１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法
【課題】効率的な１，２−ベンゾイソチアゾール化合物製造法の提供。
【解決手段】２−カルボニルベンゼンチオール化合物に対して、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させて、式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造する方法。
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
【解決手段】２−カルボニルベンゼンチオール化合物に対して、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させて、式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造する方法。
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の効率的製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
１，２−ベンゾイソチアゾール化合物は、種々の生理活性を持つことが知られており、抗不整脈薬（特許文献１、特許文献２）、殺線虫剤（特許文献３）、抗菌作用があり（非特許文献１）、利尿作用（非特許論文３）等があることが報告されている。したがって、１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を、効率的に合成することは重要なことである。
【０００３】
１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の合成方法としてこれまで、（ｉ）２−カルボニルベンゼンスルフェニルハライドとアンモニアとの環化反応（非特許文献３、非特許文献４）、（ｉｉ）メルカプトフェニルオキシムのポリリン酸による環化反応（非特許文献５）、（ｉｉｉ）２−チオ−ベンズアルドキシムの酸触媒による環化反応（特許文献４）、（ｉｖ）２−ハロ−ベンゼンカルボニル化合物に硫黄とアンモニアを反応させて一段階で環化させる方法（特許文献５，特許文献６）が知られている。
【０００４】
これらの方法において１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造する際、（ｉ）の方法においては、反応性の高い臭素などのハロゲンを使うため、副反応や装置の腐食の問題がある。（ｉｉ）、（ｉｖ）の反応においては高温の反応を要し、（ｉｉｉ）の反応においては、原料合成に悪臭を持つチオール化合物を過剰に用いるという問題点がある。このようなことから、安全しかも穏やかな反応条件で目的の１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造する方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ドイツ国特許２７３４８８２号明細書
【特許文献２】ドイツ国特許２７３４８６６号明細書
【特許文献３】特開平９−１８８６６８号公報
【特許文献４】特開平７−１４９７４４号公報
【特許文献５】特開昭５４−３６２６１号公報
【特許文献６】特開２００２−５３５６３号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】M. Soledade, C. Pedras, and M. Suchy, Bioorg. Med. Chem, 14, 714 (2006).
【非特許文献２】G. M. Shutske et al., J. Med. Chem., 26, 1307 (1983).
【非特許文献３】K. Fries and G. Brothuhn, Chem. Ber., 56, 1630 (1923).
【非特許文献４】K. Fries, K. Eishold, and B. Vahlgerg, Ann., 454, 264 (1927).
【非特許文献５】A. Ricci and A. Martani, Ann. Chim. (Rome), 53, 577 (1963).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を、安全かつ緩和な反応条件で効率的に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、２−カルボニルベンゼンチオール化合物に対してヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させると、硫黄原子のアミノ化反応が効率的に進行し、引き続いて分子内の脱水反応が起こり１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造することを見いだした。さらに、２−カルボニルベンゼンチオール化合物の原料となるＳ−チオカルバミン酸エステル化合物を用いて、塩基による加水分解後にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させて、１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造することができることを見いだして、本発明を完成させたものである。
【０００９】
すなわち、この出願は、以下の発明を提供するものである。
〈１〉下記一般式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）で表される２−カルボニルベンゼンチオール化合物に対して、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることを特徴とする１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法。
【化１】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
【化２】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
〈２〉反応を水酸化カリウムの存在下で行うことを特徴とする〈１〉に記載の１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法。
〈３〉下記一般式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｃ）で表されるＳ−チオカルバミン酸エステル化合物を加水分解した後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることを特徴とする１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法。
【化１】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
【化３】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。置換基Ｒ６、Ｒ７は炭素数１〜８の鎖状のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。またＲ６、Ｒ７は、互いに連結して環を形成してもよい。）
〈４〉加水分解を水酸化カリウムの存在下で行うことを特徴とする〈３〉に記載の１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明方法は、２−カルボニルベンゼンチオール化合物に対して、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を用いて硫黄原子のアミノ化反応をさせ、分子内で脱水環化反応をさせる方法により、効率よく１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を合成することができる。また、２−カルボニルベンゼンチオール化合物の原料となるＳ−チオカルバミン酸エステル化合物の加水分解を行い、２−カルボニルベンゼンチオール化合物を単離することなく反応を進行させることができる。これらの方法は、従来のハロゲン、ポリリン酸、あるいは硫黄−アンモニアを用いる製造法に比べ、穏やかな反応条件で製造することができる。
