４‐ヒドロキシタモキシフェン系ゲル製剤
【課題】４‐ヒドロキシタモキシフェンを含有する医薬組成物及びゲル、並びにそれらの使用方法を提供すること。
【解決手段】０．１０５−０．９５０％の４−ヒドロキシタモキシフェンと、５０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコールと、０．１−５．０％の少なくとも１種類のゲル化剤と、０．１−５．０％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−５０％の水性媒体とを含み、パーセンテージ（％）は組成物の重量に対する重量である医薬組成物。
【解決手段】０．１０５−０．９５０％の４−ヒドロキシタモキシフェンと、５０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコールと、０．１−５．０％の少なくとも１種類のゲル化剤と、０．１−５．０％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−５０％の水性媒体とを含み、パーセンテージ（％）は組成物の重量に対する重量である医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４‐ヒドロキシタモキシフェンを含有する医薬組成物及びゲル、並びにその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物４‐ヒドロキシタモキシフェン（以下、４‐ＯＨＴと称する）又は１‐［４‐（２‐Ｎ‐ジメチルアミノエトキシ）フェニル］‐１‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐フェニルブタ‐１‐エンは、良好な特徴を有する抗エストロゲン化合物のタモキシフェンの活性代謝産物を構成する。２個の炭素原子の間の二重結合の存在により、４‐ヒドロキシタモキシフェンには、２種類の立体異性体が存在する。医学・生化学の文献によると、４‐ヒドロキシタモキシフェンの異性体は、通常、シス異性体及びトランス異性体と命名される。しかしながら、純粋に化学的な考え方から、二重結合の炭素原子の各々は同じ化学基を含まないため、この命名は厳密には正確でない。このため、異性体を（Ｅ）（いわゆるシス形態）と（Ｚ）（いわゆるトランス形態）の構造と称するのが適切である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
Ｍａｕｖａｉｓ‐Ｊａｒｖｉｓらの米国特許第４９１９９３７号明細書は、４‐ＯＨＴ製剤を開示している。しかしながら、この製剤は浸透促進剤を含まず、特に、４‐ＯＨＴと一緒にプロゲステロンを共投与するように設計されている。とりわけ、高用量の送達について、患者にとって取り扱いや服薬遵守が容易であり、改良された安全プロファイルと適切な全身作用によって、４‐ＯＨＴの再現的な送達を可能にする改良された４‐ＯＨＴ含有製剤に対するニーズが存在している。また、皮膚に対して活性成分の有効的な浸透を可能にする４‐ＯＨＴ局所製剤に対するニーズも存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、４‐ＯＨＴを含有する医薬組成物及びゲル、並びにその使用方法を提供する。詳しくは、本発明は、局所及び経皮塗布に適した水アルコール性医薬組成物を提供し、前記組成物は、組成物の全重量に対して０．１０５〜０．９５０重量％の４‐ヒドロキシタモキシフェンを含有する。本発明の組成物は、単独又は別の医薬と組み合わせて、極めて効果的な４‐ＯＨＴの送達を達成する。更に、本発明の組成物は、とりわけ高用量（例えば、１ｍｇ以上の４‐ＯＨＴ、好ましくは、２ｍｇ以上の４‐ＯＨＴ）を考慮しながら、有効的な患者の服薬遵守を可能にする。また、本発明の組成物は、適切な全身暴露を示す。
【０００５】
このように、本発明は、４‐ＯＨＴ、少なくとも１種類のＣ２〜Ｃ６アルコール、少なくとも１種類のゲル化剤、少なくとも１種類の浸透促進剤、及び水性媒体を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
前記医薬組成物を、例えば、ゲル、溶液、クリーム、ローション、スプレー、軟膏、及びエアロゾルのような種々の形態で製造することができる。好ましくは、前記医薬組成物は、ゲルであり、局所投与に適する。
【０００７】
本願明細書における「４‐ＯＨＴ（４‐ヒドロキシタモキシフェン）」という用語は、１‐［４‐（２‐Ｎ‐ジメチルアミノエトキシ）フェニル］‐１‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐フェニルブタ‐１‐エンを意味する。４−ＯＨＴには、（Ｚ）異性体及び（Ｅ）異性体の双方、その混合物のみならず、ラセミと非ラセミの混合物が含まれる。（Ｚ）異性体は、（Ｅ）異性体よりも活性的であるため好ましい。
【０００８】
Ｃ２〜Ｃ６アルコールは当該技術で周知である。こうしたアルコールには、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（プロパン‐２‐オール）、ｎ‐プロパノール（プロパン‐１‐オール）、ブタノール、ブタン‐１‐オール、ブタン‐２‐オール、ｔｅｒ‐ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールが挙げられる。エタノールは、皮膚に接触すると直ちに蒸発して４‐ＯＨＴを有効的に経皮通過を導くため、好ましい。ゲル化剤は、当該技術で周知である。
【０００９】
「ゲル化剤」という用語は、一般に、ポリマー特性を有するとされる化合物であって、水のような特定の溶媒と接触するとゲル化する能力を有する化合物を意味する。ゲル化剤は、本発明による医薬組成物の粘度を高めることができるが、可溶化剤として作用することもできる。ゲル化剤の例には、アクリル酸系ポリマー（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）（Ｂ．Ｆ． Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、クリーブランド、オハイオ州）等のアニオン性ポリマー等）、セルロース誘導体、ポロキサマー及びポロキサミン、詳しくは、カルボマー又はアクリル酸系ポリマー、（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０又は９４０、９８１又は９４１、１３８２又は１３８２、５９８４、２９８４、９３４又は９３４Ｐ（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、通常、アリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸ポリマー）、Ｐｅｍｕｌｅｎ ＴＲ１（登録商標）又はＴＲ２（登録商標）、Ｕｌｔｒｅｚ， Ｓｙｎｔｈａｌｅｎ ＣＲ等）と、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、及びこれらの混合物と、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）グレード６８又は１２７等のポロキサマー又はポリエチレン‐ポリプロピレンコポリマー、ポロキサミン、及びキトサン、デキストラン、ペクチン、及び天然ガム等の別のゲル化剤、が挙げられる。これらのゲル化剤はいずれも、単独又は組み合わせにより、本発明による医薬組成物に使用することができる。本発明の目的に照らして、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、及びこれらの混合物は、特に好ましい。
【００１０】
また、浸透促進剤は、当該技術で周知である。「浸透促進剤」は、一般に、皮膚に浸透する薬物又は活性成分の送達を促進すると知られている薬剤である。また、これらの薬剤は、透過促進剤、浸透補助剤、及び吸収促進剤と称されている。この分類の薬剤には、薬物の溶解性と拡散性を改善する機能を有するものと、角質層の能力を変化させて水分を保持するか、皮膚を軟化させるか、皮膚の浸透性を改善するか、浸透助剤又は毛包オープナーとして作用するか、或いは境界層のような皮膚の状態を一時的に変化させることによって経皮吸収を改良するものと、を含む、様々な作用機序を有するものが挙げられる。本発明に適する浸透促進剤は、脂肪酸の官能基誘導体であってよく、脂肪酸の等配電子変種、又は脂肪酸のカルボキシル官能基の非酸性誘導体、若しくはその等配電子変種を含む。一実施形態において、脂肪酸の官能基的誘導体は、アルコール、ポリオール、アミド、及びこれらの置換誘導体のように、−ＣＯＯＨ基がその官能基的誘導体で置換された不飽和アルカン酸である。用語「脂肪酸」は、４〜２４個の炭素原子を有する脂肪酸を意味する。浸透促進剤の非限定的な例として、イソステアリン酸、オクタン酸、及びオレイン酸のようなＣ８〜Ｃ２２脂肪酸と、オレイルアルコール及びラウリルアルコールのようなＣ８〜Ｃ２２脂肪アルコールと、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、及びラウリン酸メチルのようなＣ８〜Ｃ２２脂肪酸の低級アルキルエステルと、アジピン酸ジイソプロピルのようなＣ６〜Ｃ８二酸のジ（低級）アルキルエステルと、モノラウリン酸グリセリルのようなＣ８〜Ｃ２２脂肪酸のモノグリセリドと、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルと、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールと、ジエチレングリコールモノエチルエーテル等のグリコールエーテルと、ジエチレングリコールモノメチルエーテルと、ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテルと、ポリエチレンオキシドモノメチルエーテルと、ポリエチレンオキシドジメチルエーテルと、ジメチルスルホキシドと、グリセロールと、酢酸エチルと、アセト酢酸エステルと、ピロリドン及びＮ−アルキルピロリドンと、テルペンと、ヒドロキシ酸と、尿素と、精油と、これらの混合物が挙げられる。好ましい例には、ミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。これらの浸透促進剤はいずれも、単独又は組み合わせにより、例えば２又は３種類の異なる浸透促進剤を使用することもできる。
【００１１】
水性媒体は、当該技術で周知である。本発明の別の態様によると、前記水性媒体は、水以外にも、例えば、少なくとも１つの緩衝剤のようなｐＨ調節に有用な成分を含む。緩衝剤、とりわけ薬理学的に許容できる緩衝剤は、当該技術で周知である。一態様において、前記水性媒体は、好ましくは、クエン酸ナトリウム及び／又はクエン酸カリウム等のクエン酸塩緩衝剤、トリスマレイン酸塩等のトリス緩衝剤、セーレンセンの緩衝剤、二塩基又は一塩基リン酸ナトリウム等の二塩基性又は一塩基性リン酸塩を含むリン酸塩緩衝剤からなる群から選択される少なくとも１種類の緩衝剤を含む。
【００１２】
別の態様において、本発明の医薬組成物は、塩基を更に含む。好適には、前記塩基は、好ましくは、薬理学的に許容できるトリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、アルギニン、アミノメチルプロパノール又はトロメタミン、及びこれらの混合物からなる群より選択されることが好ましい。前記医薬組成物のｐＨが、経皮投与について最適化されていない場合、例えば、前記ゲル化剤が、少なくとも１種類のアクリル酸系ポリマーを含む場合、前記塩基は、ヒトの皮膚への局所塗布用の前記医薬組成物を中和させる。更に、前記塩基（中和剤）は、電荷の中和及びポリマー塩の形成の際に、ポリマー鎖の膨潤を最適にする。とりわけ前記ゲル化剤が、アクリル酸系ポリマーを含む場合、前記塩基は、好ましくは、トリエタノールアミンを含む。また、本発明による医薬組成物において、最適な粘度が得られることを可能にする。組成物の最終ｐＨを望ましいものにするため、とりわけ、組成物中に存在する前記ゲル化剤の性質と組成物中のアルコール含有量に応じて、組成物中の前記塩基の適量を選択する方法は、当業者に周知である。例えば、カルボマー及び／又はアルコールの含有率が高い場合、塩基として適量のトロメタミン及び／又はＮａＯＨを用い、組成物の最終ｐＨを望ましいものにすることができる。塩基／ゲル化剤の比は、好ましくは１０：１〜０．１：１、より好ましくは７：１〜０．５：１、更により好ましくは４：１〜１：１である。
【００１３】
特に明記しない限り、パーセント（％）は、組成物の全重量に対する重量を意味する。本願明細書におけるアルコールの量は、無水エタノール等の無水アルコールの含有量を意味する。
【００１４】
一態様において、前記医薬組成物は、０．１０５−０．９５０％、好ましくは、０．１０５−０．１９５％、より好ましくは、０．１０５−０．１８５％、より好ましくは、０．１０５−０．１７５％、より好ましくは、０．１０５−０．１６５％、より好ましくは、０．１０５−０．１５５％、より好ましくは、０．１０５−０．１４５％、より好ましくは、０．１０５−０．１３５％、より好ましくは、０．１０５−０．１２５％、より好ましくは、０．１０７−０．１１９％、より好ましくは、０．１１１−０．１１８％、より好ましくは、０．１１２−０．１１７％、更により好ましくは、０．１１３−０．１１６％、最も好ましくは、０．１１４−０．１１５％の４−ＯＨＴを含む。
【００１５】
別の態様において、前記医薬組成物は、０．２０５−０．９５０％、好ましくは、０．２１０−０．９００％、より好ましくは、０．２１５−０．８００％、更により好ましくは、０．２２０−０．７５０％、更により好ましくは、０．２２０−０．７００％、更により好ましくは、０．２２０−０．６００％、更により好ましくは、０．２２０−０．５００％、更により好ましくは、０．２２０−０．４００％、最も好ましくは、０．２２０−０．３５０％の４−ＯＨＴを含む。
【００１６】
本発明の別の態様において、前記医薬組成物は、４０−８０％、好ましくは、４５−７５％、より好ましくは、５０−７５％、更により好ましくは、５５−７５％、最も好ましくは、６０−７５％の少なくとも１種類のアルコールを含む。
【００１７】
本発明の別の態様において、前記Ｃ２−Ｃ６アルコールは、エタノール、プロパン−１−オール、及びプロパン−２−オール、並びにそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、前記Ｃ２−Ｃ６アルコールは、エタノールである。
