４−アザインドール誘導体及び殺菌剤としてのその使用
本発明は、植物及び／又は植物繁殖材料における真菌感染の予防及び／又は管理する方法であって、当該植物及び／又は植物繁殖材料に、殺菌剤として有効な量の式(Ｉ)の化合物、またはそのＮ-オキシドの塩を施用することを含む方法に関する。さらに、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、殺菌活性を有する新規の４-アザ-インドール類、当該新規化合物を含む組成物、及び植物において真菌感染を管理及び／又は予防するための方法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある４-アザ-インドール類、並びに真菌により引き起こされるものではないがヒト及び動物疾患の予防及び治療におけるその使用は、WO 99/20624に記載されている。同様の化合物は、WO 03/06629、WO 2006/014325及びWO 98/22457に記載されており、後の文献は、抗炎症剤としての使用を開示している。
【発明の概要】
【０００３】
特定の４-アザ-インドール類が、抗菌活性、特に植物病原性真菌に対する活性を有することがここで発見された。
【０００４】
したがって、本発明は、植物及び／又は植物繁殖材料(plant propagation material)において真菌感染を予防及び／又は管理する方法であって、以下の式(Ｉ)：
【化１】
｛式中、
Ｘ1はＮ又はＣＨであり；
Ｘ2はＮ又はＣＲ5であり；
Ｒ1及びＲ2は、独立に：
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又はニトロ、
(ii)場合により置換されるアルキル、アルケニル又はアルキニル、
(iii)場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル、又は
(iv)-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｃ(ＮＯＲ10)Ｒ11、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、-ＯＲ10、-ＳＲ10、-Ｓ(Ｏ)Ｒ10、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ11、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、-ＮＲ10Ｒ11、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ10)(ＯＲ11)又は-ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ10)(ＯＲ11)；
であり；
Ｒ3は：
(i)水素、ヒドロキシル、シアノ又はニトロ、
(ii)場合により置換されるアルキル、アルケニル、アレニル、アルキニル又はハロアルキル、
(iii)場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル又はヘテロアラルキル、又は
(iv)-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、-ＯＲ12、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ12又は-ＮＲ12Ｒ13；
であり；
Ｒ4は：
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又はニトロ、
(ii)場合により置換されるアルキル、アルケニル、アレニル、アルキニル又はハロアルキル、
(iii)場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル、又は
(iv)-Ｃ(Ｏ)Ｒ14、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｃ(ＮＯＲ14)Ｒ15、-ＯＲ14、-ＳＲ14、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ14、又は-ＮＲ14Ｒ15；
Ｒ5は：
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又はニトロ、
(ii)場合により置換されるアルキル、アルケニル又はアルキニル、
(iii)-Ｃ(Ｏ)Ｒ16、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ16、-ＯＲ16、-ＳＲ16、-Ｓ(Ｏ)Ｒ16、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、又は-ＮＲ16Ｒ17
であり；
Ｒ6は水素、ハロゲン、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ18、-ＳＲ18、-ＮＲ18Ｒ19、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ18Ｒ19又は-Ｎ＝ＣＲ20、-Ｃ(＝ＮＲ18)ＮＲ19Ｒ20又は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリルであり；
Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-ＮＲ Ｒ又は場合により置換されるアルキルであり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、場合により置換されるアルキル、アルコキシ、アルケニル若しくはアルキニル、又は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリルであり；
Ｒ12及びＲ13は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-ＮＲ21Ｒ22、場合により置換されるアルキル、アルコキシ、アルケニル若しくはアルキニル、又は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリルであり；
Ｒ18及びＲ19は、独立に、
(i)水素、
(ii)場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、
(iii)場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル、又は
(iv)-Ｃ(Ｓ)Ｒ23-Ｃ(Ｏ)Ｒ23、-ＳＯ2Ｒ23、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23、-ＯＲ23又はＣ(Ｏ)ＮＲ23Ｒ24
であり；
Ｒ20は、ヒドロキシル、場合により置換されるアルキル若しくはアルコキシ又は-ＮＲ21Ｒ22、又は-Ｎ＝ＣＲ21Ｒ22であり；
Ｒ21及びＲ22は、独立に、水素、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、場合により置換されるシクリル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリール又はアラルキル又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ25であり；
Ｒ23及びＲ24は、独立に、水素、ヒドロキシル、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、又は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル又はアラルキルであり；そして
Ｒ25は、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり；
及び／又は
独立に、(i)Ｒ1及びＲ2、(ii)Ｒ1及びＲ3、(iii)Ｒ2及びＲ3、(iv)Ｒ3及びＲ5、(v)Ｒ5及びＲ6、(vi)Ｒ5及びＲ18、(vii)Ｒ5及びＲ19、(viii)Ｒ14及びＲ15並びに(ix)Ｒ18及びＲ19は、場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル基であって、５〜１８の環原子を含む基を形成する｝
で表される化合物、又はそのＮ-オキシドの塩の殺菌効果的に有効な量を、当該植物又は植物繁殖材料に施用することを含む。
【０００５】
他に特記されない限り、明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の語句は、以下に与えられる意味を有する：
「アルキル」は、１〜８個の炭素原子からなる直線状飽和一価炭化水素ラジカル又は３〜８個の炭素原子からなる分岐状飽和一価炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシルなどを意味する。好ましくは直線状アルキル基は、１〜６の炭素原子、より好ましくは１〜４の炭素原子を含み、そして最も好ましくは、メチル、エチル、又はｎ-プロピルから選ばれる。好ましくは、分岐状アルキル基は、３〜６の炭素原子を含み、そしてより好ましくは、イソプロピル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ-ブチルから選ばれる。
【０００６】
「アルケニル」は、少なくとも１の二重結合を含む２〜８個の原子の直線状一価飽和炭化水素ラジカル又は３〜８個の原子の分岐状一価炭化水素ラジカル、例えばエテニル、プロペニルなどを意味する。適切な場合、アルケニル基は、(Ｅ)-又は(Ｚ)-配置のいずれかでありうる。好ましくは、直線状アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含み、そしてより好ましくは、エテニル、プロパ-１-エニル、プロパ-２-エニル、プロパ-1,２-ジエニル、ブタ-１-エニル、ブタ-２-エニル、ブタ-３-エニル、ブタ-1,２-ジエニル及びブタ-１,３-ジエニルから選ばれる。好ましくは、分岐状アルケニル基は、３〜６の炭素原子を含み、そしてより好ましくは、１-メチルエテニル、１-メチルプロパ-１-エニル、１-メチルプロパ-２-エニル、２-メチルプロパ-１-エニル及び２-メチルプロパ-２-エニルから選ばれる。
【０００７】
「アレニル」は、３つの連続する炭素原子の間において少なくとも２の二重結合を含む、３〜８の炭素原子の直線状一価飽和炭化水素ラジカル、又は３〜８の炭素原子の分岐状一価炭化水素ラジカル、例えば、プロパ-１,２ジエニル、ペンタ-１,２ジエニル、ペンタ-２,３ジエニル、ヘキサ-１,２-ジエニルなどを意味する。適切な場合、アルケニル基は、(Ｒ)-又は(Ｓ)-配置のいずれかでありうる。好ましくは、プロパ-１,２-ジエニルである。
【０００８】
「アルキニル」は、少なくとも１の三重結合を含む、２〜８個の炭素原子の直線状一価飽和炭化水素ラジカル、又は４〜８の炭素原子の分岐状一価炭化水素ラジカル、例えばエチニル、プロピニルなどを意味する。好ましくは、直線状アルキニル基は、２〜６の炭素原子を含み、そしてより好ましくは、エチニル、プロパ-１-イニル、プロパ-２-イニル、ブタ-１-イニル、ブタ-２-イニル及びブタ-３-イニルから選ばれる。好ましくは、分岐状アルキニル基は、４〜６の炭素原子を含み、そしてより好ましくは１-メチルプロパ-２-イニル、３-メチルブタ-１-イニル、１-メチルブタ-２-イニル、１-メチルブタ-３-イニル及び１-メチルブタ-３-イニルから選ばれる。
【０００９】
「アルキレン」は、１〜６の炭素原子の直線状飽和二価炭化水素ラジカル又は３〜６の炭素原子の分岐状飽和二価炭化水素ラジカル、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、２-メチルプロピレンなどを意味する。好ましいアルキレン基は、上に定義されるアルキル基の二価ラジカルである。
【００１０】
「アルケニレン」は、少なくとも１の二重結合を含む、２〜６の炭素原子の直線状二価炭化水素ラジカル又は３〜６の炭素原子の分岐状二価炭化水素ラジカル、例えばエテニレン、プロペニレンなどを意味する。好ましいアルケニレン基は、上に定義されるアルケニル基の二価ラジカルである。
【００１１】
「シクリル」は、３〜８の環炭素、好ましくは３〜６の環炭素の一価環状炭化水素ラジカル、例えばシクロプロピル、シクロヘキシルなどを意味する。シクリル基は、完全に飽和されてもよいし、又は一又は二不飽和であってもよい。好ましくは、シクリル基は、３〜６の環炭素を含み、より好ましくはそれらは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれる。一不飽和シクリル基は、好ましくは、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルから選ばれる。
【００１２】
「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳ(Ｏ)n｛式中、ｎは０〜２の整数である｝から選ばれる１、２、又は３の環ヘテロ原子を含むシクリルラジカルを意味し、残りの環原子は炭素であり、１又は２個の炭素原子が、カルボニル基により置換されてもよい。このような環の例は、非限定的に、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１,３-ジオキソラン、１,４-ジオキサン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサジナン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン及びピペラジンを含む。より好ましくは、ヘテロシクリル基は、１のＯ及び／又は１のＮ環原子を含む３〜５の環原子を含む。
【００１３】
「アリール」は、６〜１０の環炭素原子の一価単環又は二環芳香族炭化水素ラジカを意味する。適切なアリール基は、フェニル及びナフチル、特にフェニルを含む。
【００１４】
「ヘテロアリール」は、独立に、Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれる１、２、３、又は４の環ヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子、好ましくは５又は６の環原子の一価の単環又は二環芳香族炭化水素ラジカルを意味する。残りの環原子は炭素である。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、イソアゾリル、及びテトラゾリル基が挙げられるがこれに限定されない。
【００１５】
「アルコキシ」は、ラジカル-ＯＲを意味し、ここでＲは、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、又は場合により置換されるシクリル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール基、又はアラルキル若しくはヘテロアラルキル基である。好ましくは、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、１-メチルエトキシ、プロポキシ、１-メチルプロポキシ及び２-メチルプロポキシから選ばれる。より好ましくは、アルコキシは、メトキシ又はエトキシを意味する。
【００１６】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくはクロロ又はフルオロである。
【００１７】
「ハロアルキル」は、１又は複数の同一又は異なるハロ原子で置換された、上に定義されるアルキルを意味する。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２-フルオロエチル、２-トリフルオロエチル、２-クロロ-エチル、２-ヨードエチル、３-フルオロプロピル、３-クロロプロピル、２-トリフルオロ-１-クロロエチル及び１-ジフルオロ-２-ジフルオロ-３-トリフルオロプロピルが挙げられるがそれらに限定されない。
【００１８】
「ハロアルケニル」は、１又は複数の同一又は異なる原子で置換された上に定義されるアルケニルを意味する。ハロアルケニル基の例として、２-ジブロモエテニル、２-フルオロ-２-ブロモエテニル、５-ブロモペンタ-３-エニル及び３ジクロロプロパ-２-エニルが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００１９】
「アラルキル」は、ラジカル-ＲaＲbを意味し、ここでＲaは、アルキレン又はアルケニレン基であり、そしてＲbは、上に定義されるアリール基である。
【００２０】
「ヘテロアラルキル」は、ラジカル-ＲaＲbを意味し、ここでＲaは、アルキレン又はアルケニレン基であり、そしてＲbは、上に定義されるヘテロアリール基である。
【００２１】
「アシル」は、-Ｃ(Ｏ)Ｒを意味し、ここでＲは、水素、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル又は場合により置換されるシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。
【００２２】
「アシルオキシ」は、ラジカル-ＯＣ(Ｏ)Ｒを意味し、ここでＲは水素であり、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル又は場合により置換されるシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。
【００２３】
上に定義される基、特に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、(シアノにより場合により置換される)アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、(-Ｃ(Ｏ)ＯＲにより場合により置換される)アルキニル、ハロアルキニル、(シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル又はメチルにより場合により置換される)シクリル、ヘテロシクリル、(ハロゲンにより場合により置換される)アリール、ヘテロアリール、(アルコキシ又はアシルにより場合により置換される)アルコキシ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ、-ＳＲ、-Ｓ(Ｏ)Ｒ、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ、-Ｓ(Ｏ)ＮＲＲ'、-ＯＳ(Ｏ)ＮＲＲ'、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)(ＯＲ')、-Ｏ(Ｐ)(Ｏ)(ＯＲ)(ＯＲ')、-ＮＲＲ'、-ＮＲＣ(Ｏ)ＯＲ'、-Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ'、-Ｏ-Ｎ＝ＣＲＲ'又はトリアルキルシリルにより場合により置換されてもよく、ここで、Ｒ及びＲ'は、独立に、水素又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。特に、Ｒ及びＲ'は、独立に、水素又はアルキル(特に、メチル又はエチル)である。好ましい任意の置換基は、アルコキシ(特に、メトキシ又はエトキシ)、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン(特に、フルオロ、クロロ又はブロモ)、ヘテロシクリル(特に、オキシラン又はテトラヒドロフラン)、ヘテロアリール(特に、ピリジル)、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ(ここで、Ｒは、水素又はアルキル(特に、メチル又はエチル)である)及びトリアルキルシリル(特に、トリメチルシリル)である。
【００２４】
式(Ｉ)の化合物は、異なる幾何又は光学異性体、又は異なる互変異性体で存在してもよい。１又は複数のキラル中心が存在してもよく、この場合、式(Ｉ)の化合物は、純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物として存在してもよい。Ｃ＝Ｃ又はＣ＝Ｎ結合などの二重結合が分子中に存在してもよく、その場合式(Ｉ)の化合物は、単一の異性体又は異性体の混合物として存在してもよい。互変異性の中心が存在してもよい。本発明は、全ての比率のかかる異性体、及び互変異性体、及びその混合物の全てをカバーし、並びに重水素化化合物などの同位体もカバーする。
【００２５】
式(Ｉ)の化合物の適切な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸などの無機酸、又はシュウ酸、酒石酸、乳酸、酪酸、トルイル酸、ヘキサン酸又はフタル酸などの有機カルボン酸、又はスルホン酸、例えばメタン、ベンゼン又はトルエンスルホン酸との塩などの酸添加塩を含む。有機カルボン酸の他の例として、ハロ酸、例えばトリフルオロ酢酸が挙げられる。
【００２６】
Ｎ-オキシドは、三級アミンの酸化形態、又はヘテロ芳香族化合物を含有する窒素の酸化形態である。これらは、多くの書物において記載されており、例えばAngelo Albini and Silvio Pieta, CRC Press, Boca Raton, Florida, 1991に記載されている。
【００２７】
本発明の特に好ましい実施態様では、Ｘ1及びＸ2、そしてＲ1〜Ｒ25についての好ましい基は、任意の組み合わせで、以下に記載される。
【００２８】
好ましくは、Ｘ1は、ＣＨである。
【００２９】
好ましくは、Ｘ2は、ＣＲ5である。より好ましくはＸ2は、ＣＨである。
【００３０】
好ましくは、Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニル、場合により置換されるアリール又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり、ここで当該任意の置換基は、全ての場合において、上に記載されるとおりであり、より好ましくは、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン又はトリアルキルシリルから選ばれる。より好ましくは、Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ又は場合により置換されるＣ1-6アルキル又はＣ2-6アルキニルである(特に、Ｃ2-6アルキニルは、２-トリメチルシリル-エチニルである)。さらにより好ましくは、Ｒ1は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ1は、水素、クロロ又はメチルである。
【００３１】
好ましくは、Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルである。より好ましくは、Ｒ2は、水素又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ2は水素である。
【００３２】
好ましくは、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＯＲ12、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ12、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6アレニル、Ｃ2-6アルキニル又は場合により置換される飽和シクリルであり、ここで全ての場合における当該任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、(アルコキシ又はアシルにより場合により置換される)アルコキシ、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ＮＨ2、トリアルキルシリル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ(ここで、Ｒは、水素、メチル又はエチルである)から選ばれる。より好ましくは、Ｒ3は、水素、-ＯＲ12又は場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ3-4アレニル又はＣ2-4アルキニルである。最も好ましくは、Ｒ3は、水素、シアノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、プロパ-２-エニル、プロパ-２-イニル、プロパ-１,２-ジエニル、メトキシメチル、２-フルオロメチル、-ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、-ＯＣＨ2ＯＣＨ3、-ＯＣＨ2ＣＮ、-ＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＮである。
【００３３】
好ましくは、Ｒ4は、水素、ハロゲン、場合により置換されるＣ2-6アルキニル又は場合により置換されるアリール又はヘテロアリールであり、ここで当該任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、より好ましくは、ヒドロキシル、ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ)、ハロアルキル、アシル又はＣ1-4アルキル(特に、メチル)から選ばれる。より好ましくは、Ｒ4は、場合により置換されるフェニル又は場合により置換されるヘテロアリールである。さらにより好ましくは、Ｒ4は、場合により置換されるフェニルである。さらにより好ましくは、Ｒ4は、フェニル、３-メチルフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、４-クロロフェニル、２-フルオロフェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、２,５-ジフルオロフェニル又は３-メチル-４-フルオロフェニルである。最も好ましくは、Ｒ4は、フェニル又は４-フルオロフェニルである。
【００３４】
好ましくは、Ｒ5は、水素、ハロゲン、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルであるか、又はＲ6と一緒になって、場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリル環を形成し、ここで全ての場合における任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ハロアルキル又はＣ1-4アルキルから選ばれる。好ましくは、Ｒ6と一緒になって形成された環は、５又は６員の複素環である。より好ましくは、Ｒ5は、水素又はハロゲンである。最も好ましくは、Ｒ5は水素である。
【００３５】
好ましくは、Ｒ6は、水素、クロロ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ18、-ＮＲ18Ｒ19、-Ｎ＝ＣＲ20であるか、又はＲ5と一緒になって場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル又は複素環を形成する。より好ましくは、Ｒ6は、水素又は-ＮＲ18Ｒ19である。より好ましくは、Ｒ6は、ＮＨＲ19である。より好ましくは、Ｒ6は、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ23である。
【００３６】
好ましくは、Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、ヒドロキシル、シアノ、-ＮＲ21Ｒ22又は場合により置換されるＣ1-6アルキルであり、ここで当該任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル又はハロアルキルから選ばれる。より好ましくは、Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、ヒドロキシル又は-ＮＲ21Ｒ22である。最も好ましくは、Ｒ7及びＲ8はともに水素である。
【００３７】
好ましくは、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立に水素又は場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニルであり、ここで当該任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はアルコキシである。より好ましくは、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立に、水素又は場合により置換されるＣ1-3アルキルである。最も好ましくは、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立に、水素、メチル又はエチルである。
【００３８】
好ましくは、Ｒ12及びＲ13は、独立に、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニル又は場合により置換されるＣ3-6シクリルであり、ここで当該任意の置換基は全ての場合、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、(ヒドロキシル又はメチルで場合により置換される)シクリル、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ、-ＯＳ(Ｏ)ＮＲＲ'(ここで、Ｒ及びＲ'は、独立に、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルである)である。より好ましくは、Ｒ12及びＲ13は、独立に、場合により置換されるＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル若しくはＣ2-4アルキニルである。最も好ましくは、Ｒ12及びＲ13は、独立に、シアノメチル、プロパ-２-エニル又はプロパ-２-イニルである。
【００３９】
好ましくは、Ｒ18は、水素、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ23又は-Ｃ(Ｏ)ＮＲ23Ｒ24であるか、又はＲ19と一緒に、場合により置換される複素環を形成し、ここで全ての場合において任意の置換基が、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン又はアルコキシから選ばれる。より好ましくは、Ｒ18は、水素、Ｃ1-4置換されたアルキル、Ｃ2-4アルケニル、又はＣ2-4アルキニルである。好ましくは、Ｃ1-4アルキル基は、エチル又はイソ-プロピルである。好ましくは、Ｃ2-4アルケニル基は、プロペン-２-エニルである。好ましくは、Ｃ2-4アルキニル基は、プロパ-２イニル又はブタ-２-イニルである。最も好ましくは、Ｒ18は水素である。
【００４０】
好ましくは、Ｒ19は、水素、-Ｃ(Ｓ)Ｒ23、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ23又は-Ｃ(Ｏ)ＮＲ23Ｒ24であり、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニル、場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリルであるか、又はＲ18と一緒になって、場合により置換されるヘテロシクリル環を形成し、ここで当該任意の置換基は、全ての場合において、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、シクリル若しくはヘテロシクリルから選択される。より好ましくは、Ｒ19は、水素、-Ｃ(Ｓ)Ｒ23、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23であるか、又は場合により置換されるＣ1-4アルキルである。好ましくは、場合により置換されるＣ1-4アルキルは、イソ-ブチルである。最も好ましくは、Ｒ19は水素、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23である。
【００４１】
好ましくは、Ｒ20は、-ＮＲ21Ｒ22である。
【００４２】
好ましくは、Ｒ21及びＲ22は、独立に、水素、場合により置換されるＣ1-4アルキル又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ25である。ここで、当該任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、アシル、シクリル若しくはヘテロシクリルから選ばれる。より好ましくは、Ｒ21及びＲ22は、独立に、水素又は場合により置換されるＣ1-4アルキルである。最も好ましくは、Ｒ21及びＲ22は、独立に水素、メチル又はエチルである。
【００４３】
好ましくは、Ｒ23及びＲ24は、独立に、水素、ヒドロキシル、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニル、又は場合により置換されるシクリル又はアリールであり、ここで任意の置換基は、全ての場合において、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、アルコキシ、ハロアルケニル、シクリル又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ(ここで、Ｒは、シクリルである)。好ましくは、当該アリール基は、場合により置換されるフェニルである。より好ましくは、アリール基は、３-ハロフェニル又は４-ハロフェニルである。より好ましくは、Ｒ23及びＲ24は、独立に、水素、場合により置換されるＣ1-6アルキル若しくはＣ2-6アルケニルであり、又は場合により置換される飽和又は１不飽和シクリル基である。さらにより好ましくは、Ｒ23及びＲ24は、独立に、場合により置換されるＣ1-6アルキル又は場合により置換されるＣ3-6飽和シクリル基である。好ましくは、場合により置換されるＣ1-6アルキルは、メチル、エチル又はイソプロピルである。好ましくは、Ｃ3-6飽和シクリル基は、シアノ、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、Ｃ1-4アルキル(好ましくは、メチル)又はハロアルケニルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されることもあるシクロプロピル又はシクロブチル基である。
【００４４】
好ましくは、Ｒ25は、Ｃ1-4アルキルである。より好ましくは、Ｒ25はメチル、エチル、プロピル又は２-ジメチルエチルである。
【００４５】
特に好ましい実施態様では、Ｒ3が水素である場合、Ｒ6は水素以外である。より好ましくは、Ｒ3が水素であり、そしてＲ6が-ＮＲ18Ｒ19である。より好ましくは、Ｒ3は水素であり、かつＲ6は-ＮＨＲ19である。より好ましくは、Ｒ3が水素であり、かつＲ6は-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ23である。
【００４６】
代替の好ましい実施態様では、Ｒ6は、水素であり、かつＲ3は水素以外である。より好ましくは、Ｒ6は水素であり、かつＲ3は-ＯＲ12であるか、又は場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ3-4アレニル又はＣ2-4アルキニルである。最も好ましくは、Ｒ6は、水素であり、そしてＲ3はシアノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、プロパ-２-エニル、プロパ-２-イニル、プロパ-１,２-ジエニル、メトキシメチル、２-フルオロメチル、-ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、-ＯＣＨ2ＯＣＨ3、-ＯＣＨ2ＣＮ、-ＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＮである。