本発明で得られる１，２−ベンゾイソチアゾール化合物は、抗菌剤、防虫剤、除草剤の原料となる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の下記一般式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を第一の製造方法は、下記一般式（Ｂ）で表される２−カルボニルベンゼンチオール化合物に対して、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることを特徴とする。
【化１】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
【化２】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
【００１２】
また、本発明の上記一般式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の第二の製造方法は、下記一般式（Ｃ）で表されるＳ−チオカルバミン酸エステル化合物を加水分解した後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることを特徴とする。
【化３】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。置換基Ｒ６、Ｒ７は炭素数１〜８の鎖状のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。またＲ６、Ｒ７は、互いに連結して環を形成してもよい。）
【００１３】
本発明の目的生成物は、以下の一般式（Ａ）により示される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物である。
【化１】
前記式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。また、置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。
【００１４】
前記Ｒ１の炭素数１〜８のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル基等が挙げられる。
前記Ｒ１の炭素数６〜１０の芳香族基の具体例としては、フェニル、トリル（オルト、メタ、パラがある）、アニシル（オルト、メタ、パラがある）、クロロフェニル（オルト、メタ、パラがある）、キシリル、ナフチル基等が挙げられる。
前記Ｒ２〜Ｒ５の炭素数１〜８のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル基等が挙げられる。
前記Ｒ２〜Ｒ５の炭素数１〜８のアルコキシル基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、イソプロピロキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ペンチロキシ、イソペンチロキシ、ヘキシロキシ、イソヘキシロキシ、ヘプチロキシ、オクチロキシ基等が挙げられる。
前記Ｒ２〜Ｒ５のハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００１５】
本発明の前記一般式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の第一の製造方法は以下のとおりである。
下記一般式（Ｂ）で表される２−カルボニルベンゼンチオール化合物に対し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を用いて硫黄原子のアミノ化を行い、分子内で脱水反応を行う。
【化２】
前記式中、置換基Ｒ１〜Ｒ５は、前記一般式（Ａ）により示される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物のＲ１〜Ｒ５と同じである。
【００１６】
また、本発明の前記一般式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の第二の製造方法は以下の通りである。
下記一般式（Ｃ）で表されるＳ−チオカルバミン酸エステル化合物を加水分解した後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させて硫黄原子をアミノ化した後、分子内で脱水反応を行う。
【化３】
前記式中、置換基Ｒ１〜Ｒ５は、前記一般式（Ａ）により示される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物のＲ１〜Ｒ５と同じである。
前記式中、置換基Ｒ６、Ｒ７は炭素数１〜８の鎖状のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。Ｒ６、Ｒ７は、互いに連結して環を形成してもよい。
【００１７】
前記Ｒ６、Ｒ７の炭素数１〜８のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル基等が挙げられる。
前記Ｒ６、Ｒ７の炭素数６〜１０の芳香族基の具体例としては、フェニル、トリル（オルト、メタ、パラがある）、アニシル（オルト、メタ、パラがある）、クロロフェニル（オルト、メタ、パラがある）、キシリル、ナフチル基等が挙げられる。
前記Ｒ６、Ｒ７の置換基で互いに連結して環を形成している具体例としては、ＮＲ６Ｒ７として、ピロリジン基、ピペリジン基、２−メチルピペリジン基、４−メチルピペリジン基、モルホリン基、ピペラジン基、４−メチルピペラジン基、４−エチルピペラジン基等が挙げられる。
【００１８】
前記第一の製造方法を、２−メルカプトベンゾフェノン（ｂ）（一般式（Ｂ）においてＲ１＝Ｐｈ、Ｒ２〜Ｒ５＝Ｈ）と、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させて３−フェニル−１，２−ベンゾイソチアゾール（ａ）（一般式（Ａ）においてＲ１＝Ｐｈ、Ｒ２〜Ｒ５＝Ｈ）を合成する場合を例に取り説明する。
この反応は、新規反応であり、下記の反応機構により進行する。
【化４】
すなわち、ベンゼン環のメルカプト基がヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸の窒素原子を攻撃して、そこで置換反応が起こることによりアミノ化され、スルフェンアミド（ｄ）を与える。生じたアミノ基が分子内のカルボニル基を攻撃して脱水反応を起こすことにより、Ｃ＝Ｎ二重結合が生成して目的の１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を与えるものである。したがって、この反応機構からみて、一般式（Ｂ）で示される化合物として、置換基がＲ１＝Ｐｈ、Ｒ２〜Ｒ５＝Ｈである化合物（ｂ）だけでなく、置換基Ｒ１が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基、置換基Ｒ２〜Ｒ５が、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子で、置換基Ｒ２〜Ｒ５が、互いに連結して環を形成してナフタレン環を形成している構造を有しても同様な反応を示すことは明らかである。
【００１９】
この反応で用いるヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸の加える量は、２−メルカプトベンゼン環のメルカプト化合物に対して等モルでよいが、反応中にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸が分解することを考えて、１．２〜３．０倍モル等量加えるのがよい。
【００２０】