【００１８】
本発明の別の態様において、前記医薬組成物は、０．１−５．０％、好ましくは、０．１５−４．５％、より好ましくは、０．２−４．０％、更により好ましくは、０．２５−３．５％、更により好ましくは、０．３−３．０％、更により好ましくは、０．４−２．５％、更により好ましくは、０．５−２．０％、最も好ましくは、約０．５−１．５％の少なくとも１種類のゲル化剤を含む。
【００１９】
本発明の別の態様において、前記ゲル化剤は、セルロースエステル及び誘導体（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体）、並びにそれらの混合物を含むセルロース化合物の群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む。好ましくは、前記ゲル化剤は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、前記ゲル化剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ）を含む。
【００２０】
本発明の別の態様において、前記医薬組成物は、０．１−５．０％、好ましくは、０．１５−４．５％、より好ましくは、０．２−４．０％、更により好ましくは、０．２５−３．５％、更により好ましくは、０．３−３．０％、更により好ましくは、０．４−２．５％、更により好ましくは、０．５−２．０％、最も好ましくは、約０．５−１．５％の少なくとも１種類の浸透促進剤を含む。
【００２１】
本発明の別の態様において、前記医薬組成物は０．４−２．０％、好ましくは、０．５−１．９％、より好ましくは、０．５−１．８％、更により好ましくは、０．５−１．７％、更により好ましくは、０．５−１．６％、更により好ましくは、０．５−１．５％、更により好ましくは、０．６−１．４％、更により好ましくは、０．７−１．３％、更により好ましくは、０．８−１．２％、最も好ましくは、約０．９−１．１％、又は１．０％のミリスチン酸イソプロピルを含む。
【００２２】
本発明による組成物は、数種類の浸透促進剤を含むことができる。
【００２３】
本発明の別の態様において、前記医薬組成物は２０−５０％、好ましくは、２０−４０％の水性媒体を含む。
【００２４】
本発明の別の態様において、前記水性媒体は、好ましくは、少なくとも１種類の緩衝液、特にリン酸塩緩衝液を含む。
【００２５】
本発明の別の態様において、前記医薬組成物のｐＨは、好ましくは、７−１１、より好ましくは、７．５−１０．５、更により好ましくは、８．０−１０．０、更により好ましくは、８．５−１０．０、最も好ましくは、約８．５−９．５である。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、０．２０５−０．９５０％（それぞれ０．１０５−０．９５０％）の４−ＯＨＴと、４０−８０％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．１−５．０％の少なくとも１種類のゲル化剤、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．１−５．０％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−５０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、０．２１０−０．９００％（それぞれ０．１０５−０．１８５％）の４−ＯＨＴと、４０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．１５−４．５％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．１５−４．５％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、０．２１５−０．８００％（それぞれ０．１０５−０．１６５％）の４−ＯＨＴと、４５−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．２−４．０％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．２−４．０％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．７５０％（それぞれ０．１０５−０．１４５％）の４−ＯＨＴと、４５−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．２５−３．５％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．２５−３．５％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．７００％（それぞれ０．１０５−０．１２５％）の４−ＯＨＴと、５０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．３−３．０％の少なくとも１種類のゲル化剤と，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．３−３．０％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．６００％（それぞれ０．１１１−０．１１８％）の４−ＯＨＴと、６０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．４−２．５％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．４−２．５％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．５００％（それぞれ０．１１２−０．１１７％）の４−ＯＨＴと、６０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．５−２．０％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．５−２．０％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．４００％（それぞれ０．１１３−０．１１６％）の４−ＯＨＴと、６０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．５−１．５％の少なくとも１種類のゲル化剤と、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．５−１．５％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．３５０％（それぞれ０．１１４−０．１１５％）の４−ＯＨＴと、６０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．５−１．５％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．５−１．５％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、０．２０５−０．９５０％（それぞれ０．１０５−０．９５０％）の４−ＯＨＴと、４０−８０％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．１−５．０％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．４−２．０％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−５０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、０．２１０−０．９００％（それぞれ０．１０５−０．１８５％）の４−ＯＨＴと、４０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．１５−４．５％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．５−１．８％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、０．２１５−０．８００％（それぞれ０．１０５−０．１６５％）の４−ＯＨＴと、４５−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．２−４．０％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．６−１．４％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．７５０％（それぞれ０．１０５−０．１４５％）の４−ＯＨＴと、４５−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．２５−３．５％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．５−１．５％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．７００％（それぞれ０．１０５−０．１２５％）の４−ＯＨＴと、５０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．３−３．０％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．６−１．４％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．６００％（それぞれ０．１１１−０．１１８％）の４−ＯＨＴと、６０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．４−２．５％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．７−１．３％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．５００％（それぞれ０．１１２−０．１１７％）の４−ＯＨＴと、６０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．５−２．０％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．８−１．２％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．４００％（それぞれ０．１１３−０．１１６％）の４−ＯＨＴと、６０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．５−１．５％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．９−１．１％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．３５０％（それぞれ０．１１４−０．１１５％）の４−ＯＨＴと、６０−７５％のエタノール、０．５−１．５％のヒドロキシプロピルセルロースと、０．４−２．０％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
更に、前記医薬組成物は、塩、緩和剤、安定剤、抗菌剤、芳香剤、及び／又は噴射剤を含む通常の医薬品添加物を含むことができる。前記医薬組成物は、少なくとも１種類の有効成分を更に含むこともできる。
【００４５】
また、本発明は、本発明による前記医薬組成物を含む経皮性又は経皮的の送達に有用なゲルを提供する。従って、本発明は、４−ＯＨＴ含有水性アルコールゲルもまた目的とする。
【００４６】
他の実施形態において、本発明は、前記医薬組成物又は前記水性アルコールゲルを含有する服用パケット、単位剤形用パケット又は多回投与用パケットを提供する。好都合には、このような前記医薬組成物の調節によって、患者への塗布が容易になる。従って、これらのパケットの形態が塗布計画（例えば毎日投与又は毎週投与）を反映してもよい。
【００４７】
他の実施形態は、前記医薬組成物又は前記水性アルコールゲルを含有する、例えば手動ポンプ又は弁を備えたディスペンサーを提供する。このようなディスペンサーは、塗布される組成物の量に応じて投薬量の変化させることができる。
【００４８】
一実施形態において、前記パケット又はディスペンサーには、その使用方法の注意書きを付記してもよい。
【００４９】
本発明の医薬品組成物、ゲル、パケット、及び容器は、様々な症状及び／又は疾患の治療に有用である。
【００５０】
本願明細書における用語「治療する」又は「治療」は、哺乳類の抑うつ障害に関連する症状、障害、又は疾病の治療を意味し、限定されるものではないが、その症状、障害、又は疾病に罹患しやすいが、その症状、障害、又は疾病に罹患しているとは未だ診断されていない被検者において、その症状、障害、又は疾病の発症を予防すること、その症状、障害、又は疾病を阻害、例えば、その症状、障害、又は疾病の発症を抑止すること、その症状、障害、又は疾病を軽減、例えば、その症状、障害、又は疾病を後退させること、或いは、その疾病又は障害に起因する症状を軽減、例えば、その疾病もしくは障害の症状を停止させることが挙げられる。
【００５１】
症状、障害、又は疾病に関連する用語「予防する」又は「予防」は、症状、障害、又は疾病が発症していない場合はそれらを発症させず、その症状、障害、又は疾病が発症している場合は、更に症状、障害、又は疾病を発生させないことを意味する。
【００５２】
とりわけ、本発明の医薬組成物、ゲル、パケット、及び容器は、緻密な乳房組織に関する症状を治療する及び／又は予防するのに有用である。高密度の乳房組織は、乳癌リスクの予測因子であり、マンモグラフの診断感度を低下させることから、これは、癌の検出及び診断にとって大きな問題である。前記緻密な乳房組織は、散在性又は結節性であり得る。
【００５３】
