２−置換カルバペネム誘導体の中間体および製造方法
本発明は、下記式（１）の化合物及びその製造方法に関する。この化合物を用いることにより、優れた抗菌力及び広範囲の抗菌スペクトルを有するカルバペネム誘導体を、安全かつ安価に製造することができる。
［式中、Ｒ１は、水素原子を表すか、又は水酸基の保護基を表し、Ｒ２は、水素原子、カルボキシル基の保護基、又はカルボン酸アニオンのアニオンを表し、Ｚ１及びＺ２は一緒になって、酸素原子、又はカルボニル基の保護基を表すか、又は、Ｚ１及びＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基又は保護された水酸基を表し、Ｙは、酸素原子、又は基Ｐ（Ｒ３）３を表し、ここで、Ｒ３は、同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又はハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基（このアルキル基はハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよいアリール基を表す］
［式中、Ｒ１は、水素原子を表すか、又は水酸基の保護基を表し、Ｒ２は、水素原子、カルボキシル基の保護基、又はカルボン酸アニオンのアニオンを表し、Ｚ１及びＺ２は一緒になって、酸素原子、又はカルボニル基の保護基を表すか、又は、Ｚ１及びＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基又は保護された水酸基を表し、Ｙは、酸素原子、又は基Ｐ（Ｒ３）３を表し、ここで、Ｒ３は、同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又はハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基（このアルキル基はハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよいアリール基を表す］
【発明の詳細な説明】
［発明の背景］
発明の分野
本発明は、優れた抗菌力および広範囲の抗菌スペクトルを有するカルバペネム誘導体を製造するために用いられる新規な合成中間体、およびその製造方法に関する。
関連技術
カルバペネム誘導体は、強い抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スペクトルを示すことから、有用性の高いβ−ラクタム剤として研究が盛んに行われている。
ＷＯ０２／４２３１２号において、本発明者らは、カルバペネム環上の２位に７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール基を有するカルバペネム誘導体、すなわち下記式（Ａ）の化合物が、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）、ＰＲＳＰ（ペニシリン耐性肺炎球菌）、インフルエンザ菌、およびβ−ラクタマーゼ産生菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌力を有すると共に、ＤＨＰ−１（腎デヒドロペプチダーゼ−１）に対して高い安定性を有するとの知見を報告している。ここには、このような誘導体の製造法として、下記に示すスキームＡの方法が開示されている。
スキームＡ：
［上記スキーム中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表し、および、Ｌ３は脱離基を表す］。
この製造方法は、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、および添加剤の存在下において、式（ｉ）の化合物と、式（ｉｉ）の化合物とを反応させて、式（ｉｉｉ）の化合物を得、次いで、式（ｉｉｉ）の化合物と、式（ｉｖ）の化合物とを反応させて式（ｖ）の化合物を得た後、脱保護を行って、式（Ａ）の化合物を得るものである。
しかしながら、この方法において使用される式（ｉｉ）の化合物、およびこの化合物を調製する際に用いられる塩化トリアルキルスズなどの試薬は、有機スズ化合物に属するものであり、高い毒性があることが知られている。また、式（ｉ）の化合物と、式（ｉｉ）の化合物との反応の際に用いられるパラジウム触媒、およびホスフィン配位子は、一般的に高価である。このため、安全性に優れ、かつ、より安価に、式（Ａ）のカルバペネム誘導体を得る方法が望まれている。
［発 明 の 概 要］
本発明者らは、今般、式（Ａ）のカルバペネム誘導体の合成中間体として、後述する式（１）の化合物を調製することに成功した。この式（１）の化合物を、カルバペネム環を形成しうる条件下において処理して、閉環反応によりカルバペネム環を形成させることにより、式（Ａ）のカルバペネム誘導体の前駆体である、後述する式（２）の化合物を得ることができた。式（１）の化合物を用いる製造プロセスは、有機スズ化合物のような毒性の強い化合物を使用する必要がなく、また、パラジウム触媒等の高価な薬品をほとんど使用しないものであった。本発明はかかる知見に基づくものである。
よって、本発明は、式（Ａ）のカルバペネム誘導体を、効率的に、安全かつ安価な製造コストで製造することができる製造方法およびその製造方法に用いられる合成中間体の提供をその目的とする。
本発明による化合物は、下記式（１）の化合物である：
［式中、
Ｒ１は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、
Ｒ２は、水素原子、カルボキシル基の保護基、またはカルボン酸アニオンのアニオンを表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、
Ｙは、酸素原子、または基Ｐ（Ｒ３）３を表し、
ここで、Ｒ３は、同一でも異なっていてもよく、
ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基（このアルキル基はハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよいアリール基を表す］。
本発明の別の一つの態様によれば、式（１）［式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である］の化合物の製造方法であって、下記式（４’）の化合物をグリニア試薬により処理して得られる反応混合物と、下記式（５）の化合物とを反応させることを含んでなる方法が提供される：
［式中、
Ｚ１１およびＺ１２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］；
［式中、
Ｒ１１は、水酸基の保護基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、式（１）で定義される内容と同義であり、
Ｒ４は、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および−ＮＲ５Ｒ６基からなる群より選択される基により置換されていてもよい、アリール基を表し、
ここで、Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル基を表すか、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−基（ここでｎは２〜６の整数である）を表す］。
本発明の好ましい態様によれば、前記式（１）［式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である］の化合物の製造方法は、前記式（４’）の化合物を、下記工程（ｃ）および（ｄ）により得ることをさらに含んでなる：
（ｃ） 下記式（１４）の化合物を、ビルスマイヤー錯体を用いてホルミル化して、下記式（１８）の化合物を得：
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｄ） 得られた式（１８）の化合物を下記式（１９）の３−メタロピリジンと反応させて、Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子で他方が水酸基である式（４’）の化合物を得、この化合物の水酸基を保護するか、またはこの化合物の水酸基を酸化して得られるカルボニル基を保護して、式（４’）の化合物を得る工程：
［式中、Ｍはリチウム、ＭｇＢｒ、またはＭｇＩを表す］。
本発明の好ましい態様によれば、前記式（１）［式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である］の化合物の製造方法は、前記式（１４）の化合物を下記工程（ａ）および（ｂ）により得ることをさらに含んでなる：
（ａ） 下記式（１５）の化合物とハロゲン化剤とを反応させて得られる下記式（１６）の化合物を、必要に応じて保護基を除去した後に、アミノ基をホルミル化し、下記式（１７）の化合物を得、
［これら式中、
Ｒ８は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｂ） 得られた式（１７）の化合物と、脱水剤とを反応させて環化し、式（１４）の化合物を得る工程。
本発明の別の一つの態様によれば、式（１）［式中、Ｙが酸素原子である］の化合物の製造方法であって、下記式（８）の化合物と、下記式（９）の化合物とを塩基存在下で反応させることを含んでなる方法が提供される：
Ｌ２ＣＯＣＯＯＲ２ （９）
［これら式中、
Ｒ７は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１およびＺ２は、式（１）で定義される内容と同義であり、
Ｌ２は、脱離基を表す］。
本発明の好ましい態様によれば、前記式（１）［式中、Ｙが酸素原子である］の化合物の製造方法は、前記式（８）の化合物を下記工程（ｆ）により得ることをさらに含んでなる：
（ｆ） 下記式（６’）の化合物を、アルカリ金属塩基、または、塩基およびＩ〜ＩＶ価の金属化合物を用いて処理して得られる化合物と、式（７）の化合物とを反応させて、必要に応じて、保護基の除去および／または保護基の導入および／または酸化を行って、式（８）の化合物を得る工程：
［式中、
Ｚ１１およびＺ１２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す］；
［式中、
Ｒ１１は、水酸基の保護基を表し、
Ｒ７は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｌ１は、脱離基を表す］。
本発明の好ましい態様によれば、前記式（１）［式中、Ｙが酸素原子である］の化合物の製造方法は、前記式（６’）の化合物を下記工程（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）により得ることをさらに含んでなる：
（ｃ） 下記式（１４）の化合物を、ビルスマイヤー錯体を用いてホルミル化して、下記式（１８）の化合物を得、
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｄ） 得られた式（１８）の化合物を下記式（１９）の３−メタロピリジンと反応させて、Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子で他方が水酸基である式（４’）の化合物を得、この化合物の水酸基を保護するか、またはこの化合物の水酸基を酸化して得られるカルボニル基を保護して、式（４’）の化合物を得、
［式中、Ｍはリチウム、ＭｇＢｒ、またはＭｇＩを表す］、
（ｅ） 得られた式（４’）の化合物をグリニア試薬を用いて処理して得られる化合物と、プロピオン酸誘導体と反応させて、式（６’）の化合物を得る工程。
本発明の好ましい態様によれば、前記式（１）［式中、Ｙが酸素原子である］の化合物の製造方法は、前記式（１４）の化合物を下記工程（ａ）および（ｂ）により得ることをさらに含んでなる：
（ａ） 下記式（１５）の化合物とハロゲン化剤とを反応させて得られる下記式（１６）の化合物を、必要に応じて保護基を除去した後に、アミノ基のホルミル化を行って、下記式（１７）の化合物を得、
［これら式中、
Ｒ８は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｂ） 得られた式（１７）の化合物と、脱水剤とを反応させて環化し、式（１４）の化合物を得る工程。
本発明の別の一つの態様によれば、式（１）［式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である］の化合物の製造方法であって、下記式（８）の化合物と、下記式（１０）の化合物またはその反応性等価物とを反応させて得られる下記式（１１）の化合物の水酸基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、得られた化合物と、下記式（１３）の化合物とを反応させることを含んでなる方法が提供される：
ＨＣ（＝Ｏ）−ＣＯＯＲ２ （１０）
Ｐ（Ｒ３）３ （１３）
［これら式中、
Ｒ１１は、水酸基の保護基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、式（１）で定義される内容と同義であり、
Ｒ７は水素原子を表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、
Ｚ１１およびＺ１２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す］。
本発明の別の態様によれば、下記式（２）の化合物の製造方法であって、式（１）の化合物を、カルバペネム環を形成しうる条件下において処理して、閉環反応によりカルバペネム環を形成させ、必要に応じて保護基の除去および／または酸化を行うことを含んでなる方法が提供される：
［式中、
Ｒ１は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、
Ｒは、水素原子、カルボキシル基の保護基、またはカルボン酸アニオンのアニオンを表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が水酸基または保護された水酸基を表す］。
本発明のさらに別の態様によれば、下記式（Ａ）の化合物の製造方法であって、前記した式（２）の化合物の製造方法によって、式（１）の化合物から式（２）の化合物を得ることを含んでなる方法が提供される：
本発明の好ましい態様によれば、前記した式（Ａ）の化合物の製造方法は、式（２）の化合物と、下記式（ｉｖ）の化合物とを反応させることによって、下記式（３）の化合物を得る工程をさらに含んでなる：
Ｌ３ＣＨ２ＣＯＮＨ２ （ｉｖ）
［式中、
Ｌ３は、脱離基を表し、
Ｒ１は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、
Ｒは、水素原子、カルボキシル基の保護基、またはカルボン酸アニオンのアニオンを表す］。
本発明の好ましい態様によれば、前記した式（Ａ）の化合物の製造方法は、式（３）の化合物の保護基を脱保護反応により除去して、式（Ａ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる。
本発明のさらに好ましい態様によれば、前記した式（Ａ）の化合物の製造方法は、式（１）の化合物を、前記した式（１）の化合物の製造方法のいずれかの方法により得ることをさらに含んでなる。
本発明によればまた、下記式（４）の化合物が提供される。
［式中、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］。
本発明によればまた、下記式（６）の化合物が提供される：
［式中、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表す］。
本発明によればまた、下記式（８）の化合物が提供される：
［式中、
Ｒ１は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、
Ｒ７は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表す］。
本発明によればまた、下記式（１４ａ）の化合物が提供される：
本発明の別の態様によれば、抗菌剤の製造における合成中間体としての、本発明による式（１）の化合物の使用が提供される。
［発明の具体的説明］
本明細書において、基または基の一部としての「アルキル」という語は、特に限定されていない限り、基が直鎖状、分岐鎖状、環状もしくはこれらの組み合わせのアルキル基を意味する。また例えば「Ｃ１−６アルキル」という場合の「Ｃ１−６」とは、該アルキル基の炭素数が１〜６個であることを意味する。
「Ｃ１−６アルキル」は、好ましくはＣ１−４アルキルであり、さらに好ましくはＣ１−３アルキルである。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
基または基の一部としての「アルコキシ」という語は、基が直鎖状、分岐鎖状、環状もしくはこれらの組み合わせのアルコキシ基を意味する。
「Ｃ１−６アルコキシ」は、好ましくはＣ１−４アルコキシ、より好ましくはＣ１−３アルコキシである。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。
基または基の一部としての「アルケニル」とは、基が直鎖状、分岐鎖状、環状もしくはこれらの組み合わせのアルケニル基を意味する。好ましくは、アルケニル基は、直鎖状、または分岐鎖状である。また基のアルケニル部分に含まれる二重結合の数は、特に限定されず、二重結合はＺ配置またはＥ配置のいずれであってもよい。アルケニル基は、例えばＣ２−６アルケニルである。「Ｃ２−６アルケニル」は、好ましくはＣ２−５アルケニルであり、より好ましくはＣ２−４アルケニルである。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチルアリル、ペンテニル、２−ペンテニル、シクロペンテニル、ヘキセニル、２−ヘキセニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。好ましくは、ハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
基または基の一部としての「アリール」とは、６〜１４員の単環式〜３環式の芳香族炭素環を意味する。好ましくは、アリールは、５〜７員の芳香族単環式炭素環および８〜１２員の芳香族二環式炭素環である。アリールの例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−アンスリルナフチルが挙げられる。本発明において、アリールは特に好ましくは、フェニルである。
基または基の一部としての「アラルキル」という語は、前記アリールにより置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。ここで、このアルキル基およびアリール基の部分は、その基上の１またはそれ以上の水素原子が１またはそれ以上の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されていてもよい。置換基としては、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基等が挙げられる。アラルキル基のＣ１−６アルキル基部分は、好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはＣ１−３アルキル基、さらに好ましくはＣ１−２アルキル基である。アラルキル基の例としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、フェネチル基、４−メトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、および４−ニトロベンジル基（ｐＮＢ）などが挙げられる。
基または基の一部としての「アシル」という語は、基が直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の基を意味する。アシル基は、例えばＣ１−８アシル、好ましくはＣ１−６アシル、さらに好ましくはＣ１−４アシルであることができる。アシルの例としては、ホルミル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル等が挙げられ、具体的には、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、トルオイル、アニソイル、ベンゾイルなどが挙げられる。
本明細書において、アルキル基が「置換されていてもよい」とは、アルキル基上の１またはそれ以上の水素原子が１またはそれ以上の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されていてもよいことを意味する。置換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは当業者に明らかであろう。これらは、アルコキシ基、アルケニル基等についても同様である。
Ｒ１またはＲ１１が表すことがある水酸基の保護基は、カルバペネム誘導体の合成において常用される水酸基の保護基であれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。このような水酸基の保護基としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などのシリル基；４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などのオキシカルボニル基などが挙げられる。好ましくは、Ｒ１またはＲ１１が表すことがある水酸基の保護基は、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などのシリル基であり、より好ましくは、ｔ−ブチルジメチルシリル基、または、トリエチルシリル基である。
Ｒ１またはＲ１１は、好ましくは、水素原子、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、および、トリエチルシリル基からなる群より選択され、より好ましくは、水素原子、および、ｔ−ブチルジメチルシリル基からなる群より選択される。
Ｒ２またはＲが表すことがあるカルボキシル基の保護基は、カルボキシル基の保護基として当業者に周知のものであれば、特に限定されずいずれのものも包含される。好ましくは、容易に除去可能なカルボキシル基の保護基である。このようなカルボキシル基の保護基としては、例えば、４−ニトロベンジル基（ｐＮＢ）、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基などのアラルキル基；アリル基などのアルケニル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル基などが挙げられる。好ましくは、Ｒ２またはＲが表すカルボキシル基の保護基は、アリル基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基であり、より好ましくは、アリル基、または４−ニトロベンジル基である。
Ｒ２またはＲはカルボン酸アニオン（−ＣＯＯ−）のアニオンを表すことができる。このときカルボン酸アニオンは、塩の形態をとっていてもよく、このとき塩は、薬学上許容されうる塩である。このような薬学上許容されうる塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような金属との無機塩、またはアンモニウム塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基との塩が挙げられる。
Ｒ２またはＲは、好ましくは、水素原子、カルボン酸アニオンのアニオン、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、アリル基、および、ｔ−ブチルジメチルシリル基からなる群より選択され、より好ましくは、アリル基、４−ニトロベンジル基、または４−メトキシベンジル基からなる群より選択される。
本発明の一つの好ましい態様によれば、Ｒは、水素原子、カルボン酸アニオンのアニオン、カルボキシル基の保護基を表し、Ｒ２は、容易に除去可能なカルボキシル基の保護基を表す。
Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３を表す場合、Ｒ３が表すことがある「ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、塩素化されたアルキル基が挙げられ、具体例を挙げると、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、クロロメチル基、および、ジクロロエチル基が挙げられる。好ましくは、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。
また、Ｒ３が表すことがある「ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基（このアルキル基はハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよいアリール基」としては、例えば、ハロゲン原子もしくは非置換Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよいアリール基が挙げられる。好ましくは、Ｒ３は、４−フルオロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、または、非置換のフェニル基であり、より好ましくは、Ｒ３は、非置換のフェニル基である。
Ｙは、好ましくは、酸素原子、または基Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３を表す。
Ｚ１およびＺ２が一緒になって形成しうるカルボニル基の保護基は、カルボニル基の保護基として当業者に周知のものであれば、特に限定されずいずれのものも包含される。好ましくは、容易に除去可能なカルボニル基の保護基である。このようなカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメトキシ、ジエトキシのようなジアルコキシ基；エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシのようなアルキレンジオキシ基；エチレンジチオ、トリメチレンジチオのようなアルキレンジチオ基；ジメチルヒドラゾン、フェニルヒドラゾンなどのヒドラゾン基；オキシム基、Ｏ−メチルオキシム基、Ｏ−ベンジルオキシム基、メチレン基などが挙げられる。好ましくは、該カルボニル基の保護基は、ジメトキシ基、ジエトキシ基などのジアルコキシ基、または、ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン基である。
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表す場合に他方が表しうる保護された水酸基の保護基は、水酸基の保護基として当業者に周知のものであれば、特に限定されずいずれのものも包含される。このような水酸基の保護基としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などのシリル基；４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などのオキシカルボニル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基などのアラルキル基などが挙げられる。好ましくは、Ｒ１またはＲ１１が表すことがある保護された水酸基は、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などのシリル基により保護された水酸基であり、より好ましくは、トリメチルシリル基、またはトリエチルシリル基により保護された水酸基である。
Ｚ１およびＺ２は、好ましくは、一緒になって、酸素原子、ジメトキシ基、ジエトキシ基、および、ジメチルヒドラゾン基からなる群より選択される基を表すか、または、Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基を表すか、もしくは、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、および、トリエチルシリルからなる群より選択される基により保護された水酸基を表す。
より好ましくは、Ｚ１およびＺ２は一緒になって酸素原子、ジメトキシ、ジエトキシ、もしくはジメチルヒドラゾンを形成するか、または、Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表して、他方がトリエチルシリルにより保護された水酸基を表す。
Ｒ４が表すことがある「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」において、置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子が挙げられる。したがって、Ｒ４が表すことがある「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、好ましくは、「ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」である。具体例を挙げると、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、２−クロロ−１，１−ジメチルエチル基、２−クロロエチル基、１−ブロモイソブチル基が挙げられる。「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、より好ましくは、ｔ−ブチル基、２−クロロ−１，１−ジメチルエチル基である。
Ｒ４が表すことがある「ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および−ＮＲ５Ｒ６基からなる群より選択される基により置換されていてもよい、アリール基」において、アリール基は、好ましくは、フェニル基である。
ここでＲ５およびＲ６は、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル基を表すか、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−基（ここでｎは２〜６、好ましく４〜６の整数である）を表す。
Ｒ４が表すことがある「アリール基」の置換基である「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、好ましくは、「ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」である。またその置換基である「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」は、好ましくは、「ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」である。
Ｒ４が表すことがあるアリール基は、その１以上の水素原子が置換基により置換されている場合、その置換基の具体例としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等の直鎖状アルキル基；イソプロピル基、ｔ−ブチル基等の分岐鎖状アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基等の直鎖状アルコキシ基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基等のＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基等の３〜７員の環状アルキルアミノ基等が挙げられる。好ましい置換基は、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または３〜７員の環状アルキルアミノ基である。
Ｒ４が表すことがあるアリール基は、好ましくは、非置換フェニル基、２−クロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、４−イソプロピルオキシフェニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル基、および、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル基である。より好ましくは、Ｒ４が表すことがあるアリール基は、４−メトキシフェニル基、４−イソプロピルオキシフェニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル基および４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル基である。
Ｒ７およびＲ８が表すことがあるアミノ基の保護基は、アミノ基の保護基として当業者に周知のものであれば、特に限定されずいずれのものも包含される。このようなアミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、アルキルカルボニル基（アセチル基など）、アリールカルボニル基（ベンゾイル基など）などのアシル基；ベンジル基などのアラルキル基；アルキルカルボニル基（ｔ−ブトキシカルボニル基など）、アリールカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基など）などのオキシカルボニル基；アルキルスルホニル基（メタンスルホニル基など）、アリールスルホニル基（ベンゼンスルホニル基など）などのスルホニル基；トリアルキルシリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基など）などのシリル基などである。好ましくはホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などである。
Ｌ１が表す脱離基としては、例えば、アルキルカルボニルオキシ基（アセトキシ基など）、アリールカルボニルオキシ基（ベンゾイルオキシ基など）などのアシルオキシ；ベンゼンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基；メタンスルホニル基などのアルキルスルホニル基；アセチルチオ基などのアルカノイルチオ基；メチルチオ基などのアルキルチオ基；メチルスルフィニル基などのアルキルスルフィニル基；ベンゼンスルフィニル基などのアリールスルフィニル基；メタンスルホニル基などのアルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基などのアリールスルホニル基；塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子などが挙げられる。好ましくは、Ｌ１が表す脱離基は、メチルチオ基、アセチルチオ基、塩素原子、アセトキシ基であり、より好ましくはアセトキシ基である。
Ｌ２が表す脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。好ましくは、Ｌ２が表す脱離基は、メタンスルホニルオキシ基、塩素原子であり、より好ましくは塩素原子などである。
Ｌ３が表す脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、−ＯＳＯ２ＣＦ３基、−ＯＳＯ２ＰｈＣＨ３基などの、ハロゲン原子により置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、アルキル基により置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。好ましくは、Ｌ３が表す脱離基は、−ＯＳＯ２ＣＦ３基、ヨウ素原子であり、より好ましくは、ヨウ素原子である。
Ｘは、ハロゲン原子を表し、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ましくは、臭素原子、ヨウ素原子であり、さらに好ましくは、臭素原子である。
Ｍは、リチウム、ＭｇＢｒ、またはＭｇＩを表し、好ましくは、ＭｇＢｒを表す。
本発明の一つの好ましい態様によれば、
Ｒ１は、水素原子、または水酸基の保護基を表し、
Ｒは、水素原子、カルボン酸アニオンのアニオン、または、カルボキシル基の保護基を表し、
Ｒ２は、カルボキシル基の保護基を表し、
Ｘは臭素原子、またはヨウ素原子を表し、
Ｙは酸素原子、または基Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３を表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、または容易に除去できるカルボニル基の保護基を表すか、または一方が水素原子を表し、かつ他方が保護された水酸基を表す。
本発明の一つの好ましい態様によれば、式（１）において、
Ｒ１は、水素原子、または水酸基の保護基を表し、
Ｒ２は、カルボキシル基の保護基を表し、
Ｙは、酸素原子、または基Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３を表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、またはＺ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ他方が保護された水酸基を表す。
本発明の別の一つの好ましい態様によれば、式（１）において、
Ｒ１は、水素原子または水酸基の保護基を表し、
Ｒ２は、容易に除去可能なカルボキシル基の保護基を表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、または容易に除去できるカルボニル基の保護基を表すか、または、Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子、他方が水酸基、もしくは保護された水酸基を表し、
Ｙは、酸素原子、または基Ｐ（Ｒ３）３を表し、
ここで、Ｒ３は同一でも異なっていても良く、
ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基（このアルキル基はハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよいアリール基を表す。
式（１）の化合物の具体例としては、
（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例２３の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例２５の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン（例２７の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン（例２９の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（例３１の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（例３２〜３５の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（例３６等の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例３７の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例４０の化合物）；および
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン（例４２の化合物）
が挙げられる。
好ましくは、式（１）の化合物は、
（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例２３の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例２５の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（例３１の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（例３２〜３５の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（例３６等の化合物）；および
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例３７の化合物）；
である。
より好ましくは、式（１）の化合物は、
（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例２３の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例２５の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（例３２〜３５の化合物）；および
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（例３６等の化合物）
である。
式（３）の化合物の好ましい具体例としては、
２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール；
２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール；
２−ブロモ−７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール；および
２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
が挙げられる。
式（６）の化合物の好ましい具体例としては、
２−プロピオニル−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール；
２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール；および
２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
が挙げられる。
式（８）の化合物の好ましい具体例としては、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン；および
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
が挙げられる。
式（１）の化合物および式（Ａ）の化合物の製造スキーム
本発明による式（１）の化合物の製造方法および式（Ａ）の化合物を製造するための過程は下記スキームＢに示されるとおりである。
スキームＢ：
（Ｉ） 式（１４）の化合物の製造
式（１４）の化合物は、以下に示すスキームＩの方法により合成することができる。
スキームＩ
［式中、Ｒ８は水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表す］。
本発明において、式（１４）の化合物は、スキームＩに示されるように、下記工程（ａ）および（ｂ）により得ることができる：
（ａ） 式（１５）の化合物とハロゲン化剤とを反応させて得られる式（１６）の化合物を、必要に応じて保護基を除去した後に、アミノ基のホルミル化を行って、式（１７）の化合物を得、
（ｂ） 得られた式（１７）の化合物と、脱水剤とを反応させて環化し、式（１４）の化合物を得る工程。
すなわち、スキームＩの方法は、工程Ｉ−１において、式（１５）の化合物をハロゲン化剤と反応させ式（１６）の化合物を得、工程Ｉ−２において、Ｒ８が水素原子、またはホルミル基以外の保護基であるとき、Ｒ８をホルミル基に変換するか、または、必要に応じて式（１６）の化合物の保護基を除去した後、アミノ基をホルミル化することによって、式（１７）の化合物を得、次いで、工程Ｉ−３において、式（１７）の化合物と脱水剤とを反応させることによって、環化させて、式（１４）の化合物を得るものである。
Ｘが臭素原子である場合、式（１４）は下記式（１４ａ）で表すことができる：
（工程Ｉ−１）
工程Ｉ−１における式（１５）の化合物は、市販品を使用するか、常法により合成することができる。例えば、特開平８−３１１０７１号公報に記載の方法にしたがって、式（１５）の化合物は合成することができる。
この工程は、式（１５）の化合物のハロゲン化の反応である。式（１５）の化合物とハロゲン化剤とを、反応に関与しない溶媒中において、塩基、および添加剤存在下に反応させることによって、式（１６）の化合物を得ることができる。
工程Ｉ−１で用いられる溶媒としては、この工程の反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択可能である。溶媒の具体例としては、クロロホルム、塩化メチレン、エチルアルコール、メチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、水などが挙げられる。これらは、２種以上を混合して混合溶媒として用いてもよい。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランと水との混合溶媒である。
使用可能な塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウムである。
添加剤としては、例えば、塩化ナトリウム、臭化ナトリウムなどの塩；および、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムなどの緩衝剤が挙げられる。好ましくは、添加剤は、臭化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムである。添加剤の使用量は、好ましくは、式（１５）の化合物の重量の５〜５０倍量である。
ハロゲン化剤としては、慣用のものが使用可能であるが、好ましくは塩素化剤、臭素化剤、ヨウ素化剤などが挙げられ、より好ましくは臭素化剤である。臭素化剤としては、例えば、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどが挙げられる。より好ましくは、ハロゲン化剤は、臭素である。ハロゲン化剤の使用量は、好ましくは、式（１５）の化合物に対して、５〜１０モル当量である。
反応温度は、用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常は、０℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常は、１０分〜２４時間である。
得られた式（１６）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。ここで、通常の後処理とは、当業者であれば周知の処理であり、例えば、クエンチ（反応停止）、抽出などが挙げられる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程Ｉ−２）
工程Ｉ−２は、式（１６）の化合物のＲ８が水素原子、またはホルミル基以外の保護基のとき、Ｒ８をホルミル基に変換するか、または、必要に応じて式（１６）の化合物の保護基を除去した後、アミノ基をホルミル化することによって、式（１７）の化合物を得る工程である。
アミノ基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学におけるアミノ基の保護基の除去反応を参考にして行うことができる。例えば、式（１６）の化合物のアミノ基の保護基Ｒ８がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、式（１６）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサン、アニソールなど）中において、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸、および／または、三塩化アルミニウム、ブロムカテコールボラン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートなどのルイス酸を、式（１６）の化合物に対して０．１〜１００モル当量用いて、１０分〜２４時間の間、反応させることによって、保護基のｔ−ブトキシカルボニル基を除去することができる。
アミノ基をホルミル化する反応は、一般的な有機合成化学におけるアミノ基のホルミル化反応を参考にして行うことができる。例えば、式（１６）の化合物のＲ８が水素原子である場合はそのまま、または、式（１６）の化合物のアミノ基の保護基の除去の反応後に、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、水、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサンなど）中において、または溶媒を用いることなく、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−プロピルなどのギ酸エステル、ギ酸酢酸無水物、ギ酸ピバリン酸無水物などの混合酸無水物、または、ギ酸（４−ニトロフェニル）エステルなどの活性エステルなどを、式（１６）の化合物に対して１〜１００モル当量用いて、１０分〜２４時間の間、反応させることによって、アミノ基をホルミル化することができる。
得られた式（１７）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程Ｉ−３）
工程Ｉ−３は、式（１７）の化合物の環化反応であり、例えば、特開平８−３１１０７１号公報に記載の方法にしたがって行うことができる。工程Ｉ−３においては、式（１７）の化合物と脱水剤とを、反応に関与しない溶媒中において、または溶媒を用いることなく、反応させることによって、環化させて、式（１４）の化合物を得ることができる。
工程Ｉ−３で用いられる溶媒としては、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。溶媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、トルエンである。
