１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを得る方法
本発明による方法は、（ａ）イソプロパノールへの溶解およびその後の結晶化によって１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＶＡ−２９１４）イソプロパノールヘミソルベートの結晶を形成させ、（ｂ）ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶を分離し、（ｃ）このＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートをＶＡ−２９１４に転換することを含んでなる。化合物ＶＡ−２９１４は、治療および避妊に関する婦人科適応症、およびクッシング症候群や緑内障の治療に有用な抗プロゲステロンおよび抗グルココルチコイド作用を有するステロイドである。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを、そのイソプロパノールヘミソルベートから得る方法に関する。
【０００２】
背景技術
式：
【化１】
を有する化合物１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（以下「ＶＡ−２９１４」という）は、治療および避妊に関する婦人科適応症（子宮線維腫、子宮内膜症）、およびクッシング症候群および緑内障の治療に有用な、抗プロゲステロン作用および抗グルココルチコイド作用を有する既知ステロイドである。上記化合物並びにこれを得る方法は米国特許第４，９５４，４９０号明細書に記載されている。
【０００３】
ＶＡ−２９１４の他の合成法は、米国特許第５，９２９，２６２号明細書に開示されている。この米国特許第５，９２９，２６２号明細書の実施例７に記載の方法によって得られる最終生成物は、融点が１８３℃〜１８５℃の黄色結晶状の生成物として記載されている。この黄色の存在は、不純物、主としてフェノール化合物の存在を示唆している。
【発明の概要】
【０００４】
今般、高純度で得ることができるＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートが、ＶＡ−２９１４の製造における有用な中間体であることを見出した。上記イソプロパノールヘミソルベートを、エタノール／水またはエチルエーテルのような適当な溶媒から再結晶すると、白色のＶＡ−２９１４が得られ、これが高純度で得られたことを示唆している。
【０００５】
従って、本発明の一つの態様によれば、ＶＡ−２９１４を得る方法であって、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートを得て、これをＶＡ−２９１４に転換することを含んでなる方法が提供される。
【０００６】
本発明の他の態様によれば、上記ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートであって、その赤外（ＩＲ）スペクトル、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるその発熱量、およびそのＸ線回折図（ＸＲＤ）によって同定および特性決定されたものが提供される。上記ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベート中のイソプロパノール含量（約５．９％）は、ガスクロマトグラフィーによって決定し、内部標準法によって分析した。
【０００７】
本発明の他の態様によれば、ＶＡ−２９１４とイソプロパノールとから上記ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートを得る方法が提供される。
【０００８】
本発明の他の態様によれば、ＶＡ−２９１４の取得または粗製ＶＡ−２９１４の精製における、上記ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの使用が提供される。粗製ＶＡ−２９１４化合物は、当技術分野において公知の方法によって得ることができる。しかしながら、特定の実施態様では、粗製ＶＡ−２９１４化合物は、化合物３，３−（１，２−エタンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン［カルビノールアセテート］から得られ、これは本発明の他の態様となる。
【０００９】
図面の簡単な説明
図１は、Perkin Elmer 1600 Fourier Transform IR (FT-IR)分光光度計において臭化カリウムペレットで測定した、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶形の赤外（ＩＲ）吸収スペクトルを示すグラフである。透過率をＹ軸に示し、波数をＸ軸上に示す（ｃｍ−１）。
【００１０】
図２は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）による、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶形の発熱量を示すグラフである。単位時間当たりに吸収または透過したエネルギー（ｍＷ）をＹ軸上に示し、温度（℃）と時間（分）をＸ軸上に示す。
【００１１】
図３は、Debye-Scherrer INEL CPS-120装置において、波長α１が１．５４０６０オングストローム（Å）、波長α２が１．５４４３９Å、強度比α１／α２が０．５、電圧４０ｋＶ、および電流強度が３０ｍＡである放射線源を用いて得た、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶形の粉体Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルを示すグラフである。Ｙ軸はパルスを示し、Ｘ軸は角度２θを示す。
【００１２】
図４は、Perkin Elmer 1600 Fourier Transform IR (FT-IR)分光光度計において臭化カリウムペレットで測定した、エチルエーテルまたはエタノール／水からの再結晶によって得たＶＡ−２９１４の結晶形［米国特許第５，９２９，２６２号明細書］の赤外（ＩＲ）吸収スペクトルを示すグラフである。透過率をＹ軸に示し、波数をＸ軸上に示す（ｃｍ−１）。
【００１３】
図５は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）による、エチルエーテルまたはエタノール／水からの再結晶によって得たＶＡ−２９１４の結晶形［米国特許第５，９２９，２６２号明細書］の発熱量を示すグラフである。単位時間当たりに吸収または透過したエネルギー（ｍＷ）をＹ軸上に示し、温度（℃）と時間（分）をＸ軸上に示す。
【００１４】
図６は、Debye-Scherrer INEL CPS-120装置において、波長α１が１．５４０６０オングストローム（Å）、波長α２が１．５４４３９Å、強度比α１／α２が０．５、電圧４０ｋＶ、および電流強度が３０ｍＡである放射線源を用いて得た、エチルエーテルまたはエタノール／水からの再結晶によって得たＶＡ−２９１４の結晶形［米国特許第５，９２９，２６２号明細書］の粉体Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルを示すグラフである。Ｙ軸はパルスを示し、Ｘ軸は角度２θを示す。
【００１５】
図７は、（ｉ）エチルエーテルまたはエタノール／水からの再結晶によって得たＶＡ−２９１４の結晶形［米国特許第５，９２９，２６２号明細書］および（ｉｉ）ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶形についての、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）による発熱量を示すグラフである。単位時間当たりに吸収または透過したエネルギー（ｍＷ）をＹ軸上に示し、温度（℃）と時間（分）をＸ軸上に示す。
【発明の具体的説明】
【００１６】
ＶＡ−２９１４の入手
本発明の第一の態様によれば、ＶＡ−２９１４を得る方法であって、高純度のＶＡ−２９１４の取得における中間体として有用な新規なＶＡ−２９１４の結晶形、具体的にはそのイソプロパノールヘミソルベートを、確実に再現性のある様式で得ることができる条件下で、ＶＡ−２９１４をイソプロパノールから再結晶することを含んでなる方法が提供される。
【００１７】
より具体的には、本発明により提供されるＶＡ−２９１４を得る方法は、
ａ）ＶＡ−２９１４をイソプロパノール中で結晶化させることによってＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶を形成させること、
ｂ）ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶を分離すること、および