本発明の医薬組成物、ゲル、パケット、及び容器は、良性の乳房疾病を治療及び／又は予防するのに有用である。良性の乳房疾病は、通常、乳房組織における一連の一般的な非悪性の異常群を意味する。この異常には、明確な組織学的特徴を有する多数の病変が含まれ、増殖性又は非増殖性に分類することができる。本方法によって治療可能な良性乳腺疾患には、腺疾患、嚢胞、管拡張症、線維腺腫、線維症、過形成、異形成、及び他の線維嚢胞性変化が挙げられる。この疾病の各々は、有病率により「変化」又は「症状」と称されることが多く、明確な組織学的及び臨床的特徴を有する。腺疾患とは、全般的な乳腺の疾患を言う。典型的に、乳腺小葉の拡大によって通常よりも腺が多く含まれることを意味する。「硬化性腺症」又は「線維症」において、拡大した小葉は、瘢痕状線維組織によって変形する。嚢胞は、流体又は半固体物質で満たされた異常な嚢であり、乳房上皮細胞に覆われ、小葉構造から発達する。それらは、乳房腺内の過剰な流体として始まるが、周りの乳房組織を拡張させるまで成長し、疼痛を引き起こす場合がある。線維性嚢胞は、大量の線維性結合組織に包囲された又はその中に存在する嚢胞性病変である。管拡張症とは、脂質と細胞残屑による乳管の拡張を言う。管破裂は、顆粒球と形質細胞による湿潤を引き起こす。線維腺腫は、腺上皮に由来し、増殖型線維芽細胞と結合組織の顕著な間質を含む良性腫瘍を意味する。線維症は、単に、乳房中の線維組織の突出を意味する。過形成は、腫瘍形成なしに、複数層の細胞が基底膜で覆われる細胞の過成長を意味する。過形成は、乳房組織の体積を増加させ、「上皮過形成」は、乳管と小葉で覆われる細胞が関与し、用語「管過形成」と「小葉過形成」を生じさせる。組織学的判断に基づいて、過形成は、「定型」又は「非定型」を特徴とすることができる。異形成は、ある種類の分化組織が別な種類の分化組織に変化する現象を意味する。異形成は、環境変化に起因することが多く、細胞がその変化に適切に抵抗することである。
【００５４】
本発明の医薬組成物、ゲル、パケット、及び容器は、過剰瘢痕化、ケロイド瘢痕、及び肥大性瘢痕等の瘢痕を予防及び／又は治療するのに有用である。「過剰瘢痕」又は「過剰瘢痕化」とは、一般に、異常な創傷治癒に起因する緻密な線維組織の過成長を意味する。過剰瘢痕は、通常の創傷治癒にとって必要以上に成長し、細胞、コラーゲン、及び／又はプロテオグリカンの過剰産生を特徴とする。ケロイド瘢痕は、緻密な線維組織が元の創傷又は切断の境界を超えて広がる過剰瘢痕であり、通常、自然に退行しない。ケロイドは、他の肥大性瘢痕に外面的に類似することが多いため、瘢痕がケロイドか否かの判断は、困難である。しかしながら、ケロイドには、識別可能な組織学的特徴がある。こうした特徴のひとつには、高密度の線維芽細胞と、高度に組織化された独特な配向で一方向性のコラーゲン原線維を含むコラーゲン小結節である。更に、ケロイドは、脈管構造が豊富であり、葉間の細胞密度が高く、上皮細胞層が厚い。肥厚性瘢痕は、緻密な線維組織が、創傷又は切開の境界を超えて広がらない過剰瘢痕である。肥厚性瘢痕は、通常の創傷治癒にとって必要以上に広くなる傾向にある。組織学的に、肥厚性瘢痕のコラーゲン線維は、ケロイドより組織化され、その粘液基質は少量である。肥大性病変は、一軸方向に配向した細胞外基質と細胞からなる無作為的に分布した組織束を特徴とする。
【００５５】
本発明の医薬組成物、ゲル、パケット、及び容器は、女性化乳房を治療するのに有用である。女性化乳房は、一般的な病態であり、多くは基礎疾患から二次的に発症し、若年男性と成人男性において、良性で場合により疼痛を伴う乳組織の増殖を示す。
【００５６】
本発明の医薬組成物、ゲル、パケット、及び容器は、乳癌、特に非侵襲性の乳癌を予防及び／又は治療するのに有用である。
【００５７】
本発明の医薬組成物、ゲル、パケット、及び容器は、乳房痛を治療するのに有用である。乳房痛は、「乳痛」又は「乳房痛」とも称され、女性たちが一般開業医に相談する最も一般的な乳房の問題となる。その重症度は様々であるが、乳房痛は、一般的な日常活動を妨げ、それに悩まされる個体が活動できないようにさえしてしまうほど、長期の激痛を伴う場合がある。乳房痛は、３種類の疼痛の一般的原因、即ち、（１）乳房の周期的疼痛、（２）乳房の非周期的疼痛、及び（３）乳房外の疼痛に分類することができる。乳房の周期的疼痛は、月経周期の黄体期においてエストロゲン依存性血管変化によって生じる生理的な乳房拡大に起因し、閉経前の女性の多くに影響を与える。また、乳房の周期的疼痛は、エストロゲン補充療法中の用量依存的作用によって閉経後の女性に再発することがある。乳房の非周期的疼痛は、その名称が示唆するように、月経周期に関連しない乳房の疼痛を意味する。硬化性腺症、Ｔｉｅｔｚ症候群、及び稀に乳癌を含む多くの症状によって乳房の非周期的疼痛が生じる。最後に、乳房外乳房痛には、例えば、患者の乳房の下にある筋肉又は肋骨から疼痛が生じるような他の原因による乳房の疼痛が挙げられる。
【００５８】
また、本医薬組成物とゲルは、別な活性剤との「併用療法」に使用することもできる。
【００５９】
また、別の態様において、本発明は、少なくとも１種類の上述の適応症の治療のための経皮塗布用の医薬製品を調製するための本発明のゲル又は溶液の使用に関する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、治療方法に関する。
【００６１】
一実施形態において、その方法は、それを必要とする被検者に４−ＯＨＴを局所投与する工程を含む。
【００６２】
一態様によると、本発明の医薬組成物又はゲルは、徴候に応じて、乳房の一方又は双方又は瘢痕に塗布される。
【００６３】
４−ＯＨＴの薬用量は、当業者によって調節することができる。乳房皮膚に塗布する場合、４−ＯＨＴの薬用量、０．５０〜３．０ｍｇ／日／乳房、好ましくは０．６０〜２．５ｍｇ／日／乳房、より好ましくは０．７５〜２．３ｍｇ／日／乳房、更により好ましくは１．０〜２．０ｍｇ／日／乳房である。理想的には、組成物（ゲル）の単位用量は、約０．５〜約３．５ｇであり、この量は、本発明のゲルにおける薬物動態学的直線性の概算範囲を表す。３．５ｇを超える場合、薬物動態学的可変性に加えて患者の服薬遵守が制限することがわかった。更に、約０．５ｇより少ないと、薬物動態が非線形性となる。より好ましくは、ゲルの単位用量は、約０．７５ｇ、更には約１ｇよりも多い。
【００６４】
瘢痕の場合、薬用量は、０．２５〜３．０μｇ／ｃｍ２、好ましくは０．５〜２．５μｇ／ｃｍ２、より好ましくは１．０〜２．０μｇ／ｃｍ２である。
【００６５】
本発明の医薬組成物と方法は、患者、とりわけ女性に、特に高用量を考慮しながら、容易で再現的な服薬遵守を可能にする範囲において特に有用である。本願明細書で用いられる高用量は、１ｍｇ以上の４−ＯＨＴの用量、好ましくは２ｍｇ以上の４−ＯＨＴの用量と理解される。
【００６６】
こうした高用量の４−ＯＨＴについて、患者に送達されるゲルの実際の量は、塗布に使用される皮膚の表面積（例えば、乳房の大きさ）に関係なく適切である。言い換えると、ある程度において、患者の服薬遵守は、塗布に使用される皮膚の面積（例えば、乳房又は瘢痕の大きさ）に依存しない。一方、他の濃度が低い製剤において、患者に実際に送達される用量は、塗布される皮膚の面積に依存するため、適切な服薬遵守が行われなくなる可能性がある。
【００６７】
別の態様において、本発明は、本発明による前記医薬組成物又はゲルを調製する方法を提供する。
【００６８】
一態様において、前記方法は、少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール及び少なくとも１種類の浸透促進剤を含有する混合物を調製する工程を含む。
【００６９】
別の態様において、前記方法は、所望量の４−ＯＨＴを加えて混合する工程を含む。
【００７０】
別の態様において、前記方法は、少なくとも１種類のゲル化剤を加えて混合する工程を含む。
【００７１】
別の態様において、前記方法は、少なくとも１種類の水性媒体を加えて混合する工程を含む。
【００７２】
別の態様において、前記方法は、少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール及び少なくとも１種類の浸透促進剤を含有する混合物を調製する工程と、
所望量の４ＯＨＴ及び混合する工程と、
少なくとも１種類のゲル化剤を加えて及び再び混合する工程と、
少なくとも１種類の水性媒体を加えて再び混合する工程を含む。
【００７３】
当業者は、このような工程及び対応する技術に精通しており、前記方法の実施を開始する方法を理解している。
【００７４】
本発明の利点は、単なる例証として示し、限定されない以下の実施例から明らかとなる。
【００７５】
当業者は、本発明が、上記の任意の複数の好ましい特徴を組み込むことができることを認識するであろう。
【００７６】
本願明細書に記載の引用文献はいずれも、全体として、参照として組み込まれる。当業者に自明で、本発明の範囲及び精神にある本発明の他の実施形態は、本願明細書では示されていない。本発明の実施は、他に示していなければ、当該分野の技術の中で、薬理学及び薬剤学の従来技術を採用する。
【実施例】
【００７７】
実施例１ 医薬組成物（ゲル）の調製
様々な医薬組成物を調製した。
【表１】
※ｄｉｌｕｔｅｄ １：４ → １：４希釈、ｑ．ｓ． →１００ｇとなるまで添加
ＥＰ：ヨーロッパ薬局方、ＵＳＰ：米国薬局方
【００７８】
４−ＯＨＴを含有する組成物を、多段階混合工程に従って製造した。
【００７９】
端的には、浸透促進剤（ここでは、ミリスチン酸イソプロピル）とアルコール（ここでは、エタノール）を混合し、次いで、その混合物に所望の量の４−ＯＨＴを添加し、次いで、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦ）を混合した。工程の最後に、製剤に水性媒体（ここでは、緩衝水溶液）を混合した。得られた生成物を、タービンによって容器／密封システムに移した。この製剤は、光感受性であるため、この製剤原料が関与する工程は、安全光下で行った。
【００８０】
リン酸塩緩衝水溶液ｐＨ７の調製
１０００ｇのｐＨ７のリン酸塩緩衝水溶液を得るため、０．８５ｇのＫＨ２ＰＯ４及び３．４６ｇのＮａＨＰＯ４を秤量し、１０００ｇの純水で希釈した。この溶液をポータブルミキサーで少なくとも１０分間混合した。
第１ミキサータンクをチェックし、適切な洗浄処理が行われたことを確認した。
８００ミリバールの減圧下で、混合せずに、アルコールをミキサータンクに添加した。 このタンクにミリスチン酸イソプロピルを添加した。賦形剤の容器をアルコールで洗浄した。
安全光を点灯し、室内光を消灯した。４−ＯＨＴをミキサータンクに装填し、容器をアルコールで洗浄した。
この溶液を、タービンを２０００ｒｐｍ、スクレーパを４０ｒｐｍで、２０分間にわたって混合した。
８００ミリバールの減圧下で、タービンを２０００ｒｐｍで、ミキサータンクに、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦ）を充填した。操作の最後にタービンを停止した。
【００８１】
他の方法を用い、即ち、タービンを２０００ｒｐｍで２０秒間及び６００ｒｐｍで２０秒間、スクレーパを４０ｒｐｍ／分で材料を２０分間混合した。操作の最後にタービンを停止した。
８００ミリバールの減圧下で、スクレーパを４０ｒｐｍ／分で、リン酸塩緩衝液を、ミキサータンクに移した。他の方法、即ち、タービンを２０００ｒｐｍで２０秒間及び６００ｒｐｍで２０秒間、スクレーパを４０ｒｐｍ／分で生成物を２０分間混合した。操作の最後にタービンを停止した。
ミキサータンクを、徐々に１００ミリバールまで減圧し、即ち、第１工程で２５０ミリバール、第２工程で１５０ミリバール、第３工程で１００ミリバールにした。スクレーパを４０ｒｐｍ／分で１００ミリバールの減圧下で２分間保持した。
スクレーパを４０ｒｐｍ／分で生成物を１０分間混合した。操作の最後にスクレーパを停止した。
余分な空気の混入を避けるため、抽出タービンを経て、カバーを備えたステンレス鋼タンクの中にゲルを移した。ゲルを移しながら、サンプリングをした。
【００８２】
このようにして得られたゲルは、安定性があり、無色透明からやや乳白色であった。
【００８３】
実施例２
インビトロの吸収検討
材料と方法
４−ＯＨＴゲル
放射標識の４−ＯＨＴ（３Ｈ）を、上記の医薬組成物の調製に使用した。
０．０５７％、０．１１４％、及び０．２２８％の４−ＯＨＴ濃度に組成物（ゲル）を調製した。
【００８４】
インビトロの皮膚吸収
原理
皮膚への吸収によって投与される生存液（レセプター液）に真皮が接触するように、静置型フランツ拡散セル（フランツセル）に配置して、ヒトの腹部皮膚分節の生検によるインビトロの経皮吸収を定量的に検討した。
【００８５】
セル
皮膚生検標本はセルの２つの部分との間に水平に設置され、２つの区画を区切る：
−一方の表皮側の区画は、ガラス製のシリンダー（正確な１．７７ｃｍ２の領域を有し、皮膚の上側に配置される）；
−他方は真皮側であり、外皮の下部面に位置し、横方向の収集ポートを有する一定体積の貯蔵ポートを含む。
この２要素は、クランプを用いて組み立てた。
下部区画（真皮）には、１５ｇ／Ｌのウシ血清アルブミン添加した９ｇ／Ｌの塩化ナトリウムからなるレセプター液体を満たす。各時点で、側部収集部から生存液を全体的に抽出し、新鮮な液体に置換した。
セルの下部を３７℃に温度調節した。受容体の流体の温度と内容物の均一性は、撹拌（磁気スターラー）によって維持した。上部（上皮区画）は、外側に曝されているため、上皮表面が実験室の空気に曝された。
【００８６】
ヒトの腹部皮膚分節の皮膚生検のサンプル
これらは、ヒトの腹部皮膚から、形成外科による白人ドナーからのサンプルであった。使用前に、皮膚を−２０℃で保存した。付着した皮下脂肪を小刀で除去し、デルマトームを用いて皮膚を約０．５ｍｍの厚さにした。検査される各々の製剤及び各々の容量に対して１２セルのフランツセルを用意し、３種類の異なるドナーの皮膚サンプルを１２セルの間に均等に分配した。
【００８７】
一般的なプロトコル
フランツセルを、検査される製剤を添加する前日に、通常どおり設置した。
上皮区画を、実験室の空気に接触させ、真皮区画を３７℃に温度調節し、皮膚を、アルブミネート入り生理学的血清に約１７時間にわたって接触させた。
所望量のゲルを（５μＬ、１０μＬ、又は２０μＬ）、ガラスシリンダーで区切られた表皮の表面全体に、マイクロピペットを用いて塗布した。真皮区画に含有される液体のサンプリングは、２４時間目に、側部収集ポートから行った。
【００８８】
放射能測定
粒子カウンターのＰａｃｋａｒｄ−ｔｒｉｃａｒｂ ２９００ＴＲを用い、液体シンチレーションにより検出した。
【００８９】
放射性サンプルの調製
拡散セルの下部区画からサンプリングした受容体の液体を、１５ｍＬの液体シンチレーションカクテル（Ｐｉｃｏｆｌｕｏｒ ４ＯＲ、Ｐａｃｋａｒｄ）に直接入れ、放射能測定を行った。
【００９０】
放射能測定