脱水剤としては、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、ポリリン酸、硫酸、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられる。好ましくは、脱水剤は、オキシ塩化リンである。脱水剤の使用量は、好ましくは、式（１７）の化合物に対して、１〜１００モル当量である。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化し得るが、通常は、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化し得るが、通常は、１０分〜２４時間である。
得られた式（１４）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（ＩＩ） 式（４）および式（６）の化合物の製造
式（４）および式（６）の化合物は、例えば、以下に示すスキームＩＩの方法により合成することができる。
スキームＩＩ
［式中、Ｘ、Ｚ１１およびＺ１２は前記定義のとおりである］。
本発明において、式（４’）の化合物は、スキームＩＩに示されるように、下記工程（ｃ）および（ｄ）により得ることができる：
（ｃ） 式（１４）の化合物を、ビルスマイヤー錯体を用いてホルミル化して、下記式（１８）の化合物を得、
（ｄ） 得られた式（１８）の化合物を下記式（１９）の３−メタロピリジンと反応させて、Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子で他方が水酸基である式（４’）の化合物（式（４ａ）の化合物）を得、この化合物の水酸基を保護するか、またはこの化合物の水酸基を酸化して得られるカルボニル基を保護して、式（４’）の化合物を得る工程：
［式中、Ｍはリチウム、ＭｇＢｒ、またはＭｇＩを表す］。
式（６’）の化合物が必要である場合には、下記工程（ｅ）をさらに実施することにより得ることができる：
（ｅ） 得られた式（４’）の化合物をグリニア試薬を用いて処理して得られる化合物と、プロピオン酸誘導体と反応させて、式（６’）の化合物を得る工程。
（工程ＩＩ−１）
工程ＩＩ−１は、式（１４）の化合物のホルミル化の反応であり、例えば、特開平８−３１１０７１号公報に記載の方法にしたがって行うことができる。すなわち、式（１４）の化合物と、別途調製して得られたビルスマイヤー錯体とを、反応に関与しない溶媒中において反応させることによって、式（１８）の化合物を得ることができる。
工程ＩＩ−１で用いられる溶媒としては、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。溶媒の具体例としては、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ニトロベンゼンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、塩化メチレンである。
ビルスマイヤー錯体とは、当業者に周知のホルミル化の反応、すなわちビルスマイヤー反応、において用いられる反応剤を意味し、当業者であれば適宜選択することができる。ビルスマイヤー錯体としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−ホルミルモルホリン、または、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミドなどと、オキシ塩化リン、ホスゲン、塩化オキサリル、塩化チオニルなどのハロゲン化試剤とを反応させることによって得られるメチレンイミニウム化合物が挙げられる。ビルスマイヤー錯体の使用量は、好ましくは、式（１４）の化合物に対して、１〜１０モル当量である。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（１８）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程ＩＩ−２）
工程ＩＩ−２は、式（１８）の化合物のホルミル基に対して、式（１９）の３−メタロピリジンを反応させる工程であり、ここでは、式（１８）の化合物と、別途調製しておいた３−メタロピリジンとを、反応に関与しない溶媒中において反応させることによって、式（４ａ）の化合物を得ることができる。
工程ＩＩ−２で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。溶媒の具体例としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランである。
３−メタロピリジンは、当業者に周知の方法により調製して得ることができる。例えば、３−ブロモピリジン、または３−ヨードピリジンなどと、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物、またはエチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨーダイドなどのグリニア試薬と、金属マグネシウムなどとを、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサンなどの溶媒中において、−１００℃〜用いられる溶媒の還流温度で、１０分〜２４時間の間、反応させることによって、３−メタロピリジンを調製できる。
工程ＩＩ−２において、３−メタロピリジンの使用量は、好ましくは、式（１８）の化合物に対して、１〜２モル当量である。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−１００℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（４ａ）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程ＩＩ−３）
工程ＩＩ−３は、式（４ａ）の化合物の水酸基を保護する工程であり、Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す、式（４）の化合物（式（４’）の化合物）を得ることができる。
工程ＩＩ−３において用いることができる水酸基の保護基は、特に限定されず、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などのトリアルキルシリル基；４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などのオキシカルボニル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基などのアラルキル基などが挙げられる。好ましくは、該保護基は、トリエチルシリル基である。
この水酸基の保護反応は、保護基の種類によって異なるが、一般的な有機合成反応における水酸基の保護反応を参考にして行うことができる。例えば、保護基がトリエチルシリル基である場合、式（４ａ）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾールなど）存在下、トリエチルシリル化剤（例えば、トリエチルシリルクロリド、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネートなど）を、式（４ａ）の化合物に対して１〜１０モル当量用いて、１０分〜２４時間反応させることによって、式（４’）の化合物を得ることができる。
得られた式（４’）の化合物（Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す、式（４）の化合物）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程ＩＩ−４）
工程ＩＩ−４は、式（４ａ）の化合物の水酸基を酸化する反応であり、式（４ｂ）の化合物（Ｚ１およびＺ２が一緒になって酸素原子を表す、式（４）の化合物）を得ることができる。
工程ＩＩ−４における水酸基の酸化反応は、水酸基以外の原子、および官能基に関与しないものであれば、いずれの酸化反応であってもよく、当業者であれば、一般的な有機合成化学における水酸基の酸化の反応を参考にして適宜実施することができる。例えば、二酸化マンガンを用いて酸化反応を実施する場合、式（４ａ）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなど）中に、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、二酸化マンガンを、式（４ａ）の化合物の重量の１〜１０倍量用いて、１０分〜２４時間反応させることによって、前記式（４ｂ）の化合物を得ることができる。
得られた式（４ｂ）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程ＩＩ−５）
工程ＩＩ−５は、式（４ｂ）の化合物のカルボニル基を保護する工程であり、Ｚ１およびＺ２が一緒になってカルボニル基の保護基を表す、式（４）の化合物（式（４’）の化合物）を得ることができる。
工程ＩＩ−５で用いることができるカルボニルの保護基は、特に限定されず、例えば、ジメトキシ、ジエトキシのようなジアルコキシ基；エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシのようなアルキレンジオキシ基；エチレンジチオ、トリメチレンジチオのようなアルキレンジチオ基；ジメチルヒドラゾン、フェニルヒドラゾンなどのヒドラゾン基、オキシム基、Ｏ−メチルオキシム基、Ｏ−ベンジルオキシム基、メチレン基などが挙げられる。好ましくは、カルボニルの保護基は、ジメトキシ基、ジエトキシ基などのジアルコキシ基；ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン基であり、より好ましくは、ジメトキシ基である。
このカルボニル基の保護反応は、保護基の種類によって異なるが、一般的な有機合成反応におけるカルボニル基の保護の反応を参考にして行うことができる。例えば、カルボニル基の保護基がジメトキシ基である場合、式（４ｂ）の化合物を、メタノール中で、−２０℃から還流温度において、式（４ｂ）の化合物に対して１〜１００モル当量のオルトギ酸トリメチル存在下、１〜３０モル当量の硫酸、トシル酸などの酸を用いて、１０分〜２４時間の間処理することによって、前記した式（４’）の化合物を得ることができる。
得られた式（４’）の化合物（Ｚ１およびＺ２が一緒になってカルボニル基の保護基を表す、式（４）の化合物）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
上記工程ＩＩ−１〜ＩＩ−５を利用することにより、式（４）の化合物（式中、Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）を適宜得ることができる。
（工程ＩＩ−６および工程ＩＩ−７）
工程ＩＩ−６は、反応に関与しない溶媒中において、式（４’）の化合物をグリニア試薬で処理する工程であり、工程ＩＩ−７は、工程ＩＩ−６で得られた化合物と、プロピオン酸誘導体と反応させることによって、式（６’）の化合物を得る工程である。
工程ＩＩ−６で用いられる溶媒としては、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。溶媒の具体例としては、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランである。
用いられるグリニア試薬としては、特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。グリニア試薬の具体例としては、アルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨーダイド、アリールマグネシウムブロミドが挙げられる。好ましくは、グリニア試薬は、アルキルマグネシウムブロミドである。グリニア試薬の使用量は、好ましくは、式（４’）の化合物に対して、１〜２モル当量である。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−１００℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた反応混合物は、そのまま工程ＩＩ−７において用いることができる。
工程ＩＩ−７で用いることができるプロピオン酸誘導体は、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロピオンアミド、プロピオン酸無水物、塩化プロピオニル、および、プロピオン酸（ピリジン−２−イルチオ）エステルからなる群より選択される。好ましくは、プロピオン酸誘導体は、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロピオンアミドである。プロピオン酸誘導体の使用量は、好ましくは、式（４’）の化合物に対して、１〜３モル当量である。
本発明の一つの好ましい態様によれば、グリニア試薬が、アルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨーダイド、およびアリールマグネシウムブロミドからなる群より選択され、かつ、プロピオン酸誘導体が、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロピオンアミド、プロピオン酸無水物、塩化プロピオニル、および、プロピオン酸（ピリジン−２−イルチオ）エステルからなる群より選択される。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−１００℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（６’）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
上記工程ＩＩ−６〜ＩＩ−７、および慣用の方法を利用することにより、式（６）の化合物（式中、Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表す）を適宜得ることができる。
（ＩＩＩ） 式（１）の化合物（式中、Ｙが酸素原子である）の製造
Ｙが酸素原子である式（１）の化合物は、例えば、以下に示すスキームＩＩＩの方法により合成することができる。
スキームＩＩＩ
［式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｒ７、およびＬ１は、前記定義のとおりである］。
本発明において、式（１）の化合物は、スキームＩＩＩに示されるように、下記工程（ｆ）および（ｇ）により得ることができる：
（ｆ） 式（６’）の化合物を、アルカリ金属塩基、または、塩基およびＩ〜ＩＶ価の金属化合物を用いて処理して得られる化合物と、式（７）の化合物とを反応させて、必要に応じて、保護基の除去および／または保護基の導入および／または酸化を行って、式（８）の化合物を得る工程：
（ｇ） 式（８）の化合物と、下記式（９）の化合物とを塩基存在下で反応させることを含んでなる方法：
Ｌ２ＣＯＣＯＯＲ２ （９）
［式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表し、Ｌ２は、脱離基を表す］。
すなわち、スキームＩＩＩの方法は、工程ＩＩＩ−１において、式（６’）の化合物を、反応に関与しない溶媒中で、必要に応じて添加剤の存在下に、アルカリ金属塩基で処理するか、または塩基およびＩ〜ＩＶ価の金属化合物で処理して、金属エノラートとし、次いで工程ＩＩＩ−２において、この化合物と式（７）の化合物とを反応させて、式（８）の化合物を得、必要に応じてＩＩＩ−３工程において、保護基を除去する工程および／または酸化する工程および／または保護基を導入する工程を実施した後、ＩＩＩ−４工程において式（８）または式（８’）の化合物と式（９）の化合物とを反応させて、Ｙが酸素原子である式（１）の化合物を得るものである。
（工程ＩＩＩ−１）
工程ＩＩＩ−１においては、式（６’）の化合物をアルカリ金属塩基で処理して対応する金属エノラートとする方法（以下、「Ａ法」ということがある）と、または、式（６’）の化合物を塩基およびＩ〜ＩＶ価の金属化合物で処理して対応する金属エノラートとする方法（以下、「Ｂ法」ということがある）とがある。
Ａ法： Ａ法において用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。溶媒の具体例としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランである。
使用可能な添加剤としては、塩化リチウム、臭化リチウム、酢酸リチウムなどのリチウム塩が好ましい。添加剤の使用量は、好ましくは、式（６’）の化合物に対して、１〜１０モル当量である。
用いられるアルカリ金属塩基としては、アルカリ金属を有する塩基であって、式（６’）の化合物のカルボニル基のアルファ位から水素原子を引き抜いてエノラートを形成するのに十分な塩基性を有するものであれば、いずれのものであっても使用可能である。アルカリ金属塩基の具体例としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ブロモマグネシウムジイソプロピルアミド、ヨードマグネシウムジイソプロピルアミド、ブロモマグネシウムビストリメチルシリルアミド、ヨードマグネシウムビストリメチルシリルアミド、リチウム−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアミド、リチウム−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ナフチルアミドなどのアルカリ金属アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；および、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機リチウム化合物が挙げられる。これらは２種以上を併用してもよい。好ましいアルカリ金属塩基は、リチウムビストリメチルシリルアミドである。アルカリ金属塩基の使用量は、好ましくは、式（６’）の化合物に対して、１〜３モル当量である。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−１００℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化し得るが、通常、１０分〜２４時間である。
Ｂ法： Ｂ法において用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。溶媒の具体例としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、塩化メチレンである。
用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン；ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ブロモマグネシウムジイソプロピルアミド、ヨードマグネシウムジイソプロピルアミド、ブロモマグネシウムビストリメチルシリルアミド、ヨードマグネシウムビストリメチルシリルアミド、リチウム−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアミド、リチウム−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ナフチルアミドなどのアルカリ金属アミド；および、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。塩基は、好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンである。塩基の使用量は、好ましくは、式（６’）の化合物に対して、１〜５モル当量である。
用いられるＩ〜ＩＶ価の金属化合物としては、例えば、チタニウムテトラクロリド、トリクロロイソプロポキシチタニウム、ジクロロジイソプロポキシチタニウム、クロロトリイソプロポキシチタニウム、チタニウムテトライソプロポキシド、ジクロロジシクロペンタジエニルチタニウム、ジルコニウムテトラクロリド、ジクロロジシクロペンタジエニルジルコニウム、スズ（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート、銀トリフルオロメタンスルホネート、銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート、亜鉛（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート、塩化亜鉛、臭化亜鉛、よう化亜鉛、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化スズ（ＩＩ）、クロロトリメチルシラン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ジ−ｎ−ブチルボロントリフルオロメタンスルホネート、ボロントリクロリド、ボロントリイソプロポキシド、エチレンクロロボロネートなどが挙げられる。Ｉ〜ＩＶ価の金属化合物は、好ましくは、スズ（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートである。Ｉ〜ＩＶ価の金属化合物の使用量は、好ましくは、式（６’）の化合物に対して、１〜５モル当量である。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−１００℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
このようにして得られた反応混合物は、そのままＩＩＩ−２工程で用いることができる。
（工程ＩＩＩ−２）
工程ＩＩＩ−２は、工程ＩＩＩ−１において得られた反応混合物を、式（７）の化合物と反応させ、式（８）の化合物を得る工程である。
用いられる式（７）の化合物は、当該分野において当業者に周知の化合物であり、市販品を使用してもよいが、当業者に公知の方法により適宜合成して得てもよい。式（７）の化合物としては、工業規模で生産されいて大量に入手が可能であることから、（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン（下記式（２０）の化合物）を使用することが好ましい。
［式中、Ａｃは、アセチル基を表す］。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−１００℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
このようにして得られた式（８）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程ＩＩＩ−３）
工程ＩＩＩ−３は、任意工程であり、工程ＩＩＩ−２において得られた式（８）の化合物を、必要に応じて、保護基を除去する工程および／または保護基を導入する工程および／または酸化する工程に付すことができる。
例えば、式（８）中のＺ１およびＺ２が一緒になってカルボニル基の保護基を表す場合、式（８）の化合物の当該保護基を除去することにより、Ｚ１１およびＺ１２が一緒になって酸素原子を表す式（８’）の化合物に変換することができる。保護基を除去する反応は保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学におけるカルボニル基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、Ｚ１およびＺ２がメトキシ基である場合、式（８）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリルなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸を、式（８）の化合物に対して０．１〜１００モル当量用い、１０分〜２４時間反応させることによって、保護基であるジメトキシ基を除去することができる。このとき、Ｒ１の水酸基の保護基が同時に除去されてＲ１が水素原子になっても良い。
式（８）のＺ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す場合、水酸基の保護基を除去することにより、Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子を表し、他方が水酸基を表す式（８’）の化合物に変換することができる。水酸基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学における水酸基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、水酸基の保護基がトリエチルシリル基である場合、式（８）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリルなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸、またはテトラブチルアンモニウムフロリドなどのようなフッ素試薬を、式（８）の化合物に対して０．１〜１００モル当量用い、１０分〜２４時間反応させることによって、保護基であるトリエチルシリル基を除去することができる。ここで、Ｒ１の水酸基の保護基が同時に除去されてＲ１が水素原子になっても良い。
また、式（８）のＺ１およびＺ２が一緒になって酸素原子を表すもの以外である場合、式（８）の化合物を酸化反応に付すことにより、Ｚ１１およびＺ１２が一緒になって酸素原子を表す式（８’）の化合物に変換することができる。酸化反応は、一般的な有機合成化学における酸化の反応を参考にして行うことができる。例えば、二酸化マンガンを用いる酸化反応の場合、式（８）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、二酸化マンガンを式（８）の化合物の重量の１〜１０倍量用いて、１０分〜２４時間反応させることによって、Ｚ１１およびＺ１２が一緒になってカルボニル基を表す式（８’）の化合物を得ることができる。
式（８）の化合物のＲ１が水素原子を表す場合、その水酸基を保護することができる。水酸基の保護の反応は、保護基により異なるが、一般的な有機合成化学における水酸基の保護の反応を参考にして行うことができる。例えば、所望する保護基がトリエチルシリル基である場合、Ｒ１が水素原子を表す式（８）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾールなどの塩基存在下、トリエチルシリル化剤（例えば、トリエチルシリルクロリド、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネートなど）を、式（８）の化合物に対して１〜１０モル当量用い、１０分〜２４時間反応させることによって、Ｒ１が保護された水酸基である式（８’）の化合物を得ることができる。
式（８）の化合物のＲ７がアミノ基の保護基を表す場合、その保護基を除去することにより、Ｒ７が水素原子を表す式（８）の化合物に変換することができる。アミノ基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学におけるアミノ基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、アミノ基の保護基がトリエチルシリル基である場合、式（８）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル、ホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリルなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸、またはテトラブチルアンモニウムフロリドなどのようなフッ素試薬を、式（８）の化合物に対し０．１〜１００モル当量用い、１０分〜２４時間反応させることによって、保護基を除去することができる。
このようにして得られた式（８’）の化合物（式中、Ｒ１が保護された水酸基である）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
工程ＩＩＩ−３により、式（８）において、Ｚ１およびＺ２をこの式に包含されるいずれの形態に相互に変換することが可能であり、またＲ１およびＲ７の置換基も、同様に、この式に包含されるいずれの形態に相互に変換することが可能である。したがって、式（８）の化合物を、必要に応じて式（８’）の化合物に変換することができる。また同様にして、式（８’）の化合物を、式（８）の化合物に必要に応じて変換することもできる。
（工程ＩＩＩ−４）
工程ＩＩＩ−４は、式（８）または式（８’）の化合物と式（９）の化合物とを塩基存在下において反応させて、Ｙが酸素原子である式（１）の化合物を得る工程である。
工程ＩＩＩ−４において用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば、特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエンである。
式（９）の化合物は、市販品を用いるか、または、当業者に公知の方法により合成することにより容易に入手することができる。式（９）の化合物の使用量は、式（８）の化合物に対して、１〜３モル当量が好ましい。
用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン；ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ブロモマグネシウムジイソプロピルアミド、ヨードマグネシウムジイソプロピルアミド、ブロモマグネシウムビストリメチルシリルアミド、ヨードマグネシウムビストリメチルシリルアミド、リチウム−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアミド、リチウム−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ナフチルアミドなどのアルカリ金属アミドなどが挙げられる。好ましくは、該塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンである。塩基の使用量は、式（８）または式（８’）の化合物に対して、１〜３モル当量が好ましい。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化し得るが、通常、−８０℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られる式（１）の化合物（式中Ｙ＝Ｏである）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、グル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（ＩＶ） 式（１）の化合物（式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である）の製造（ａ）
Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である式（１）の化合物は、例えば、以下のスキームＩＶの方法により合成することができる。
スキームＩＶ
［式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ１１、およびＺ１２は前記定義のとおりであり、Ｘａは、ハロゲン原子を表す］。
本発明において、式（１）の化合物［式中Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である］の製造方法は、スキームＩＶに示されるように、式（８）の化合物（好ましくは式（８’）の化合物）と、式（１０）の化合物またはその反応性等価物とを反応させて得られる下記式（１１）の化合物の水酸基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、得られた化合物（典型的には式（１２）の化合物）と、式（１３）の化合物とを反応させることを含んでなる。ここで、式（１０）の化合物と、式（１３）の化合物は下記の通りである：
ＨＣ（＝Ｏ）−ＣＯＯＲ２ （１０）
Ｐ（Ｒ３）３ （１３）
［これら式中、Ｒ２、およびＲ３は、前記定義のとおりである］。
ここで、式（１０）の化合物の「反応性等価物」とは、式（１０）の化合物を使用した場合に引き起こされる反応と同等の反応を引き起こしうる化合物であって、当業者が容易に選択しうるものであれば、いずれのものも包含される。前記「反応性等価物」の具体例としては、式（１０）の化合物の水和物、そのヘミアセタール等が挙げられる。式（１０）の化合物の水和物としては、例えば、一水和物（ＨＯＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＲ２）が好適なものとして挙げられる。式（１０）の化合物の「反応性等価物」は、好ましくは、一水和物であり、より好ましくは、グリオキシル酸（４−ニトロベンジル）エステル一水和物、グリオキシル酸アリルエステル一水和物である。
すなわち、スキームＩＶの方法は、工程ＩＶ−１において、式（８’）の化合物と式（１０）の化合物またはその反応性等価物とを反応させて式（１１）の化合物を得、ＩＶ−２工程において、式（１１）の化合物の水酸基を塩基存在下においてハロゲン化剤と反応させて式（１２）の化合物を得、ＩＶ−３工程において、式（１２）の化合物と式（１３）の化合物とを反応させ、式（１）の化合物を得るものである。
（工程ＩＶ−１）
工程ＩＶ−１で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、トルエンである。
式（１０）の化合物またはその反応性等価物は、市販品を用いるか、または、当業者に公知の方法により合成することにより容易に入手することができる。式（１０）の化合物またはその反応性等価物の使用量は、式（８’）の化合物に対して、１〜３モル当量が好ましい。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、室温から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（１１）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程ＩＶ−２）
工程ＩＶ−２で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、トルエン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランである。
ハロゲン化剤としては、公知のものであればいずれのものも使用可能である。ハロゲン化剤の具体例としては、塩化チオニル、臭化チオニル、ホスホラスオキシクロリド、ホスホラスオキシブロミドなどが挙げられる。好ましくは、該ハロゲン化剤は、塩化チオニルである。ハロゲン化剤の使用量は、式（１１）の化合物に対して、１〜３当量が好ましい。
用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン；ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミンなどが挙げられる。好ましくは、塩基は、ピリジン、または２，６−ルチジンである。塩基の使用量は、式（１１）の化合物に対して、１〜３モル当量が好ましい。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化し得るが、通常、−５０℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（１２）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程ＩＶ−３）
工程ＩＶ−３で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、ヘキサン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
式（１３）の化合物としては、例えば、トリｎ−ブチルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリｐ−トリルホスフィンなどが挙げられる。好ましくは、式（１３）の化合物は、トリフェニルホスフィンである。式（１３）の化合物は、市販品を用いるか、または、当業者に公知の方法により合成することにより容易に入手することができる。式（１３）の化合物の使用量は、式（１２）の化合物に対して、１〜３モル当量が好ましい。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、室温から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（１）の化合物（式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（Ｖ） 式（１）の化合物（式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である）の製造（ｂ）
Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である式（１）の化合物はまた、例えば、以下のスキームＶの方法により合成することができる。
スキームＶ
［式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ１１、Ｚ１２、およびＸは前記定義のとおりである］。
本発明において、式（１）の化合物［式中Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である］の製造方法は、スキームＶに示されるように、式（４’）の化合物をグリニア試薬により処理して得られる反応混合物と、式（５）の化合物とを反応させることを含んでなる。
すなわち、スキームＶの方法は、反応に関与しない溶媒中において、工程Ｖ−１において、式（４）の化合物（好ましくは式（４’）の化合物）をグリニア試薬で処理し、次いで、工程Ｖ−２において、得られた反応混合物と、式（５）の化合物とを反応させることによって、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である式（１）の化合物を得るものである。
（工程Ｖ−１）
工程Ｖ−１で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランである。
グリニア試薬としては、例えば、アルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨーダイド、アリールマグネシウムブロミドが挙げられる。好ましくは、グリニア試薬は、アルキルマグネシウムブロミドである。グリニア試薬の使用量は、好ましくは、式（４’）の化合物に対して、１〜２モル当量である。
本発明の一つの好ましい態様によれば、グリニア試薬による処理は、グリニア試薬としてアルキルマグネシウムブロミドを用いて、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、およびトルエンからなる群より選択される溶媒中において実施される。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−１００℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
このようにして得られた反応混合物は、そのまま工程Ｖ−２で用いることができる。
（工程Ｖ−２）
工程Ｖ−２で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、トルエン、またはテトラヒドロフランである。
式（５）の化合物は、ＷＯ０１／５３３０５に記載の方法にしたがって合成し入手することができる。式（５）の化合物としては、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン、または（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジエチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オンが好ましい。式（５）の化合物の使用量は、式（４’）の化合物に対して、１〜３モル当量が好ましい。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−１００℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（１）の化合物（式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
得られた式（１）のＺ１およびＺ２が一緒になってカルボニル基の保護基を表す場合、保護基を除去することにより、Ｚ１およびＺ２が一緒になって酸素原子を表す式（１）の化合物に変換することができる。保護基を除去する反応は保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学におけるカルボニル基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、Ｚ１およびＺ２がメトキシ基である場合、式（１）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリルなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸を、式（１）の化合物に対して０．１〜１００モル当量用い、１０分〜２４時間反応させることによって、保護基であるジメトキシ基を除去することができる。このとき、Ｒ１の水酸基の保護基が同時に除去されてＲ１が水素原子になっても良い。
式（１）のＺ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す場合、水酸基の保護基を除去することにより、Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が水酸基を表す式（１）の化合物に変換することができ、さらに酸化反応を行うことにより、Ｚ１およびＺ２が一緒になって酸素原子を表す式（１）の化合物に変換することができる。水酸基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学における水酸基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、水酸基の保護基がトリエチルシリル基である場合、式（１）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリルなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸、またはテトラブチルアンモニウムフロリドなどのようなフッ素試薬を、式（１）の化合物に対して０．１〜１００モル当量用い、１０分〜２４時間反応させることによって、保護基であるトリエチルシリル基を除去することができる。このとき、Ｒ１の水酸基の保護基が同時に除去されてＲ１が水素原子になっても良い。また、酸化反応は、一般的な有機合成化学における酸化の反応を参考にして行うことができる。例えば、二酸化マンガンを用いる酸化反応の場合、式（１）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、二酸化マンガンを式（１）の化合物の重量の１〜１０倍量用いて、１０分〜２４時間反応させることによって、Ｚ１およびＺ２が一緒になってカルボニル基を表す式（１）の化合物を得ることができる。
このようにして得られた式（１）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
式（２）の化合物は、式（１）の化合物をカルバペネム環を形成しうる条件下において処理することにより得ることができる。カルバペネム環形成条件は当該分野において当業者に周知である。
（ＶＩ） 式（２）の化合物の製造（ａ）
式（２）の化合物は、式（１）の化合物［式中、Ｙが酸素である］から以下に示す方法により合成することができる。
スキームＶＩ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｚ１、およびＺ２は前記定義のとおりである］。
本発明において、式（２）の化合物の製造方法は、式（１）の化合物を、カルバペネム環を形成しうる条件下において処理して、閉環反応によりカルバペネム環を形成させ、必要に応じて保護基の除去および／または酸化を行うことを含んでなる。
スキームＶＩの方法は、式（１）中のＹが酸素原子である場合であり、式（１）の化合物を、反応に関与しない溶媒中で、下記式（２１）の化合物とを反応させることによって、式（２）の化合物を得るものである。
Ｐ（Ｒ９）３ （２１）
［式中、Ｒ９は、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を表す］。
よって本発明の一つの好ましい態様によれば、カルバペネム環を形成させる処理を、式（１）の化合物と、式（２１）の化合物とを反応させることによって行う。
用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、イソプロピルアルコール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、イソプロピルアルコール、トルエンである。
式（２１）の化合物としては、例えば、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリメチル、メチル亜ホスホン酸ジメチル、メチル亜ホスホン酸ジエチルなどが挙げられる。好ましくは、式（２１）の化合物は、メチル亜ホスホン酸ジエチルである。式（２１）の化合物は、市販品を用いるか、または、当業者に公知の方法により合成することにより容易に入手することができる。式（２１）の化合物の使用量は、式（１）の化合物に対して、１〜１０モル当量が好ましい。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、室温から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
このようにして得られた式（２）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（ＶＩＩ） 式（２）の化合物の製造（ｂ）
式（２）の化合物は、式（１）の化合物［式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である］から以下に示すスキームＶＩＩの方法にしたがって合成することができる。
スキームＶＩＩ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｚ１、およびＺ２は前記定義のとおりである］。
本発明において、式（２）の化合物の製造方法は、式（１）の化合物を、カルバペネム環を形成しうる条件下において処理して、閉環反応によりカルバペネム環を形成させ、必要に応じて保護基の除去および／または酸化を行うことを含んでなる。
スキームＶＩＩの方法は、式（１）中のＹがＰ（Ｒ３）３である場合であり、式（１）の化合物から、基Ｏ＝Ｐ（Ｒ３）３を脱離することによって環形成させて、式（２）の化合物を得るものである。
よって、本発明の一つの好ましい態様によれば、カルバペネム環を形成させる処理を、式（１）の化合物から、基Ｏ＝Ｐ（Ｒ３）３を脱離することによっておこなう。
用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、イソプロピルアルコール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、トルエンである。溶媒の使用量は、式（１）の化合物の重量に対し、５〜１００倍量程度であることが好ましい。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、室温から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（２）のＺ１およびＺ２が一緒になってカルボニル基の保護基を表す場合、保護基を除去することにより、Ｚ１およびＺ２が一緒になって酸素原子を表す式（２）の化合物に変換することができる。保護基を除去する反応は保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学におけるカルボニル基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。このとき、Ｒ１の水酸基の保護基が同時に除去されてＲ１が水素原子になっても良い。
また、式（２）のＺ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す場合、水酸基の保護基を除去することにより、Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が水酸基を表す式（２）の化合物に変換することができ、さらに酸化反応を行うことにより、Ｚ１およびＺ２が一緒になって酸素原子を表す式（２）の化合物に変換することができる。水酸基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学における水酸基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。このとき、Ｒ１の水酸基の保護基が同時に除去されてＲ１が水素原子になっても良い。酸化反応は、一般的な有機合成化学における酸化の反応を参考にして行うことができる。
このようにして得られた式（２）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（ＶＩＩＩ） 式（３）の化合物の製造
式（３）の化合物は、式（２）の化合物から以下に示すスキームＶＩＩＩの方法にしたがって合成することができる。
スキームＶＩＩＩ
［式中、Ｒ１、Ｒ、Ｌ３、Ｚ１およびＺ２は前記定義のとおりである］。
本発明において、式（３）の化合物は、式（２）の化合物と、下記式（ｉｖ）の化合物とを反応させることによって得ることができる。
Ｌ３ＣＨ２ＣＯＮＨ２ （ｉｖ）
［式中、Ｌ３は、脱離基を表す］。
