたって治療に使用するのに適切である薬剤が必要とされている。更に、電離放射線療法のような観察可能な場合に副次的に起こるＬＴＢ4により誘起される炎症性障害の予防に有用である薬剤が必要とされている。
【００３２】
トロンボキサンＡ2
ＬＴＢ4と似たトロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2）は、アラキドン酸代謝経路の産物である。ＴＸＡ2は、血小板凝集、血管や気管支の平滑筋細胞（ＳＭＣ）の収縮、血管ＳＭＣ及び内皮細胞での肥大性及びミトゲン性応答の増強を含めて、種々の示差細胞応答を誘発させる。
【００３３】
ＴＸＡ2は喘息の重要な誘起物質（ｍｅｄｉａｔｏｒ）であると思われる。何故ならば、それは気道の平滑筋の収縮を誘発させる可能性があるためであり、また、気道の反応性の増大がアレルゲン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、ＬＴＢ4、ブラジキニン、エンドセリン、エンドトキシン及びオゾンにより誘発された動物モデルにおいてそれが気道過剰応答性に関係したためである（Ｊ．ドン他、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、１１（２）（２００２）並びにその中の引用文献を参照。これらの全ての開示は参照することによりここに含める。）。
【００３４】
また、ＴＸＡ2は、脱出した髄核により誘発された根痛の病態生理学と関係した。ラットモデルでの研究で、ラットの腰椎神経根に髄核を適用することにより誘発された痛覚過敏におけるＴＸＡ2（及びＬＴＢ4）の役割が検査された。硬膜下のスペースに注射されたＴＸＡ2シンターゼ阻害剤は、硬膜下注射の３日後及び７日後のどちらも機械的痛覚過敏を減少させた。髄核の適用又は硬膜下注射に続く有害な温度刺激に対する感度に有意差はなかった。ＴＸＡ2シンターゼ阻害剤の硬膜下注射は、椎間板の脱出に起因する痛い神経根障害を減少させるかもしれない。
【００３５】
更に、ＴＸＡ2は、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）刺激脈管形成のインビボでの誘起物質として関係した。Ｔ．ダニエル他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５９：４５７４−４５７７（１９９９年９月１５日）（その全ての開示を参照することによりここに含める。）を参照されたい。更に、トロンボキサンシンターゼ阻害剤がマウスモデルにおいて肺癌の転移を阻止することが示され、しかして脈管形成及び腫瘍転移におけるＴＸＡ2の関わり合いを立証した。Ｄ．ニー他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２６７（１）：２４５−２５１（２０００）（その全ての開示を参照することによりここに含める。）を参照されたい。
【００３６】
また、ＴＸＡ2は、抗凝固活性を持つものと思われる。シェンク他、“ＨＮ−１１ ５００の抗血小板凝集及び抗凝固効果、選択的トロンボキサン受容体拮抗物質”、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１０３（２）：７９−９１（２００１年７月１５日）を参照されたい。
【００３７】
抗凝固剤は、慢性炎症性障害を凝固蛋白質欠損と関連させるモデル（凝固の免疫系活性化（ＩＳＡＣ）という。）に従う慢性的な炎症に潜在的な治療価値を有する。このモデルは、ある種の慢性炎症病と診断された個体の大多数が、臨床基準に基づいて、疾病ターゲットとして潜在的に規定され又は内皮細胞（ＥＣ）と共に抗燐脂質抗体症候群（ＡＰＳ）を引き起こし得ることを提案する。これらの患者は、凝固活性化マーカーの増大及び可溶性フィブリン単量体（ＳＦＭ）の発生に帰する血液粘度値の増大により証明される高凝固性状態を有する。ＣＦＳ／ＦＭの過程及び関連する過程は、種々の病原体（ＣＭＶ、ＨＨＶ６、マイコプラズマ、クラミジア・ニューモニアなど）又はいくつかのワクチンが引き金となって、ＥＣ保護蛋白質Ｂ2ＧＰＩ＆アネキシンＶと交差反応する抗体を誘発させる病原体により誘起された免疫活性化を生じさせる可能性がある。これらの抗体は、ＥＣ表面から保護蛋白質を追い出して、毛管床においてＥＣ表面上にホスファチジルセリン（ＰＳ）を露出させる。
【００３８】
病原体は、組織因子（ＴＦ）の前血栓症発現の方を選んで高血栓性環境（トロンボモジュリン、ｔＰＡ）を下方に調節するようにＥＣのサイトカイン調節を含む炎症性応答を誘発させる。ＴＦ及びＰＳの露出は、ＥＣ表面に対する凝固テナーゼ及びプロトロンビナーゼ複合体の結合を可能にさせる。これは、ＳＦＭ形成を導くトロンビンを発生させる。ＳＦＭは、容易に二量化し、血液粘度を増大させ、ＥＣ表面上にフィブリン（ノイド）付着物として沈澱し、局所的虚血及び病因を作り出し、微小循環における栄養及び酸素の送出を妨げる。因子XIIIを活性化させてフィブリンを塊に交差結合させるのに十分なトロンビンの突発的増加がないために血塊は形成しない。
【００３９】
凝固調節蛋白質、例えば、蛋白質Ｃ、蛋白質Ｓ、因子ＶL、プロトロンビン遺伝子変異体、ヘパリンコーファクターII、ｔＰＡ、ＰＡＩ-1、Ｌｐ（ａ）、又は高められた因子II、Ｘ、XII、又はホマシステインの遺伝的欠損は、患者の７５％以上において素因性である。この高凝固性は、即時の血栓病（１００％の閉塞）を生じさせないがむしろフィブリンの付着（５０〜９５％）を生じさせるために、この抗燐脂質抗体の過程についての適切な名称が凝固の免疫系活性化（ＩＳＡＣ）症候群であろうことが示唆された。
【００４０】
ＩＳＡＣモデルは、これらの患者の何がしかにおける低薬量抗凝固療法（ヘパリン又はワルファリン）について報告された治療上の利益についての説明を提供する。刊行された協会報による診断には、慢性疲労症候群／線維筋肉痛（ＣＦＳ／ＦＭ）、不妊症（反復性胎児損失及び胎児消失症候群）、顎の骨粗鬆症、多発性硬化症（ＭＳ）、鬱病及び自閉症が含まれる。研究中の診断には、クローン病及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、後期ライム病、シオグレン症候群（ＳＳ）、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、注意欠乏障害（ＡＤＤ）及びパーキンソン病が含まれる。ベルグ他、“抗燐脂質抗体症候群（ＡＰＳ）の変形としての慢性疲労症候群及び（又は）線維筋肉痛、説明モデル及び実験室診断方法”、Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ、１０：４３５−４３８（１９９９）を参照されたい。
【００４１】
しかして、ＴＸＡ2により誘起された障害、例えば喘息、痛み、腫瘍であってそれと関連した脈管形成がＴＸＡ2により誘起されたものの治療において、また慢性的な炎症病、例えば慢性疲労症候群／線維筋肉痛、ＩＢＤ、クローン病、後期ライム病及びＩＢＤの治療において有用である新しいＴＸＡ2薬剤が必要とされる。
【００４２】
アデノシン
アデノシンは、種々の細胞機能を調節し、生理学的ストレス条件下で放出される多目的シグナル分子である。アデノシンの作用は、４種の受容体サブタイプ（Ａ1，Ａ2A、Ａ2B及びＡ3）を介して誘起される。
【００４３】
アデノシンは、Ａ1受容体サブタイプでは心拍数、収縮力及びアドレナリン応答性の減少を生じさせるように、またＡ2A受容体サブタイプでは冠状動脈の拡張を生じさせて心臓への血流を高めるように作用する。中枢神経系（ＣＮＳ）において、てんかんの発現中に又は酸素欠乏若しくは発作の結果として放出されるアデノシンは、Ａ1受容体サブタイプでは電気興奮性を減少させて興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）の放出を阻害させることにより神経保護作用をするように、またＡ2A受容体サブタイプでは脳の血流を増大させるように作用する。
【００４４】
腎臓において、前糸球体管上に及び細管内に位置したＡ1受容体は、糸球体ろ過の調節に係わる。総体液のバランスは、腎臓が安定な糸球体ろ過を維持する能力に強く依存する。Ａ1受容体に対するいくつかの拮抗物質が開発された。これらの薬剤は、対照例動物及び体液保留の動物モデル並びに正常な及び水腫性の人間において過剰な体液の排泄（利尿）及びナトリウム排泄（ナトリウム排泄増加）を発生させる。動物と人間の双方において、これらの効果は、一般的に、糸球体ろ過の大きな変化なしに達成される。動物での研究は、腎臓において適切な組織部位でのＡ1受容体の場所を確認した。Ａ1受容体に対するより選択性の高い拮抗物質が定期的に開発され、体液保留障害へのそれらの使用を向上させている。ＷＪ．ウエルチ、“体液保留障害におけるアデノシンタイプ１受容体拮抗物質”、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、２００２年１１月、１１（１１）：１５５３−６２を参照されたい。
【００４５】
アデノシンは、内因的に放出されようと又は外因的に添加されようと、潜在的な抗炎症剤である。アデノシンは、炎症性細胞の表面上の特定の受容体（Ａ1，Ａ2A、Ａ2B及びＡ3）との相互作用を経てその抗炎症効果を誘起させる。アデノシンの受容体特異性類似体が、傷の治癒速度を向上させることが示された。Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２００２年６月、１６０（６）：２００９−１８を参照されたい。
【００４６】
アデノシンは、傷の治癒を促進させ、Ａ2A受容体の占拠によって組織損傷に応答した脈管形成を誘起させる。モンテシノス他、“アデノシンは傷の治癒を促進させ、Ａ2A受容体の占拠によって組織損傷に応答した脈管形成を誘起させる”、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２００２年６月、１６０（６）：２００９−１８並びにビクトル−ベガ他、“アデノシンＡ2A受容体作働薬は、組換えヒト血小板由来成長因子（ベカプレルミンゲル）よりも迅速な傷の治癒を促進させる”、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、２００２年２月、２６（１）：１９−２４を参照されたい。
【００４７】
アデノシンは、２種の異なった抑止性受容体サブタイプ：腸ニューロン上のＡ1受容体及びモルモットの遠位の結腸における平滑筋上のＡ2B受容体を介して胃腸の弛緩を誘起させるものと思われる。門脇他、“モルモットの結腸におけるアデノシン受容体の分子同定及び薬理学的特徴付け”、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００年５月、１２９（５）：８７１−６を参照されたい。
【００４８】
アデノシンは、受容体サブタイプに結合し、Ｇ蛋白質を産生させるように受容体を活性化させる。Ｇ蛋白質自体は、環状ＡＭＰの産生を発生させ又は防止するように酵素アデニレートサイクラーゼを刺激する（Ｇs）か又は阻害させる（Ｇi）ことができる。更に、Ｇ結合蛋白質は、心臓組織におけるカリウムチャンネルを開き、心臓電気活性の低下を生じさせることができる。下記の表は、異なった組織に対するアデノシンの活性を要約する。
【００４９】
【表２】
【００５０】
アデノシンは、心筋性虚血が起こるときに心筋を損傷から保護するのを助ける。Ｈ．Ｌ．マッドク他、“アデノシンＡ3受容体が再灌流／再酸素付加損傷から心筋層を保護する”、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００２年１０月、２８３（４）：Ｈ１３０７−１３を参照されたい。これが起こると、アデノシンが心臓の脈管及び心筋層に放出され、脈管を拡大して血液及び酸素の供給を増大させるように、心筋層のためのエネルギー供給を向上させ且つエネルギー需要を減少させるように、心筋虚血の徴候を警告する表示である狭心症を生じさせるように作用する。アデノシンは、洞房結節の活性に抑制効果を有し、従って不整脈惹起性効果を奏する。Ｂ．ベルハッセン、“心臓不整脈におけるアデノシントリホスフェート、治療用途から診断用途まで”、Ｐａｃｉｎｇ Ｃｌｉｎ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、２００２年１月、２５（１）：９８−１０２並びにＢ．Ｊ．ミースター他、“モルモットの洞房結節及び房室結節におけるアデノシン受容体の薬理学的分類”、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８年６月、１２４（４）：６８５−９２を参照されたい。これは、洞房結節を伴う頻拍性不整脈を治療する際にアデノシンを効果的にさせる。進行中の調査は、アデノシンが開心外科術中に心臓を保護する際に重要であることを示唆している。Ｎ．サフラン他、“単離したラットの心筋細胞における酸素欠乏中のアデノシンＡ1及びＡ3受容体活性化の心臓保護効果”、“Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００１年１月、２１７（１−２）：１４３−５２を参照されたい。
【００５１】
また、アデノシンのシグナルは、喘息や慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）に見られるようなものを含めて種々のタイプの肺の炎症に役割を果たす係わり合いあった。喘息は、慢性の肺の炎症と関連した急性の非特異的気道反応性亢進を特徴とする肺の炎症性疾患である。この疾患は米国だけで子供のほぼ１０％、成人で６％も患わせ、その発生は差し迫った速度で増加している。ＣＯＰＤは、最も普通に喫煙から生じる進行性の疾病過程である。ＣＯＰＤは、呼吸の困難、ぜいぜい感及び慢性の咳を特徴とする。
【００５２】