各サンプルの真の活性を示す１分間あたりの崩壊度（ｄｐｍ）を得るため、クエンチングを考慮しながら、外部較正の方法により測定速度を較正した。バックグラウンドを減算し、各サンプルのｃｐｍを求めた。各シンチレーション液体に関する特定のクエンチング曲線を作成した。結果を、適切に較正した測定希釈速度から求め、投与量に対するサンプル中の物質の重量又は百分率で表す。
【００９１】
プロトコル
組成物中の４−ＯＨＴの所与の濃度と、皮膚に塗布された組成物の所与の容量について、１１〜１２の実験測定の平均値と併せて標準偏差（Ｓｄ）で表す。
【００９２】
結果
フランツセルにおけるインビトロの４−ＯＨＴ調製
２４時間におけるレセプター液体中の４−ＯＨＴ量の平均値±Ｓｄ
【表２】
※ Ｓｄ →標準偏差
【００９３】
例えば、上記の表において、「１１４ｍｇ／１０μＬ」は、「１．７７ｃｍ２の皮膚表面への１０μＬのゲル製剤の塗布」を意味し、前記ゲル製剤は、１００ｇのゲルあたり１１４ｍｇの４−ＯＨＴを含む（０．１１４％の４−ＯＨＴ）。
【００９４】
上記の結果は、４−ＯＨＴの吸収量が、等量塗布される４−ＯＨＴの０．０５７％組成物より、０．１１４％及び０．２２８％の組成物で極めて良好にコントロールされたことを示した。０．０５７％組成物について、塗布量を４倍（５μＬから２０μＬ）に増加させるのみで、吸収率は、予想外に約５倍増加した。つまり、４−ＯＨＴの塗布量を４倍に増加しただけで、４−ＯＨＴの吸収量が２３．５倍増加（塗布容量は５μＬから２０μＬに増加）するという結果をもたらした。換言すると、４−ＯＨＴの塗布量を４倍に増やすと、実吸収量は、その２３．５倍であった。結論として、０．０５７％組成物を用いると、４−ＯＨＴの吸収量は大幅に変動し、吸収量は、塗布容量に対して非線形的であった。この効果は、０．１１４％及び０．２２８％の組成物の場合では著しく減少した。
【００９５】
例えば、０．２２８％組成物において、塗布容量が４倍増加（５μＬから２０μＬ）することにより、４−ＯＨＴの吸収率が穏やかに増加（約３倍）し、４−ＯＨＴの吸収量がわずか１６．６倍増加した。
【００９６】
この特徴は、本発明の組成物が乳房への塗布に特に好適であり、上記の実験は、４−ＯＨＴの吸収量変化が、０．０５７％組成物と比較し、０．１１４％と０．２２８％の組成物では容量に対してより小さいことを示した。
【００９７】
上記の実験は、いずれも同一の皮膚表面積（１．７７ｃｍ２）について行った。このため、このプロトコルは（同一皮膚面積に対してゲル塗布容量を変化させる）、様々な皮膚表面積に対して同量のゲルを塗布した場合の結果を反映した。これは、正確には、組成物が乳房皮膚に塗布される場合の課題である。
【００９８】
好適には、本発明の組成物は、即ち、塗布した同一薬用量（高用量）に対して０．２２８％及び０．１１４％の組成物を用いることによって、患者による服薬遵守の改善を可能にし、塗布される組成物／ゲルの量を減少させることによって、１日２回ではなく、１日１回の塗布を必要とする。期待されるように、４−ＯＨＴの同量の塗布（１０μＬの０．１１４％製剤又は５μＬの０．２２８％製剤のいずれか）によって、４−ＯＨＴの同様量の吸収量となる（３４±２４対２０±１４、ｐ＞０．０５、Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ）。しかしながら、上記のような高用量の０．０５７％製剤の場合の非線形的な増加吸収を考慮し、０．０５７％製剤の２０μＬ又は０．１１４％製剤の１０μＬを使用した同量の４−ＯＨＴの塗布によって、４−ＯＨＴの有意に異なる吸収量（７４±３５対３４±２４、ｐ＝０．００４、Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ）となり、同様に、０．０５７％製剤の２０μＬ又は０．２２８％製剤の５μＬを使用した同量の４−ＯＨＴの塗布によって、４−ＯＨＴの有意に異なる吸収量となった（７４±３５対２０±１４、ｐ＝０．００１、Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ）。このように、乳房のサイズが小さい患者に厚層下に０．０５７％製剤を塗布（１．７７ｃｍ２のフランツセルあたり２０μＬに相当）する場合、広い皮膚表面積に対して同量／容量で同一製剤が塗布される患者と比較して過剰暴露であると理解することができる。従って、乳房のサイズが小さい患者は、本発明の組成物によって適切な服薬遵守が提供されるため、本発明による製剤の恩恵を受ける。
【００９９】
実施例２
インビボ吸収検査
プロトコル
本検査は、規則的な月経周期である３２人の女性の種々の４−ＯＨＴの用量レベルでの非盲検であった。女性らに対して、用量を無作為選択し（４−ＯＨＴの日用量は、群Ａと群Ｂに対して１ｍｇ、群Ｃには２ｍｇ群Ｄに対して４ｍｇ）、２１日間毎朝、女性らの乳房に塗布した。
【０１００】
実施例１に記載のように、４−ＯＨＴを、０．２２８重量％の水性アルコールゲル（検査される４−ＯＨＴの日用量：１日１ｍｇ（群Ｂ）又は４ｍｇ（群Ｄ））、若しくは０．０５７重量％の水性アルコールゲル（検査される４−ＯＨＴの日用量：１日１ｍｇ（群Ａ）又は２ｍｇ（群Ｃ））で製剤化した。
【０１０１】
血漿中最大濃度の時間（ｔｍａｘ）、血漿中最大濃度（Ｃｍａｘ）、２４時間及び血漿中濃度が最終測定できるときまでの時間曲線に対する血漿中濃度下の面積（ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣｔｌａｓｔ）、及び無限大時間までの外挿値（ＡＵＣｏ ∞）を最終投薬日（第２１日）に評価した。
【０１０２】
結果
４−ＯＨＴの用量、１ｍｇ、２ｍｇ、及び４ｍｇ各々を複数回投与後、第１４日と第２０日との間は安定状態となった。
【０１０３】
１ｍｇ（０．０５７％ゲル）、１ｍｇ（０．２２８％ゲル）、２ｍｇ（０．０５７％ゲル）、及び４ｍｇ（０．２２８％ゲル）の用量群に各々投薬した後、平均で、１２．８、６．０、１１．８、及び３．５時間後に、最終用量後の最大濃度となった。しかしながら、個々のｔｍａｘ値は、極めて変動し、０〜２４時間であった。極めて変動するｔｍａｘは、（明確なピーク濃度がない）濃度時間プロフィルが平坦的であることを反映する。
【０１０４】
Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍＬ）とＡＵＣ０〜２４（ｐｇ＊時間／ｍＬ）を下記の表に示す。
【表３】
ゲル０．０５７％＝０．０５７％の４−ＯＨＴを含むゲル
ゲル０．２２８％＝０．２２８％の４−ＯＨＴを含むゲル
【０１０５】
これらの結果について以下に注釈をする。
【０１０６】
（ＡＵＣで表される）４−ＯＨＴの吸収量が変動的であることを考慮し、２ｍｇの用量と４ｍｇの用量との間で用量に比例し（群Ｄの結果に対する群Ｃの結果を参照）、ゲルの容量が極めて大量（両方の乳房で７ｇ）であるため、０．０５７％ゲルを４ｍｇ用量１回／日で塗布することは不可能であるため、０．２２８％のゲルによって、適量のゲルと、低濃度のゲル（２＊９９８ｐｇ＊時間／ｍＬ、群Ｃの吸収量の２倍）の理論的吸収量に類似量である適量吸収量（２８１０ｐｇ＊時間／ｍＬ、群Ｄ）が好適に提供され、これは、上記のインビトロ結果と一致し、これらの濃度のゲルで、適量のゲル（１０μＬと５μＬ）に対する４−ＯＨＴの類似吸収量となることを示す（吸収量が用量に比例）。
【０１０７】
用量の比例性は、上記のとおり観察されるが、０．２２８％ゲルについて、１ｍｇと４ｍｇの４−ＯＨＴとの間で予想外で線形的ではなく（２８１０ｐｇ＊時間／ｍＬ÷４≠３８３ｐｇ＊時間／ｍＬ、群Ｄの結果に対する群Ｂの結果を参照、群Ｄの用量は群Ｂの４倍であるが、群Ｄの吸収量は群Ｂの４倍ではない）、これは、吸収量を左右するゲルの量を示すインビトロのデータと一致し、過剰量のゲルが非線形的に吸収量に左右することを実証するが、この場合、乳房に塗布されるゲルの量は過剰量ではなく、これにより、このインビボのデータは、極めて少量のゲル（０．４４ｇ）にもかかわらず、驚くべき結果を与えた。
【０１０８】
上記の結果の結論は、限定範囲（乳房）に塗布される２種類のゲル（０．０５７％と０．２２８％）に対する同一の薬用量１ｍｇの吸収が同等ではなく、ゲル／ｃｍ２の量が４倍増加すると吸収量が有意に影響されることを意味し、４−ＯＨＴの代わりにテストステロンを含む極めて類似したゲルでは、所与の用量を４箇所に対して１箇所塗布し、ゲル／ｃｍ２の量を４倍変化させても、テストステロンの吸収量が有意に影響されなかったという矛盾する結果が観察されたことは、驚くべきことであり、かつ全体的に予想外であった（Ｗａｎｇ Ｃ ＆ ａｌ， ”ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓのＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｇｅｌ ｉｎ ｈｙｐｏｇｏｎａｄａｌ ｍｅｎ ： ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎのｇｅｌ ａｔ ｏｎｅ ｓｉｔｅ ｖｅｒｓｕｓ ｆｏｕｒ ｓｉｔｅｓ ： ａ ｇｅｎｅｒａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｅｎｔｅｒ ｓｔｕｄｙ” Ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌのＣｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ２０００， ｖｏｌ ８５， ｎ°３， ｐ９６４−９６９）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４‐ヒドロキシタモキシフェンを含有する医薬組成物及びゲル、並びにその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物４‐ヒドロキシタモキシフェン（以下、４‐ＯＨＴと称する）又は１‐［４‐（２‐Ｎ‐ジメチルアミノエトキシ）フェニル］‐１‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐フェニルブタ‐１‐エンは、良好な特徴を有する抗エストロゲン化合物のタモキシフェンの活性代謝産物を構成する。２個の炭素原子の間の二重結合の存在により、４‐ヒドロキシタモキシフェンには、２種類の立体異性体が存在する。医学・生化学の文献によると、４‐ヒドロキシタモキシフェンの異性体は、通常、シス異性体及びトランス異性体と命名される。しかしながら、純粋に化学的な考え方から、二重結合の炭素原子の各々は同じ化学基を含まないため、この命名は厳密には正確でない。このため、異性体を（Ｅ）（いわゆるシス形態）と（Ｚ）（いわゆるトランス形態）の構造と称するのが適切である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
Ｍａｕｖａｉｓ‐Ｊａｒｖｉｓらの米国特許第４９１９９３７号明細書は、４‐ＯＨＴ製剤を開示している。しかしながら、この製剤は浸透促進剤を含まず、特に、４‐ＯＨＴと一緒にプロゲステロンを共投与するように設計されている。とりわけ、高用量の送達について、患者にとって取り扱いや服薬遵守が容易であり、改良された安全プロファイルと適切な全身作用によって、４‐ＯＨＴの再現的な送達を可能にする改良された４‐ＯＨＴ含有製剤に対するニーズが存在している。また、皮膚に対して活性成分の有効的な浸透を可能にする４‐ＯＨＴ局所製剤に対するニーズも存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、４‐ＯＨＴを含有する医薬組成物及びゲル、並びにその使用方法を提供する。詳しくは、本発明は、局所及び経皮塗布に適した水アルコール性医薬組成物を提供し、前記組成物は、組成物の全重量に対して０．１０５〜０．９５０重量％の４‐ヒドロキシタモキシフェンを含有する。本発明の組成物は、単独又は別の医薬と組み合わせて、極めて効果的な４‐ＯＨＴの送達を達成する。更に、本発明の組成物は、とりわけ高用量（例えば、１ｍｇ以上の４‐ＯＨＴ、好ましくは、２ｍｇ以上の４‐ＯＨＴ）を考慮しながら、有効的な患者の服薬遵守を可能にする。また、本発明の組成物は、適切な全身暴露を示す。
【０００５】
このように、本発明は、４‐ＯＨＴ、少なくとも１種類のＣ２〜Ｃ６アルコール、少なくとも１種類のゲル化剤、少なくとも１種類の浸透促進剤、及び水性媒体を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
前記医薬組成物を、例えば、ゲル、溶液、クリーム、ローション、スプレー、軟膏、及びエアロゾルのような種々の形態で製造することができる。好ましくは、前記医薬組成物は、ゲルであり、局所投与に適する。
【０００７】
本願明細書における「４‐ＯＨＴ（４‐ヒドロキシタモキシフェン）」という用語は、１‐［４‐（２‐Ｎ‐ジメチルアミノエトキシ）フェニル］‐１‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐フェニルブタ‐１‐エンを意味する。４−ＯＨＴには、（Ｚ）異性体及び（Ｅ）異性体の双方、その混合物のみならず、ラセミと非ラセミの混合物が含まれる。（Ｚ）異性体は、（Ｅ）異性体よりも活性的であるため好ましい。
【０００８】
Ｃ２〜Ｃ６アルコールは当該技術で周知である。こうしたアルコールには、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（プロパン‐２‐オール）、ｎ‐プロパノール（プロパン‐１‐オール）、ブタノール、ブタン‐１‐オール、ブタン‐２‐オール、ｔｅｒ‐ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールが挙げられる。エタノールは、皮膚に接触すると直ちに蒸発して４‐ＯＨＴを有効的に経皮通過を導くため、好ましい。ゲル化剤は、当該技術で周知である。
【０００９】