ここで用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、メタノールである。
式（ｉｖ）の化合物としては、例えば、ブロモアセトアミド、ヨードアセトアミド、トリフルオロメタンスルホニルオキシアセトアミドが挙げられる。好ましくは、式（ｉｖ）の化合物は、ヨードアセトアミドである。
式（ｉｖ）の化合物は、市販品を用いるか、または、当業者に公知の方法により合成することにより容易に入手することができる。式（ｉｖ）の化合物の使用量は、式（２）の化合物に対して、１〜５モル当量が好ましい。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（３）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（ＩＸ） 式（Ａ）の化合物の製造
式（Ａ）の化合物は、式（２）の化合物から以下に示すスキームＩＸの方法にしたがって合成することができる。
スキームＩＸ
［式中、Ｒ１、Ｒ、およびＬ３は前記定義のとおりである］。
式（３）の化合物の保護基を、脱保護して除去することによって、式（Ａ）の化合物を得ることができる。水酸基の保護基およびカルボキシル基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学における水酸基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、水酸基の保護基Ｒ１がトリエチルシリルである場合、式（３）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリルなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸、またはテトラブチルアンモニウムフロリドなどのようなフッ素試薬を、式（３）の化合物に対して０．１〜１０モル当量用い、１０分〜２４時間反応させることによって、保護基であるトリエチルシリル基を除去することができる。また、カルボキシル基の保護基Ｒが４−ニトロベンジル（ｐＮＢ）である場合、ＷＯ０２／４２３１４号に記載の方法により保護基を脱保護することができる。
本発明の一つの好ましい態様によれば、式（３）の化合物の保護基を脱保護反応により除去して、式（Ａ）の化合物を得る。
得られる式（Ａ）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
本発明の別の態様によれば、式（Ａ）の化合物の製造方法であって、前記した式（２）の化合物の製造方法によって、式（１）の化合物から式（２）の化合物を得ることを含んでなる方法が提供される。好ましくは、式（Ａ）の化合物の製造方法は、式（１）の化合物を、前記した式（１）の化合物の製造方法により得ることをさらに含んでなる。
化合物の用途
本発明による式（１）、式（４）、式（６）、式（８）、および式（１４ａ）の化合物は、カルバペネム環上の２位に７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール基を有するカルバペネム誘導体（式（Ａ）の化合物）の製造中間体として有用である。
本発明による式（１）の化合物を用いて得られる式（Ａ）のカルバペネム誘導体が、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、幅広く強力な抗菌活性を有しており、かつ、ＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ、インフルエンザ菌およびβ−ラクタマーゼ産生菌に対し強い抗菌力を有していることは、ＷＯ０２／４２３１２号公報に開示されている通りである。またこの誘導体が、毒性も低く、ＤＨＰ−１に対しても安定であることも、この公報に開示されている通りである。そして、この誘導体を、ヒトを含む動物の各種病原性細菌に起因する感染症の治療剤として使用すること、および、この化合物を用いた医薬組成物の製造については、この公報を参照することにより、当業者に明かであろう。
【実施例】
以下本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
例１： ５−ブロモ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルチアゾール
酢酸ナトリウム８．６ｋｇの水溶液２０Ｌに、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルチアゾール１．３３ｋｇの酢酸エチル溶液２Ｌを加え攪拌した。この溶液に内温１９〜２４℃で臭素１．３５Ｌを３．５時間かけて滴下し、内温２５．５±５℃で１４時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム五水和物１８０ｇを加えた後、酢酸エチル３Ｌで抽出し、有機層を水１Ｌ、６Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１．５３Ｌで洗浄した。さらに水層を酢酸エチル３Ｌで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ去した。減圧下ろ液を留去後、エタノール２Ｌで２回置換濃縮を行い、５−ブロモ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルチアゾール９４４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ）
例２： ２−アミノメチル−５−ブロモチアゾール・塩酸塩
５−ブロモ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルチアゾール５４２ｇのエタノール溶液１．６Ｌに、内温４０℃にて４Ｎ−塩酸ジオキサン溶液２．３Ｌを１．１時間かけて滴下し、内温２３℃になるまで攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノールで２回洗浄後、減圧下乾燥を行い、２−アミノメチル−５−ブロモチアゾール・塩酸塩３９４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３７（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）
例３： ５−ブロモ−２−ホルミルアミノメチルチアゾール
２−アミノメチル−５−ブロモチアゾール・塩酸塩３５０ｇをギ酸エチル７Ｌに溶解し、この溶液にナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液２９６ｍｌおよびギ酸１７３ｍｌ溶液を加えた後、内温４８℃で５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、沈殿物が析出したところでエタノールを加えて溶解し、減圧下、再び結晶が析出するまで溶媒を留去した。溶液を氷冷下終夜攪拌した後、析出した結晶をろ取後、冷エタノールおよびヘキサンで洗浄を行い、減圧下乾燥し、５−ブロモ−２−ホルミルアミノメチルチアゾール１８９ｇを得た。さらにろ液を濃縮し、エタノールから結晶化を行い、二次晶５８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｓ）
例４： ５−ブロモ−２−ホルミルアミノメチルチアゾール
リン酸二水素ナトリウム二水和物４．５Ｋｇの水６Ｌ溶液に２−ホルミルアミノメチルチアゾール２００ｇを加え３０℃で攪拌した。臭化ナトリウム４．０Ｋｇ、テトラヒドロフラン２Ｌ、を順次加えた。６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３に保ちながら、臭素１．４９Ｋｇを加え２時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム５００ｇの水４Ｌ溶液に反応混合物を加え反応を停止させ、３０℃に保ちながら６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４．９に調整した。酢酸エチル１０Ｌ、５Ｌで反応混合物を順次抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を１Ｌになるまで濃縮し、６℃で１２時間攪拌して結晶化させることにより５−ブロモ−２−ホルミルアミノメチルチアゾール１０４．４ｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例３の分析結果と一致した。
例５： ２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
５−ブロモ−２−ホルミルアミノメチルチアゾール１０４ｇにトルエン１．０Ｌを加え９０℃に加熱し攪拌した。反応混合物にオキシ塩化リン６５．８ｇのトルエン１００ｍｌ溶液を加え同温度で１．５時間攪拌した。放冷した後、０．５Ｎ−塩酸水溶液を２Ｌ加え水層を分離した。水層を５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６．２に調整し酢酸エチル１．５Ｌ、１．０Ｌで順次抽出した。有機層を合わせ５％重曹水、２０％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を約１００ｍｌまで濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４溶液５００ｍｌを加え、氷水浴で攪拌して結晶化させて２−ブロムイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール５７．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０５（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）
例６： ２−ブロモ−７−ホルミルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
アルゴン雰囲気下、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール３００ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ溶液にジメチルホルムアミド０．１３ｍｌ、オキシ塩化リン０．１５ｍｌを順次加え、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え反応を停止させ、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１０）で精製することにより２−ブロモ−７−ホルミルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール２２３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、９．９０（１Ｈ，ｓ）
例７： ２−ブロモ−７−ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
アルゴン雰囲気下、３−ヨードピリジン１４７ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に、エチルマグネシウムブロミドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液０．９ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。その溶液に２−ブロモ−７−ホルミルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１４９ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を加え、同温度で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製することにより２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１４７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０４（１Ｈ，ｓ）、７．３２−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、４．７Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）
例８： ２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール４．０５ｇのジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液にジイソプロピルエチルアミン３．１ｍｌ、トリエチルシリルクロリド３．０ｍｌを順次加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、５％重曹水、２０％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜５％メタノール／塩化メチレン）で精製することにより２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール５．１４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５９−０．６８（６Ｈ，ｍ）、０．８８−０．９４（９Ｈ，ｍ）、５．９５（１Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、８．５０−８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．７Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
例９： ２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール６４５ｍｇの塩化メチレン１２ｍｌ溶液に二酸化マンガン６４５ｍｇを加え、室温で２２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、塩化メチレン：メタノール＝１０：１で洗浄後、溶媒を留去し粗精製の固体を得た。この固体にヘキサン：酢酸エチル＝３：１溶液１０ｍｌを加え室温で撹拌し、濾過することで２−ブロモ７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール４４８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．７８−８．８５（２Ｈ，ｍ），９．７２−９．７３（１Ｈ，ｍ）
例１０： ２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
２−ブロム−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１．８９ｇのエタノール２５ｍｌ懸濁液に酢酸０．８６ｍｌ、ジメチルヒドラジン１．９ｍｌを加え封管で８０℃に加熱し１８時間撹拌した。反応混合物を希重曹水に加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチル：ヘキサン＝１：１溶液で洗浄して２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１．４１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６２（６Ｈ，ｓ）、７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．９８−８．０１（１Ｈ，ｍ）、８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．９Ｈｚ）、８．８８−８．９０（１Ｈ，ｍ）
例１１： ２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
２−ブロム−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール３．０８ｇにメタノール５０ｍｌ、オルトぎ酸メチル３２ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた後、氷水浴で冷却した。同温度で反応混合物に硫酸５．４ｍｌを滴下した後、１８時間加熱還流した。放熱後、反応混合物を氷水浴で冷却した２．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８０ｍｌに滴下し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して得られた固体を濾取することにより２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール２．７０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２１（６Ｈ，ｓ）、７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９、１．９、８．０Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．９Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
例１２： ２−ブロモ−７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
２−ブロム−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール３．０８ｇにエタノール５０ｍｌ、オルトぎ酸エチル４４．５ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた後、氷水浴で冷却した。同温度で反応混合物に硫酸５．４ｍｌを滴下した後、１８時間加熱還流した。放熱後、反応混合物を氷水浴で冷却した２．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８０ｍｌに滴下し、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１２％メタノール／酢酸エチル）で精製することにより２−ブロモ−７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１．２９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．３７−３．４５（４Ｈ，ｍ）、７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６，８．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．７Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，２．２Ｈｚ）
例１３： ２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
アルゴン雰囲気下、２−ブロム−７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール５．１４ｇのテトラヒドロフラン３６ｍｌ溶液を−６０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミドの０．８９Ｍテトラヒドロフラン溶液１３．３ｍｌを加え１時間撹拌した。−３０℃でＮ−メチル−Ｎ−メトキシプロピオンアミド１．７１ｇを加え、室温で１２時間撹拌した。２０％塩化アンモニウム水で反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３〜６％メタノール／塩化メチレン）で精製することにより２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール３．８８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５６−０．８２（６Ｈ，ｍ）、０．８８−０．９３（９Ｈ，ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８）、２．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８）、５．９８（１Ｈ，ｓ）、７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．７Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
例１４： ２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１．７５ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を−５０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミドの０．８９Ｍ−テトラヒドロフラン溶液１５．４ｍｌを加え１時間撹拌した。−２０℃でＮ−メチル−Ｎ−メトキシプロピオンアミド２．２ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。２０％塩化アンモニウム水で反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチル：ヘキサン＝２：１溶液で洗浄して２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．９４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６，８．２Ｈｚ）、８．８７−８．８８（１Ｈ，ｍ）
例１５： ７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチル−２−プロピオニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１０．６３ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を−５０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミドの０．８９Ｍ−テトラヒドロフラン溶液４０ｍｌを加え１時間撹拌した。−２０℃でＮ−メチル−Ｎ−メトキシプロピオンアミド５．３ｍｌを加え、室温で６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水で反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１５％メタノール／酢酸エチル）で精製することにより２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）ジメトキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールの粗精製物を得た。この粗精製物の酢酸エチル２００ｍｌ溶液を０．０２Ｎ−塩酸水溶液１００ｍｌで４回洗浄し、さらに５％重曹水、２０％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄して７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチル−２−プロピオニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール４．７９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．２２（６Ｈ，ｓ）、７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．８８−７．９２（１Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，１．９，８．２Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．９Ｈｚ）、８．７４−８．７５（１Ｈ，ｍ）
例１６： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
（ａ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、臭化リチウム２．０５ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液にリチウムビストリメチルシリルアミドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液５．２ｍｌを加え−７８℃に冷却した。２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．９５ｇのテトラヒドロフラン４．７ｍｌ溶液を加え同温度で１時間撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン０．８１ｇのテトラヒドロフラン３．８ｍｌ溶液を加え、同温度で２時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／塩化メチレン）で精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物０．８０ｇを得た。
（ｂ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
（ａ）で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物０．８０ｇをメタノール７ｍｌに溶解し、氷浴で冷却した。１Ｎ塩酸水溶液２．６ｍｌを加え同温度で１時間４０分撹拌した。希重曹水溶液で反応混合物を中和し、塩化メチレンで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物を得た。
（ｃ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
（ｂ）で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物を塩化メチレン１３．５ｍｌ、メタノール１．５ｍｌに溶解し二酸化マンガン１ｇを加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を留去して（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物０．６３ｇを得た。この粗精製物０．６３ｇを酢酸エチルで結晶化することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．３８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（３Ｈ，ｓ）、０．０８（３Ｈ，ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．４Ｈｚ）、３．３４−３．４３（１Ｈ，ｍ）、４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，６．０Ｈｚ）、４．１４−４．２３（１Ｈ，ｍ）、６．１４（１Ｈ，ｓ）、７．４３−７．４８（１Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、８．７７−８．８３（２Ｈ，ｍ）、９．７３−９，７５（１Ｈ，ｍ）
例１７： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、リチウムビストリメチルシリルアミドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液１．１ｍｌにテトラヒドロフラン１ｍｌを加え−７８℃に冷却した。２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．１６ｇのテトラヒドロフラン２．５ｍｌ溶液を加え同温度で３０分撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン０．１８ｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を加え、同温度で３．５時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレンで展開）で精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物０．１６ｇを得た。この粗精製物をコスモシル４０Ｃ１８逆層カラムクロマトグラフィー（６０％アセトニトリル水）により精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン７２．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０７（３Ｈ，ｓ）、０．０８（３Ｈ，ｓ）、０．８８（９Ｈ，ｓ）、１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．６３（６Ｈ，ｓ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．４Ｈｚ）、３．３１−３．４１（１Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．９Ｈｚ）、４．１５−４．２５（１Ｈ，ｍ）、６．１２（１Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，４．９，８．０Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，８．０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．９Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．２Ｈｚ）
例１８： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、リチウムビストリメチルシリルアミドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液４．４ｍｌにテトラヒドロフラン４ｍｌを加え−７８℃に冷却した。７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチル−２−プロピオニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．７０ｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液を加え同温度で３０分撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン０．６９ｇのテトラヒドロフラン２．４ｍｌ溶液を加え、同温度で１３時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７．５〜１２％メタノール／酢酸エチル）で精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物０．２１ｇを得た。この粗精製物をコスモシル４０Ｃ１８逆層カラムクロマトグラフィー（６０％アセトニトリル水）により精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン６４．５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（３Ｈ，ｓ）、０．０８（３Ｈ，ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．１Ｈｚ）、３．２３（６Ｈ，ｓ）、３．３０−３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．９Ｈｚ）、４．１５−４．２３（１Ｈ，ｍ）、６．１０（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．０Ｈｚ）、７．９６−８．０４（１Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．９Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
例１９： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
（ａ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、塩化リチウム０．６４ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液にリチウムビストリメチルシリルアミドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液１１ｍｌを加え−７８℃に冷却した。７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチル−２−プロピオニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１．６６ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を加え同温度で１時間撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン１．７２ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を加え、同温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却した１０％クエン酸水溶液５０ｍｌ、テトラヒドロフラン２５ｍｌの混液に加え反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、０．０５Ｎ−塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた混合物をＨＰＬＣ（コスモシル５Ｃ１８−ＭＳ、４．６ｘ１５０ｍｍ、７０％アセトニトリル水）で分析すると、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシメチル（ピリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの収量は１．１７ｇであった。この混合物に酢酸エチル：ヘキサン＝１：３溶液２０ｍｌを加え攪拌し、析出した固体を濾取することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン１．００ｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例１８の分析結果と一致した。
（ｂ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
（ａ）で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン２．０２ｇを室温下１，４−ジオキサン４０ｍｌに溶解し、ジメチルスルホキシド４０ｍｌ、水６ｍｌを順次加えた。この溶液を１０４℃まで昇温し２日間、同温度で攪拌した。反応終了後、溶液を室温まで冷却し、減圧下、ジオキサンを留去した。残液を酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶液で希釈した後、２０％食塩水を加え、反応混合物を酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶液で抽出した。有機層を２０％食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物を酢酸ブチル−イソプロピルエーテル−ヘプタンで結晶化することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンを１．６４ｇ得た。ＮＭＲによる分析結果は、例１６−（ｃ）の分析結果と一致した。
例２０： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシメチル（ピリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．５６ｇのメタノール２ｍｌ溶液に５Ｎ−塩酸水溶液２ｍｌを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を０．５Ｎ−塩酸水溶液１０ｍｌで抽出した。水層を合わせ、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出した沈殿を濾取することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．３４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ）、３．６１−３．８２（３Ｈ，ｍ）、４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．０Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）、８．６４（１Ｈ，ｓ）、８．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，１．９，８．０Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９、４．９Ｈｚ）、９．３７（１Ｈ，ｓ）、９．５７（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）
例２１： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．３２ｇのジメチルホルムアミド３．２ｍｌ溶液に、氷冷下、イミダゾール０．１５ｇ、トリエチルシリルクロリド０．３６ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル８０ｍｌで希釈し、１０％塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌで３度、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体をヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶液４ｍｌに懸濁させ、濾取することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．３３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６０（６Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，５．２Ｈｚ）、３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ）、４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．７Ｈｚ）、４．１４−４．２２（１Ｈ，ｍ）、６．１４（１Ｈ，ｓ）、７．４４−７．５０（１Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．２７−８．３３（２Ｈ，ｍ）、９．７５（１Ｈ，ｍ）
例２２： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシメチル（ピリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、スズ（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート０．６９ｇに塩化メチレン２ｍｌを加え−２０℃に冷却した。２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）ジメトキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．２５ｇの塩化メチレン１．５ｍｌ溶液、Ｎ−エチルピペリジン０．１２ｍｌを加え２時間攪拌した。０℃において、（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン０．１４ｇの塩化メチレン１ｍｌ溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％重曹水、２０％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をＨＰＬＣ（コスモシル５Ｃ１８−ＭＳ、４．６ｘ１５０ｍｍ、７０％アセトニトリル水）で分析すると、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの収量は４５ｍｇであった。ＮＭＲによる分析結果は、例１８の分析結果と一致した。
例２３： （３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．６６ｇの塩化メチレン６．４ｍｌ溶液にジイソプロピルエチルアミン０．４５ｍｌ、アリルオキシオキザリルクロリド０．３２ｍｌを順次加え室温で１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄して（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．５７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２（３Ｈ，ｓ）、０．０８（３Ｈ，ｓ）、０．８５（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，３．０Ｈｚ）、４．２０−４．３０（１Ｈ，ｍ）、４．３０−４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．５０−４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．５７−４．６３（２Ｈ，ｍ）、５．１５−５．２４（２Ｈ，ｍ）、５．６５−５．７９（１Ｈ，ｍ）、７．４４−７．４８（１Ｈ，ｍ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、８．７８−８．８２（２Ｈ，ｍ）、９．７３−９．７５（１Ｈ，ｍ），
例２４： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン６２．４ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液にメチル亜ホスホン酸ジエチルの３０％ヘキサン溶液０．１９ｍｌを加え、室温で１時間、さらに４０〜５０℃で１時間３０分撹拌した。反応混合物にイソプロピルアルコール１ｍｌを加え溶媒を留去する操作を３度繰り返した後、イソプロピルアルコール２ｍｌを加え６０℃で１時間撹拌した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチルで展開）で精製することにより（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル３３．６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１０（３Ｈ，ｓ）、０、１１（３Ｈ，ｓ）、０．９１（９Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７、５．２Ｈｚ）、３．４２−３．５２（１Ｈ，ｍ）、４．２６−４．３６（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．９Ｈｚ）、４．７０−４．８６（２Ｈ，ｍ）、５．２７−５．４９（２Ｈ，ｍ）、５．９１−６．０３（１Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．７Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）、８．７７−８．８５（２Ｈ，ｍ）、９．７１（１Ｈ，ｍ）
例２５： （３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．５９ｇのアセトニトリル５ｍｌ懸濁液に、ボロントリフルオリドジエチルエーテルコンプレックス０．５９ｍｌを加え、室温で２２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル−希重曹水溶液の混液に撹拌下加え反応を停止させ、有機層を分離した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し溶媒を留去して（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．５１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３，５．２Ｈｚ）、４．１９−４．３５（２Ｈ，ｍ）、４．４９−４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．６２−４．６４（２Ｈ，ｍ）、５．２１−５．３０（２Ｈ，ｍ）、５．６９−５．８２（１Ｈ，ｍ）、７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．７８−８．８２（２Ｈ，ｍ）、８．７３−８．７４（１Ｈ，ｍ）
例２６： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン５１ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液にメチル亜ホスホン酸ジエチルの３０％ヘキサン溶液０．１９ｍｌを加えた。室温で２．５時間撹拌した。反応混合物にイソプロピルアルコール１ｍｌを加え溶媒を留去する操作を３度繰り返した後、イソプロピルアルコール２ｍｌを加えで２時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレンで展開）で精製することにより（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル２６．６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．９Ｈｚ）、３．５２−３．６０（１Ｈ，ｍ）、４．２６−４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．６Ｈｚ）、４．７１−４．９１（２Ｈ，ｍ）、５．２８−５．５０（２Ｈ，ｍ）、５．９２−６．０５（１Ｈ，ｍ）、７．４４−７．４９（１Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．７Ｈｚ）、８．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，１．９，８．０Ｈｚ）、９．７０−９．７１（１Ｈ，ｍ）
例２７： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン
（ａ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［［（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル］ヒドロキシメチル］］アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．２６ｇのトルエン１５ｍｌ溶液にグリオキシル酸（４−ニトロベンジル）エステル１水和物０．１４ｇを加え、１．５時間加熱還流した。不溶物を除き、溶媒を留去することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［［（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル］ヒドロキシメチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物０．２３ｇを得た。
（ｂ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［［（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル］ヒドロキシメチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物０．２３ｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液にピリジン０．１ｍｌを加え、−２０℃に冷却した。塩化チオニル０．０９ｍｌを加え同温度で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［［（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル］クロロメチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物を得た。この粗精製物のジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液にトリフェニルホスフィン０．２６ｇ、ヨウ化カリウム０．０５ｇを加え６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチルで展開）で精製して（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン０．１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．９０−０．００（６Ｈ，ｍ）、０．７５−０．８５（９Ｈ，ｍ）、０．９０−１．００（３Ｈ，ｍ）、１．４０−１．６０（３Ｈ，ｍ）、２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ）、４．８０−４．９５（２Ｈ，ｍ）、６．６５−６．７５（２Ｈ，ｍ）、７．４−７．９（１８Ｈ，ｍ）、８．１５−８．２５（１Ｈ，ｍ）、８．７０−８．９５（３Ｈ，ｍ）、９．７０−９．８０（１Ｈ，ｍ）