この反応は、好ましくは水酸化カリウムの存在下、反応溶媒中で行われる。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等の水溶性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒の形で使用してもかまわない。
【００２１】
反応温度は、−７８℃〜６０℃の範囲の温度で行う事ができる。この温度範囲以下の低温の場合には反応時間が遅くなり、この範囲を超えて高すぎる場合には、異常な分解反応や副反応が多い結果となる。このようなことから、前記温度範囲は、−２０℃〜２０℃の範囲であることが好ましい。
反応時間は、反応温度の種類により左右され、一概に定めることができないが、通常は０．２〜２時間である。
【００２２】
つぎに、前記本発明の第二の製造方法を、出発物質（ｃ）（一般式（Ｃ）においてＲ１＝Ｐｈ、Ｒ２〜Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６、Ｒ７＝Ｍｅ）を用いて、加水分解後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させて３−フェニル−１，２−ベンゾイソチアゾール（ａ）（一般式（Ａ）においてＲ１＝Ｐｈ、Ｒ２〜Ｒ５＝Ｈ）を合成する場合を例に取り説明する。
この反応は、新規反応であり、下記の反応機構により進行する。
【化５】
すなわち、Ｓ−ジメチルチオカルバミン酸エステルのカルボニル基に水酸化物イオンが攻撃してメルカプト基が生じる。この化合物を単離することなくヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させるが、メルカプト基はヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸の窒素原子を攻撃して、置換反応が起こることによりアミノ化され、スルフェンアミド（ｄ）を与える。生じたアミノ基が分子内のカルボニル基を攻撃して脱水反応を起こすことにより、Ｃ＝Ｎ二重結合が生成して目的の１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を与えるものである。したがって、この反応機構等からみて、一般式（Ｃ）で示される化合物として、置換基がＲ１＝Ｐｈ、Ｒ２〜Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６、Ｒ７＝Ｍｅである化合物（ｃ）だけでなく、置換基Ｒ１が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基、置換基Ｒ２〜Ｒ５が、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子であり、また置換基Ｒ２〜Ｒ５が、互いに連結して環を形成してナフタレン環を形成している場合、また置換基Ｒ６、Ｒ７は炭素数１〜８の鎖状のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表し、Ｒ６、Ｒ７が互いに連結して環を形成している構造を有しても同様な反応を示すことは明らかである。
【００２３】
この加水分解反応は好ましくは水酸化カリウムの存在下で行われる。水酸化カリウムの加える量は、Ｓ−チオカルバミン酸エステル化合物に対して等モルでよいが、反応を効率よく進行させるために、２〜１０等量加えるのがよい。
【００２４】
この加水分解反応は、反応溶媒中で行われる。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等の水溶性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒の形で使用してもかまわない。
【００２５】
この加水分解の反応温度は、２０〜１２０℃の範囲の温度で行う事ができる。この温度範囲以下の低温の場合には反応時間が遅くなり、この範囲を超えて高すぎる場合には、異常な分解反応や副反応が多い結果となる。このようなことから、前記温度範囲は、３０℃〜８０℃の範囲であることが好ましい。
反応時間は、反応温度の種類により左右され、一概に定めることができないが、通常は２〜１０時間である。
【００２６】
この加水分解反応終了後、反応溶液を冷却して生成物を単離することなく次のアミノ化反応を行う。
この反応で用いるヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸の加える量は、Ｓ−チオカルバミン酸エステル化合物に対して等モルでよいが、反応中にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸が分解することを考えて、１．２〜３．０倍モル等量加えるのがよい。
【００２７】
反応温度は、−７８℃〜６０℃の範囲の温度で行う事ができる。この温度範囲以下の低温の場合には反応時間が遅くなり、この範囲を超えて高すぎる場合には、異常な分解反応や副反応が多い結果となる。このようなことから、前記温度範囲は、−２０℃〜２０℃の範囲であることが好ましい。
反応時間は、反応温度の種類により左右され、一概に定めることができないが、通常は０．２〜２時間である。
【００２８】
前記反応の原料物質である（Ｃ）の製法の一例を挙げれば、Ｏ−チオカルバミン酸エステル化合物のNewman-Kwart転位反応による製造方法を挙げることができル。また、（Ｂ）の製法の一例を挙げれば、化合物（Ｃ）の塩基性条件下での加水分解による製造方法を挙げることができる。
【００２９】
本発明で得られる１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の具体例について例示すると、以下の化学式（１）〜（７）で示される化合物である。しかしながら、本発明方法の前記反応機構からみて、本発明法補はこれらの化合物の製法に限定されるものではないことはもちろんである。
【化６】
【００３０】
これらの化合物は、抗菌剤、防虫剤、除草剤の原料として用いられる。
【実施例】
【００３１】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。以下に述べる実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な化合物の一例を挙げたものであり、本発明はこれに限定されるものではない、また、製造された化合物（１）〜（６）は、前記で示された化合物（１）〜（６）に対応するものである。
【００３２】
実施例１
内容積１００ｍＬのガラス製容器中に、２−メルカプトベンゾフェノン（１ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（水酸化カリウム２００ｍｇを水１０ｍＬに溶解させた溶液）に入れ攪拌した。一方、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（水酸化カリウム３００ｍｇを水２０ｍＬに溶解させた溶液）に溶解させ、先ほどの基質溶液に水浴中で滴下、混合した。３０分後、塩化メチレンで生成物を抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去させ、祖生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製することにより、化合物（１）の１，２−ベンゾイソチアゾールを収率７７％で得ることができた。
1H-NMR (CDCl3): δ7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47-7.55 (4H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.96 (1H,d, J = 7.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.3 Hz). 13C-NMR (CDCl3): δ119.9, 124.8, 124.9, 127.4, 128.6, 128.7, 129.3, 133.7, 135.2, 153.4, 164.3. IR (KBr): νmax 3073, 3058, 1593, 1472, 1441, 1356 cm-1.