「ゲル化剤」という用語は、一般に、ポリマー特性を有するとされる化合物であって、水のような特定の溶媒と接触するとゲル化する能力を有する化合物を意味する。ゲル化剤は、本発明による医薬組成物の粘度を高めることができるが、可溶化剤として作用することもできる。ゲル化剤の例には、アクリル酸系ポリマー（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）（Ｂ．Ｆ． Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、クリーブランド、オハイオ州）等のアニオン性ポリマー等）、セルロース誘導体、ポロキサマー及びポロキサミン、詳しくは、カルボマー又はアクリル酸系ポリマー、（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０又は９４０、９８１又は９４１、１３８２又は１３８２、５９８４、２９８４、９３４又は９３４Ｐ（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、通常、アリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸ポリマー）、Ｐｅｍｕｌｅｎ ＴＲ１（登録商標）又はＴＲ２（登録商標）、Ｕｌｔｒｅｚ， Ｓｙｎｔｈａｌｅｎ ＣＲ等）と、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、及びこれらの混合物と、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）グレード６８又は１２７等のポロキサマー又はポリエチレン‐ポリプロピレンコポリマー、ポロキサミン、及びキトサン、デキストラン、ペクチン、及び天然ガム等の別のゲル化剤、が挙げられる。これらのゲル化剤はいずれも、単独又は組み合わせにより、本発明による医薬組成物に使用することができる。本発明の目的に照らして、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、及びこれらの混合物は、特に好ましい。
【００１０】
また、浸透促進剤は、当該技術で周知である。「浸透促進剤」は、一般に、皮膚に浸透する薬物又は活性成分の送達を促進すると知られている薬剤である。また、これらの薬剤は、透過促進剤、浸透補助剤、及び吸収促進剤と称されている。この分類の薬剤には、薬物の溶解性と拡散性を改善する機能を有するものと、角質層の能力を変化させて水分を保持するか、皮膚を軟化させるか、皮膚の浸透性を改善するか、浸透助剤又は毛包オープナーとして作用するか、或いは境界層のような皮膚の状態を一時的に変化させることによって経皮吸収を改良するものと、を含む、様々な作用機序を有するものが挙げられる。本発明に適する浸透促進剤は、脂肪酸の官能基誘導体であってよく、脂肪酸の等配電子変種、又は脂肪酸のカルボキシル官能基の非酸性誘導体、若しくはその等配電子変種を含む。一実施形態において、脂肪酸の官能基的誘導体は、アルコール、ポリオール、アミド、及びこれらの置換誘導体のように、−ＣＯＯＨ基がその官能基的誘導体で置換された不飽和アルカン酸である。用語「脂肪酸」は、４〜２４個の炭素原子を有する脂肪酸を意味する。浸透促進剤の非限定的な例として、イソステアリン酸、オクタン酸、及びオレイン酸のようなＣ８〜Ｃ２２脂肪酸と、オレイルアルコール及びラウリルアルコールのようなＣ８〜Ｃ２２脂肪アルコールと、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、及びラウリン酸メチルのようなＣ８〜Ｃ２２脂肪酸の低級アルキルエステルと、アジピン酸ジイソプロピルのようなＣ６〜Ｃ８二酸のジ（低級）アルキルエステルと、モノラウリン酸グリセリルのようなＣ８〜Ｃ２２脂肪酸のモノグリセリドと、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルと、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールと、ジエチレングリコールモノエチルエーテル等のグリコールエーテルと、ジエチレングリコールモノメチルエーテルと、ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテルと、ポリエチレンオキシドモノメチルエーテルと、ポリエチレンオキシドジメチルエーテルと、ジメチルスルホキシドと、グリセロールと、酢酸エチルと、アセト酢酸エステルと、ピロリドン及びＮ−アルキルピロリドンと、テルペンと、ヒドロキシ酸と、尿素と、精油と、これらの混合物が挙げられる。好ましい例には、ミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。これらの浸透促進剤はいずれも、単独又は組み合わせにより、例えば２又は３種類の異なる浸透促進剤を使用することもできる。
【００１１】
水性媒体は、当該技術で周知である。本発明の別の態様によると、前記水性媒体は、水以外にも、例えば、少なくとも１つの緩衝剤のようなｐＨ調節に有用な成分を含む。緩衝剤、とりわけ薬理学的に許容できる緩衝剤は、当該技術で周知である。一態様において、前記水性媒体は、好ましくは、クエン酸ナトリウム及び／又はクエン酸カリウム等のクエン酸塩緩衝剤、トリスマレイン酸塩等のトリス緩衝剤、セーレンセンの緩衝剤、二塩基又は一塩基リン酸ナトリウム等の二塩基性又は一塩基性リン酸塩を含むリン酸塩緩衝剤からなる群から選択される少なくとも１種類の緩衝剤を含む。
【００１２】
別の態様において、本発明の医薬組成物は、塩基を更に含む。好適には、前記塩基は、好ましくは、薬理学的に許容できるトリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、アルギニン、アミノメチルプロパノール又はトロメタミン、及びこれらの混合物からなる群より選択されることが好ましい。前記医薬組成物のｐＨが、経皮投与について最適化されていない場合、例えば、前記ゲル化剤が、少なくとも１種類のアクリル酸系ポリマーを含む場合、前記塩基は、ヒトの皮膚への局所塗布用の前記医薬組成物を中和させる。更に、前記塩基（中和剤）は、電荷の中和及びポリマー塩の形成の際に、ポリマー鎖の膨潤を最適にする。とりわけ前記ゲル化剤が、アクリル酸系ポリマーを含む場合、前記塩基は、好ましくは、トリエタノールアミンを含む。また、本発明による医薬組成物において、最適な粘度が得られることを可能にする。組成物の最終ｐＨを望ましいものにするため、とりわけ、組成物中に存在する前記ゲル化剤の性質と組成物中のアルコール含有量に応じて、組成物中の前記塩基の適量を選択する方法は、当業者に周知である。例えば、カルボマー及び／又はアルコールの含有率が高い場合、塩基として適量のトロメタミン及び／又はＮａＯＨを用い、組成物の最終ｐＨを望ましいものにすることができる。塩基／ゲル化剤の比は、好ましくは１０：１〜０．１：１、より好ましくは７：１〜０．５：１、更により好ましくは４：１〜１：１である。
【００１３】
特に明記しない限り、パーセント（％）は、組成物の全重量に対する重量を意味する。本願明細書におけるアルコールの量は、無水エタノール等の無水アルコールの含有量を意味する。
【００１４】
一態様において、前記医薬組成物は、０．１０５−０．９５０％、好ましくは、０．１０５−０．１９５％、より好ましくは、０．１０５−０．１８５％、より好ましくは、０．１０５−０．１７５％、より好ましくは、０．１０５−０．１６５％、より好ましくは、０．１０５−０．１５５％、より好ましくは、０．１０５−０．１４５％、より好ましくは、０．１０５−０．１３５％、より好ましくは、０．１０５−０．１２５％、より好ましくは、０．１０７−０．１１９％、より好ましくは、０．１１１−０．１１８％、より好ましくは、０．１１２−０．１１７％、更により好ましくは、０．１１３−０．１１６％、最も好ましくは、０．１１４−０．１１５％の４−ＯＨＴを含む。
【００１５】
別の態様において、前記医薬組成物は、０．２０５−０．９５０％、好ましくは、０．２１０−０．９００％、より好ましくは、０．２１５−０．８００％、更により好ましくは、０．２２０−０．７５０％、更により好ましくは、０．２２０−０．７００％、更により好ましくは、０．２２０−０．６００％、更により好ましくは、０．２２０−０．５００％、更により好ましくは、０．２２０−０．４００％、最も好ましくは、０．２２０−０．３５０％の４−ＯＨＴを含む。
【００１６】
本発明の別の態様において、前記医薬組成物は、４０−８０％、好ましくは、４５−７５％、より好ましくは、５０−７５％、更により好ましくは、５５−７５％、最も好ましくは、６０−７５％の少なくとも１種類のアルコールを含む。
【００１７】
本発明の別の態様において、前記Ｃ２−Ｃ６アルコールは、エタノール、プロパン−１−オール、及びプロパン−２−オール、並びにそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、前記Ｃ２−Ｃ６アルコールは、エタノールである。
【００１８】
本発明の別の態様において、前記医薬組成物は、０．１−５．０％、好ましくは、０．１５−４．５％、より好ましくは、０．２−４．０％、更により好ましくは、０．２５−３．５％、更により好ましくは、０．３−３．０％、更により好ましくは、０．４−２．５％、更により好ましくは、０．５−２．０％、最も好ましくは、約０．５−１．５％の少なくとも１種類のゲル化剤を含む。
【００１９】
本発明の別の態様において、前記ゲル化剤は、セルロースエステル及び誘導体（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体）、並びにそれらの混合物を含むセルロース化合物の群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む。好ましくは、前記ゲル化剤は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、前記ゲル化剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ）を含む。
【００２０】
本発明の別の態様において、前記医薬組成物は、０．１−５．０％、好ましくは、０．１５−４．５％、より好ましくは、０．２−４．０％、更により好ましくは、０．２５−３．５％、更により好ましくは、０．３−３．０％、更により好ましくは、０．４−２．５％、更により好ましくは、０．５−２．０％、最も好ましくは、約０．５−１．５％の少なくとも１種類の浸透促進剤を含む。
【００２１】
本発明の別の態様において、前記医薬組成物は０．４−２．０％、好ましくは、０．５−１．９％、より好ましくは、０．５−１．８％、更により好ましくは、０．５−１．７％、更により好ましくは、０．５−１．６％、更により好ましくは、０．５−１．５％、更により好ましくは、０．６−１．４％、更により好ましくは、０．７−１．３％、更により好ましくは、０．８−１．２％、最も好ましくは、約０．９−１．１％、又は１．０％のミリスチン酸イソプロピルを含む。
【００２２】
本発明による組成物は、数種類の浸透促進剤を含むことができる。
【００２３】
本発明の別の態様において、前記医薬組成物は２０−５０％、好ましくは、２０−４０％の水性媒体を含む。
【００２４】
本発明の別の態様において、前記水性媒体は、好ましくは、少なくとも１種類の緩衝液、特にリン酸塩緩衝液を含む。
【００２５】
本発明の別の態様において、前記医薬組成物のｐＨは、好ましくは、７−１１、より好ましくは、７．５−１０．５、更により好ましくは、８．０−１０．０、更により好ましくは、８．５−１０．０、最も好ましくは、約８．５−９．５である。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、０．２０５−０．９５０％（それぞれ０．１０５−０．９５０％）の４−ＯＨＴと、４０−８０％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．１−５．０％の少なくとも１種類のゲル化剤、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．１−５．０％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−５０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、０．２１０−０．９００％（それぞれ０．１０５−０．１８５％）の４−ＯＨＴと、４０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．１５−４．５％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．１５−４．５％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、０．２１５−０．８００％（それぞれ０．１０５−０．１６５％）の４−ＯＨＴと、４５−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．２−４．０％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．２−４．０％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．７５０％（それぞれ０．１０５−０．１４５％）の４−ＯＨＴと、４５−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．２５−３．５％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．２５−３．５％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．７００％（それぞれ０．１０５−０．１２５％）の４−ＯＨＴと、５０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．３−３．０％の少なくとも１種類のゲル化剤と，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．３−３．０％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．６００％（それぞれ０．１１１−０．１１８％）の４−ＯＨＴと、６０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．４−２．５％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．４−２．５％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．５００％（それぞれ０．１１２−０．１１７％）の４−ＯＨＴと、６０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．５−２．０％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．５−２．