例２８： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸（４−ニトロベンジル）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン５４．６ｍｇのトルエン２ｍｌ溶液を２．５時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチルで展開）で精製することにより、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸（４−ニトロベンジル）２８．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０９（３Ｈ，ｓ）、０．１１（３Ｈ，ｍ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．７Ｈｚ）、３．４５−３．５８（１Ｈ，ｍ）、４．２８−４．３８（１Ｈ，ｍ）、４．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．９Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．９Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６，８．０Ｈｚ）、９．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ）
例２９： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニト．ロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン７２．４ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に５Ｎ−塩酸水溶液１ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレンで展開）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン４６．９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９−１．０（３Ｈ，ｍ），１．５−１．７（３Ｈ，ｍ），２．３−３．１（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０，４．０−４．２（１Ｈ，ｍ），４．７−５．０，５．１−５．４（２Ｈ，ｍ）６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４−７．８（１８Ｈ，ｍ），８．１３−８．２７（２Ｈ，ｍ），８．７８（２Ｈ，ｍ），９．７１（１Ｈ，ｓ）．
例３０： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸（４−ニトロベンジル）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン４６．９ｍｇのトルエン１ｍｌ溶液を３時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレンで展開）で精製することにより、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸（４−ニトロベンジル）２３．１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．４Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．４９（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．９，９．７Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７，４．９，８．１Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｓ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），９．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，２．２Ｈｚ）
例３１： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン
２−ヨード−７−トリエチルシリルオキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．１２ｇのテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を−６０℃に冷却し、臭化エチルマグネシウムの０．８９Ｍテトラヒドロフラン溶液を０．３１ｍｌ加え、同温度で１時間撹拌した。この反応混合物に（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン０．２３ｇのテトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）溶液を加えて室温で３時間撹拌した。この反応混合物を２０％塩化アンモニウム水溶液に加えて、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて１Ｎ塩酸２ｍｌと２０％食塩水１８ｍｌの混液、５％重曹水（２０ｍｌ）、２０％食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン９４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ），０．６８（６Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，２ｓ），０．９４（１３Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｍ），２．６３−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．７４（２Ｈ，ｍ），５．１９−５．２７（２Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．８６（１６Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ ９８７（Ｍ＋）
例３２：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（ａ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン
２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．２４ｇのテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を−６０℃に冷却し、臭化エチルマグネシウムの０．８９Ｍテトラヒドロフラン溶液を０．８４ｍｌ加え、同温度で１時間撹拌した。この反応混合物に（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン０．６０ｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を加えて室温で４時間撹拌した。この反応混合物を２０％塩化アンモニウム水溶液に加えて、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて１０％食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン０．３７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０６（３Ｈ，ｓ），−０．０５（３Ｈ，ｓ），０．８１（９Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，２ｓ），１．４９（３Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，２ｓ），３．７６−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．５９（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），５．１２−５．４３（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．８１（１５Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ ９１７（Ｍ＋）
（ｂ）（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン１．９０ｇにトルエン２０ｍｌを加え、３．５時間加熱還流した。溶媒を濃縮して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％メタノール／酢酸エチルで溶出）で精製して、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル１．０４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３０（６Ｈ，ｓ）、０．９１（９Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．５Ｈｚ）、３．３５−３．４７（１Ｈ，ｍ）、４．２３−４．３３（２Ｈ，ｍ）、４．６８−４．８８（２Ｈ，ｍ）、５．２５−５．３０（１Ｈ，ｍ）、５．４０−５．５０（１Ｈ，ｍ）、５．９０−６．０５（１Ｈ，ｍ）、７．２３−７．３１（１Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．９０−７．９５（１Ｈ，ｍ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６、４．７Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
（ｃ） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル０．２８ｇのジオキサン１２ｍｌ溶液にジメチルスルホキシド２ｍｌ、水１ｍｌを加え９０℃で３６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し水２５ｍｌで３回、１０％食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製して（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル０．１６ｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例２４の分析結果と一致した。
（ｄ）（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル０．１４ｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に酢酸０．２３ｍｌ、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液０．７２ｍｌを加え、室温で３６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、５％重曹水、１０％食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチルで溶出）で精製して（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル６０．３ｍｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例２６の分析結果と一致した。
例３３： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン
例３２記載の方法と同様にして、２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．２５ｇと（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（ピバロイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン０．６３ｇより表題化合物６６ｍｇを得た。
例３４： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン
例３２記載の方法と同様にして、２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．２５ｇと（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン０．６６ｇより表題化合物０．２７ｇを得た。
例３５： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン
例３２記載の方法と同様にして、２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．３５ｇと（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジエチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン１．０１ｇより表題化合物０．５１ｇを得た。
例３６： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン１１３ｍｇにメタノール０．５ｍｌを加えて溶解し、５Ｎ塩酸０．５ｍｌを加えて４５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、５％重曹水を加え中和して酢酸エチル２０ｍｌで抽出した。水層を酢酸エチル１０ｍｌで再抽出し、有機層を合わせて１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１５：１）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン８６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４３−３．０２（３Ｈ，ｍ），３．８６−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．７０（２Ｈ，ｍ），５．０８−５．５３（２Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．７９（１６Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｍ），８．７９（２Ｈ，ｍ），９．７１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ ７５７（Ｍ＋）
例３７： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
２−ブロモ−７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．３８ｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を−３５℃に冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの０．８９Ｍ−テトラヒドロフラン溶液を１．２ｍｌ加え、同温度で４５分間撹拌した。この反応混合物を−７０℃に冷却し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジエチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン０．８８ｇのテトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液を加え、攪拌下、−４５℃から室温まで４時間で昇温させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／酢酸エチル）で精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．５８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０６（３Ｈ，ｓ）、−０．０４（３Ｈ，ｓ）、０．８１（９Ｈ，ｓ）、０．８−０．９（３Ｈ，ｍ）、１．２−１．３（６Ｈ，ｍ）、１．４−１．６（３Ｈ，ｍ）、２．６−２．７（１Ｈ，ｍ）、２．７−３．０（２Ｈ，ｍ）、３．３−３．５（４Ｈ，ｍ）、３．７−４．０（１Ｈ，ｍ）、４．１−４．３（１Ｈ，ｍ）、４．５−４．７（２Ｈ，ｍ）、５．１−５．３（１Ｈ，ｍ）、５．３−５．５，６．０−６．１（１Ｈ，ｍ）、７．２−７．３（１Ｈ，ｍ）、７．５−７．７（９Ｈ，ｍ）、７．７−７．９（６Ｈ，ｍ）、７．９−８．０（２Ｈ，ｍ）、８．４５−８．５５（２Ｈ，ｍ）、８．７−８．８（１Ｈ，ｍ）
例３８： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．５３ｇのメタノール２．５ｍｌ溶液に室温で５Ｎ−塩酸水溶液２．５ｍｌを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を希重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％重曹水、２０％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜７．５％メタノール／塩化メチレン）で精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．４１ｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例３６の分析結果と一致した。
例３９： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．７６ｇにトルエン２０ｍｌを加え、２時間加熱還流した。溶媒を濃縮して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／酢酸エチルで溶出）で精製し、目的物を含む溶出液を濃縮して得られた個体をヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶液で洗浄して、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル０．３８ｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例２６の分析結果と一致した。
例４０： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．１８ｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を氷水浴で冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの０．８９Ｍ−テトラヒドロフラン溶液を０．６ｍｌ加え、同温度で１時間攪拌した。この反応混合物を−６０℃に冷却し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン０．４８ｇのテトラヒドロフラン１．２ｍｌ溶液を加え、攪拌下、−４５℃から室温まで４時間で昇温させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜７％メタノール／塩化メチレン）で精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．２１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０６（３Ｈ，ｓ）、−０．０２（３Ｈ，ｍ）、０．８３（９Ｈ，ｓ）、０．９−１．０（３Ｈ，ｍ）、１．５−１．６（３Ｈ，ｍ）、２．５９（６Ｈ，ｓ）、２．５−３．０（３Ｈ，ｍ）、３．８−４．１（１Ｈ，ｍ）、４．１−４．４（２Ｈ，ｍ）、４．６−４．８（２Ｈ，ｍ）、５．２−５．４（１Ｈ，ｍ）、７．３−７．４（１Ｈ，ｍ）、７．５−７．７（９Ｈ，ｍ）、７．８−７．９（６Ｈ，ｍ）、８．０−８．１（１Ｈ，ｍ）、８．１−８．３（２Ｈ，ｍ）、８．６５−８．７５（１Ｈ，ｍ）、８．９−９．０（１Ｈ，ｍ）
例４１： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．２１ｇのメタノール１ｍｌ溶液に室温で５Ｎ−塩酸水溶液１ｍｌを加え、５０℃で８時間攪拌した。反応混合物を希重曹水で中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を５％重曹水、２０％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物を得た。この粗精製物にトルエン５ｍｌを加え、２．５時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレンで展開）で精製することにより（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル６４．１ｍｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例２６の分析結果と一致した。
例４２： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン
例３２に記載の方法と同様にして、２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．３６ｇと（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−アゼチジン−２−オン１．０９ｇより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン０．５４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．１０（６Ｈ，ｍ），０．８０（９Ｈ，２ｓ），０．９６（３Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｍ），２．６４−２．８９（３Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，３ｓ），３．５１−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．８２−５．３４（２Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．９１（１６Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ １０１２（ＭＨ＋）
例４３： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン
例３６に記載の方法と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン１１０ｍｇより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オンを８４ｍｇ得た。ＮＭＲによる分析結果は、例２９の分析結果と一致した。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／Ｚ ８５２（ＭＨ＋）
例４４： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（４−ニトロベンジル）
例３０記載の方法と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン８４ｍｇより（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（４−ニトロベンジル）４８ｍｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例３０の分析結果と一致した。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ ５７４（ＭＨ＋）
例４５： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン
（ａ） （３Ｓ，４Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニル）ヒドロキシメチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン１０４ｍｇのトルエン０．５ｍｌ懸濁液に、室温下、グリオキシル酸アリルエステル１水和物４５ｍｇのトルエン１．５ｍｌ溶液と無水硫酸ナトリウム２６６ｍｇ、トルエン１ｍｌを加えた後、７０℃で３日間攪拌した。室温まで放冷し、テトラヒドロフランで希釈した後、不溶物を除き、溶媒を留去することにより（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニル）ヒドロキシメチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物を得た。
（ｂ） （３Ｓ，４Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニル）クロロメチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニル）ヒドロキシメチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物のテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を−５０℃に冷却し、ピリジン０．０２８ｍｌのテトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液と塩化チオニル０．０２５ｍｌのテトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液を順次加えた。−２０℃に昇温後、その温度で更に１時間攪拌した。反応混合物をテトラヒドロフランで希釈した後、不溶物を除き、溶媒を留去することにより（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニル）クロロメチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物を得た。
（ｃ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニル）クロロメチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物のジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に室温下、トリフェニルホスフィン９２ｍｇを加え、その温度で２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物を得た。
（ｄ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンのメタノール１ｍｌに５Ｎ塩酸−水溶液１ｍｌを加え、４５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し酢酸エチルと１０％塩化ナトリウムを加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オンを３０ｍｇ得た。ＮＭＲ、ＭＳによる分析結果は例３６の分析結果と一致した。
例Ａ−１： ヨウ化（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル１．４６ｇのメタノール４．５ｍｌ溶液に２−ヨードアセトアミド１．１３ｇを加え、４０℃で２２時間攪拌した。メタノール８ｍｌを加えて希釈した反応混合物を酢酸エチル１８０ｍｌに滴下して得られた粉末を濾取することによりヨウ化（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル１．８０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．５Ｈｚ）、３．７４−３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．９８−４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．６Ｈｚ）、４．７０−４．９０（２Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．２３−５．３９（１Ｈ，ｍ）、５．４２−５．５０（１Ｈ，ｍ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）、５．９０−６．０３（１Ｈ，ｍ）、７．７６（１Ｈ，ｓ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．２Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、８．７１（１Ｈ，ｓ）、９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、９．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、９．７６（１Ｈ，ｓ）
例Ａ−２： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
ジメドン０．２８ｇ、重曹０．１３ｇ、亜リン酸トリエチル０．０６ｍｌの水１ｍｌ、テトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を室温で１０分間攪拌した後、雰囲気をアルゴン置換し酢酸パラジウム２２．４ｍｇを加え１０分間攪拌した。ヨウ化（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル０．６６ｇを加え４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷水浴で３０分間攪拌し、生じた沈殿を濾取することにより（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの粗精製物０．４７ｇを得た。この粗精製物を水２ｍｌに溶解し、孔経０．４５μｍのフィルターでろ過、０．５ｍｌの水で３回洗浄し、ろ液、洗液を合わせ４℃で１２時間攪拌した。生じた沈殿をろ濾取することにより（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート０．３５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．２５（６Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．９Ｈｚ）、３．４３−３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５，９．３Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．０７−５．２０（２Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、８．３１−８．３６（２Ｈ，ｍ）、９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、９．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、９．７９（１Ｈ，ｓ）
例Ａ−３： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
２−プロパノール：水＝３：２混液３２０ｍｌに重曹６．７２ｇ、Ｎ−メチルアニリン１０．４ｍｌ、トリエチルホスファイト４．８ｍｌを順次加え、雰囲気をアルゴン置換して室温で１５分間攪拌した後、酢酸パラジウム０．９０ｇを加え１０分間攪拌した。この反応混合物にヨウ化（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル５９．３１ｇの２−プロパノール：水＝３：２混液４００ｍｌ溶液を加え３０℃で１時間攪拌した。反応混合物に２−プロパノール８０ｍｌを加え、氷水浴で１時間攪拌した後生じた沈殿を濾取し、冷却した２−プロパノール：水＝２：１混液２６５ｍｌ、２−プロパノール５３ｍｌ、アセトン１０６ｍｌで順次洗浄することにより（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート７．１６８ｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例Ａ−２の分析結果と一致した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．２５（６Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．９Ｈｚ）、３．４３−３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．３Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．０７−５．２０（２Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、８．３１−８．３６（２Ｈ，ｍ）、９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、９．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、９．７９（１Ｈ，ｓ）
［発明の背景］
発明の分野
本発明は、優れた抗菌力および広範囲の抗菌スペクトルを有するカルバペネム誘導体を製造するために用いられる新規な合成中間体、およびその製造方法に関する。
関連技術
カルバペネム誘導体は、強い抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スペクトルを示すことから、有用性の高いβ−ラクタム剤として研究が盛んに行われている。
ＷＯ０２／４２３１２号において、本発明者らは、カルバペネム環上の２位に７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール基を有するカルバペネム誘導体、すなわち下記式（Ａ）の化合物が、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）、ＰＲＳＰ（ペニシリン耐性肺炎球菌）、インフルエンザ菌、およびβ−ラクタマーゼ産生菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌力を有すると共に、ＤＨＰ−１（腎デヒドロペプチダーゼ−１）に対して高い安定性を有するとの知見を報告している。ここには、このような誘導体の製造法として、下記に示すスキームＡの方法が開示されている。
スキームＡ：
［上記スキーム中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表し、および、Ｌ３は脱離基を表す］。
この製造方法は、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、および添加剤の存在下において、式（ｉ）の化合物と、式（ｉｉ）の化合物とを反応させて、式（ｉｉｉ）の化合物を得、次いで、式（ｉｉｉ）の化合物と、式（ｉｖ）の化合物とを反応させて式（ｖ）の化合物を得た後、脱保護を行って、式（Ａ）の化合物を得るものである。
しかしながら、この方法において使用される式（ｉｉ）の化合物、およびこの化合物を調製する際に用いられる塩化トリアルキルスズなどの試薬は、有機スズ化合物に属するものであり、高い毒性があることが知られている。また、式（ｉ）の化合物と、式（ｉｉ）の化合物との反応の際に用いられるパラジウム触媒、およびホスフィン配位子は、一般的に高価である。このため、安全性に優れ、かつ、より安価に、式（Ａ）のカルバペネム誘導体を得る方法が望まれている。
［発 明 の 概 要］
本発明者らは、今般、式（Ａ）のカルバペネム誘導体の合成中間体として、後述する式（１）の化合物を調製することに成功した。この式（１）の化合物を、カルバペネム環を形成しうる条件下において処理して、閉環反応によりカルバペネム環を形成させることにより、式（Ａ）のカルバペネム誘導体の前駆体である、後述する式（２）の化合物を得ることができた。式（１）の化合物を用いる製造プロセスは、有機スズ化合物のような毒性の強い化合物を使用する必要がなく、また、パラジウム触媒等の高価な薬品をほとんど使用しないものであった。本発明はかかる知見に基づくものである。
よって、本発明は、式（Ａ）のカルバペネム誘導体を、効率的に、安全かつ安価な製造コストで製造することができる製造方法およびその製造方法に用いられる合成中間体の提供をその目的とする。
本発明による化合物は、下記式（１）の化合物である：
［式中、
Ｒ１は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、
Ｒ２は、水素原子、カルボキシル基の保護基、またはカルボン酸アニオンのアニオンを表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、
Ｙは、酸素原子、または基Ｐ（Ｒ３）３を表し、
ここで、Ｒ３は、同一でも異なっていてもよく、
ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基（このアルキル基はハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよいアリール基を表す］。
本発明の別の一つの態様によれば、式（１）［式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である］の化合物の製造方法であって、下記式（４’）の化合物をグリニア試薬により処理して得られる反応混合物と、下記式（５）の化合物とを反応させることを含んでなる方法が提供される：
［式中、
Ｚ１１およびＺ１２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］；
［式中、
Ｒ１１は、水酸基の保護基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、式（１）で定義される内容と同義であり、
Ｒ４は、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および−ＮＲ５Ｒ６基からなる群より選択される基により置換されていてもよい、アリール基を表し、
ここで、Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル基を表すか、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−基（ここでｎは２〜６の整数である）を表す］。
本発明の好ましい態様によれば、前記式（１）［式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である］の化合物の製造方法は、前記式（４’）の化合物を、下記工程（ｃ）および（ｄ）により得ることをさらに含んでなる：
（ｃ） 下記式（１４）の化合物を、ビルスマイヤー錯体を用いてホルミル化して、下記式（１８）の化合物を得：
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｄ） 得られた式（１８）の化合物を下記式（１９）の３−メタロピリジンと反応させて、Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子で他方が水酸基である式（４’）の化合物を得、この化合物の水酸基を保護するか、またはこの化合物の水酸基を酸化して得られるカルボニル基を保護して、式（４’）の化合物を得る工程：
［式中、Ｍはリチウム、ＭｇＢｒ、またはＭｇＩを表す］。
本発明の好ましい態様によれば、前記式（１）［式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である］の化合物の製造方法は、前記式（１４）の化合物を下記工程（ａ）および（ｂ）により得ることをさらに含んでなる：
（ａ） 下記式（１５）の化合物とハロゲン化剤とを反応させて得られる下記式（１６）の化合物を、必要に応じて保護基を除去した後に、アミノ基をホルミル化し、下記式（１７）の化合物を得、
［これら式中、
Ｒ８は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｂ） 得られた式（１７）の化合物と、脱水剤とを反応させて環化し、式（１４）の化合物を得る工程。
本発明の別の一つの態様によれば、式（１）［式中、Ｙが酸素原子である］の化合物の製造方法であって、下記式（８）の化合物と、下記式（９）の化合物とを塩基存在下で反応させることを含んでなる方法が提供される：
Ｌ２ＣＯＣＯＯＲ２ （９）
［これら式中、
Ｒ７は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１およびＺ２は、式（１）で定義される内容と同義であり、
Ｌ２は、脱離基を表す］。
本発明の好ましい態様によれば、前記式（１）［式中、Ｙが酸素原子である］の化合物の製造方法は、前記式（８）の化合物を下記工程（ｆ）により得ることをさらに含んでなる：
（ｆ） 下記式（６’）の化合物を、アルカリ金属塩基、または、塩基およびＩ〜ＩＶ価の金属化合物を用いて処理して得られる化合物と、式（７）の化合物とを反応させて、必要に応じて、保護基の除去および／または保護基の導入および／または酸化を行って、式（８）の化合物を得る工程：
［式中、
Ｚ１１およびＺ１２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す］；
［式中、
Ｒ１１は、水酸基の保護基を表し、
Ｒ７は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｌ１は、脱離基を表す］。
本発明の好ましい態様によれば、前記式（１）［式中、Ｙが酸素原子である］の化合物の製造方法は、前記式（６’）の化合物を下記工程（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）により得ることをさらに含んでなる：
（ｃ） 下記式（１４）の化合物を、ビルスマイヤー錯体を用いてホルミル化して、下記式（１８）の化合物を得、
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｄ） 得られた式（１８）の化合物を下記式（１９）の３−メタロピリジンと反応させて、Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子で他方が水酸基である式（４’）の化合物を得、この化合物の水酸基を保護するか、またはこの化合物の水酸基を酸化して得られるカルボニル基を保護して、式（４’）の化合物を得、
［式中、Ｍはリチウム、ＭｇＢｒ、またはＭｇＩを表す］、
（ｅ） 得られた式（４’）の化合物をグリニア試薬を用いて処理して得られる化合物と、プロピオン酸誘導体と反応させて、式（６’）の化合物を得る工程。
本発明の好ましい態様によれば、前記式（１）［式中、Ｙが酸素原子である］の化合物の製造方法は、前記式（１４）の化合物を下記工程（ａ）および（ｂ）により得ることをさらに含んでなる：
（ａ） 下記式（１５）の化合物とハロゲン化剤とを反応させて得られる下記式（１６）の化合物を、必要に応じて保護基を除去した後に、アミノ基のホルミル化を行って、下記式（１７）の化合物を得、
［これら式中、
Ｒ８は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｂ） 得られた式（１７）の化合物と、脱水剤とを反応させて環化し、式（１４）の化合物を得る工程。
本発明の別の一つの態様によれば、式（１）［式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である］の化合物の製造方法であって、下記式（８）の化合物と、下記式（１０）の化合物またはその反応性等価物とを反応させて得られる下記式（１１）の化合物の水酸基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、得られた化合物と、下記式（１３）の化合物とを反応させることを含んでなる方法が提供される：
ＨＣ（＝Ｏ）−ＣＯＯＲ２ （１０）
Ｐ（Ｒ３）３ （１３）
［これら式中、
Ｒ１１は、水酸基の保護基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、式（１）で定義される内容と同義であり、
Ｒ７は水素原子を表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、
Ｚ１１およびＺ１２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す］。
本発明の別の態様によれば、下記式（２）の化合物の製造方法であって、式（１）の化合物を、カルバペネム環を形成しうる条件下において処理して、閉環反応によりカルバペネム環を形成させ、必要に応じて保護基の除去および／または酸化を行うことを含んでなる方法が提供される：
［式中、
Ｒ１は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、
Ｒは、水素原子、カルボキシル基の保護基、またはカルボン酸アニオンのアニオンを表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が水酸基または保護された水酸基を表す］。
本発明のさらに別の態様によれば、下記式（Ａ）の化合物の製造方法であって、前記した式（２）の化合物の製造方法によって、式（１）の化合物から式（２）の化合物を得ることを含んでなる方法が提供される：
本発明の好ましい態様によれば、前記した式（Ａ）の化合物の製造方法は、式（２）の化合物と、下記式（ｉｖ）の化合物とを反応させることによって、下記式（３）の化合物を得る工程をさらに含んでなる：
Ｌ３ＣＨ２ＣＯＮＨ２ （ｉｖ）
［式中、
Ｌ３は、脱離基を表し、
Ｒ１は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、
Ｒは、水素原子、カルボキシル基の保護基、またはカルボン酸アニオンのアニオンを表す］。
本発明の好ましい態様によれば、前記した式（Ａ）の化合物の製造方法は、式（３）の化合物の保護基を脱保護反応により除去して、式（Ａ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる。
本発明のさらに好ましい態様によれば、前記した式（Ａ）の化合物の製造方法は、式（１）の化合物を、前記した式（１）の化合物の製造方法のいずれかの方法により得ることをさらに含んでなる。
本発明によればまた、下記式（４）の化合物が提供される。
［式中、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］。
本発明によればまた、下記式（６）の化合物が提供される：
［式中、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表す］。
本発明によればまた、下記式（８）の化合物が提供される：
［式中、
Ｒ１は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、
Ｒ７は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表す］。
本発明によればまた、下記式（１４ａ）の化合物が提供される：
本発明の別の態様によれば、抗菌剤の製造における合成中間体としての、本発明による式（１）の化合物の使用が提供される。
［発明の具体的説明］
本明細書において、基または基の一部としての「アルキル」という語は、特に限定されていない限り、基が直鎖状、分岐鎖状、環状もしくはこれらの組み合わせのアルキル基を意味する。また例えば「Ｃ１−６アルキル」という場合の「Ｃ１−６」とは、該アルキル基の炭素数が１〜６個であることを意味する。
「Ｃ１−６アルキル」は、好ましくはＣ１−４アルキルであり、さらに好ましくはＣ１−３アルキルである。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
基または基の一部としての「アルコキシ」という語は、基が直鎖状、分岐鎖状、環状もしくはこれらの組み合わせのアルコキシ基を意味する。
「Ｃ１−６アルコキシ」は、好ましくはＣ１−４アルコキシ、より好ましくはＣ１−３アルコキシである。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。
基または基の一部としての「アルケニル」とは、基が直鎖状、分岐鎖状、環状もしくはこれらの組み合わせのアルケニル基を意味する。好ましくは、アルケニル基は、直鎖状、または分岐鎖状である。また基のアルケニル部分に含まれる二重結合の数は、特に限定されず、二重結合はＺ配置またはＥ配置のいずれであってもよい。アルケニル基は、例えばＣ２−６アルケニルである。「Ｃ２−６アルケニル」は、好ましくはＣ２−５アルケニルであり、より好ましくはＣ２−４アルケニルである。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチルアリル、ペンテニル、２−ペンテニル、シクロペンテニル、ヘキセニル、２−ヘキセニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。好ましくは、ハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