【００３３】
実施例２
実施例１において、２−メルカプトベンゾフェノンの代わりに２−メルカプトアセトフェノンを用いて同様な反応を行い、化合物（２）の３−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾールを収率９８％で得ることができた。
1H-NMR (CDCl3): δ2.74 (3H, s), 7.41 (1H t, J = 7.0 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.91 (2H, t, J = 7.9 Hz). 13C-NMR (CDCl3): δ17.3, 119.8, 123.3, 124.4, 127.4, 135.0, 152.0, 162.8. IR (neat): νmax 3066, 2927, 2855, 1595, 1489, 1434, 1384, 1344, 1322, 1255, 758, 731 cm-1.
【００３４】
実施例３
実施例１において、２−メルカプトベンゾフェノンの代わりに２−メルカプトベンズアルデヒドを用いて同様な反応を行い、化合物（３）の１，２−ベンゾイソチアゾールを収率６９％で得ることができた。
1H-NMR (CDCl3): δ 7.43-7.52 (2H, m), 7.96-8.06 (2H, m), 8.91 (1H,s). 13C-NMR (CDCl3): δ 119.6, 124.1, 124.0, 127.8, 136.0, 151.7, 155.0. IR (neat): νmax 3061, 1593, 1250, 1210, 1161, 1066, 1011, 883, 749 cm-1.
【００３５】
実施例４
実施例１において、２−メルカプトベンゾフェノンの代わりに５−メチル−２−メルカプトベンズアルデヒドを用いて同様な反応を行い、化合物（４）の５−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾールを収率４９％で得ることができた。
【００３６】
実施例５
実施例１において、２−メルカプトベンゾフェノンの代わりに３−メトキシ−２−メルカプトベンズアルデヒドを用いて同様な反応を行い、化合物（５）の７−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾールを収率６１％で得ることができた。
1H-NMR (CDCl3): δ 4.01 (3H, s), 6.88 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.64 (1H, d) ,8.88 (1H, s).
【００３７】
実施例６
実施例１において、２−メルカプトベンゾフェノンの代わりに２−メルカプト−１−ナフトアルデヒドを用いて同様な反応を行い、化合物（７）のナフトイソチアゾールを収率７６％で得ることができた。
1H-NMR (CDCl3): δ7.61 (1H t, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.46 (1H, s). 13C-NMR (CDCl3): δ117.3, 123.3, 126.3, 127.9, 128.7, 128.7, 129.0, 130.9, 132.5, 152.3, 152.8. IR (neat): νmax 3055, 1582, 1507, 1194, 807, 773, 734, 496 cm-1.
【００３８】
実施例７
内容積１００ｍＬのガラス製容器中に、２−ベンゾイルフェニル Ｓ−ジメチルチオカルバメイト（２ｍｍｏｌ）を５Ｎ水酸化カリウム水溶液（１０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、６０℃で５時間加熱した。反応液を冷却し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（水酸化カリウム３００ｍｇを水２０ｍＬに溶解させた溶液）に溶解させ、先ほどの基質溶液に水浴中で滴下、混合した。３０分後、塩化メチレンで生成物を抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去させ、祖生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製することにより、化合物（１）の１，２−ベンゾイソチアゾールを収率６７％で得ることができた。
【００３９】
実施例８
実施例７において、２−ベンゾイルフェニル Ｓ−ジメチルチオカルバメイトの代わりに２−アセチルフェニル Ｓ−ジメチルチオカルバメイトを用いて同様な反応を行い、化合物（２）の１，２−ベンゾイソチアゾールを収率７７％で得ることができた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の効率的製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
１，２−ベンゾイソチアゾール化合物は、種々の生理活性を持つことが知られており、抗不整脈薬（特許文献１、特許文献２）、殺線虫剤（特許文献３）、抗菌作用があり（非特許文献１）、利尿作用（非特許論文３）等があることが報告されている。したがって、１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を、効率的に合成することは重要なことである。
【０００３】
１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の合成方法としてこれまで、（ｉ）２−カルボニルベンゼンスルフェニルハライドとアンモニアとの環化反応（非特許文献３、非特許文献４）、（ｉｉ）メルカプトフェニルオキシムのポリリン酸による環化反応（非特許文献５）、（ｉｉｉ）２−チオ−ベンズアルドキシムの酸触媒による環化反応（特許文献４）、（ｉｖ）２−ハロ−ベンゼンカルボニル化合物に硫黄とアンモニアを反応させて一段階で環化させる方法（特許文献５，特許文献６）が知られている。
【０００４】
これらの方法において１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造する際、（ｉ）の方法においては、反応性の高い臭素などのハロゲンを使うため、副反応や装置の腐食の問題がある。（ｉｉ）、（ｉｖ）の反応においては高温の反応を要し、（ｉｉｉ）の反応においては、原料合成に悪臭を持つチオール化合物を過剰に用いるという問題点がある。このようなことから、安全しかも穏やかな反応条件で目的の１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造する方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ドイツ国特許２７３４８８２号明細書
【特許文献２】ドイツ国特許２７３４８６６号明細書
【特許文献３】特開平９−１８８６６８号公報
【特許文献４】特開平７−１４９７４４号公報
【特許文献５】特開昭５４−３６２６１号公報
【特許文献６】特開２００２−５３５６３号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】M. Soledade, C. Pedras, and M. Suchy, Bioorg. Med. Chem, 14, 714 (2006).