０％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．４００％（それぞれ０．１１３−０．１１６％）の４−ＯＨＴと、６０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．５−１．５％の少なくとも１種類のゲル化剤と、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．５−１．５％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．３５０％（それぞれ０．１１４−０．１１５％）の４−ＯＨＴと、６０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．５−１．５％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．５−１．５％の少なくとも１種類の浸透促進剤と、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、０．２０５−０．９５０％（それぞれ０．１０５−０．９５０％）の４−ＯＨＴと、４０−８０％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．１−５．０％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．４−２．０％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−５０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、０．２１０−０．９００％（それぞれ０．１０５−０．１８５％）の４−ＯＨＴと、４０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．１５−４．５％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．５−１．８％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、０．２１５−０．８００％（それぞれ０．１０５−０．１６５％）の４−ＯＨＴと、４５−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．２−４．０％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．６−１．４％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．７５０％（それぞれ０．１０５−０．１４５％）の４−ＯＨＴと、４５−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．２５−３．５％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．５−１．５％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．７００％（それぞれ０．１０５−０．１２５％）の４−ＯＨＴと、５０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．３−３．０％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．６−１．４％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．６００％（それぞれ０．１１１−０．１１８％）の４−ＯＨＴと、６０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．４−２．５％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．７−１．３％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．５００％（それぞれ０．１１２−０．１１７％）の４−ＯＨＴと、６０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．５−２．０％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．８−１．２％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．４００％（それぞれ０．１１３−０．１１６％）の４−ＯＨＴと、６０−７５％の少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール，好ましくは、エタノールと、０．５−１．５％の少なくとも１種類のゲル化剤，好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと、０．９−１．１％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、０．２２０−０．３５０％（それぞれ０．１１４−０．１１５％）の４−ＯＨＴと、６０−７５％のエタノール、０．５−１．５％のヒドロキシプロピルセルロースと、０．４−２．０％のミリスチン酸イソプロピルと、２０−４０％の水性媒体とを含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
更に、前記医薬組成物は、塩、緩和剤、安定剤、抗菌剤、芳香剤、及び／又は噴射剤を含む通常の医薬品添加物を含むことができる。前記医薬組成物は、少なくとも１種類の有効成分を更に含むこともできる。
【００４５】
また、本発明は、本発明による前記医薬組成物を含む経皮性又は経皮的の送達に有用なゲルを提供する。従って、本発明は、４−ＯＨＴ含有水性アルコールゲルもまた目的とする。
【００４６】
他の実施形態において、本発明は、前記医薬組成物又は前記水性アルコールゲルを含有する服用パケット、単位剤形用パケット又は多回投与用パケットを提供する。好都合には、このような前記医薬組成物の調節によって、患者への塗布が容易になる。従って、これらのパケットの形態が塗布計画（例えば毎日投与又は毎週投与）を反映してもよい。
【００４７】
他の実施形態は、前記医薬組成物又は前記水性アルコールゲルを含有する、例えば手動ポンプ又は弁を備えたディスペンサーを提供する。このようなディスペンサーは、塗布される組成物の量に応じて投薬量の変化させることができる。
【００４８】
一実施形態において、前記パケット又はディスペンサーには、その使用方法の注意書きを付記してもよい。
【００４９】
本発明の医薬品組成物、ゲル、パケット、及び容器は、様々な症状及び／又は疾患の治療に有用である。
【００５０】
本願明細書における用語「治療する」又は「治療」は、哺乳類の抑うつ障害に関連する症状、障害、又は疾病の治療を意味し、限定されるものではないが、その症状、障害、又は疾病に罹患しやすいが、その症状、障害、又は疾病に罹患しているとは未だ診断されていない被検者において、その症状、障害、又は疾病の発症を予防すること、その症状、障害、又は疾病を阻害、例えば、その症状、障害、又は疾病の発症を抑止すること、その症状、障害、又は疾病を軽減、例えば、その症状、障害、又は疾病を後退させること、或いは、その疾病又は障害に起因する症状を軽減、例えば、その疾病もしくは障害の症状を停止させることが挙げられる。
【００５１】
症状、障害、又は疾病に関連する用語「予防する」又は「予防」は、症状、障害、又は疾病が発症していない場合はそれらを発症させず、その症状、障害、又は疾病が発症している場合は、更に症状、障害、又は疾病を発生させないことを意味する。
【００５２】
とりわけ、本発明の医薬組成物、ゲル、パケット、及び容器は、緻密な乳房組織に関する症状を治療する及び／又は予防するのに有用である。高密度の乳房組織は、乳癌リスクの予測因子であり、マンモグラフの診断感度を低下させることから、これは、癌の検出及び診断にとって大きな問題である。前記緻密な乳房組織は、散在性又は結節性であり得る。
【００５３】
本発明の医薬組成物、ゲル、パケット、及び容器は、良性の乳房疾病を治療及び／又は予防するのに有用である。良性の乳房疾病は、通常、乳房組織における一連の一般的な非悪性の異常群を意味する。この異常には、明確な組織学的特徴を有する多数の病変が含まれ、増殖性又は非増殖性に分類することができる。本方法によって治療可能な良性乳腺疾患には、腺疾患、嚢胞、管拡張症、線維腺腫、線維症、過形成、異形成、及び他の線維嚢胞性変化が挙げられる。この疾病の各々は、有病率により「変化」又は「症状」と称されることが多く、明確な組織学的及び臨床的特徴を有する。腺疾患とは、全般的な乳腺の疾患を言う。典型的に、乳腺小葉の拡大によって通常よりも腺が多く含まれることを意味する。「硬化性腺症」又は「線維症」において、拡大した小葉は、瘢痕状線維組織によって変形する。嚢胞は、流体又は半固体物質で満たされた異常な嚢であり、乳房上皮細胞に覆われ、小葉構造から発達する。それらは、乳房腺内の過剰な流体として始まるが、周りの乳房組織を拡張させるまで成長し、疼痛を引き起こす場合がある。線維性嚢胞は、大量の線維性結合組織に包囲された又はその中に存在する嚢胞性病変である。管拡張症とは、脂質と細胞残屑による乳管の拡張を言う。管破裂は、顆粒球と形質細胞による湿潤を引き起こす。線維腺腫は、腺上皮に由来し、増殖型線維芽細胞と結合組織の顕著な間質を含む良性腫瘍を意味する。線維症は、単に、乳房中の線維組織の突出を意味する。過形成は、腫瘍形成なしに、複数層の細胞が基底膜で覆われる細胞の過成長を意味する。過形成は、乳房組織の体積を増加させ、「上皮過形成」は、乳管と小葉で覆われる細胞が関与し、用語「管過形成」と「小葉過形成」を生じさせる。組織学的判断に基づいて、過形成は、「定型」又は「非定型」を特徴とすることができる。異形成は、ある種類の分化組織が別な種類の分化組織に変化する現象を意味する。異形成は、環境変化に起因することが多く、細胞がその変化に適切に抵抗することである。
【００５４】
本発明の医薬組成物、ゲル、パケット、及び容器は、過剰瘢痕化、ケロイド瘢痕、及び肥大性瘢痕等の瘢痕を予防及び／又は治療するのに有用である。「過剰瘢痕」又は「過剰瘢痕化」とは、一般に、異常な創傷治癒に起因する緻密な線維組織の過成長を意味する。過剰瘢痕は、通常の創傷治癒にとって必要以上に成長し、細胞、コラーゲン、及び／又はプロテオグリカンの過剰産生を特徴とする。ケロイド瘢痕は、緻密な線維組織が元の創傷又は切断の境界を超えて広がる過剰瘢痕であり、通常、自然に退行しない。ケロイドは、他の肥大性瘢痕に外面的に類似することが多いため、瘢痕がケロイドか否かの判断は、困難である。しかしながら、ケロイドには、識別可能な組織学的特徴がある。こうした特徴のひとつには、高密度の線維芽細胞と、高度に組織化された独特な配向で一方向性のコラーゲン原線維を含むコラーゲン小結節である。更に、ケロイドは、脈管構造が豊富であり、葉間の細胞密度が高く、上皮細胞層が厚い。肥厚性瘢痕は、緻密な線維組織が、創傷又は切開の境界を超えて広がらない過剰瘢痕である。肥厚性瘢痕は、通常の創傷治癒にとって必要以上に広くなる傾向にある。組織学的に、肥厚性瘢痕のコラーゲン線維は、ケロイドより組織化され、その粘液基質は少量である。肥大性病変は、一軸方向に配向した細胞外基質と細胞からなる無作為的に分布した組織束を特徴とする。
【００５５】
本発明の医薬組成物、ゲル、パケット、及び容器は、女性化乳房を治療するのに有用である。女性化乳房は、一般的な病態であり、多くは基礎疾患から二次的に発症し、若年男性と成人男性において、良性で場合により疼痛を伴う乳組織の増殖を示す。
【００５６】
本発明の医薬組成物、ゲル、パケット、及び容器は、乳癌、特に非侵襲性の乳癌を予防及び／又は治療するのに有用である。
【００５７】
本発明の医薬組成物、ゲル、パケット、及び容器は、乳房痛を治療するのに有用である。乳房痛は、「乳痛」又は「乳房痛」とも称され、女性たちが一般開業医に相談する最も一般的な乳房の問題となる。その重症度は様々であるが、乳房痛は、一般的な日常活動を妨げ、それに悩まされる個体が活動できないようにさえしてしまうほど、長期の激痛を伴う場合がある。乳房痛は、３種類の疼痛の一般的原因、即ち、（１）乳房の周期的疼痛、（２）乳房の非周期的疼痛、及び（３）乳房外の疼痛に分類することができる。乳房の周期的疼痛は、月経周期の黄体期においてエストロゲン依存性血管変化によって生じる生理的な乳房拡大に起因し、閉経前の女性の多くに影響を与える。また、乳房の周期的疼痛は、エストロゲン補充療法中の用量依存的作用によって閉経後の女性に再発することがある。乳房の非周期的疼痛は、その名称が示唆するように、月経周期に関連しない乳房の疼痛を意味する。硬化性腺症、Ｔｉｅｔｚ症候群、及び稀に乳癌を含む多くの症状によって乳房の非周期的疼痛が生じる。最後に、乳房外乳房痛には、例えば、患者の乳房の下にある筋肉又は肋骨から疼痛が生じるような他の原因による乳房の疼痛が挙げられる。
【００５８】
また、本医薬組成物とゲルは、別な活性剤との「併用療法」に使用することもできる。
【００５９】
また、別の態様において、本発明は、少なくとも１種類の上述の適応症の治療のための経皮塗布用の医薬製品を調製するための本発明のゲル又は溶液の使用に関する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、治療方法に関する。
【００６１】
一実施形態において、その方法は、それを必要とする被検者に４−ＯＨＴを局所投与する工程を含む。
【００６２】
一態様によると、本発明の医薬組成物又はゲルは、徴候に応じて、乳房の一方又は双方又は瘢痕に塗布される。
【００６３】
４−ＯＨＴの薬用量は、当業者によって調節することができる。乳房皮膚に塗布する場合、４−ＯＨＴの薬用量、０．５０〜３．０ｍｇ／日／乳房、好ましくは０．６０〜２．５ｍｇ／日／乳房、より好ましくは０．７５〜２．３ｍｇ／日／乳房、更により好ましくは１．０〜２．０ｍｇ／日／乳房である。理想的には、組成物（ゲル）の単位用量は、約０．５〜約３．５ｇであり、この量は、本発明のゲルにおける薬物動態学的直線性の概算範囲を表す。３．５ｇを超える場合、薬物動態学的可変性に加えて患者の服薬遵守が制限することがわかった。更に、約０．５ｇより少ないと、薬物動態が非線形性となる。より好ましくは、ゲルの単位用量は、約０．７５ｇ、更には約１ｇよりも多い。
【００６４】