【００４７】
特定の実施態様では、本発明の方法は、以下の式(Ｉａ)：
【化２】
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7及びＲ8は、上に定義されるとおりであり、そして好ましくは：
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、場合により置換されるＣ1-6アルキル(特に、場合により置換されるＣ1-4アルキルであり、そして最も具体的に、場合により置換されるメチル又はエチルであり、ここで当該任意の置換基が、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくはヒドロキシル、例えば１-ヒドロキシルエチルである)、又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり、そしてＲ10は、水素又はＣ1-4アルキルである；
Ｒ2、Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、ハロゲン又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、シアノ、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6アレニル又はＣ2-6アルキニル、-ＮＲ12Ｒ13、-ＯＲ12又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ12であり、ここで：
(ａ)アルキル、アルケニル及びアルキニル基上の任意の置換基は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、(アルコキシ又はアシルにより場合により置換される)アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、シクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-Ｃ(Ｏ)Ｒ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ及び-ＳＲから選ばれ、ここでＲは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル若しくはＣ2-4アルキニルであり、そして
(ｂ)Ｒ12は、場合により置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクリルであり、任意の置換基は上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、シクリル、ヘテロシクリル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ又は-ＯＳ(Ｏ)ＮＲＲ'であり、ここでＲ及びＲ'は、独立に水素又はアルキルである、
そしてＲ4は、場合により置換されるアリール(特に、フェニル又はナフチル)であり、当該任意の置換基が、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくはハロゲン又はＣ1-4アルキルである｝
で表される化合物を利用する。
【００４８】
より好ましくは、Ｒ1は、水素、ハロ又は場合により置換されるＣ1-4アルキルであり、ここで任意の置換基は、好ましくはヒドロキシルであり；Ｒ10は、メチル又はエチルであり；Ｒ2、Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ｒ3は、水素、-ＯＲ12又は場合により置換されるＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル若しくはＣ2-4アルキニルであり；そしてＲ4は、場合により、ハロゲン及びＣ1-4アルキル(特に、メチル)から選ばれる少なくとも１の置換基により置換されるフェニルである。
【００４９】
さらにより好ましくは、Ｒ1は、水素、クロロ又はメチルであり；Ｒ2、Ｒ7及びＲ8は、各々水素であり；Ｒ3は水素、シアノメチル、プロパ-２-エニル又はプロパ-２-イニルであり；そしてＲ4はフェニル、２-フルオロフェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、４-クロロフェニル、３-メチルフェニル又は３-メチル-４-フルオロフェニル及び最も好ましくは４-フルオロフェニルである。
【００５０】
具体的な実施態様では、本発明の方法は、以下の式(Ｉｂ)：
【化３】
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、上に定義されるとおりであり、そして好ましくは：
Ｒ1は、水素、ハロゲン、場合により置換されるＣ1-6アルキル又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり、そしてＲ10は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12又は-ＯＲ12であり、そしてＲ12は、場合により置換されるＣ1-4アルキル又はシクリルであり、当該任意の置換基は全ての場合において、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、シクリル、ヘテロシクリル、-ＮＨ2、トリアルキルシリル又はＣ(Ｏ)ＯＲであり、ここでＲは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル若しくはＣ2-4アルキニルであり；
Ｒ4は、場合により置換されるアリールであり、任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくはハロゲン又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ6は、ハロゲン又は-ＮＲ18Ｒ19であり、そして
(i)Ｒ18は、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23又は場合により置換されるＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル若しくはＣ2-4アルキニルであり、そしてＲ23は場合により置換されるＣ1-4アルキルであり、そして
(ii)Ｒ19は、水素、場合により置換されるＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル若しくはＣ2-4アルキニル、-Ｃ(Ｓ)Ｒ23-Ｃ(Ｏ)Ｒ23又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23であり、そしてＲ23は、水素、場合により置換されるＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル又はＣ3-6シクリルであり；
Ｒ7は、水素、ハロゲン又はＣ1-4アルキルであり；そして
Ｒ8は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＮＲ21Ｒ22であり、そしてＲ21及びＲ22は、独立に、水素又はＣ1-4アルキルである。｝
で表される化合物を使用する。
【００５１】
より好ましくは、Ｒ1は、水素、ハロ又は場合により置換されるＣ1-4アルキルであり；Ｒ2は、水素又はメチルであり；Ｒ3は、水素、場合により置換されるＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル若しくはＣ2-4アルキニル又は-ＯＲ12であり；Ｒ4は、フェニルであり、当該フェニルは、ハロゲン及びＣ1-4アルキルから選ばれる少なくとも１の置換基により場合により置換され；Ｒ6は、ハロゲン又は-ＮＲ18Ｒ19であり、そしてＲ18は、水素、プロパ-２-エニル又はプロパ-２-イニルであり、そしてＲ19は、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23であり、そしてＲ23は、水素、メチル、エチル、イソ-プロピル、１-メチルエチル、１-メチルプロピル、２-ジメチルエチル、プロピル、１-メチルエテニル、２-メチルプロパ-１-エニル、ブタ-３-エニル、シクロプロピル、１-メチルシクロプロピル、１-フルオロシクロプロピル又はシクロブチルであり；Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり；そしてＲ8は、水素、クロロ、メチル又は２-メトキシ-１-エチルアミノである。
【００５２】
さらにより好ましくは、Ｒ1は、水素、クロロ又はメチルであり；Ｒ2は、水素又はメチルであり；Ｒ3は、水素、シアノメチル、プロパ-２-エニル又はプロパ-２-イニルであり；Ｒ4は、２-フルオロフェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、４-クロロフェニル、３-メチルフェニル又は３-メチル-４-フルオロフェニルであり、そして最も好ましくは、４-フルオロフェニルであり；Ｒ6は、-ＮＲ18Ｒ19であり、そしてＲ18は、水素であり、そしてＲ19は、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23であり、そしてＲ23は、メチル、エチル、イソ-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又は１-メチルシクロプロピルであり；Ｒ7は、水素であり；そしてＲ8は、水素、クロロ又はメチルである。
【００５３】
具体的な実施態様では、本発明の方法は、以下の式(Ｉｃ)：
【化４】
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、上に定義されるとおりであり、そして：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、ハロゲン又はＣ1-4アルキルであり；Ｒ3は、水素又は場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニルであり、当該任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ハロゲン又はアルコキシであり；Ｒ4は、場合により置換されるアリールであり；任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくはハロゲンであり；そしてＲ6は、水素、-ＳＲ18又は-ＮＲ18Ｒ19、ここでＲ18は、水素又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ19は、場合により置換されるアルキル、-Ｃ(Ｓ)Ｒ23又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ23であり、そしてＲ23は、水素又はＣ1-4アルキルである｝
で表される化合物を利用する。
【００５４】
より好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ｒ3は、水素、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり；Ｒ4は、場合により置換されるフェニルであり、当該任意の置換基は、ハロゲンであり；そしてＲ6は、水素又は-ＮＲ18Ｒ19であり、ここでＲ18は、水素であり、そしてＲ19は、２-メトキシ-１-メチルエチル、-Ｃ(Ｓ)Ｒ23又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ23であり、そしてＲ23は、Ｃ1-4アルキルである。
【００５５】
さらにより好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素であり；Ｒ3は、水素、２-フルオロエチル、メトキシメチル、プロパ-１,２-ジエン又はプロパ-２-イニルであり；Ｒ4は、フルオロフェニル(特に、４-フルオロフェニル)であり；そしてＲ6は、-ＮＲ18Ｒ19であり、ここでＲ18は、水素であり、かつＲ19は、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23及びＲ23メチル、エチル、１-メチルエチル、１-ジメチルエチル又は３-メチルプロピルである。
【００５６】
より具体的に、本発明において使用するための化合物は、表１(式(Ｉａ)の化合物)、表２(式(Ｉｂ)の化合物)、及び表３(式(Ｉｃ)の化合物である。
【００５７】
【表１】
【００５８】
【表２】
【００５９】
【表３】
【００６０】
【表４】
【００６１】
【表５】
【００６２】
【表６】
【００６３】
【表７】
【００６４】
【表８】
【００６５】
【表９】
【００６６】
【表１０】
【００６７】
【表１１】
【００６８】
【表１２】
【００６９】
【表１３】
【００７０】
【表１４】
【００７１】
【表１５】
【００７２】
【表１６】
【００７３】
【表１７】
【００７４】
【表１８】
【００７５】
【表１９】
【００７６】
【表２０】
【００７７】
【表２１】
【００７８】
【表２２】
【００７９】
【表２３】
【００８０】
【表２４】
【００８１】
【表２５】
【００８２】
【表２６】
【００８３】
【表２７】
【００８４】
【表２８】
【００８５】
【表２９】
【００８６】
【表３０】
【００８７】
【表３１】
【００８８】
【表３２】
【００８９】
【表３３】
【００９０】
【表３４】
【００９１】
【表３５】
【００９２】
【表３６】
【００９３】
【表３７】
【００９４】
【表３８】
【００９５】
【表３９】
【００９６】
【表４０】
【００９７】
【表４１】
【００９８】
【表４２】
【００９９】
【表４３】
【０１００】
【表４４】
【０１０１】
【表４５】
【０１０２】
【表４６】
【０１０３】
【表４７】
【０１０４】
【表４８】
【０１０５】
【表４９】
【０１０６】
【表５０】
【０１０７】
【表５１】
【０１０８】
【表５２】
【０１０９】
【表５３】
【０１１０】
【表５４】
【０１１１】
【表５５】
【０１１２】
【表５６】
【０１１３】
【表５７】
【０１１４】
【表５８】
【０１１５】
【表５９】
【０１１６】
本発明は、上に定義される式(Ｉ)の化合物を提供するが、ただし(i)Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＲ5であり、そしてＲ5及びＲ6が、ともにＨである場合、Ｒ4は４-フルオロフェニルではなく、そして(ii)式(Ｉ)の化合物は以下のものではない：
３-フェニル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(３-クロロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(３-トリフルオロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(３-メトキシ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(２-メチルフェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(２-メトキシフェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
１-メチル-２-ピリジン-４-イル-３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
１-メチル-３-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-(２-ヒドロキシエチル-アミノ)-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-［ＨＯ(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2ＮＨ］-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-(２-メチルアミノ-エチルアミノ)-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ]ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-(３-メトキシ-プロピル-アミノ)-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-ｎ-プロピルアミノ-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-(３-ヒドロキシ-プロピル-アミノ)-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-メチルアミノ-ピリジン-４-イル)- １Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン又は
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-アセチルアミノピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン。
【０１１７】
さらなる態様では、本発明は、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、以下の：
(ａ)以下の式(Ｄ)：
【化５】
｛式中、Ｒ4が、請求項１に定義されるとおりであり、そしてＲは以下の式：
【化６】
で表される基であり、ここでＸ1、Ｘ2、Ｒ6及びＲ7は、請求項１に定義されるとおりである｝
で表されるケトンを、以下の式(Ｅ)：
【化７】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ8は、請求項１に定義されるとおりであり、そしてＸはハロゲンである｝
で表されるアミノピリジンと反応させて、以下の式(Ｆ)：
【化８】
で表されるエナミンを与え、環化して、以下の式(Ｇ)：
【化９】
で表されるアザインドールを与え、そして場合によりアルキル化して、請求項１に定義される式(Ｉ)の化合物を与えるか；又は
(ｂ)以下の式(Ｋ)：
【化１０】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ8は、請求項１に定義されるとおりであり、Ｒは、上に定義されるとおりであり、そしてＬＧは脱離基である｝
で表されるアザインドールを、式Ｒ4-Ｂ(ＯＨ)2の化合物｛式中、Ｒ4は請求項１に定義されるとおりである｝と反応させて、上に定義される式(Ｇ)の化合物を与え、そして場合によりアルキル化して、請求項１に定義される式(Ｉ)の化合物を与えるか；
(ｃ)上記式(Ｇ)の化合物を、式Ｒ3-ＬＧ｛式中、ＬＧは脱離基である｝と反応させて、請求項１に定義される式(Ｉ)の化合物を与えるか；
(ｄ)以下の式(Ｓ)：
【化１１】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は請求項１に定義され、そしてＲは上に定義されるとおりである｝
で表される化合物を、式Ｒ12-ＬＧ｛式中Ｒ12は請求項１に定義されるとおりであり、そしてＬＧは脱離基である｝の化合物と反応させて、以下の式(Ｔ)：
【化１２】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ8、及びＲ12は、請求項１に定義されるとおりであり、そしてＲは上に定義されるとおりである｝
で表される化合物を与えるか；又は
(ｅ)請求項１に定義される式(Ｉ)の化合物を、そのＮ-オキシドの塩に変換する
を含む、方法に関する。自明のことであるが、本発明の化合物が、種々の他の方法により製造することができるということが当業者に理解されたい。
【０１１８】
本発明の化合物、及び本方法における使用のための化合物は、例えば、以下の反応スキーム及び以下に詳細に記載された方法により製造することができる。本発明の化合物の製造に用いられる開始物質は、通常の販売業者から購入することができる。開始物質、並びに中間体は、次のステップにおいて使用する前に、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留及び濾過などの当該技術分野の方法により精製することもできる。
【０１１９】
一般式Ｉの化合物についての潜在的な製造方法を例示する以下に記載されるスキームは、開示された化合物に至るために当業者により変更されることもある提案に過ぎない。以下に詳述されたステップの多くは、J. Med. Chem. 2003, 46, 4702-4713に見出すことができる。
【０１２０】
上の表に記載され、そして列挙された一般式(Ｉ)の化合物は、以下のスキーム１：
【化１３】
｛式中、Ｒは、以下の：
【化１４】
であり、そしてＸ1及びＸ2、Ｒ1〜Ｒ8が上に定義されるとおりであり、そしてＸがハロゲンである｝
に記載された方法に従って製造することができる。
【０１２１】
式Ｃの化合物は、適切なアルコール溶媒中でのナトリウムメトキシド又はカリウム・ｔ-ブトキシドの存在下で、式Ａのエステルと、式Ｂのアセトニトリル誘導体との間の反応により得ることができる(J. Med. Chem. 2003, 46, 4702-4713を参照のこと)。
【０１２２】
式Ａの化合物は、一般的に、市販されているが、対応する酸、ニトリル、又はメチル誘導体から、それぞれエステル化、加水分解又は酸化反応を行うことにより、当該技術分野における方法により調製されてもよい。
【０１２３】
式Ｂの化合物、例えばフェニルアセトニトリル、４-フルオロフェニルアセトニトリル又は３-メチルフェニルアセトニトリル及び関連化合物は、市販されている。
【０１２４】
適切な酸、例えば臭化水素酸などの適切な水溶液中における式Ｃの化合物の酸処理は、加水分解及び脱カルボキシル化を生じさせて、式Ｄの化合物をもたらす。
【０１２５】
式Ｅの３-アミノピリジンとＤの縮合は、式Ｆのエナミン(ここでＸはブロモ、クロロ又はヨードなどのハロゲンである)の形成をもたらす。当該反応は、ｐ-トルエンスルホン酸などの触媒量の酸の存在下で、ベンゼン、トルエン、又はキシレンなどの芳香族溶媒中で行われてもよい。
【０１２６】
或いは、化合物Ｆは、エナミン-イミン平衡として存在してもよく；その両方の化合物は、クロマトグラフィーなどの当該技術の精製条件の下で、分離されてもよい。
【０１２７】
式Ｅのピリジン、例えば２-クロロ-３-アミノピリジン、２-クロロ-５-メチルピリジン又は２,５-ジクロロ-３-アミノピリジンは市販されているか、又は既知の方法により調製されてもよい。例えば、対応のニトロ誘導体の還元による(J Chem. Soc, 1952, 2042を参照)。さらなる例として、(２,６-ジクロロ-３-ニトロ-ピリジン-４-イル)-酢酸メチルエステルは、親化合物の２,６-ジクロロ-３-ニトロ-ピリジン上で代替求核置換し(Liebigs Ann. 1997, 1805-1816)、続いてニトロ基を還元することにより調製することができる。
【０１２８】
式Ｇのアザインドール(１Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジンは、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドなどの不活性溶媒中のＤＡＢＣＯなどの三級アミン塩基及び酢酸パラジウム(ＩＩ)又はジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)などのパラジウム触媒の存在下で、エナミンＦを環化することにより得られる(J Org. Chem. 1997, 62, 2676-2677を参照のこと)。
【０１２９】
式Ｈの化合物｛式中、Ｒ3は、水素ではない｝は、式Ｇの化合物のアルキル化又はアシル化により得ることができる。このアルキル化は、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒中で、水素化ナトリウム又はヘキサメチルジシラザン・リチウムなどの塩基の存在下で、式Ｒ3-Ｙ(式中、Ｙはハロゲン、トリフレート、メシレートなどの脱離基である)のアルキル化試薬で達成することができる。式Ｇの化合物は、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中において水素化ナトリウム又はヘキサメチルジシラザンリチウムなどの塩基の存在下で、Ｒ3ＣＯＸ(式中、Ｘはハロゲン)などのアシル化試薬の存在下で、アシル化することにより得ることができる。
【０１３０】
スキーム２は、式(Ｉ)の化合物を製造するための代替方法を記載する：
【化１５】
式Ｊの化合物は、式Ｅの化合物及び式Ｉの化合物の１ステップの縮合環化により得ることができる。反応は、密閉容器内において不活性雰囲気下のジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドなどの不活性溶媒中において、リン酸カリウム又は炭酸カリウムなどの塩基、硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムなどの脱水剤、及びパラジウム触媒、好ましくは(ジ-ｔ-ブチルホスフィノ)パラジウムの存在下で行われる(Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 2004, 4526-4528を参照のこと)。
【０１３１】
式Ｊの化合物は、四塩化炭素又はＤＭＦなどの溶媒中において臭素又はＮ-ブロモスクシニミドの存在下で、位置選択的に臭素化されて、式Ｋの化合物を与えることができる(Synthesis 1982, 1096を参照のこと)。式Ｇの化合物は、加熱又は電磁波条件下で、鈴木架橋条件下(Chem Comm., 1979, 866を参照のこと)で、式Ｒ4Ｂ(ＯＨ)2｛式中、Ｒ4が以前に定義されるとおりである｝の存在下で化合物Ｋをさらに処理することにより得ることができる。
【０１３２】
タイプＨの化合物は、スキーム１について上に記載される方法に従って得ることもできる。
【０１３３】
スキーム３は、式(Ｉ)の化合物の製造するための更なる代替方法を記載する。
【化１６】
式Ｌの化合物｛式中、ＰＧはメチル、アセテート、ベンジル、メシレート、トシレートなどの保護基である｝は、対応するアミノピリジンＥを連続保護することにより得ることができる(「Protective groups in organic chemistry」Greene and Wuts 第４版、Wiley Interscienceを参照のこと)。式Ｌの化合物は、Sonogashiraカップリング条件下で式Ｍの化合物とカップリングすることができ(Synthesis、1980 (8) 627-630を参照のこと)、そして続いてジクロロメタンなどの不活性溶媒中においてヨウ素で処理して、直接ヨウ素環化(direct iodine cyclisation)を引き起こし、そして化合物Ｎを形成させた(Org. Letters 2004、6(6)1037-1040を参照のこと)。
【０１３４】
式Ｍの化合物は、Sonogashira条件下(Synthesis, 1980 (8) 627-630を参照のこと)で、トリメチルシリル・アセチレンと反応させ、続いてトリメチルシリル基の塩基性条件下で脱保護することにより、親ハロゲン化化合物から調製できる。式Ｍの化合物は、Corey-Fuchs条件下(Tet. Lett. 1972 (36), 3769を参照のこと)で、親アルデヒドから調製することもできる。
【０１３５】
式Ｏの化合物は、ボロン酸の存在下で、スキーム２における化合物Ｋについて上で記載されたのと同じ条件下で、化合物Ｎを処理することにより得ることができる。
【０１３６】
式Ｇの化合物は、保護基の性質に依存して、当該技術分野における方法により式Ｏの化合物を脱保護することにより得ることができる。一例として、保護基としての酢酸は、ＨＣｌなどの酸性条件下、又はＬｉＯＨなどの塩基性条件下で脱保護することができる。弱い保護基が、式Ｎ又はＯの化合物を生成する反応の途中で脱保護されることがあるということも注意すべきである。ＰＧ及びＲ3が、調製の最初から同じであってもよく、そうして脱保護の反応系列は必要とされないということ注意されたい。
【０１３７】
式Ｈの化合物は、スキーム１において上に記載される方法に従って得ることができる。
【０１３８】
スキーム４は、式(Ｉ)の化合物｛式中、Ｒ3が上に記載されるようにＯＲ12である｝の製造のための代替方法を記載する：
【化１７】
【０１３９】
ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒における水素化ナトリウム又はカリウムｔ-ブトキシドなどの塩基の存在下で、(既に記載された)式Ｄのケトンと、式Ｐの３-ニトロピリジンのケトンを反応させることにより、そのエノール形態で存在することもある式Ｑの化合物を与える。
【０１４０】
式Ｐの化合物｛式中、Ｘは塩素又は臭素などのハロゲンである｝は、市販されているか、又は既知の方法により調製されてもよい。２-クロロ-３-ニトロ-ピリジン、２-ブロモ-３-クロロピリジン、２-クロロ-４-メチル-３-ニトロピリジン、２-クロロ-５-メチル-３-ニトロピリジンなどの化合物が市販されている。式Ｐの化合物の調製のため、当業者は、Tet. Lett. 59 (43) 8555-8570に記載される２,５-ジブロモ-３-ニトロピリジンの製法などの例に従ってもよい。
【０１４１】
式Ｑの化合物は、異なる条件下で、ニトロ位において選択的に還元されて、式Ｓの１-ヒドロキシ-アザインドールを生成する。例えば、式Ｑの化合物は、酸性の水性媒体中で鉄の存在下で、Bechamp条件下で処理されて、式Ｓの化合物を与える。これらの条件下では、アザインドールの完全に還元された形態が形成されてもよい。式Ｑの化合物は、エタノールなどのアルコール性溶媒中において、炭素担持パラジウムなどの触媒を伴い、加圧して又は加圧せずに、水素の存在下で、触媒性水素付加条件下で処理することができる。
【０１４２】
式Ｓの化合物は、次に、式Ｔの化合物｛式中、Ｒ12が、上に記載されるとおりである)化合物を生成するために、スキーム１のＧについて開示される条件と同じ条件下で処理することができる。
【０１４３】
スキーム５は、式(Ｉ)で表される化合物｛式中、Ｒ6は水素ではない｝の製造のための代替方法を記載する。
【化１８】
【０１４４】
この反応系列では、式Ｕのピリジン｛式中、Ｒ5は、以前に記載されるとおりである｝は、硫酸などの触媒量の酸の存在下においてメタノール中で、又は(ジメチルアセタールの製造のため)トリメチルオルソホルメートなどの適切なトリアルキルオルトホルメート中で、対応するアルデヒドを処理することにより、そのアセタールＶへと変換することができる。
【０１４５】
式Ｕの化合物は、市販されており、例えば４-ピリジンカルボキシアルデヒド、３-ニトロイソニコチンアルデヒド及び３-クロロ-４-ピリジンカルボキシアルデヒドであってもよいが、例えば酸化プロセスにより(Aus. J. Chem 1993, 46(7) 987-993)ヒドロキシメチル誘導体から始めることにより調製されてもよいし、対応するエステルの還元により、当該技術分野の方法により調製されてもよい。式Ｕの化合物は、水素又は非置換アナログから、ハロゲン-金属又は水素-金属交換し、続いてジメチルホルムアミドなどの適切な求電子試薬で処理することにより、製造されてもよい(Synthesis 1999, 306-311)。
【０１４６】
式Ｚの化合物は、式Ｖの化合物を、好ましくは低い温度でテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの非プロトン性溶媒中でn-ブチルリチウム、ハロゲン化ナトリウム、又はリチウム・ヘキサメチルジシラザンなどの適切な塩基で処理し、続いて式Ｗの化合物｛式中、Ｘが、ハロゲン(塩素、臭素又はヨウ素)、又はメシレートなどの脱離基であり、かつＲ4が上に記載されるとおりである｝によるアニオン処理により得ることができる。
【０１４７】
式Ｗの化合物は、通常商業的に利用でき、例えば４-フルオロベンジル・クロリド、３-メチルベンジル・クロリド又はベンジル・ブロミドであるが、当該技術分野の方法により調製されてもよい。
【０１４８】
式Ｚの化合物を、メチルトリオキソレニウムなどの触媒の存在下(Tet. Lett. 1996, 37(6), 805-808を参照のこと)、又はジクロロメタンなどの溶媒における過酸化水素-尿素複合体の存在下(Chem. Ber. 1992, 125(8), 1965-1966を参照のこと)で、ジクロロメタンなどの溶媒中で過酸化水素の存在下で、酸化して、式ＡＡの化合物を生成する。
【０１４９】
スキーム１の化合物Ｆの製造について記載された条件下で、上に記載された式Ｅの３-アミノピリジンにより、式ＡＡの化合物を処理して、式ＡＢの化合物を生成することができる。或いは、化合物ＡＢは、形成されたアルコールの蒸留を可能にする温度で、溶媒がない状態で一緒に化合物ＡＡと化合物Ｅを反応させることにより得ることができる(Synthesis 1993, 12, 1227-1229を参照のこと)。
【０１５０】
上に記載されるように、式ＡＢの化合物は、例えばクロマトグラフィーにより分離できるイミンとエナミンの２の異性体として存在しうる。
【０１５１】
化合物Ｇの形成についてスキーム１において記載される条件下で化合物ＡＢを環化することにより、アザインドールＡＣの調製が可能になる。
【０１５２】
式ＡＤの化合物｛式中、Ｘは、塩素又は臭素などのハロゲンである｝は、Chem. and Pharm. Bull. 1994, 42 (9), 1841-1849において置換ピリジンの塩素化などの当該技術分野の方法で使用される条件下で、化合物ＡＣをＰＯＣｌ3又はＰＯＢｒ3で処理することにより、製造することができる。
【０１５３】
式ＡＥの化合物は、熱又は電磁波条件下で、ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの非プロトン性の溶媒中において、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(商標)などのリガンド、二酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒(ＩＩ)、一級アミド又はアミンの存在下で、Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化又はアミド化反応により、ＡＤから調製することができる(Org. Let. 2001, 3(21) 3417-3419を参照のこと)。
【０１５４】
式ＡＥの化合物は、加熱又は電磁波条件下で、ベンジルアミンなどのアミンと直接処理し、続いて濃硫酸などの強酸で処理して、Ｒ6がＮＨ2である化合物を生成することにより、ＡＤから調製されてもよい。かかる中間体は、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの溶媒中におけるピリジンなどの適切な非求核塩基及びＲ20ＣＯＸなどのアシル化試薬｛式中、Ｘは塩素又はフッ素であり、かつＲ20は、以前に記載されたとおりである｝によりさらに処理されうる。当該化合物は、同じ条件下で、Ｒ18-Ｘ｛式中、Ｘは脱離基、例えばハロゲン又はメシレートである｝などのアルキル化試薬で処理することもできる。