【非特許文献２】G. M. Shutske et al., J. Med. Chem., 26, 1307 (1983).
【非特許文献３】K. Fries and G. Brothuhn, Chem. Ber., 56, 1630 (1923).
【非特許文献４】K. Fries, K. Eishold, and B. Vahlgerg, Ann., 454, 264 (1927).
【非特許文献５】A. Ricci and A. Martani, Ann. Chim. (Rome), 53, 577 (1963).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を、安全かつ緩和な反応条件で効率的に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、２−カルボニルベンゼンチオール化合物に対してヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させると、硫黄原子のアミノ化反応が効率的に進行し、引き続いて分子内の脱水反応が起こり１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造することを見いだした。さらに、２−カルボニルベンゼンチオール化合物の原料となるＳ−チオカルバミン酸エステル化合物を用いて、塩基による加水分解後にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させて、１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造することができることを見いだして、本発明を完成させたものである。
【０００９】
すなわち、この出願は、以下の発明を提供するものである。
〈１〉下記一般式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）で表される２−カルボニルベンゼンチオール化合物に対して、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることを特徴とする１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法。
【化１】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
【化２】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
〈２〉反応を水酸化カリウムの存在下で行うことを特徴とする〈１〉に記載の１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法。
〈３〉下記一般式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｃ）で表されるＳ−チオカルバミン酸エステル化合物を加水分解した後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることを特徴とする１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法。
【化１】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
【化３】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。置換基Ｒ６、Ｒ７は炭素数１〜８の鎖状のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。またＲ６、Ｒ７は、互いに連結して環を形成してもよい。）
〈４〉加水分解を水酸化カリウムの存在下で行うことを特徴とする〈３〉に記載の１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明方法は、２−カルボニルベンゼンチオール化合物に対して、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を用いて硫黄原子のアミノ化反応をさせ、分子内で脱水環化反応をさせる方法により、効率よく１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を合成することができる。また、２−カルボニルベンゼンチオール化合物の原料となるＳ−チオカルバミン酸エステル化合物の加水分解を行い、２−カルボニルベンゼンチオール化合物を単離することなく反応を進行させることができる。これらの方法は、従来のハロゲン、ポリリン酸、あるいは硫黄−アンモニアを用いる製造法に比べ、穏やかな反応条件で製造することができる。
本発明で得られる１，２−ベンゾイソチアゾール化合物は、抗菌剤、防虫剤、除草剤の原料となる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の下記一般式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を第一の製造方法は、下記一般式（Ｂ）で表される２−カルボニルベンゼンチオール化合物に対して、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることを特徴とする。
【化１】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
【化２】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
【００１２】
また、本発明の上記一般式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の第二の製造方法は、下記一般式（Ｃ）で表されるＳ−チオカルバミン酸エステル化合物を加水分解した後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることを特徴とする。
【化３】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。置換基Ｒ６、Ｒ７は炭素数１〜８の鎖状のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。またＲ６、Ｒ７は、互いに連結して環を形成してもよい。）
【００１３】
本発明の目的生成物は、以下の一般式（Ａ）により示される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物である。
【化１】
前記式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。また、置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。
【００１４】
前記Ｒ１の炭素数１〜８のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル基等が挙げられる。
前記Ｒ１の炭素数６〜１０の芳香族基の具体例としては、フェニル、トリル（オルト、メタ、パラがある）、アニシル（オルト、メタ、パラがある）、クロロフェニル（オルト、メタ、パラがある）、キシリル、ナフチル基等が挙げられる。