瘢痕の場合、薬用量は、０．２５〜３．０μｇ／ｃｍ２、好ましくは０．５〜２．５μｇ／ｃｍ２、より好ましくは１．０〜２．０μｇ／ｃｍ２である。
【００６５】
本発明の医薬組成物と方法は、患者、とりわけ女性に、特に高用量を考慮しながら、容易で再現的な服薬遵守を可能にする範囲において特に有用である。本願明細書で用いられる高用量は、１ｍｇ以上の４−ＯＨＴの用量、好ましくは２ｍｇ以上の４−ＯＨＴの用量と理解される。
【００６６】
こうした高用量の４−ＯＨＴについて、患者に送達されるゲルの実際の量は、塗布に使用される皮膚の表面積（例えば、乳房の大きさ）に関係なく適切である。言い換えると、ある程度において、患者の服薬遵守は、塗布に使用される皮膚の面積（例えば、乳房又は瘢痕の大きさ）に依存しない。一方、他の濃度が低い製剤において、患者に実際に送達される用量は、塗布される皮膚の面積に依存するため、適切な服薬遵守が行われなくなる可能性がある。
【００６７】
別の態様において、本発明は、本発明による前記医薬組成物又はゲルを調製する方法を提供する。
【００６８】
一態様において、前記方法は、少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール及び少なくとも１種類の浸透促進剤を含有する混合物を調製する工程を含む。
【００６９】
別の態様において、前記方法は、所望量の４−ＯＨＴを加えて混合する工程を含む。
【００７０】
別の態様において、前記方法は、少なくとも１種類のゲル化剤を加えて混合する工程を含む。
【００７１】
別の態様において、前記方法は、少なくとも１種類の水性媒体を加えて混合する工程を含む。
【００７２】
別の態様において、前記方法は、少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール及び少なくとも１種類の浸透促進剤を含有する混合物を調製する工程と、
所望量の４ＯＨＴ及び混合する工程と、
少なくとも１種類のゲル化剤を加えて及び再び混合する工程と、
少なくとも１種類の水性媒体を加えて再び混合する工程を含む。
【００７３】
当業者は、このような工程及び対応する技術に精通しており、前記方法の実施を開始する方法を理解している。
【００７４】
本発明の利点は、単なる例証として示し、限定されない以下の実施例から明らかとなる。
【００７５】
当業者は、本発明が、上記の任意の複数の好ましい特徴を組み込むことができることを認識するであろう。
【００７６】
本願明細書に記載の引用文献はいずれも、全体として、参照として組み込まれる。当業者に自明で、本発明の範囲及び精神にある本発明の他の実施形態は、本願明細書では示されていない。本発明の実施は、他に示していなければ、当該分野の技術の中で、薬理学及び薬剤学の従来技術を採用する。
【実施例】
【００７７】
実施例１ 医薬組成物（ゲル）の調製
様々な医薬組成物を調製した。
【表１】
※ｄｉｌｕｔｅｄ １：４ → １：４希釈、ｑ．ｓ． →１００ｇとなるまで添加
ＥＰ：ヨーロッパ薬局方、ＵＳＰ：米国薬局方
【００７８】
４−ＯＨＴを含有する組成物を、多段階混合工程に従って製造した。
【００７９】
端的には、浸透促進剤（ここでは、ミリスチン酸イソプロピル）とアルコール（ここでは、エタノール）を混合し、次いで、その混合物に所望の量の４−ＯＨＴを添加し、次いで、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦ）を混合した。工程の最後に、製剤に水性媒体（ここでは、緩衝水溶液）を混合した。得られた生成物を、タービンによって容器／密封システムに移した。この製剤は、光感受性であるため、この製剤原料が関与する工程は、安全光下で行った。
【００８０】
リン酸塩緩衝水溶液ｐＨ７の調製
１０００ｇのｐＨ７のリン酸塩緩衝水溶液を得るため、０．８５ｇのＫＨ２ＰＯ４及び３．４６ｇのＮａＨＰＯ４を秤量し、１０００ｇの純水で希釈した。この溶液をポータブルミキサーで少なくとも１０分間混合した。
第１ミキサータンクをチェックし、適切な洗浄処理が行われたことを確認した。
８００ミリバールの減圧下で、混合せずに、アルコールをミキサータンクに添加した。 このタンクにミリスチン酸イソプロピルを添加した。賦形剤の容器をアルコールで洗浄した。
安全光を点灯し、室内光を消灯した。４−ＯＨＴをミキサータンクに装填し、容器をアルコールで洗浄した。
この溶液を、タービンを２０００ｒｐｍ、スクレーパを４０ｒｐｍで、２０分間にわたって混合した。
８００ミリバールの減圧下で、タービンを２０００ｒｐｍで、ミキサータンクに、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦ）を充填した。操作の最後にタービンを停止した。
【００８１】
他の方法を用い、即ち、タービンを２０００ｒｐｍで２０秒間及び６００ｒｐｍで２０秒間、スクレーパを４０ｒｐｍ／分で材料を２０分間混合した。操作の最後にタービンを停止した。
８００ミリバールの減圧下で、スクレーパを４０ｒｐｍ／分で、リン酸塩緩衝液を、ミキサータンクに移した。他の方法、即ち、タービンを２０００ｒｐｍで２０秒間及び６００ｒｐｍで２０秒間、スクレーパを４０ｒｐｍ／分で生成物を２０分間混合した。操作の最後にタービンを停止した。
ミキサータンクを、徐々に１００ミリバールまで減圧し、即ち、第１工程で２５０ミリバール、第２工程で１５０ミリバール、第３工程で１００ミリバールにした。スクレーパを４０ｒｐｍ／分で１００ミリバールの減圧下で２分間保持した。
スクレーパを４０ｒｐｍ／分で生成物を１０分間混合した。操作の最後にスクレーパを停止した。
余分な空気の混入を避けるため、抽出タービンを経て、カバーを備えたステンレス鋼タンクの中にゲルを移した。ゲルを移しながら、サンプリングをした。
【００８２】
このようにして得られたゲルは、安定性があり、無色透明からやや乳白色であった。
【００８３】
実施例２
インビトロの吸収検討
材料と方法
４−ＯＨＴゲル
放射標識の４−ＯＨＴ（３Ｈ）を、上記の医薬組成物の調製に使用した。
０．０５７％、０．１１４％、及び０．２２８％の４−ＯＨＴ濃度に組成物（ゲル）を調製した。
【００８４】
インビトロの皮膚吸収
原理
皮膚への吸収によって投与される生存液（レセプター液）に真皮が接触するように、静置型フランツ拡散セル（フランツセル）に配置して、ヒトの腹部皮膚分節の生検によるインビトロの経皮吸収を定量的に検討した。
【００８５】
セル
皮膚生検標本はセルの２つの部分との間に水平に設置され、２つの区画を区切る：
−一方の表皮側の区画は、ガラス製のシリンダー（正確な１．７７ｃｍ２の領域を有し、皮膚の上側に配置される）；
−他方は真皮側であり、外皮の下部面に位置し、横方向の収集ポートを有する一定体積の貯蔵ポートを含む。
この２要素は、クランプを用いて組み立てた。
下部区画（真皮）には、１５ｇ／Ｌのウシ血清アルブミン添加した９ｇ／Ｌの塩化ナトリウムからなるレセプター液体を満たす。各時点で、側部収集部から生存液を全体的に抽出し、新鮮な液体に置換した。
セルの下部を３７℃に温度調節した。受容体の流体の温度と内容物の均一性は、撹拌（磁気スターラー）によって維持した。上部（上皮区画）は、外側に曝されているため、上皮表面が実験室の空気に曝された。
【００８６】
ヒトの腹部皮膚分節の皮膚生検のサンプル
これらは、ヒトの腹部皮膚から、形成外科による白人ドナーからのサンプルであった。使用前に、皮膚を−２０℃で保存した。付着した皮下脂肪を小刀で除去し、デルマトームを用いて皮膚を約０．５ｍｍの厚さにした。検査される各々の製剤及び各々の容量に対して１２セルのフランツセルを用意し、３種類の異なるドナーの皮膚サンプルを１２セルの間に均等に分配した。
【００８７】
一般的なプロトコル
フランツセルを、検査される製剤を添加する前日に、通常どおり設置した。
上皮区画を、実験室の空気に接触させ、真皮区画を３７℃に温度調節し、皮膚を、アルブミネート入り生理学的血清に約１７時間にわたって接触させた。
所望量のゲルを（５μＬ、１０μＬ、又は２０μＬ）、ガラスシリンダーで区切られた表皮の表面全体に、マイクロピペットを用いて塗布した。真皮区画に含有される液体のサンプリングは、２４時間目に、側部収集ポートから行った。
【００８８】
放射能測定
粒子カウンターのＰａｃｋａｒｄ−ｔｒｉｃａｒｂ ２９００ＴＲを用い、液体シンチレーションにより検出した。
【００８９】
放射性サンプルの調製
拡散セルの下部区画からサンプリングした受容体の液体を、１５ｍＬの液体シンチレーションカクテル（Ｐｉｃｏｆｌｕｏｒ ４ＯＲ、Ｐａｃｋａｒｄ）に直接入れ、放射能測定を行った。
【００９０】
放射能測定
各サンプルの真の活性を示す１分間あたりの崩壊度（ｄｐｍ）を得るため、クエンチングを考慮しながら、外部較正の方法により測定速度を較正した。バックグラウンドを減算し、各サンプルのｃｐｍを求めた。各シンチレーション液体に関する特定のクエンチング曲線を作成した。結果を、適切に較正した測定希釈速度から求め、投与量に対するサンプル中の物質の重量又は百分率で表す。
【００９１】
プロトコル
組成物中の４−ＯＨＴの所与の濃度と、皮膚に塗布された組成物の所与の容量について、１１〜１２の実験測定の平均値と併せて標準偏差（Ｓｄ）で表す。
【００９２】
結果
フランツセルにおけるインビトロの４−ＯＨＴ調製
２４時間におけるレセプター液体中の４−ＯＨＴ量の平均値±Ｓｄ
【表２】
※ Ｓｄ →標準偏差
【００９３】
例えば、上記の表において、「１１４ｍｇ／１０μＬ」は、「１．７７ｃｍ２の皮膚表面への１０μＬのゲル製剤の塗布」を意味し、前記ゲル製剤は、１００ｇのゲルあたり１１４ｍｇの４−ＯＨＴを含む（０．１１４％の４−ＯＨＴ）。
【００９４】
上記の結果は、４−ＯＨＴの吸収量が、等量塗布される４−ＯＨＴの０．０５７％組成物より、０．１１４％及び０．２２８％の組成物で極めて良好にコントロールされたことを示した。０．０５７％組成物について、塗布量を４倍（５μＬから２０μＬ）に増加させるのみで、吸収率は、予想外に約５倍増加した。つまり、４−ＯＨＴの塗布量を４倍に増加しただけで、４−ＯＨＴの吸収量が２３．５倍増加（塗布容量は５μＬから２０μＬに増加）するという結果をもたらした。換言すると、４−ＯＨＴの塗布量を４倍に増やすと、実吸収量は、その２３．５倍であった。結論として、０．０５７％組成物を用いると、４−ＯＨＴの吸収量は大幅に変動し、吸収量は、塗布容量に対して非線形的であった。この効果は、０．１１４％及び０．２２８％の組成物の場合では著しく減少した。
【００９５】
例えば、０．２２８％組成物において、塗布容量が４倍増加（５μＬから２０μＬ）することにより、４−ＯＨＴの吸収率が穏やかに増加（約３倍）し、４−ＯＨＴの吸収量がわずか１６．６倍増加した。
【００９６】
この特徴は、本発明の組成物が乳房への塗布に特に好適であり、上記の実験は、４−ＯＨＴの吸収量変化が、０．０５７％組成物と比較し、０．１１４％と０．２２８％の組成物では容量に対してより小さいことを示した。
【００９７】
上記の実験は、いずれも同一の皮膚表面積（１．７７ｃｍ２）について行った。このため、このプロトコルは（同一皮膚面積に対してゲル塗布容量を変化させる）、様々な皮膚表面積に対して同量のゲルを塗布した場合の結果を反映した。これは、正確には、組成物が乳房皮膚に塗布される場合の課題である。
【００９８】
好適には、本発明の組成物は、即ち、塗布した同一薬用量（高用量）に対して０．２２８％及び０．１１４％の組成物を用いることによって、患者による服薬遵守の改善を可能にし、塗布される組成物／ゲルの量を減少させることによって、１日２回ではなく、１日１回の塗布を必要とする。期待されるように、４−ＯＨＴの同量の塗布（１０μＬの０．１１４％製剤又は５μＬの０．２２８％製剤のいずれか）によって、４−ＯＨＴの同様量の吸収量となる（３４±２４対２０±１４、ｐ＞０．０５、Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ）。しかしながら、上記のような高用量の０．０５７％製剤の場合の非線形的な増加吸収を考慮し、０．０５７％製剤の２０μＬ又は０．１１４％製剤の１０μＬを使用した同量の４−ＯＨＴの塗布によって、４−ＯＨＴの有意に異なる吸収量（７４±３５対３４±２４、ｐ＝０．００４、Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ）となり、同様に、０．０５７％製剤の２０μＬ又は０．２２８％製剤の５μＬを使用した同量の４−ＯＨＴの塗布によって、４−ＯＨＴの有意に異なる吸収量となった（７４±３５対２０±１４、ｐ＝０．００１、Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ）。このように、乳房のサイズが小さい患者に厚層下に０．０５７％製剤を塗布（１．７７ｃｍ２のフランツセルあたり２０μＬに相当）する場合、広い皮膚表面積に対して同量／容量で同一製剤が塗布される患者と比較して過剰暴露であると理解することができる。従って、乳房のサイズが小さい患者は、本発明の組成物によって適切な服薬遵守が提供されるため、本発明による製剤の恩恵を受ける。
【００９９】
実施例２
インビボ吸収検査
プロトコル
本検査は、規則的な月経周期である３２人の女性の種々の４−ＯＨＴの用量レベルでの非盲検であった。女性らに対して、用量を無作為選択し（４−ＯＨＴの日用量は、群Ａと群Ｂに対して１ｍｇ、群Ｃには２ｍｇ群Ｄに対して４ｍｇ）、２１日間毎朝、女性らの乳房に塗布した。
【０１００】
実施例１に記載のように、４−ＯＨＴを、０．２２８重量％の水性アルコールゲル（検査される４−ＯＨＴの日用量：１日１ｍｇ（群Ｂ）又は４ｍｇ（群Ｄ））、若しくは０．０５７重量％の水性アルコールゲル（検査される４−ＯＨＴの日用量：１日１ｍｇ（群Ａ）又は２ｍｇ（群Ｃ））で製剤化した。
【０１０１】
血漿中最大濃度の時間（ｔｍａｘ）、血漿中最大濃度（Ｃｍａｘ）、２４時間及び血漿中濃度が最終測定できるときまでの時間曲線に対する血漿中濃度下の面積（ＡＵＣ０〜２４とＡＵＣｔｌａｓｔ）、及び無限大時間までの外挿値（ＡＵＣｏ ∞）を最終投薬日（第２１日）に評価した。
【０１０２】
結果
４−ＯＨＴの用量、１ｍｇ、２ｍｇ、及び４ｍｇ各々を複数回投与後、第１４日と第２０日との間は安定状態となった。
【０１０３】
１ｍｇ（０．０５７％ゲル）、１ｍｇ（０．２２８％ゲル）、２ｍｇ（０．０５７％ゲル）、及び４ｍｇ（０．２２８％ゲル）の用量群に各々投薬した後、平均で、１２．８、６．０、１１．８、及び３．５時間後に、最終用量後の最大濃度となった。しかしながら、個々のｔｍａｘ値は、極めて変動し、０〜２４時間であった。極めて変動するｔｍａｘは、（明確なピーク濃度がない）濃度時間プロフィルが平坦的であることを反映する。