ｃ）ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートをＶＡ−２９１４に転換すること
を含んでなる。
【００１８】
ＶＡ−２９１４化合物は、当技術分野において公知の方法のいずれによっても得ることができる（例えば、米国特許第４，９５４，４９０号明細書および米国特許第５，９２９，２６２号明細書を参照）。しかしながら、特定の実施態様では、前記ＶＡ−２９１４は、本明細書においてカルビノールアセテートと呼ばれる３，３−（１，２−エタンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オンから、例えば酸加水分解によって、ケトンを脱保護し、該化合物を脱水してＶＡ−２９１４を得ることを含んでなる方法によって得ることができる。原則として、セタール基を加水分解して、５位にあるヒドロキシル基を除去することができる任意の有機酸または無機酸、例えば、硫酸、トリフルオロ酢酸、硫酸一カリウムなどを用いることができる。
【００１９】
ＶＡ−２９１４をイソプロパノール中で結晶化させることによるＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶の形成は、ＶＡ−２９１４をイソプロパノールに予め溶解させた後、前記ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶を形成させることを含んでなる。ＶＡ−２９１４のイソプロパノールへの溶解は、好ましくは加熱下で行ってその溶解を促進した後、得られる溶液を、所望により攪拌下において、冷却して、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶を形成させる。特定の実施態様では、ＶＡ−２９１４とイソプロパノールとの混合物を、７５℃と溶媒の還流温度との間の温度でＶＡ−２９１４が完全に溶解するまで加熱し、次いで、ＶＡ−２９１４のイソプロパノール溶液を０℃〜３０℃の温度で冷却し、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶を生成させる。
【００２０】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶の分離は、任意の通常の方法によって行うことができる。特定の実施態様では、得られた結晶を濾過によって分離する。
【００２１】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートのＶＡ−２９１４への転換は、例えば、適当な溶媒中での再結晶によって行うことができる。特定の実施態様では、ＶＡ−２９１４は、エタノール／水およびエチルエーテルから選択される溶媒中でのイソプロパノールヘミソルベートの再結晶によって得られる。このようにして得たＶＡ−２９１４は、その赤外（ＩＲ）スペクトル、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるその発熱量、およびそのＸ線回折（ＸＲＤ）図によって同定され、得られた結果［図４−７参照］は、米国特許第５，９２９，２６２号明細書に開示の方法により、エチルエーテルまたはエタノール／水からの再結晶によって得たＶＡ−２９１４の結晶形の結果に相当する。
【００２２】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベート
本発明の他の態様によれば、新規なＶＡ−２９１４の結晶形、特に、ＩＲ分光光度法、ＤＳＣおよびＸＲＤによって同定および特性決定された結晶形であるＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートが提供される。
【００２３】
この新規なＶＡ−２９１４の結晶形は、ガスクロマトグラフィーによって明らかにされているように、イソプロパノールヘミソルベートであり、そのイソプロパノール含量は約５．９重量％である［実施例５参照］。
【００２４】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートは以下の特徴を示す：
図１に示したスペクトルと実質的に同様な、１６８４、１６６０、１６０９、１５９５、１５６０、１５４３、１５１３、１４７６、１４５８、１４３８、１３９４、１３６４、１３５３、１３１７、１３０３、１２６０、１２３５、１２１４、１２０１、１１６８、１１３７、１０８９、１０７６、１０６３、１０４２、１０１５、９６５、９４９、９２２、８６３、８３０、８２２、７９５、７７１、７３４、６９９、６６８、６４２、６１７、６０８、５９２、５７４、５３７、４９５および４６７ｃｍ−１に有意なバンドを有する臭化カリウムペレットのＩＲスペクトルを示し、
ＤＳＣによる発熱量記録によって約１５６℃にピークが示され、これは高温での上記結晶形の吸熱による融解現象と一致し（図２参照）［ＤＳＣ記録は、Mettler Toledo Star System装置中で、１０℃−２００℃の温度、加熱速度１０℃／分で密閉容器中で行った］、
Debye-Scherrer INEL CPS-120装置において、波長α１が１．５４０６０Å、波長α２が１．５４４３９Å、波長強度比α１／α２が０．５、電圧４０ｋＶ、および電流強度が３０ｍＡである放射線源を用いた場合に、図３に示したものと実質的に同様な、８．８６０、９．０８５および１６．３７５°の２θに特徴的ピークを有するＸ線回折（ＸＲＤ）の回折図（粉体）を示し、さらに具体的には、上記結晶形のＸＲＤ分析（粉体）は、表１に挙げられた特性値を示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートのＩＲ、ＤＳＣおよびＸＲＤ分析および特性決定、ならびにそのエチルエーテルまたはエタノール／水中での再結晶によって得たＶＡ−２９１４化合物［米国特許第５，９２９，２６２号明細書］のＩＲ、ＤＳＣおよびＸＲＤによる対応する分析値との比較により、上記イソプロパノールヘミソルベートが新規なＶＡ−２９１４の結晶形であることが示されている。
【００２７】
エチルエーテルまたはエタノール／水中での再結晶によって得たＶＡ−２９１４化合物［米国特許第５，９２９，２６２号明細書］は、下記の特徴を示す：
図４に示したスペクトルと実質的に同様な、１６８４、１６６１、１６１１、１５９５、１５６０、１５４２、１５１７、１４９９、１４５８、１４３８、１３９０、１３６４、１３５０、１３０４、１２５３、１２３６、１２０２、１１６７、１１４７、１０７７、１０６４、１０２３、９６５、９５２、９２１、８６７、８３２、８０９、７６７、６９９、６６８、６１５、５７５、５４０および４９５ｃｍ−１に有意なバンドを有する臭化カリウムペレットのＩＲスペクトルを示し、
ＤＳＣによる発熱量記録によって１８９℃にピークが示され、これは高温での上記結晶形の吸熱による融解現象と一致し（図５参照）［ＤＳＣ記録は、Mettler Toledo Star System装置中で、１０℃−２００℃の温度、加熱速度１０℃／分で密閉容器中で行った］、
Debye-Scherrer INEL CPS-120装置において、波長α１が１．５４０６０Å、波長α２が１．５４４３９Å、波長強度比α１／α２が０．５、電圧４０ｋＶ、および電流強度が３０ｍＡである放射線源を用いた場合に、図６に示したものと実質的に同様な、９．１１０および１６．９６５°の２θに特徴的ピークを有するＸ線回折（ＸＲＤ）の回折図を示し、さらに具体的には、上記結晶形のＸＲＤ分析は、表２に挙げられた特性値を示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】
さらに、ＤＳＣによる発熱量記録は、両結晶形［ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベート、およびエチルエーテルまたはエタノール／水中での再結晶によって得たＶＡ−２９１４（米国特許第５，９２９，２６２号明細書）］について同時に行った。得られた結果は図７に示しており、このＤＳＣ記録が２個のピーク、すなわち、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶形の高温での吸熱による融解現象に対応する約１５６℃のものと、エチルエーテルまたはエタノール／水中での再結晶によって得たＶＡ−２９１４の結晶形（米国特許第５，９２９，２６２号明細書）の高温での吸熱による融解現象に対応する１８９℃のもの、を示すことを観察することができる。ＤＳＣ記録は、Mettler Toledo Star System装置中で、１０℃−２００℃の温度、加熱速度１０℃／分で密閉容器中で行った。
【００３０】
ＩＲ分光光度法は、両結晶形のそれぞれについての極めて明確かつ特徴的なバンドが、他方の結晶形の他のバンドが存在しない波長に存在することにより、両結晶形を区別するための極めて有用な手段であることが明らかになっている。すなわち、例えばエチルエーテルまたはエタノール／水中での再結晶によって得たＶＡ−２９１４化合物（米国特許第５，９２９，２６２号明細書）のＩＲスペクトル［図４］の８０９cm−１に存在するバンドは、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートのＩＲスペクトル［図１］には存在しない。