主な観察事項として、アデノシンレベルが喘息患者の肺で高められ、吸入されたアデノシンが正常な主体ではなくて喘息患者に気管支収縮を生じさせ、アデノシン受容体の表出パターンが喘息患者の肺において変化し、アデノシン受容体拮抗物質であるテオフィリンが喘息の治療において十分に認識された利益を有することが挙げられる。この臨床的な証拠に加えて、喘息が中心である炎症性過程の誘起物質としてアデノシンと係わり合いがある人間細胞と動物細胞の両方における多くのインビボでの研究がある。最も注目に値することは、アデノシンが乳房細胞からの誘起物質の放出を高め且つ好酸球の生存及び化学走性に影響を及ぼす能力である。しかし、これらの一連の証拠にもかかわらず、喘息におけるアデノシンのシグナルに対する明確な係わり合い並びに関係する細胞のタイプ及び機序は不明瞭である。
【００５３】
また、アデノシンは、ドーパミンにより誘起される運動応答の調節剤である。パーキンソン病の治療に対する新しい治療アプローチは、使用する薬剤の投薬量を減少させるためにドーパミン作働薬の効果を相乗的に調節することである。最近の研究は、パーキンソン病におけるＡ2A拮抗物質の潜在的で積極的な役割を示唆している。“アデノシン受容体及びパーキンソン病”、カセヒロシ（編集者）、ピーターＪ．リチャードソン（編集者）、ピーター・ジェンナー（編集者）、アカデミック・プレス社、ＩＳＢＮ：０１２４００４０５９、第１版（２０００年１月１５日）を参照されたい。Ｌ−ＤＯＰＡによるパーキンソン病の現在の常習的な治療は、運動の揺らぎ及びジスキネジーとして重大な合併症を引き起こし、従ってジスキネジー的な副作用を付随することなくパーキンソン病を適切に治療させる新しい薬剤が求められている。
【００５４】
また、アデノシンは、激しい骨髄抑制のマウスモデルにおいて造血先祖細胞の再生における潜在的な誘起物質として研究された。この研究では、細胞外アデノシンを高める薬剤は、電離放射線及びカルボプラチンに対して動物を一緒に露出させることにより生じる激しい骨髄抑制からの再生を調節することが示された。このモデルでは、細胞外アデノシンの上昇は、アデノシンの細胞取り込みを阻害する薬剤であるジピリダモール（ＤＰ）と、アデノシンプロドラッグとして働くアデノシンモノホスフェート（ＡＭＰ）との同時投与によって誘発された。試験薬剤は、骨髄抑制の誘発から３日後にスタートする４日間治療計画で投与された（薬剤計画は顆粒球コロニー刺激因子の同時投与により及びこれ無しで試験された。）。先祖細胞に対する薬剤治療の効果は、骨髄抑制の誘発から１５日及び２０日後の遅い時間間隔で末梢血液において、特に、顆粒球数の有意の上昇並びにリンパ球及び赤血球のそれほどはっきりしない上昇として反映された。これらの結果は、骨髄抑制状態、例えば腫瘍学上の放射線療法及び化学療法に付随する状態は、臨床的に使用するため細胞外アデノシンを高める薬剤の潜在性を実証している。
【００５５】
特定のアデノシン受容体で選択的に作用し、従ってアデノシンにより誘起された障害の治療に有用である新しい薬剤が求められる。このような障害には、例えば、てんかん、発作及び脳虚血のような神経学的障害、心不全、電離放射線療法又は癌化学療法により引き起こされる骨髄抑制と関連する造血細胞の再生がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００５６】
発明が解決しようとする課題は上記した通りである。
【課題を解決するための手段】
【００５７】
本発明の一具体例によれば、製薬上許容できるキャリアーと化合物１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩を含む製薬組成物が提供される。
この化合物は、次式：
【化４】
（ここで、Ｃ*はキラルな炭素であり、波線によって表わされる結合はＣ*の周囲の立体配座が（Ｒ）か又は（Ｓ）であり得ることを示す。）
を有する。
【００５８】
他の具体例によれば、種々の治療方法が提供される。本発明の説明で記載するこのような治療方法のそれぞれにおいて、用語“１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン”とは、その製薬上許容できる塩類まで及ぶことを意味する。
【００５９】
本発明の一具体例では、ＬＴＢ4により誘起された炎症性障害を治療する方法であって、そのような治療の必要時に個体に治療学的に有効な量の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを投与することからなる、該炎症性障害の治療方法が提供される。
【００６０】
本発明の他の具体例では、ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害の発症を予防し又は遅延させる方法であって、そのような炎症性障害の発現の恐れがある個体に治療学的に有効な量の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩を投与することからなる、該炎症性障害の発症の予防又は遅延方法が提供される。
【００６１】
本発明の他の具体例では、ＴＸＡ2により誘起された障害を治療する方法であって、そのような治療の必要に応じて個体に治療学的に有効な量の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩を投与することからなる、該障害の治療方法が提供される。
【００６２】
本発明の他の具体例では、ＴＸＡ2により誘起される障害の発症を予防し又は遅延させるための方法であって、そのような治療の必要に応じて個体に治療学的に有効な量の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを投与することからなる、該障害の発症の予防又は遅延方法が提供される。
【００６３】
本発明の他の具体例によれば、アデノシンにより誘起された障害を治療する方法であって、そのような治療の必要に応じて個体に治療学的に有効な量の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを投与することからなる、該障害の治療方法が提供される。
【００６４】
本発明の他の具体例によれば、細胞毒性化学療法又は電離放射線療法の現在の又は将来の投与に起因する骨髄抑制を発現する恐れがある固体における該細胞毒性化学療法又は電離放射線療法と関連したアデノシンにより誘起される骨髄抑制の発症を防止し、減少させ又は遅延させる方法であって、個体に治療学的に有効な量の本発明の組成物を投与することからなる、該骨髄抑制の発症の防止、減少又は遅延方法が提供される。
【００６５】
また、本発明は、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、その（Ｒ）若しくは（Ｓ）−エナンチオマー又はその製薬上許容できる塩を薬剤に使用することに関する。
【００６６】
本発明の他の観点によれば、上記の化合物は、（ｉ）ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害を治療し、又はそのような障害の発症を予防し若しくは遅延させるための、（ii）ＴＸＡ2により誘起された障害を治療し、又はそのような障害の発症を予防し若しくは遅延させるための、（iii）アデノシンにより誘起された障害を治療するための、並びに（iv）細胞毒性化学療法又は電離放射線療法と関連したアデノシンにより誘起された骨髄抑制の発症を予防し又は遅延させるための薬剤の製造に使用される。
【００６７】
本明細書で検討する組成物及び方法においては、該化合物は、ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、又は実質上単離された（Ｒ）若しくは（Ｓ）−エナンチオマーからなる。好ましくは、投与される化合物は、該化合物の総重量の８０重量％以上を占める１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの単独エナンチオマーの形態にある。
【００６８】
一具体例では、（Ｓ）−エナンチオマーを実質的に含まない（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを含む製薬組成物が提供される。
他の具体例では、（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを含む製薬組成物が提供される。
【００６９】
更に好ましくは、本発明の組成物及び方法に使用される化合物は、８５重量％以上の所望のエナンチオマー及び１５重量％以下の他のエナンチオマーである組成を有する。もっと好ましくは、本発明の組成物及び方法に使用される化合物は、９０重量％以上の所望のエナンチオマー及び１０重量％以下の他のエナンチオマーである組成を有する。もっと更に好ましくは、本発明の組成物及び方法に使用される化合物は、９５重量％以上の所望のエナンチオマー及び５重量％以下の他のエナンチオマーである組成を有する。最も好ましくは、本発明の組成物及び方法に使用される化合物は、９９重量％以上の所望のエナンチオマー及び１重量％以下の他のエナンチオマーである組成を有する。
一つの特別の具体例によれば、該化合物は９０重量％以上の（Ｒ）−エナンチオマーからなる。
【００７０】
定義
用語“炎症”及び“炎症性応答”は、損傷に対する生きている組織の防御反応をいう。応答は損傷を抑え且つ修復させるように働く。
【００７１】
“ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害”又は“ＬＴＢ4により誘起された障害”とは、炎症の部位でのＬＴＢ4の存在の観察により又はＬＴＢ4が炎症性障害の病因若しくは進行に係わっているという他の証拠によって、ＬＴＢ4による誘起が因子として関係している炎症性応答から生じる障害を意味する。
【００７２】
用語“ＴＸＡ2により誘起された障害”とは、ＴＸＡ2による誘起が障害の病因若しくは進行に又は機序に因子として関係していて、これにより該障害がそれを患っている生体に反対方向に影響するような障害を意味する。
【００７３】
用語“脈管形成又は血管形成”とは、新しい毛細血管の発現を伴う組織の血管新生の過程を意味する。腫瘍の血管新生は、通常は、もっと迅速な増殖の前触れであり、しばしば転移の前触れである。
【００７４】
用語“喘息”は、苦しい呼吸の突発性反復性発作、胸の収縮、そして気管支の痙攣性収縮に起因する咳を特徴とする、しばしばアレルギーから生じる慢性呼吸疾患をいう。
【００７５】
用語“骨髄抑制”は、骨髄による血液細胞の産生の低下をいう。これは、通常は、化学療法又は電離放射線療法の後に起こり、貧血、感染及び異常な出血を生じさせる可能性がある。
【００７６】
用語“脳虚血”は、血管の収縮又は閉塞、例えば発作又は一時的な虚血発作（ＴＩＡ）に起因する脳への血液供給の減少をいう。
【００７７】
語句“光学活性”は、物質が面偏光の面を回転させる性質をいう。光学活性である化合物は、その鏡像上で重なることはできない。ある物体のその鏡像上の非重複性の性質はキラリティと呼ばれる。
ある分子における“キラリティ”の性質は、その分子をその鏡像上で非重複性にさせる構造的特色から生じ得る。キラリティを生じさせる最も普通の構造的特色は、不斉炭素原子、即ち、４個の均等でない基が結合している炭素原子である。
【００７８】
用語“エナンチオマー”は、光学活性である純粋な化合物の２個の非重複性異性体のそれぞれをいう。単独エナンチオマーは、不斉炭素原子に結合した４個の基を順位づける一連の優先規則であるカーン・インゴールド・プレログ方式に従って示される。マーチ、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、ｐ１０９（１９９２）”を参照されたい。４個の基の優先順位が決定されたならば、分子は、最低の順位の基が観察者から離れて指示されるように配向される。次いで、他の基の下がる順位の順序が時計方向に進むならば、その分子は（Ｒ）で示され、また他の基の下がる順位が時計と逆方向に進むならば、その分子は（Ｓ）で示される。下記の例では、カーン・インゴルド・プレログの順位則はＡ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最低の順位の原子Ｄは観察者から離れて配向される。
【化５】
【００７９】
用語“ラセミ体”又は語句“ラセミ混合物”は、２個のエナンチオマーの５０−５０混合物であって、その混合物が面偏光を回転させないようなものをいう。
【００８０】
用語“実質上単離された”若しくは他のエナンチオマーを“実質上含まない”又は用語“分割された”とは、式Ｉの光学活性化合物についていうのに使用するときは、組成が単独エナンチオマーの８０重量％以上であるように該化合物の（Ｒ）−エナンチオマー及び（Ｓ）−エナンチオマーが分離されたことを意味する。
【００８１】
従って、“（Ｓ）−エナンチオマーを実質上含まない（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン”とは、８０重量％以上の（Ｒ）−エナンチオマーを含むと共に重量で２０％未満の（Ｓ）−エナンチオマーを汚染物として含有する１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを意味する。同様に、“（Ｒ）−エナンチオマーを実質上含まない（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン”とは、８０重量％以上の（Ｓ）−エナンチオマーを含むと共に重量で２０％未満の（Ｒ）−エナンチオマーを汚染物として含有する１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを意味する。
【００８２】
用語“有効量”は、ＬＴＢ4により誘起された炎症性障害を患っている患者に投与される薬剤の量を説明するために使用するときは、炎症性の過程を阻害させて、炎症の徴候の治療学的に有用で且つ選択的な削減をもたらすような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００８３】
ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害の予防のために投与される薬剤の量を説明するのに使用するときの化合物の“有効量”は、ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害の恐れの増大と符合する期間の間に個体において炎症性障害の徴候の発症を予防し又は遅延させる量である。
【００８４】