基または基の一部としての「アリール」とは、６〜１４員の単環式〜３環式の芳香族炭素環を意味する。好ましくは、アリールは、５〜７員の芳香族単環式炭素環および８〜１２員の芳香族二環式炭素環である。アリールの例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−アンスリルナフチルが挙げられる。本発明において、アリールは特に好ましくは、フェニルである。
基または基の一部としての「アラルキル」という語は、前記アリールにより置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。ここで、このアルキル基およびアリール基の部分は、その基上の１またはそれ以上の水素原子が１またはそれ以上の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されていてもよい。置換基としては、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基等が挙げられる。アラルキル基のＣ１−６アルキル基部分は、好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはＣ１−３アルキル基、さらに好ましくはＣ１−２アルキル基である。アラルキル基の例としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、フェネチル基、４−メトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、および４−ニトロベンジル基（ｐＮＢ）などが挙げられる。
基または基の一部としての「アシル」という語は、基が直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の基を意味する。アシル基は、例えばＣ１−８アシル、好ましくはＣ１−６アシル、さらに好ましくはＣ１−４アシルであることができる。アシルの例としては、ホルミル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル等が挙げられ、具体的には、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、トルオイル、アニソイル、ベンゾイルなどが挙げられる。
本明細書において、アルキル基が「置換されていてもよい」とは、アルキル基上の１またはそれ以上の水素原子が１またはそれ以上の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されていてもよいことを意味する。置換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは当業者に明らかであろう。これらは、アルコキシ基、アルケニル基等についても同様である。
Ｒ１またはＲ１１が表すことがある水酸基の保護基は、カルバペネム誘導体の合成において常用される水酸基の保護基であれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。このような水酸基の保護基としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などのシリル基；４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などのオキシカルボニル基などが挙げられる。好ましくは、Ｒ１またはＲ１１が表すことがある水酸基の保護基は、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などのシリル基であり、より好ましくは、ｔ−ブチルジメチルシリル基、または、トリエチルシリル基である。
Ｒ１またはＲ１１は、好ましくは、水素原子、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、および、トリエチルシリル基からなる群より選択され、より好ましくは、水素原子、および、ｔ−ブチルジメチルシリル基からなる群より選択される。
Ｒ２またはＲが表すことがあるカルボキシル基の保護基は、カルボキシル基の保護基として当業者に周知のものであれば、特に限定されずいずれのものも包含される。好ましくは、容易に除去可能なカルボキシル基の保護基である。このようなカルボキシル基の保護基としては、例えば、４−ニトロベンジル基（ｐＮＢ）、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基などのアラルキル基；アリル基などのアルケニル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル基などが挙げられる。好ましくは、Ｒ２またはＲが表すカルボキシル基の保護基は、アリル基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基であり、より好ましくは、アリル基、または４−ニトロベンジル基である。
Ｒ２またはＲはカルボン酸アニオン（−ＣＯＯ−）のアニオンを表すことができる。このときカルボン酸アニオンは、塩の形態をとっていてもよく、このとき塩は、薬学上許容されうる塩である。このような薬学上許容されうる塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような金属との無機塩、またはアンモニウム塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基との塩が挙げられる。
Ｒ２またはＲは、好ましくは、水素原子、カルボン酸アニオンのアニオン、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、アリル基、および、ｔ−ブチルジメチルシリル基からなる群より選択され、より好ましくは、アリル基、４−ニトロベンジル基、または４−メトキシベンジル基からなる群より選択される。
本発明の一つの好ましい態様によれば、Ｒは、水素原子、カルボン酸アニオンのアニオン、カルボキシル基の保護基を表し、Ｒ２は、容易に除去可能なカルボキシル基の保護基を表す。
Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３を表す場合、Ｒ３が表すことがある「ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、塩素化されたアルキル基が挙げられ、具体例を挙げると、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、クロロメチル基、および、ジクロロエチル基が挙げられる。好ましくは、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。
また、Ｒ３が表すことがある「ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基（このアルキル基はハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよいアリール基」としては、例えば、ハロゲン原子もしくは非置換Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよいアリール基が挙げられる。好ましくは、Ｒ３は、４−フルオロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、または、非置換のフェニル基であり、より好ましくは、Ｒ３は、非置換のフェニル基である。
Ｙは、好ましくは、酸素原子、または基Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３を表す。
Ｚ１およびＺ２が一緒になって形成しうるカルボニル基の保護基は、カルボニル基の保護基として当業者に周知のものであれば、特に限定されずいずれのものも包含される。好ましくは、容易に除去可能なカルボニル基の保護基である。このようなカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメトキシ、ジエトキシのようなジアルコキシ基；エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシのようなアルキレンジオキシ基；エチレンジチオ、トリメチレンジチオのようなアルキレンジチオ基；ジメチルヒドラゾン、フェニルヒドラゾンなどのヒドラゾン基；オキシム基、Ｏ−メチルオキシム基、Ｏ−ベンジルオキシム基、メチレン基などが挙げられる。好ましくは、該カルボニル基の保護基は、ジメトキシ基、ジエトキシ基などのジアルコキシ基、または、ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン基である。
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表す場合に他方が表しうる保護された水酸基の保護基は、水酸基の保護基として当業者に周知のものであれば、特に限定されずいずれのものも包含される。このような水酸基の保護基としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などのシリル基；４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などのオキシカルボニル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基などのアラルキル基などが挙げられる。好ましくは、Ｒ１またはＲ１１が表すことがある保護された水酸基は、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などのシリル基により保護された水酸基であり、より好ましくは、トリメチルシリル基、またはトリエチルシリル基により保護された水酸基である。
Ｚ１およびＺ２は、好ましくは、一緒になって、酸素原子、ジメトキシ基、ジエトキシ基、および、ジメチルヒドラゾン基からなる群より選択される基を表すか、または、Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基を表すか、もしくは、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、および、トリエチルシリルからなる群より選択される基により保護された水酸基を表す。
より好ましくは、Ｚ１およびＺ２は一緒になって酸素原子、ジメトキシ、ジエトキシ、もしくはジメチルヒドラゾンを形成するか、または、Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表して、他方がトリエチルシリルにより保護された水酸基を表す。
Ｒ４が表すことがある「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」において、置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子が挙げられる。したがって、Ｒ４が表すことがある「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、好ましくは、「ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」である。具体例を挙げると、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、２−クロロ−１，１−ジメチルエチル基、２−クロロエチル基、１−ブロモイソブチル基が挙げられる。「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、より好ましくは、ｔ−ブチル基、２−クロロ−１，１−ジメチルエチル基である。
Ｒ４が表すことがある「ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および−ＮＲ５Ｒ６基からなる群より選択される基により置換されていてもよい、アリール基」において、アリール基は、好ましくは、フェニル基である。
ここでＲ５およびＲ６は、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル基を表すか、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−基（ここでｎは２〜６、好ましく４〜６の整数である）を表す。
Ｒ４が表すことがある「アリール基」の置換基である「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、好ましくは、「ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」である。またその置換基である「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」は、好ましくは、「ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」である。
Ｒ４が表すことがあるアリール基は、その１以上の水素原子が置換基により置換されている場合、その置換基の具体例としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等の直鎖状アルキル基；イソプロピル基、ｔ−ブチル基等の分岐鎖状アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基等の直鎖状アルコキシ基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基等のＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基等の３〜７員の環状アルキルアミノ基等が挙げられる。好ましい置換基は、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または３〜７員の環状アルキルアミノ基である。
Ｒ４が表すことがあるアリール基は、好ましくは、非置換フェニル基、２−クロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、４−イソプロピルオキシフェニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル基、および、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル基である。より好ましくは、Ｒ４が表すことがあるアリール基は、４−メトキシフェニル基、４−イソプロピルオキシフェニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル基および４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル基である。
Ｒ７およびＲ８が表すことがあるアミノ基の保護基は、アミノ基の保護基として当業者に周知のものであれば、特に限定されずいずれのものも包含される。このようなアミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、アルキルカルボニル基（アセチル基など）、アリールカルボニル基（ベンゾイル基など）などのアシル基；ベンジル基などのアラルキル基；アルキルカルボニル基（ｔ−ブトキシカルボニル基など）、アリールカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基など）などのオキシカルボニル基；アルキルスルホニル基（メタンスルホニル基など）、アリールスルホニル基（ベンゼンスルホニル基など）などのスルホニル基；トリアルキルシリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基など）などのシリル基などである。好ましくはホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などである。
Ｌ１が表す脱離基としては、例えば、アルキルカルボニルオキシ基（アセトキシ基など）、アリールカルボニルオキシ基（ベンゾイルオキシ基など）などのアシルオキシ；ベンゼンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基；メタンスルホニル基などのアルキルスルホニル基；アセチルチオ基などのアルカノイルチオ基；メチルチオ基などのアルキルチオ基；メチルスルフィニル基などのアルキルスルフィニル基；ベンゼンスルフィニル基などのアリールスルフィニル基；メタンスルホニル基などのアルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基などのアリールスルホニル基；塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子などが挙げられる。好ましくは、Ｌ１が表す脱離基は、メチルチオ基、アセチルチオ基、塩素原子、アセトキシ基であり、より好ましくはアセトキシ基である。
Ｌ２が表す脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。好ましくは、Ｌ２が表す脱離基は、メタンスルホニルオキシ基、塩素原子であり、より好ましくは塩素原子などである。
Ｌ３が表す脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、−ＯＳＯ２ＣＦ３基、−ＯＳＯ２ＰｈＣＨ３基などの、ハロゲン原子により置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、アルキル基により置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。好ましくは、Ｌ３が表す脱離基は、−ＯＳＯ２ＣＦ３基、ヨウ素原子であり、より好ましくは、ヨウ素原子である。
Ｘは、ハロゲン原子を表し、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ましくは、臭素原子、ヨウ素原子であり、さらに好ましくは、臭素原子である。
Ｍは、リチウム、ＭｇＢｒ、またはＭｇＩを表し、好ましくは、ＭｇＢｒを表す。
本発明の一つの好ましい態様によれば、
Ｒ１は、水素原子、または水酸基の保護基を表し、
Ｒは、水素原子、カルボン酸アニオンのアニオン、または、カルボキシル基の保護基を表し、
Ｒ２は、カルボキシル基の保護基を表し、
Ｘは臭素原子、またはヨウ素原子を表し、
Ｙは酸素原子、または基Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３を表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、または容易に除去できるカルボニル基の保護基を表すか、または一方が水素原子を表し、かつ他方が保護された水酸基を表す。
本発明の一つの好ましい態様によれば、式（１）において、
Ｒ１は、水素原子、または水酸基の保護基を表し、
Ｒ２は、カルボキシル基の保護基を表し、
Ｙは、酸素原子、または基Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３を表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、またはＺ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ他方が保護された水酸基を表す。
本発明の別の一つの好ましい態様によれば、式（１）において、
Ｒ１は、水素原子または水酸基の保護基を表し、
Ｒ２は、容易に除去可能なカルボキシル基の保護基を表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、または容易に除去できるカルボニル基の保護基を表すか、または、Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子、他方が水酸基、もしくは保護された水酸基を表し、
Ｙは、酸素原子、または基Ｐ（Ｒ３）３を表し、
ここで、Ｒ３は同一でも異なっていても良く、
ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基（このアルキル基はハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよいアリール基を表す。
式（１）の化合物の具体例としては、
（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例２３の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例２５の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン（例２７の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン（例２９の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（例３１の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（例３２〜３５の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（例３６等の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例３７の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例４０の化合物）；および
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン（例４２の化合物）
が挙げられる。
好ましくは、式（１）の化合物は、
（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例２３の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例２５の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（例３１の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（例３２〜３５の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（例３６等の化合物）；および
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例３７の化合物）；
である。
より好ましくは、式（１）の化合物は、
（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例２３の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（例２５の化合物）；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（例３２〜３５の化合物）；および
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（例３６等の化合物）
である。
式（３）の化合物の好ましい具体例としては、
２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール；
２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール；
２−ブロモ−７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール；および
２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
が挙げられる。
式（６）の化合物の好ましい具体例としては、
２−プロピオニル−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール；
２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール；および
２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
が挙げられる。
式（８）の化合物の好ましい具体例としては、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン；および
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
が挙げられる。
式（１）の化合物および式（Ａ）の化合物の製造スキーム
本発明による式（１）の化合物の製造方法および式（Ａ）の化合物を製造するための過程は下記スキームＢに示されるとおりである。
スキームＢ：
（Ｉ） 式（１４）の化合物の製造
式（１４）の化合物は、以下に示すスキームＩの方法により合成することができる。
スキームＩ
［式中、Ｒ８は水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表す］。
本発明において、式（１４）の化合物は、スキームＩに示されるように、下記工程（ａ）および（ｂ）により得ることができる：
（ａ） 式（１５）の化合物とハロゲン化剤とを反応させて得られる式（１６）の化合物を、必要に応じて保護基を除去した後に、アミノ基のホルミル化を行って、式（１７）の化合物を得、
（ｂ） 得られた式（１７）の化合物と、脱水剤とを反応させて環化し、式（１４）の化合物を得る工程。
すなわち、スキームＩの方法は、工程Ｉ−１において、式（１５）の化合物をハロゲン化剤と反応させ式（１６）の化合物を得、工程Ｉ−２において、Ｒ８が水素原子、またはホルミル基以外の保護基であるとき、Ｒ８をホルミル基に変換するか、または、必要に応じて式（１６）の化合物の保護基を除去した後、アミノ基をホルミル化することによって、式（１７）の化合物を得、次いで、工程Ｉ−３において、式（１７）の化合物と脱水剤とを反応させることによって、環化させて、式（１４）の化合物を得るものである。
Ｘが臭素原子である場合、式（１４）は下記式（１４ａ）で表すことができる：
（工程Ｉ−１）
工程Ｉ−１における式（１５）の化合物は、市販品を使用するか、常法により合成することができる。例えば、特開平８−３１１０７１号公報に記載の方法にしたがって、式（１５）の化合物は合成することができる。
この工程は、式（１５）の化合物のハロゲン化の反応である。式（１５）の化合物とハロゲン化剤とを、反応に関与しない溶媒中において、塩基、および添加剤存在下に反応させることによって、式（１６）の化合物を得ることができる。
工程Ｉ−１で用いられる溶媒としては、この工程の反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択可能である。溶媒の具体例としては、クロロホルム、塩化メチレン、エチルアルコール、メチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、水などが挙げられる。これらは、２種以上を混合して混合溶媒として用いてもよい。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランと水との混合溶媒である。
使用可能な塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウムである。
添加剤としては、例えば、塩化ナトリウム、臭化ナトリウムなどの塩；および、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムなどの緩衝剤が挙げられる。好ましくは、添加剤は、臭化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムである。添加剤の使用量は、好ましくは、式（１５）の化合物の重量の５〜５０倍量である。
ハロゲン化剤としては、慣用のものが使用可能であるが、好ましくは塩素化剤、臭素化剤、ヨウ素化剤などが挙げられ、より好ましくは臭素化剤である。臭素化剤としては、例えば、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどが挙げられる。より好ましくは、ハロゲン化剤は、臭素である。ハロゲン化剤の使用量は、好ましくは、式（１５）の化合物に対して、５〜１０モル当量である。
反応温度は、用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常は、０℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常は、１０分〜２４時間である。
得られた式（１６）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。ここで、通常の後処理とは、当業者であれば周知の処理であり、例えば、クエンチ（反応停止）、抽出などが挙げられる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程Ｉ−２）
工程Ｉ−２は、式（１６）の化合物のＲ８が水素原子、またはホルミル基以外の保護基のとき、Ｒ８をホルミル基に変換するか、または、必要に応じて式（１６）の化合物の保護基を除去した後、アミノ基をホルミル化することによって、式（１７）の化合物を得る工程である。
アミノ基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学におけるアミノ基の保護基の除去反応を参考にして行うことができる。例えば、式（１６）の化合物のアミノ基の保護基Ｒ８がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、式（１６）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサン、アニソールなど）中において、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸、および／または、三塩化アルミニウム、ブロムカテコールボラン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートなどのルイス酸を、式（１６）の化合物に対して０．１〜１００モル当量用いて、１０分〜２４時間の間、反応させることによって、保護基のｔ−ブトキシカルボニル基を除去することができる。
アミノ基をホルミル化する反応は、一般的な有機合成化学におけるアミノ基のホルミル化反応を参考にして行うことができる。例えば、式（１６）の化合物のＲ８が水素原子である場合はそのまま、または、式（１６）の化合物のアミノ基の保護基の除去の反応後に、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、水、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサンなど）中において、または溶媒を用いることなく、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−プロピルなどのギ酸エステル、ギ酸酢酸無水物、ギ酸ピバリン酸無水物などの混合酸無水物、または、ギ酸（４−ニトロフェニル）エステルなどの活性エステルなどを、式（１６）の化合物に対して１〜１００モル当量用いて、１０分〜２４時間の間、反応させることによって、アミノ基をホルミル化することができる。
得られた式（１７）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程Ｉ−３）
工程Ｉ−３は、式（１７）の化合物の環化反応であり、例えば、特開平８−３１１０７１号公報に記載の方法にしたがって行うことができる。工程Ｉ−３においては、式（１７）の化合物と脱水剤とを、反応に関与しない溶媒中において、または溶媒を用いることなく、反応させることによって、環化させて、式（１４）の化合物を得ることができる。
工程Ｉ−３で用いられる溶媒としては、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。溶媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、トルエンである。
脱水剤としては、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、ポリリン酸、硫酸、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられる。好ましくは、脱水剤は、オキシ塩化リンである。脱水剤の使用量は、好ましくは、式（１７）の化合物に対して、１〜１００モル当量である。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化し得るが、通常は、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化し得るが、通常は、１０分〜２４時間である。
得られた式（１４）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（ＩＩ） 式（４）および式（６）の化合物の製造
式（４）および式（６）の化合物は、例えば、以下に示すスキームＩＩの方法により合成することができる。
スキームＩＩ
［式中、Ｘ、Ｚ１１およびＺ１２は前記定義のとおりである］。
本発明において、式（４’）の化合物は、スキームＩＩに示されるように、下記工程（ｃ）および（ｄ）により得ることができる：
（ｃ） 式（１４）の化合物を、ビルスマイヤー錯体を用いてホルミル化して、下記式（１８）の化合物を得、
（ｄ） 得られた式（１８）の化合物を下記式（１９）の３−メタロピリジンと反応させて、Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子で他方が水酸基である式（４’）の化合物（式（４ａ）の化合物）を得、この化合物の水酸基を保護するか、またはこの化合物の水酸基を酸化して得られるカルボニル基を保護して、式（４’）の化合物を得る工程：
［式中、Ｍはリチウム、ＭｇＢｒ、またはＭｇＩを表す］。
式（６’）の化合物が必要である場合には、下記工程（ｅ）をさらに実施することにより得ることができる：
（ｅ） 得られた式（４’）の化合物をグリニア試薬を用いて処理して得られる化合物と、プロピオン酸誘導体と反応させて、式（６’）の化合物を得る工程。
（工程ＩＩ−１）
工程ＩＩ−１は、式（１４）の化合物のホルミル化の反応であり、例えば、特開平８−３１１０７１号公報に記載の方法にしたがって行うことができる。すなわち、式（１４）の化合物と、別途調製して得られたビルスマイヤー錯体とを、反応に関与しない溶媒中において反応させることによって、式（１８）の化合物を得ることができる。
工程ＩＩ−１で用いられる溶媒としては、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。溶媒の具体例としては、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ニトロベンゼンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、塩化メチレンである。
ビルスマイヤー錯体とは、当業者に周知のホルミル化の反応、すなわちビルスマイヤー反応、において用いられる反応剤を意味し、当業者であれば適宜選択することができる。ビルスマイヤー錯体としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−ホルミルモルホリン、または、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミドなどと、オキシ塩化リン、ホスゲン、塩化オキサリル、塩化チオニルなどのハロゲン化試剤とを反応させることによって得られるメチレンイミニウム化合物が挙げられる。ビルスマイヤー錯体の使用量は、好ましくは、式（１４）の化合物に対して、１〜１０モル当量である。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（１８）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程ＩＩ−２）
工程ＩＩ−２は、式（１８）の化合物のホルミル基に対して、式（１９）の３−メタロピリジンを反応させる工程であり、ここでは、式（１８）の化合物と、別途調製しておいた３−メタロピリジンとを、反応に関与しない溶媒中において反応させることによって、式（４ａ）の化合物を得ることができる。
工程ＩＩ−２で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。溶媒の具体例としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランである。
３−メタロピリジンは、当業者に周知の方法により調製して得ることができる。例えば、３−ブロモピリジン、または３−ヨードピリジンなどと、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物、またはエチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨーダイドなどのグリニア試薬と、金属マグネシウムなどとを、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサンなどの溶媒中において、−１００℃〜用いられる溶媒の還流温度で、１０分〜２４時間の間、反応させることによって、３−メタロピリジンを調製できる。
工程ＩＩ−２において、３−メタロピリジンの使用量は、好ましくは、式（１８）の化合物に対して、１〜２モル当量である。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−１００℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（４ａ）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程ＩＩ−３）
工程ＩＩ−３は、式（４ａ）の化合物の水酸基を保護する工程であり、Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す、式（４）の化合物（式（４’）の化合物）を得ることができる。
工程ＩＩ−３において用いることができる水酸基の保護基は、特に限定されず、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などのトリアルキルシリル基；４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などのオキシカルボニル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基などのアラルキル基などが挙げられる。好ましくは、該保護基は、トリエチルシリル基である。
この水酸基の保護反応は、保護基の種類によって異なるが、一般的な有機合成反応における水酸基の保護反応を参考にして行うことができる。例えば、保護基がトリエチルシリル基である場合、式（４ａ）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾールなど）存在下、トリエチルシリル化剤（例えば、トリエチルシリルクロリド、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネートなど）を、式（４ａ）の化合物に対して１〜１０モル当量用いて、１０分〜２４時間反応させることによって、式（４’）の化合物を得ることができる。
得られた式（４’）の化合物（Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す、式（４）の化合物）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程ＩＩ−４）
工程ＩＩ−４は、式（４ａ）の化合物の水酸基を酸化する反応であり、式（４ｂ）の化合物（Ｚ１およびＺ２が一緒になって酸素原子を表す、式（４）の化合物）を得ることができる。
工程ＩＩ−４における水酸基の酸化反応は、水酸基以外の原子、および官能基に関与しないものであれば、いずれの酸化反応であってもよく、当業者であれば、一般的な有機合成化学における水酸基の酸化の反応を参考にして適宜実施することができる。例えば、二酸化マンガンを用いて酸化反応を実施する場合、式（４ａ）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなど）中に、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、二酸化マンガンを、式（４ａ）の化合物の重量の１〜１０倍量用いて、１０分〜２４時間反応させることによって、前記式（４ｂ）の化合物を得ることができる。
得られた式（４ｂ）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程ＩＩ−５）
工程ＩＩ−５は、式（４ｂ）の化合物のカルボニル基を保護する工程であり、Ｚ１およびＺ２が一緒になってカルボニル基の保護基を表す、式（４）の化合物（式（４’）の化合物）を得ることができる。
工程ＩＩ−５で用いることができるカルボニルの保護基は、特に限定されず、例えば、ジメトキシ、ジエトキシのようなジアルコキシ基；エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシのようなアルキレンジオキシ基；エチレンジチオ、トリメチレンジチオのようなアルキレンジチオ基；ジメチルヒドラゾン、フェニルヒドラゾンなどのヒドラゾン基、オキシム基、Ｏ−メチルオキシム基、Ｏ−ベンジルオキシム基、メチレン基などが挙げられる。好ましくは、カルボニルの保護基は、ジメトキシ基、ジエトキシ基などのジアルコキシ基；ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン基であり、より好ましくは、ジメトキシ基である。
このカルボニル基の保護反応は、保護基の種類によって異なるが、一般的な有機合成反応におけるカルボニル基の保護の反応を参考にして行うことができる。例えば、カルボニル基の保護基がジメトキシ基である場合、式（４ｂ）の化合物を、メタノール中で、−２０℃から還流温度において、式（４ｂ）の化合物に対して１〜１００モル当量のオルトギ酸トリメチル存在下、１〜３０モル当量の硫酸、トシル酸などの酸を用いて、１０分〜２４時間の間処理することによって、前記した式（４’）の化合物を得ることができる。
得られた式（４’）の化合物（Ｚ１およびＺ２が一緒になってカルボニル基の保護基を表す、式（４）の化合物）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
上記工程ＩＩ−１〜ＩＩ−５を利用することにより、式（４）の化合物（式中、Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）を適宜得ることができる。
（工程ＩＩ−６および工程ＩＩ−７）
工程ＩＩ−６は、反応に関与しない溶媒中において、式（４’）の化合物をグリニア試薬で処理する工程であり、工程ＩＩ−７は、工程ＩＩ−６で得られた化合物と、プロピオン酸誘導体と反応させることによって、式（６’）の化合物を得る工程である。
工程ＩＩ−６で用いられる溶媒としては、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。溶媒の具体例としては、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランである。
用いられるグリニア試薬としては、特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。グリニア試薬の具体例としては、アルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨーダイド、アリールマグネシウムブロミドが挙げられる。好ましくは、グリニア試薬は、アルキルマグネシウムブロミドである。グリニア試薬の使用量は、好ましくは、式（４’）の化合物に対して、１〜２モル当量である。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−１００℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた反応混合物は、そのまま工程ＩＩ−７において用いることができる。
工程ＩＩ−７で用いることができるプロピオン酸誘導体は、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロピオンアミド、プロピオン酸無水物、塩化プロピオニル、および、プロピオン酸（ピリジン−２−イルチオ）エステルからなる群より選択される。好ましくは、プロピオン酸誘導体は、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロピオンアミドである。プロピオン酸誘導体の使用量は、好ましくは、式（４’）の化合物に対して、１〜３モル当量である。
本発明の一つの好ましい態様によれば、グリニア試薬が、アルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨーダイド、およびアリールマグネシウムブロミドからなる群より選択され、かつ、プロピオン酸誘導体が、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロピオンアミド、プロピオン酸無水物、塩化プロピオニル、および、プロピオン酸（ピリジン−２−イルチオ）エステルからなる群より選択される。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−１００℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（６’）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
上記工程ＩＩ−６〜ＩＩ−７、および慣用の方法を利用することにより、式（６）の化合物（式中、Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表す）を適宜得ることができる。
（ＩＩＩ） 式（１）の化合物（式中、Ｙが酸素原子である）の製造
Ｙが酸素原子である式（１）の化合物は、例えば、以下に示すスキームＩＩＩの方法により合成することができる。
スキームＩＩＩ
［式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｒ７、およびＬ１は、前記定義のとおりである］。
本発明において、式（１）の化合物は、スキームＩＩＩに示されるように、下記工程（ｆ）および（ｇ）により得ることができる：
（ｆ） 式（６’）の化合物を、アルカリ金属塩基、または、塩基およびＩ〜ＩＶ価の金属化合物を用いて処理して得られる化合物と、式（７）の化合物とを反応させて、必要に応じて、保護基の除去および／または保護基の導入および／または酸化を行って、式（８）の化合物を得る工程：
（ｇ） 式（８）の化合物と、下記式（９）の化合物とを塩基存在下で反応させることを含んでなる方法：
Ｌ２ＣＯＣＯＯＲ２ （９）
［式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表し、Ｌ２は、脱離基を表す］。
すなわち、スキームＩＩＩの方法は、工程ＩＩＩ−１において、式（６’）の化合物を、反応に関与しない溶媒中で、必要に応じて添加剤の存在下に、アルカリ金属塩基で処理するか、または塩基およびＩ〜ＩＶ価の金属化合物で処理して、金属エノラートとし、次いで工程ＩＩＩ−２において、この化合物と式（７）の化合物とを反応させて、式（８）の化合物を得、必要に応じてＩＩＩ−３工程において、保護基を除去する工程および／または酸化する工程および／または保護基を導入する工程を実施した後、ＩＩＩ−４工程において式（８）または式（８’）の化合物と式（９）の化合物とを反応させて、Ｙが酸素原子である式（１）の化合物を得るものである。
（工程ＩＩＩ−１）
工程ＩＩＩ−１においては、式（６’）の化合物をアルカリ金属塩基で処理して対応する金属エノラートとする方法（以下、「Ａ法」ということがある）と、または、式（６’）の化合物を塩基およびＩ〜ＩＶ価の金属化合物で処理して対応する金属エノラートとする方法（以下、「Ｂ法」ということがある）とがある。
Ａ法： Ａ法において用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。溶媒の具体例としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランである。
使用可能な添加剤としては、塩化リチウム、臭化リチウム、酢酸リチウムなどのリチウム塩が好ましい。添加剤の使用量は、好ましくは、式（６’）の化合物に対して、１〜１０モル当量である。
用いられるアルカリ金属塩基としては、アルカリ金属を有する塩基であって、式（６’）の化合物のカルボニル基のアルファ位から水素原子を引き抜いてエノラートを形成するのに十分な塩基性を有するものであれば、いずれのものであっても使用可能である。アルカリ金属塩基の具体例としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ブロモマグネシウムジイソプロピルアミド、ヨードマグネシウムジイソプロピルアミド、ブロモマグネシウムビストリメチルシリルアミド、ヨードマグネシウムビストリメチルシリルアミド、リチウム−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアミド、リチウム−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ナフチルアミドなどのアルカリ金属アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；および、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機リチウム化合物が挙げられる。これらは２種以上を併用してもよい。好ましいアルカリ金属塩基は、リチウムビストリメチルシリルアミドである。アルカリ金属塩基の使用量は、好ましくは、式（６’）の化合物に対して、１〜３モル当量である。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−１００℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化し得るが、通常、１０分〜２４時間である。