【００３１】
両結晶形［ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベート、およびエチルエーテルまたはエタノール／水中での再結晶によって得たＶＡ−２９１４（米国特許第５，９２９，２６２号明細書）］のＸＲＤ（粉体）特性はかなり異なっており、２種類の異なる結晶形の存在を示している。知られているように、Ｘ線分析は、それぞれの結晶形が異なる特徴的回折を有し、従って、それぞれの形態を明確に同定することができることから、２種類の結晶形を区別するための最善の手段である。上記結晶形についてのＸＲＤの単純な比較では、結晶形の一方の回折であって、他方の結晶形の回折がない部分に当たる回折があることを示している［図３および図６、ならびに表１および表２参照］。
【００３２】
上記のデータにより、本発明によって提供されるＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートは、米国特許第５，９２９，２６２号明細書に記載の方法により、エチルエーテルまたはエタノール／水混合物中での再結晶によって得られるＶＡ−２９１４の結晶形とは異なる新規な結晶形であることが確認される。
【００３３】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートは、ＶＡ−２９１４をイソプロパノールに、加熱下にて、例えば、７５℃と溶媒の還流温度との間の温度で溶解させ、得られる溶液を０℃〜３０℃の温度まで冷却させることを含んでなる方法によって得ることができる。このＶＡ−２９１４の結晶形は、高純度のＶＡ−２９１４の取得または粗製ＶＡ−２９１４の精製における中間体として用いることができる。
【００３４】
カルビノールアセテート
式：
【化２】
を有する、本明細書においてカルビノールアセテートと呼ばれる化合物、３，３−（１，２−エタンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オンは、ＶＡ−２９１４の合成に有用な新規化合物であり、本発明の他の態様となる。
【００３５】
カルビノールアセテートは、下記の反応スキームに示されるような方法によって得ることができる。
【００３６】
【化３】
【００３７】
簡単に説明すれば、カルビノールアセテートの入手は、第一段階では、１７α−アセトキシ−３，３−（１，２−エタンジオキシ）−１９−ノルプレグナ−５，（１０），９（１１）−ジエン−２０−オンにある二重結合５（１０）を、塩基と溶媒の存在下においてこの化合物をハロゲン化ケトンと過酸化物との反応によって形成した付加生成物と反応させることによって、エポキシド化することを含んでなる。上記のハロゲン化ケトンは、ハロゲン化アセトン、例えば、ヘキサフルオロアセトンまたはヘキサクロロアセトンとすることができる。任意の適当な過酸化物、例えば、過酸化水素、アルカリ金属過酸化物、ペルオキシ酸などを、この反応で用いることができる。このエポキシド化反応は、塩基、好ましくは、例えば、リン酸塩、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩のような無機塩基と、有機溶媒、好ましくはハロゲン化溶媒の存在下にて行われる。特定の実施態様では、ハロゲン化ケトンはヘキサフルオロアセトンであり、過酸化物は過酸化水素であり、塩基は二塩基性リン酸ナトリウムであり、溶媒はジクロロメタンである。
【００３８】
次に、得られたエポキシドを、第二段階において、Ｃｕ（Ｉ）塩の存在下にて４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルマグネシウムブロミドのようなグリニャール試薬と反応させて、カルビノールアセテートを得る。
【実施例】
【００３９】
下記の実施例により本発明を説明するが、これら実施例は、本発明を制限するものと考えてはならない。
【００４０】
実施例１：粗製１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン［ＶＡ−２９１４］の入手
精製した３，３−（１，２−エタンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン［カルビノールアセテート］３８．５ｇを、窒素雰囲気下、２０℃〜２２℃の温度でフラスコに入れ、脱イオン水３８５ｍｌとＨＫＳＯ４１７．９１ｇを加えた。得られた懸濁液を、完全に溶解するまで約４時間攪拌した。反応の終了は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって決定した。
【００４１】
次いで、中性Ａｌ２Ｏ３３．８５ｇを加え、３０分間攪拌し、懸濁液を濾過して、不溶性粒状物を脱イオン水３８．５ｍｌで洗浄した。酢酸エチル３２５ｍｌを濾液に加え、ｐＨを７％（ｗ／ｖ）重炭酸ナトリウム溶液で７．０〜７．２の間の一定値に調整した。相を１５分間デカントし、最終生成物が存在しないことをＴＬＣによって確かめた後、相を分離して、水相を廃棄した。
【００４２】
得られた有機相に脱イオン水１９２．５ｍｌを加え、これを１０分間攪拌した後、相を１５分間デカントした。水相に最終生成物が存在しないことをＴＬＣによって確かめた後、相を分離して、水相を廃棄した。
【００４３】
得られた有機相を、残渣が得られるまで真空濃縮し、粗製１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン［ＶＡ−２９１４］を得た。
【００４４】
実施例２：１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン イソプロパノールヘミソルベートの入手
実施例１で得られた粗製１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンに、イソプロパノール３８．５ｍｌを加え、残渣になるまで真空濃縮する工程を２回行った。得られた固形生成物にイソプロパノール７７ｍｌを加え、溶解するまで加熱した。次いで、これを０℃〜５℃の温度まで冷却し、この温度に１時間保持した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷イソプロパノールで洗浄した。得られた収率は９６モル％（５．５％イソプロパノール含量）であった。
【００４５】
得られたＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートは、本明細書中において説明したように、ＩＲ分光光度法、ＤＳＣおよびＸＲＤによって特性決定したところ、本明細書中に示され、かつ図１〜３に示されている特徴を有することが明らかとなった。
【００４６】
実施例３：１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン イソプロパノールヘミソルベートのＶＡ−２９１４への転換
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベート１０ｇを、エタノール／Ｈ２Ｏ（８０：２０）混合物１００ｍｌに攪拌下にて懸濁した。懸濁液を溶解するまで加熱し、生成物が一旦溶解したところで、上記溶液を１５〜２０℃で冷却した。得られた結晶を濾別し、生成物を真空オーブンで恒量に達するまで乾燥させた。７．５ｇの所望の結晶形のＶＡ−２９１４が得られ、これをＩＲ分光光度法、ＤＳＣおよびＸＲＤによって特性決定したところ、エチルエーテルまたはエタノール／水中での再結晶によって得られ、かつ図４〜６に示されているＶＡ−２９１４化合物（米国特許第５，９２９，２６２号明細書）の特徴を示した。
【００４７】
実施例４：３，３−（１，２−エタンジオキシ）−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン［カルビノールアセテート］の入手
工程１：１７α−アセトキシ−３，３−（１，２−エタンジオキシ）−５，１０α−エポキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン−２０−オンの合成
１４．８２ｇの１７α−アセトキシ−３，３−（１，２−エタンジオキシ）−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オン（３７ミリモル）をＣｌ２ＣＨ２２２０ｍｌに溶解し、得られた溶液を０℃で冷却した。Ｎａ２ＨＰＯ４３．１５ｇ（２２．２４ミリモル）、ヘキサフルオロアセトン３．１ｍｌ（２２．２４ミリモル）、および５．３ｍｌの５０％Ｈ２Ｏ２（９１．９ミリモル）を加えた。混合物を室温で加熱し、一晩攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で加水分解し、これをＣｌ２ＣＨ２で３回抽出した。プールした有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒が完全に除去されるまで真空濃縮した。黄色固形物が、定量的収率で得られた。得られた粗製固形物は９（１０）αおよびβエポキシ異性体の４：１混合物であった。得られた粗生成物を、精製せずに下記の段階で用いた。