ＴＸＡ2により誘起された痛みを患っている患者に対する治療法を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、痛みが発生する過程を阻害させて、痛みの感覚の治療学的に有用で且つ選択的な削減をもたらすような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００８５】
腫瘍においてＴＸＡ2により誘起された脈管形成を患っている患者に対する薬剤の量を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、発達している腫瘍と関連した新しい血管が発生する過程を阻害させて、腫瘍の発達の治療学的に有用で且つ選択的な減速をもたらすような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００８６】
ＴＸＡ2により誘起された喘息を患っている患者に対する治療法を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、喘息を患っている患者に投与したときに喘息の徴候を改善させるような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００８７】
発作又は他の大脳虚血状態を患った患者或いは発作又は他の大脳虚血状態を患う恐れが増大した患者に投与される薬剤の量を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、そのような障害と関連したニューロン細胞死の治療学的に有用な削減又は除去をもたらすような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００８８】
発作又は他の大脳虚血状態を患った患者或いは発作又は他の大脳虚血状態を患う恐れが増大した患者に投与される薬剤の量を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、そのような障害と関連したニューロン細胞死の治療学的に有用な削減又は除去をもたらすような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００８９】
てんかんを患っている患者に投与される薬剤の量を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、そのような障害と関連する発作の頻度、激しさ又はその両者の治療学的に有用な減少をもたらすような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００９０】
用語“てんかん”は、自覚を失い又は失わず及び痙攣性発作を伴い又は伴わない運動、感覚又は精神的機能不全の反復性発作を特徴とする種々の神経学的障害のいずれかをいう。
【００９１】
うっ血性心不全を患っている患者に投与される薬剤の量を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、心不全の徴候、即ち、呼吸の短さ、浮腫、弱っていく心臓と関連した疲労の治療学的に有用な減少をもたらすような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００９２】
細胞毒性化学療法、例えば、癌化学療法又は電離放射線療法と関連した骨髄抑制を患っている患者に対する治療法を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、血液細胞の産生、特に顆粒球の産生を増大させて、それによって化学療法又は電離放射線療法を受けている個体に骨髄抑制の治療学的に有用な且つ選択的な削減を生じさせるような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００９３】
細胞毒性化学療法、例えば、癌化学療法又は電離放射線療法の現在の又は次の将来の投与に起因する骨髄抑制を発現する恐れが高い患者に対する治療法を説明するのに使用するときの用語“有効量”は、これらの療法と関連した二次的な骨髄抑制を防止するために、血液細胞の産生、特にこのような治療法と一般に関連した顆粒球の産生の減少を防止し、減少させ又は遅延させるような１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量をいう。
【００９４】
用語“個体”又は“主体”は、人間及び人間以外の動物を包含する。ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害を治療するための開示した方法に関しては、これらの用語は、その前後で別に示してなければ、このような炎症性障害に苦しめられている生体をいう。
【００９５】
用語“治療”とは、慢性又は再発性の障害と関連させて使用するときは、現在活性であるときの障害への介入のみ成らず、慢性障害の発症を予防し若しくは遅延させるための介入又は障害の再発を予防し若しくは遅延させるための介入も包含する。
【００９６】
ここに開示する慢性障害の発症を予防し又は遅延させる方法に関して、これらの用語は、その前後で別に示してなければ、慢性障害で苦しめられそうである生体又は周期的に再発することが知られた障害を患っている生体についていう。炎症性障害を被りそうである個体の選択は、高い再発率を有することが歴史的に知られている炎症性状態、例えばＩＢＤの存在を考慮することができる。また、このような炎症性障害の再発の見込みは、予め知られる組織の損傷、例えば外科的処置に起因するかもしれない。また、将来の炎症性障害も、初期の組織損傷の副作用から生じる可能性がある。この一例は、細胞毒性化学療法又は治療用放射線治療後の腫瘍塊の溶解に対して副次的に起こる高尿酸レベルの上昇が原因である痛風に起因する炎症である。
【００９７】
用語“てんかん”は、自覚を失い又は失わず及び痙攣性発作を伴い又は伴わない運動、感覚又は精神的機能不全の反復性発作を特徴とする種々の神経学的障害のいずれかをいう。
【００９８】
用語“個体”又は“主体”は、人間及び人間以外の動物を包含する。ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害を治療するための開示した方法に関しては、これらの用語は、その前後で別に示してなければ、このような炎症性障害に苦しめられている生体をいう。
【００９９】
ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害の“発症を予防し”又は“遅延させる”開示した方法に関しては、これらの用語は、その前後で別に示してなければ、このような炎症性障害で苦しめられそうである生体についていう。このような炎症性障害を受けそうである個体の選定は、高い再発率を有することが歴史的に知られている炎症性状態、例えばＩＢＤの存在を考慮することができる。また、このような炎症性障害の再発の見込みは、予め知られる組織の損傷、例えば外科的処置に起因するかもしれない。また、将来の炎症性障害も、初期の組織損傷の副作用から生じる可能性がある。この一例は、細胞毒性化学療法又は治療用放射線治療後の腫瘍塊の溶解に対して副次的に起こる高尿酸レベルの上昇が原因である痛風に起因する炎症である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１００】
本発明によれば、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン及びその製薬上許容できる塩類は、ＬＴＢ4受容体と相互作用し、しかしてＬＴＢ4により誘起される炎症性障害を治療し又は予防する方法に有用である。
このような炎症性障害には、クロン病及び潰瘍性大腸炎を含めて炎症性腸疾患、乾癬、痛風、リューマチ様関節炎及び放射線誘発胃腸炎があるが、これらに限らない。
【０１０１】
更に、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン及びその製薬上許容できる塩類はＴＸＡ2受容体と相互作用し、しかしてＴＸＡ2により誘起される疾病の過程の治療又は予防方法に有用であって、このような疾病には痛み、喘息、凝固の免疫系活性化、腫瘍の発現と関連した脈管形成並びに慢性炎症性障害が含まれるが、これらに限らない。
【０１０２】
ＴＸＡ2により誘起される慢性炎症性障害には、例えば、慢性疲労症候群／線維筋肉痛（ＣＦＳ／ＦＭ）、不妊（反復性胎児損失及び胎児消失症候群）、顎の骨壊死、多発性硬化症（ＭＳ）、鬱病、自閉症、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、後期ライム病、シオグレン症候群（ＳＳ）、一過性虚血性発作、注意欠陥障害及びパーキンソン病がある。
【０１０３】
また、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン及びその製薬上許容できる塩類は、インビトロでの結合アッセイ法においてアデノシン受容体に対する親和性を証明した。このアデノシン受容体に対する親和性は、該化合物がその病因又は進行がアデノシンにより誘起される機序と関連する障害の治療方法に有用性を有することの指標である。
【０１０４】
調査により、アデノシンが多くの障害における誘起物質であることが示された。例えば、アデノシンは、ニューロンの高められた興奮性と関連した中枢神経系（ＣＮＳ）障害と関連している。本発明の組成物は、高められたニューロン活性と関連した種々のＣＮＳ障害の治療方法に治療学的に有用である鎮痙活性を有するものと思われる。てんかんはそのような障害の一つである。
【０１０５】
また、アデノシンは、脳血流の減少を伴うＣＮＳ障害障害に関連づけられる。アデノシンは、脳血流を増大させることが示された。
アデノシンは、アスパラギン酸塩のような興奮性アミノ酸の放出の増加を伴うＣＮＳ障害に関係していた。このような障害は、脳虚血の後のニューロン細胞死と関連している。脳虚血の一原因は発作である。
本発明の組成物は、ＣＮＳにおける虚血事件の後のニューロン細胞死を予防する方法において神経保護剤として治療学的に有用であると思われる。
【０１０６】
アデノシンは、精神分裂病及び不安障害のような精神医学的障害並びにハンチントン病及びパーキンソン病のような神経変性障害に関係していた。従って、本発明の組成物は、ハンチントン病、パーキンソン病、不安及び精神分裂病の治療方法において治療学的に有用であると思われる。
また、アデノシンは睡眠導入及び覚醒に関係しており、従って本発明の組成物は睡眠導入から又は覚醒を促進させる薬剤から利益を受けるであろう患者の治療方法において治療学的有用性を有するものと思われる。
【０１０７】
他の研究は、痛みにアデノシンによる誘起を示した。これらの痛みには、急性の痛み、慢性の痛み、ニューロパシーの痛み、外科術の痛み、癌の痛み、三叉神経痛、偏頭痛、位置的及び二次的痛覚過敏、炎症性の痛み、侵害受容性の痛み、脊髄ろう、幻影肢の痛み、脊椎損傷の痛み、中枢の痛み、ヘルペス後の痛み、ＨＩＶの痛み、背中の痛み、首の痛み、歯痛、月経前の痛み、内臓の痛み、火傷に起因する痛み、偏頭痛又は群発性頭痛及び神経病があるが、これらに限定されない。従って、本発明の組成物は、痛みを患っている個体の治療方法において治療学的に有用であると思われる。
【０１０８】
研究により、いくつかのＡ2受容体特異性アデノシン類似体がＩＬ−６のようなサイトカインの産生を阻害させるように作用することが示された。従って、本発明の組成物は、ＩＬ−６を阻害する薬剤の投与から利益を得るであろう個体の治療方法において有用であると思われる。
【０１０９】
研究により、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、高血圧、腎不全、緑内障及び喘息を含めて障害にアデノシンによる誘起が示された。従って、本発明の組成物は、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、高血圧、腎不全、緑内障又は喘息を患っている個体の治療方法において治療学的に有用であると思われる。
【０１１０】
また、アデノシンによる誘起は、傷害の治癒と関連していた。従って、本発明の組成物は、傷害の治癒を高め得るものと思われる。更に、計画された外科的処置のような知られた将来の傷害の前に１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを投与することは、外科術からの回復を促進させるであろう。従って、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン及びその製薬上許容できる塩類は、アデノシン受容体との相互作用を介して、傷害の治癒を向上させること、例えば外科的処置のための準備の際に障害の治療を向上させることによる治療方法において有用であると思われる。
【０１１１】
また、アデノシンは髪の成長の過程に関係しており、従って本発明の化合物は、髪の成長処理を望む個体の髪の成長促進方法において治療学的に有用であると思われる。
【０１１２】
また、アデノシンによる誘起が、電離放射線療法又は細胞毒性化学療法の後に起こるような骨髄抑制において示された。従って、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを含有する組成物は、放射線療法又は化学療法の前に又はこれと同時に投与若しくは照射されるときのこのような骨髄抑制を治療し又は骨髄抑制を予防するに使用することができる。
【０１１３】
また、アデノシンは、胃腸器官の弛緩を誘起させることが示された。このような活性は、前記の組成物が過敏性腸症候群の治療方法において治療学的に有用であり得ることを示唆する。
【０１１４】
従って、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン及びその製薬上許容できる塩類は、アデノシン受容体と相互作用し、しかして中枢神経系の疾患、例えばてんかん、脳血流の低下と関連した状態、興奮性アミノ酸の放出の増加と関連した状態、偏頭痛、ハンチントン病及びパーキンソン病；うっ血性心不全、冠状動脈疾患、高血圧、腎不全、緑内障及び喘息；細胞毒性化学療法又は電離放射線療法に副次的な骨髄抑制；偏頭痛を含めて痛み；慢性炎症性障害を含めて種々の障害（これらの限定されない。）の治療又は予防方法において有用である。これらの障害の全てはアデノシンにより誘起されるものと思われる。脳血流の低下及び（又は）興奮性アミノ酸の放出の増加と関連した障害の例には、脳虚血及び発作と関連したニューロンの損傷がある。