Ｂ法： Ｂ法において用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。溶媒の具体例としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、塩化メチレンである。
用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン；ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ブロモマグネシウムジイソプロピルアミド、ヨードマグネシウムジイソプロピルアミド、ブロモマグネシウムビストリメチルシリルアミド、ヨードマグネシウムビストリメチルシリルアミド、リチウム−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアミド、リチウム−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ナフチルアミドなどのアルカリ金属アミド；および、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。塩基は、好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンである。塩基の使用量は、好ましくは、式（６’）の化合物に対して、１〜５モル当量である。
用いられるＩ〜ＩＶ価の金属化合物としては、例えば、チタニウムテトラクロリド、トリクロロイソプロポキシチタニウム、ジクロロジイソプロポキシチタニウム、クロロトリイソプロポキシチタニウム、チタニウムテトライソプロポキシド、ジクロロジシクロペンタジエニルチタニウム、ジルコニウムテトラクロリド、ジクロロジシクロペンタジエニルジルコニウム、スズ（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート、銀トリフルオロメタンスルホネート、銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート、亜鉛（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート、塩化亜鉛、臭化亜鉛、よう化亜鉛、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化スズ（ＩＩ）、クロロトリメチルシラン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ジ−ｎ−ブチルボロントリフルオロメタンスルホネート、ボロントリクロリド、ボロントリイソプロポキシド、エチレンクロロボロネートなどが挙げられる。Ｉ〜ＩＶ価の金属化合物は、好ましくは、スズ（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートである。Ｉ〜ＩＶ価の金属化合物の使用量は、好ましくは、式（６’）の化合物に対して、１〜５モル当量である。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−１００℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
このようにして得られた反応混合物は、そのままＩＩＩ−２工程で用いることができる。
（工程ＩＩＩ−２）
工程ＩＩＩ−２は、工程ＩＩＩ−１において得られた反応混合物を、式（７）の化合物と反応させ、式（８）の化合物を得る工程である。
用いられる式（７）の化合物は、当該分野において当業者に周知の化合物であり、市販品を使用してもよいが、当業者に公知の方法により適宜合成して得てもよい。式（７）の化合物としては、工業規模で生産されいて大量に入手が可能であることから、（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン（下記式（２０）の化合物）を使用することが好ましい。
［式中、Ａｃは、アセチル基を表す］。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−１００℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
このようにして得られた式（８）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程ＩＩＩ−３）
工程ＩＩＩ−３は、任意工程であり、工程ＩＩＩ−２において得られた式（８）の化合物を、必要に応じて、保護基を除去する工程および／または保護基を導入する工程および／または酸化する工程に付すことができる。
例えば、式（８）中のＺ１およびＺ２が一緒になってカルボニル基の保護基を表す場合、式（８）の化合物の当該保護基を除去することにより、Ｚ１１およびＺ１２が一緒になって酸素原子を表す式（８’）の化合物に変換することができる。保護基を除去する反応は保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学におけるカルボニル基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、Ｚ１およびＺ２がメトキシ基である場合、式（８）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリルなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸を、式（８）の化合物に対して０．１〜１００モル当量用い、１０分〜２４時間反応させることによって、保護基であるジメトキシ基を除去することができる。このとき、Ｒ１の水酸基の保護基が同時に除去されてＲ１が水素原子になっても良い。
式（８）のＺ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す場合、水酸基の保護基を除去することにより、Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子を表し、他方が水酸基を表す式（８’）の化合物に変換することができる。水酸基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学における水酸基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、水酸基の保護基がトリエチルシリル基である場合、式（８）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリルなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸、またはテトラブチルアンモニウムフロリドなどのようなフッ素試薬を、式（８）の化合物に対して０．１〜１００モル当量用い、１０分〜２４時間反応させることによって、保護基であるトリエチルシリル基を除去することができる。ここで、Ｒ１の水酸基の保護基が同時に除去されてＲ１が水素原子になっても良い。
また、式（８）のＺ１およびＺ２が一緒になって酸素原子を表すもの以外である場合、式（８）の化合物を酸化反応に付すことにより、Ｚ１１およびＺ１２が一緒になって酸素原子を表す式（８’）の化合物に変換することができる。酸化反応は、一般的な有機合成化学における酸化の反応を参考にして行うことができる。例えば、二酸化マンガンを用いる酸化反応の場合、式（８）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、二酸化マンガンを式（８）の化合物の重量の１〜１０倍量用いて、１０分〜２４時間反応させることによって、Ｚ１１およびＺ１２が一緒になってカルボニル基を表す式（８’）の化合物を得ることができる。
式（８）の化合物のＲ１が水素原子を表す場合、その水酸基を保護することができる。水酸基の保護の反応は、保護基により異なるが、一般的な有機合成化学における水酸基の保護の反応を参考にして行うことができる。例えば、所望する保護基がトリエチルシリル基である場合、Ｒ１が水素原子を表す式（８）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾールなどの塩基存在下、トリエチルシリル化剤（例えば、トリエチルシリルクロリド、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネートなど）を、式（８）の化合物に対して１〜１０モル当量用い、１０分〜２４時間反応させることによって、Ｒ１が保護された水酸基である式（８’）の化合物を得ることができる。
式（８）の化合物のＲ７がアミノ基の保護基を表す場合、その保護基を除去することにより、Ｒ７が水素原子を表す式（８）の化合物に変換することができる。アミノ基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学におけるアミノ基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、アミノ基の保護基がトリエチルシリル基である場合、式（８）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル、ホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリルなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸、またはテトラブチルアンモニウムフロリドなどのようなフッ素試薬を、式（８）の化合物に対し０．１〜１００モル当量用い、１０分〜２４時間反応させることによって、保護基を除去することができる。
このようにして得られた式（８’）の化合物（式中、Ｒ１が保護された水酸基である）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
工程ＩＩＩ−３により、式（８）において、Ｚ１およびＺ２をこの式に包含されるいずれの形態に相互に変換することが可能であり、またＲ１およびＲ７の置換基も、同様に、この式に包含されるいずれの形態に相互に変換することが可能である。したがって、式（８）の化合物を、必要に応じて式（８’）の化合物に変換することができる。また同様にして、式（８’）の化合物を、式（８）の化合物に必要に応じて変換することもできる。
（工程ＩＩＩ−４）
工程ＩＩＩ−４は、式（８）または式（８’）の化合物と式（９）の化合物とを塩基存在下において反応させて、Ｙが酸素原子である式（１）の化合物を得る工程である。
工程ＩＩＩ−４において用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば、特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエンである。
式（９）の化合物は、市販品を用いるか、または、当業者に公知の方法により合成することにより容易に入手することができる。式（９）の化合物の使用量は、式（８）の化合物に対して、１〜３モル当量が好ましい。
用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン；ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ブロモマグネシウムジイソプロピルアミド、ヨードマグネシウムジイソプロピルアミド、ブロモマグネシウムビストリメチルシリルアミド、ヨードマグネシウムビストリメチルシリルアミド、リチウム−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアミド、リチウム−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ナフチルアミドなどのアルカリ金属アミドなどが挙げられる。好ましくは、該塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンである。塩基の使用量は、式（８）または式（８’）の化合物に対して、１〜３モル当量が好ましい。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化し得るが、通常、−８０℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られる式（１）の化合物（式中Ｙ＝Ｏである）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、グル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（ＩＶ） 式（１）の化合物（式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である）の製造（ａ）
Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である式（１）の化合物は、例えば、以下のスキームＩＶの方法により合成することができる。
スキームＩＶ
［式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ１１、およびＺ１２は前記定義のとおりであり、Ｘａは、ハロゲン原子を表す］。
本発明において、式（１）の化合物［式中Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である］の製造方法は、スキームＩＶに示されるように、式（８）の化合物（好ましくは式（８’）の化合物）と、式（１０）の化合物またはその反応性等価物とを反応させて得られる下記式（１１）の化合物の水酸基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、得られた化合物（典型的には式（１２）の化合物）と、式（１３）の化合物とを反応させることを含んでなる。ここで、式（１０）の化合物と、式（１３）の化合物は下記の通りである：
ＨＣ（＝Ｏ）−ＣＯＯＲ２ （１０）
Ｐ（Ｒ３）３ （１３）
［これら式中、Ｒ２、およびＲ３は、前記定義のとおりである］。
ここで、式（１０）の化合物の「反応性等価物」とは、式（１０）の化合物を使用した場合に引き起こされる反応と同等の反応を引き起こしうる化合物であって、当業者が容易に選択しうるものであれば、いずれのものも包含される。前記「反応性等価物」の具体例としては、式（１０）の化合物の水和物、そのヘミアセタール等が挙げられる。式（１０）の化合物の水和物としては、例えば、一水和物（ＨＯＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＲ２）が好適なものとして挙げられる。式（１０）の化合物の「反応性等価物」は、好ましくは、一水和物であり、より好ましくは、グリオキシル酸（４−ニトロベンジル）エステル一水和物、グリオキシル酸アリルエステル一水和物である。
すなわち、スキームＩＶの方法は、工程ＩＶ−１において、式（８’）の化合物と式（１０）の化合物またはその反応性等価物とを反応させて式（１１）の化合物を得、ＩＶ−２工程において、式（１１）の化合物の水酸基を塩基存在下においてハロゲン化剤と反応させて式（１２）の化合物を得、ＩＶ−３工程において、式（１２）の化合物と式（１３）の化合物とを反応させ、式（１）の化合物を得るものである。
（工程ＩＶ−１）
工程ＩＶ−１で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、トルエンである。
式（１０）の化合物またはその反応性等価物は、市販品を用いるか、または、当業者に公知の方法により合成することにより容易に入手することができる。式（１０）の化合物またはその反応性等価物の使用量は、式（８’）の化合物に対して、１〜３モル当量が好ましい。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、室温から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（１１）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程ＩＶ−２）
工程ＩＶ−２で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、トルエン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランである。
ハロゲン化剤としては、公知のものであればいずれのものも使用可能である。ハロゲン化剤の具体例としては、塩化チオニル、臭化チオニル、ホスホラスオキシクロリド、ホスホラスオキシブロミドなどが挙げられる。好ましくは、該ハロゲン化剤は、塩化チオニルである。ハロゲン化剤の使用量は、式（１１）の化合物に対して、１〜３当量が好ましい。
用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン；ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミンなどが挙げられる。好ましくは、塩基は、ピリジン、または２，６−ルチジンである。塩基の使用量は、式（１１）の化合物に対して、１〜３モル当量が好ましい。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化し得るが、通常、−５０℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（１２）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（工程ＩＶ−３）
工程ＩＶ−３で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、ヘキサン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
式（１３）の化合物としては、例えば、トリｎ−ブチルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリｐ−トリルホスフィンなどが挙げられる。好ましくは、式（１３）の化合物は、トリフェニルホスフィンである。式（１３）の化合物は、市販品を用いるか、または、当業者に公知の方法により合成することにより容易に入手することができる。式（１３）の化合物の使用量は、式（１２）の化合物に対して、１〜３モル当量が好ましい。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、室温から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（１）の化合物（式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（Ｖ） 式（１）の化合物（式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である）の製造（ｂ）
Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である式（１）の化合物はまた、例えば、以下のスキームＶの方法により合成することができる。
スキームＶ
［式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ１１、Ｚ１２、およびＸは前記定義のとおりである］。
本発明において、式（１）の化合物［式中Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である］の製造方法は、スキームＶに示されるように、式（４’）の化合物をグリニア試薬により処理して得られる反応混合物と、式（５）の化合物とを反応させることを含んでなる。
すなわち、スキームＶの方法は、反応に関与しない溶媒中において、工程Ｖ−１において、式（４）の化合物（好ましくは式（４’）の化合物）をグリニア試薬で処理し、次いで、工程Ｖ−２において、得られた反応混合物と、式（５）の化合物とを反応させることによって、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である式（１）の化合物を得るものである。
（工程Ｖ−１）
工程Ｖ−１で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランである。
グリニア試薬としては、例えば、アルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨーダイド、アリールマグネシウムブロミドが挙げられる。好ましくは、グリニア試薬は、アルキルマグネシウムブロミドである。グリニア試薬の使用量は、好ましくは、式（４’）の化合物に対して、１〜２モル当量である。
本発明の一つの好ましい態様によれば、グリニア試薬による処理は、グリニア試薬としてアルキルマグネシウムブロミドを用いて、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、およびトルエンからなる群より選択される溶媒中において実施される。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−１００℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
このようにして得られた反応混合物は、そのまま工程Ｖ−２で用いることができる。
（工程Ｖ−２）
工程Ｖ−２で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、トルエン、またはテトラヒドロフランである。
式（５）の化合物は、ＷＯ０１／５３３０５に記載の方法にしたがって合成し入手することができる。式（５）の化合物としては、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン、または（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジエチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オンが好ましい。式（５）の化合物の使用量は、式（４’）の化合物に対して、１〜３モル当量が好ましい。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−１００℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（１）の化合物（式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
得られた式（１）のＺ１およびＺ２が一緒になってカルボニル基の保護基を表す場合、保護基を除去することにより、Ｚ１およびＺ２が一緒になって酸素原子を表す式（１）の化合物に変換することができる。保護基を除去する反応は保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学におけるカルボニル基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、Ｚ１およびＺ２がメトキシ基である場合、式（１）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリルなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸を、式（１）の化合物に対して０．１〜１００モル当量用い、１０分〜２４時間反応させることによって、保護基であるジメトキシ基を除去することができる。このとき、Ｒ１の水酸基の保護基が同時に除去されてＲ１が水素原子になっても良い。
式（１）のＺ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す場合、水酸基の保護基を除去することにより、Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が水酸基を表す式（１）の化合物に変換することができ、さらに酸化反応を行うことにより、Ｚ１およびＺ２が一緒になって酸素原子を表す式（１）の化合物に変換することができる。水酸基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学における水酸基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、水酸基の保護基がトリエチルシリル基である場合、式（１）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリルなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸、またはテトラブチルアンモニウムフロリドなどのようなフッ素試薬を、式（１）の化合物に対して０．１〜１００モル当量用い、１０分〜２４時間反応させることによって、保護基であるトリエチルシリル基を除去することができる。このとき、Ｒ１の水酸基の保護基が同時に除去されてＲ１が水素原子になっても良い。また、酸化反応は、一般的な有機合成化学における酸化の反応を参考にして行うことができる。例えば、二酸化マンガンを用いる酸化反応の場合、式（１）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、二酸化マンガンを式（１）の化合物の重量の１〜１０倍量用いて、１０分〜２４時間反応させることによって、Ｚ１およびＺ２が一緒になってカルボニル基を表す式（１）の化合物を得ることができる。
このようにして得られた式（１）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
式（２）の化合物は、式（１）の化合物をカルバペネム環を形成しうる条件下において処理することにより得ることができる。カルバペネム環形成条件は当該分野において当業者に周知である。
（ＶＩ） 式（２）の化合物の製造（ａ）
式（２）の化合物は、式（１）の化合物［式中、Ｙが酸素である］から以下に示す方法により合成することができる。
スキームＶＩ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｚ１、およびＺ２は前記定義のとおりである］。
本発明において、式（２）の化合物の製造方法は、式（１）の化合物を、カルバペネム環を形成しうる条件下において処理して、閉環反応によりカルバペネム環を形成させ、必要に応じて保護基の除去および／または酸化を行うことを含んでなる。
スキームＶＩの方法は、式（１）中のＹが酸素原子である場合であり、式（１）の化合物を、反応に関与しない溶媒中で、下記式（２１）の化合物とを反応させることによって、式（２）の化合物を得るものである。
Ｐ（Ｒ９）３ （２１）
［式中、Ｒ９は、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を表す］。
よって本発明の一つの好ましい態様によれば、カルバペネム環を形成させる処理を、式（１）の化合物と、式（２１）の化合物とを反応させることによって行う。
用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、イソプロピルアルコール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、イソプロピルアルコール、トルエンである。
式（２１）の化合物としては、例えば、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリメチル、メチル亜ホスホン酸ジメチル、メチル亜ホスホン酸ジエチルなどが挙げられる。好ましくは、式（２１）の化合物は、メチル亜ホスホン酸ジエチルである。式（２１）の化合物は、市販品を用いるか、または、当業者に公知の方法により合成することにより容易に入手することができる。式（２１）の化合物の使用量は、式（１）の化合物に対して、１〜１０モル当量が好ましい。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、室温から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
このようにして得られた式（２）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（ＶＩＩ） 式（２）の化合物の製造（ｂ）
式（２）の化合物は、式（１）の化合物［式中、Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である］から以下に示すスキームＶＩＩの方法にしたがって合成することができる。
スキームＶＩＩ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｚ１、およびＺ２は前記定義のとおりである］。
本発明において、式（２）の化合物の製造方法は、式（１）の化合物を、カルバペネム環を形成しうる条件下において処理して、閉環反応によりカルバペネム環を形成させ、必要に応じて保護基の除去および／または酸化を行うことを含んでなる。
スキームＶＩＩの方法は、式（１）中のＹがＰ（Ｒ３）３である場合であり、式（１）の化合物から、基Ｏ＝Ｐ（Ｒ３）３を脱離することによって環形成させて、式（２）の化合物を得るものである。
よって、本発明の一つの好ましい態様によれば、カルバペネム環を形成させる処理を、式（１）の化合物から、基Ｏ＝Ｐ（Ｒ３）３を脱離することによっておこなう。
用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、イソプロピルアルコール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、トルエンである。溶媒の使用量は、式（１）の化合物の重量に対し、５〜１００倍量程度であることが好ましい。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、室温から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（２）のＺ１およびＺ２が一緒になってカルボニル基の保護基を表す場合、保護基を除去することにより、Ｚ１およびＺ２が一緒になって酸素原子を表す式（２）の化合物に変換することができる。保護基を除去する反応は保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学におけるカルボニル基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。このとき、Ｒ１の水酸基の保護基が同時に除去されてＲ１が水素原子になっても良い。
また、式（２）のＺ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す場合、水酸基の保護基を除去することにより、Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が水酸基を表す式（２）の化合物に変換することができ、さらに酸化反応を行うことにより、Ｚ１およびＺ２が一緒になって酸素原子を表す式（２）の化合物に変換することができる。水酸基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学における水酸基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。このとき、Ｒ１の水酸基の保護基が同時に除去されてＲ１が水素原子になっても良い。酸化反応は、一般的な有機合成化学における酸化の反応を参考にして行うことができる。
このようにして得られた式（２）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（ＶＩＩＩ） 式（３）の化合物の製造
式（３）の化合物は、式（２）の化合物から以下に示すスキームＶＩＩＩの方法にしたがって合成することができる。
スキームＶＩＩＩ
［式中、Ｒ１、Ｒ、Ｌ３、Ｚ１およびＺ２は前記定義のとおりである］。
本発明において、式（３）の化合物は、式（２）の化合物と、下記式（ｉｖ）の化合物とを反応させることによって得ることができる。
Ｌ３ＣＨ２ＣＯＮＨ２ （ｉｖ）
［式中、Ｌ３は、脱離基を表す］。
ここで用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、メタノールである。
式（ｉｖ）の化合物としては、例えば、ブロモアセトアミド、ヨードアセトアミド、トリフルオロメタンスルホニルオキシアセトアミドが挙げられる。好ましくは、式（ｉｖ）の化合物は、ヨードアセトアミドである。
式（ｉｖ）の化合物は、市販品を用いるか、または、当業者に公知の方法により合成することにより容易に入手することができる。式（ｉｖ）の化合物の使用量は、式（２）の化合物に対して、１〜５モル当量が好ましい。
反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、１０分〜２４時間である。
得られた式（３）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
（ＩＸ） 式（Ａ）の化合物の製造
式（Ａ）の化合物は、式（２）の化合物から以下に示すスキームＩＸの方法にしたがって合成することができる。
スキームＩＸ
［式中、Ｒ１、Ｒ、およびＬ３は前記定義のとおりである］。
式（３）の化合物の保護基を、脱保護して除去することによって、式（Ａ）の化合物を得ることができる。水酸基の保護基およびカルボキシル基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学における水酸基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、水酸基の保護基Ｒ１がトリエチルシリルである場合、式（３）の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリルなど）中で、−２０℃から用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸、またはテトラブチルアンモニウムフロリドなどのようなフッ素試薬を、式（３）の化合物に対して０．１〜１０モル当量用い、１０分〜２４時間反応させることによって、保護基であるトリエチルシリル基を除去することができる。また、カルボキシル基の保護基Ｒが４−ニトロベンジル（ｐＮＢ）である場合、ＷＯ０２／４２３１４号に記載の方法により保護基を脱保護することができる。
本発明の一つの好ましい態様によれば、式（３）の化合物の保護基を脱保護反応により除去して、式（Ａ）の化合物を得る。
得られる式（Ａ）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
本発明の別の態様によれば、式（Ａ）の化合物の製造方法であって、前記した式（２）の化合物の製造方法によって、式（１）の化合物から式（２）の化合物を得ることを含んでなる方法が提供される。好ましくは、式（Ａ）の化合物の製造方法は、式（１）の化合物を、前記した式（１）の化合物の製造方法により得ることをさらに含んでなる。
化合物の用途
本発明による式（１）、式（４）、式（６）、式（８）、および式（１４ａ）の化合物は、カルバペネム環上の２位に７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール基を有するカルバペネム誘導体（式（Ａ）の化合物）の製造中間体として有用である。
本発明による式（１）の化合物を用いて得られる式（Ａ）のカルバペネム誘導体が、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、幅広く強力な抗菌活性を有しており、かつ、ＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ、インフルエンザ菌およびβ−ラクタマーゼ産生菌に対し強い抗菌力を有していることは、ＷＯ０２／４２３１２号公報に開示されている通りである。またこの誘導体が、毒性も低く、ＤＨＰ−１に対しても安定であることも、この公報に開示されている通りである。そして、この誘導体を、ヒトを含む動物の各種病原性細菌に起因する感染症の治療剤として使用すること、および、この化合物を用いた医薬組成物の製造については、この公報を参照することにより、当業者に明かであろう。
【実施例】
以下本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
例１： ５−ブロモ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルチアゾール
酢酸ナトリウム８．６ｋｇの水溶液２０Ｌに、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルチアゾール１．３３ｋｇの酢酸エチル溶液２Ｌを加え攪拌した。この溶液に内温１９〜２４℃で臭素１．３５Ｌを３．５時間かけて滴下し、内温２５．５±５℃で１４時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム五水和物１８０ｇを加えた後、酢酸エチル３Ｌで抽出し、有機層を水１Ｌ、６Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１．５３Ｌで洗浄した。さらに水層を酢酸エチル３Ｌで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ去した。減圧下ろ液を留去後、エタノール２Ｌで２回置換濃縮を行い、５−ブロモ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルチアゾール９４４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ）
例２： ２−アミノメチル−５−ブロモチアゾール・塩酸塩
５−ブロモ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルチアゾール５４２ｇのエタノール溶液１．６Ｌに、内温４０℃にて４Ｎ−塩酸ジオキサン溶液２．３Ｌを１．１時間かけて滴下し、内温２３℃になるまで攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノールで２回洗浄後、減圧下乾燥を行い、２−アミノメチル−５−ブロモチアゾール・塩酸塩３９４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３７（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）
例３： ５−ブロモ−２−ホルミルアミノメチルチアゾール
２−アミノメチル−５−ブロモチアゾール・塩酸塩３５０ｇをギ酸エチル７Ｌに溶解し、この溶液にナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液２９６ｍｌおよびギ酸１７３ｍｌ溶液を加えた後、内温４８℃で５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、沈殿物が析出したところでエタノールを加えて溶解し、減圧下、再び結晶が析出するまで溶媒を留去した。溶液を氷冷下終夜攪拌した後、析出した結晶をろ取後、冷エタノールおよびヘキサンで洗浄を行い、減圧下乾燥し、５−ブロモ−２−ホルミルアミノメチルチアゾール１８９ｇを得た。さらにろ液を濃縮し、エタノールから結晶化を行い、二次晶５８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｓ）
例４： ５−ブロモ−２−ホルミルアミノメチルチアゾール
リン酸二水素ナトリウム二水和物４．５Ｋｇの水６Ｌ溶液に２−ホルミルアミノメチルチアゾール２００ｇを加え３０℃で攪拌した。臭化ナトリウム４．０Ｋｇ、テトラヒドロフラン２Ｌ、を順次加えた。６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３に保ちながら、臭素１．４９Ｋｇを加え２時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム５００ｇの水４Ｌ溶液に反応混合物を加え反応を停止させ、３０℃に保ちながら６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４．９に調整した。酢酸エチル１０Ｌ、５Ｌで反応混合物を順次抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を１Ｌになるまで濃縮し、６℃で１２時間攪拌して結晶化させることにより５−ブロモ−２−ホルミルアミノメチルチアゾール１０４．４ｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例３の分析結果と一致した。
例５： ２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
５−ブロモ−２−ホルミルアミノメチルチアゾール１０４ｇにトルエン１．０Ｌを加え９０℃に加熱し攪拌した。反応混合物にオキシ塩化リン６５．８ｇのトルエン１００ｍｌ溶液を加え同温度で１．５時間攪拌した。放冷した後、０．５Ｎ−塩酸水溶液を２Ｌ加え水層を分離した。水層を５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６．２に調整し酢酸エチル１．５Ｌ、１．０Ｌで順次抽出した。有機層を合わせ５％重曹水、２０％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を約１００ｍｌまで濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４溶液５００ｍｌを加え、氷水浴で攪拌して結晶化させて２−ブロムイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール５７．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０５（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）
例６： ２−ブロモ−７−ホルミルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
アルゴン雰囲気下、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール３００ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ溶液にジメチルホルムアミド０．１３ｍｌ、オキシ塩化リン０．１５ｍｌを順次加え、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え反応を停止させ、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１０）で精製することにより２−ブロモ−７−ホルミルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール２２３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、９．９０（１Ｈ，ｓ）
例７： ２−ブロモ−７−ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
アルゴン雰囲気下、３−ヨードピリジン１４７ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に、エチルマグネシウムブロミドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液０．９ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。その溶液に２−ブロモ−７−ホルミルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１４９ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を加え、同温度で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製することにより２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１４７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０４（１Ｈ，ｓ）、７．３２−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、４．７Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）
例８： ２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール４．０５ｇのジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液にジイソプロピルエチルアミン３．１ｍｌ、トリエチルシリルクロリド３．０ｍｌを順次加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、５％重曹水、２０％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜５％メタノール／塩化メチレン）で精製することにより２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール５．１４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５９−０．６８（６Ｈ，ｍ）、０．８８−０．９４（９Ｈ，ｍ）、５．９５（１Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、８．５０−８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．７Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
例９： ２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール６４５ｍｇの塩化メチレン１２ｍｌ溶液に二酸化マンガン６４５ｍｇを加え、室温で２２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、塩化メチレン：メタノール＝１０：１で洗浄後、溶媒を留去し粗精製の固体を得た。この固体にヘキサン：酢酸エチル＝３：１溶液１０ｍｌを加え室温で撹拌し、濾過することで２−ブロモ７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール４４８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．７８−８．８５（２Ｈ，ｍ），９．７２−９．７３（１Ｈ，ｍ）
例１０： ２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
２−ブロム−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１．８９ｇのエタノール２５ｍｌ懸濁液に酢酸０．８６ｍｌ、ジメチルヒドラジン１．９ｍｌを加え封管で８０℃に加熱し１８時間撹拌した。反応混合物を希重曹水に加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチル：ヘキサン＝１：１溶液で洗浄して２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１．４１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６２（６Ｈ，ｓ）、７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．９８−８．０１（１Ｈ，ｍ）、８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．９Ｈｚ）、８．８８−８．９０（１Ｈ，ｍ）
例１１： ２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
２−ブロム−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール３．０８ｇにメタノール５０ｍｌ、オルトぎ酸メチル３２ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた後、氷水浴で冷却した。同温度で反応混合物に硫酸５．４ｍｌを滴下した後、１８時間加熱還流した。放熱後、反応混合物を氷水浴で冷却した２．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８０ｍｌに滴下し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して得られた固体を濾取することにより２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール２．７０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２１（６Ｈ，ｓ）、７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９、１．９、８．０Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．９Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
例１２： ２−ブロモ−７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