【００４８】
工程２：３，３−（１，２−エタンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オンの合成
前工程からの残渣を、窒素雰囲気下にて乾燥ＴＨＦ１５０ｍｌに溶解し、ＣｌＣｕ４．２ｇを加えた。この懸濁液を０℃で冷却し、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルマグネシウムブロミドを新たに調製したＴＨＦに溶解した溶液９２．５ミリモルを加えた。１０分後、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液２００ｍｌで加水分解し、混合物を室温で５分間攪拌し、相をデカントした。得られた有機相を、総ての溶媒が除去されるまで真空濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物１２．５ｇ（６３．０％）を得た。
【００４９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０（ｄｄ，２，ＡｒＨ），６．６２（ｄｄ，２，ＡｒＨ），４．４１（ｓ，１，−ＯＨ，Ｃ５），４．２８（ｄ，１，ＣＨ，Ｃ１１），３．９（ｍ，４，セタール（ＣＨ２）２，Ｃ３），２．８５（ｓ，６，−Ｎ（ＣＨ３）２），２．１２（ｓ，３，ＣＨ３，Ｃ２０），２．０７（ｓ，３，アセテートＣＨ３，Ｃ１７），０．２５（ｓ，３，ＣＨ３，Ｃ１８）。
【００５０】
実施例５：１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン イソプロパノールヘミソルベート中のイソプロパノール含量の測定
１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＶＡ−２９１４）イソプロパノールヘミソルベート中のイソプロパノール含量の測定は、５％フェニルメチルシリコーンカラム（３０ｍ）中で窒素をキャリヤーガスとして用いるガスクロマトグラフィーによって行った。
【００５１】
イソプロパノールの検出は水素炎イオン化によって行い、６５℃の恒温オーブン温度を用いた。検出温度は３００℃とし、インジェクション温度は２５０℃とした。
【００５２】
分析は、内部標準法によって行った。この目的のため、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍｌあたりジオキサン５０ｍｇの濃度の溶液［内部標準溶液］を用意した。イソプロパノール５０ｍｇ／ＤＭＦ１ｍｌの溶液を、「標準調製物」として調製した。次に、上記溶液（「内部標準溶液」および「標準調製物」）の１ｍｌを採取し、それぞれＤＭＦで１０ｍｌの容積に希釈した。
【００５３】
この試験を行うため、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベート１ｇを秤量し、「内部標準溶液」１ｍｌを加え、これをＤＭＦで１０ｍｌの容積に希釈した（「試験調製物」）。
【００５４】
「試験調製物」と「標準調製物」をガスクロマトグラフィー装置に注入し、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベート中のイソプロパノール含量を内部標準法によって算出した。イソプロパノール含量は５．９％であり、これはＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの理論量に相当する。
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを、そのイソプロパノールヘミソルベートから得る方法に関する。
【０００２】
背景技術
式：
【化１】
を有する化合物１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（以下「ＶＡ−２９１４」という）は、治療および避妊に関する婦人科適応症（子宮線維腫、子宮内膜症）、およびクッシング症候群および緑内障の治療に有用な、抗プロゲステロン作用および抗グルココルチコイド作用を有する既知ステロイドである。上記化合物並びにこれを得る方法は米国特許第４，９５４，４９０号明細書に記載されている。
【０００３】
ＶＡ−２９１４の他の合成法は、米国特許第５，９２９，２６２号明細書に開示されている。この米国特許第５，９２９，２６２号明細書の実施例７に記載の方法によって得られる最終生成物は、融点が１８３℃〜１８５℃の黄色結晶状の生成物として記載されている。この黄色の存在は、不純物、主としてフェノール化合物の存在を示唆している。
【発明の概要】
【０００４】
今般、高純度で得ることができるＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートが、ＶＡ−２９１４の製造における有用な中間体であることを見出した。上記イソプロパノールヘミソルベートを、エタノール／水またはエチルエーテルのような適当な溶媒から再結晶すると、白色のＶＡ−２９１４が得られ、これが高純度で得られたことを示唆している。
【０００５】
従って、本発明の一つの態様によれば、ＶＡ−２９１４を得る方法であって、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートを得て、これをＶＡ−２９１４に転換することを含んでなる方法が提供される。
【０００６】
本発明の他の態様によれば、上記ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートであって、その赤外（ＩＲ）スペクトル、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるその発熱量、およびそのＸ線回折図（ＸＲＤ）によって同定および特性決定されたものが提供される。上記ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベート中のイソプロパノール含量（約５．９％）は、ガスクロマトグラフィーによって決定し、内部標準法によって分析した。
【０００７】
本発明の他の態様によれば、ＶＡ−２９１４とイソプロパノールとから上記ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートを得る方法が提供される。
【０００８】
本発明の他の態様によれば、ＶＡ−２９１４の取得または粗製ＶＡ−２９１４の精製における、上記ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの使用が提供される。粗製ＶＡ−２９１４化合物は、当技術分野において公知の方法によって得ることができる。しかしながら、特定の実施態様では、粗製ＶＡ−２９１４化合物は、化合物３，３−（１，２−エタンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン［カルビノールアセテート］から得られ、これは本発明の他の態様となる。
【０００９】
図面の簡単な説明
図１は、Perkin Elmer 1600 Fourier Transform IR (FT-IR)分光光度計において臭化カリウムペレットで測定した、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶形の赤外（ＩＲ）吸収スペクトルを示すグラフである。透過率をＹ軸に示し、波数をＸ軸上に示す（ｃｍ−１）。
【００１０】
図２は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）による、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶形の発熱量を示すグラフである。単位時間当たりに吸収または透過したエネルギー（ｍＷ）をＹ軸上に示し、温度（℃）と時間（分）をＸ軸上に示す。
【００１１】
図３は、Debye-Scherrer INEL CPS-120装置において、波長α１が１．５４０６０オングストローム（Å）、波長α２が１．５４４３９Å、強度比α１／α２が０．５、電圧４０ｋＶ、および電流強度が３０ｍＡである放射線源を用いて得た、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶形の粉体Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルを示すグラフである。Ｙ軸はパルスを示し、Ｘ軸は角度２θを示す。
【００１２】