【０１５５】
式ＡＥの化合物｛式中、Ｒ6は、アミンでもアミドでもない｝は、式ＡＣの化合物を、活性剤で処理し、続いてScience of Synthesis (2005), 15, 285-387 (Georg Thiem Verlag Publisher)の総説において記載される求核試薬と反応させることにより、直接製造することができる。例えば、Ｒ6が、シアニドである場合、式ＡＣの化合物は、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中においてトリメチルシリル-シアニドなどのシアニド源の存在下で、ベンゾイル・クロリドなどのアクチベーターで処理される(J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377を参照のこと)。
【０１５６】
式ＡＥの化合物｛式中、Ｒ6は、シアニドである｝は、シアニド基の可能な誘導体の全てを生成するために当該技術分野の方法によりさらに変更することができる。例えば、酸又はエステルへの還元、アミドへの還元、又はアミンへの還元、ケトンを生成するアルキル又はアリールグリニャール試薬によるシアニド上への付加によりさらに変更することができる。
【０１５７】
式ＡＩの化合物は、化合物Ｇから化合物Ｈの製造についてのスキーム１において記載される方法に従って、化合物ＡＤから調製できる。
【０１５８】
式ＡＧの化合物は、ＡＩの調製に使用された方法に従い、式ＡＥの化合物から調製することができる。式ＡＧの化合物は、ＡＤからＡＥを製造するために使用される方法に従い、ＡＩから調製することができる。
【０１５９】
式ＡＦの化合物は、以下の処理：
ＺからＡＡについて記載された製法に従い、ピリジンを酸化し、
ＡＤからＡＥの調製において、Ｒ6を導入するために記載されたように直接反応させてＲ7を導入し、
ＡＣからＡＤを介してＡＥを調製する際に、Ｒ6を導入するために記載された方法によりＲ7が導入されうる
により、化合物ＡＥから調製することができる。
【０１６０】
式ＡＨの化合物は、スキーム１の化合物Ｈの調製に付いて記載された処理に従い、式ＡＦの化合物から調製されてもよい。
【０１６１】
化合物ＡＣ、ＡＤ、ＡＩ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ及びＡＨからの、スキーム５に開示されていないさらなるステップが認められることもある。これらの反応は、Ｒ1からＲ8への変更、例えばＲ6とＲ3との間、又はＲ1とＲ2との間の環化をもたらすこともある。
【０１６２】
スキーム６は、式(Ｉ)の化合物｛式中、Ｘ1はＣＨであり、そしてＸ2はＮである｝(式(Ｉｃ)の化合物、例えば表３において列挙される化合物)を製造するための代替方法を記載している。
【化１９】
【化２０】
【０１６３】
式ＡＬの化合物は、式ＡＪ｛式中、Ｘは、臭素、塩素又はヨウ素などのハロゲンであり、かつＲ7は、上に記載されるとおりである｝のピリジンを、金属ハロゲン交換を認識するために適した塩基の存在下で処理することにより製造することができる。ｎ-ブチルリチウム、ｓ-ブチルリチウムは、好ましくは低温で、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で用いられてもよい。式ＡＫのアシル・クロリドは、ピリミジンの上で形成されたアニオンと反応して、式ＡＬの化合物を与える。
【０１６４】
式ＡＪの化合物は、市販されている場合もあり、例えば４-ヨード-２-メチルチオ-ピリミジンであるか、又は当該技術分野の方法により得ることができる(例えば、Tet. Lett. 2001, 42(2), 311-313を参照のこと)。
【０１６５】
式ＡＫの化合物は、通常市販されており、例えばフェニルアセチルクロリド、ｍ-トリルアセチルクロリドまたは４-フルオロベンゼンアセチルクロリドであり、また対応する酸から調製することもできる。
【０１６６】
式ＡＭの化合物は、スキーム１において化合物Ｆの製造について記載された条件下で、式Ｅの化合物と式ＡＬの化合物との間の縮合し、続いて化合物Ｇの形成についてスキーム１において記載される条件下で得られたイミン又はエナミンを環化することにより調製できる。
【０１６７】
化合物Ｅは、上に記載される通りである。
【０１６８】
ジクロロメタンなどの溶媒中にｍ-クロロ過安息香酸などの酸化剤の存在下で、式ＡＭの化合物のピリミジンを酸化することにより、スルホキシド中間体が形成される。当該中間体を、ベンジルアミンなどのアミンでさらに処理し、続いて濃硫酸中で処理することにより、式ＡＰの化合物｛式中、Ｒ6がＮＨ2である｝が形成される。スキーム５において化合物ＡＥの形成について上で記載される追加処理により、上に記載されるＲ6を有する化合物ＡＰがもたらされる。
【０１６９】
式ＡＮの化合物は、式ＡＭの化合物を、式Ｇの化合物からの式Ｈの化合物の形成について上で記載された方法と同じ方法に従い、処理することにより得られてもよい。
【０１７０】
式ＡＯの化合物は、式ＡＭの化合物から式ＡＰの化合物を製造するのに上で記載されるように、式ＡＮの化合物から調製することができる。
【０１７１】
式ＡＯの化合物は、スキーム１において式Ｇの化合物から式Ｈの化合物を形成するために上で記載される方法に従い、式ＡＰの化合物のインドール環においてＲ3を直接導入することにより調製することができる。
【０１７２】
スキーム７は、式(Ｉ)の化合物の製造のための代替方法を記載する。
【化２１】
【０１７３】
式ＡＱの化合物｛式中、ＰＧは、ベンジル、アセテート、トリフルオロアセテートなどの保護基である｝は、対応するアミノピリジンＥを保護することにより得ることができる(「Protective groups in organic chemistry」, Greene and Wuts 第４版, Wiley Interscience)。式ＡＱの化合物は、パラジウム触媒インドール化条件下(Org. Letters 2004, 6 (22), 4129-4132)において、式ＡＲの化合物｛式中、Ｒ4が、フェニルでも４-フルオロフェニルでもない｝とカップリングして、化合物ＡＳを与えることができる。後者の化合物は、次に既知の方法に従い脱保護され、例えばベンジル基は、触媒的水素付加により取り除かれる。
【０１７４】
上に記載される方法により、当業者が本発明において用いられる一般的条件及び技術を理解することを可能になる。本発明において開示される化合物の製造を可能にするＲ1〜Ｒ8基についてのさらなる変更は、Ｒ1とＲ2、Ｒ1とＲ3、Ｒ2とＲ3、Ｒ3とＲ5、Ｒ5とＲ6との間における環状構造の形成を実現するために必要であることもある。これらの変更が、触媒を伴うか又は伴わない還元、酸化、カップリング反応、求核置換、ラトン化(latonisation)、ラクタム化(lactamisation)に関する１超のステップにより実現されると言うことが認識されよう。
【０１７５】
上に記載されるように、殺菌有効量で、式Ｉの化合物が植物又は植物繁殖材料に施用された場合に、当該化合物が植物病原性の真菌を管理するのに有用であるということがここで発見された。
【０１７６】
「植物繁殖材料」は、全ての種類の種子(果実、塊茎、球根、穀物粒など)、根、地下茎、挿し木、刈り桑などを含む植物の発生能力を有する部分を意味する。植物繁殖材料は、発芽後又は土壌からの出現後に移植される植物及び植物苗を含んでもよい。
【０１７７】
本発明の方法、化合物、及び組成物は、例えば、以下のクラスの病原性真菌に対して有効である：不完全真菌(Fungi imperfecti)(例えば、ボトリティス(Botrytis)、ピリキュラリア(Pyricularia)、ヘルミントスポリウム(Helminthosporium)、フザリウム(Fusarium)、セプトリア(Septoria)、セルコスポラ(Cercospora)及びアルテルナリア(Alternaria))；担子菌類(Basidiomycetes)(例えば、リゾクトニア(Rhizoctonia)、ヘミレイア(Hemileia)、及びプクキニア(Puccinia))；子嚢菌類(例えば、ベンチュリア(Venturia)、エリシフェ(Erysiphe)、ポドスフェラ(Podosphaera)、モニリニア(Monilinia)ウンシニュラ(Uncinula)及びピレノフォア(Pyrenophore))、及び卵菌綱(Oomycetes)(例えば、フィトフトーラ(Phytophthora)、ピチウム(Pythium)、プラズモパラ(Plasmopara))。特に、本発明の方法、化合物、及び組成物は、ボトリティス種(Botrytis spp.)、ピリキュラリア種(Pyricularia spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)、セプトリア種(Septoria spp.)、リゾクトニア種(Rhizoctonia spp.)、プクキニア種(Puccinia spp.)、エリシフェ種(Erysiphe spp.)、フィトフトーラ種(Phytophthora spp.)、ピチウム種(Pythium spp.)、プラズモパラ種(Plasmopara spp.)。もっとも具体的に、本発明の方法、化合物、及び組成物は、ボトリチス・シネレア(Botrytis cinerea)、ピリキュラリア・オリゼー(Pyricularia oryzae)、フザリウム・クルモルム(Fusarium culmorum)、セプトリア・ノドルム(Septoria nodorum)およびセプトリア・トリチシ(Septoriz tritici)、リゾクトニア・ソラニ(Rhizoctonia solani)、プクキニア・レコンダイト(Puccinia recondite)、エリシフェ・グラミニス(Erysiphe graminis)、フィエノフォラ・テレス(pyrenophora teres)、フィトフトラ・インフェスタンス(Phytophthora infestans)、ピチウム・ウルチムム(phythium ultimum)及びプラスモパラ・ビチコラ(Plasmopara viticola)に対して有効である。
【０１７８】
本発明の方法、化合物、及び組成物は、多くの植物及びその繁殖材料、例えば非限定的に以下の標的作物：穀類(小麦、大麦、ライ麦、カラス麦、トウモロコシ(フィールドコーン、ポップコーン、及びスイートコーンを含む)、米、ソルガム、及び関連作物)；ビート(甜菜及び飼料用ビート)；豆科植物(マメ、レンズ豆、エンドウ豆、大豆)；油脂植物(セイヨウアブラナ、カラシ、ヒマワリ；キュウリ植物(カボチャ、キュウリ、メロン)；繊維植物(綿、亜麻、麻、ジュート)；野菜(ホウレンソウ、レタス、アスパラガス、キャベツ、ニンジン、ナス、タマネギ、コショウ、トマト、ジャガイモ、パプリカ、オクラ)；プランテーション作物(バナナ、果樹、ゴム樹、苗木)、観賞植物(花、低木、広葉樹、及び常緑樹、例えば針葉樹)；並びに他の植物、例えばつる植物、野いちご(例えばブルーベリー)、ケーンベリー、クランベリー、ペパーミント、大黄、スペアミント、サトウキビ及び芝生、例えば非限定的に冷季型芝草(ブルーグラス(ポア Ｌ.(Poa L.)、例えば、ケンタッキーブルーグラス(ポア・プラテンシス Ｌ.(Poa pratensis L.))、ラフブルーグラス(ポア・トリビアリス Ｌ.(Poa trivialis L.)、カナダ ブルーグラス(Poa compressa L.)及びアニュアル ブルーグラス(Poa annua L.)；ベントグラス (Agrostis L.)、例えば、クリーピングベントグラス(Agrostis palustris Huds.)、コロニアル ベントグラス(Agrostis tenius Sibth.)、ベルベット ベントグラス(Agrostis canina L.)及びコヌカグサ(Agrostis alba L.)；ウシノケグサ(Festuca L.)、例えば、オニウシノケグサ(Festuca arundinacea Schreb.)、ヒロハノウシノケグサ(Festuca elatior L.)及びファインフェスク、例えばハイウシノケグサ(Festuca rubra L.)、チューイング フェスク(Festuca rubra var. commutata Gaud.)、シープフェスク(Festuca ovina L.)及びコウライウシノケグサ (Festuca longifolia);及びライグラス類(Lolium L.)、例えばペレニアル ライグラス (Lolium perenne L.)及び一年生(イタリアン)ライグラス(Lolium multiflorum Lam.))及び暖地型芝草(例えばバミューダグラス類(Cynodon L. C.Rich)、例えばハイブリッド及び慣用のバミューダグラス；ゾイシアグラス(Zoysia Willd.)、セントオーガスティングラス(Stenotaphrum secundatum (Walt.) Kuntze)；及びセンチペデグラス(Eremochloa ophiuroides (Munro.) Hack.)についてこのような病気を管理するのに適している。
【０１７９】
さらに「作物」は、従来法の育種又は遺伝子工学の結果として、害虫及び農薬、例えば、除草剤又は除草剤の種類(及び好適には、本発明の除草剤)への耐性が付与された作物を含むものと理解されるべきである。除草剤に対する耐性は、一般的な作物の品種と比較して特定の除草剤により生じるダメージへの感受性が低いことを意味する。作物は、例えば、ＨＰＰＤインヒビター、例えば、メソトリオン、ＥＰＳＰＳインヒビター、例えば、グリホサート又はグルホシネートに耐性を有するように改良又は繁殖されうる。
【０１８０】
さらに、式Ｉの化合物は、殺菌剤としての一般的用途が発見され、その結果関連分野において、例えば木材及び木材関連工業製品を含む技工物の保護において、食品貯蔵において、又は衛生管理において、病原性真菌を管理するために使用されてもよい。こうして、本発明は、さらに真菌を管理するための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１８１】
本発明において使用される場合、式Ｉの化合物は、未改変形態で、又は好ましくは剤形化技術分野において慣用的に用いられる担体及びアジュバントと一緒に剤形されてもよい。
【０１８２】
その結果、本発明は、上に定義されるように式Ｉの化合物、及び農業において許容される担体又は希釈剤を含む真菌感染の管理用の組成物に関する。
【０１８３】
農薬組成物は、通常、０.１〜９９質量％、好ましくは０.１〜９５質量％の式Ｉの化合物、９９.９〜１質量％、好ましくは９９.８〜５質量％の固体又は液体アジュバント、及び０〜２５質量％、好ましくは０.１〜２５質量％の界面活性剤を含む。
【０１８４】
適切には、本発明の農薬組成物及び製剤は、病気の発達前に施用される。製剤の使用回数及び頻度は、当該技術分野において慣用的に用いられるものであり、そして真菌病原の蔓延のリスク、植物の発達段階、並びに位置、タイミング、及び施用方法に依存する。有利な施用量は、通常、１ヘクタール(ha)あたり、５ｇ〜２ｋｇの活性成分(a.i.)、好ましくは１０ｇ〜１ｋｇのa.i./haであり、最も好ましくは２０ｇ〜６００ｇのa.i./haである。種子浸漬薬剤として使用する場合、施用の使い勝手のよい割合は、種子１ｋｇあたり１０ｍｇ〜１ｇの活性物質である。
【０１８５】
実際、上に示されるように、式(Ｉ)の化合物を含む農薬組成物は、工業において知られ、そして使用されている様々なアジュバント及び担体を含む製剤として適用されている。これらは、粒剤として、湿潤又は可溶性粉末として、乳濁可能濃縮剤として、被膜可能なペーストとして、粉剤として、流動物として、溶液として、懸濁液又は乳剤として、又は徐放性製剤、例えばマイクロカプセルとして剤形されてもよい。これらの製剤は、以下により詳細に記載されており、そして少なくとも約０.５質量％から最大で約９５質量％以上の活性成分を含みうる。最適量は、製剤、施用装置及び管理される植物病原性真菌の性質に依存する。
【０１８６】
懸濁濃縮物は、活性化合物の微粉化された固体粒子が懸濁している水性製剤である。このような製剤は、抗沈降剤及び分散剤を含み、そしてさらに活性を高める湿潤剤、並びに消泡剤及び結晶成長阻害剤を含んでもよい。使用に際して、これらの濃縮物は、水に希釈され、そして通常処理される領域にスプレーとして施用される。活性成分の量は、約０.５％〜約９５％の濃度範囲である。
【０１８７】
湿潤粉末は、水又は他の液体担体に容易に分散する微粉化粒子の形態である。当該粒子は、固体マトリクス中に保持された活性成分を含む。典型的な固体マトリクスは、フラー土、カオリンクレイ、シリカ及び他の容易に湿潤する有機又は無機固体を含む。湿潤可能な粉末は、通常約５％〜９５％の活性成分+少量の湿潤剤、懸濁剤、又は乳濁剤を含む。
【０１８８】
乳化可能な濃縮物は、水又は他の液体中に分散できる均一な液体組成物であり、そして液体又は固体乳化剤を伴う活性化合物から主になるか、又は液体担体、例えばキシレン、重芳香族ナフサ、イソフォロン及び他の非揮発性有機溶媒を含んでもよい。使用に際して、これらの濃縮物は水又は他の液体に懸濁され、そして通常処理される領域にスプレーとして施用される。活性成分の量は、約０.５％〜約９５％の濃縮物の範囲でありうる。
【０１８９】
粒剤は、押し出し成型品と比較的粗い粒子の両方を含み、そして通常、植物病原真菌の管理が必要とされる領域に希釈することなく施用される。顆粒製剤についての一般的な担体として、砂、フラー土、アタパルジャイトクレイ、ベントナイトクレイ、モントモリロナイトクレイ、バーミキュライト、パーライト、炭酸カルシウム、レンガ、軽石、パイロフィライト、カオリン、ドロマイト、プラスター、おがくず、トウモロコシ穂軸粉砕物、ピーナッツ殻粉砕物、糖類、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、苦土、雲母、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化アンチモン、氷晶石、石膏、珪藻土、硫酸カルシウム及び活性化合物を吸着するか、又は活性化合物で被膜できる他の有機又は無機物質を含む。粒剤は、通常、約５％〜約２５％の活性成分を含み、そして、界面活性剤、例えば重芳香族ナフサ、灯油及び他の石油画分、又は植物油；及び／又はデキストリン、接着剤又は合成樹脂などの粘着物を含んでもよい。
【０１９０】
粉剤は、微粉化された固体、例えばタルク、クレイ、小麦粉、並びに分散剤及び担体として作用する他の有機及び無機固体との活性成分の自由流動性混合物である。
【０１９１】
マイクロカプセル剤は、一般的に、封入された物質を制御された割合で周囲に放出することを可能にする不活性多孔性シェルに封入された活性成分の液滴又は顆粒である。封入された液滴は、一般的に、約１〜５０μｍの直径である。封入された液体は、概して、カプセル剤の質量の約５０〜９５％を構成し、そして上記活性化合物に加えて溶媒を含むこともある。封入された顆粒は、顆粒孔開口部を密封し、顆粒孔内部に、活性種を液状で保持する多孔質膜を有する多孔質の顆粒である。顆粒は、典型的には、直径１ｍｍ〜１ｃｍ、好ましくは１〜２ｍｍの範囲である。顆粒は、押出し成型、凝集又はプリリング(ｐｒｉｌｌｉｎｇ)により形成されるか、又は自然に生じる。このような物質の例は、バーミキュライト、焼固粘土、カオリン、アタパルガイト粘土、おがくず及び粒状の炭素である。シェル又は膜材料には、天然及び合成ゴム、セルロース材料、スチレン-ブタジエンコポリマー、ポリアクリロニトリル、ポリアクリレート、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン及びでん粉ザンセートが含まれる。
【０１９２】
農薬施用のための他の有用な製剤には、溶媒(有効成分が、所望の濃度において完全に可溶性である溶媒、例えば、アセトン、アルキル化ナフタレン、キシレン及び他の有機溶媒)中における活性成分の単なる溶液が含まれる。低沸点分散溶媒担体の蒸発の結果として、有効成分が微細形態に分散される加圧噴霧器をまた用いることができる。
【０１９３】
本発明の組成物を、上述の剤形に処方するために有用な、好適な農業系アジュバント及び担体は、当業者に周知である。種々の好適な例が、下記の非限定的なリストに見出される。
【０１９４】
用いることができる液体担体には、水、トルエン、キシレン、石油ナフサ、クロップオイル(ｃｒｏｐ ｏｉｌ)、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、無水酢酸、アセトニトリル、アセトフェノン、アミルアセテート、２-ブタノン、クロロベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキサノール、アルキルアセテート、ジアセトンアルコール、１,２-ジクロロプロパン、ジエタノールアミン、ｐ-ジエチルベンゼン、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールアビエテート、ジエチレングリコールブチルエーテル、ジエチレングリコールエチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエーテル、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１,４-ジオキサン、ジプロピレングリコール、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールジベンゾエート、ジプロキシトール(ｄｉｐｒｏｘｉｔｏｌ)、アルキルピロリジノン、エチルアセテート、２-エチルヘキサノール、エチレンカーボネート、１,１,１-トリクロロエタン、２-ヘプタノン、アルファピネン、ｄ-リモネン、エチレングリコール、エチレングリコールブチルエーテル、エチレングリコールメチルエーテル、γ-ブチロラクトン、グリセロール、グリセロールジアセテート、グリセロールモノアセテート、グリセロールトリアセテート、ヘキサデカン、ヘキシレングリコール、イソアミルアセテート、イソボルニルアセテート、イソオクタン、イソホロン、イソプロピルベンゼン、イソプロピルミリステート、乳酸、ラウリルアミン、酸化メシチル、メトキシ-プロパノール、メチルイソアミルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルラウレート、メチルオクタノエート、メチルオレエート、塩化メチレン、ｍ-キシレン、ｎ-ヘキサン、ｎ-オクチルアミン、オクタデカン酸、オクチルアミンアセテート、オレイン酸、オレイルアミン、ｏ-キシレン、フェノール、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ４００)、プロピオン酸、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、ｐ-キシレン、トルエン、トリエチルホスフェート、トリエチレングリコール、キシレンスルホン酸、パラフィン、鉱物油、トリクロロエチレン、パークロロエチレン、エチルアセテート、アミルアセテート、ブチルアセテート、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び高分子量アルコール、例えば、アミルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ヘキサノール、オクタノール等、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ-メチル-２-ピロリジノン等が含まれる。水は、一般的に、濃縮物の希釈のために選択される担体である。
【０１９５】
好適な固体担体には、タルク、二酸化チタン、パイロフィライト粘土、シリカ、アタパルガイトクレイ、珪藻土、チョーク、珪藻土、石灰、炭酸カルシウム、ベントナイトクレイ、フラー土、綿実外殻、小麦粉、大豆粉、軽石粉、木粉、ウォールナッツ殻粉、リグニン等が含まれる。
【０１９６】
広範囲の界面活性剤を、上記液体及び固体組成物の両方、特に施用前に担体で希釈するように設計されたものに用いることが有利である。これらの界面活性剤は、使用される場合、製剤の０.１質量％〜１５質量％を構成する。これらは、アニオン性、カチオン性、非イオン性、又はポリマー性であることもあり、そして乳化剤、湿潤剤、懸濁化剤として、又は他の用途のために用いることができる。典型的な界面活性剤には、アルキルスルフェートの塩、例えば、ジエタノールアンモニウムラウリルスルフェート；アルキルアリールスルホネートの塩、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム；アルキルフェノール-アルキレンオキシド付加生成物、例えば、ノニルフェノール-Ｃ18エトキシレート；アルコール-アルキレンオキシド付加生成物、例えば、トリデシルアルコール-Ｃ16エトキシレート；石けん、例えば、ステアリン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホネートの塩、例えば、ジブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム；スルホスクシネートの塩のジアルキルエステル、例えば、ジ(２-エチルヘキシル)スルホコハク酸ナトリウム；ソルビトールエステル、例えば、ソルビトールオレエート；第４級アミン、例えば、ラウリルトリメチルアンモニウム・クロリド；脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、例えば、ポリエチレングリコールステアレート；エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー；及びモノ及びジアルキルホスフェートエステルの塩が含まれる。
【０１９７】
農薬組成物に一般的に利用される他のアジュバントには、結晶化インヒビター、粘度調整剤、懸濁化剤、スプレー液滴調整剤、顔料、酸化防止剤、起泡剤、消泡剤、遮光剤、相溶化剤、消泡剤、金属イオン封鎖剤、中和剤及び緩衝剤、腐食防止剤、染料、着臭剤、展着剤、浸透補助剤、微量元素、軟化剤、潤滑剤、固着剤等が含まれる。
【０１９８】
さらに、他の殺生物活性成分又は組成物を、式(Ｉ)の化合物と同時に又は連続して施用することができる。同時に施用される場合、これらの追加の活性成分は、本発明の化合物と剤形されてもよいし、又は例えばスプレータンク中で混合されてもよい。これらの追加の殺生物活性成分は、殺菌剤、除草剤、殺虫剤、殺細菌剤、殺ダニ剤、殺線虫剤及び／又は植物成長調節剤を含むことができる。
【０１９９】
本発明の組成物／方法において使用するための殺虫性化合物の例として、ピレスロイド類(例えばペルメトリン、シペルメトリン、フェンバレレート、エスフェンバレレート、デルタメトリン、シハロトリン(特に、λ-シハロトリン)、ビフェントリン、フェンプロパトリン、シフルトリン、テフルトリン、魚安全性ピレスロイド類(例えばエトペンプロクス)、天然ピレトリン、テトラメトリン、ｓ-ビオアレトリン、フェンフルトリン、プラレスリン及び５-ベンジル-３-フリルメチル-(Ｅ)-(１Ｒ,３Ｓ)-２,２-ジメチル-３-(２-オキソチオラン-３-イリデンメチル)シクロプロパン・カルボン酸)、有機リン酸塩類(例えば、プロフェノホス、スルプロホス、アセフェート、メチルパラチオン、アジノフォス-メチル、デメトン-ｓ-メチル、ヘプテノフォス、チオメトン、フェンアミフォス、モノクロトホス、プロフェノホス、トリアゾフォス、メタミドホス、ジメトエート、ホスファミドン、マラチオン、クロルピリホス、ホサロン、テルブホス、フェンスルフォチオン、フォノフォス、ホレート、フォキシム、ピリミフォス-メチル、ピリミフォス-エチル、フェニトロチオン、フォスチアゼート及びダイアジノン);カルバメート類、例えばアリールカルバメート(例えばピリミカルブ、トリアザメート、クロエトカルブ、カルボフラン、フラチオカルブ、エチオフェンカルブ、アルジカルブ、チオフロックス、カルボスルファン、ベンジオカルブ、フェノブカルブ、プロポクスル、メソミル及びオキサミル)、ベンゾイル尿素類(例えばジフルベンズロン、トリフルムロン、ヘキサフルムロン、フルフェノクスウロン及びクロルフルアズロン)、有機スズ化合物(例えばシヘキサチン、フェンブタチン・オキシド及びアゾシクロチン)、ピラゾール類(例えばテブフェンピラド及びフェンピロキシメート)、マクロライド類(例えばエバーメクチン類又はミルベマイシン類、例えばアバメクチン、エマメクチン安息香酸塩、イベルメクチン、ミルベマイシン、スピノサド及びアザジラクチン)、ホルモン又はフェロモン、有機塩素化合物(例えばエンドスルファン、ベンゼン・ヘキサクロリド、ＤＤＴ、クロルダン及びジエルドリン)、アミジン類(例えばクロロジメフォルム及びアミトラズ)、燻蒸剤(例えば、クロルピクリン、ジクロロプロパン、メチルブロミド及びメタム(メタム))；クロロニコチニル化合物(例えば、イミダクロプリド、チアクロピリド、アセトアミピリド、ニテンピラム及びチアメトキサム)、ジアシルヒドラジン類(例えば、テブフェノジド、クロマフェノジド及びメトキシフェノジド)、ジフェニルエーテル(例えばジオフェノラン及びピリプロキシフェン)、インドキサカルブ、クロルフェナピル及びピメトロジンが挙げられるがこれらに限られない。
【０２００】
本発明の組成物／方法に用いられる除草性化合物の例として、２,３,６-チオバルビツール酸、２,４-Ｄ、２,４-ＤＢ、アセトクロール、アシフルオルフェン-ナトリウム、アクロニフェン、アクロレイン、アラクロール、アロキシジム、アメトリン、アミカルバゾン、アミドスルフロン、アミノピラリド、アミノトリアゾール、アミトロール、アンモニウムスルファメート、アニロホス、アシュラム、アトラジン、アビグリシン、アザフェニジン、アジムスルフロン、ＢＡＹ ＦＯＥ ５０４３、ベフルブタミド、ベナゾリン、ベンカルバゾン、ベンフルラリン、ベンフレセート、ベンスルフロン-メチル、ベンスリド、ベンタゾン、ベンズフェンジゾン、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナップ、ビアラホス、ビフェノックス、ビスピリバク-ナトリウム、ホウ砂、ブロマシル、ブロモブチド、ブロモフェノキシム、ブロモキシニル、ブタクロール、ブタフェナシル、ブタミホス、ブトラリン、ブトロキシジム、ブチレート、カフェンストロール、カルベタミド、カーフェントラゾン-エチル(carfentrazone-ethyl)、クロランスラムメチル、クロロブロムロン、クロロフルレノール-メチル、クロリダゾン、クロリムロン-エチル、クロロ酢酸、クロロトルロン、クロロプロファム、クロルスルフロン、クロタール-ジメチル、シニドン-エチル、シンメチリン、シノスルフロン、セレフォキシジム プロフォキシジム(clefoxydim profoxidim)、クレトジム、クロジナホッププロパルギル、クロマゾン、クロメプロップ、クロピラリド、クロランスラム(cloransulam)、クロランスラム-メチル、クムルロン(cumuluron)、クミルロン、シアナミド、シアナジン、シクラニリド、シクロエート、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シハロフォップ(cyhalofop)、シハロフォップ-ブチル、シプロスルファミド、ダイムロン、ダラポン、ダゾメット、デスメディファム、デスメトリン、ジカンバ、ジクロベニル、ジクロルプロップ、ジクロルプロップ-P、ジクロホップ-メチル(diclofop-methyl)、ジクロスラム、ジフェンゾクアット メチルスルファート(difenzoquat metilsulfate)、ジフルフェニカン、ジフルフェンゾピル、ジメフロン、ジメピペレート、ジメタクロール、ジメタメトリン、ジメテナミド、ジメテナミド-P、ジメチピン、ジメチラールシン酸(dimethylarsinic acid)、ジニトラミン、ジノテルブ、ジフェナミド、ジプロペトリン、ジクワット、イブロミド(ibromide)、ジチオピル、ジウロン、ＤＮＯＣ、ＤＳＭＡ、エンドタール、ＥＰＴＣ、エスプロカルブ、エタルフルラリン、エタメツルフロン-メチル(ethametsulfuron-methyl)、エテホン、エトフメセート、エトキシフェン-エチル、エトキシスルフロン、エトベンザニド、フェンクロリム(fenclorim)、フェノキサプロップ-P-エチル、フェントラザミド、硫酸第一鉄、フラムプロプ(flamprop)、フラムプロプ-Ｍ、フラザスルフロン、フロールアシュラム、フルアジホップ-ブチル、フルアジホップ-P-ブチル、フルアゾレート、フルカルバゾン・ナトリウム、フルセトスルフロン、フルクロラリン、フルフェナセット、フルフェンピル-シル(flufenpyr-thyl)、フルメトラリン(flumetralin)、フルメツラム、フルミクロラック-ペンチル(flumiclorac-penthyl)、フルミオキサジン、フルミプロピン(flumipropin)、フルオメツロン、フルオログリコフェン-エチル、フルオキサプロプ(fluoxaprop)、フルポキサム、(flupoxam)、フルプロパシル(flupropacil)、テトラピオン、フルピルスルフロン-メチル-ナトリウム(flupyrsulfuron-methyl-sodium)、フルレノール(flurenol)、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピル、フルルタモン(flurtamone)、フルチアセト-メチル(fluthiacet-methyl)、フルクソフェニム(fluxofenim)、ホメサフェン、ホラムスルフロン、ホサミン(fosamine)、グルフォシネート-アンモニウム、グリフォセート、ハロスルフロン-メチル、ハロキシホップ、ハロキシホップ-P、HC-252、ヘキサジノン、イマザメタベンズ-メチル、イマザメタベンズ-メチル、イマザモックス(imazamox)、イマザピック(imazapic)、イマザピル、イマザキン、イマゼサピル(imazethapyr)、イマゾスルフロン、インダノファン、ヨードスルフロン、ヨードスルフロン-メチル-ナトリウム、アイオキシニル、イソプロパゾール、イソプロツロン、イソウロン、イソキサベン、イソキサクロルトール、イソキサジフェン(isoxadifen)、イソキサフルトール、イソキサピリフォプ(isoxapyrifop)、カルブチレート(karbutylate)、ＫＩＨ-４８５、ラクトフェン、レナシル、リニュロン、ＭＣＰＡ、ＭＣＰＡ-チオエチル、ＭＣＰＢ、メコプロップ、メコプロップ-Ｐ、メフェナセット、メフェンピルジエチル、メフルイジド、メソスルフロンメチル、メソトリオン、メタム、メタミホップ (メフルオキサホップ)、メタミトロン、メタザクロル、メタベンズチアズロン、メタゾール、メチルイソチオシアネート、メチルアルソン酸、メチルダイムロン、メトベンズロン、、メトブロムロン、メトラクロール、メトスラム、メトクスロン、メトリブジン、メトスルフロン-メチル、ＭＫ-６１６、モリネート、モノリニュロン、ＭＳＭＡ、ナプロアニリド、ナプロパミド、ナプタラム、ナフタレンジカルボキジアルデヒド-４０２９８９、ネブロン(neburon)、ネフェンアセト(nefenacet)、ニコスルフロン、ニピラクロフェン(nipyraclofen)、n-メチル-グリフォセート、ノナン酸(nonanoic acid)、ノルフルラゾン、オレイン酸(脂肪酸)、オルベンカーブ、オルトスルファムロン(orthosulfamuron)、オリザリン、オキサシクロメフォン(oxaciclomefone)、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサスルフロン、オキサジクロメホン、オキシフルオルフェン、ペブレート、ペンディメタリン、ペノキススラム、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロール(pentanochlor)、ペントキサゾン、ペトキサミド(pethoxamid)、石油、フェンメディファム、フェノキサプロパ-Ｐ-エチル(Ｒ)、ピクロラム、ピコリナフェン、ピノキサデン、ピペロホス、プレチラクロール、プリミスルフロン(primisulfuron)、プリミスルフロン-メチル、プロカルバゾン、プロジアミン、プロフルアゾール、プロホキシジム、プロヘキシカジオン(prohexcadion)カルシウム、プロメトン、プロメトリン、プロパクロール、プロパニル、プロパキザホップ、プロパジン、プロファム、プロピソクロール(propisochlor)、プロポキシカルバゾン、プロポキシカルバゾン-ナトリウム、プロピザミド、プロスルフォカルブ(prosulfocarb)、プロスルフロン、ピラクロニル、ピラゾギル、ピラフルフェン-エチル(pyraflufen-ethyl)、ピラスルホトール、ピラゾリネート、ピラゾスルフロン-エチル(pyrazosulfuron-ethyl)、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム(pyribenzoxim)、ピリブチカルブ、ピリダフォール(pyridafol)、ピリデート、ピリフタリド、ピリミノバク-メチル(pyriminobac methyl)、ピリミスルファン、ピリチオバク-ナトリウム(pyrithiobac-sodium)、キンクロラック、キンメラック、キノクラミン、キザロホップ、キザロホップ-Ｐ、リムスルフロン、セクエストレン(sequestren)、セトキシジム、シデュロン、シマジン、シメトリン、Ｓ-メトラクロール、塩素酸ナトリウム、スルクロトリオン、スルフェントラゾン、スルホメツロン-メチル、スルホセート(sulfosate)、スルホスルフリロン(sulfosulfliron)、硫酸、タール油、ＴＣＡ-ナトリウム、テブタム(tebutam)、テブティウロン、テフリルトリオン(tefuryltrione)、テンボトリオン、テプラロキシジム、ターバシル、テルブメトン、テルブチラジン(terbuthylazine)、テルブトリン、テニルクロール、チアザフルロン、チアジミン(thiazimin)、チアゾピル、チエンカルバゾン(thiencarbazone)、チフェンスルフロン-メチル(チアメツロン-メチル)、チオベンカルブ、チオカルバジル(tiocarbazil)、トプラメゾン、トラルコキシジム、トリ-アレート(tri-allate)、トリアスルフロン、トリアジフラム(triaziflam)、トリベヌロン-メチル(tribenuron-methyl)、トリクロピル、トリエタジン(trietazine)、トリフルオスラム(triflosulam)、トリフロキシスルフロン(trifloxysulfuron)、トリフロキシスルフロン-ナトリウム(trifloxysulfuron-sodium)、トリフルラリン、トリフルスルフロン-メチル(triflusulfuron-methyl)、トリネキサパック-エチル及びトリトスルフロンが挙げられるがこれらに限られない。