２−ブロム−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール３．０８ｇにエタノール５０ｍｌ、オルトぎ酸エチル４４．５ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた後、氷水浴で冷却した。同温度で反応混合物に硫酸５．４ｍｌを滴下した後、１８時間加熱還流した。放熱後、反応混合物を氷水浴で冷却した２．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８０ｍｌに滴下し、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１２％メタノール／酢酸エチル）で精製することにより２−ブロモ−７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１．２９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．３７−３．４５（４Ｈ，ｍ）、７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６，８．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．７Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，２．２Ｈｚ）
例１３： ２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
アルゴン雰囲気下、２−ブロム−７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール５．１４ｇのテトラヒドロフラン３６ｍｌ溶液を−６０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミドの０．８９Ｍテトラヒドロフラン溶液１３．３ｍｌを加え１時間撹拌した。−３０℃でＮ−メチル−Ｎ−メトキシプロピオンアミド１．７１ｇを加え、室温で１２時間撹拌した。２０％塩化アンモニウム水で反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３〜６％メタノール／塩化メチレン）で精製することにより２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール３．８８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５６−０．８２（６Ｈ，ｍ）、０．８８−０．９３（９Ｈ，ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８）、２．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８）、５．９８（１Ｈ，ｓ）、７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．７Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
例１４： ２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１．７５ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を−５０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミドの０．８９Ｍ−テトラヒドロフラン溶液１５．４ｍｌを加え１時間撹拌した。−２０℃でＮ−メチル−Ｎ−メトキシプロピオンアミド２．２ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。２０％塩化アンモニウム水で反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチル：ヘキサン＝２：１溶液で洗浄して２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．９４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６，８．２Ｈｚ）、８．８７−８．８８（１Ｈ，ｍ）
例１５： ７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチル−２−プロピオニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール
アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１０．６３ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を−５０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミドの０．８９Ｍ−テトラヒドロフラン溶液４０ｍｌを加え１時間撹拌した。−２０℃でＮ−メチル−Ｎ−メトキシプロピオンアミド５．３ｍｌを加え、室温で６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水で反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１５％メタノール／酢酸エチル）で精製することにより２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）ジメトキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールの粗精製物を得た。この粗精製物の酢酸エチル２００ｍｌ溶液を０．０２Ｎ−塩酸水溶液１００ｍｌで４回洗浄し、さらに５％重曹水、２０％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄して７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチル−２−プロピオニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール４．７９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．２２（６Ｈ，ｓ）、７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．８８−７．９２（１Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，１．９，８．２Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．９Ｈｚ）、８．７４−８．７５（１Ｈ，ｍ）
例１６： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
（ａ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、臭化リチウム２．０５ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液にリチウムビストリメチルシリルアミドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液５．２ｍｌを加え−７８℃に冷却した。２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．９５ｇのテトラヒドロフラン４．７ｍｌ溶液を加え同温度で１時間撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン０．８１ｇのテトラヒドロフラン３．８ｍｌ溶液を加え、同温度で２時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／塩化メチレン）で精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物０．８０ｇを得た。
（ｂ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
（ａ）で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物０．８０ｇをメタノール７ｍｌに溶解し、氷浴で冷却した。１Ｎ塩酸水溶液２．６ｍｌを加え同温度で１時間４０分撹拌した。希重曹水溶液で反応混合物を中和し、塩化メチレンで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物を得た。
（ｃ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
（ｂ）で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物を塩化メチレン１３．５ｍｌ、メタノール１．５ｍｌに溶解し二酸化マンガン１ｇを加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を留去して（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物０．６３ｇを得た。この粗精製物０．６３ｇを酢酸エチルで結晶化することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．３８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（３Ｈ，ｓ）、０．０８（３Ｈ，ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．４Ｈｚ）、３．３４−３．４３（１Ｈ，ｍ）、４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，６．０Ｈｚ）、４．１４−４．２３（１Ｈ，ｍ）、６．１４（１Ｈ，ｓ）、７．４３−７．４８（１Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、８．７７−８．８３（２Ｈ，ｍ）、９．７３−９，７５（１Ｈ，ｍ）
例１７： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、リチウムビストリメチルシリルアミドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液１．１ｍｌにテトラヒドロフラン１ｍｌを加え−７８℃に冷却した。２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．１６ｇのテトラヒドロフラン２．５ｍｌ溶液を加え同温度で３０分撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン０．１８ｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を加え、同温度で３．５時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレンで展開）で精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物０．１６ｇを得た。この粗精製物をコスモシル４０Ｃ１８逆層カラムクロマトグラフィー（６０％アセトニトリル水）により精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン７２．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０７（３Ｈ，ｓ）、０．０８（３Ｈ，ｓ）、０．８８（９Ｈ，ｓ）、１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．６３（６Ｈ，ｓ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．４Ｈｚ）、３．３１−３．４１（１Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．９Ｈｚ）、４．１５−４．２５（１Ｈ，ｍ）、６．１２（１Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，４．９，８．０Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，８．０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．９Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．２Ｈｚ）
例１８： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、リチウムビストリメチルシリルアミドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液４．４ｍｌにテトラヒドロフラン４ｍｌを加え−７８℃に冷却した。７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチル−２−プロピオニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．７０ｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液を加え同温度で３０分撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン０．６９ｇのテトラヒドロフラン２．４ｍｌ溶液を加え、同温度で１３時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７．５〜１２％メタノール／酢酸エチル）で精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物０．２１ｇを得た。この粗精製物をコスモシル４０Ｃ１８逆層カラムクロマトグラフィー（６０％アセトニトリル水）により精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン６４．５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（３Ｈ，ｓ）、０．０８（３Ｈ，ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．１Ｈｚ）、３．２３（６Ｈ，ｓ）、３．３０−３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．９Ｈｚ）、４．１５−４．２３（１Ｈ，ｍ）、６．１０（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．０Ｈｚ）、７．９６−８．０４（１Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．９Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
例１９： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
（ａ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、塩化リチウム０．６４ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液にリチウムビストリメチルシリルアミドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液１１ｍｌを加え−７８℃に冷却した。７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチル−２−プロピオニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１．６６ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を加え同温度で１時間撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン１．７２ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を加え、同温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却した１０％クエン酸水溶液５０ｍｌ、テトラヒドロフラン２５ｍｌの混液に加え反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、０．０５Ｎ−塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた混合物をＨＰＬＣ（コスモシル５Ｃ１８−ＭＳ、４．６ｘ１５０ｍｍ、７０％アセトニトリル水）で分析すると、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシメチル（ピリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの収量は１．１７ｇであった。この混合物に酢酸エチル：ヘキサン＝１：３溶液２０ｍｌを加え攪拌し、析出した固体を濾取することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン１．００ｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例１８の分析結果と一致した。
（ｂ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
（ａ）で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン２．０２ｇを室温下１，４−ジオキサン４０ｍｌに溶解し、ジメチルスルホキシド４０ｍｌ、水６ｍｌを順次加えた。この溶液を１０４℃まで昇温し２日間、同温度で攪拌した。反応終了後、溶液を室温まで冷却し、減圧下、ジオキサンを留去した。残液を酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶液で希釈した後、２０％食塩水を加え、反応混合物を酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶液で抽出した。有機層を２０％食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物を酢酸ブチル−イソプロピルエーテル−ヘプタンで結晶化することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンを１．６４ｇ得た。ＮＭＲによる分析結果は、例１６−（ｃ）の分析結果と一致した。
例２０： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシメチル（ピリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．５６ｇのメタノール２ｍｌ溶液に５Ｎ−塩酸水溶液２ｍｌを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を０．５Ｎ−塩酸水溶液１０ｍｌで抽出した。水層を合わせ、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出した沈殿を濾取することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．３４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ）、３．６１−３．８２（３Ｈ，ｍ）、４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．０Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）、８．６４（１Ｈ，ｓ）、８．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，１．９，８．０Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９、４．９Ｈｚ）、９．３７（１Ｈ，ｓ）、９．５７（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）
例２１： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．３２ｇのジメチルホルムアミド３．２ｍｌ溶液に、氷冷下、イミダゾール０．１５ｇ、トリエチルシリルクロリド０．３６ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル８０ｍｌで希釈し、１０％塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌで３度、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体をヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶液４ｍｌに懸濁させ、濾取することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．３３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６０（６Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，５．２Ｈｚ）、３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ）、４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．７Ｈｚ）、４．１４−４．２２（１Ｈ，ｍ）、６．１４（１Ｈ，ｓ）、７．４４−７．５０（１Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．２７−８．３３（２Ｈ，ｍ）、９．７５（１Ｈ，ｍ）
例２２： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシメチル（ピリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、スズ（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート０．６９ｇに塩化メチレン２ｍｌを加え−２０℃に冷却した。２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）ジメトキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．２５ｇの塩化メチレン１．５ｍｌ溶液、Ｎ−エチルピペリジン０．１２ｍｌを加え２時間攪拌した。０℃において、（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン０．１４ｇの塩化メチレン１ｍｌ溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％重曹水、２０％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をＨＰＬＣ（コスモシル５Ｃ１８−ＭＳ、４．６ｘ１５０ｍｍ、７０％アセトニトリル水）で分析すると、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの収量は４５ｍｇであった。ＮＭＲによる分析結果は、例１８の分析結果と一致した。
例２３： （３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．６６ｇの塩化メチレン６．４ｍｌ溶液にジイソプロピルエチルアミン０．４５ｍｌ、アリルオキシオキザリルクロリド０．３２ｍｌを順次加え室温で１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄して（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．５７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２（３Ｈ，ｓ）、０．０８（３Ｈ，ｓ）、０．８５（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，３．０Ｈｚ）、４．２０−４．３０（１Ｈ，ｍ）、４．３０−４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．５０−４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．５７−４．６３（２Ｈ，ｍ）、５．１５−５．２４（２Ｈ，ｍ）、５．６５−５．７９（１Ｈ，ｍ）、７．４４−７．４８（１Ｈ，ｍ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、８．７８−８．８２（２Ｈ，ｍ）、９．７３−９．７５（１Ｈ，ｍ），
例２４： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン６２．４ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液にメチル亜ホスホン酸ジエチルの３０％ヘキサン溶液０．１９ｍｌを加え、室温で１時間、さらに４０〜５０℃で１時間３０分撹拌した。反応混合物にイソプロピルアルコール１ｍｌを加え溶媒を留去する操作を３度繰り返した後、イソプロピルアルコール２ｍｌを加え６０℃で１時間撹拌した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチルで展開）で精製することにより（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル３３．６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１０（３Ｈ，ｓ）、０、１１（３Ｈ，ｓ）、０．９１（９Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７、５．２Ｈｚ）、３．４２−３．５２（１Ｈ，ｍ）、４．２６−４．３６（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．９Ｈｚ）、４．７０−４．８６（２Ｈ，ｍ）、５．２７−５．４９（２Ｈ，ｍ）、５．９１−６．０３（１Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．７Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）、８．７７−８．８５（２Ｈ，ｍ）、９．７１（１Ｈ，ｍ）
例２５： （３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．５９ｇのアセトニトリル５ｍｌ懸濁液に、ボロントリフルオリドジエチルエーテルコンプレックス０．５９ｍｌを加え、室温で２２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル−希重曹水溶液の混液に撹拌下加え反応を停止させ、有機層を分離した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し溶媒を留去して（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．５１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３，５．２Ｈｚ）、４．１９−４．３５（２Ｈ，ｍ）、４．４９−４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．６２−４．６４（２Ｈ，ｍ）、５．２１−５．３０（２Ｈ，ｍ）、５．６９−５．８２（１Ｈ，ｍ）、７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．７８−８．８２（２Ｈ，ｍ）、８．７３−８．７４（１Ｈ，ｍ）
例２６： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン５１ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液にメチル亜ホスホン酸ジエチルの３０％ヘキサン溶液０．１９ｍｌを加えた。室温で２．５時間撹拌した。反応混合物にイソプロピルアルコール１ｍｌを加え溶媒を留去する操作を３度繰り返した後、イソプロピルアルコール２ｍｌを加えで２時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレンで展開）で精製することにより（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル２６．６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．９Ｈｚ）、３．５２−３．６０（１Ｈ，ｍ）、４．２６−４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．６Ｈｚ）、４．７１−４．９１（２Ｈ，ｍ）、５．２８−５．５０（２Ｈ，ｍ）、５．９２−６．０５（１Ｈ，ｍ）、７．４４−７．４９（１Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．７Ｈｚ）、８．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，１．９，８．０Ｈｚ）、９．７０−９．７１（１Ｈ，ｍ）
例２７： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン
（ａ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［［（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル］ヒドロキシメチル］］アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．２６ｇのトルエン１５ｍｌ溶液にグリオキシル酸（４−ニトロベンジル）エステル１水和物０．１４ｇを加え、１．５時間加熱還流した。不溶物を除き、溶媒を留去することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［［（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル］ヒドロキシメチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物０．２３ｇを得た。
（ｂ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［［（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル］ヒドロキシメチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物０．２３ｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液にピリジン０．１ｍｌを加え、−２０℃に冷却した。塩化チオニル０．０９ｍｌを加え同温度で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［［（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル］クロロメチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物を得た。この粗精製物のジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液にトリフェニルホスフィン０．２６ｇ、ヨウ化カリウム０．０５ｇを加え６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチルで展開）で精製して（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン０．１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．９０−０．００（６Ｈ，ｍ）、０．７５−０．８５（９Ｈ，ｍ）、０．９０−１．００（３Ｈ，ｍ）、１．４０−１．６０（３Ｈ，ｍ）、２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ）、４．８０−４．９５（２Ｈ，ｍ）、６．６５−６．７５（２Ｈ，ｍ）、７．４−７．９（１８Ｈ，ｍ）、８．１５−８．２５（１Ｈ，ｍ）、８．７０−８．９５（３Ｈ，ｍ）、９．７０−９．８０（１Ｈ，ｍ）
例２８： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸（４−ニトロベンジル）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン５４．６ｍｇのトルエン２ｍｌ溶液を２．５時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチルで展開）で精製することにより、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸（４−ニトロベンジル）２８．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０９（３Ｈ，ｓ）、０．１１（３Ｈ，ｍ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．７Ｈｚ）、３．４５−３．５８（１Ｈ，ｍ）、４．２８−４．３８（１Ｈ，ｍ）、４．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．９Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．９Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６，８．０Ｈｚ）、９．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ）
例２９： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニト．ロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン７２．４ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に５Ｎ−塩酸水溶液１ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレンで展開）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン４６．９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９−１．０（３Ｈ，ｍ），１．５−１．７（３Ｈ，ｍ），２．３−３．１（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０，４．０−４．２（１Ｈ，ｍ），４．７−５．０，５．１−５．４（２Ｈ，ｍ）６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４−７．８（１８Ｈ，ｍ），８．１３−８．２７（２Ｈ，ｍ），８．７８（２Ｈ，ｍ），９．７１（１Ｈ，ｓ）．
例３０： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸（４−ニトロベンジル）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン４６．９ｍｇのトルエン１ｍｌ溶液を３時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレンで展開）で精製することにより、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸（４−ニトロベンジル）２３．１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．４Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．４９（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．９，９．７Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７，４．９，８．１Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｓ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），９．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，２．２Ｈｚ）
例３１： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン
２−ヨード−７−トリエチルシリルオキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．１２ｇのテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を−６０℃に冷却し、臭化エチルマグネシウムの０．８９Ｍテトラヒドロフラン溶液を０．３１ｍｌ加え、同温度で１時間撹拌した。この反応混合物に（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン０．２３ｇのテトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）溶液を加えて室温で３時間撹拌した。この反応混合物を２０％塩化アンモニウム水溶液に加えて、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて１Ｎ塩酸２ｍｌと２０％食塩水１８ｍｌの混液、５％重曹水（２０ｍｌ）、２０％食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）トリエチルシリルオキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン９４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ），０．６８（６Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，２ｓ），０．９４（１３Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｍ），２．６３−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．７４（２Ｈ，ｍ），５．１９−５．２７（２Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．８６（１６Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ ９８７（Ｍ＋）
例３２：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（ａ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン
２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．２４ｇのテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を−６０℃に冷却し、臭化エチルマグネシウムの０．８９Ｍテトラヒドロフラン溶液を０．８４ｍｌ加え、同温度で１時間撹拌した。この反応混合物に（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン０．６０ｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を加えて室温で４時間撹拌した。この反応混合物を２０％塩化アンモニウム水溶液に加えて、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて１０％食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン０．３７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０６（３Ｈ，ｓ），−０．０５（３Ｈ，ｓ），０．８１（９Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，２ｓ），１．４９（３Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，２ｓ），３．７６−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．５９（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），５．１２−５．４３（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．８１（１５Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ ９１７（Ｍ＋）
（ｂ）（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン１．９０ｇにトルエン２０ｍｌを加え、３．５時間加熱還流した。溶媒を濃縮して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％メタノール／酢酸エチルで溶出）で精製して、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル１．０４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３０（６Ｈ，ｓ）、０．９１（９Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．５Ｈｚ）、３．３５−３．４７（１Ｈ，ｍ）、４．２３−４．３３（２Ｈ，ｍ）、４．６８−４．８８（２Ｈ，ｍ）、５．２５−５．３０（１Ｈ，ｍ）、５．４０−５．５０（１Ｈ，ｍ）、５．９０−６．０５（１Ｈ，ｍ）、７．２３−７．３１（１Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．９０−７．９５（１Ｈ，ｍ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６、４．７Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
（ｃ） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル０．２８ｇのジオキサン１２ｍｌ溶液にジメチルスルホキシド２ｍｌ、水１ｍｌを加え９０℃で３６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し水２５ｍｌで３回、１０％食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製して（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル０．１６ｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例２４の分析結果と一致した。
（ｄ）（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル０．１４ｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に酢酸０．２３ｍｌ、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液０．７２ｍｌを加え、室温で３６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、５％重曹水、１０％食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチルで溶出）で精製して（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル６０．３ｍｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例２６の分析結果と一致した。
例３３： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン
例３２記載の方法と同様にして、２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．２５ｇと（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（ピバロイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン０．６３ｇより表題化合物６６ｍｇを得た。
例３４： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン
例３２記載の方法と同様にして、２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．２５ｇと（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン０．６６ｇより表題化合物０．２７ｇを得た。
例３５： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン
例３２記載の方法と同様にして、２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．３５ｇと（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジエチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン１．０１ｇより表題化合物０．５１ｇを得た。
例３６： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン１１３ｍｇにメタノール０．５ｍｌを加えて溶解し、５Ｎ塩酸０．５ｍｌを加えて４５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、５％重曹水を加え中和して酢酸エチル２０ｍｌで抽出した。水層を酢酸エチル１０ｍｌで再抽出し、有機層を合わせて１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１５：１）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン８６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４３−３．０２（３Ｈ，ｍ），３．８６−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．７０（２Ｈ，ｍ），５．０８−５．５３（２Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．７９（１６Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｍ），８．７９（２Ｈ，ｍ），９．７１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ ７５７（Ｍ＋）
例３７： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
２−ブロモ−７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．３８ｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を−３５℃に冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの０．８９Ｍ−テトラヒドロフラン溶液を１．２ｍｌ加え、同温度で４５分間撹拌した。この反応混合物を−７０℃に冷却し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジエチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン０．８８ｇのテトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液を加え、攪拌下、−４５℃から室温まで４時間で昇温させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／酢酸エチル）で精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．５８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０６（３Ｈ，ｓ）、−０．０４（３Ｈ，ｓ）、０．８１（９Ｈ，ｓ）、０．８−０．９（３Ｈ，ｍ）、１．２−１．３（６Ｈ，ｍ）、１．４−１．６（３Ｈ，ｍ）、２．６−２．７（１Ｈ，ｍ）、２．７−３．０（２Ｈ，ｍ）、３．３−３．５（４Ｈ，ｍ）、３．７−４．０（１Ｈ，ｍ）、４．１−４．３（１Ｈ，ｍ）、４．５−４．７（２Ｈ，ｍ）、５．１−５．３（１Ｈ，ｍ）、５．３−５．５，６．０−６．１（１Ｈ，ｍ）、７．２−７．３（１Ｈ，ｍ）、７．５−７．７（９Ｈ，ｍ）、７．７−７．９（６Ｈ，ｍ）、７．９−８．０（２Ｈ，ｍ）、８．４５−８．５５（２Ｈ，ｍ）、８．７−８．８（１Ｈ，ｍ）