図４は、Perkin Elmer 1600 Fourier Transform IR (FT-IR)分光光度計において臭化カリウムペレットで測定した、エチルエーテルまたはエタノール／水からの再結晶によって得たＶＡ−２９１４の結晶形［米国特許第５，９２９，２６２号明細書］の赤外（ＩＲ）吸収スペクトルを示すグラフである。透過率をＹ軸に示し、波数をＸ軸上に示す（ｃｍ−１）。
【００１３】
図５は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）による、エチルエーテルまたはエタノール／水からの再結晶によって得たＶＡ−２９１４の結晶形［米国特許第５，９２９，２６２号明細書］の発熱量を示すグラフである。単位時間当たりに吸収または透過したエネルギー（ｍＷ）をＹ軸上に示し、温度（℃）と時間（分）をＸ軸上に示す。
【００１４】
図６は、Debye-Scherrer INEL CPS-120装置において、波長α１が１．５４０６０オングストローム（Å）、波長α２が１．５４４３９Å、強度比α１／α２が０．５、電圧４０ｋＶ、および電流強度が３０ｍＡである放射線源を用いて得た、エチルエーテルまたはエタノール／水からの再結晶によって得たＶＡ−２９１４の結晶形［米国特許第５，９２９，２６２号明細書］の粉体Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルを示すグラフである。Ｙ軸はパルスを示し、Ｘ軸は角度２θを示す。
【００１５】
図７は、（ｉ）エチルエーテルまたはエタノール／水からの再結晶によって得たＶＡ−２９１４の結晶形［米国特許第５，９２９，２６２号明細書］および（ｉｉ）ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶形についての、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）による発熱量を示すグラフである。単位時間当たりに吸収または透過したエネルギー（ｍＷ）をＹ軸上に示し、温度（℃）と時間（分）をＸ軸上に示す。
【発明の具体的説明】
【００１６】
ＶＡ−２９１４の入手
本発明の第一の態様によれば、ＶＡ−２９１４を得る方法であって、高純度のＶＡ−２９１４の取得における中間体として有用な新規なＶＡ−２９１４の結晶形、具体的にはそのイソプロパノールヘミソルベートを、確実に再現性のある様式で得ることができる条件下で、ＶＡ−２９１４をイソプロパノールから再結晶することを含んでなる方法が提供される。
【００１７】
より具体的には、本発明により提供されるＶＡ−２９１４を得る方法は、
ａ）ＶＡ−２９１４をイソプロパノール中で結晶化させることによってＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶を形成させること、
ｂ）ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶を分離すること、および
ｃ）ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートをＶＡ−２９１４に転換すること
を含んでなる。
【００１８】
ＶＡ−２９１４化合物は、当技術分野において公知の方法のいずれによっても得ることができる（例えば、米国特許第４，９５４，４９０号明細書および米国特許第５，９２９，２６２号明細書を参照）。しかしながら、特定の実施態様では、前記ＶＡ−２９１４は、本明細書においてカルビノールアセテートと呼ばれる３，３−（１，２−エタンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オンから、例えば酸加水分解によって、ケトンを脱保護し、該化合物を脱水してＶＡ−２９１４を得ることを含んでなる方法によって得ることができる。原則として、セタール基を加水分解して、５位にあるヒドロキシル基を除去することができる任意の有機酸または無機酸、例えば、硫酸、トリフルオロ酢酸、硫酸一カリウムなどを用いることができる。
【００１９】
ＶＡ−２９１４をイソプロパノール中で結晶化させることによるＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶の形成は、ＶＡ−２９１４をイソプロパノールに予め溶解させた後、前記ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶を形成させることを含んでなる。ＶＡ−２９１４のイソプロパノールへの溶解は、好ましくは加熱下で行ってその溶解を促進した後、得られる溶液を、所望により攪拌下において、冷却して、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶を形成させる。特定の実施態様では、ＶＡ−２９１４とイソプロパノールとの混合物を、７５℃と溶媒の還流温度との間の温度でＶＡ−２９１４が完全に溶解するまで加熱し、次いで、ＶＡ−２９１４のイソプロパノール溶液を０℃〜３０℃の温度で冷却し、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶を生成させる。
【００２０】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶の分離は、任意の通常の方法によって行うことができる。特定の実施態様では、得られた結晶を濾過によって分離する。
【００２１】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートのＶＡ−２９１４への転換は、例えば、適当な溶媒中での再結晶によって行うことができる。特定の実施態様では、ＶＡ−２９１４は、エタノール／水およびエチルエーテルから選択される溶媒中でのイソプロパノールヘミソルベートの再結晶によって得られる。このようにして得たＶＡ−２９１４は、その赤外（ＩＲ）スペクトル、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるその発熱量、およびそのＸ線回折（ＸＲＤ）図によって同定され、得られた結果［図４−７参照］は、米国特許第５，９２９，２６２号明細書に開示の方法により、エチルエーテルまたはエタノール／水からの再結晶によって得たＶＡ−２９１４の結晶形の結果に相当する。
【００２２】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベート
本発明の他の態様によれば、新規なＶＡ−２９１４の結晶形、特に、ＩＲ分光光度法、ＤＳＣおよびＸＲＤによって同定および特性決定された結晶形であるＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートが提供される。
【００２３】
この新規なＶＡ−２９１４の結晶形は、ガスクロマトグラフィーによって明らかにされているように、イソプロパノールヘミソルベートであり、そのイソプロパノール含量は約５．９重量％である［実施例５参照］。
【００２４】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートは以下の特徴を示す：
図１に示したスペクトルと実質的に同様な、１６８４、１６６０、１６０９、１５９５、１５６０、１５４３、１５１３、１４７６、１４５８、１４３８、１３９４、１３６４、１３５３、１３１７、１３０３、１２６０、１２３５、１２１４、１２０１、１１６８、１１３７、１０８９、１０７６、１０６３、１０４２、１０１５、９６５、９４９、９２２、８６３、８３０、８２２、７９５、７７１、７３４、６９９、６６８、６４２、６１７、６０８、５９２、５７４、５３７、４９５および４６７ｃｍ−１に有意なバンドを有する臭化カリウムペレットのＩＲスペクトルを示し、
ＤＳＣによる発熱量記録によって約１５６℃にピークが示され、これは高温での上記結晶形の吸熱による融解現象と一致し（図２参照）［ＤＳＣ記録は、Mettler Toledo Star System装置中で、１０℃−２００℃の温度、加熱速度１０℃／分で密閉容器中で行った］、
Debye-Scherrer INEL CPS-120装置において、波長α１が１．５４０６０Å、波長α２が１．５４４３９Å、波長強度比α１／α２が０．５、電圧４０ｋＶ、および電流強度が３０ｍＡである放射線源を用いた場合に、図３に示したものと実質的に同様な、８．８６０、９．０８５および１６．３７５°の２θに特徴的ピークを有するＸ線回折（ＸＲＤ）の回折図（粉体）を示し、さらに具体的には、上記結晶形のＸＲＤ分析（粉体）は、表１に挙げられた特性値を示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートのＩＲ、ＤＳＣおよびＸＲＤ分析および特性決定、ならびにそのエチルエーテルまたはエタノール／水中での再結晶によって得たＶＡ−２９１４化合物［米国特許第５，９２９，２６２号明細書］のＩＲ、ＤＳＣおよびＸＲＤによる対応する分析値との比較により、上記イソプロパノールヘミソルベートが新規なＶＡ−２９１４の結晶形であることが示されている。