【０１１５】
更に、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン及びその製薬上許容できる塩類は、アデノシン受容体との相互作用を介して、髪の成長の促進方法、睡眠導入又は覚醒を調節する方法、並びに神経の保護方法において有用であると思われる。
【０１１６】
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの製造
本発明で有用な１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンは、いくつかの方法のいずれか一つで製造することができる。これらの方法は、一般的には、トフィソパム及びトフィソパム類似体のような２，３−ベンゾジアゼピン類の合成に使用される合成戦略及び手順に従う。米国特許第３，７３６，３１５号及び同４，４２３，０４４号（トフィソパムの合成）並びにホーバス他、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、６０（２０００）：３０９−３４２及びその中の参照文献（トフィソパム及びその類似体の製造）（これらの全ての開示は参照することによってここに含める。）を参照されたい。また、先駆物質ベンゾピリリウム塩から置換２，３−ベンゾジアゼピンを製造するための反応プロトコルの三つの変法を開示するコロシ他の米国特許第４，３２２，３４６号（この全ての開示は参照することによってここに含める。）も参照されたい。２，３−ベンゾジアゼピン類を製造するための類似の合成順序が米国特許第３，７３６，３１５号（この全ての開示は参照することによってここに含める。）に開示されている。中間体Ｈの他の製造方法は、アリールアセトニド又はインダノン出発物質から出発する。Ｅ．Ｖ．クネツゥフ及びＧ．Ｎ．ドロフェンコ、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．、６：５７８−５８１並びにＭ．バジュダ、ＡｃｔａＣｈｅｍ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．、４０：２９５−３０７（１９６４）をそれぞれ参照されたい。
【０１１７】
上で参照した合成方法において、化学合成の生成物は、ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンである。このラセミ混合物は、続いて、既知の分割方法を使用して分離されて、相当する（Ｓ）−エナンチオマーを実質的に含まない（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンと、相当する（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンとを生成する。
【０１１８】
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの分割
上で示した（又は参照した）合成手順は、ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを生じさせる。このラセミ体は、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの個々の（Ｒ）−エナンチオマー及び（Ｓ）−エナンチオマーを単離するために分割されねばならない。エナンチオマーの分割は、ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、光学活性部分への共有結合によるか又は光学活性塩基若しくは酸による塩形成によって対のジアステレオマーに転化させることにより達成される。これらの二つの方法の何れも、第二のキラル中心を持った分子を与え、しかして対のジアステレオマーを生じさせる。このジアステレオマー対は、次いで、慣用の方法、例えば結晶化又はクロマトグラフィーにより分離される。
【０１１９】
ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンは、（Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸塩に転化することができ、これはＳＳ立体配置とＲＳ立体配置のジアステレオマー混合物である。対のジアステレオマー（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｓ）は、慣用の分離方法の使用を可能ならしめる異なった性質、例えば溶解度差を持っている。好適な溶媒からのジアステレオマー塩の分別結晶化は、このような方法の一つである。この分割は、ラセミ体トフィソパムの分割に首尾良く適用された。ハンガリー特許第１７８５１６号並びにトス他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、２０：０９−７１３（１９８３）（これらの全ての開示は参照することによってここに含める。）を参照されたい。
【０１２０】
別法として、ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンは、例えば、キラルなアシル化剤、例えば（Ｓ）−マンデル酸による３’−ヒドロキシ部分のアシル化を経て誘導体化することができる。生じたエステルは、第二のキラル中心を有し、従って結晶化又はクロマトグラフィーのような慣用の方法を使用して分離可能なジアステレオマー対として存在する。分離の後、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを誘導体化したキラルな部分は除去することができる。
【０１２１】
ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンは、クロマトグラフィーカラム、特に調整ＨＰＬＣカラムのキラル固定相上での吸収差によって、ジアステレオマーの形成なしに分離することができる。キラルＨＰＬＣカラムは、広範囲の分離用途に適合するように種々の充填材料と共に商業的に入手できる。ラセミ体２，３−ベンゾジアゼピン類を分割するのに好適である固定相の例には、下記のものが包含される。
（ｉ）マクロ環状グリコペプチド、例えば、３個のポケット又は空隙を包囲する１８個のキラル中心を含有するシリカ結合バンコマイシン、
（ii）キラルなα1−酸糖タンパク質、
（iii）ヒト血清アルブミン、
（iv）セロビオヒドロラーゼ（ＣＢＨ）。
【０１２２】
キラルなα1−酸糖タンパク質は、高濃度の有機溶媒、高いｐＨと低いｐＨ及び高温度に耐える球形シリカ粒子上で不動化された高安定性の蛋白質である。ヒト血清アルブミンは、弱酸や強酸、双性イオン化合物及び非プロトリシス性化合物の分割に特に好適であるが、塩基性化合物を分割するのに使用された。ＣＢＨは球形シリカ粒子上に不動化された非常に安定な酵素であり、多くの化合物類から塩基性薬剤のエナンチオマーを分離するために優先的に使用される。
【０１２３】
キロバイオテックＶ(登録商標)カラム（ＡＳＴＥＡＣ社、ホイッパニー、ＮＪ）上で固定相としてマクロ環状グリコペプチドを使用するキラルクロマトグラフィーによるトフィソパムの分割が、米国特許第６，０８０，７３６号に開示されている。フィトス他（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、７０９：２６５（１９９５））が、ＣＨＩＲＡＬ−ＡＧＰ(登録商標)カラム（クロムテク社、チェシア、ＵＫ）上の固定相としてキラルなα1−酸糖タンパク質を使用するキラルクロマトグラフィーによるラセミトフィソパムを分割するための他の方法を開示している。後者の方法は、（Ｒ）−エナンチオマーと（Ｓ）−エナンチオマーを分離し、またそれぞれのエナンチオマーの２個の配座体（以下に検討する。）を分割する。これらのクロマトグラフィー方法は、一般的に、ラセミ体２，３−ベンゾジアゼピン類を個々の（Ｒ）−エナンチオマーと（Ｓ）−エナンチオマーに分離するために使用することができる。キロバイオテックＶ(登録商標)カラムは、上記の分離のために使用するものとして半調整サイズ（５００ｍｍ×１０ｍｍ）で入手できる。キロバイオテックＶ(登録商標)カラムの固定相は、大きい試料容量の調整クロマトグラフィーカラムを充填するためにばらで商業的に入手できる。
【０１２４】
また、２，３−ベンゾジアゼピン類の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、一般的に下記するように、ベンゾジアゼピン環によって想定できる２個の安定な立体配座で存在できる。
【化６】
【０１２５】
本発明は、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの任意の及び全ての認識可能な立体配座体を使用する前記した組成物及び方法を包含する。
【０１２６】
本発明の組成物及び方法に使用される化合物は、製薬上許容できる塩の形を取ることができる。用語“塩”は、アルカリ金属塩を形成するように及び遊離酸若しくは遊離塩基の付加塩を形成するように普通に使用される塩類を包含する。用語“製薬上許容できる塩”は、製薬上の用途に有効性を有するようにある範囲内に毒性プロフィルを持つ塩類をいう。それでも、製薬上許容できる塩類は、本発明の実施に当たって有効性を、例えば、合成方法において又はラセミ混合物からエナンチオマーを分割する方法において有効性を有する、例えば高い結晶性のような性質を有する。好適な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸から又は有機酸から製造することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及び燐酸である。適切な有機酸は、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式のカルボン酸及びスルホン酸クラスの有機酸から選ぶことができ、その例はぎ酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。
【０１２７】
ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−エナンチオマーの好適な製薬上許容できる塩基付加塩は、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム及び亜鉛から作られる金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロルプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られる有機塩を包含する。これらの塩類の全ては、慣用の方法により、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンから、例えば適当な酸又は塩基を１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンと反応させることによって製造することができる。
【０１２８】
本発明の組成物及び方法に有用な化合物は、ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害により、又は細胞毒性化学療法又は電離放射線療法に副次的なアデノシンにより誘起された骨髄抑制により、又はＴＸＡ2により誘起された障害により苦しめられた個体（動物及び人間を含めて哺乳動物）に投与することができる。後者の障害には、痛み、喘息、そしてＴＸＡ2により誘起された脈管形成を伴う腫瘍の発現が包含されるが、これらに限らない。
【０１２９】
ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害を治療し若しくは予防するため、又はＴＸＡ2により誘起された障害を治療するため、又はアデノシンにより誘起された障害を治療するためには、ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はそのエナンチオマーの治療上の利益を得るための特定の薬量は、患者の身長、体重、年齢及び性別を含めて個々の患者の特別の環境によって決定される。また、疾病の種類と状態及び投与経路も決定的なことである。一般に、毎日約１００〜１５００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量を用いることができる。好ましくは、毎日約１００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量を用いることができる。更に好ましくは、毎日約１００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量を用いることができる。これらよりも多く又は少ない薬量も意図される。
【０１３０】
予防的投与のためには、該化合物は、ＬＴＢ4により誘起される炎症性障害の機会を増大させる知られた事態よりも遙かに先立って、この化合物がＬＴＢ4活性を調節する効果を発揮するのに十分な濃度で作用部位に到達できるように、投与されるべきである。特定の化合物の薬物速度は斯界で知られた手段によって決定でき、また特定の個体における化合物の組織レベルは慣用の分析により決定することができる。
【０１３１】
同様に、ＴＸＡ2により誘起された障害を伴う予防法のためには、化合物の投与のタイミングは、喘息のような再発状態に関する因子や、痛み、症状、例えば、術後の痛み又は進行性障害に原因する痛みを誘発させると合理的に予期される事態に関する因子も考慮されるべきである。
【０１３２】