【０２０１】
本発明の組成物／方法において使用するための殺菌性化合物の例として、アシベンゾラール(ＣＧＡ２４５７０４)、アンシミドール、アラニカルブ、アルジモルフ(aldimorph)、アミスルブロム アニラジン、アザコナゾール、アゾキシストロビン、ベナラキシル、ベンチアバリカルブ、ベノミル、ビロキサゾール(biloxazol)、ビテルタノール、バイキサフェン(bixafen)ブラストサイジンＳ、ボスカリド、ブロムコナゾール、ブピリメート、キャプタフォール、キャプタン、カルベンダジン、カルベンダジン、クロロハイドレート(chlorhydrate)、カルボキシン、カルプロパミド、カルボン(carvone)、ＣＧＡ４１３９６、ＣＧＡ４１３９７、キノメチオネート、クロロネブ、クロロタロニル、クロロゾリネート(chlorozolinate)、クロジラコン(clozylacon)、銅含有化合物、例えばオキシ塩化銅、オキシキノレート銅、硫酸銅、銅タレート(copper tallate)及びボルドー液、シフルフェナミド、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、デバカルブ、ジ-２-ピリジルジスルフィド１,１'ジオキシド、ジクロフルアニド、ジクロメジン、ジクロゾリン、ジクロン、ジクロラン、ジクロシメット、ジエトフェンカルブ、ジフェノコナゾール、ジフェンゾクアット(difenzoquat)、ジフルメトリン、Ｏ,Ｏ-ジ-イソ-プロピル-Ｓ-ベンジルチオホスフェート、ジメフルアゾール、ジメトコナゾール、ジメトモルフ(dimethomorph)、ジメチリモール、ジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジノカップ、ジチアノン、ドデシルジメチル塩化アンモニウム、ドデモルフ、ドジン、ドグアジン(doguadine)、エデフェノホス、エネストロビン(enestrobin)、エポキシコナゾール、エタボキサム、エチリモル、エトリジアノール、ファモキサゾン、フェナミドン (RPA407213)、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンヘキサミド (KBR2738)、フェノキサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェンチンアセテート、水酸化フェンチン、フェルバン、フェリムゾン、フルアジナム、フルオピコリド、フルジオキソニル、フルオキサストロビン(fluoxastrobin)、フルメトベル(flumetover)、ＳＹＰ-ＬＩ９０(フルモルフ)、フルオピラム フルオロイミド、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルスルファミド、フルトラニル、フルトリアフォール、フォルペット、ホセチル-アルミニウム、フベリダゾール、フララキシル、フラメトピル、グアザチン、ヘキサコナゾール、ヒドロキシイソキサゾール、ヒメキサゾール、ＩＫＦ-９１６(シアゾファミド)、イマザリル、イミベンコナゾール、イミノクタジン、イミノクタジン トリアセテート、イプコナゾール、イプロベンホス、イプロジオン、イプロバリカルブ (ＳＺＸ０７２２)、イソプロパニル・ブチルカルバミン酸塩、イソプロチオラン、カスガマイシン、クレソキシム-メチル(kresoxim-methyl)、ＬＹ１８６０５４、ＬＹ２１１７９５、ＬＹ２４８９０８、マンネブ、マンカッパー、マンゼブ、マンジプロパミド、マンネブ、メフェノキサム(mefenoxam)、メパニピリム、メプロニル、メタラキシル、メトコナゾール、メタスルホカルブ(methasulfocarb)、メチラム、メチラム-亜鉛、メトミノストロビン、メトラフェノン、ミクロブタニル、マイクロゾリン(myclozoline)、ネオアソジン(neoasozin)、ニッケルジメチルジチオカーバメート、ニトロサール-イソプロピル(nitrothal-isopropyl)、ヌアリモル、オフレース、有機水銀化合物、オリサストロビン、オキサジキシル、オキサスルフロン、オキシン-銅、オキソリニン酸、オキシポコナゾール(oxpoconazole)、オキシカルボキシン、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンチオピラド(penthiopyrad)、フェナジンオキシド、ホフジフェン(phosdiphen)、リン含有酸、フタライド、ピコキシストロビン(ZA１９６３)、ポリオキシンＤ、ポリラム(polyram)、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、プロパ-イコナゾール、プロピネブ、プロピオン酸、プロキナジド(proquinazid)、プロチオコナゾール(prothioconazole)、ピラクロストロビン、ピラゾホス、ピリベンカルブ(Pyribencarb)、ピリフェノックス、ピリメタニル、ピロキロン、ピロキシフル(pyroxyfur)、ピロールニトリン、四級アンモニウム化合物、キノメチオネート(quinomethionate)、キノキシフェン、キントゼン、シルチオファムシメコナゾール、シプコナゾール (F-155)、ペンタクロロフェン酸ナトリウム、スピロキサミン、ストレプトマイシン、イオウ、スクウェフェル(schwefel)、テブコナゾール、テクロフタラム、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド(thifluzamid)、２-(チオシアノメチルチオ)ベンゾチアゾール、チオファネート-メチル(thiophanate-methyl)、チラム、チアジニル、チミベンコナゾール、トルクロフォス-メチル、トリルフラニド、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアズブチル(triazbutil)、トリアゾキシド、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン (CGA279202)、トリホリン、トリフルミゾール、トリチコナゾール、バリダマイシン A、バパム(vapam)、バリフェナル(valiphenal)ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム、ゾキサミド、３-［５-(４-クロロフェニル)-２,３-ジメチルイソキサゾリジン-３-イル］ピリジン、５-クロロ-７-(４-メチルピペリジン-１-イル)-６-(２,４,６-トリフルオロフェニル)［１,２,４］トリアゾロ［１,５-ａ］ピリミジン及びノルマル(４-クロロ-２-ニトロフェニル)-Ｎ-エチル-４-メチル-ベンズスルフォンアミドが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０２】
本発明のこれらの製剤及び本発明の方法において使用するためのこれらの製剤は、スプレー、噴霧、散粉、散布、被膜、又は注入などの慣用の方法による管理が所望される領域に施用することができる。粉末及び液体組成物は、例えば、パワーダスター、ブルーム(ｂｒｏｏｍ)及びハンド噴霧器及びスプレーダスターにより施用することができる。上記製剤をまた、粉剤又はスプレーとして飛行機から、又はロープウィック(rope wick)施用により施用することができる。粉剤又は液体製剤の両方とも、活性成分が根を通して浸透することを可能にするように植物の生えている土壌に施用することもできる。本発明の製剤はまた、植物繁殖材料への真菌感染に対し、そして土壌において生じる植物病原性真菌に対して保護を提供するために、植物繁殖材料にドレッシング(dressing)施用するために用いることもできる。適切には、活性成分は、植物繁殖材料、特に種子を、殺菌剤の液体製剤に含浸することにより、又は固体製剤で被膜することにより保護される植物繁殖材料に適用されてもよい。特別な場合では、他のタイプの施用が可能であり、例えば、植物挿し木又は枝繁殖材料への特異的処理が可能である。
【０２０３】
さらに、上に定義される式(Ｉ)の化合物は、ヒト及び動物対象の真菌感染の治療に使用することもできる。本明細書に記載された活性化合物は、医薬として許容される担体と組み合わされてもよく、そして既知の技術に従って感染を治療するために有効な量で、対象又は感染に投与又は適用されてもよい。したがって、その結果、本発明は、ヒト又は動物における真菌感染の治療用の医薬の製造における上に定義されるように式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０２０４】
本発明は、以下の非限定的な例の方法により記載されよう。当業者は、反応物質について、並びに反応条件及び技術についての工程を適切に変更することを直ちに認識するであろう。
【実施例】
【０２０５】
実施例１-スキーム１に記載される手順に従った３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジンの調製：
【化２２】
ステップ１：５０.６ｇの金属ナトリウム(２.１ｍｏｌ)を、１.５Ｌの無水エタノールに還流条件下で溶解する。２０５ｇのメチルイソニコチナート(１.５ｍｏｌ)と２０２ｇの４-フルオロフェニルを入れた０.５Ｌの無水エタノールの混合液を１回で加え、温度を３０℃に冷却させた。反応混合液を４時間還流し、次に冷却し、そして１.２ｌの冷水に注いだ。２ＮのＨＣｌを加えてｐＨ＝３にし、そして得られた黄色の沈殿を濾過し、そして乾燥した(２７１ｇ)。この物質を１.１Ｌの４８％ＨＢｒ溶液に懸濁し、そして１００℃で８時間加熱した。一度冷却し、反応混合液を氷水(１.２Ｌ)に注ぎ、そして２５％の水酸化アンモニウムを用いてｐＨを７に調節する。酢酸エチルで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮後の残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、２／１)で精製して、１３３ｇの２-(４-フルオロフェニル)-１-(ピリジン-４-イル)エタノンを帯黄色の固体として与えた。
【０２０６】
ステップ２：p-トルエンスルホン酸(５００ｍｇ)、２-(４-フルオロフェニル)-１-(ピリジン-４-イル)エタノン(１０ｇ、４６ｍｍｏｌ)及び５-メチル-３-アミノ-２-クロロピリジン(８.６ｇ、６０ｍｍｏｌ)を入れた３５０ｍＬのトルエンの混合物を、水／トルエン共沸のＤｅａｎ-Ｓｔａｒｋ除去を用いて一晩還流した。反応混合液をさらに濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン混合物(９／１)中に懸濁し、そして濾過した。固体を酢酸エチル中で溶解させ、シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)上でクロマトグラフィーにより精製して、１０ｇの(２-クロロ-５-メチル-ピリジン-３-イル)-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１-ピリジン-４-イル-エチリデン］-アミンを茶色固体として与えた。
【０２０７】
ステップ３：６.１５ｇ(１８.１ｍｍｏｌ)の(２-クロロ-５-メチル-ピリジン-３-イル)-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１-ピリジン-４-イル-エチリデン］-アミンを、窒素雰囲気下で、１００ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解する。６.４ｇのＤＡＢＣＯ(５６ｍｍｏｌ)及び６１０ｍｇの(ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドを連続して反応混合液に加えて、反応混合液を５時間１２０℃で攪拌する。冷却された反応混合液をつぎに水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮後の固体残渣を酢酸エチルに再結晶して、５.３ｇの３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを帯黄色固体として与えた。
【０２０８】
実施例２：スキーム１に記載される手順に従った３-(４-フルオロ-フェニル)-１-メトキシメチル-６-メチル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンの調製
【化２３】
１５０ｍｇの(０.５ｍｍｏｌ)の３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン(実施例１に記載されるように調製)を入れた５ｍｌのジメチルホルムアミドの溶液に、水素化ナトリウム(２２ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ、油中に６０％)を室温で加える。室温で３０分後、４４.５ｍｇのクロロメチルメチルエーテルを入れた０.５ｍｌのＤＭＦの溶液を、反応混合液に加える。室温で４５分後、反応混合液を、塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させる。濃縮後の固体残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物(１／２)中で再結晶して、７０ｍｇの純粋な３-(４-フルオロ-フェニル)-１-メトキシメチル-６-メチル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを帯黄色固体として与えた。
【０２０９】
実施例３：スキーム３に従った１-メチル-２-ピリジン-４-イル-３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンの調製
【化２４】
ステップ１：５ｇの３-アミノ-２-ブロモピリジン(２８.９ｍｍｏｌ)及び１５.５ｇのホルムアルデヒドをいれた２５ｇのギ酸を、１００℃で６時間攪拌する。冷却された反応混合液を水に注ぎ、そして、２Ｎの水酸化ナトリウムを加えることにより、ｐＨを８〜９に調節した。ｔ-ブチルメチルエーテル中で抽出した後に、有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮後の残渣を、シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)上でのクロマトグラフィーにより精製して、３.７ｇの(２-ブロモ-ピリジン-３-イル)-ジメチルアミンを橙色油として与える。
【０２１０】
ステップ２：２ｇの(２-ブロモ-ピリジン-３-イル)-ジメチル-アミン(９.９５ｍｍｏｌ)、１.２４ｇの４-エチニルピリジン(１２ｍｍｏｌ)を入れた１２０ｍＬの１／１のトリエチルアミンとジメチルホルムアミドの混合物を、室温でアルゴン雰囲気下で攪拌する。７５０ｍｇのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド及び４００ｍｇのヨウ化銅を反応混合液に加え、当該混合液をさらに室温で３時間攪拌する。反応混合液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濃縮後の固体残渣を、シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)上のクロマトグラフィーにより精製して、１ｇのジメチル-(２-ピリジン-４-イルエチニル-ピリジン-３-イル)-アミンを橙色油として与える。
【０２１１】
ステップ３：１ｇ(４.４ｍｍｏｌ)のジメチル-(２-ピリジン-４-イルエチニル-ピリジン-３-イル)-アミンを、アルゴン雰囲気下で６０ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。２.２７ｇのヨウ素(８.９ｍｍｏｌ)を入れた３５ｍｌのジクロロメタンの溶液を、０℃で反応混合液に加える。反応混合液を、室温にし、そしてさらに４時間攪拌する。反応混合液をつぎにチオ硫酸ナトリウムの溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後の固体残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、６００ｍｇの３-ヨード-１-メチル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを茶色固体として与える。
【０２１２】
ステップ４：１３０ｍｇ(０.３９ｍｍｏｌ)の３-ヨード-１-メチル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた５ｍＬのトルエンの溶液に、１ｍｌの２Ｎ炭酸ナトリウム溶液、７８ｍｇ(０.４ｍｍｏｌ)の３-トリフルオロメチルフェニルボロン酸、及び１ｍｌのエタノールを加える。反応混合液に対して、最終的に２４ｍｇのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加え、次に８０℃で１０時間加熱する。冷却された反応混合液をつぎに、塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後の固体残渣をヘキサン中で再結晶して、７０ｍｇの１-メチル-２-ピリジン-４-イル-３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを白色結晶として与える。
【０２１３】
実施例４：スキーム２に従った１-(２-フルオロ-エチル)-２-ピリジン-４-イル-３-ｍ-トリル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンの調製
【化２５】
【０２１４】
ステップ１：１２ｍＬのジメチルアセトアミドに、２４０ｍｇ(２ｍｍｏｌ)の無水硫酸マグネシウム、１.３ｍｌ(１２ｍｍｏｌ)の４-アセチルピリジン、５１５ｍｇ(４ｍｍｏｌ)の３-アミノ-２-クロロピリジン、及び０.３ｍＬの酢酸を加える。得られた懸濁液を、アルゴン雰囲気下に維持する。次に１.１ｇ(５.２ｍｍｏｌ)のリン酸カリウム、及び２０２ｍｇ(０.４ｍｍｏｌ)のビス-(トリ-ｔ-ブチルホスフィン)パラジウムを、反応混合液に加え、反応容器を密封し、そして１４０℃で１０時間攪拌する。反応混合液を、塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後の固体残渣を、シリカゲル(酢酸エチル／メタノール、９／１)で精製して、４６０ｍｇの２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを茶色固体として与える。
【０２１５】
ステップ２：８００ｍｇのＮ-ブロモスクシンイミド(４ｍｍｏｌ)を、７２０ｍｇ(３.７ｍｍｏｌ)の２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを散れたテトラクロロメタンの溶液に加える。茶色反応混合液を、５０℃で５時間攪拌し、そして濃縮する。茶色残渣を、シリカゲル(酢酸エチル／メタノール、９／１)で精製して、６５０ｍｇの３-ブロモ-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを白色固体として与える。
【０２１６】
ステップ３：２７４ｍｇ(１ｍｍｏｌ)の３-ブロモ-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた１.８ｍＬのトルエンの溶液に、窒素雰囲気下で、０.６ｍｌの２Ｎ炭酸ナトリウム溶液、１７０ｍｇ(１.２５ｍｍｏｌ)のｍ-トリルボロン酸、及び１.２ｍｌのエタノールを加える。反応混合液を、電磁波容器に密封し、そして電磁波条件下でで１８０℃で２分間攪拌する。冷却された反応混合液を次に塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後の固体残渣を、ヘキサン中で再結晶して、１５０ｍｇの２-ピリジン-４-イル-３-ｍ-トリル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを白色結晶として与える。
【０２１７】
ステップ４：水素化ナトリウム(３４ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ、油中の６０％)を、１６０ｍｇ(０.５６ｍｍｏＬ)の２-ピリジン-４-イル-３-ｍ-トリル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］を入れた６ｍＬのジメチルホルムアミドに室温で加える。３０分後、室温で、１０７ｍｇの１-ブロモ-２-フルオロエタンを反応混合液に加える。室温で２０時間後、反応混合液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで洗浄する。固体残渣を、シリカゲル(酢酸エチル／メタノール、９／１)上でのクロマトグラフィーにより精製して、１３７ｍｇの１-(２-フルオロ-エチル)-２-ピリジン-４-イル-３-ｍ-トリル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを白色結晶として与える。
【０２１８】
実施例５：スキーム５に従って、３-(４-フルオロ-フェニル)-１-メトキシメトキシ-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３.２-ｂ］ピリジンの調製
【化２６】
ステップ１：２１.５ｇ(１００ｍｍｏｌ)の２-(４-フルオロフェニル)-１-(ピリジン-４-イル)エタノン(スキーム１において記載される通りに調製される)及び３４.９ｇの２-クロロ-３-ニトロピリジンを、２７０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。８.８ｇの水素化ナトリウム(油中に６０％(２２０ｍｍｏｌ)をゆっくり、反応混合液に加えて、０〜５℃に維持する。１時間室温で攪拌後、反応混合液を、１Ｌの塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。油状残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)により精製して、２６.７ｇの２-(４-フルオロ-フェニル)-２-(３-ニトロ-ピリジン-２-イル)-１-ピリジン-４-イル-エタノンを与える。
【０２１９】
ステップ２：２３ｇ(６８.２ｍｍｏｌ)の２-(４-フルオロ-フェニル)-２-(３-ニトロ-ピリジン-２-イル)-１-ピリジン-４-イル-エタノンを、７００ｍｌの無水エタノールに溶解する。２.２ｇの１０％炭素担持パラジウムを当該溶液に加え、そして６時間水素雰囲気下で６時間攪拌する。反応混合液をセライトで濾過し、濃縮し、そして茶色残渣を、シリカゲル(酢酸エチル)上のクロマトグラフィーにより精製して、７ｇの３-(４-フルオロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-１-オールを与え、そして１３ｇの開始物質を回収する。
【０２２０】
ステップ３：２００ｍｇ(０.６５ｍｍｏｌ)の３-(４-フルオロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-１-オールを入れた６ｍｌのジメチルホルムアミドの溶液に、水素化ナトリウム(３０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ、油中に６０％)を室温で加える。室温で３０分後、６５ｍｇのクロロメチルメチルエーテルを、反応混合液に加える。室温で１時間後、反応混合液を、塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。固体残渣を、シリカゲル(酢酸エチル)上でのクロマトグラフィーにより精製して、１２０ｍｇの３-(４-フルオロ-フェニル)-１-メトキシメトキシ-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを白色結晶として与える。
【０２２１】
実施例６：スキーム５に従った１-アリル-２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンの調製
【化２７】
ステップ１：８０ｇ(７４.６ｍｍｏｌ)のピリジン-４-カルボキシアルデヒドを、１５０ｍｌのメタノールに溶解する。１２３.５ｍｌ(１１２ｍｍｏｌ)のトリメチルオルトホルミエート(trimethyl orthoformiate)を、室温で反応混合液に加え、続いて３３ｍｌの濃硫酸を加えた。反応混合液を２４時間還流下に維持し、そして冷却し、３００ｍｌのナトリウムメチレート溶液に加える。得られた白色懸濁液を、セライトで濾過し、濾液を吸引下で濃縮し、そして７０.３ｇの４-ジメトキシメチル-ピリジンを黄色油として得る。
【０２２２】
ステップ２：１.６Ｍのｎ-ブチルリチウムを入れたヘキサン溶液(３１５ｍｌ)を、７０.３ｇ(０.４６ｍｏｌ)の４-ジメトキシメチル-ピリジンを入れた１.４Ｌのテトラヒドロフランの溶液に、窒素雰囲気下にて-７０℃で滴下して加えた。-７０℃で３０分後、７３ｇ(０.５０５ｍｏｌ)の４-フルオロベンジルクロリドを入れた２８０ｍｌのテトラヒドロフランを滴下して加える。-７０℃で１０以上経過後、反応混合液を、室温にし、そして３０分攪拌する。反応混合液を、２Ｌの塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)により精製して、１１４ｇの４-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１,１-ジメトキシ-エチル］-ピリジンを黄色油として与える。
【０２２３】
ステップ３：５５ｇ(０.２１ｍｏｌ)の４-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１,１-ジメトキシ-エチル］-ピリジン及び４４５ｍｇのメチルトリオキソレニウムを、２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。１１２ｍｌの市販の過酸化水素溶液を、反応混合液に加え、これをさらに一晩室温で攪拌する。反応混合液を次にデカントにより捨て、そして有機相を硫酸水素ナトリウムで洗浄し、そして水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、３３ｇの４-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１,１-ジメトキシ-エチル］-ピリジン１-オキシドを緑色油として得る。
【０２２４】
ステップ４：６０ｇ(０.２１ｍｏｌ)の４-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１,１-ジメトキシ-エチル］-ピリジン１-オキシドを、２７.９ｇ(０.２１ｍｏｌ)の３-アミノ-２-クロロピリジンをアルゴン下で、溶媒を伴わずに２時間１３０℃で加熱する。冷却後、そして反応混合液の結晶下を完了する前に、酢酸エチル(１５０ｍｌ)を加え、白色沈殿の形成をもたらし、当該沈殿を濾過して、３２ｇの(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-エチリデン］-アミンを与える。
【０２２５】
ステップ５：５.８ｇ(１７ｍｍｏｌ)の(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-エチリデン］-アミンを、窒素雰囲気下で１００ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解する。５.７ｇのＤＡＢＣＯ(５１ｍｍｏｌ)及び５５０ｍｇのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリドを連続して反応混合液に加え、反応混合液を１２０℃で３時間攪拌する。冷却された反応混合液を、次にみずに注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濃縮後の固体残渣を酢酸エチル中で再結晶して、５.２ｇの３-(４-フルオロ-フェニル)-２-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを帯黄色固体として与える。
【０２２６】
ステップ６：１２.２５ｇ(４０.１ｍｍｏｌ)の３-(４-フルオロ-フェニル)-２-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた１２０ｍｌのホスポロキシクロリドを、１２０℃で９０分間攪拌する。反応混合液を吸引下で濃縮し、そして残渣をメタノールで処理し、そしてセライトを通して濾過する。メタノール相を濃縮後、当該残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール、９／１)により精製して、１０ｇの２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを黄色固体として与える。
【０２２７】
ステップ７：水素化ナトリウム(１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、油中に６０％)を３２３.５ｍｇ(１ｍｍｏｌ)の２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた８ｍｌのジメチルホルムアミドの溶液に室温で加える。３０分後、室温で、１.２ｇのアリル・ブロミド(１０ｍｍｏｌ)を反応混合液に加える。室温で１時間後、反応混合液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、固体残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)により精製して、２７０ｍｇの１-アリル-２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを白色固体として与える。
【０２２８】
実施例７：スキーム１に従った４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-イルアミンの調製
【化２８】
ステップ１：１５ｇ(０.１０５ｍｏｌ)の５-アミノ-６-クロロ-３-ピコリンを入れた１００ｍｌのジメチルホルムアミドの溶液に、１ｍｌの濃硫酸を加える。次に４３.７ｇ(０.１５ｍｏｌ)の(実施例６において前もって調製された)４-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１,１-ジメトキシ-エチル］-ピリジン１-オキシドを入れた８０ｍｌのジメチルホルムアミドをゆっくり反応混合液に加え、これを次に８０℃で６時間加熱する。一度冷却し、反応混合液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、固体残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール、９／１)により精製して、１６ｇの(２-クロロ-５-メチル-ピリジン-３-イル)-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-エチリデン］-アミンを白色固体として与える。
【０２２９】
ステップ２：３４.５ｇ(９７ｍｍｏｌ)の((２-クロロ-５-メチル-ピリジン-３-イル)-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-エチリデン］-アミンを、６００ｍＬのジメチルホルムアミドに窒素雰囲気下で溶解させる。３３ｇのＤＡＢＣＯ(２９５ｍｍｏｌ)及び３.５ｇのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリドを続いて反応混合液に加え、混合液を１２０℃で３時間攪拌する。冷却された反応混合液を次に注ぎ入れ、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後の固体残渣をジエチルエーテル中に再結晶して、１７ｇの３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-２-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを帯黄色固体として与える。
【０２３０】