【００２７】
エチルエーテルまたはエタノール／水中での再結晶によって得たＶＡ−２９１４化合物［米国特許第５，９２９，２６２号明細書］は、下記の特徴を示す：
図４に示したスペクトルと実質的に同様な、１６８４、１６６１、１６１１、１５９５、１５６０、１５４２、１５１７、１４９９、１４５８、１４３８、１３９０、１３６４、１３５０、１３０４、１２５３、１２３６、１２０２、１１６７、１１４７、１０７７、１０６４、１０２３、９６５、９５２、９２１、８６７、８３２、８０９、７６７、６９９、６６８、６１５、５７５、５４０および４９５ｃｍ−１に有意なバンドを有する臭化カリウムペレットのＩＲスペクトルを示し、
ＤＳＣによる発熱量記録によって１８９℃にピークが示され、これは高温での上記結晶形の吸熱による融解現象と一致し（図５参照）［ＤＳＣ記録は、Mettler Toledo Star System装置中で、１０℃−２００℃の温度、加熱速度１０℃／分で密閉容器中で行った］、
Debye-Scherrer INEL CPS-120装置において、波長α１が１．５４０６０Å、波長α２が１．５４４３９Å、波長強度比α１／α２が０．５、電圧４０ｋＶ、および電流強度が３０ｍＡである放射線源を用いた場合に、図６に示したものと実質的に同様な、９．１１０および１６．９６５°の２θに特徴的ピークを有するＸ線回折（ＸＲＤ）の回折図を示し、さらに具体的には、上記結晶形のＸＲＤ分析は、表２に挙げられた特性値を示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】
さらに、ＤＳＣによる発熱量記録は、両結晶形［ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベート、およびエチルエーテルまたはエタノール／水中での再結晶によって得たＶＡ−２９１４（米国特許第５，９２９，２６２号明細書）］について同時に行った。得られた結果は図７に示しており、このＤＳＣ記録が２個のピーク、すなわち、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶形の高温での吸熱による融解現象に対応する約１５６℃のものと、エチルエーテルまたはエタノール／水中での再結晶によって得たＶＡ−２９１４の結晶形（米国特許第５，９２９，２６２号明細書）の高温での吸熱による融解現象に対応する１８９℃のもの、を示すことを観察することができる。ＤＳＣ記録は、Mettler Toledo Star System装置中で、１０℃−２００℃の温度、加熱速度１０℃／分で密閉容器中で行った。
【００３０】
ＩＲ分光光度法は、両結晶形のそれぞれについての極めて明確かつ特徴的なバンドが、他方の結晶形の他のバンドが存在しない波長に存在することにより、両結晶形を区別するための極めて有用な手段であることが明らかになっている。すなわち、例えばエチルエーテルまたはエタノール／水中での再結晶によって得たＶＡ−２９１４化合物（米国特許第５，９２９，２６２号明細書）のＩＲスペクトル［図４］の８０９cm−１に存在するバンドは、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートのＩＲスペクトル［図１］には存在しない。
【００３１】
両結晶形［ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベート、およびエチルエーテルまたはエタノール／水中での再結晶によって得たＶＡ−２９１４（米国特許第５，９２９，２６２号明細書）］のＸＲＤ（粉体）特性はかなり異なっており、２種類の異なる結晶形の存在を示している。知られているように、Ｘ線分析は、それぞれの結晶形が異なる特徴的回折を有し、従って、それぞれの形態を明確に同定することができることから、２種類の結晶形を区別するための最善の手段である。上記結晶形についてのＸＲＤの単純な比較では、結晶形の一方の回折であって、他方の結晶形の回折がない部分に当たる回折があることを示している［図３および図６、ならびに表１および表２参照］。
【００３２】
上記のデータにより、本発明によって提供されるＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートは、米国特許第５，９２９，２６２号明細書に記載の方法により、エチルエーテルまたはエタノール／水混合物中での再結晶によって得られるＶＡ−２９１４の結晶形とは異なる新規な結晶形であることが確認される。
【００３３】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートは、ＶＡ−２９１４をイソプロパノールに、加熱下にて、例えば、７５℃と溶媒の還流温度との間の温度で溶解させ、得られる溶液を０℃〜３０℃の温度まで冷却させることを含んでなる方法によって得ることができる。このＶＡ−２９１４の結晶形は、高純度のＶＡ−２９１４の取得または粗製ＶＡ−２９１４の精製における中間体として用いることができる。
【００３４】
カルビノールアセテート
式：
【化２】
を有する、本明細書においてカルビノールアセテートと呼ばれる化合物、３，３−（１，２−エタンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オンは、ＶＡ−２９１４の合成に有用な新規化合物であり、本発明の他の態様となる。
【００３５】
カルビノールアセテートは、下記の反応スキームに示されるような方法によって得ることができる。
【００３６】
【化３】
【００３７】
簡単に説明すれば、カルビノールアセテートの入手は、第一段階では、１７α−アセトキシ−３，３−（１，２−エタンジオキシ）−１９−ノルプレグナ−５，（１０），９（１１）−ジエン−２０−オンにある二重結合５（１０）を、塩基と溶媒の存在下においてこの化合物をハロゲン化ケトンと過酸化物との反応によって形成した付加生成物と反応させることによって、エポキシド化することを含んでなる。上記のハロゲン化ケトンは、ハロゲン化アセトン、例えば、ヘキサフルオロアセトンまたはヘキサクロロアセトンとすることができる。任意の適当な過酸化物、例えば、過酸化水素、アルカリ金属過酸化物、ペルオキシ酸などを、この反応で用いることができる。このエポキシド化反応は、塩基、好ましくは、例えば、リン酸塩、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩のような無機塩基と、有機溶媒、好ましくはハロゲン化溶媒の存在下にて行われる。特定の実施態様では、ハロゲン化ケトンはヘキサフルオロアセトンであり、過酸化物は過酸化水素であり、塩基は二塩基性リン酸ナトリウムであり、溶媒はジクロロメタンである。
【００３８】
次に、得られたエポキシドを、第二段階において、Ｃｕ（Ｉ）塩の存在下にて４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルマグネシウムブロミドのようなグリニャール試薬と反応させて、カルビノールアセテートを得る。
【実施例】
【００３９】
下記の実施例により本発明を説明するが、これら実施例は、本発明を制限するものと考えてはならない。
【００４０】
実施例１：粗製１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン［ＶＡ−２９１４］の入手
精製した３，３−（１，２−エタンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン［カルビノールアセテート］３８．５ｇを、窒素雰囲気下、２０℃〜２２℃の温度でフラスコに入れ、脱イオン水３８５ｍｌとＨＫＳＯ４１７．９１ｇを加えた。得られた懸濁液を、完全に溶解するまで約４時間攪拌した。反応の終了は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって決定した。
【００４１】
次いで、中性Ａｌ２Ｏ３３．８５ｇを加え、３０分間攪拌し、懸濁液を濾過して、不溶性粒状物を脱イオン水３８．５ｍｌで洗浄した。酢酸エチル３２５ｍｌを濾液に加え、ｐＨを７％（ｗ／ｖ）重炭酸ナトリウム溶液で７．０〜７．２の間の一定値に調整した。相を１５分間デカントし、最終生成物が存在しないことをＴＬＣによって確かめた後、相を分離して、水相を廃棄した。
【００４２】
得られた有機相に脱イオン水１９２．５ｍｌを加え、これを１０分間攪拌した後、相を１５分間デカントした。水相に最終生成物が存在しないことをＴＬＣによって確かめた後、相を分離して、水相を廃棄した。
【００４３】
得られた有機相を、残渣が得られるまで真空濃縮し、粗製１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン［ＶＡ−２９１４］を得た。
【００４４】
実施例２：１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン イソプロパノールヘミソルベートの入手