本発明の組成物は、製薬上許容できるキャリアーと、（ｉ）ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、（ii）相当する（Ｓ）−エナンチオマーを実質的に含まない（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、（iii）相当する（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、又は（ｉ）、（ii）若しくは（iii）の製薬上許容できる塩を含有する。このような処方物中の活性成分は０．１〜９９．９９重量％であり得る。“製薬上許容できるキャリアー”とは、処方物の他の成分と相溶性であり且つ受容者に有害ではない任意のキャリアー、希釈剤又は補助剤を意味する。
【０１３３】
該化合物は、治療効果を得るために、任意の経路、例えば、経腸的（例えば、経口、直腸、鼻内など）及び非経腸的投与により投与することができる。非経腸的投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、膣内、嚢内（例えば、膀胱に）、皮内、局所又は皮下投与がある。また、本発明の範囲内で、薬剤の全身又は局所的な放出をその後の時点で起こさせるように、患者の身体に制御された処方物で薬剤を滴注することも意図される。抗炎症用に使用するためには、薬剤は、循環系に徐放のための又は炎症の局部に徐放のための貯蔵所に局部化させることができる。
【０１３４】
製薬上許容できるキャリアーは、選定された投与経路及び標準的な製薬実施に基づいて選定される。活性剤は、製薬製剤分野における標準的な実施に従う投薬形態に処方することができる。アルホンソ・ゲナロ編“レミントンの製薬科学、１８版（１９９０）”（マークパブリッシング社、イーストン、ＰＡ）を参照されたい。好適な投薬形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、非経腸用溶液、トローチ、座薬又は懸濁液からなろう。
【０１３５】
非経腸的投与のためには、活性剤は、好適なキャリアー又は希釈剤、例えば水、油（特に、植物油）、エタノール、塩水溶液、水性デキストロース（グルコース）及び関連糖溶液、グリセリン、又はプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールのようなグリコールと混合することができる。非経腸的投与のための溶液は、好ましくは、活性剤の水溶性塩を含有する。安定剤、酸化防止剤及び保存剤も添加できる。好適な酸化防止剤には、亜硫酸塩、アスコルビン酸、くえん酸及びその塩類、ナトリウムＥＤＴＡがある。好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、メチル−又はプロピルパラバン、クロルブタノールがある。非経腸的投与のための組成物は、水性又は非水性の溶液、分散体、懸濁液又はエマルジョンの形を取ることができる。
【０１３６】
経口投与のためには、活性剤は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒又はその他の好適な経口用投薬形態の製造のために１種以上の固体不活性成分と混合することができる。例えば、活性剤は、少なくとも１種の補助剤、例えば、充填剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤又は滑剤と混合することができる。錠剤の一具体例によれば、活性剤は、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニット及びでんぷんと混合し、次いで慣用の錠剤化方法により錠剤に賦形することができる。
【０１３７】
また、本発明の組成物は、その中の活性成分の遅放性又は徐放性を与えるように処方することができる。一般に、徐放性製剤は、所望の期間にわたり一定の薬理学的活性を保持するのに要求される速度で活性成分を放出させることができる組成物である。このような投薬形態は、薬剤を身体に所定の期間の間供給し、しかして他の徐放性でない処方物よりも長い期間にわたって薬剤レベルを治療範囲に保持させることができる。
【０１３８】
例えば、米国特許第５，６７４，５３３号は、潜在的な末梢鎮咳剤であるモグイステインを投与するための液状投薬形態の徐放性組成物を開示している。米国特許第５，０５９，５９５号は、器質性精神障害の治療法のため胃耐性の錠剤を使用することによって活性剤の徐放を記載している。米国特許第５，５９１，７６７号は、潜在的な鎮痛性を有する非ステロイド系抗炎症剤であるケトロラックの制御された投与のための液状の受容者経皮パッチを開示している。米国特許第５，１２０，５４８号は、膨潤性重合体からなる徐放性薬剤送出具を開示している。米国特許第５，０７３，５４３号は、ガングリオシド−リポソーム賦形剤により閉じ込められた栄養因子を含有する徐放性処方物を開示している。米国特許第５，６３９，４７６号は、疎水性アクリル重合体の水性分散体から得られた被覆を有する安定な固体状徐放性処方物を開示している。これらの特許は、参照することによってここに含める。
【０１３９】
生分解性ミクロ粒子を本発明の徐放性処方物に使用することができる。例えば、米国特許第５，３５４，５６６号は、活性成分を含有する徐放性粉末を開示している。米国特許第５，７３３，５６６号は、駆虫性組成物を放出させる重合体ミクロ粒子の使用を記載する。これらの特許は、参照することによってここに含める。
【０１４０】
活性成分の徐放は、種々の誘発因子、例えば、ｐＨ、温度、酵素、水又はその他の生理学的条件若しくは化合物によって刺激させることができる。薬剤の放出について種々の機序が存在する。例えば、一具体例では、患者に投与した後に、徐放性成分が膨潤し、活性成分を放出させるのに十分に大きい多孔質の開口を形成することができる。本発明との関係で、用語“徐放性成分”とは、製薬組成物中の活性成分（例えば、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩）の徐放を容易にさせる化合物、例えば、重合体、重合体マトリックス、ゲル、透過膜、リポソーム賦形剤及び(又は)ミクロ球体と定義される。他の具体例では、徐放性成分は生分解性であって、これは体内の水性環境、ｐＨ、温度又は酵素に露出することによって誘発される。他の具体例では、ゾル−ゲルを使用することができる。この場合に、活性成分は、室温で固体であるゾル−ゲルマトリックス中に組み入れられる。このマトリックスは、ゾル−ゲルマトリックスのゲル形成を誘発させるのに十分に高い体温を有する患者に、好ましくは温血動物に移植され、これによって活性成分を患者に放出させる。
【実施例】
【０１４１】
本発明の実施を下記の例によって例示するが、これらは本発明を制限するものではない。
【０１４２】
例１：ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの合成
反応式１の経路に従ってラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを合成した。
【化７】
【０１４３】
Ａ．３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸のエステル化で３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルの生成
１００ｇの３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸と１７ｇの濃硫酸を３００ｍＬの無水エタノールに溶解してなる溶液を終夜加熱還流した。この混合物を濃縮し、残留物を水に注入した。塩化メチレンを添加し、溶液を水、希重炭酸ナトリウム液及び水で続けて洗浄し、次いで乾燥し、濃縮させた。収量は１１８ｇ。
【０１４４】
Ｂ．３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルのベンジル化で３−メトキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸エチルの生成
１２４ｇの炭酸カリウムの懸濁液を含有する６００ｍＬのアセトンに１１８ｇの３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルと８６ｍＬの臭化ベンジルを溶解してなる溶液を終夜加熱還流した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をアセトンから再結晶した。
【０１４５】
Ｃ．３−メトキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸エチルに沃化エチルマグネシウムを付加させて３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−３−オールの生成
３５ｇのマグネシウム屑を１６０ｍＬのエーテルに加えてなる懸濁液にヨードエタン（１１２ｍＬ）を滴下した。沃化エチルマグネシウムの形成が完了した後、１４２ｇの３−メトキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸エチルをエーテルに溶解してなる溶液を添加し、この混合物を室温で３日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム液を添加して反応を停止させた。相分離を行ない、エーテル相を乾燥し、油状残留物まで濃縮した。収量は１１０ｇ。
【０１４６】
Ｄ．３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−３−オールからＨ2Ｏを除去して４−（（１Ｚ）−１−エチル−１−プロペニル）−１−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゼンの生成
１１０ｇの粗製の３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−３−オールと７ｇのｐ−トルエンスルホン酸を２Ｌのベンゼンに溶解してなる溶液を４時間加熱還流すると共に水を共沸除去した。次いで、この混合物を重炭酸ナトリウムのパッドを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。残留物を中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４７】
Ｅ．４−（（１Ｚ）−１−エチル−１−プロペニル）−１−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゼンにＨ2Ｏを付加させて３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−２−オールの生成
９６ｇの４−（（１Ｚ）−１−エチル−１−プロペニル）−１−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゼンをテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に、０℃で、５１０ｍＬのボラン−テトラヒドロフラン錯体の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液を添加した。この混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２０４ｍＬの２５％過酸化水素を添加した。この混合物に５Ｍ水酸化ナトリウム液を添加してｐＨ８に調節し、エーテルで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を乾燥し、濃縮した。収量は１０２ｇ。
【０１４８】
Ｆ．３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−２−オールを３，４−ジメトキシベンズアルデヒドと反応させて４−（４−エチル−６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−３−メチルイソクロマニル）−１，２−ジメトキシベンゼンの生成
４６ｇの３，４−ジメトキシベンズアルデヒドと１００ｇの粗製の３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−２−オールを０．３Ｌのジオキサンに溶解してなる溶液に塩化水素ガスを飽和させた。この混合物を３時間加熱還流し、次いで水に注入し、希水酸化ナトリウム液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出物を乾燥し、濃縮した。
【０１４９】
Ｇ．４−（４−エチル−６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−３−メチルイソクロマニル）−１，２−ジメトキシベンゼンの開環で３−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−｛［３，４−ジメトキシフェニル］カルボニル｝フェニル）ペンタン−２−オンの生成
５０ｇの粗製の４−（４−エチル−６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−３−メチルイソクロマニル）−１，２−ジメトキシベンゼンをアセトンに溶解してなる溶液に、５℃で、５０ｇの酸化クロムを５００ｍＬの３５％硫酸に溶解してなる溶液を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、１０％冷水酸化ナトリウム液を添加して中性にし、濃縮してアセトンを除去した。次いで、水を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量は１８ｇ。
【０１５０】
Ｈ．３−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−｛［３，４−ジメトキシフェニル］カルボニル｝フェニル）ペンタン−２−オンの脱ベンジルで３−｛２−［（３，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル｝ペンタン−２−オンの生成