ステップ３：１５ｇ(４７ｍｍｏｌ)の３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-２-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた１５０ｍＬのホスホロオキシクロリドを１２０℃で１時間攪拌する。反応混合液を吸引かで濃縮し、そして残渣をメタノールで処理し、そしてセライトを通して濾過する。メタノール相を濃縮後、固体残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール、９／１)により精製して、１１ｇの２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを黄色固体として与えた。
【０２３１】
ステップ４：１１ｇの２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを、１１５ｍｌのベンジルアミンに懸濁する。反応混合液を１８０℃で２４時間還流する。冷却後、反応混合液をヘキサンに注ぎ入れ、黄色の沈殿が形成する。濾過後、沈殿を熱水中に懸濁し、再び濾過し、そして熱水で洗浄して、９.５５ｇのベンジル-｛４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-イル｝-アミンを白色固体として単離する。
【０２３２】
ステップ５：７.８ｇ(１９ｍｍｏｌ)のベンジル-｛４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-イル｝-アミンを室温で４０ｍｌの濃硫酸に懸濁する。１時間後、反応液を氷(２５０ｇ)に注ぎい入れ、そして０℃に維持し、その間に１７０ｍｌの濃水酸化ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ＝１０にする。得られた沈殿を濾過し、再び熱水中に懸濁し、そして１時間還流下で攪拌する。次に反応混合液を濾過し、そして熱水で洗浄して、６ｇの４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-イルアミンを白色固体として与える。
【０２３３】
実施例８：スキーム５に従ったＮ-｛４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-イル｝-マロン酸メチルエステルの調製
【化２９】
クロロカルボニル-酢酸メチルエステル(１２９ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ)を、２００ｍｇ(０.６２ｍｍｏｌ)の(実施例７の手順に従い調製された)４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-イルアミンを入れた３ｍｌのピリジンに室温で加える。室温で３０時間後、クロロカルボニル酢酸メチルエステル(１２９ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ)を反応混合液に再び加えて、室温で１２時間以上攪拌する。反応混合液をつぎに塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、固体残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、４０ｍｇのＮ-｛４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-イル｝-マロン酸メチルエステルを白色固体として与える。
【０２３４】
実施例９：スキーム５に従った｛４-［１-(２-フルオロ-エチル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル｝-ピリジン-２-イル｝-(３-フルオロ-フェニル)-アミンの調製
【化３０】
ステップ１：水素化ナトリウム(３７１ｍｇ、９.３ｍｍｏｌ、油中に６０％)を、１ｇ(３.１ｍｍｏｌ)の(実施例６の手順に従って調製された)２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた２０ｍｌのジメチルホルムアミド溶液に室温で加える。３０分後、室温で、２.７５ｇの１-ブロモ-２-フルオロ-エタン(２１.６ｍｍｏｌ)を、反応混合液に加える。室温で１０時間後、反応混合液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後固体残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)により精製して、７２０ｍｇの２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-１-(２-フルオロ-エチル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを白色固体として与える。
【０２３５】
ステップ２：５ｍｌの電磁波容器(Biotage)中に、１８５ｍｇ(０.５ｍｍｏｌ)の２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-１-(２-フルオロ-エチル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、６７ｍｇ(０.６ｍｍｏｌ)の３-フルオロフェニルアミン、２ｍｇの酢酸パラジウム、７ｍｇのビフェニルイルジシクロヘキシルホスフィン及び６７ｍｇ(０.７ｍｍｏｌ)のナトリウムｔ-ブトキシドを秤量して、２.５ｍｌのトルエンに入れる。次に反応混合液を１８０℃で１０分間、電磁波条件下で加熱する。反応混合液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後に固体残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)により精製して、８５ｍｇの｛４-［１-(２-フルオロ-エチル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-イル｝-(３-フルオロ-フェニル)-アミンを白色固体として与える。
【０２３６】
実施例１０：スキーム５に従った４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-カルボン酸アミドの調製
【化３１】
ステップ１：トリメチルシリルシアニド(１０.３ｍＬ、８２ｍｍｏｌ)を、５.０２ｇ(１６.４ｍｍｏｌ)の(実施例６において調製された)３-(４-フルオロ-フェニル)-２-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた３５ｍｌのジメチルホルムアミドの溶液に加える。ベンゾイル・クロリド(３.８ｍＬ、３３ｍｍｏｌ)を次にゆっくり反応混合液に加える。８時間後、反応混合液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相をみずで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、固体残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、３.５５ｇの４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-カルボニトリルを白色固体として与える。
【０２３７】
ステップ２：１.４４ｇ(４.６ｍｍｏｌ)の４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジンを、１.０３ｇ(１８.３ｍｍｏｌ)の粉末水酸化カリウムの存在下で、８ｍｌのｔ-ブタノール中で室温にて攪拌する。反応液を室温で４時間攪拌し、吸引下で濃縮し、そして水及び酢酸エチル(１／１)中に注ぎ入れる。クロロハイドリン酸(chlorhydric acid)２Ｎを、溶液に加えて、ｐＨ＝５にし、そして溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、８００ｍｇの４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-カルボン酸アミドを白色固体として得る。
【０２３８】
実施例１１：スキーム１に従った３-(４-フルオロ-フェニル)-２-ピリミジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンの調製
【化３２】
ステップ１：５０ｇ(０.３１ｍｏｌ)の４-クロロ-２-メチルチオピリミジンを、室温でヨウ化水素酸(３００ｍｌ)中に溶解する。反応混合液を、室温で８時間攪拌する。反応混合液を１.２Ｌの水に注ぎ入れ、そして固体の炭酸水素ナトリウムでｐＨを８に調節する。混合液をジクロロメタンで抽出し、そしてチオ硫酸ナトリウムで洗浄する。濃縮後、油状残渣により、７４ｇの４-ヨード-２-メチルチオピリミジンを与える。
【０２３９】
ステップ２：２０ｇ(７９ｍｍｏｌ)の４-ヨード-２-メチルチオピリミジンを入れた１６５ｍｌのテトラヒドロフランフランをアルゴン雰囲気下で-７０℃に冷却する。４５.５ｍｌのイソプロピル塩化マグネシウム(ＴＨＦ中に２Ｎ)を次にゆっくり反応混合液に加え、温度を-７０℃に維持する。３０分後、４-フルオロフェニルアセチルクロリド(１３.７ｇ、７９ｍｍｏｌ)を入れた６５ｍＬのテトラヒドロフランの溶液を滴下して反応混合液に加え、これをさらにー７８℃で１時間撹拌し、そして０℃にする。０℃で３０分後、反応液を氷水にそそぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機僧を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、油状物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、４／１)により精製して、９.５ｇの２-(４-フルオロ-フェニル)-１-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-エタノンを黄色油として与える。
【０２４０】
ステップ３：ｐ-トルエンスルホン酸(１０ｍｇ)、２-(４-フルオロ-フェニル)-１-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-エタノン(２００ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ)及び３-アミノ-２-クロロピリジン(９０ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ)を入れた３ｍｌのトルエンを、Ｄｅａｎ-Ｓｔａｒｋの水／トルエン共沸除去で一晩還流した。反応混合液をさらに濃縮し、茶色の残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物(９／１)中に懸濁し、そして濾過した。固体を酢酸エチルに溶解し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)により精製して、１３０ｍｇの(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-エチリデン］-アミンを茶色油として与える。
【０２４１】
ステップ４：６.５ｇ(１４.７ｍｍｏｌ)の(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-エチリデン］-アミンを、６０ｍｌのジメチルホルムアミド中に窒素雰囲気下で溶解する。６.２ｇのＤＡＢＣＯ(５２ｍｍｏｌ)及び０.５ｇのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドを、続いて反応混合液に加え、当該混合液を４時間１２０℃で攪拌する。冷却された反応混合液をつぎにみずに注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相をみずで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後の固体残渣をジエチルエーテル中で再結晶して、４ｇの３-(４-フルオロ-フェニル)-２-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを帯黄色固体として与える。
【０２４２】
ステップ５：５６０ｍｇ(１.６６ｍｍｏｌ)の３-(４-フルオロ-フェニル)-２-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを、室温にて５０ｍｌの無水エタノール及び４０ｍｌ(水中に１５％)のアンモニアの混合液中で攪拌する。２ｇのＲａｎｅｙニッケル(水中に５０％)を次に溶液に加え、これをさらに３時間還流条件下で３時間攪拌する。一度冷却し、反応混合液をセライトを通して濾過し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後の固体残渣は、酢酸エチル中に可溶性であり、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)により精製して、２５０ｍｇの３-(４-フルオロ-フェニル)-２-ピリミジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを帯黄色固体として与える。
【０２４３】
実施例１２：スキーム１に従った(４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１-メトキシメチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリミジン-２-イル｝-(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミンの調製
【化３３】
【０２４４】
ステップ１：水素化ナトリウム(１３０ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ油中に６０％)を、８５０ｍｇ(２.５３ｍｍｏｌ)の３-(４-フルオロ-フェニル)-２-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた３０ｍＬのジメチルホルムアミドの溶液に室温で加える。室温で３０分後、０.２３ｍｌのクロロメチル・メチル-エーテルを反応混合液に加える。室温で１時間後、反応混合液を、塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。固体残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、２／１)により精製して、７５０ｍｇの３-(４-フルオロ-フェニル)-１-メトキシメチル-２-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを白色結晶として与える。
【０２４５】
ステップ２：７３０ｍｇ(１.９２ｍｍｏｌ)の３-(４-フルオロ-フェニル)-１-メトキシメチル-２-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた５０ｍＬのジクロロメタンを、０℃で０.５７ｇの３-クロロ過安息香酸(２.３ｍｍｏｌ)で処理する。反応混合液を、０℃３０分で攪拌し、そして氷水に注ぎ入れる。混合液を炭酸水素ナトリウムで処理して、８〜９のｐＨにし、そしてジクロロメタンで抽出して、黄色ワックスを与える。３９５ｍｇのこの黄色ワックスは直接３ｍｌの２-アミノ-１-メトキシプロパン中に直接溶解し、そして電磁波条件下で２００℃で２０分間加熱する。反応混合液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。固体残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１／５)により精製して、３５０ｍｇの｛４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１-メトキシメチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリミジン-２-イル｝-(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミンを帯黄色ワックスにより精製する。
【０２４６】
実施例１３： 本発明の化合物の生物学的活性
本発明の化合物を、リーフディスクアッセイにおいて、以下に記載されるように試験して、多数の真菌種に対する予防作用を測定した。すべての場合において、当該試験化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、そして水に２００ｐｐｍに希釈した。最終時化尿液は、２％のＤＭＳＯと０.０２５％のＴｗｅｅｎ(商標)２０を含んだ。
【０２４７】
ａ) エリシフェ グラミニス f. sp. ホーデイ(Erysiphe graminis f.sp. hordei)(大麦うどんこ病)及びピレノフォラ・テレス(Pyrenophora teres)(大麦網斑病)：大麦の葉の切片を、２４ウェルプレートの寒天上に配置し、そして試験化合物の溶液をスプレーする。切片を完全に乾燥させた後(２４時間)、これらに真菌の胞子懸濁液を植菌した。適切なインキュベートの後に、保護的殺菌活性として植菌後４日間(ピレノフォラ・テレス)または７日間(エリシフェ グラミニス f. sp. ホーデイ)化合物の活性をアッセイした。
【０２４８】
ｂ)エリシフェ・グラミニスf. sp. トリチシ(Erysiphe graminis f. sp. tiritis)(小麦うどん粉病)、プッシニア レコンジタ f. sp.トリチシ(小麦網斑病)：小麦の葉の切片を、２４ウェルプレートの寒天上に配置し、そして試験化合物の溶液をスプレーする。切片を完全に乾燥させた後(２４時間)、これらに真菌の胞子懸濁液を植菌した。適切なインキュベートの後に、保護的殺菌活性として植菌後４日間(セプトリア・ノドルム(Septoria nodorum)、７日間(エリシフェ グラミニス f. sp. トリチシ)、又は８日間(プッシニア・レコンジタf. sp.トリチシ)、化合物の活性をアッセイした。
【０２４９】
ｃ) ピリキュラリア・オリゼー(Pyricularia oryzae)(いもち病)：稲の葉の切片を、２４ウェルプレートの寒天上に配置し、そして試験化合物の溶液をスプレーする。切片を完全に乾燥させた後(２４時間)、これらに真菌の胞子懸濁液を植菌した。適切なインキュベートの後に、保護的殺菌活性として化合物の活性を植菌後５日間アッセイした。
【０２５０】
ｄ)ボトリチス・シネレア(Botrytis cinerea)(灰色カビ)：豆の葉の切片を、２４ウェルプレートの寒天上に配置し、そして試験化合物の溶液をスプレーする。切片を完全に乾燥させた後(２４時間)、これらに真菌の胞子懸濁液を植菌した。適切なインキュベートの後に、保護的殺菌活性として化合物の活性を植菌後３日間アッセイした。
【０２５１】
ｅ)ファイトフソラ・インフェスタンス(Phytophthora infestans)(イモ／トマトの葉枯れ病)：トマトの葉の切片を、２４ウェルプレートの寒天上に配置し、そして試験化合物の溶液をスプレーする。切片を完全に乾燥させた後(２４時間)、これらに真菌の胞子懸濁液を植菌した。適切なインキュベートの後に、保護的殺菌活性として化合物の活性を植菌後４日間アッセイした。
【０２５２】
ｆ)プラスモパラ・ビチコラ(Plasmopara viticola)(ブドウのベト病)：ブドウの葉の切片を、２４ウェルプレートの寒天上に配置し、そして試験化合物の溶液をスプレーする。切片を完全に乾燥させた後(１２時間〜２４時間)、これらに真菌の胞子懸濁液を植菌した。適切なインキュベートの後に、保護的殺菌活性として化合物の活性を植菌後７日間アッセイした。
【０２５３】
以下の化合物(上記表１、２及び３に対応する番号)は、上に記載された葉切片アッセイにおいて、２００ｐｐｍで以下の真菌感染を少なくとも８０％の制御を与える：
【化３４】
【化３５】
【０２５４】
さらに、栄養培地において真菌胞子の成長を阻害する能力について、本発明の化合物を試験した。
【０２５５】
ａ)セプトリア・トリチシ(Septoria tritici)(小麦葉枯れ病)、ボトリチス・シネレア(Botrytis cinerea)(灰色カビ)、ピリキュラリア・オリゼー(Pyricularia oryzae)(稲いもち病)、リゾクトニア・ソラニ(Rhizoctonia solani)(裾腐れ病及び立ち枯れ病)、フサリウム・クルモルム(Fusarium culmorum)(穀草類の裾腐れ病)：凍結貯蔵された真菌の分生子を直接栄養培地(ＰＤＢジャガイモデキストロースブロス)に混合した。試験化合物の(ＤＭＳＯ)溶液を、２０ｐｐｍでマイクロタイタープレート(９６ウェルフォーマット)に配置後、真菌胞子を含む栄養培地を加えた。試験プレートを２４℃でインキュベートし、そして７２時間(セプトリア・トリチシ、ボトリチス・シネレア、ピリキュラリア・オリゼー)又は４８時間(リゾトニア・ソラニ、フサリウム・クルモルム)後に増殖の抑制を光度計により測定した。
【０２５６】
ｂ)ピチウム・ウルチムム(Pythium ultimum)(立ち枯れ病)：真菌の菌糸断片を、新たな液体培地から調製し、ジャガイモデキストロース培地に混合した。試験化合物のＤＭＳＯ溶液(２０ｐｐｍ)を次に９６ウェルマイクロタイタープレートに配置し、そして真菌胞子を含む栄養培地を加えた。試験プレートを２４℃でインキュベートし、そして増殖の抑制を光度計により４８時間後に測定した。
【０２５７】
以下の化合物(上記表１、２、及び３に対応する番号)は、上に記載された液体培養アッセイにおいて、２０ｐｐｍで下記の真菌感染を少なくとも８０％の制御を与える：
【化３６】
【０２５８】
実施例１４-使用されるＨＰＬＣ法
方法Ａ(Water Alliance 2795 LC)以下のＨＰＬＣ勾配条件を用いる：
溶媒Ａ：０.１％ギ酸を含む水／アセトニトリル(９：１)
溶媒Ｂ：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル
【表６０】
カラムのタイプ：Water atlantis dc18;カラム長：２０ｍｍ；カラムの内径：３ｍｍ；粒子サイズ：３μｍ；温度４０℃。
【０２５９】
各化合物について得られる特徴的な値は、表１,２及び３に記載される保持時間(ＲＴ、分で記録される)及び分子イオン、典型的にはカチオンＭＨ+であった。使用されるＨＰＬＣ-ＭＳ法は、ブラッケット(bracket)に示される。
【０２６０】
方法Ｂ(Agilent 1100 Series LC),以下のＨＰＬＣ勾配条件を用いる：
溶媒Ａ：０.１％ギ酸を含む水／アセトニトリル(９：１)
溶媒Ｂ：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル
【表６１】
カラムのタイプ：Water atlantis dc18; カラム長２０ｍｍ；カラムの内径：３ｍｍ；粒子サイズ：３μｍ；温度４０℃。
【０２６１】
各化合物について得られる特徴的な値は、表１,２及び３に記載される保持時間(ＲＴ、分で記録される)及び分子イオン、典型的にはカチオンＭＨ+であった。使用されるＨＰＬＣ-ＭＳ法は、ブラッケット(bracket)に示される。
【０２６２】
本発明は、好ましい実施態様及びその実施例を参照して記載されているが、本発明の範囲は、これらの実施態様に記載されたものにのみ限られることはない。当業者にとって明らかであるように、添付の特許請求の範囲により定義されそして限定された上記発明について変更及び適合が、本発明の本質及び範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に引用されたすべての刊行物は、各個別の刊行物が具体的かつ個別に本明細書に援用されるように示される場合と同じ程度に、全ての目的のためその全てを援用される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、殺菌活性を有する新規の４-アザ-インドール類、当該新規化合物を含む組成物、及び植物において真菌感染を管理及び／又は予防するための方法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある４-アザ-インドール類、並びに真菌により引き起こされるものではないがヒト及び動物疾患の予防及び治療におけるその使用は、WO 99/20624に記載されている。同様の化合物は、WO 03/06629、WO 2006/014325及びWO 98/22457に記載されており、後の文献は、抗炎症剤としての使用を開示している。
【発明の概要】
【０００３】
特定の４-アザ-インドール類が、抗菌活性、特に植物病原性真菌に対する活性を有することがここで発見された。
【０００４】
したがって、本発明は、植物及び／又は植物繁殖材料(plant propagation material)において真菌感染を予防及び／又は管理する方法であって、以下の式(Ｉ)：
【化１】
｛式中、
Ｘ1はＮ又はＣＨであり；
Ｘ2はＮ又はＣＲ5であり；
Ｒ1及びＲ2は、独立に：
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又はニトロ、
(ii)場合により置換されるアルキル、アルケニル又はアルキニル、
(iii)場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル、又は
(iv)-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｃ(ＮＯＲ10)Ｒ11、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、-ＯＲ10、-ＳＲ10、-Ｓ(Ｏ)Ｒ10、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ11、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、-ＮＲ10Ｒ11、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ10)(ＯＲ11)又は-ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ10)(ＯＲ11)；
であり；
Ｒ3は：
(i)水素、ヒドロキシル、シアノ又はニトロ、
(ii)場合により置換されるアルキル、アルケニル、アレニル、アルキニル又はハロアルキル、
(iii)場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル又はヘテロアラルキル、又は
(iv)-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、-ＯＲ12、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ12又は-ＮＲ12Ｒ13；
であり；
Ｒ4は：
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又はニトロ、
(ii)場合により置換されるアルキル、アルケニル、アレニル、アルキニル又はハロアルキル、
(iii)場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル、又は
(iv)-Ｃ(Ｏ)Ｒ14、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｃ(ＮＯＲ14)Ｒ15、-ＯＲ14、-ＳＲ14、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ14、又は-ＮＲ14Ｒ15；
Ｒ5は：
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又はニトロ、
(ii)場合により置換されるアルキル、アルケニル又はアルキニル、
(iii)-Ｃ(Ｏ)Ｒ16、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ16、-ＯＲ16、-ＳＲ16、-Ｓ(Ｏ)Ｒ16、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、又は-ＮＲ16Ｒ17
であり；
Ｒ6は水素、ハロゲン、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ18、-ＳＲ18、-ＮＲ18Ｒ19、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ18Ｒ19又は-Ｎ＝ＣＲ20、-Ｃ(＝ＮＲ18)ＮＲ19Ｒ20又は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリルであり；
Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-ＮＲ Ｒ又は場合により置換されるアルキルであり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、場合により置換されるアルキル、アルコキシ、アルケニル若しくはアルキニル、又は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリルであり；
Ｒ12及びＲ13は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-ＮＲ21Ｒ22、場合により置換されるアルキル、アルコキシ、アルケニル若しくはアルキニル、又は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリルであり；
Ｒ18及びＲ19は、独立に、
(i)水素、
(ii)場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、
(iii)場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル、又は
(iv)-Ｃ(Ｓ)Ｒ23-Ｃ(Ｏ)Ｒ23、-ＳＯ2Ｒ23、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23、-ＯＲ23又はＣ(Ｏ)ＮＲ23Ｒ24
であり；
Ｒ20は、ヒドロキシル、場合により置換されるアルキル若しくはアルコキシ又は-ＮＲ21Ｒ22、又は-Ｎ＝ＣＲ21Ｒ22であり；
Ｒ21及びＲ22は、独立に、水素、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、場合により置換されるシクリル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリール又はアラルキル又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ25であり；
Ｒ23及びＲ24は、独立に、水素、ヒドロキシル、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、又は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル又はアラルキルであり；そして
Ｒ25は、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり；
及び／又は
独立に、(i)Ｒ1及びＲ2、(ii)Ｒ1及びＲ3、(iii)Ｒ2及びＲ3、(iv)Ｒ3及びＲ5、(v)Ｒ5及びＲ6、(vi)Ｒ5及びＲ18、(vii)Ｒ5及びＲ19、(viii)Ｒ14及びＲ15並びに(ix)Ｒ18及びＲ19は、場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル基であって、５〜１８の環原子を含む基を形成する｝
で表される化合物、又はそのＮ-オキシドの塩の殺菌効果的に有効な量を、当該植物又は植物繁殖材料に施用することを含む。
【０００５】
他に特記されない限り、明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の語句は、以下に与えられる意味を有する：
「アルキル」は、１〜８個の炭素原子からなる直線状飽和一価炭化水素ラジカル又は３〜８個の炭素原子からなる分岐状飽和一価炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシルなどを意味する。好ましくは直線状アルキル基は、１〜６の炭素原子、より好ましくは１〜４の炭素原子を含み、そして最も好ましくは、メチル、エチル、又はｎ-プロピルから選ばれる。好ましくは、分岐状アルキル基は、３〜６の炭素原子を含み、そしてより好ましくは、イソプロピル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ-ブチルから選ばれる。
【０００６】
「アルケニル」は、少なくとも１の二重結合を含む２〜８個の原子の直線状一価飽和炭化水素ラジカル又は３〜８個の原子の分岐状一価炭化水素ラジカル、例えばエテニル、プロペニルなどを意味する。適切な場合、アルケニル基は、(Ｅ)-又は(Ｚ)-配置のいずれかでありうる。好ましくは、直線状アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含み、そしてより好ましくは、エテニル、プロパ-１-エニル、プロパ-２-エニル、プロパ-1,２-ジエニル、ブタ-１-エニル、ブタ-２-エニル、ブタ-３-エニル、ブタ-1,２-ジエニル及びブタ-１,３-ジエニルから選ばれる。好ましくは、分岐状アルケニル基は、３〜６の炭素原子を含み、そしてより好ましくは、１-メチルエテニル、１-メチルプロパ-１-エニル、１-メチルプロパ-２-エニル、２-メチルプロパ-１-エニル及び２-メチルプロパ-２-エニルから選ばれる。
【０００７】
「アレニル」は、３つの連続する炭素原子の間において少なくとも２の二重結合を含む、３〜８の炭素原子の直線状一価飽和炭化水素ラジカル、又は３〜８の炭素原子の分岐状一価炭化水素ラジカル、例えば、プロパ-１,２ジエニル、ペンタ-１,２ジエニル、ペンタ-２,３ジエニル、ヘキサ-１,２-ジエニルなどを意味する。適切な場合、アルケニル基は、(Ｒ)-又は(Ｓ)-配置のいずれかでありうる。好ましくは、プロパ-１,２-ジエニルである。
【０００８】
「アルキニル」は、少なくとも１の三重結合を含む、２〜８個の炭素原子の直線状一価飽和炭化水素ラジカル、又は４〜８の炭素原子の分岐状一価炭化水素ラジカル、例えばエチニル、プロピニルなどを意味する。好ましくは、直線状アルキニル基は、２〜６の炭素原子を含み、そしてより好ましくは、エチニル、プロパ-１-イニル、プロパ-２-イニル、ブタ-１-イニル、ブタ-２-イニル及びブタ-３-イニルから選ばれる。好ましくは、分岐状アルキニル基は、４〜６の炭素原子を含み、そしてより好ましくは１-メチルプロパ-２-イニル、３-メチルブタ-１-イニル、１-メチルブタ-２-イニル、１-メチルブタ-３-イニル及び１-メチルブタ-３-イニルから選ばれる。
【０００９】
「アルキレン」は、１〜６の炭素原子の直線状飽和二価炭化水素ラジカル又は３〜６の炭素原子の分岐状飽和二価炭化水素ラジカル、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、２-メチルプロピレンなどを意味する。好ましいアルキレン基は、上に定義されるアルキル基の二価ラジカルである。
【００１０】
「アルケニレン」は、少なくとも１の二重結合を含む、２〜６の炭素原子の直線状二価炭化水素ラジカル又は３〜６の炭素原子の分岐状二価炭化水素ラジカル、例えばエテニレン、プロペニレンなどを意味する。好ましいアルケニレン基は、上に定義されるアルケニル基の二価ラジカルである。
【００１１】