前記Ｒ２〜Ｒ５の炭素数１〜８のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル基等が挙げられる。
前記Ｒ２〜Ｒ５の炭素数１〜８のアルコキシル基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、イソプロピロキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ペンチロキシ、イソペンチロキシ、ヘキシロキシ、イソヘキシロキシ、ヘプチロキシ、オクチロキシ基等が挙げられる。
前記Ｒ２〜Ｒ５のハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００１５】
本発明の前記一般式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の第一の製造方法は以下のとおりである。
下記一般式（Ｂ）で表される２−カルボニルベンゼンチオール化合物に対し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を用いて硫黄原子のアミノ化を行い、分子内で脱水反応を行う。
【化２】
前記式中、置換基Ｒ１〜Ｒ５は、前記一般式（Ａ）により示される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物のＲ１〜Ｒ５と同じである。
【００１６】
また、本発明の前記一般式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の第二の製造方法は以下の通りである。
下記一般式（Ｃ）で表されるＳ−チオカルバミン酸エステル化合物を加水分解した後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させて硫黄原子をアミノ化した後、分子内で脱水反応を行う。
【化３】
前記式中、置換基Ｒ１〜Ｒ５は、前記一般式（Ａ）により示される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物のＲ１〜Ｒ５と同じである。
前記式中、置換基Ｒ６、Ｒ７は炭素数１〜８の鎖状のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。Ｒ６、Ｒ７は、互いに連結して環を形成してもよい。
【００１７】
前記Ｒ６、Ｒ７の炭素数１〜８のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル基等が挙げられる。
前記Ｒ６、Ｒ７の炭素数６〜１０の芳香族基の具体例としては、フェニル、トリル（オルト、メタ、パラがある）、アニシル（オルト、メタ、パラがある）、クロロフェニル（オルト、メタ、パラがある）、キシリル、ナフチル基等が挙げられる。
前記Ｒ６、Ｒ７の置換基で互いに連結して環を形成している具体例としては、ＮＲ６Ｒ７として、ピロリジン基、ピペリジン基、２−メチルピペリジン基、４−メチルピペリジン基、モルホリン基、ピペラジン基、４−メチルピペラジン基、４−エチルピペラジン基等が挙げられる。
【００１８】
前記第一の製造方法を、２−メルカプトベンゾフェノン（ｂ）（一般式（Ｂ）においてＲ１＝Ｐｈ、Ｒ２〜Ｒ５＝Ｈ）と、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させて３−フェニル−１，２−ベンゾイソチアゾール（ａ）（一般式（Ａ）においてＲ１＝Ｐｈ、Ｒ２〜Ｒ５＝Ｈ）を合成する場合を例に取り説明する。
この反応は、新規反応であり、下記の反応機構により進行する。
【化４】
すなわち、ベンゼン環のメルカプト基がヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸の窒素原子を攻撃して、そこで置換反応が起こることによりアミノ化され、スルフェンアミド（ｄ）を与える。生じたアミノ基が分子内のカルボニル基を攻撃して脱水反応を起こすことにより、Ｃ＝Ｎ二重結合が生成して目的の１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を与えるものである。したがって、この反応機構からみて、一般式（Ｂ）で示される化合物として、置換基がＲ１＝Ｐｈ、Ｒ２〜Ｒ５＝Ｈである化合物（ｂ）だけでなく、置換基Ｒ１が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基、置換基Ｒ２〜Ｒ５が、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子で、置換基Ｒ２〜Ｒ５が、互いに連結して環を形成してナフタレン環を形成している構造を有しても同様な反応を示すことは明らかである。
【００１９】
この反応で用いるヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸の加える量は、２−メルカプトベンゼン環のメルカプト化合物に対して等モルでよいが、反応中にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸が分解することを考えて、１．２〜３．０倍モル等量加えるのがよい。
【００２０】
この反応は、好ましくは水酸化カリウムの存在下、反応溶媒中で行われる。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等の水溶性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒の形で使用してもかまわない。
【００２１】
反応温度は、−７８℃〜６０℃の範囲の温度で行う事ができる。この温度範囲以下の低温の場合には反応時間が遅くなり、この範囲を超えて高すぎる場合には、異常な分解反応や副反応が多い結果となる。このようなことから、前記温度範囲は、−２０℃〜２０℃の範囲であることが好ましい。
反応時間は、反応温度の種類により左右され、一概に定めることができないが、通常は０．２〜２時間である。
【００２２】
つぎに、前記本発明の第二の製造方法を、出発物質（ｃ）（一般式（Ｃ）においてＲ１＝Ｐｈ、Ｒ２〜Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６、Ｒ７＝Ｍｅ）を用いて、加水分解後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させて３−フェニル−１，２−ベンゾイソチアゾール（ａ）（一般式（Ａ）においてＲ１＝Ｐｈ、Ｒ２〜Ｒ５＝Ｈ）を合成する場合を例に取り説明する。
この反応は、新規反応であり、下記の反応機構により進行する。
【化５】