２ｇの１０％パラジウム炭の懸濁液を含有する塩化メチレンに１８ｇの３−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−｛［３，４−ジメトキシフェニル］カルボニル｝フェニル）ペンタン−２−オンを溶解してなる溶液を８０ｐｓｉで１時間水素化した。この混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を濃縮させた。収量は１５ｇ。
【０１５１】
Ｉ．３−｛２−［（３，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル｝ペンタン−２−オンをヒドラジンとの反応によって環化して１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの生成
１４ｇの３−｛２−［（３，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル｝ペンタン−２−オンと４．７ｍＬのヒドラジンを２８０ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液を０．５時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却した後、ＨＣｌガスを飽和させた。次いで、この混合物を約５ｍＬの容積まで濃縮させ、濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出物を乾燥し、濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。収量は１．５ｇ。
【０１５２】
生成物である１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンをＨＰＬＣ、元素分析、ＧＣ／ＭＳ、プロトンＮＭＲ及び示差走査熱量法（ＤＳＣ）によって分析した。データは以下の通りである。
純度：ＨＰＬＣにより９８．３６％（面積％）；カラム：ベタシル・フェニル、４．６×１５０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／０．０１Ｍ燐酸塩緩衝液（７０／３０）；流量：０．５ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ。
ＧＣ−ＭＳ：Ｍ／ｅ＝３５８；断片化のパターンは提案した構造と一致している。
示差走査熱量法（ＤＳＣ）：温度プログラムは５℃／分で１００℃から３００℃まで；示されたモル純度＝９９．１４％；１４６．２℃の融点。
元素分析（計算／分析）：Ｃ％−６８．１４／６８．１２；Ｈ％−６．６３／６．６３；Ｎ％−７．４３／７．２０；計算された値は０．１Ｍの残留酢酸エチルを含む。
ＮＭＲ（ＤＣＣｌ3）（ＧＥ ＱＥ３００で達成。）ｐｐｍ：１．０８（ｔ、３Ｈ）；１．９６（ｓ、３Ｈ）；２．１０（ｍ、２Ｈ）；２．７７（ｍ、１Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ）；３．９３（ｓ、３Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；５．７３（ｂｓ、１Ｈ）；６．７０（ｓ、１Ｈ）；６．８０（ｄ、１Ｈ）；６．９５（ｓ、１Ｈ）；７．００（ｄ、１Ｈ）；７．５８（ｓ、１Ｈ）
【０１５３】
例２：１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの分割
ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンのエナンチオマーを以下のようにしてキラルクロマトグラフィーにより分割する。
ラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、半調整（５００ｍｍ×１０ｍｍ）キロバイオテックＶカラム（ＡＳＴＥＡＣ社、ホイッパニー、ＮＪ）に装入する。４０ｍＬ／分の流量でメチル・ｔ−ブチルエーテル／アセトニトリル（９０／１０ｖ／ｖ）によるエナンチオマー混合物の溶離を３１０ｎｍでモニターする。分画サイズは１０〜２０ｍＬであり、画分を分析用（１５０×４．６ｍｍ）キロバイオテックＶカラム上で同じ溶媒を使用して分析クロマトグラフィーに付する。それぞれ単離されたエナンチオマーを含有する画分を、溶離溶媒を真空下に除去することにより処理する。
【０１５４】
例３：ＬＴＢ4の結合の抑止
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンがＬＴＢ4受容体に対する［3Ｈ］ＬＴＢ4の結合を抑止させる能力を、チェン他のＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２３６（１）：１２６−１３２（１９８６）（その全ての開示は参照することによってここに含める。）のモルモット膵臓膜アッセイ法を使用して以下のようにして決定した。
反応をＮａＣｌ、ＭｇＣｌ2、ＥＤＴＡ及びバシトラシンを含有する燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中で行なった。１．０ｍｇ／ｍＬのモルモット膵臓膜調製物及び１ｎＭの［3Ｈ］ＬＴＢ4を候補者抑止剤と共に又はそれ無しで含有する１５０μＬの反応容量を、０〜４℃で２時間インキュベーションした。候補者抑止剤は、表１にリストした化合物及び対照例としての未標識のＬＴＢ4を含有した。反応は、ガラス繊維フィルター上での迅速真空ろ過により停止させた。フィルターを冷緩衝液で洗浄し、乾燥し、シンチレーション瓶に入れた。フィルター上に捕捉された放射能を決定し、試験化合物とＬＴＢ4結合部位との何らかの相互作用を確認するために対照例の値と比較した。
以下の表２に示すように、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンは、１０μＭの濃度でＬＴＢ4受容体に対する［3Ｈ］ＬＴＢ4の結合について３６％の抑止率を表わした。
これらの結合結果は、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンがＬＴＢ4により誘起される障害を治療し及び予防するのに有用であることを示す。
【０１５５】
例４：ＴＸＡ2の結合の効力検定
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンが［3Ｈ］ＳＱ２９，５４８（３０〜６０Ｃｉ／ミリモル）の結合を抑止させる能力を、ヘッドベルグ他の“ヒト血小板におけるトロンボキサンＡ2受容体に対する高親和性放射性リガンドの結合としての［3Ｈ］ＳＱ２９，５４８の特徴付け”、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２４５：７８６−７９２（１９８８）のヒト血小板に基づくアッセイ法を修正して決定した。ＴＸＡ2は非常に不安定な分子であり、従ってＴＸＡ2受容体のための既知の親和性の代理リガンドが新しい潜在的なＴＸＡ2リガンドの結合親和性の決定のための標準物として要求される。［3Ｈ］ＳＱ２９，５４８は、ＴＸＡ2受容体のための既知の結合親和性を持つリガンドである。［3Ｈ］ＳＱ２９，５４８はいくつかの刊行された研究においてＴＸＡ2リガンドとして使用されており、ＴＸＡ2結合標準物質として受認されており、従ってＴＸＡ2受容体に対する新しい化合物の結合親和性を評価するのに標準物質として有用である。また、Ｒ．Ａ．アームストロング、Ｒ．Ｌ．ジョーンズ他の“ヒト血小板上のトロンボキサン受容体に対するリガンドの結合：生物学的活性との相互関係”、Ｂｒｉｔ．Ｊｒｎｌ．Ｐｈａｒｍａｃ．、７９：９５３−９６４（１９８３）（その全ての開示は参照することによってここに含める。）を参照されたい。
【０１５６】
反応を１３８ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、５．５ｍＭのデキストロース及び２ｍＭのＥＤＴＡを含有する２５ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で２０℃で６０分間行なった。ピナン−トロンボキサン（Ｋi＝１４９．０ｎＭ）を競合体として使用した。反応は、反応混合物をガラス繊維フィルターで迅速真空ろ過することにより停止させた。フィルター上に捕捉された放射能を決定し、試験化合物とトロンボキサンＡ2結合部位との何らかの相互作用を確認するために対照例の値と比較した。
以下の表２に示すように、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンは、１０μＭの濃度でＴＸＡ2受容体に対する［3Ｈ］ＳＱ２９，５４８の結合について４８．２６％の抑止率を表わした。
これらの結合結果は、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンがＴＸＡ2により誘起される障害を治療し及び予防するのに有用であることを示す。
【０１５７】
例５：アデノシンの結合の効力検定
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンが［3Ｈ］５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（ＮＥＣＡ）（１５〜３０Ｃｉ／ミリモル）の結合を抑止させる能力をブランズ他の“ラット線条体膜における［3Ｈ］ＮＥＣＡにおり標識されたＡ2アデノシン受容体の特徴付け”、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２９：３３１−３４６（１９８６）のウシ線条体膜基づくアッセイ法を修正して決定した。また、ウエイア他、“カルマバゼピンによるＮ−［3Ｈ］ＣＨＡの結合の抑止”（修正）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、３１（５）：５０３−５１２（１９９０）並びにホルツマン他、“カフェイン耐性におけるアデノシン受容体の役割”、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２５６（１）：６２−６７（１９９０）も参照されたい。
【０１５８】
反応を５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）中で２５℃で９０分間行なった。反応は、ガラス繊維フィルター上で迅速真空ろ過により停止させた。フィルター上に捕捉された放射能をを決定し、試験化合物とアデノシン結合部位との何らかの相互作用を確認するために対照例の値と比較した。
【０１５９】
以下の表２に示すように、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンは、１０μＭの濃度でアデノシン受容体に対する［3Ｈ］ＮＥＣＡの結合について６１．５０％の抑止率を表わした。
これらの結合結果は、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンがアデノシンにより誘起される障害を治療し及び予防するのに有用であることを示す。
【０１６０】
【表３】
【０１６１】
例６：マウスの最大電気ショック試験
この強直−間代性発作のモデルにおいて、角膜電強を介してＡＣ電流を適用することにより発作を生じさせた。最大電気ショックモデルは、抗痙攣性活性を効力検定するのに通常使用される。スイニャード他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．、１９５２、１０６：３１９−３３０（この全ての開示は参照することによってここに含める。）を参照されたい。痙攣性発作を特徴とする障害の治療に有用であることが知られた多くの薬剤は、このモデルにおいて活性を証明した。
４０頭の試験動物（雄のスイスマウス、３１−３８ｇ）を、表３に示すように、６グループに分けた。
【０１６２】
【表４】
【０１６３】
それぞれの動物に下記の一つを投薬した。
（１）ジアゼパム、２０ｍｇ／ｋｇ、参照標準物質として通常の食塩水に溶解、
（２）１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、１５、３０、４５又は６０ｍｇ／ｋｇの薬量、１５％のＤＭＳＯ、３５％のＰＥＧ及び５０％の脱イオン水（ビヒクル）に溶解、又は
（３）１５％のＤＭＳＯ、３５％のＰＥＧ及び５０％の脱イオン水を含むビヒクル。
投薬された物質のそれぞれの濃度は、各投薬容量が１０ｍＬ／ｋｇであるように標準化した。
【０１６４】
上記の薬量を投与してほぼ３０分後に、動物に、ＥＣＴユニット７８００（ウーゴバシル社、コメリオ、イタリア）を使用して、角膜電極を通してＡＣ電流（５０Ｈｚ、５０ｍＡ、０．２秒）を適用することにより全強直−間代性発作を誘発させた。誘発された発作の出現及び持続時間は、９０°を過ぎた後脚の強直性伸長を記録した。発作のデータを表４に再現するが、これは発作のデータは平均として、その平均の標準誤差と共に示す。
【０１６５】
【表５】
【０１６６】
これらの結果は、化合物１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンが３０及び４５ｍｇ／ｋｇの薬量で統計学的に有意の抗鎮痙活性を証明したことを示している。６０ｍｇの薬量は匹敵できる抗鎮痙活性を示したが、統計学的有意性が無かった。これは多分試験動物が小さいためであろう。
【０１６７】
ここに引用した参考文献の全ては、参照することによりここに含めるものとする。本発明は、その精神又は必須の特質から離れることなく他の特定の形態で具体化できるであろう。従って、本発明の範囲を指示するものとしては、前記した明細書の説明よりも請求の範囲が参照されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬上許容できるキャリアーと１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩を含む製薬組成物。
【請求項２】
相当する（Ｓ）−エナンチオマーを実質上含まない（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物中の（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの総重量の８５重量％である請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