「シクリル」は、３〜８の環炭素、好ましくは３〜６の環炭素の一価環状炭化水素ラジカル、例えばシクロプロピル、シクロヘキシルなどを意味する。シクリル基は、完全に飽和されてもよいし、又は一又は二不飽和であってもよい。好ましくは、シクリル基は、３〜６の環炭素を含み、より好ましくはそれらは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれる。一不飽和シクリル基は、好ましくは、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルから選ばれる。
【００１２】
「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳ(Ｏ)n｛式中、ｎは０〜２の整数である｝から選ばれる１、２、又は３の環ヘテロ原子を含むシクリルラジカルを意味し、残りの環原子は炭素であり、１又は２個の炭素原子が、カルボニル基により置換されてもよい。このような環の例は、非限定的に、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１,３-ジオキソラン、１,４-ジオキサン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサジナン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン及びピペラジンを含む。より好ましくは、ヘテロシクリル基は、１のＯ及び／又は１のＮ環原子を含む３〜５の環原子を含む。
【００１３】
「アリール」は、６〜１０の環炭素原子の一価単環又は二環芳香族炭化水素ラジカを意味する。適切なアリール基は、フェニル及びナフチル、特にフェニルを含む。
【００１４】
「ヘテロアリール」は、独立に、Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれる１、２、３、又は４の環ヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子、好ましくは５又は６の環原子の一価の単環又は二環芳香族炭化水素ラジカルを意味する。残りの環原子は炭素である。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、イソアゾリル、及びテトラゾリル基が挙げられるがこれに限定されない。
【００１５】
「アルコキシ」は、ラジカル-ＯＲを意味し、ここでＲは、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、又は場合により置換されるシクリル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール基、又はアラルキル若しくはヘテロアラルキル基である。好ましくは、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、１-メチルエトキシ、プロポキシ、１-メチルプロポキシ及び２-メチルプロポキシから選ばれる。より好ましくは、アルコキシは、メトキシ又はエトキシを意味する。
【００１６】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくはクロロ又はフルオロである。
【００１７】
「ハロアルキル」は、１又は複数の同一又は異なるハロ原子で置換された、上に定義されるアルキルを意味する。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２-フルオロエチル、２-トリフルオロエチル、２-クロロ-エチル、２-ヨードエチル、３-フルオロプロピル、３-クロロプロピル、２-トリフルオロ-１-クロロエチル及び１-ジフルオロ-２-ジフルオロ-３-トリフルオロプロピルが挙げられるがそれらに限定されない。
【００１８】
「ハロアルケニル」は、１又は複数の同一又は異なる原子で置換された上に定義されるアルケニルを意味する。ハロアルケニル基の例として、２-ジブロモエテニル、２-フルオロ-２-ブロモエテニル、５-ブロモペンタ-３-エニル及び３ジクロロプロパ-２-エニルが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００１９】
「アラルキル」は、ラジカル-ＲaＲbを意味し、ここでＲaは、アルキレン又はアルケニレン基であり、そしてＲbは、上に定義されるアリール基である。
【００２０】
「ヘテロアラルキル」は、ラジカル-ＲaＲbを意味し、ここでＲaは、アルキレン又はアルケニレン基であり、そしてＲbは、上に定義されるヘテロアリール基である。
【００２１】
「アシル」は、-Ｃ(Ｏ)Ｒを意味し、ここでＲは、水素、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル又は場合により置換されるシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。
【００２２】
「アシルオキシ」は、ラジカル-ＯＣ(Ｏ)Ｒを意味し、ここでＲは水素であり、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル又は場合により置換されるシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。
【００２３】
上に定義される基、特に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、(シアノにより場合により置換される)アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、(-Ｃ(Ｏ)ＯＲにより場合により置換される)アルキニル、ハロアルキニル、(シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル又はメチルにより場合により置換される)シクリル、ヘテロシクリル、(ハロゲンにより場合により置換される)アリール、ヘテロアリール、(アルコキシ又はアシルにより場合により置換される)アルコキシ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ、-ＳＲ、-Ｓ(Ｏ)Ｒ、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ、-Ｓ(Ｏ)ＮＲＲ'、-ＯＳ(Ｏ)ＮＲＲ'、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)(ＯＲ')、-Ｏ(Ｐ)(Ｏ)(ＯＲ)(ＯＲ')、-ＮＲＲ'、-ＮＲＣ(Ｏ)ＯＲ'、-Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ'、-Ｏ-Ｎ＝ＣＲＲ'又はトリアルキルシリルにより場合により置換されてもよく、ここで、Ｒ及びＲ'は、独立に、水素又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。特に、Ｒ及びＲ'は、独立に、水素又はアルキル(特に、メチル又はエチル)である。好ましい任意の置換基は、アルコキシ(特に、メトキシ又はエトキシ)、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン(特に、フルオロ、クロロ又はブロモ)、ヘテロシクリル(特に、オキシラン又はテトラヒドロフラン)、ヘテロアリール(特に、ピリジル)、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ(ここで、Ｒは、水素又はアルキル(特に、メチル又はエチル)である)及びトリアルキルシリル(特に、トリメチルシリル)である。
【００２４】
式(Ｉ)の化合物は、異なる幾何又は光学異性体、又は異なる互変異性体で存在してもよい。１又は複数のキラル中心が存在してもよく、この場合、式(Ｉ)の化合物は、純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物として存在してもよい。Ｃ＝Ｃ又はＣ＝Ｎ結合などの二重結合が分子中に存在してもよく、その場合式(Ｉ)の化合物は、単一の異性体又は異性体の混合物として存在してもよい。互変異性の中心が存在してもよい。本発明は、全ての比率のかかる異性体、及び互変異性体、及びその混合物の全てをカバーし、並びに重水素化化合物などの同位体もカバーする。
【００２５】
式(Ｉ)の化合物の適切な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸などの無機酸、又はシュウ酸、酒石酸、乳酸、酪酸、トルイル酸、ヘキサン酸又はフタル酸などの有機カルボン酸、又はスルホン酸、例えばメタン、ベンゼン又はトルエンスルホン酸との塩などの酸添加塩を含む。有機カルボン酸の他の例として、ハロ酸、例えばトリフルオロ酢酸が挙げられる。
【００２６】
Ｎ-オキシドは、三級アミンの酸化形態、又はヘテロ芳香族化合物を含有する窒素の酸化形態である。これらは、多くの書物において記載されており、例えばAngelo Albini and Silvio Pieta, CRC Press, Boca Raton, Florida, 1991に記載されている。
【００２７】
本発明の特に好ましい実施態様では、Ｘ1及びＸ2、そしてＲ1〜Ｒ25についての好ましい基は、任意の組み合わせで、以下に記載される。
【００２８】
好ましくは、Ｘ1は、ＣＨである。
【００２９】
好ましくは、Ｘ2は、ＣＲ5である。より好ましくはＸ2は、ＣＨである。
【００３０】
好ましくは、Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニル、場合により置換されるアリール又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり、ここで当該任意の置換基は、全ての場合において、上に記載されるとおりであり、より好ましくは、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン又はトリアルキルシリルから選ばれる。より好ましくは、Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ又は場合により置換されるＣ1-6アルキル又はＣ2-6アルキニルである(特に、Ｃ2-6アルキニルは、２-トリメチルシリル-エチニルである)。さらにより好ましくは、Ｒ1は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ1は、水素、クロロ又はメチルである。
【００３１】
好ましくは、Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルである。より好ましくは、Ｒ2は、水素又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ2は水素である。
【００３２】
好ましくは、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＯＲ12、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ12、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6アレニル、Ｃ2-6アルキニル又は場合により置換される飽和シクリルであり、ここで全ての場合における当該任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、(アルコキシ又はアシルにより場合により置換される)アルコキシ、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ＮＨ2、トリアルキルシリル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ(ここで、Ｒは、水素、メチル又はエチルである)から選ばれる。より好ましくは、Ｒ3は、水素、-ＯＲ12又は場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ3-4アレニル又はＣ2-4アルキニルである。最も好ましくは、Ｒ3は、水素、シアノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、プロパ-２-エニル、プロパ-２-イニル、プロパ-１,２-ジエニル、メトキシメチル、２-フルオロメチル、-ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、-ＯＣＨ2ＯＣＨ3、-ＯＣＨ2ＣＮ、-ＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＮである。
【００３３】
好ましくは、Ｒ4は、水素、ハロゲン、場合により置換されるＣ2-6アルキニル又は場合により置換されるアリール又はヘテロアリールであり、ここで当該任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、より好ましくは、ヒドロキシル、ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ)、ハロアルキル、アシル又はＣ1-4アルキル(特に、メチル)から選ばれる。より好ましくは、Ｒ4は、場合により置換されるフェニル又は場合により置換されるヘテロアリールである。さらにより好ましくは、Ｒ4は、場合により置換されるフェニルである。さらにより好ましくは、Ｒ4は、フェニル、３-メチルフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、４-クロロフェニル、２-フルオロフェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、２,５-ジフルオロフェニル又は３-メチル-４-フルオロフェニルである。最も好ましくは、Ｒ4は、フェニル又は４-フルオロフェニルである。
【００３４】
好ましくは、Ｒ5は、水素、ハロゲン、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルであるか、又はＲ6と一緒になって、場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリル環を形成し、ここで全ての場合における任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ハロアルキル又はＣ1-4アルキルから選ばれる。好ましくは、Ｒ6と一緒になって形成された環は、５又は６員の複素環である。より好ましくは、Ｒ5は、水素又はハロゲンである。最も好ましくは、Ｒ5は水素である。
【００３５】
好ましくは、Ｒ6は、水素、クロロ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ18、-ＮＲ18Ｒ19、-Ｎ＝ＣＲ20であるか、又はＲ5と一緒になって場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル又は複素環を形成する。より好ましくは、Ｒ6は、水素又は-ＮＲ18Ｒ19である。より好ましくは、Ｒ6は、ＮＨＲ19である。より好ましくは、Ｒ6は、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ23である。
【００３６】
好ましくは、Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、ヒドロキシル、シアノ、-ＮＲ21Ｒ22又は場合により置換されるＣ1-6アルキルであり、ここで当該任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル又はハロアルキルから選ばれる。より好ましくは、Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、ヒドロキシル又は-ＮＲ21Ｒ22である。最も好ましくは、Ｒ7及びＲ8はともに水素である。
【００３７】
好ましくは、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立に水素又は場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニルであり、ここで当該任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はアルコキシである。より好ましくは、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立に、水素又は場合により置換されるＣ1-3アルキルである。最も好ましくは、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立に、水素、メチル又はエチルである。
【００３８】
好ましくは、Ｒ12及びＲ13は、独立に、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニル又は場合により置換されるＣ3-6シクリルであり、ここで当該任意の置換基は全ての場合、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、(ヒドロキシル又はメチルで場合により置換される)シクリル、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ、-ＯＳ(Ｏ)ＮＲＲ'(ここで、Ｒ及びＲ'は、独立に、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルである)である。より好ましくは、Ｒ12及びＲ13は、独立に、場合により置換されるＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル若しくはＣ2-4アルキニルである。最も好ましくは、Ｒ12及びＲ13は、独立に、シアノメチル、プロパ-２-エニル又はプロパ-２-イニルである。
【００３９】
好ましくは、Ｒ18は、水素、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ23又は-Ｃ(Ｏ)ＮＲ23Ｒ24であるか、又はＲ19と一緒に、場合により置換される複素環を形成し、ここで全ての場合において任意の置換基が、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン又はアルコキシから選ばれる。より好ましくは、Ｒ18は、水素、Ｃ1-4置換されたアルキル、Ｃ2-4アルケニル、又はＣ2-4アルキニルである。好ましくは、Ｃ1-4アルキル基は、エチル又はイソ-プロピルである。好ましくは、Ｃ2-4アルケニル基は、プロペン-２-エニルである。好ましくは、Ｃ2-4アルキニル基は、プロパ-２イニル又はブタ-２-イニルである。最も好ましくは、Ｒ18は水素である。
【００４０】
好ましくは、Ｒ19は、水素、-Ｃ(Ｓ)Ｒ23、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ23又は-Ｃ(Ｏ)ＮＲ23Ｒ24であり、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニル、場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリルであるか、又はＲ18と一緒になって、場合により置換されるヘテロシクリル環を形成し、ここで当該任意の置換基は、全ての場合において、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、シクリル若しくはヘテロシクリルから選択される。より好ましくは、Ｒ19は、水素、-Ｃ(Ｓ)Ｒ23、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23であるか、又は場合により置換されるＣ1-4アルキルである。好ましくは、場合により置換されるＣ1-4アルキルは、イソ-ブチルである。最も好ましくは、Ｒ19は水素、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23である。
【００４１】
好ましくは、Ｒ20は、-ＮＲ21Ｒ22である。
【００４２】
好ましくは、Ｒ21及びＲ22は、独立に、水素、場合により置換されるＣ1-4アルキル又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ25である。ここで、当該任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、アシル、シクリル若しくはヘテロシクリルから選ばれる。より好ましくは、Ｒ21及びＲ22は、独立に、水素又は場合により置換されるＣ1-4アルキルである。最も好ましくは、Ｒ21及びＲ22は、独立に水素、メチル又はエチルである。
【００４３】
好ましくは、Ｒ23及びＲ24は、独立に、水素、ヒドロキシル、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニル、又は場合により置換されるシクリル又はアリールであり、ここで任意の置換基は、全ての場合において、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、アルコキシ、ハロアルケニル、シクリル又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ(ここで、Ｒは、シクリルである)。好ましくは、当該アリール基は、場合により置換されるフェニルである。より好ましくは、アリール基は、３-ハロフェニル又は４-ハロフェニルである。より好ましくは、Ｒ23及びＲ24は、独立に、水素、場合により置換されるＣ1-6アルキル若しくはＣ2-6アルケニルであり、又は場合により置換される飽和又は１不飽和シクリル基である。さらにより好ましくは、Ｒ23及びＲ24は、独立に、場合により置換されるＣ1-6アルキル又は場合により置換されるＣ3-6飽和シクリル基である。好ましくは、場合により置換されるＣ1-6アルキルは、メチル、エチル又はイソプロピルである。好ましくは、Ｃ3-6飽和シクリル基は、シアノ、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、Ｃ1-4アルキル(好ましくは、メチル)又はハロアルケニルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されることもあるシクロプロピル又はシクロブチル基である。
【００４４】
好ましくは、Ｒ25は、Ｃ1-4アルキルである。より好ましくは、Ｒ25はメチル、エチル、プロピル又は２-ジメチルエチルである。
【００４５】
特に好ましい実施態様では、Ｒ3が水素である場合、Ｒ6は水素以外である。より好ましくは、Ｒ3が水素であり、そしてＲ6が-ＮＲ18Ｒ19である。より好ましくは、Ｒ3は水素であり、かつＲ6は-ＮＨＲ19である。より好ましくは、Ｒ3が水素であり、かつＲ6は-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ23である。
【００４６】
代替の好ましい実施態様では、Ｒ6は、水素であり、かつＲ3は水素以外である。より好ましくは、Ｒ6は水素であり、かつＲ3は-ＯＲ12であるか、又は場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ3-4アレニル又はＣ2-4アルキニルである。最も好ましくは、Ｒ6は、水素であり、そしてＲ3はシアノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、プロパ-２-エニル、プロパ-２-イニル、プロパ-１,２-ジエニル、メトキシメチル、２-フルオロメチル、-ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、-ＯＣＨ2ＯＣＨ3、-ＯＣＨ2ＣＮ、-ＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＮである。
【００４７】
特定の実施態様では、本発明の方法は、以下の式(Ｉａ)：
【化２】
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7及びＲ8は、上に定義されるとおりであり、そして好ましくは：
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、場合により置換されるＣ1-6アルキル(特に、場合により置換されるＣ1-4アルキルであり、そして最も具体的に、場合により置換されるメチル又はエチルであり、ここで当該任意の置換基が、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくはヒドロキシル、例えば１-ヒドロキシルエチルである)、又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり、そしてＲ10は、水素又はＣ1-4アルキルである；
Ｒ2、Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、ハロゲン又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、シアノ、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6アレニル又はＣ2-6アルキニル、-ＮＲ12Ｒ13、-ＯＲ12又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ12であり、ここで：
(ａ)アルキル、アルケニル及びアルキニル基上の任意の置換基は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、(アルコキシ又はアシルにより場合により置換される)アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、シクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-Ｃ(Ｏ)Ｒ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ及び-ＳＲから選ばれ、ここでＲは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル若しくはＣ2-4アルキニルであり、そして
(ｂ)Ｒ12は、場合により置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクリルであり、任意の置換基は上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、シクリル、ヘテロシクリル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ又は-ＯＳ(Ｏ)ＮＲＲ'であり、ここでＲ及びＲ'は、独立に水素又はアルキルである、
そしてＲ4は、場合により置換されるアリール(特に、フェニル又はナフチル)であり、当該任意の置換基が、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくはハロゲン又はＣ1-4アルキルである｝
で表される化合物を利用する。
【００４８】
より好ましくは、Ｒ1は、水素、ハロ又は場合により置換されるＣ1-4アルキルであり、ここで任意の置換基は、好ましくはヒドロキシルであり；Ｒ10は、メチル又はエチルであり；Ｒ2、Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ｒ3は、水素、-ＯＲ12又は場合により置換されるＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル若しくはＣ2-4アルキニルであり；そしてＲ4は、場合により、ハロゲン及びＣ1-4アルキル(特に、メチル)から選ばれる少なくとも１の置換基により置換されるフェニルである。
【００４９】
さらにより好ましくは、Ｒ1は、水素、クロロ又はメチルであり；Ｒ2、Ｒ7及びＲ8は、各々水素であり；Ｒ3は水素、シアノメチル、プロパ-２-エニル又はプロパ-２-イニルであり；そしてＲ4はフェニル、２-フルオロフェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、４-クロロフェニル、３-メチルフェニル又は３-メチル-４-フルオロフェニル及び最も好ましくは４-フルオロフェニルである。
【００５０】
具体的な実施態様では、本発明の方法は、以下の式(Ｉｂ)：
【化３】
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、上に定義されるとおりであり、そして好ましくは：
Ｒ1は、水素、ハロゲン、場合により置換されるＣ1-6アルキル又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり、そしてＲ10は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12又は-ＯＲ12であり、そしてＲ12は、場合により置換されるＣ1-4アルキル又はシクリルであり、当該任意の置換基は全ての場合において、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、シクリル、ヘテロシクリル、-ＮＨ2、トリアルキルシリル又はＣ(Ｏ)ＯＲであり、ここでＲは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル若しくはＣ2-4アルキニルであり；
Ｒ4は、場合により置換されるアリールであり、任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくはハロゲン又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ6は、ハロゲン又は-ＮＲ18Ｒ19であり、そして
(i)Ｒ18は、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23又は場合により置換されるＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル若しくはＣ2-4アルキニルであり、そしてＲ23は場合により置換されるＣ1-4アルキルであり、そして
(ii)Ｒ19は、水素、場合により置換されるＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル若しくはＣ2-4アルキニル、-Ｃ(Ｓ)Ｒ23-Ｃ(Ｏ)Ｒ23又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23であり、そしてＲ23は、水素、場合により置換されるＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル又はＣ3-6シクリルであり；
Ｒ7は、水素、ハロゲン又はＣ1-4アルキルであり；そして
Ｒ8は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＮＲ21Ｒ22であり、そしてＲ21及びＲ22は、独立に、水素又はＣ1-4アルキルである。｝
で表される化合物を使用する。
【００５１】
より好ましくは、Ｒ1は、水素、ハロ又は場合により置換されるＣ1-4アルキルであり；Ｒ2は、水素又はメチルであり；Ｒ3は、水素、場合により置換されるＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル若しくはＣ2-4アルキニル又は-ＯＲ12であり；Ｒ4は、フェニルであり、当該フェニルは、ハロゲン及びＣ1-4アルキルから選ばれる少なくとも１の置換基により場合により置換され；Ｒ6は、ハロゲン又は-ＮＲ18Ｒ19であり、そしてＲ18は、水素、プロパ-２-エニル又はプロパ-２-イニルであり、そしてＲ19は、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23であり、そしてＲ23は、水素、メチル、エチル、イソ-プロピル、１-メチルエチル、１-メチルプロピル、２-ジメチルエチル、プロピル、１-メチルエテニル、２-メチルプロパ-１-エニル、ブタ-３-エニル、シクロプロピル、１-メチルシクロプロピル、１-フルオロシクロプロピル又はシクロブチルであり；Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり；そしてＲ8は、水素、クロロ、メチル又は２-メトキシ-１-エチルアミノである。
【００５２】
さらにより好ましくは、Ｒ1は、水素、クロロ又はメチルであり；Ｒ2は、水素又はメチルであり；Ｒ3は、水素、シアノメチル、プロパ-２-エニル又はプロパ-２-イニルであり；Ｒ4は、２-フルオロフェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、４-クロロフェニル、３-メチルフェニル又は３-メチル-４-フルオロフェニルであり、そして最も好ましくは、４-フルオロフェニルであり；Ｒ6は、-ＮＲ18Ｒ19であり、そしてＲ18は、水素であり、そしてＲ19は、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23であり、そしてＲ23は、メチル、エチル、イソ-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又は１-メチルシクロプロピルであり；Ｒ7は、水素であり；そしてＲ8は、水素、クロロ又はメチルである。
【００５３】
具体的な実施態様では、本発明の方法は、以下の式(Ｉｃ)：
【化４】
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、上に定義されるとおりであり、そして：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、ハロゲン又はＣ1-4アルキルであり；Ｒ3は、水素又は場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニルであり、当該任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくは、ハロゲン又はアルコキシであり；Ｒ4は、場合により置換されるアリールであり；任意の置換基は、上に定義されるとおりであり、そしてより好ましくはハロゲンであり；そしてＲ6は、水素、-ＳＲ18又は-ＮＲ18Ｒ19、ここでＲ18は、水素又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ19は、場合により置換されるアルキル、-Ｃ(Ｓ)Ｒ23又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ23であり、そしてＲ23は、水素又はＣ1-4アルキルである｝
で表される化合物を利用する。
【００５４】
より好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ｒ3は、水素、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり；Ｒ4は、場合により置換されるフェニルであり、当該任意の置換基は、ハロゲンであり；そしてＲ6は、水素又は-ＮＲ18Ｒ19であり、ここでＲ18は、水素であり、そしてＲ19は、２-メトキシ-１-メチルエチル、-Ｃ(Ｓ)Ｒ23又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ23であり、そしてＲ23は、Ｃ1-4アルキルである。
【００５５】
さらにより好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素であり；Ｒ3は、水素、２-フルオロエチル、メトキシメチル、プロパ-１,２-ジエン又はプロパ-２-イニルであり；Ｒ4は、フルオロフェニル(特に、４-フルオロフェニル)であり；そしてＲ6は、-ＮＲ18Ｒ19であり、ここでＲ18は、水素であり、かつＲ19は、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23及びＲ23メチル、エチル、１-メチルエチル、１-ジメチルエチル又は３-メチルプロピルである。