すなわち、Ｓ−ジメチルチオカルバミン酸エステルのカルボニル基に水酸化物イオンが攻撃してメルカプト基が生じる。この化合物を単離することなくヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させるが、メルカプト基はヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸の窒素原子を攻撃して、置換反応が起こることによりアミノ化され、スルフェンアミド（ｄ）を与える。生じたアミノ基が分子内のカルボニル基を攻撃して脱水反応を起こすことにより、Ｃ＝Ｎ二重結合が生成して目的の１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を与えるものである。したがって、この反応機構等からみて、一般式（Ｃ）で示される化合物として、置換基がＲ１＝Ｐｈ、Ｒ２〜Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６、Ｒ７＝Ｍｅである化合物（ｃ）だけでなく、置換基Ｒ１が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基、置換基Ｒ２〜Ｒ５が、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子であり、また置換基Ｒ２〜Ｒ５が、互いに連結して環を形成してナフタレン環を形成している場合、また置換基Ｒ６、Ｒ７は炭素数１〜８の鎖状のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表し、Ｒ６、Ｒ７が互いに連結して環を形成している構造を有しても同様な反応を示すことは明らかである。
【００２３】
この加水分解反応は好ましくは水酸化カリウムの存在下で行われる。水酸化カリウムの加える量は、Ｓ−チオカルバミン酸エステル化合物に対して等モルでよいが、反応を効率よく進行させるために、２〜１０等量加えるのがよい。
【００２４】
この加水分解反応は、反応溶媒中で行われる。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等の水溶性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒の形で使用してもかまわない。
【００２５】
この加水分解の反応温度は、２０〜１２０℃の範囲の温度で行う事ができる。この温度範囲以下の低温の場合には反応時間が遅くなり、この範囲を超えて高すぎる場合には、異常な分解反応や副反応が多い結果となる。このようなことから、前記温度範囲は、３０℃〜８０℃の範囲であることが好ましい。
反応時間は、反応温度の種類により左右され、一概に定めることができないが、通常は２〜１０時間である。
【００２６】
この加水分解反応終了後、反応溶液を冷却して生成物を単離することなく次のアミノ化反応を行う。
この反応で用いるヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸の加える量は、Ｓ−チオカルバミン酸エステル化合物に対して等モルでよいが、反応中にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸が分解することを考えて、１．２〜３．０倍モル等量加えるのがよい。
【００２７】
反応温度は、−７８℃〜６０℃の範囲の温度で行う事ができる。この温度範囲以下の低温の場合には反応時間が遅くなり、この範囲を超えて高すぎる場合には、異常な分解反応や副反応が多い結果となる。このようなことから、前記温度範囲は、−２０℃〜２０℃の範囲であることが好ましい。
反応時間は、反応温度の種類により左右され、一概に定めることができないが、通常は０．２〜２時間である。
【００２８】
前記反応の原料物質である（Ｃ）の製法の一例を挙げれば、Ｏ−チオカルバミン酸エステル化合物のNewman-Kwart転位反応による製造方法を挙げることができル。また、（Ｂ）の製法の一例を挙げれば、化合物（Ｃ）の塩基性条件下での加水分解による製造方法を挙げることができる。
【００２９】
本発明で得られる１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の具体例について例示すると、以下の化学式（１）〜（７）で示される化合物である。しかしながら、本発明方法の前記反応機構からみて、本発明法補はこれらの化合物の製法に限定されるものではないことはもちろんである。
【化６】
【００３０】
これらの化合物は、抗菌剤、防虫剤、除草剤の原料として用いられる。
【実施例】
【００３１】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。以下に述べる実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な化合物の一例を挙げたものであり、本発明はこれに限定されるものではない、また、製造された化合物（１）〜（６）は、前記で示された化合物（１）〜（６）に対応するものである。
【００３２】
実施例１
内容積１００ｍＬのガラス製容器中に、２−メルカプトベンゾフェノン（１ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（水酸化カリウム２００ｍｇを水１０ｍＬに溶解させた溶液）に入れ攪拌した。一方、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（水酸化カリウム３００ｍｇを水２０ｍＬに溶解させた溶液）に溶解させ、先ほどの基質溶液に水浴中で滴下、混合した。３０分後、塩化メチレンで生成物を抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去させ、祖生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製することにより、化合物（１）の１，２−ベンゾイソチアゾールを収率７７％で得ることができた。
1H-NMR (CDCl3): δ7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47-7.55 (4H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.96 (1H,d, J = 7.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.3 Hz). 13C-NMR (CDCl3): δ119.9, 124.8, 124.9, 127.4, 128.6, 128.7, 129.3, 133.7, 135.2, 153.4, 164.3. IR (KBr): νmax 3073, 3058, 1593, 1472, 1441, 1356 cm-1.
【００３３】
実施例２
実施例１において、２−メルカプトベンゾフェノンの代わりに２−メルカプトアセトフェノンを用いて同様な反応を行い、化合物（２）の３−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾールを収率９８％で得ることができた。
1H-NMR (CDCl3): δ2.74 (3H, s), 7.41 (1H t, J = 7.0 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.91 (2H, t, J = 7.9 Hz). 13C-NMR (CDCl3): δ17.3, 119.8, 123.3, 124.4, 127.4, 135.0, 152.0, 162.8. IR (neat): νmax 3066, 2927, 2855, 1595, 1489, 1434, 1384, 1344, 1322, 1255, 758, 731 cm-1.