組成物中の（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの総重量の９０重量％である請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
組成物中の（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの総重量の９５重量％である請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
組成物中の（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの総重量の９９重量％である請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
相当する（Ｒ）−エナンチオマーを実質上含まない（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
組成物中の（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの総重量の８５重量％である請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
組成物中の（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの総重量の９０重量％である請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物中の（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの総重量の９５重量％である請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物中の（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの総重量の９９重量％である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの（Ｒ）−エナンチオマーと（Ｓ）−エナンチオマーとの混合物又はその製薬上許容できる塩を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
個体においてロイコトリエンＢ4により誘起される炎症性障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の治療方法。
【請求項１４】
個体においてロイコトリエンＢ4により誘起される炎症性障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項２に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の治療方法。
【請求項１５】
個体においてロイコトリエンＢ4により誘起される炎症性障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項７に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の治療方法。
【請求項１６】
個体においてロイコトリエンＢ4により誘起される炎症性障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項１２に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の治療方法。
【請求項１７】
該障害が炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、乾癬、リューマチ様関節炎及び放射線誘発胃腸炎よりなる群から選ばれる請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
炎症性疾病状態を発現する恐れがある個体においてロイコトリエンＢ4により誘起される炎症性障害の発症を予防し又は遅延させる方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の発症の予防又は遅延方法。
【請求項１９】
炎症性疾病状態を発現する恐れがある個体においてロイコトリエンＢ4により誘起される炎症性障害の発症を予防し又は遅延させる方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項２に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の発症の予防又は遅延方法。
【請求項２０】
炎症性疾病状態を発現する恐れがある個体においてロイコトリエンＢ4により誘起される炎症性障害の発症を予防し又は遅延させる方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項７に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の発症の予防又は遅延方法。
【請求項２１】
炎症性疾病状態を発現する恐れがある個体においてロイコトリエンＢ4により誘起される炎症性障害の発症を予防し又は遅延させる方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項１２に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の発症の予防又は遅延方法。
【請求項２２】
個体においてトロンボキサンＡ2により誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項２３】
個体においてトロンボキサンＡ2により誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項２に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項２４】
個体においてトロンボキサンＡ2により誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項７に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項２５】
個体においてトロンボキサンＡ2により誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項１２に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項２６】
トロンボキサンＡ2により誘起される障害が慢性炎症性障害である請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
慢性炎症性障害が慢性疲労症候群／線維筋肉痛、不妊、顎の骨壊死、多発性硬化症、鬱病、自閉症、クローン病、炎症性腸疾患、後期ライム病、シオグレン症候群、一過性虚血性発作、注意欠陥障害及びパーキンソン病よりなる群から選ばれる請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
トロンボキサンＡ2により誘起される障害が凝固の免疫系活性化を伴う請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
トロンボキサンＡ2により誘起される障害が痛みである請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
トロンボキサンＡ2により誘起される障害が喘息である請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
トロンボキサンＡ2により誘起される障害が発達している腫瘍と関連した脈管形成である請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
個体においてトロンボキサンＡ2により誘起される障害の発症を予防し又は遅延させる方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することからなる、該障害の発症の予防又は遅延方法。
【請求項３３】
個体においてアデノシンにより誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項３４】
個体においてアデノシンにより誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項２に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項３５】
個体においてアデノシンにより誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項７に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項３６】
個体においてアデノシンにより誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項１２に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項３７】
アデノシンにより誘起される障害がニューロンの高められた電気興奮性と関連した中枢神経系の障害である請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
中枢神経系の障害がてんかんである請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
アデノシンにより誘起される障害が脳血流の減少と関連した中枢神経系の障害である請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
アデノシンにより誘起される障害が興奮性アミノ酸の放出の増加と関連した中枢神経系の障害である請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
中枢神経系の障害が発作である請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
アデノシンにより誘起される障害が脳虚血である請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
アデノシンにより誘起される障害がアデノシンにより誘起される脳虚血又は発作と関連したニューロン細胞死である請求項３３に記載の方法。
【請求項４４】
アデノシンにより誘起される障害が片頭痛である請求項３３に記載の方法。
【請求項４５】
アデノシンにより誘起される障害がパーキンソン病である請求項３３に記載の方法。
【請求項４６】
アデノシンにより誘起される障害がうっ血性心不全である請求項３３に記載の方法。
【請求項４７】
アデノシンにより誘起される障害が冠状動脈疾患である請求項３３に記載の方法。
【請求項４８】
アデノシンにより誘起される障害が高血圧である請求項３３に記載の方法。
【請求項４９】
アデノシンにより誘起される障害が腎不全である請求項３３に記載の方法。
【請求項５０】
アデノシンにより誘起される障害が緑内障である請求項３３に記載の方法。
【請求項５１】
アデノシンにより誘起される障害が喘息である請求項３３に記載の方法。
【請求項５２】
アデノシンにより誘起される障害が細胞毒性化学療法又は電離放射線療法と関連した骨髄抑制である請求項３３に記載の方法。
【請求項５３】
アデノシンにより誘起される障害が慢性炎症性障害である請求項３３に記載の方法。
【請求項５４】
個体において傷害の治癒を高める方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することからなる、該傷害の治癒を高める方法。
【請求項５５】
外科的処置に先立って傷害の治癒を高める、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
個体において胃腸器官の弛緩を誘発させる方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することからなる、該胃腸器官の弛緩の誘発方法。
【請求項５７】
該個体が過敏性腸症候群を患っている請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
細胞毒性化学療法又は電離放射線療法の現在の又はその後の適用に起因する骨髄抑制の発現の恐れがある個体において、細胞毒性化学療法又は電離放射線療法と関連した骨髄抑制の発症を予防し、減少させ又は遅延させる方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することからなる、該骨髄抑制の予防、減少又は遅延方法。
【請求項１】
製薬上許容できるキャリアーと１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩を含む製薬組成物。
【請求項２】
相当する（Ｓ）−エナンチオマーを実質上含まない（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物中の（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの総重量の８５重量％である請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
組成物中の（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの総重量の９０重量％である請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
組成物中の（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの総重量の９５重量％である請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