【００５６】
より具体的に、本発明において使用するための化合物は、表１(式(Ｉａ)の化合物)、表２(式(Ｉｂ)の化合物)、及び表３(式(Ｉｃ)の化合物である。
【００５７】
【表１】
【００５８】
【表２】
【００５９】
【表３】
【００６０】
【表４】
【００６１】
【表５】
【００６２】
【表６】
【００６３】
【表７】
【００６４】
【表８】
【００６５】
【表９】
【００６６】
【表１０】
【００６７】
【表１１】
【００６８】
【表１２】
【００６９】
【表１３】
【００７０】
【表１４】
【００７１】
【表１５】
【００７２】
【表１６】
【００７３】
【表１７】
【００７４】
【表１８】
【００７５】
【表１９】
【００７６】
【表２０】
【００７７】
【表２１】
【００７８】
【表２２】
【００７９】
【表２３】
【００８０】
【表２４】
【００８１】
【表２５】
【００８２】
【表２６】
【００８３】
【表２７】
【００８４】
【表２８】
【００８５】
【表２９】
【００８６】
【表３０】
【００８７】
【表３１】
【００８８】
【表３２】
【００８９】
【表３３】
【００９０】
【表３４】
【００９１】
【表３５】
【００９２】
【表３６】
【００９３】
【表３７】
【００９４】
【表３８】
【００９５】
【表３９】
【００９６】
【表４０】
【００９７】
【表４１】
【００９８】
【表４２】
【００９９】
【表４３】
【０１００】
【表４４】
【０１０１】
【表４５】
【０１０２】
【表４６】
【０１０３】
【表４７】
【０１０４】
【表４８】
【０１０５】
【表４９】
【０１０６】
【表５０】
【０１０７】
【表５１】
【０１０８】
【表５２】
【０１０９】
【表５３】
【０１１０】
【表５４】
【０１１１】
【表５５】
【０１１２】
【表５６】
【０１１３】
【表５７】
【０１１４】
【表５８】
【０１１５】
【表５９】
【０１１６】
本発明は、上に定義される式(Ｉ)の化合物を提供するが、ただし(i)Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＲ5であり、そしてＲ5及びＲ6が、ともにＨである場合、Ｒ4は４-フルオロフェニルではなく、そして(ii)式(Ｉ)の化合物は以下のものではない：
３-フェニル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(３-クロロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(３-トリフルオロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(３-メトキシ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(２-メチルフェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(２-メトキシフェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
１-メチル-２-ピリジン-４-イル-３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
１-メチル-３-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-(２-ヒドロキシエチル-アミノ)-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-［ＨＯ(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2ＮＨ］-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-(２-メチルアミノ-エチルアミノ)-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ]ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-(３-メトキシ-プロピル-アミノ)-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-ｎ-プロピルアミノ-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-(３-ヒドロキシ-プロピル-アミノ)-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-メチルアミノ-ピリジン-４-イル)- １Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン又は
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-アセチルアミノピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン。
【０１１７】
さらなる態様では、本発明は、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、以下の：
(ａ)以下の式(Ｄ)：
【化５】
｛式中、Ｒ4が、請求項１に定義されるとおりであり、そしてＲは以下の式：
【化６】
で表される基であり、ここでＸ1、Ｘ2、Ｒ6及びＲ7は、請求項１に定義されるとおりである｝
で表されるケトンを、以下の式(Ｅ)：
【化７】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ8は、請求項１に定義されるとおりであり、そしてＸはハロゲンである｝
で表されるアミノピリジンと反応させて、以下の式(Ｆ)：
【化８】
で表されるエナミンを与え、環化して、以下の式(Ｇ)：
【化９】
で表されるアザインドールを与え、そして場合によりアルキル化して、請求項１に定義される式(Ｉ)の化合物を与えるか；又は
(ｂ)以下の式(Ｋ)：
【化１０】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ8は、請求項１に定義されるとおりであり、Ｒは、上に定義されるとおりであり、そしてＬＧは脱離基である｝
で表されるアザインドールを、式Ｒ4-Ｂ(ＯＨ)2の化合物｛式中、Ｒ4は請求項１に定義されるとおりである｝と反応させて、上に定義される式(Ｇ)の化合物を与え、そして場合によりアルキル化して、請求項１に定義される式(Ｉ)の化合物を与えるか；
(ｃ)上記式(Ｇ)の化合物を、式Ｒ3-ＬＧ｛式中、ＬＧは脱離基である｝と反応させて、請求項１に定義される式(Ｉ)の化合物を与えるか；
(ｄ)以下の式(Ｓ)：
【化１１】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は請求項１に定義され、そしてＲは上に定義されるとおりである｝
で表される化合物を、式Ｒ12-ＬＧ｛式中Ｒ12は請求項１に定義されるとおりであり、そしてＬＧは脱離基である｝の化合物と反応させて、以下の式(Ｔ)：
【化１２】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ8、及びＲ12は、請求項１に定義されるとおりであり、そしてＲは上に定義されるとおりである｝
で表される化合物を与えるか；又は
(ｅ)請求項１に定義される式(Ｉ)の化合物を、そのＮ-オキシドの塩に変換する
を含む、方法に関する。自明のことであるが、本発明の化合物が、種々の他の方法により製造することができるということが当業者に理解されたい。
【０１１８】
本発明の化合物、及び本方法における使用のための化合物は、例えば、以下の反応スキーム及び以下に詳細に記載された方法により製造することができる。本発明の化合物の製造に用いられる開始物質は、通常の販売業者から購入することができる。開始物質、並びに中間体は、次のステップにおいて使用する前に、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留及び濾過などの当該技術分野の方法により精製することもできる。
【０１１９】
一般式Ｉの化合物についての潜在的な製造方法を例示する以下に記載されるスキームは、開示された化合物に至るために当業者により変更されることもある提案に過ぎない。以下に詳述されたステップの多くは、J. Med. Chem. 2003, 46, 4702-4713に見出すことができる。
【０１２０】
上の表に記載され、そして列挙された一般式(Ｉ)の化合物は、以下のスキーム１：
【化１３】
｛式中、Ｒは、以下の：
【化１４】
であり、そしてＸ1及びＸ2、Ｒ1〜Ｒ8が上に定義されるとおりであり、そしてＸがハロゲンである｝
に記載された方法に従って製造することができる。
【０１２１】
式Ｃの化合物は、適切なアルコール溶媒中でのナトリウムメトキシド又はカリウム・ｔ-ブトキシドの存在下で、式Ａのエステルと、式Ｂのアセトニトリル誘導体との間の反応により得ることができる(J. Med. Chem. 2003, 46, 4702-4713を参照のこと)。
【０１２２】
式Ａの化合物は、一般的に、市販されているが、対応する酸、ニトリル、又はメチル誘導体から、それぞれエステル化、加水分解又は酸化反応を行うことにより、当該技術分野における方法により調製されてもよい。
【０１２３】
式Ｂの化合物、例えばフェニルアセトニトリル、４-フルオロフェニルアセトニトリル又は３-メチルフェニルアセトニトリル及び関連化合物は、市販されている。
【０１２４】
適切な酸、例えば臭化水素酸などの適切な水溶液中における式Ｃの化合物の酸処理は、加水分解及び脱カルボキシル化を生じさせて、式Ｄの化合物をもたらす。
【０１２５】
式Ｅの３-アミノピリジンとＤの縮合は、式Ｆのエナミン(ここでＸはブロモ、クロロ又はヨードなどのハロゲンである)の形成をもたらす。当該反応は、ｐ-トルエンスルホン酸などの触媒量の酸の存在下で、ベンゼン、トルエン、又はキシレンなどの芳香族溶媒中で行われてもよい。
【０１２６】
或いは、化合物Ｆは、エナミン-イミン平衡として存在してもよく；その両方の化合物は、クロマトグラフィーなどの当該技術の精製条件の下で、分離されてもよい。
【０１２７】
式Ｅのピリジン、例えば２-クロロ-３-アミノピリジン、２-クロロ-５-メチルピリジン又は２,５-ジクロロ-３-アミノピリジンは市販されているか、又は既知の方法により調製されてもよい。例えば、対応のニトロ誘導体の還元による(J Chem. Soc, 1952, 2042を参照)。さらなる例として、(２,６-ジクロロ-３-ニトロ-ピリジン-４-イル)-酢酸メチルエステルは、親化合物の２,６-ジクロロ-３-ニトロ-ピリジン上で代替求核置換し(Liebigs Ann. 1997, 1805-1816)、続いてニトロ基を還元することにより調製することができる。
【０１２８】
式Ｇのアザインドール(１Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジンは、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドなどの不活性溶媒中のＤＡＢＣＯなどの三級アミン塩基及び酢酸パラジウム(ＩＩ)又はジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)などのパラジウム触媒の存在下で、エナミンＦを環化することにより得られる(J Org. Chem. 1997, 62, 2676-2677を参照のこと)。
【０１２９】
式Ｈの化合物｛式中、Ｒ3は、水素ではない｝は、式Ｇの化合物のアルキル化又はアシル化により得ることができる。このアルキル化は、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒中で、水素化ナトリウム又はヘキサメチルジシラザン・リチウムなどの塩基の存在下で、式Ｒ3-Ｙ(式中、Ｙはハロゲン、トリフレート、メシレートなどの脱離基である)のアルキル化試薬で達成することができる。式Ｇの化合物は、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中において水素化ナトリウム又はヘキサメチルジシラザンリチウムなどの塩基の存在下で、Ｒ3ＣＯＸ(式中、Ｘはハロゲン)などのアシル化試薬の存在下で、アシル化することにより得ることができる。
【０１３０】
スキーム２は、式(Ｉ)の化合物を製造するための代替方法を記載する：
【化１５】
式Ｊの化合物は、式Ｅの化合物及び式Ｉの化合物の１ステップの縮合環化により得ることができる。反応は、密閉容器内において不活性雰囲気下のジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドなどの不活性溶媒中において、リン酸カリウム又は炭酸カリウムなどの塩基、硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムなどの脱水剤、及びパラジウム触媒、好ましくは(ジ-ｔ-ブチルホスフィノ)パラジウムの存在下で行われる(Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 2004, 4526-4528を参照のこと)。
【０１３１】
式Ｊの化合物は、四塩化炭素又はＤＭＦなどの溶媒中において臭素又はＮ-ブロモスクシニミドの存在下で、位置選択的に臭素化されて、式Ｋの化合物を与えることができる(Synthesis 1982, 1096を参照のこと)。式Ｇの化合物は、加熱又は電磁波条件下で、鈴木架橋条件下(Chem Comm., 1979, 866を参照のこと)で、式Ｒ4Ｂ(ＯＨ)2｛式中、Ｒ4が以前に定義されるとおりである｝の存在下で化合物Ｋをさらに処理することにより得ることができる。
【０１３２】
タイプＨの化合物は、スキーム１について上に記載される方法に従って得ることもできる。
【０１３３】
スキーム３は、式(Ｉ)の化合物の製造するための更なる代替方法を記載する。
【化１６】
式Ｌの化合物｛式中、ＰＧはメチル、アセテート、ベンジル、メシレート、トシレートなどの保護基である｝は、対応するアミノピリジンＥを連続保護することにより得ることができる(「Protective groups in organic chemistry」Greene and Wuts 第４版、Wiley Interscienceを参照のこと)。式Ｌの化合物は、Sonogashiraカップリング条件下で式Ｍの化合物とカップリングすることができ(Synthesis、1980 (8) 627-630を参照のこと)、そして続いてジクロロメタンなどの不活性溶媒中においてヨウ素で処理して、直接ヨウ素環化(direct iodine cyclisation)を引き起こし、そして化合物Ｎを形成させた(Org. Letters 2004、6(6)1037-1040を参照のこと)。
【０１３４】
式Ｍの化合物は、Sonogashira条件下(Synthesis, 1980 (8) 627-630を参照のこと)で、トリメチルシリル・アセチレンと反応させ、続いてトリメチルシリル基の塩基性条件下で脱保護することにより、親ハロゲン化化合物から調製できる。式Ｍの化合物は、Corey-Fuchs条件下(Tet. Lett. 1972 (36), 3769を参照のこと)で、親アルデヒドから調製することもできる。
【０１３５】
式Ｏの化合物は、ボロン酸の存在下で、スキーム２における化合物Ｋについて上で記載されたのと同じ条件下で、化合物Ｎを処理することにより得ることができる。
【０１３６】
式Ｇの化合物は、保護基の性質に依存して、当該技術分野における方法により式Ｏの化合物を脱保護することにより得ることができる。一例として、保護基としての酢酸は、ＨＣｌなどの酸性条件下、又はＬｉＯＨなどの塩基性条件下で脱保護することができる。弱い保護基が、式Ｎ又はＯの化合物を生成する反応の途中で脱保護されることがあるということも注意すべきである。ＰＧ及びＲ3が、調製の最初から同じであってもよく、そうして脱保護の反応系列は必要とされないということ注意されたい。
【０１３７】
式Ｈの化合物は、スキーム１において上に記載される方法に従って得ることができる。
【０１３８】
スキーム４は、式(Ｉ)の化合物｛式中、Ｒ3が上に記載されるようにＯＲ12である｝の製造のための代替方法を記載する：
【化１７】
【０１３９】
ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒における水素化ナトリウム又はカリウムｔ-ブトキシドなどの塩基の存在下で、(既に記載された)式Ｄのケトンと、式Ｐの３-ニトロピリジンのケトンを反応させることにより、そのエノール形態で存在することもある式Ｑの化合物を与える。
【０１４０】
式Ｐの化合物｛式中、Ｘは塩素又は臭素などのハロゲンである｝は、市販されているか、又は既知の方法により調製されてもよい。２-クロロ-３-ニトロ-ピリジン、２-ブロモ-３-クロロピリジン、２-クロロ-４-メチル-３-ニトロピリジン、２-クロロ-５-メチル-３-ニトロピリジンなどの化合物が市販されている。式Ｐの化合物の調製のため、当業者は、Tet. Lett. 59 (43) 8555-8570に記載される２,５-ジブロモ-３-ニトロピリジンの製法などの例に従ってもよい。
【０１４１】
式Ｑの化合物は、異なる条件下で、ニトロ位において選択的に還元されて、式Ｓの１-ヒドロキシ-アザインドールを生成する。例えば、式Ｑの化合物は、酸性の水性媒体中で鉄の存在下で、Bechamp条件下で処理されて、式Ｓの化合物を与える。これらの条件下では、アザインドールの完全に還元された形態が形成されてもよい。式Ｑの化合物は、エタノールなどのアルコール性溶媒中において、炭素担持パラジウムなどの触媒を伴い、加圧して又は加圧せずに、水素の存在下で、触媒性水素付加条件下で処理することができる。
【０１４２】
式Ｓの化合物は、次に、式Ｔの化合物｛式中、Ｒ12が、上に記載されるとおりである)化合物を生成するために、スキーム１のＧについて開示される条件と同じ条件下で処理することができる。
【０１４３】
スキーム５は、式(Ｉ)で表される化合物｛式中、Ｒ6は水素ではない｝の製造のための代替方法を記載する。
【化１８】
【０１４４】
この反応系列では、式Ｕのピリジン｛式中、Ｒ5は、以前に記載されるとおりである｝は、硫酸などの触媒量の酸の存在下においてメタノール中で、又は(ジメチルアセタールの製造のため)トリメチルオルソホルメートなどの適切なトリアルキルオルトホルメート中で、対応するアルデヒドを処理することにより、そのアセタールＶへと変換することができる。
【０１４５】
式Ｕの化合物は、市販されており、例えば４-ピリジンカルボキシアルデヒド、３-ニトロイソニコチンアルデヒド及び３-クロロ-４-ピリジンカルボキシアルデヒドであってもよいが、例えば酸化プロセスにより(Aus. J. Chem 1993, 46(7) 987-993)ヒドロキシメチル誘導体から始めることにより調製されてもよいし、対応するエステルの還元により、当該技術分野の方法により調製されてもよい。式Ｕの化合物は、水素又は非置換アナログから、ハロゲン-金属又は水素-金属交換し、続いてジメチルホルムアミドなどの適切な求電子試薬で処理することにより、製造されてもよい(Synthesis 1999, 306-311)。
【０１４６】
式Ｚの化合物は、式Ｖの化合物を、好ましくは低い温度でテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの非プロトン性溶媒中でn-ブチルリチウム、ハロゲン化ナトリウム、又はリチウム・ヘキサメチルジシラザンなどの適切な塩基で処理し、続いて式Ｗの化合物｛式中、Ｘが、ハロゲン(塩素、臭素又はヨウ素)、又はメシレートなどの脱離基であり、かつＲ4が上に記載されるとおりである｝によるアニオン処理により得ることができる。
【０１４７】
式Ｗの化合物は、通常商業的に利用でき、例えば４-フルオロベンジル・クロリド、３-メチルベンジル・クロリド又はベンジル・ブロミドであるが、当該技術分野の方法により調製されてもよい。
【０１４８】
式Ｚの化合物を、メチルトリオキソレニウムなどの触媒の存在下(Tet. Lett. 1996, 37(6), 805-808を参照のこと)、又はジクロロメタンなどの溶媒における過酸化水素-尿素複合体の存在下(Chem. Ber. 1992, 125(8), 1965-1966を参照のこと)で、ジクロロメタンなどの溶媒中で過酸化水素の存在下で、酸化して、式ＡＡの化合物を生成する。
【０１４９】
スキーム１の化合物Ｆの製造について記載された条件下で、上に記載された式Ｅの３-アミノピリジンにより、式ＡＡの化合物を処理して、式ＡＢの化合物を生成することができる。或いは、化合物ＡＢは、形成されたアルコールの蒸留を可能にする温度で、溶媒がない状態で一緒に化合物ＡＡと化合物Ｅを反応させることにより得ることができる(Synthesis 1993, 12, 1227-1229を参照のこと)。
【０１５０】
上に記載されるように、式ＡＢの化合物は、例えばクロマトグラフィーにより分離できるイミンとエナミンの２の異性体として存在しうる。
【０１５１】
化合物Ｇの形成についてスキーム１において記載される条件下で化合物ＡＢを環化することにより、アザインドールＡＣの調製が可能になる。
【０１５２】
式ＡＤの化合物｛式中、Ｘは、塩素又は臭素などのハロゲンである｝は、Chem. and Pharm. Bull. 1994, 42 (9), 1841-1849において置換ピリジンの塩素化などの当該技術分野の方法で使用される条件下で、化合物ＡＣをＰＯＣｌ3又はＰＯＢｒ3で処理することにより、製造することができる。
【０１５３】
式ＡＥの化合物は、熱又は電磁波条件下で、ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの非プロトン性の溶媒中において、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(商標)などのリガンド、二酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒(ＩＩ)、一級アミド又はアミンの存在下で、Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化又はアミド化反応により、ＡＤから調製することができる(Org. Let. 2001, 3(21) 3417-3419を参照のこと)。
【０１５４】
式ＡＥの化合物は、加熱又は電磁波条件下で、ベンジルアミンなどのアミンと直接処理し、続いて濃硫酸などの強酸で処理して、Ｒ6がＮＨ2である化合物を生成することにより、ＡＤから調製されてもよい。かかる中間体は、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの溶媒中におけるピリジンなどの適切な非求核塩基及びＲ20ＣＯＸなどのアシル化試薬｛式中、Ｘは塩素又はフッ素であり、かつＲ20は、以前に記載されたとおりである｝によりさらに処理されうる。当該化合物は、同じ条件下で、Ｒ18-Ｘ｛式中、Ｘは脱離基、例えばハロゲン又はメシレートである｝などのアルキル化試薬で処理することもできる。
【０１５５】
式ＡＥの化合物｛式中、Ｒ6は、アミンでもアミドでもない｝は、式ＡＣの化合物を、活性剤で処理し、続いてScience of Synthesis (2005), 15, 285-387 (Georg Thiem Verlag Publisher)の総説において記載される求核試薬と反応させることにより、直接製造することができる。例えば、Ｒ6が、シアニドである場合、式ＡＣの化合物は、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中においてトリメチルシリル-シアニドなどのシアニド源の存在下で、ベンゾイル・クロリドなどのアクチベーターで処理される(J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377を参照のこと)。
【０１５６】
式ＡＥの化合物｛式中、Ｒ6は、シアニドである｝は、シアニド基の可能な誘導体の全てを生成するために当該技術分野の方法によりさらに変更することができる。例えば、酸又はエステルへの還元、アミドへの還元、又はアミンへの還元、ケトンを生成するアルキル又はアリールグリニャール試薬によるシアニド上への付加によりさらに変更することができる。
【０１５７】
式ＡＩの化合物は、化合物Ｇから化合物Ｈの製造についてのスキーム１において記載される方法に従って、化合物ＡＤから調製できる。
【０１５８】
式ＡＧの化合物は、ＡＩの調製に使用された方法に従い、式ＡＥの化合物から調製することができる。式ＡＧの化合物は、ＡＤからＡＥを製造するために使用される方法に従い、ＡＩから調製することができる。
【０１５９】
式ＡＦの化合物は、以下の処理：
ＺからＡＡについて記載された製法に従い、ピリジンを酸化し、
ＡＤからＡＥの調製において、Ｒ6を導入するために記載されたように直接反応させてＲ7を導入し、
ＡＣからＡＤを介してＡＥを調製する際に、Ｒ6を導入するために記載された方法によりＲ7が導入されうる
により、化合物ＡＥから調製することができる。
【０１６０】
式ＡＨの化合物は、スキーム１の化合物Ｈの調製に付いて記載された処理に従い、式ＡＦの化合物から調製されてもよい。
【０１６１】
化合物ＡＣ、ＡＤ、ＡＩ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ及びＡＨからの、スキーム５に開示されていないさらなるステップが認められることもある。これらの反応は、Ｒ1からＲ8への変更、例えばＲ6とＲ3との間、又はＲ1とＲ2との間の環化をもたらすこともある。
【０１６２】
スキーム６は、式(Ｉ)の化合物｛式中、Ｘ1はＣＨであり、そしてＸ2はＮである｝(式(Ｉｃ)の化合物、例えば表３において列挙される化合物)を製造するための代替方法を記載している。
【化１９】
【化２０】
【０１６３】
式ＡＬの化合物は、式ＡＪ｛式中、Ｘは、臭素、塩素又はヨウ素などのハロゲンであり、かつＲ7は、上に記載されるとおりである｝のピリジンを、金属ハロゲン交換を認識するために適した塩基の存在下で処理することにより製造することができる。ｎ-ブチルリチウム、ｓ-ブチルリチウムは、好ましくは低温で、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で用いられてもよい。式ＡＫのアシル・クロリドは、ピリミジンの上で形成されたアニオンと反応して、式ＡＬの化合物を与える。
【０１６４】
式ＡＪの化合物は、市販されている場合もあり、例えば４-ヨード-２-メチルチオ-ピリミジンであるか、又は当該技術分野の方法により得ることができる(例えば、Tet. Lett. 2001, 42(2), 311-313を参照のこと)。
【０１６５】
式ＡＫの化合物は、通常市販されており、例えばフェニルアセチルクロリド、ｍ-トリルアセチルクロリドまたは４-フルオロベンゼンアセチルクロリドであり、また対応する酸から調製することもできる。
【０１６６】
式ＡＭの化合物は、スキーム１において化合物Ｆの製造について記載された条件下で、式Ｅの化合物と式ＡＬの化合物との間の縮合し、続いて化合物Ｇの形成についてスキーム１において記載される条件下で得られたイミン又はエナミンを環化することにより調製できる。
【０１６７】
化合物Ｅは、上に記載される通りである。
【０１６８】
ジクロロメタンなどの溶媒中にｍ-クロロ過安息香酸などの酸化剤の存在下で、式ＡＭの化合物のピリミジンを酸化することにより、スルホキシド中間体が形成される。当該中間体を、ベンジルアミンなどのアミンでさらに処理し、続いて濃硫酸中で処理することにより、式ＡＰの化合物｛式中、Ｒ6がＮＨ2である｝が形成される。スキーム５において化合物ＡＥの形成について上で記載される追加処理により、上に記載されるＲ6を有する化合物ＡＰがもたらされる。
【０１６９】
式ＡＮの化合物は、式ＡＭの化合物を、式Ｇの化合物からの式Ｈの化合物の形成について上で記載された方法と同じ方法に従い、処理することにより得られてもよい。
【０１７０】
式ＡＯの化合物は、式ＡＭの化合物から式ＡＰの化合物を製造するのに上で記載されるように、式ＡＮの化合物から調製することができる。
【０１７１】
式ＡＯの化合物は、スキーム１において式Ｇの化合物から式Ｈの化合物を形成するために上で記載される方法に従い、式ＡＰの化合物のインドール環においてＲ3を直接導入することにより調製することができる。
【０１７２】
スキーム７は、式(Ｉ)の化合物の製造のための代替方法を記載する。
【化２１】
【０１７３】
式ＡＱの化合物｛式中、ＰＧは、ベンジル、アセテート、トリフルオロアセテートなどの保護基である｝は、対応するアミノピリジンＥを保護することにより得ることができる(「Protective groups in organic chemistry」, Greene and Wuts 第４版, Wiley Interscience)。式ＡＱの化合物は、パラジウム触媒インドール化条件下(Org. Letters 2004, 6 (22), 4129-4132)において、式ＡＲの化合物｛式中、Ｒ4が、フェニルでも４-フルオロフェニルでもない｝とカップリングして、化合物ＡＳを与えることができる。後者の化合物は、次に既知の方法に従い脱保護され、例えばベンジル基は、触媒的水素付加により取り除かれる。
【０１７４】
上に記載される方法により、当業者が本発明において用いられる一般的条件及び技術を理解することを可能になる。本発明において開示される化合物の製造を可能にするＲ1〜Ｒ8基についてのさらなる変更は、Ｒ1とＲ2、Ｒ1とＲ3、Ｒ2とＲ3、Ｒ3とＲ5、Ｒ5とＲ6との間における環状構造の形成を実現するために必要であることもある。これらの変更が、触媒を伴うか又は伴わない還元、酸化、カップリング反応、求核置換、ラトン化(latonisation)、ラクタム化(lactamisation)に関する１超のステップにより実現されると言うことが認識されよう。
【０１７５】
上に記載されるように、殺菌有効量で、式Ｉの化合物が植物又は植物繁殖材料に施用された場合に、当該化合物が植物病原性の真菌を管理するのに有用であるということがここで発見された。
【０１７６】
「植物繁殖材料」は、全ての種類の種子(果実、塊茎、球根、穀物粒など)、根、地下茎、挿し木、刈り桑などを含む植物の発生能力を有する部分を意味する。植物繁殖材料は、発芽後又は土壌からの出現後に移植される植物及び植物苗を含んでもよい。
【０１７７】
本発明の方法、化合物、及び組成物は、例えば、以下のクラスの病原性真菌に対して有効である：不完全真菌(Fungi imperfecti)(例えば、ボトリティス(Botrytis)、ピリキュラリア(Pyricularia)、ヘルミントスポリウム(Helminthosporium)、フザリウム(Fusarium)、セプトリア(Septoria)、セルコスポラ(Cercospora)及びアルテルナリア(Alternaria))；担子菌類(Basidiomycetes)(例えば、リゾクトニア(Rhizoctonia)、ヘミレイア(Hemileia)、及びプクキニア(Puccinia))；子嚢菌類(例えば、ベンチュリア(Venturia)、エリシフェ(Erysiphe)、ポドスフェラ(Podosphaera)、モニリニア(Monilinia)ウンシニュラ(Uncinula)及びピレノフォア(Pyrenophore))、及び卵菌綱(Oomycetes)(例えば、フィトフトーラ(Phytophthora)、ピチウム(Pythium)、プラズモパラ(Plasmopara))。特に、本発明の方法、化合物、及び組成物は、ボトリティス種(Botrytis spp.)、ピリキュラリア種(Pyricularia spp.)、フザリウム種(Fusarium spp.)、セプトリア種(Septoria spp.)、リゾクトニア種(Rhizoctonia spp.)、プクキニア種(Puccinia spp.)、エリシフェ種(Erysiphe spp.)、フィトフトーラ種(Phytophthora spp.)、ピチウム種(Pythium spp.)、プラズモパラ種(Plasmopara spp.)。もっとも具体的に、本発明の方法、化合物、及び組成物は、ボトリチス・シネレア(Botrytis cinerea)、ピリキュラリア・オリゼー(Pyricularia oryzae)、フザリウム・クルモルム(Fusarium culmorum)、セプトリア・ノドルム(Septoria nodorum)およびセプトリア・トリチシ(Septoriz tritici)、リゾクトニア・ソラニ(Rhizoctonia solani)、プクキニア・レコンダイト(Puccinia recondite)、エリシフェ・グラミニス(Erysiphe graminis)、フィエノフォラ・テレス(pyrenophora teres)、フィトフトラ・インフェスタンス(Phytophthora infestans)、ピチウム・ウルチムム(phythium ultimum)及びプラスモパラ・ビチコラ(Plasmopara viticola)に対して有効である。
【０１７８】
本発明の方法、化合物、及び組成物は、多くの植物及びその繁殖材料、例えば非限定的に以下の標的作物：穀類(小麦、大麦、ライ麦、カラス麦、トウモロコシ(フィールドコーン、ポップコーン、及びスイートコーンを含む)、米、ソルガム、及び関連作物)；ビート(甜菜及び飼料用ビート)；豆科植物(マメ、レンズ豆、エンドウ豆、大豆)；油脂植物(セイヨウアブラナ、カラシ、ヒマワリ；キュウリ植物(カボチャ、キュウリ、メロン)；繊維植物(綿、亜麻、麻、ジュート)；野菜(ホウレンソウ、レタス、アスパラガス、キャベツ、ニンジン、ナス、タマネギ、コショウ、トマト、ジャガイモ、パプリカ、オクラ)；プランテーション作物(バナナ、果樹、ゴム樹、苗木)、観賞植物(花、低木、広葉樹、及び常緑樹、例えば針葉樹)；並びに他の植物、例えばつる植物、野いちご(例えばブルーベリー)、ケーンベリー、クランベリー、ペパーミント、大黄、スペアミント、サトウキビ及び芝生、例えば非限定的に冷季型芝草(ブルーグラス(ポア Ｌ.(Poa L.)、例えば、ケンタッキーブルーグラス(ポア・プラテンシス Ｌ.(Poa pratensis L.))、ラフブルーグラス(ポア・トリビアリス Ｌ.(Poa trivialis L.)、カナダ ブルーグラス(Poa compressa L.)及びアニュアル ブルーグラス(Poa annua L.)；ベントグラス (Agrostis L.)、例えば、クリーピングベントグラス(Agrostis palustris Huds.)、コロニアル ベントグラス(Agrostis tenius Sibth.)、ベルベット ベントグラス(Agrostis canina L.)及びコヌカグサ(Agrostis alba L.)；ウシノケグサ(Festuca L.)、例えば、オニウシノケグサ(Festuca arundinacea Schreb.)、ヒロハノウシノケグサ(Festuca elatior L.)及びファインフェスク、例えばハイウシノケグサ(Festuca rubra L.)、チューイング フェスク(Festuca rubra var. commutata Gaud.)、シープフェスク(Festuca ovina L.)及びコウライウシノケグサ (Festuca longifolia);及びライグラス類(Lolium L.)、例えばペレニアル ライグラス (Lolium perenne L.)及び一年生(イタリアン)ライグラス(Lolium multiflorum Lam.))及び暖地型芝草(例えばバミューダグラス類(Cynodon L. C.Rich)、例えばハイブリッド及び慣用のバミューダグラス；ゾイシアグラス(Zoysia Willd.)、セントオーガスティングラス(Stenotaphrum secundatum (Walt.) Kuntze)；及びセンチペデグラス(Eremochloa ophiuroides (Munro.) Hack.)についてこのような病気を管理するのに適している。