実施例１で得られた粗製１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンに、イソプロパノール３８．５ｍｌを加え、残渣になるまで真空濃縮する工程を２回行った。得られた固形生成物にイソプロパノール７７ｍｌを加え、溶解するまで加熱した。次いで、これを０℃〜５℃の温度まで冷却し、この温度に１時間保持した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷イソプロパノールで洗浄した。得られた収率は９６モル％（５．５％イソプロパノール含量）であった。
【００４５】
得られたＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートは、本明細書中において説明したように、ＩＲ分光光度法、ＤＳＣおよびＸＲＤによって特性決定したところ、本明細書中に示され、かつ図１〜３に示されている特徴を有することが明らかとなった。
【００４６】
実施例３：１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン イソプロパノールヘミソルベートのＶＡ−２９１４への転換
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベート１０ｇを、エタノール／Ｈ２Ｏ（８０：２０）混合物１００ｍｌに攪拌下にて懸濁した。懸濁液を溶解するまで加熱し、生成物が一旦溶解したところで、上記溶液を１５〜２０℃で冷却した。得られた結晶を濾別し、生成物を真空オーブンで恒量に達するまで乾燥させた。７．５ｇの所望の結晶形のＶＡ−２９１４が得られ、これをＩＲ分光光度法、ＤＳＣおよびＸＲＤによって特性決定したところ、エチルエーテルまたはエタノール／水中での再結晶によって得られ、かつ図４〜６に示されているＶＡ−２９１４化合物（米国特許第５，９２９，２６２号明細書）の特徴を示した。
【００４７】
実施例４：３，３−（１，２−エタンジオキシ）−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン［カルビノールアセテート］の入手
工程１：１７α−アセトキシ−３，３−（１，２−エタンジオキシ）−５，１０α−エポキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン−２０−オンの合成
１４．８２ｇの１７α−アセトキシ−３，３−（１，２−エタンジオキシ）−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オン（３７ミリモル）をＣｌ２ＣＨ２２２０ｍｌに溶解し、得られた溶液を０℃で冷却した。Ｎａ２ＨＰＯ４３．１５ｇ（２２．２４ミリモル）、ヘキサフルオロアセトン３．１ｍｌ（２２．２４ミリモル）、および５．３ｍｌの５０％Ｈ２Ｏ２（９１．９ミリモル）を加えた。混合物を室温で加熱し、一晩攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で加水分解し、これをＣｌ２ＣＨ２で３回抽出した。プールした有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒が完全に除去されるまで真空濃縮した。黄色固形物が、定量的収率で得られた。得られた粗製固形物は９（１０）αおよびβエポキシ異性体の４：１混合物であった。得られた粗生成物を、精製せずに下記の段階で用いた。
【００４８】
工程２：３，３−（１，２−エタンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オンの合成
前工程からの残渣を、窒素雰囲気下にて乾燥ＴＨＦ１５０ｍｌに溶解し、ＣｌＣｕ４．２ｇを加えた。この懸濁液を０℃で冷却し、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルマグネシウムブロミドを新たに調製したＴＨＦに溶解した溶液９２．５ミリモルを加えた。１０分後、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液２００ｍｌで加水分解し、混合物を室温で５分間攪拌し、相をデカントした。得られた有機相を、総ての溶媒が除去されるまで真空濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物１２．５ｇ（６３．０％）を得た。
【００４９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０（ｄｄ，２，ＡｒＨ），６．６２（ｄｄ，２，ＡｒＨ），４．４１（ｓ，１，−ＯＨ，Ｃ５），４．２８（ｄ，１，ＣＨ，Ｃ１１），３．９（ｍ，４，セタール（ＣＨ２）２，Ｃ３），２．８５（ｓ，６，−Ｎ（ＣＨ３）２），２．１２（ｓ，３，ＣＨ３，Ｃ２０），２．０７（ｓ，３，アセテートＣＨ３，Ｃ１７），０．２５（ｓ，３，ＣＨ３，Ｃ１８）。
【００５０】
実施例５：１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン イソプロパノールヘミソルベート中のイソプロパノール含量の測定
１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＶＡ−２９１４）イソプロパノールヘミソルベート中のイソプロパノール含量の測定は、５％フェニルメチルシリコーンカラム（３０ｍ）中で窒素をキャリヤーガスとして用いるガスクロマトグラフィーによって行った。
【００５１】
イソプロパノールの検出は水素炎イオン化によって行い、６５℃の恒温オーブン温度を用いた。検出温度は３００℃とし、インジェクション温度は２５０℃とした。
【００５２】
分析は、内部標準法によって行った。この目的のため、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍｌあたりジオキサン５０ｍｇの濃度の溶液［内部標準溶液］を用意した。イソプロパノール５０ｍｇ／ＤＭＦ１ｍｌの溶液を、「標準調製物」として調製した。次に、上記溶液（「内部標準溶液」および「標準調製物」）の１ｍｌを採取し、それぞれＤＭＦで１０ｍｌの容積に希釈した。
【００５３】
この試験を行うため、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベート１ｇを秤量し、「内部標準溶液」１ｍｌを加え、これをＤＭＦで１０ｍｌの容積に希釈した（「試験調製物」）。
【００５４】
「試験調製物」と「標準調製物」をガスクロマトグラフィー装置に注入し、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベート中のイソプロパノール含量を内部標準法によって算出した。イソプロパノール含量は５．９％であり、これはＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの理論量に相当する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオン［ＶＡ−２９１４］を得る方法であって、
ａ）ＶＡ−２９１４をイソプロパノール中で結晶化させることによってＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶を形成させること、
ｂ）ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶を分離すること、および
ｃ）ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートをＶＡ−２９１４に転換すること
を含んでなる、方法。
【請求項２】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶の形成が、加熱下でＶＡ−２９１４をイソプロパノールに溶解させた後、得られた溶液を、所望により攪拌下において、冷却することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＶＡ−２９１４とイソプロパノールとの混合物を７５℃と溶媒還流温度との間の温度でＶＡ−２９１４が完全に溶解するまで加熱した後、得られたＶＡ−２９１４のイソプロパノール溶液を０℃〜３０℃の温度で冷却する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶が濾過によって分離される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートのＶＡ−２９１４への転換が溶媒中での再結晶によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートのＶＡ−２９１４への転換が、エタノール／水およびエチルエーテルから選択される溶媒中での再結晶によって行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＶＡ−２９１４化合物が、化合物３，３−（１，２−エタンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン［カルビノールアセテート］の酸加水分解によって得られるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＶＡ−２９１４）を精製する方法であって、粗製ＶＡ−２９１４をイソプロパノール中で再結晶し、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートを形成させることを含んでなる、方法。