【０１０４】
Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍＬ）とＡＵＣ０〜２４（ｐｇ＊時間／ｍＬ）を下記の表に示す。
【表３】
ゲル０．０５７％＝０．０５７％の４−ＯＨＴを含むゲル
ゲル０．２２８％＝０．２２８％の４−ＯＨＴを含むゲル
【０１０５】
これらの結果について以下に注釈をする。
【０１０６】
（ＡＵＣで表される）４−ＯＨＴの吸収量が変動的であることを考慮し、２ｍｇの用量と４ｍｇの用量との間で用量に比例し（群Ｄの結果に対する群Ｃの結果を参照）、ゲルの容量が極めて大量（両方の乳房で７ｇ）であるため、０．０５７％ゲルを４ｍｇ用量１回／日で塗布することは不可能であるため、０．２２８％のゲルによって、適量のゲルと、低濃度のゲル（２＊９９８ｐｇ＊時間／ｍＬ、群Ｃの吸収量の２倍）の理論的吸収量に類似量である適量吸収量（２８１０ｐｇ＊時間／ｍＬ、群Ｄ）が好適に提供され、これは、上記のインビトロ結果と一致し、これらの濃度のゲルで、適量のゲル（１０μＬと５μＬ）に対する４−ＯＨＴの類似吸収量となることを示す（吸収量が用量に比例）。
【０１０７】
用量の比例性は、上記のとおり観察されるが、０．２２８％ゲルについて、１ｍｇと４ｍｇの４−ＯＨＴとの間で予想外で線形的ではなく（２８１０ｐｇ＊時間／ｍＬ÷４≠３８３ｐｇ＊時間／ｍＬ、群Ｄの結果に対する群Ｂの結果を参照、群Ｄの用量は群Ｂの４倍であるが、群Ｄの吸収量は群Ｂの４倍ではない）、これは、吸収量を左右するゲルの量を示すインビトロのデータと一致し、過剰量のゲルが非線形的に吸収量に左右することを実証するが、この場合、乳房に塗布されるゲルの量は過剰量ではなく、これにより、このインビボのデータは、極めて少量のゲル（０．４４ｇ）にもかかわらず、驚くべき結果を与えた。
【０１０８】
上記の結果の結論は、限定範囲（乳房）に塗布される２種類のゲル（０．０５７％と０．２２８％）に対する同一の薬用量１ｍｇの吸収が同等ではなく、ゲル／ｃｍ２の量が４倍増加すると吸収量が有意に影響されることを意味し、４−ＯＨＴの代わりにテストステロンを含む極めて類似したゲルでは、所与の用量を４箇所に対して１箇所塗布し、ゲル／ｃｍ２の量を４倍変化させても、テストステロンの吸収量が有意に影響されなかったという矛盾する結果が観察されたことは、驚くべきことであり、かつ全体的に予想外であった（Ｗａｎｇ Ｃ ＆ ａｌ， ”ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓのＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｇｅｌ ｉｎ ｈｙｐｏｇｏｎａｄａｌ ｍｅｎ ： ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎのｇｅｌ ａｔ ｏｎｅ ｓｉｔｅ ｖｅｒｓｕｓ ｆｏｕｒ ｓｉｔｅｓ ： ａ ｇｅｎｅｒａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｅｎｔｅｒ ｓｔｕｄｙ” Ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌのＣｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ２０００， ｖｏｌ ８５， ｎ°３， ｐ９６４−９６９）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−ヒドロキシタモキシフェン０．１０５−０．９５０％と、
少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール５０−７５％と、
少なくとも１種類のゲル化剤０．１−５．０％と、
少なくとも１種類の浸透促進剤０．１−５．０％と、
水性媒体２０−５０％と、を含み、
パーセンテージ（％）が、前記医薬組成物の重量に対する重量である医薬組成物。
【請求項２】
４−ヒドロキシタモキシフェン０．２０５−０．９５０％と、
少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール５０−７５％と、
少なくとも１種類のゲル化剤０．１−５．０％と、
少なくとも１種類の浸透促進剤０．１−５．０％と、
水性媒体２０−５０％と、を含み、
パーセンテージ（％）が、前記医薬組成物の重量に対する重量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
４−ヒドロキシタモキシフェン０．２２０−０．３５０％、好ましくは、約０．２２８％と、
エタノール６０−７５％と、
ヒドロキシプロピルセルロース０．５−１．５％と、
ミリスチン酸イソプロピル０．４−２．０％と、
リン酸塩緩衝液２０−４０％と、を含み、
パーセンテージ（％）が、前記医薬組成物の重量に対する重量である、請求項１乃至２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記Ｃ２−Ｃ６アルコールが、エタノール、プロパン−１−オール、及びプロパン−２−オール、並びにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１乃至３のいずれかに一項記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ゲル化剤が、アクリル酸系のポリマー、セルロース化合物、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ゲル化剤が、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種類のゲル化剤を含む、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ミリスチン酸イソプロピルを含む、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記水性媒体が、少なくとも１種類の塩基、好ましくは、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、アルギニン、アミノメチルプロパノール、トロメタミン、及びそれらの混合物からなる群から選択される塩基を含む、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記水性媒体が、少なくとも１種類の緩衝液、好ましくは、クエン酸塩、トリスマレイン酸塩、リン酸緩衝液、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ｐＨが、７．５−１０．０である、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
経皮性又は経皮的送達に有用なゲルであって、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の医薬組成物を含むゲル。
【請求項１２】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項１１に記載のゲルを含有する、投与パケット、単回投与パケット又は複数回投与パケット。
【請求項１３】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項１１に記載のゲルを含有する、例えば手動ポンプを備えたディスペンサー。
【請求項１４】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項１１に記載のゲルを調製する方法であって、
少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール及び少なくとも１種類の浸透促進剤を含有する混合物を調製する工程と、
所望量の４−ヒドロキシタモキシフェンを添加し混合する工程と、
少なくとも１種類のゲル化剤を添加し及び再び混合する工程と、
少なくとも１種類の水性媒体を添加し再び混合する工程を含む方法。
【請求項１５】
良性の乳房疾患、瘢痕及びケロイド、女性化乳房症、乳癌、乳房痛、及び高密度の胸部組織が関与する症状の治療及び／又は予防において使用するための、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項１１に記載のゲル。
【請求項１】
４−ヒドロキシタモキシフェン０．１０５−０．９５０％と、
少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール５０−７５％と、
少なくとも１種類のゲル化剤０．１−５．０％と、
少なくとも１種類の浸透促進剤０．１−５．０％と、
水性媒体２０−５０％と、を含み、
パーセンテージ（％）が、前記医薬組成物の重量に対する重量である医薬組成物。
【請求項２】
４−ヒドロキシタモキシフェン０．２０５−０．９５０％と、
少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール５０−７５％と、
少なくとも１種類のゲル化剤０．１−５．０％と、
少なくとも１種類の浸透促進剤０．１−５．０％と、
水性媒体２０−５０％と、を含み、
パーセンテージ（％）が、前記医薬組成物の重量に対する重量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
４−ヒドロキシタモキシフェン０．２２０−０．３５０％、好ましくは、約０．２２８％と、
エタノール６０−７５％と、
ヒドロキシプロピルセルロース０．５−１．５％と、
ミリスチン酸イソプロピル０．４−２．０％と、
リン酸塩緩衝液２０−４０％と、を含み、
パーセンテージ（％）が、前記医薬組成物の重量に対する重量である、請求項１乃至２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記Ｃ２−Ｃ６アルコールが、エタノール、プロパン−１−オール、及びプロパン−２−オール、並びにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１乃至３のいずれかに一項記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ゲル化剤が、アクリル酸系のポリマー、セルロース化合物、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ゲル化剤が、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種類のゲル化剤を含む、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ミリスチン酸イソプロピルを含む、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記水性媒体が、少なくとも１種類の塩基、好ましくは、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、アルギニン、アミノメチルプロパノール、トロメタミン、及びそれらの混合物からなる群から選択される塩基を含む、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記水性媒体が、少なくとも１種類の緩衝液、好ましくは、クエン酸塩、トリスマレイン酸塩、リン酸緩衝液、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ｐＨが、７．５−１０．０である、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
経皮性又は経皮的送達に有用なゲルであって、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の医薬組成物を含むゲル。
【請求項１２】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項１１に記載のゲルを含有する、投与パケット、単回投与パケット又は複数回投与パケット。
【請求項１３】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項１１に記載のゲルを含有する、例えば手動ポンプを備えたディスペンサー。
【請求項１４】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項１１に記載のゲルを調製する方法であって、
少なくとも１種類のＣ２−Ｃ６アルコール及び少なくとも１種類の浸透促進剤を含有する混合物を調製する工程と、
所望量の４−ヒドロキシタモキシフェンを添加し混合する工程と、
少なくとも１種類のゲル化剤を添加し及び再び混合する工程と、
少なくとも１種類の水性媒体を添加し再び混合する工程を含む方法。
【請求項１５】
良性の乳房疾患、瘢痕及びケロイド、女性化乳房症、乳癌、乳房痛、及び高密度の胸部組織が関与する症状の治療及び／又は予防において使用するための、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項１１に記載のゲル。
【公表番号】特表２００８−５２５３１６（Ｐ２００８−５２５３１６Ａ）
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３６１２６（Ｐ２００７−５３６１２６）
【出願日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１１６５４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４０１９６
【国際公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【出願人】（５０５２３３５４９）ラボラトワール ブザン アンテルナスィヨナル (9)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１１６５４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４０１９６
【国際公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【出願人】（５０５２３３５４９）ラボラトワール ブザン アンテルナスィヨナル (9)
【Ｆターム（参考）】
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