組成物中の（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの総重量の９９重量％である請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
相当する（Ｒ）−エナンチオマーを実質上含まない（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
組成物中の（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの総重量の８５重量％である請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
組成物中の（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの総重量の９０重量％である請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物中の（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの総重量の９５重量％である請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物中の（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその製薬上許容できる塩の量が１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの総重量の９９重量％である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの（Ｒ）−エナンチオマーと（Ｓ）−エナンチオマーとの混合物又はその製薬上許容できる塩を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
個体においてロイコトリエンＢ4により誘起される炎症性障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の治療方法。
【請求項１４】
個体においてロイコトリエンＢ4により誘起される炎症性障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項２に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の治療方法。
【請求項１５】
個体においてロイコトリエンＢ4により誘起される炎症性障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項７に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の治療方法。
【請求項１６】
個体においてロイコトリエンＢ4により誘起される炎症性障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項１２に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の治療方法。
【請求項１７】
該障害が炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、乾癬、リューマチ様関節炎及び放射線誘発胃腸炎よりなる群から選ばれる請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
炎症性疾病状態を発現する恐れがある個体においてロイコトリエンＢ4により誘起される炎症性障害の発症を予防し又は遅延させる方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の発症の予防又は遅延方法。
【請求項１９】
炎症性疾病状態を発現する恐れがある個体においてロイコトリエンＢ4により誘起される炎症性障害の発症を予防し又は遅延させる方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項２に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の発症の予防又は遅延方法。
【請求項２０】
炎症性疾病状態を発現する恐れがある個体においてロイコトリエンＢ4により誘起される炎症性障害の発症を予防し又は遅延させる方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項７に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の発症の予防又は遅延方法。
【請求項２１】
炎症性疾病状態を発現する恐れがある個体においてロイコトリエンＢ4により誘起される炎症性障害の発症を予防し又は遅延させる方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項１２に記載の組成物を投与することからなる、該炎症性障害の発症の予防又は遅延方法。
【請求項２２】
個体においてトロンボキサンＡ2により誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項２３】
個体においてトロンボキサンＡ2により誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項２に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項２４】
個体においてトロンボキサンＡ2により誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項７に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項２５】
個体においてトロンボキサンＡ2により誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項１２に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項２６】
トロンボキサンＡ2により誘起される障害が慢性炎症性障害である請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
慢性炎症性障害が慢性疲労症候群／線維筋肉痛、不妊、顎の骨壊死、多発性硬化症、鬱病、自閉症、クローン病、炎症性腸疾患、後期ライム病、シオグレン症候群、一過性虚血性発作、注意欠陥障害及びパーキンソン病よりなる群から選ばれる請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
トロンボキサンＡ2により誘起される障害が凝固の免疫系活性化を伴う請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
トロンボキサンＡ2により誘起される障害が痛みである請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
トロンボキサンＡ2により誘起される障害が喘息である請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
トロンボキサンＡ2により誘起される障害が発達している腫瘍と関連した脈管形成である請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
個体においてトロンボキサンＡ2により誘起される障害の発症を予防し又は遅延させる方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することからなる、該障害の発症の予防又は遅延方法。
【請求項３３】
個体においてアデノシンにより誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項３４】
個体においてアデノシンにより誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項２に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項３５】
個体においてアデノシンにより誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項７に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項３６】
個体においてアデノシンにより誘起される障害を治療する方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項１２に記載の組成物を投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項３７】
アデノシンにより誘起される障害がニューロンの高められた電気興奮性と関連した中枢神経系の障害である請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
中枢神経系の障害がてんかんである請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
アデノシンにより誘起される障害が脳血流の減少と関連した中枢神経系の障害である請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
アデノシンにより誘起される障害が興奮性アミノ酸の放出の増加と関連した中枢神経系の障害である請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
中枢神経系の障害が発作である請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
アデノシンにより誘起される障害が脳虚血である請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
アデノシンにより誘起される障害がアデノシンにより誘起される脳虚血又は発作と関連したニューロン細胞死である請求項３３に記載の方法。
【請求項４４】
アデノシンにより誘起される障害が片頭痛である請求項３３に記載の方法。
【請求項４５】
アデノシンにより誘起される障害がパーキンソン病である請求項３３に記載の方法。
【請求項４６】
アデノシンにより誘起される障害がうっ血性心不全である請求項３３に記載の方法。
【請求項４７】
アデノシンにより誘起される障害が冠状動脈疾患である請求項３３に記載の方法。
【請求項４８】
アデノシンにより誘起される障害が高血圧である請求項３３に記載の方法。
【請求項４９】
アデノシンにより誘起される障害が腎不全である請求項３３に記載の方法。
【請求項５０】
アデノシンにより誘起される障害が緑内障である請求項３３に記載の方法。
【請求項５１】
アデノシンにより誘起される障害が喘息である請求項３３に記載の方法。
【請求項５２】
アデノシンにより誘起される障害が細胞毒性化学療法又は電離放射線療法と関連した骨髄抑制である請求項３３に記載の方法。
【請求項５３】
アデノシンにより誘起される障害が慢性炎症性障害である請求項３３に記載の方法。
【請求項５４】
個体において傷害の治癒を高める方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することからなる、該傷害の治癒を高める方法。
【請求項５５】
外科的処置に先立って傷害の治癒を高める、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
個体において胃腸器官の弛緩を誘発させる方法であって、そのような治療の必要な場合に該個体に治療学的に有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することからなる、該胃腸器官の弛緩の誘発方法。
【請求項５７】
該個体が過敏性腸症候群を患っている請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
細胞毒性化学療法又は電離放射線療法の現在の又はその後の適用に起因する骨髄抑制の発現の恐れがある個体において、細胞毒性化学療法又は電離放射線療法と関連した骨髄抑制の発症を予防し、減少させ又は遅延させる方法であって、該個体に治療学的に有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することからなる、該骨髄抑制の予防、減少又は遅延方法。
【公表番号】特表２００６−５１０６３４（Ｐ２００６−５１０６３４Ａ）
【公表日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５７６０６（Ｐ２００４−５５７６０６）
【出願日】平成１５年１２月３日（２００３．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３８６４２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５００４０
【国際公開日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【出願人】（５０５２０５３８４）ヴェラ ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月３日（２００３．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３８６４２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５００４０
【国際公開日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【出願人】（５０５２０５３８４）ヴェラ ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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