【請求項９】
図１に示したスペクトルと実質的に同様な、１６８４、１６６０、１６０９、１５９５、１５６０、１５４３、１５１３、１４７６、１４５８、１４３８、１３９４、１３６４、１３５３、１３１７、１３０３、１２６０、１２３５、１２１４、１２０１、１１６８、１１３７、１０８９、１０７６、１０６３、１０４２、１０１５、９６５、９４９、９２２、８６３、８３０、８２２、７９５、７７１、７３４、６９９、６６８、６４２、６１７、６０８、５９２、５７４、５３７、４９５および４６７ｃｍ−１に有意なバンドを有する臭化カリウムペレットのＩＲスペクトルを示し、
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）による発熱量が、約１５６℃にピークを示し、
図３に示したものと実質的に同様な、８．８６０、９．０８５および１６．３７５°の２θに特徴的ピークを有するＸ線回折図（粉体）を示す
ことを特徴とする、１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＶＡ−２９１４）イソプロパノールヘミソルベート。
【請求項１０】
請求項９に記載の１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＶＡ−２９１４）イソプロパノールヘミソルベートを得る方法であって、ＶＡ−２９１４をイソプロパノール中に加熱下にて溶解させ、得られた溶液を０℃〜３０℃の温度に冷却することを含んでなる、方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＶＡ−２９１４）イソプロパノールヘミソルベートの、ＶＡ−２９１４の取得または粗製ＶＡ−２９１４の精製における中間体としての使用。
【請求項１２】
下記の式：
【化１】
を有する、化合物３，３−（１，２−エタンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン［カルビノールアセテート］。
【請求項１】
１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオン［ＶＡ−２９１４］を得る方法であって、
ａ）ＶＡ−２９１４をイソプロパノール中で結晶化させることによってＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶を形成させること、
ｂ）ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶を分離すること、および
ｃ）ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートをＶＡ−２９１４に転換すること
を含んでなる、方法。
【請求項２】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶の形成が、加熱下でＶＡ−２９１４をイソプロパノールに溶解させた後、得られた溶液を、所望により攪拌下において、冷却することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＶＡ−２９１４とイソプロパノールとの混合物を７５℃と溶媒還流温度との間の温度でＶＡ−２９１４が完全に溶解するまで加熱した後、得られたＶＡ−２９１４のイソプロパノール溶液を０℃〜３０℃の温度で冷却する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートの結晶が濾過によって分離される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートのＶＡ−２９１４への転換が溶媒中での再結晶によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートのＶＡ−２９１４への転換が、エタノール／水およびエチルエーテルから選択される溶媒中での再結晶によって行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＶＡ−２９１４化合物が、化合物３，３−（１，２−エタンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン［カルビノールアセテート］の酸加水分解によって得られるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＶＡ−２９１４）を精製する方法であって、粗製ＶＡ−２９１４をイソプロパノール中で再結晶し、ＶＡ−２９１４イソプロパノールヘミソルベートを形成させることを含んでなる、方法。
【請求項９】
図１に示したスペクトルと実質的に同様な、１６８４、１６６０、１６０９、１５９５、１５６０、１５４３、１５１３、１４７６、１４５８、１４３８、１３９４、１３６４、１３５３、１３１７、１３０３、１２６０、１２３５、１２１４、１２０１、１１６８、１１３７、１０８９、１０７６、１０６３、１０４２、１０１５、９６５、９４９、９２２、８６３、８３０、８２２、７９５、７７１、７３４、６９９、６６８、６４２、６１７、６０８、５９２、５７４、５３７、４９５および４６７ｃｍ−１に有意なバンドを有する臭化カリウムペレットのＩＲスペクトルを示し、
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）による発熱量が、約１５６℃にピークを示し、
図３に示したものと実質的に同様な、８．８６０、９．０８５および１６．３７５°の２θに特徴的ピークを有するＸ線回折図（粉体）を示す
ことを特徴とする、１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＶＡ−２９１４）イソプロパノールヘミソルベート。
【請求項１０】
請求項９に記載の１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＶＡ−２９１４）イソプロパノールヘミソルベートを得る方法であって、ＶＡ−２９１４をイソプロパノール中に加熱下にて溶解させ、得られた溶液を０℃〜３０℃の温度に冷却することを含んでなる、方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＶＡ−２９１４）イソプロパノールヘミソルベートの、ＶＡ−２９１４の取得または粗製ＶＡ−２９１４の精製における中間体としての使用。
【請求項１２】
下記の式：
【化１】
を有する、化合物３，３−（１，２−エタンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン［カルビノールアセテート］。
【公表番号】特表２００６−５１５８６９（Ｐ２００６−５１５８６９Ａ）
【公表日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５００１４５（Ｐ２００６−５００１４５）
【出願日】平成１６年１月２１日（２００４．１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＳ２００４／００００２６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６５４０５
【国際公開日】平成１６年８月５日（２００４．８．５）
【出願人】（５０５２７８０８９）クリスタル、ファーマ、ソシエダッド、アノニマ (2)
【氏名又は名称原語表記】ＣＲＹＳＴＡＬ ＰＨＡＲＭＡ， Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１月２１日（２００４．１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＳ２００４／００００２６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６５４０５
【国際公開日】平成１６年８月５日（２００４．８．５）
【出願人】（５０５２７８０８９）クリスタル、ファーマ、ソシエダッド、アノニマ (2)
【氏名又は名称原語表記】ＣＲＹＳＴＡＬ ＰＨＡＲＭＡ， Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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