【００３４】
実施例３
実施例１において、２−メルカプトベンゾフェノンの代わりに２−メルカプトベンズアルデヒドを用いて同様な反応を行い、化合物（３）の１，２−ベンゾイソチアゾールを収率６９％で得ることができた。
1H-NMR (CDCl3): δ 7.43-7.52 (2H, m), 7.96-8.06 (2H, m), 8.91 (1H,s). 13C-NMR (CDCl3): δ 119.6, 124.1, 124.0, 127.8, 136.0, 151.7, 155.0. IR (neat): νmax 3061, 1593, 1250, 1210, 1161, 1066, 1011, 883, 749 cm-1.
【００３５】
実施例４
実施例１において、２−メルカプトベンゾフェノンの代わりに５−メチル−２−メルカプトベンズアルデヒドを用いて同様な反応を行い、化合物（４）の５−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾールを収率４９％で得ることができた。
【００３６】
実施例５
実施例１において、２−メルカプトベンゾフェノンの代わりに３−メトキシ−２−メルカプトベンズアルデヒドを用いて同様な反応を行い、化合物（５）の７−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾールを収率６１％で得ることができた。
1H-NMR (CDCl3): δ 4.01 (3H, s), 6.88 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.64 (1H, d) ,8.88 (1H, s).
【００３７】
実施例６
実施例１において、２−メルカプトベンゾフェノンの代わりに２−メルカプト−１−ナフトアルデヒドを用いて同様な反応を行い、化合物（７）のナフトイソチアゾールを収率７６％で得ることができた。
1H-NMR (CDCl3): δ7.61 (1H t, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.46 (1H, s). 13C-NMR (CDCl3): δ117.3, 123.3, 126.3, 127.9, 128.7, 128.7, 129.0, 130.9, 132.5, 152.3, 152.8. IR (neat): νmax 3055, 1582, 1507, 1194, 807, 773, 734, 496 cm-1.
【００３８】
実施例７
内容積１００ｍＬのガラス製容器中に、２−ベンゾイルフェニル Ｓ−ジメチルチオカルバメイト（２ｍｍｏｌ）を５Ｎ水酸化カリウム水溶液（１０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、６０℃で５時間加熱した。反応液を冷却し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（水酸化カリウム３００ｍｇを水２０ｍＬに溶解させた溶液）に溶解させ、先ほどの基質溶液に水浴中で滴下、混合した。３０分後、塩化メチレンで生成物を抽出、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去させ、祖生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製することにより、化合物（１）の１，２−ベンゾイソチアゾールを収率６７％で得ることができた。
【００３９】
実施例８
実施例７において、２−ベンゾイルフェニル Ｓ−ジメチルチオカルバメイトの代わりに２−アセチルフェニル Ｓ−ジメチルチオカルバメイトを用いて同様な反応を行い、化合物（２）の１，２−ベンゾイソチアゾールを収率７７％で得ることができた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）で表される２−カルボニルベンゼンチオール化合物に対して、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることを特徴とする１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法。
【化１】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
【化２】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
【請求項２】
反応を水酸化カリウムの存在下で行うことを特徴とする請求項１に記載の１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法。
【請求項３】
下記一般式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｃ）で表されるＳ−チオカルバミン酸エステル化合物を加水分解した後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることを特徴とする１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法。
【化１】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
【化３】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。置換基Ｒ６、Ｒ７は炭素数１〜８の鎖状のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。またＲ６、Ｒ７は、互いに連結して環を形成してもよい。）
【請求項４】
加水分解を水酸化カリウムの存在下で行うことを特徴とする請求項３に記載の１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法。
【請求項１】
下記一般式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）で表される２−カルボニルベンゼンチオール化合物に対して、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることを特徴とする１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法。
【化１】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
【化２】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
【請求項２】
反応を水酸化カリウムの存在下で行うことを特徴とする請求項１に記載の１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法。
【請求項３】
下記一般式（Ａ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｃ）で表されるＳ−チオカルバミン酸エステル化合物を加水分解した後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることを特徴とする１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法。
【化１】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。）
【化３】
（式中、置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。置換基Ｒ２〜Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、フェニル基、ニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。また置換基Ｒ２〜Ｒ５は、互いに連結して環を形成してもよく、このことによりナフタレン環を形成してもよい。置換基Ｒ６、Ｒ７は炭素数１〜８の鎖状のアルキル基、炭素数６〜１０の芳香族基を表す。またＲ６、Ｒ７は、互いに連結して環を形成してもよい。）
【請求項４】
加水分解を水酸化カリウムの存在下で行うことを特徴とする請求項３に記載の１，２−ベンゾイソチアゾール化合物の製造方法。
【公開番号】特開２０１０−１７３９５４（Ｐ２０１０−１７３９５４Ａ）
【公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１６７１６（Ｐ２００９−１６７１６）
【出願日】平成２１年１月２８日（２００９．１．２８）
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月２８日（２００９．１．２８）
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【Ｆターム（参考）】
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