例３８： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジエトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．５３ｇのメタノール２．５ｍｌ溶液に室温で５Ｎ−塩酸水溶液２．５ｍｌを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を希重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％重曹水、２０％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜７．５％メタノール／塩化メチレン）で精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．４１ｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例３６の分析結果と一致した。
例３９： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．７６ｇにトルエン２０ｍｌを加え、２時間加熱還流した。溶媒を濃縮して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／酢酸エチルで溶出）で精製し、目的物を含む溶出液を濃縮して得られた個体をヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶液で洗浄して、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル０．３８ｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例２６の分析結果と一致した。
例４０： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．１８ｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を氷水浴で冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの０．８９Ｍ−テトラヒドロフラン溶液を０．６ｍｌ加え、同温度で１時間攪拌した。この反応混合物を−６０℃に冷却し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］アゼチジン−２−オン０．４８ｇのテトラヒドロフラン１．２ｍｌ溶液を加え、攪拌下、−４５℃から室温まで４時間で昇温させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜７％メタノール／塩化メチレン）で精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．２１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０６（３Ｈ，ｓ）、−０．０２（３Ｈ，ｍ）、０．８３（９Ｈ，ｓ）、０．９−１．０（３Ｈ，ｍ）、１．５−１．６（３Ｈ，ｍ）、２．５９（６Ｈ，ｓ）、２．５−３．０（３Ｈ，ｍ）、３．８−４．１（１Ｈ，ｍ）、４．１−４．４（２Ｈ，ｍ）、４．６−４．８（２Ｈ，ｍ）、５．２−５．４（１Ｈ，ｍ）、７．３−７．４（１Ｈ，ｍ）、７．５−７．７（９Ｈ，ｍ）、７．８−７．９（６Ｈ，ｍ）、８．０−８．１（１Ｈ，ｍ）、８．１−８．３（２Ｈ，ｍ）、８．６５−８．７５（１Ｈ，ｍ）、８．９−９．０（１Ｈ，ｍ）
例４１： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）ジメチルヒドラゾノイルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン０．２１ｇのメタノール１ｍｌ溶液に室温で５Ｎ−塩酸水溶液１ｍｌを加え、５０℃で８時間攪拌した。反応混合物を希重曹水で中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を５％重曹水、２０％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物を得た。この粗精製物にトルエン５ｍｌを加え、２．５時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレンで展開）で精製することにより（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル６４．１ｍｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例２６の分析結果と一致した。
例４２： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン
例３２に記載の方法と同様にして、２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．３６ｇと（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル）エチル］−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−アゼチジン−２−オン１．０９ｇより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン０．５４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．１０（６Ｈ，ｍ），０．８０（９Ｈ，２ｓ），０．９６（３Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｍ），２．６４−２．８９（３Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，３ｓ），３．５１−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．８２−５．３４（２Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．９１（１６Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ １０１２（ＭＨ＋）
例４３： （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン
例３６に記載の方法と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン１１０ｍｇより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オンを８４ｍｇ得た。ＮＭＲによる分析結果は、例２９の分析結果と一致した。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／Ｚ ８５２（ＭＨ＋）
例４４： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（４−ニトロベンジル）
例３０記載の方法と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−［４−ニトロベンジルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］アゼチジン−２−オン８４ｍｇより（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（４−ニトロベンジル）４８ｍｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例３０の分析結果と一致した。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ ５７４（ＭＨ＋）
例４５： （３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン
（ａ） （３Ｓ，４Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニル）ヒドロキシメチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン１０４ｍｇのトルエン０．５ｍｌ懸濁液に、室温下、グリオキシル酸アリルエステル１水和物４５ｍｇのトルエン１．５ｍｌ溶液と無水硫酸ナトリウム２６６ｍｇ、トルエン１ｍｌを加えた後、７０℃で３日間攪拌した。室温まで放冷し、テトラヒドロフランで希釈した後、不溶物を除き、溶媒を留去することにより（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニル）ヒドロキシメチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物を得た。
（ｂ） （３Ｓ，４Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニル）クロロメチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニル）ヒドロキシメチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物のテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を−５０℃に冷却し、ピリジン０．０２８ｍｌのテトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液と塩化チオニル０．０２５ｍｌのテトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液を順次加えた。−２０℃に昇温後、その温度で更に１時間攪拌した。反応混合物をテトラヒドロフランで希釈した後、不溶物を除き、溶媒を留去することにより（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニル）クロロメチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物を得た。
（ｃ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニル）クロロメチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物のジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に室温下、トリフェニルホスフィン９２ｍｇを加え、その温度で２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンの粗精製物を得た。
（ｄ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンのメタノール１ｍｌに５Ｎ塩酸−水溶液１ｍｌを加え、４５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し酢酸エチルと１０％塩化ナトリウムを加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［アリルオキシカルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オンを３０ｍｇ得た。ＮＭＲ、ＭＳによる分析結果は例３６の分析結果と一致した。
例Ａ−１： ヨウ化（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル１．４６ｇのメタノール４．５ｍｌ溶液に２−ヨードアセトアミド１．１３ｇを加え、４０℃で２２時間攪拌した。メタノール８ｍｌを加えて希釈した反応混合物を酢酸エチル１８０ｍｌに滴下して得られた粉末を濾取することによりヨウ化（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル１．８０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．５Ｈｚ）、３．７４−３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．９８−４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．６Ｈｚ）、４．７０−４．９０（２Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．２３−５．３９（１Ｈ，ｍ）、５．４２−５．５０（１Ｈ，ｍ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）、５．９０−６．０３（１Ｈ，ｍ）、７．７６（１Ｈ，ｓ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．２Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、８．７１（１Ｈ，ｓ）、９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、９．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、９．７６（１Ｈ，ｓ）
例Ａ−２： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
ジメドン０．２８ｇ、重曹０．１３ｇ、亜リン酸トリエチル０．０６ｍｌの水１ｍｌ、テトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を室温で１０分間攪拌した後、雰囲気をアルゴン置換し酢酸パラジウム２２．４ｍｇを加え１０分間攪拌した。ヨウ化（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル０．６６ｇを加え４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷水浴で３０分間攪拌し、生じた沈殿を濾取することにより（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの粗精製物０．４７ｇを得た。この粗精製物を水２ｍｌに溶解し、孔経０．４５μｍのフィルターでろ過、０．５ｍｌの水で３回洗浄し、ろ液、洗液を合わせ４℃で１２時間攪拌した。生じた沈殿をろ濾取することにより（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート０．３５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．２５（６Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．９Ｈｚ）、３．４３−３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５，９．３Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．０７−５．２０（２Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、８．３１−８．３６（２Ｈ，ｍ）、９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、９．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、９．７９（１Ｈ，ｓ）
例Ａ−３： （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
２−プロパノール：水＝３：２混液３２０ｍｌに重曹６．７２ｇ、Ｎ−メチルアニリン１０．４ｍｌ、トリエチルホスファイト４．８ｍｌを順次加え、雰囲気をアルゴン置換して室温で１５分間攪拌した後、酢酸パラジウム０．９０ｇを加え１０分間攪拌した。この反応混合物にヨウ化（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル５９．３１ｇの２−プロパノール：水＝３：２混液４００ｍｌ溶液を加え３０℃で１時間攪拌した。反応混合物に２−プロパノール８０ｍｌを加え、氷水浴で１時間攪拌した後生じた沈殿を濾取し、冷却した２−プロパノール：水＝２：１混液２６５ｍｌ、２−プロパノール５３ｍｌ、アセトン１０６ｍｌで順次洗浄することにより（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート７．１６８ｇを得た。ＮＭＲによる分析結果は、例Ａ−２の分析結果と一致した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．２５（６Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．９Ｈｚ）、３．４３−３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．３Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．０７−５．２０（２Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、８．３１−８．３６（２Ｈ，ｍ）、９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、９．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、９．７９（１Ｈ，ｓ）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）の化合物：
［式中、
Ｒ１は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、
Ｒ２は、水素原子、カルボキシル基の保護基、またはカルボン酸アニオンのアニオンを表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、
Ｙは、酸素原子、または基Ｐ（Ｒ３）３を表し、
ここで、Ｒ３は、同一でも異なっていてもよく、
ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基（このアルキル基はハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよいアリール基を表す］。
【請求項２】
Ｙが酸素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がフェニル基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素原子、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、および、トリエチルシリル基からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素原子、カルボン酸アニオンのアニオン、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、アリル基、および、ｔ−ブチルジメチルシリル基からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ１およびＺ２が一緒になって、酸素原子、ジメトキシ基、ジエトキシ基、および、ジメチルヒドラゾン基からなる群より選択される基を表すか、または
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基を表すか、もしくは、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、および、トリエチルシリルからなる群より選択される基により保護された水酸基を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の式（１）の化合物であって式中のＹが基Ｐ（Ｒ３）３である化合物の製造方法であって、
下記式（４’）の化合物をグリニア試薬により処理して得られる反応混合物と、下記式（５）の化合物とを反応させることを含んでなる、方法：
［式中、
Ｚ１１およびＺ１２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］；
［式中、
Ｒ１１は、水酸基の保護基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、式（１）で定義される内容と同義であり、
Ｒ４は、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および−ＮＲ５Ｒ６基からなる群より選択される基により置換されていてもよい、アリール基を表し、
ここで、Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル基を表すか、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−基（ここでｎは２〜６の整数である）を表す］。
【請求項９】
式（１）中のＹが基Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
グリニア試薬による処理が、グリニア試薬としてアルキルマグネシウムブロミドを用いて、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、およびトルエンからなる群より選択される溶媒中において実施される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
式（４’）の化合物を下記工程（ｃ）および（ｄ）により得ることをさらに含んでなる、請求項８に記載の方法：
（ｃ） 下記式（１４）の化合物を、ビルスマイヤー錯体を用いてホルミル化して、下記式（１８）の化合物を得：
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｄ） 得られた式（１８）の化合物を下記式（１９）の３−メタロピリジンと反応させて、Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子で他方が水酸基である式（４’）の化合物を得、この化合物の水酸基を保護するか、またはこの化合物の水酸基を酸化して得られるカルボニル基を保護して、式（４’）の化合物を得る工程：
［式中、Ｍはリチウム、ＭｇＢｒ、またはＭｇＩを表す］。
【請求項１２】
式（１４）の化合物を下記工程（ａ）および（ｂ）により得ることをさらに含んでなる、請求項１１に記載の方法：
（ａ） 下記式（１５）の化合物とハロゲン化剤とを反応させて得られる下記式（１６）の化合物を、必要に応じて保護基を除去した後に、アミノ基をホルミル化し、下記式（１７）の化合物を得、
［これら式中、
Ｒ８は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｂ） 得られた式（１７）の化合物と、脱水剤とを反応させて環化し、式（１４）の化合物を得る工程。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（１）の化合物であって式中のＹが酸素原子である化合物の製造方法であって、
下記式（８）の化合物と、下記式（９）の化合物とを塩基存在下で反応させることを含んでなる方法：
Ｌ２ＣＯＣＯＯＲ２ （９）
［これら式中、
Ｒ７は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１およびＺ２は、式（１）で定義される内容と同義であり、
Ｌ２は、脱離基を表す］。
【請求項１４】
式（８）の化合物を下記工程（ｆ）により得ることをさらに含んでなる、請求項１３に記載の方法：
（ｆ） 下記式（６’）の化合物を、アルカリ金属塩基、または、塩基およびＩ〜ＩＶ価の金属化合物を用いて処理して得られる化合物と、式（７）の化合物とを反応させて、必要に応じて、保護基の除去および／または保護基の導入および／または酸化を行って、式（８）の化合物を得る工程：
［式中、
Ｚ１１およびＺ１２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す］；
［式中、
Ｒ１１は、水酸基の保護基を表し、
Ｒ７は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｌ１は、脱離基を表す］。
【請求項１５】
式（６’）の化合物を下記工程（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）により得ることをさらに含んでなる、請求項１４に記載の方法：
（ｃ） 下記式（１４）の化合物を、ビルスマイヤー錯体を用いてホルミル化して、下記式（１８）の化合物を得、
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｄ） 得られた式（１８）の化合物を下記式（１９）の３−メタロピリジンと反応させて、Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子で他方が水酸基である式（４’）の化合物を得、この化合物の水酸基を保護するか、またはこの化合物の水酸基を酸化して得られるカルボニル基を保護して、式（４’）の化合物を得、
［式中、Ｍはリチウム、ＭｇＢｒ、またはＭｇＩを表す］、
（ｅ） 得られた式（４’）の化合物をグリニア試薬を用いて処理して得られる化合物と、プロピオン酸誘導体と反応させて、式（６’）の化合物を得る工程。
【請求項１６】
グリニア試薬が、アルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨーダイド、およびアリールマグネシウムブロミドからなる群より選択され、かつ、
プロピオン酸誘導体が、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロピオンアミド、プロピオン酸無水物、塩化プロピオニル、および、プロピオン酸（ピリジン−２−イルチオ）エステルからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式（１４）の化合物を下記工程（ａ）および（ｂ）により得ることをさらに含んでなる、請求項１５または１６に記載の方法：
（ａ） 下記式（１５）の化合物とハロゲン化剤とを反応させて得られる下記式（１６）の化合物を、必要に応じて保護基を除去した後に、アミノ基のホルミル化を行って、下記式（１７）の化合物を得、
［これら式中、
Ｒ８は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｂ） 得られた式（１７）の化合物と、脱水剤とを反応させて環化し、式（１４）の化合物を得る工程。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（１）の化合物であって式中のＹが基Ｐ（Ｒ３）３である化合物の製造方法であって、
下記式（８）の化合物と、下記式（１０）の化合物またはその反応性等価物とを反応させて得られる下記式（１１）の化合物の水酸基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、得られた化合物と、下記式（１３）の化合物とを反応させることを含んでなる、方法：
ＨＣ（＝Ｏ）−ＣＯＯＲ２ （１０）
Ｐ（Ｒ３）３ （１３）
［これら式中、
Ｒ１１は、水酸基の保護基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、式（１）で定義される内容と同義であり、
Ｒ７は水素原子を表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、
Ｚ１１およびＺ１２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す］。
【請求項１９】
式（１）中のＹが基Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（８）の化合物を下記工程（ｆ）により得ることをさらに含んでなる、請求項１８に記載の方法：
（ｆ） 下記式（６’）の化合物を、アルカリ金属塩基、または、塩基およびＩ〜ＩＶ価の金属化合物を用いて処理して得られる化合物と、式（７）の化合物とを反応させて、必要に応じて、保護基の除去および／または保護基の導入および／または酸化を行って、式（８）の化合物を得る工程：
［式中、
Ｚ１１およびＺ１２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す］；
［式中、
Ｒ１１は、水酸基の保護基を表し、
Ｒ７は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｌ１は、脱離基を表す］。
【請求項２１】
下記式（２）の化合物の製造方法であって、
請求項１に記載の式（１）の化合物を、カルバペネム環を形成しうる条件下において処理して、閉環反応によりカルバペネム環を形成させ、必要に応じて保護基の除去および／または酸化を行うことを含んでなる、方法：
［式中、
Ｒ１は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、
Ｒは、水素原子、カルボキシル基の保護基、またはカルボン酸アニオンのアニオンを表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が水酸基または保護された水酸基を表す］。
【請求項２２】
式（１）中のＹが酸素原子である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
カルバペネム環を形成させる処理を、式（１）の化合物と、下記式（２１）の化合物とを反応させることによって行う、請求項２２に記載の方法：
Ｐ（Ｒ９）３ （２１）
［式中、
Ｒ９は、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を表す］。
【請求項２４】
式（２１）の化合物が、メチル亜ホスホン酸ジエチルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式（１）中のＹが基Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
カルバペネム環を形成させる処理を、式（１）の化合物から、Ｏ＝Ｐ（Ｒ３）３を脱離させることによって行う、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
下記式（Ａ）の化合物の製造方法であって、
請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の方法によって、式（１）の化合物から式（２）の化合物を得ることを含んでなる、方法：
【請求項２８】
式（２）の化合物と、下記式（ｉｖ）の化合物とを反応させることによって、下記式（３）の化合物を得る工程をさらに含んでなる、請求項２７に記載の方法：
Ｌ３ＣＨ２ＣＯＮＨ２ （ｉｖ）
［式中、
Ｌ３は、脱離基を表し、
Ｒ１は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、
Ｒは、水素原子、カルボキシル基の保護基、またはカルボン酸アニオンのアニオンを表す］。
【請求項２９】
式（３）の化合物の保護基を脱保護反応により除去して、式（Ａ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式（１）の化合物を、請求項８〜２０のいずれか一項に記載の方法により得ることをさらに含んでなる、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
下記工程（ａ）および（ｂ）を含んでなる、下記式（１４）の化合物の製造方法：
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す］
（ａ） 下記式（１５）の化合物とハロゲン化剤とを反応させて得られる下記式（１６）の化合物を、必要に応じて保護基を除去した後に、アミノ基のホルミル化を行って、下記式（１７）の化合物を得、
［これら式中、
Ｒ８は水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｂ） 得られた式（１７）の化合物と、脱水剤とを反応させて環化し、式（１４）の化合物を得る工程。
【請求項３２】
Ｘが臭素原子である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
下記式（４）の化合物：
［式中、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］。
【請求項３４】
下記式（６）の化合物：
［式中、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表す］。
【請求項３５】
下記式（８）の化合物：
［式中、
Ｒ１は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、
Ｒ７は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表す］。
【請求項３６】
下記式（１４ａ）の化合物：
【請求項３７】
抗菌剤の製造における合成中間体としての、請求項１に記載の式（１）の化合物の使用。
【請求項１】
下記式（１）の化合物：
［式中、
Ｒ１は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、
Ｒ２は、水素原子、カルボキシル基の保護基、またはカルボン酸アニオンのアニオンを表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、
Ｙは、酸素原子、または基Ｐ（Ｒ３）３を表し、
ここで、Ｒ３は、同一でも異なっていてもよく、
ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基（このアルキル基はハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよいアリール基を表す］。
【請求項２】
Ｙが酸素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが基Ｐ（Ｒ３）３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がフェニル基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素原子、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、および、トリエチルシリル基からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素原子、カルボン酸アニオンのアニオン、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、アリル基、および、ｔ−ブチルジメチルシリル基からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ１およびＺ２が一緒になって、酸素原子、ジメトキシ基、ジエトキシ基、および、ジメチルヒドラゾン基からなる群より選択される基を表すか、または
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基を表すか、もしくは、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、および、トリエチルシリルからなる群より選択される基により保護された水酸基を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の式（１）の化合物であって式中のＹが基Ｐ（Ｒ３）３である化合物の製造方法であって、
下記式（４’）の化合物をグリニア試薬により処理して得られる反応混合物と、下記式（５）の化合物とを反応させることを含んでなる、方法：
［式中、
Ｚ１１およびＺ１２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］；
［式中、
Ｒ１１は、水酸基の保護基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、式（１）で定義される内容と同義であり、
Ｒ４は、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および−ＮＲ５Ｒ６基からなる群より選択される基により置換されていてもよい、アリール基を表し、
ここで、Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル基を表すか、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−基（ここでｎは２〜６の整数である）を表す］。
【請求項９】
式（１）中のＹが基Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
グリニア試薬による処理が、グリニア試薬としてアルキルマグネシウムブロミドを用いて、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、およびトルエンからなる群より選択される溶媒中において実施される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
式（４’）の化合物を下記工程（ｃ）および（ｄ）により得ることをさらに含んでなる、請求項８に記載の方法：
（ｃ） 下記式（１４）の化合物を、ビルスマイヤー錯体を用いてホルミル化して、下記式（１８）の化合物を得：
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｄ） 得られた式（１８）の化合物を下記式（１９）の３−メタロピリジンと反応させて、Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子で他方が水酸基である式（４’）の化合物を得、この化合物の水酸基を保護するか、またはこの化合物の水酸基を酸化して得られるカルボニル基を保護して、式（４’）の化合物を得る工程：
［式中、Ｍはリチウム、ＭｇＢｒ、またはＭｇＩを表す］。
【請求項１２】
式（１４）の化合物を下記工程（ａ）および（ｂ）により得ることをさらに含んでなる、請求項１１に記載の方法：
（ａ） 下記式（１５）の化合物とハロゲン化剤とを反応させて得られる下記式（１６）の化合物を、必要に応じて保護基を除去した後に、アミノ基をホルミル化し、下記式（１７）の化合物を得、
［これら式中、
Ｒ８は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｂ） 得られた式（１７）の化合物と、脱水剤とを反応させて環化し、式（１４）の化合物を得る工程。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（１）の化合物であって式中のＹが酸素原子である化合物の製造方法であって、
下記式（８）の化合物と、下記式（９）の化合物とを塩基存在下で反応させることを含んでなる方法：
Ｌ２ＣＯＣＯＯＲ２ （９）
［これら式中、
Ｒ７は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１およびＺ２は、式（１）で定義される内容と同義であり、
Ｌ２は、脱離基を表す］。
【請求項１４】
式（８）の化合物を下記工程（ｆ）により得ることをさらに含んでなる、請求項１３に記載の方法：
（ｆ） 下記式（６’）の化合物を、アルカリ金属塩基、または、塩基およびＩ〜ＩＶ価の金属化合物を用いて処理して得られる化合物と、式（７）の化合物とを反応させて、必要に応じて、保護基の除去および／または保護基の導入および／または酸化を行って、式（８）の化合物を得る工程：
［式中、
Ｚ１１およびＺ１２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す］；
［式中、
Ｒ１１は、水酸基の保護基を表し、
Ｒ７は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｌ１は、脱離基を表す］。
【請求項１５】
式（６’）の化合物を下記工程（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）により得ることをさらに含んでなる、請求項１４に記載の方法：
（ｃ） 下記式（１４）の化合物を、ビルスマイヤー錯体を用いてホルミル化して、下記式（１８）の化合物を得、
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｄ） 得られた式（１８）の化合物を下記式（１９）の３−メタロピリジンと反応させて、Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子で他方が水酸基である式（４’）の化合物を得、この化合物の水酸基を保護するか、またはこの化合物の水酸基を酸化して得られるカルボニル基を保護して、式（４’）の化合物を得、
［式中、Ｍはリチウム、ＭｇＢｒ、またはＭｇＩを表す］、
（ｅ） 得られた式（４’）の化合物をグリニア試薬を用いて処理して得られる化合物と、プロピオン酸誘導体と反応させて、式（６’）の化合物を得る工程。
【請求項１６】
グリニア試薬が、アルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨーダイド、およびアリールマグネシウムブロミドからなる群より選択され、かつ、
プロピオン酸誘導体が、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロピオンアミド、プロピオン酸無水物、塩化プロピオニル、および、プロピオン酸（ピリジン−２−イルチオ）エステルからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式（１４）の化合物を下記工程（ａ）および（ｂ）により得ることをさらに含んでなる、請求項１５または１６に記載の方法：
（ａ） 下記式（１５）の化合物とハロゲン化剤とを反応させて得られる下記式（１６）の化合物を、必要に応じて保護基を除去した後に、アミノ基のホルミル化を行って、下記式（１７）の化合物を得、
［これら式中、
Ｒ８は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｂ） 得られた式（１７）の化合物と、脱水剤とを反応させて環化し、式（１４）の化合物を得る工程。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（１）の化合物であって式中のＹが基Ｐ（Ｒ３）３である化合物の製造方法であって、
下記式（８）の化合物と、下記式（１０）の化合物またはその反応性等価物とを反応させて得られる下記式（１１）の化合物の水酸基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、得られた化合物と、下記式（１３）の化合物とを反応させることを含んでなる、方法：
ＨＣ（＝Ｏ）−ＣＯＯＲ２ （１０）
Ｐ（Ｒ３）３ （１３）
［これら式中、
Ｒ１１は、水酸基の保護基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、式（１）で定義される内容と同義であり、
Ｒ７は水素原子を表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、
Ｚ１１およびＺ１２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す］。
【請求項１９】
式（１）中のＹが基Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（８）の化合物を下記工程（ｆ）により得ることをさらに含んでなる、請求項１８に記載の方法：
（ｆ） 下記式（６’）の化合物を、アルカリ金属塩基、または、塩基およびＩ〜ＩＶ価の金属化合物を用いて処理して得られる化合物と、式（７）の化合物とを反応させて、必要に応じて、保護基の除去および／または保護基の導入および／または酸化を行って、式（８）の化合物を得る工程：
［式中、
Ｚ１１およびＺ１２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１１およびＺ１２の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す］；
［式中、
Ｒ１１は、水酸基の保護基を表し、
Ｒ７は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｌ１は、脱離基を表す］。
【請求項２１】
下記式（２）の化合物の製造方法であって、
請求項１に記載の式（１）の化合物を、カルバペネム環を形成しうる条件下において処理して、閉環反応によりカルバペネム環を形成させ、必要に応じて保護基の除去および／または酸化を行うことを含んでなる、方法：
［式中、
Ｒ１は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、
Ｒは、水素原子、カルボキシル基の保護基、またはカルボン酸アニオンのアニオンを表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、他方が水酸基または保護された水酸基を表す］。
【請求項２２】
式（１）中のＹが酸素原子である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
カルバペネム環を形成させる処理を、式（１）の化合物と、下記式（２１）の化合物とを反応させることによって行う、請求項２２に記載の方法：
Ｐ（Ｒ９）３ （２１）
［式中、
Ｒ９は、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を表す］。
【請求項２４】
式（２１）の化合物が、メチル亜ホスホン酸ジエチルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式（１）中のＹが基Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
カルバペネム環を形成させる処理を、式（１）の化合物から、Ｏ＝Ｐ（Ｒ３）３を脱離させることによって行う、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
下記式（Ａ）の化合物の製造方法であって、
請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の方法によって、式（１）の化合物から式（２）の化合物を得ることを含んでなる、方法：
【請求項２８】
式（２）の化合物と、下記式（ｉｖ）の化合物とを反応させることによって、下記式（３）の化合物を得る工程をさらに含んでなる、請求項２７に記載の方法：
Ｌ３ＣＨ２ＣＯＮＨ２ （ｉｖ）
［式中、
Ｌ３は、脱離基を表し、
Ｒ１は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、
Ｒは、水素原子、カルボキシル基の保護基、またはカルボン酸アニオンのアニオンを表す］。
【請求項２９】
式（３）の化合物の保護基を脱保護反応により除去して、式（Ａ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式（１）の化合物を、請求項８〜２０のいずれか一項に記載の方法により得ることをさらに含んでなる、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
下記工程（ａ）および（ｂ）を含んでなる、下記式（１４）の化合物の製造方法：
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す］
（ａ） 下記式（１５）の化合物とハロゲン化剤とを反応させて得られる下記式（１６）の化合物を、必要に応じて保護基を除去した後に、アミノ基のホルミル化を行って、下記式（１７）の化合物を得、
［これら式中、
Ｒ８は水素原子、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］、
（ｂ） 得られた式（１７）の化合物と、脱水剤とを反応させて環化し、式（１４）の化合物を得る工程。
【請求項３２】
Ｘが臭素原子である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
下記式（４）の化合物：
［式中、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す］。
【請求項３４】
下記式（６）の化合物：
［式中、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表す］。
【請求項３５】
下記式（８）の化合物：
［式中、
Ｒ１は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、
Ｚ１およびＺ２の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、
Ｒ７は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表す］。
【請求項３６】
下記式（１４ａ）の化合物：
【請求項３７】
抗菌剤の製造における合成中間体としての、請求項１に記載の式（１）の化合物の使用。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５５０２７
【国際公開日】平成１６年７月１日（２００４．７．１）
【発行日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６０６４２（Ｐ２００４−５６０６４２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１６０３６
【国際出願日】平成１５年１２月１５日（２００３．１２．１５）
【出願人】（０００００６０９１）明治製菓株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年７月１日（２００４．７．１）
【発行日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１６０３６
【国際出願日】平成１５年１２月１５日（２００３．１２．１５）
【出願人】（０００００６０９１）明治製菓株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
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