【０１７９】
さらに「作物」は、従来法の育種又は遺伝子工学の結果として、害虫及び農薬、例えば、除草剤又は除草剤の種類(及び好適には、本発明の除草剤)への耐性が付与された作物を含むものと理解されるべきである。除草剤に対する耐性は、一般的な作物の品種と比較して特定の除草剤により生じるダメージへの感受性が低いことを意味する。作物は、例えば、ＨＰＰＤインヒビター、例えば、メソトリオン、ＥＰＳＰＳインヒビター、例えば、グリホサート又はグルホシネートに耐性を有するように改良又は繁殖されうる。
【０１８０】
さらに、式Ｉの化合物は、殺菌剤としての一般的用途が発見され、その結果関連分野において、例えば木材及び木材関連工業製品を含む技工物の保護において、食品貯蔵において、又は衛生管理において、病原性真菌を管理するために使用されてもよい。こうして、本発明は、さらに真菌を管理するための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１８１】
本発明において使用される場合、式Ｉの化合物は、未改変形態で、又は好ましくは剤形化技術分野において慣用的に用いられる担体及びアジュバントと一緒に剤形されてもよい。
【０１８２】
その結果、本発明は、上に定義されるように式Ｉの化合物、及び農業において許容される担体又は希釈剤を含む真菌感染の管理用の組成物に関する。
【０１８３】
農薬組成物は、通常、０.１〜９９質量％、好ましくは０.１〜９５質量％の式Ｉの化合物、９９.９〜１質量％、好ましくは９９.８〜５質量％の固体又は液体アジュバント、及び０〜２５質量％、好ましくは０.１〜２５質量％の界面活性剤を含む。
【０１８４】
適切には、本発明の農薬組成物及び製剤は、病気の発達前に施用される。製剤の使用回数及び頻度は、当該技術分野において慣用的に用いられるものであり、そして真菌病原の蔓延のリスク、植物の発達段階、並びに位置、タイミング、及び施用方法に依存する。有利な施用量は、通常、１ヘクタール(ha)あたり、５ｇ〜２ｋｇの活性成分(a.i.)、好ましくは１０ｇ〜１ｋｇのa.i./haであり、最も好ましくは２０ｇ〜６００ｇのa.i./haである。種子浸漬薬剤として使用する場合、施用の使い勝手のよい割合は、種子１ｋｇあたり１０ｍｇ〜１ｇの活性物質である。
【０１８５】
実際、上に示されるように、式(Ｉ)の化合物を含む農薬組成物は、工業において知られ、そして使用されている様々なアジュバント及び担体を含む製剤として適用されている。これらは、粒剤として、湿潤又は可溶性粉末として、乳濁可能濃縮剤として、被膜可能なペーストとして、粉剤として、流動物として、溶液として、懸濁液又は乳剤として、又は徐放性製剤、例えばマイクロカプセルとして剤形されてもよい。これらの製剤は、以下により詳細に記載されており、そして少なくとも約０.５質量％から最大で約９５質量％以上の活性成分を含みうる。最適量は、製剤、施用装置及び管理される植物病原性真菌の性質に依存する。
【０１８６】
懸濁濃縮物は、活性化合物の微粉化された固体粒子が懸濁している水性製剤である。このような製剤は、抗沈降剤及び分散剤を含み、そしてさらに活性を高める湿潤剤、並びに消泡剤及び結晶成長阻害剤を含んでもよい。使用に際して、これらの濃縮物は、水に希釈され、そして通常処理される領域にスプレーとして施用される。活性成分の量は、約０.５％〜約９５％の濃度範囲である。
【０１８７】
湿潤粉末は、水又は他の液体担体に容易に分散する微粉化粒子の形態である。当該粒子は、固体マトリクス中に保持された活性成分を含む。典型的な固体マトリクスは、フラー土、カオリンクレイ、シリカ及び他の容易に湿潤する有機又は無機固体を含む。湿潤可能な粉末は、通常約５％〜９５％の活性成分+少量の湿潤剤、懸濁剤、又は乳濁剤を含む。
【０１８８】
乳化可能な濃縮物は、水又は他の液体中に分散できる均一な液体組成物であり、そして液体又は固体乳化剤を伴う活性化合物から主になるか、又は液体担体、例えばキシレン、重芳香族ナフサ、イソフォロン及び他の非揮発性有機溶媒を含んでもよい。使用に際して、これらの濃縮物は水又は他の液体に懸濁され、そして通常処理される領域にスプレーとして施用される。活性成分の量は、約０.５％〜約９５％の濃縮物の範囲でありうる。
【０１８９】
粒剤は、押し出し成型品と比較的粗い粒子の両方を含み、そして通常、植物病原真菌の管理が必要とされる領域に希釈することなく施用される。顆粒製剤についての一般的な担体として、砂、フラー土、アタパルジャイトクレイ、ベントナイトクレイ、モントモリロナイトクレイ、バーミキュライト、パーライト、炭酸カルシウム、レンガ、軽石、パイロフィライト、カオリン、ドロマイト、プラスター、おがくず、トウモロコシ穂軸粉砕物、ピーナッツ殻粉砕物、糖類、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、苦土、雲母、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化アンチモン、氷晶石、石膏、珪藻土、硫酸カルシウム及び活性化合物を吸着するか、又は活性化合物で被膜できる他の有機又は無機物質を含む。粒剤は、通常、約５％〜約２５％の活性成分を含み、そして、界面活性剤、例えば重芳香族ナフサ、灯油及び他の石油画分、又は植物油；及び／又はデキストリン、接着剤又は合成樹脂などの粘着物を含んでもよい。
【０１９０】
粉剤は、微粉化された固体、例えばタルク、クレイ、小麦粉、並びに分散剤及び担体として作用する他の有機及び無機固体との活性成分の自由流動性混合物である。
【０１９１】
マイクロカプセル剤は、一般的に、封入された物質を制御された割合で周囲に放出することを可能にする不活性多孔性シェルに封入された活性成分の液滴又は顆粒である。封入された液滴は、一般的に、約１〜５０μｍの直径である。封入された液体は、概して、カプセル剤の質量の約５０〜９５％を構成し、そして上記活性化合物に加えて溶媒を含むこともある。封入された顆粒は、顆粒孔開口部を密封し、顆粒孔内部に、活性種を液状で保持する多孔質膜を有する多孔質の顆粒である。顆粒は、典型的には、直径１ｍｍ〜１ｃｍ、好ましくは１〜２ｍｍの範囲である。顆粒は、押出し成型、凝集又はプリリング(ｐｒｉｌｌｉｎｇ)により形成されるか、又は自然に生じる。このような物質の例は、バーミキュライト、焼固粘土、カオリン、アタパルガイト粘土、おがくず及び粒状の炭素である。シェル又は膜材料には、天然及び合成ゴム、セルロース材料、スチレン-ブタジエンコポリマー、ポリアクリロニトリル、ポリアクリレート、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン及びでん粉ザンセートが含まれる。
【０１９２】
農薬施用のための他の有用な製剤には、溶媒(有効成分が、所望の濃度において完全に可溶性である溶媒、例えば、アセトン、アルキル化ナフタレン、キシレン及び他の有機溶媒)中における活性成分の単なる溶液が含まれる。低沸点分散溶媒担体の蒸発の結果として、有効成分が微細形態に分散される加圧噴霧器をまた用いることができる。
【０１９３】
本発明の組成物を、上述の剤形に処方するために有用な、好適な農業系アジュバント及び担体は、当業者に周知である。種々の好適な例が、下記の非限定的なリストに見出される。
【０１９４】
用いることができる液体担体には、水、トルエン、キシレン、石油ナフサ、クロップオイル(ｃｒｏｐ ｏｉｌ)、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、無水酢酸、アセトニトリル、アセトフェノン、アミルアセテート、２-ブタノン、クロロベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキサノール、アルキルアセテート、ジアセトンアルコール、１,２-ジクロロプロパン、ジエタノールアミン、ｐ-ジエチルベンゼン、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールアビエテート、ジエチレングリコールブチルエーテル、ジエチレングリコールエチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエーテル、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１,４-ジオキサン、ジプロピレングリコール、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールジベンゾエート、ジプロキシトール(ｄｉｐｒｏｘｉｔｏｌ)、アルキルピロリジノン、エチルアセテート、２-エチルヘキサノール、エチレンカーボネート、１,１,１-トリクロロエタン、２-ヘプタノン、アルファピネン、ｄ-リモネン、エチレングリコール、エチレングリコールブチルエーテル、エチレングリコールメチルエーテル、γ-ブチロラクトン、グリセロール、グリセロールジアセテート、グリセロールモノアセテート、グリセロールトリアセテート、ヘキサデカン、ヘキシレングリコール、イソアミルアセテート、イソボルニルアセテート、イソオクタン、イソホロン、イソプロピルベンゼン、イソプロピルミリステート、乳酸、ラウリルアミン、酸化メシチル、メトキシ-プロパノール、メチルイソアミルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルラウレート、メチルオクタノエート、メチルオレエート、塩化メチレン、ｍ-キシレン、ｎ-ヘキサン、ｎ-オクチルアミン、オクタデカン酸、オクチルアミンアセテート、オレイン酸、オレイルアミン、ｏ-キシレン、フェノール、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ４００)、プロピオン酸、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、ｐ-キシレン、トルエン、トリエチルホスフェート、トリエチレングリコール、キシレンスルホン酸、パラフィン、鉱物油、トリクロロエチレン、パークロロエチレン、エチルアセテート、アミルアセテート、ブチルアセテート、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び高分子量アルコール、例えば、アミルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ヘキサノール、オクタノール等、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ-メチル-２-ピロリジノン等が含まれる。水は、一般的に、濃縮物の希釈のために選択される担体である。
【０１９５】
好適な固体担体には、タルク、二酸化チタン、パイロフィライト粘土、シリカ、アタパルガイトクレイ、珪藻土、チョーク、珪藻土、石灰、炭酸カルシウム、ベントナイトクレイ、フラー土、綿実外殻、小麦粉、大豆粉、軽石粉、木粉、ウォールナッツ殻粉、リグニン等が含まれる。
【０１９６】
広範囲の界面活性剤を、上記液体及び固体組成物の両方、特に施用前に担体で希釈するように設計されたものに用いることが有利である。これらの界面活性剤は、使用される場合、製剤の０.１質量％〜１５質量％を構成する。これらは、アニオン性、カチオン性、非イオン性、又はポリマー性であることもあり、そして乳化剤、湿潤剤、懸濁化剤として、又は他の用途のために用いることができる。典型的な界面活性剤には、アルキルスルフェートの塩、例えば、ジエタノールアンモニウムラウリルスルフェート；アルキルアリールスルホネートの塩、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム；アルキルフェノール-アルキレンオキシド付加生成物、例えば、ノニルフェノール-Ｃ18エトキシレート；アルコール-アルキレンオキシド付加生成物、例えば、トリデシルアルコール-Ｃ16エトキシレート；石けん、例えば、ステアリン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホネートの塩、例えば、ジブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム；スルホスクシネートの塩のジアルキルエステル、例えば、ジ(２-エチルヘキシル)スルホコハク酸ナトリウム；ソルビトールエステル、例えば、ソルビトールオレエート；第４級アミン、例えば、ラウリルトリメチルアンモニウム・クロリド；脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、例えば、ポリエチレングリコールステアレート；エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー；及びモノ及びジアルキルホスフェートエステルの塩が含まれる。
【０１９７】
農薬組成物に一般的に利用される他のアジュバントには、結晶化インヒビター、粘度調整剤、懸濁化剤、スプレー液滴調整剤、顔料、酸化防止剤、起泡剤、消泡剤、遮光剤、相溶化剤、消泡剤、金属イオン封鎖剤、中和剤及び緩衝剤、腐食防止剤、染料、着臭剤、展着剤、浸透補助剤、微量元素、軟化剤、潤滑剤、固着剤等が含まれる。
【０１９８】
さらに、他の殺生物活性成分又は組成物を、式(Ｉ)の化合物と同時に又は連続して施用することができる。同時に施用される場合、これらの追加の活性成分は、本発明の化合物と剤形されてもよいし、又は例えばスプレータンク中で混合されてもよい。これらの追加の殺生物活性成分は、殺菌剤、除草剤、殺虫剤、殺細菌剤、殺ダニ剤、殺線虫剤及び／又は植物成長調節剤を含むことができる。
【０１９９】
本発明の組成物／方法において使用するための殺虫性化合物の例として、ピレスロイド類(例えばペルメトリン、シペルメトリン、フェンバレレート、エスフェンバレレート、デルタメトリン、シハロトリン(特に、λ-シハロトリン)、ビフェントリン、フェンプロパトリン、シフルトリン、テフルトリン、魚安全性ピレスロイド類(例えばエトペンプロクス)、天然ピレトリン、テトラメトリン、ｓ-ビオアレトリン、フェンフルトリン、プラレスリン及び５-ベンジル-３-フリルメチル-(Ｅ)-(１Ｒ,３Ｓ)-２,２-ジメチル-３-(２-オキソチオラン-３-イリデンメチル)シクロプロパン・カルボン酸)、有機リン酸塩類(例えば、プロフェノホス、スルプロホス、アセフェート、メチルパラチオン、アジノフォス-メチル、デメトン-ｓ-メチル、ヘプテノフォス、チオメトン、フェンアミフォス、モノクロトホス、プロフェノホス、トリアゾフォス、メタミドホス、ジメトエート、ホスファミドン、マラチオン、クロルピリホス、ホサロン、テルブホス、フェンスルフォチオン、フォノフォス、ホレート、フォキシム、ピリミフォス-メチル、ピリミフォス-エチル、フェニトロチオン、フォスチアゼート及びダイアジノン);カルバメート類、例えばアリールカルバメート(例えばピリミカルブ、トリアザメート、クロエトカルブ、カルボフラン、フラチオカルブ、エチオフェンカルブ、アルジカルブ、チオフロックス、カルボスルファン、ベンジオカルブ、フェノブカルブ、プロポクスル、メソミル及びオキサミル)、ベンゾイル尿素類(例えばジフルベンズロン、トリフルムロン、ヘキサフルムロン、フルフェノクスウロン及びクロルフルアズロン)、有機スズ化合物(例えばシヘキサチン、フェンブタチン・オキシド及びアゾシクロチン)、ピラゾール類(例えばテブフェンピラド及びフェンピロキシメート)、マクロライド類(例えばエバーメクチン類又はミルベマイシン類、例えばアバメクチン、エマメクチン安息香酸塩、イベルメクチン、ミルベマイシン、スピノサド及びアザジラクチン)、ホルモン又はフェロモン、有機塩素化合物(例えばエンドスルファン、ベンゼン・ヘキサクロリド、ＤＤＴ、クロルダン及びジエルドリン)、アミジン類(例えばクロロジメフォルム及びアミトラズ)、燻蒸剤(例えば、クロルピクリン、ジクロロプロパン、メチルブロミド及びメタム(メタム))；クロロニコチニル化合物(例えば、イミダクロプリド、チアクロピリド、アセトアミピリド、ニテンピラム及びチアメトキサム)、ジアシルヒドラジン類(例えば、テブフェノジド、クロマフェノジド及びメトキシフェノジド)、ジフェニルエーテル(例えばジオフェノラン及びピリプロキシフェン)、インドキサカルブ、クロルフェナピル及びピメトロジンが挙げられるがこれらに限られない。
【０２００】
本発明の組成物／方法に用いられる除草性化合物の例として、２,３,６-チオバルビツール酸、２,４-Ｄ、２,４-ＤＢ、アセトクロール、アシフルオルフェン-ナトリウム、アクロニフェン、アクロレイン、アラクロール、アロキシジム、アメトリン、アミカルバゾン、アミドスルフロン、アミノピラリド、アミノトリアゾール、アミトロール、アンモニウムスルファメート、アニロホス、アシュラム、アトラジン、アビグリシン、アザフェニジン、アジムスルフロン、ＢＡＹ ＦＯＥ ５０４３、ベフルブタミド、ベナゾリン、ベンカルバゾン、ベンフルラリン、ベンフレセート、ベンスルフロン-メチル、ベンスリド、ベンタゾン、ベンズフェンジゾン、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナップ、ビアラホス、ビフェノックス、ビスピリバク-ナトリウム、ホウ砂、ブロマシル、ブロモブチド、ブロモフェノキシム、ブロモキシニル、ブタクロール、ブタフェナシル、ブタミホス、ブトラリン、ブトロキシジム、ブチレート、カフェンストロール、カルベタミド、カーフェントラゾン-エチル(carfentrazone-ethyl)、クロランスラムメチル、クロロブロムロン、クロロフルレノール-メチル、クロリダゾン、クロリムロン-エチル、クロロ酢酸、クロロトルロン、クロロプロファム、クロルスルフロン、クロタール-ジメチル、シニドン-エチル、シンメチリン、シノスルフロン、セレフォキシジム プロフォキシジム(clefoxydim profoxidim)、クレトジム、クロジナホッププロパルギル、クロマゾン、クロメプロップ、クロピラリド、クロランスラム(cloransulam)、クロランスラム-メチル、クムルロン(cumuluron)、クミルロン、シアナミド、シアナジン、シクラニリド、シクロエート、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シハロフォップ(cyhalofop)、シハロフォップ-ブチル、シプロスルファミド、ダイムロン、ダラポン、ダゾメット、デスメディファム、デスメトリン、ジカンバ、ジクロベニル、ジクロルプロップ、ジクロルプロップ-P、ジクロホップ-メチル(diclofop-methyl)、ジクロスラム、ジフェンゾクアット メチルスルファート(difenzoquat metilsulfate)、ジフルフェニカン、ジフルフェンゾピル、ジメフロン、ジメピペレート、ジメタクロール、ジメタメトリン、ジメテナミド、ジメテナミド-P、ジメチピン、ジメチラールシン酸(dimethylarsinic acid)、ジニトラミン、ジノテルブ、ジフェナミド、ジプロペトリン、ジクワット、イブロミド(ibromide)、ジチオピル、ジウロン、ＤＮＯＣ、ＤＳＭＡ、エンドタール、ＥＰＴＣ、エスプロカルブ、エタルフルラリン、エタメツルフロン-メチル(ethametsulfuron-methyl)、エテホン、エトフメセート、エトキシフェン-エチル、エトキシスルフロン、エトベンザニド、フェンクロリム(fenclorim)、フェノキサプロップ-P-エチル、フェントラザミド、硫酸第一鉄、フラムプロプ(flamprop)、フラムプロプ-Ｍ、フラザスルフロン、フロールアシュラム、フルアジホップ-ブチル、フルアジホップ-P-ブチル、フルアゾレート、フルカルバゾン・ナトリウム、フルセトスルフロン、フルクロラリン、フルフェナセット、フルフェンピル-シル(flufenpyr-thyl)、フルメトラリン(flumetralin)、フルメツラム、フルミクロラック-ペンチル(flumiclorac-penthyl)、フルミオキサジン、フルミプロピン(flumipropin)、フルオメツロン、フルオログリコフェン-エチル、フルオキサプロプ(fluoxaprop)、フルポキサム、(flupoxam)、フルプロパシル(flupropacil)、テトラピオン、フルピルスルフロン-メチル-ナトリウム(flupyrsulfuron-methyl-sodium)、フルレノール(flurenol)、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピル、フルルタモン(flurtamone)、フルチアセト-メチル(fluthiacet-methyl)、フルクソフェニム(fluxofenim)、ホメサフェン、ホラムスルフロン、ホサミン(fosamine)、グルフォシネート-アンモニウム、グリフォセート、ハロスルフロン-メチル、ハロキシホップ、ハロキシホップ-P、HC-252、ヘキサジノン、イマザメタベンズ-メチル、イマザメタベンズ-メチル、イマザモックス(imazamox)、イマザピック(imazapic)、イマザピル、イマザキン、イマゼサピル(imazethapyr)、イマゾスルフロン、インダノファン、ヨードスルフロン、ヨードスルフロン-メチル-ナトリウム、アイオキシニル、イソプロパゾール、イソプロツロン、イソウロン、イソキサベン、イソキサクロルトール、イソキサジフェン(isoxadifen)、イソキサフルトール、イソキサピリフォプ(isoxapyrifop)、カルブチレート(karbutylate)、ＫＩＨ-４８５、ラクトフェン、レナシル、リニュロン、ＭＣＰＡ、ＭＣＰＡ-チオエチル、ＭＣＰＢ、メコプロップ、メコプロップ-Ｐ、メフェナセット、メフェンピルジエチル、メフルイジド、メソスルフロンメチル、メソトリオン、メタム、メタミホップ (メフルオキサホップ)、メタミトロン、メタザクロル、メタベンズチアズロン、メタゾール、メチルイソチオシアネート、メチルアルソン酸、メチルダイムロン、メトベンズロン、、メトブロムロン、メトラクロール、メトスラム、メトクスロン、メトリブジン、メトスルフロン-メチル、ＭＫ-６１６、モリネート、モノリニュロン、ＭＳＭＡ、ナプロアニリド、ナプロパミド、ナプタラム、ナフタレンジカルボキジアルデヒド-４０２９８９、ネブロン(neburon)、ネフェンアセト(nefenacet)、ニコスルフロン、ニピラクロフェン(nipyraclofen)、n-メチル-グリフォセート、ノナン酸(nonanoic acid)、ノルフルラゾン、オレイン酸(脂肪酸)、オルベンカーブ、オルトスルファムロン(orthosulfamuron)、オリザリン、オキサシクロメフォン(oxaciclomefone)、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサスルフロン、オキサジクロメホン、オキシフルオルフェン、ペブレート、ペンディメタリン、ペノキススラム、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロール(pentanochlor)、ペントキサゾン、ペトキサミド(pethoxamid)、石油、フェンメディファム、フェノキサプロパ-Ｐ-エチル(Ｒ)、ピクロラム、ピコリナフェン、ピノキサデン、ピペロホス、プレチラクロール、プリミスルフロン(primisulfuron)、プリミスルフロン-メチル、プロカルバゾン、プロジアミン、プロフルアゾール、プロホキシジム、プロヘキシカジオン(prohexcadion)カルシウム、プロメトン、プロメトリン、プロパクロール、プロパニル、プロパキザホップ、プロパジン、プロファム、プロピソクロール(propisochlor)、プロポキシカルバゾン、プロポキシカルバゾン-ナトリウム、プロピザミド、プロスルフォカルブ(prosulfocarb)、プロスルフロン、ピラクロニル、ピラゾギル、ピラフルフェン-エチル(pyraflufen-ethyl)、ピラスルホトール、ピラゾリネート、ピラゾスルフロン-エチル(pyrazosulfuron-ethyl)、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム(pyribenzoxim)、ピリブチカルブ、ピリダフォール(pyridafol)、ピリデート、ピリフタリド、ピリミノバク-メチル(pyriminobac methyl)、ピリミスルファン、ピリチオバク-ナトリウム(pyrithiobac-sodium)、キンクロラック、キンメラック、キノクラミン、キザロホップ、キザロホップ-Ｐ、リムスルフロン、セクエストレン(sequestren)、セトキシジム、シデュロン、シマジン、シメトリン、Ｓ-メトラクロール、塩素酸ナトリウム、スルクロトリオン、スルフェントラゾン、スルホメツロン-メチル、スルホセート(sulfosate)、スルホスルフリロン(sulfosulfliron)、硫酸、タール油、ＴＣＡ-ナトリウム、テブタム(tebutam)、テブティウロン、テフリルトリオン(tefuryltrione)、テンボトリオン、テプラロキシジム、ターバシル、テルブメトン、テルブチラジン(terbuthylazine)、テルブトリン、テニルクロール、チアザフルロン、チアジミン(thiazimin)、チアゾピル、チエンカルバゾン(thiencarbazone)、チフェンスルフロン-メチル(チアメツロン-メチル)、チオベンカルブ、チオカルバジル(tiocarbazil)、トプラメゾン、トラルコキシジム、トリ-アレート(tri-allate)、トリアスルフロン、トリアジフラム(triaziflam)、トリベヌロン-メチル(tribenuron-methyl)、トリクロピル、トリエタジン(trietazine)、トリフルオスラム(triflosulam)、トリフロキシスルフロン(trifloxysulfuron)、トリフロキシスルフロン-ナトリウム(trifloxysulfuron-sodium)、トリフルラリン、トリフルスルフロン-メチル(triflusulfuron-methyl)、トリネキサパック-エチル及びトリトスルフロンが挙げられるがこれらに限られない。
【０２０１】
本発明の組成物／方法において使用するための殺菌性化合物の例として、アシベンゾラール(ＣＧＡ２４５７０４)、アンシミドール、アラニカルブ、アルジモルフ(aldimorph)、アミスルブロム アニラジン、アザコナゾール、アゾキシストロビン、ベナラキシル、ベンチアバリカルブ、ベノミル、ビロキサゾール(biloxazol)、ビテルタノール、バイキサフェン(bixafen)ブラストサイジンＳ、ボスカリド、ブロムコナゾール、ブピリメート、キャプタフォール、キャプタン、カルベンダジン、カルベンダジン、クロロハイドレート(chlorhydrate)、カルボキシン、カルプロパミド、カルボン(carvone)、ＣＧＡ４１３９６、ＣＧＡ４１３９７、キノメチオネート、クロロネブ、クロロタロニル、クロロゾリネート(chlorozolinate)、クロジラコン(clozylacon)、銅含有化合物、例えばオキシ塩化銅、オキシキノレート銅、硫酸銅、銅タレート(copper tallate)及びボルドー液、シフルフェナミド、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、デバカルブ、ジ-２-ピリジルジスルフィド１,１'ジオキシド、ジクロフルアニド、ジクロメジン、ジクロゾリン、ジクロン、ジクロラン、ジクロシメット、ジエトフェンカルブ、ジフェノコナゾール、ジフェンゾクアット(difenzoquat)、ジフルメトリン、Ｏ,Ｏ-ジ-イソ-プロピル-Ｓ-ベンジルチオホスフェート、ジメフルアゾール、ジメトコナゾール、ジメトモルフ(dimethomorph)、ジメチリモール、ジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジノカップ、ジチアノン、ドデシルジメチル塩化アンモニウム、ドデモルフ、ドジン、ドグアジン(doguadine)、エデフェノホス、エネストロビン(enestrobin)、エポキシコナゾール、エタボキサム、エチリモル、エトリジアノール、ファモキサゾン、フェナミドン (RPA407213)、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンヘキサミド (KBR2738)、フェノキサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェンチンアセテート、水酸化フェンチン、フェルバン、フェリムゾン、フルアジナム、フルオピコリド、フルジオキソニル、フルオキサストロビン(fluoxastrobin)、フルメトベル(flumetover)、ＳＹＰ-ＬＩ９０(フルモルフ)、フルオピラム フルオロイミド、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルスルファミド、フルトラニル、フルトリアフォール、フォルペット、ホセチル-アルミニウム、フベリダゾール、フララキシル、フラメトピル、グアザチン、ヘキサコナゾール、ヒドロキシイソキサゾール、ヒメキサゾール、ＩＫＦ-９１６(シアゾファミド)、イマザリル、イミベンコナゾール、イミノクタジン、イミノクタジン トリアセテート、イプコナゾール、イプロベンホス、イプロジオン、イプロバリカルブ (ＳＺＸ０７２２)、イソプロパニル・ブチルカルバミン酸塩、イソプロチオラン、カスガマイシン、クレソキシム-メチル(kresoxim-methyl)、ＬＹ１８６０５４、ＬＹ２１１７９５、ＬＹ２４８９０８、マンネブ、マンカッパー、マンゼブ、マンジプロパミド、マンネブ、メフェノキサム(mefenoxam)、メパニピリム、メプロニル、メタラキシル、メトコナゾール、メタスルホカルブ(methasulfocarb)、メチラム、メチラム-亜鉛、メトミノストロビン、メトラフェノン、ミクロブタニル、マイクロゾリン(myclozoline)、ネオアソジン(neoasozin)、ニッケルジメチルジチオカーバメート、ニトロサール-イソプロピル(nitrothal-isopropyl)、ヌアリモル、オフレース、有機水銀化合物、オリサストロビン、オキサジキシル、オキサスルフロン、オキシン-銅、オキソリニン酸、オキシポコナゾール(oxpoconazole)、オキシカルボキシン、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンチオピラド(penthiopyrad)、フェナジンオキシド、ホフジフェン(phosdiphen)、リン含有酸、フタライド、ピコキシストロビン(ZA１９６３)、ポリオキシンＤ、ポリラム(polyram)、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、プロパ-イコナゾール、プロピネブ、プロピオン酸、プロキナジド(proquinazid)、プロチオコナゾール(prothioconazole)、ピラクロストロビン、ピラゾホス、ピリベンカルブ(Pyribencarb)、ピリフェノックス、ピリメタニル、ピロキロン、ピロキシフル(pyroxyfur)、ピロールニトリン、四級アンモニウム化合物、キノメチオネート(quinomethionate)、キノキシフェン、キントゼン、シルチオファムシメコナゾール、シプコナゾール (F-155)、ペンタクロロフェン酸ナトリウム、スピロキサミン、ストレプトマイシン、イオウ、スクウェフェル(schwefel)、テブコナゾール、テクロフタラム、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド(thifluzamid)、２-(チオシアノメチルチオ)ベンゾチアゾール、チオファネート-メチル(thiophanate-methyl)、チラム、チアジニル、チミベンコナゾール、トルクロフォス-メチル、トリルフラニド、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアズブチル(triazbutil)、トリアゾキシド、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン (CGA279202)、トリホリン、トリフルミゾール、トリチコナゾール、バリダマイシン A、バパム(vapam)、バリフェナル(valiphenal)ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム、ゾキサミド、３-［５-(４-クロロフェニル)-２,３-ジメチルイソキサゾリジン-３-イル］ピリジン、５-クロロ-７-(４-メチルピペリジン-１-イル)-６-(２,４,６-トリフルオロフェニル)［１,２,４］トリアゾロ［１,５-ａ］ピリミジン及びノルマル(４-クロロ-２-ニトロフェニル)-Ｎ-エチル-４-メチル-ベンズスルフォンアミドが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０２】
本発明のこれらの製剤及び本発明の方法において使用するためのこれらの製剤は、スプレー、噴霧、散粉、散布、被膜、又は注入などの慣用の方法による管理が所望される領域に施用することができる。粉末及び液体組成物は、例えば、パワーダスター、ブルーム(ｂｒｏｏｍ)及びハンド噴霧器及びスプレーダスターにより施用することができる。上記製剤をまた、粉剤又はスプレーとして飛行機から、又はロープウィック(rope wick)施用により施用することができる。粉剤又は液体製剤の両方とも、活性成分が根を通して浸透することを可能にするように植物の生えている土壌に施用することもできる。本発明の製剤はまた、植物繁殖材料への真菌感染に対し、そして土壌において生じる植物病原性真菌に対して保護を提供するために、植物繁殖材料にドレッシング(dressing)施用するために用いることもできる。適切には、活性成分は、植物繁殖材料、特に種子を、殺菌剤の液体製剤に含浸することにより、又は固体製剤で被膜することにより保護される植物繁殖材料に適用されてもよい。特別な場合では、他のタイプの施用が可能であり、例えば、植物挿し木又は枝繁殖材料への特異的処理が可能である。
【０２０３】
さらに、上に定義される式(Ｉ)の化合物は、ヒト及び動物対象の真菌感染の治療に使用することもできる。本明細書に記載された活性化合物は、医薬として許容される担体と組み合わされてもよく、そして既知の技術に従って感染を治療するために有効な量で、対象又は感染に投与又は適用されてもよい。したがって、その結果、本発明は、ヒト又は動物における真菌感染の治療用の医薬の製造における上に定義されるように式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０２０４】
本発明は、以下の非限定的な例の方法により記載されよう。当業者は、反応物質について、並びに反応条件及び技術についての工程を適切に変更することを直ちに認識するであろう。
【実施例】
【０２０５】
実施例１-スキーム１に記載される手順に従った３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジンの調製：
【化２２】
ステップ１：５０.６ｇの金属ナトリウム(２.１ｍｏｌ)を、１.５Ｌの無水エタノールに還流条件下で溶解する。２０５ｇのメチルイソニコチナート(１.５ｍｏｌ)と２０２ｇの４-フルオロフェニルを入れた０.５Ｌの無水エタノールの混合液を１回で加え、温度を３０℃に冷却させた。反応混合液を４時間還流し、次に冷却し、そして１.２ｌの冷水に注いだ。２ＮのＨＣｌを加えてｐＨ＝３にし、そして得られた黄色の沈殿を濾過し、そして乾燥した(２７１ｇ)。この物質を１.１Ｌの４８％ＨＢｒ溶液に懸濁し、そして１００℃で８時間加熱した。一度冷却し、反応混合液を氷水(１.２Ｌ)に注ぎ、そして２５％の水酸化アンモニウムを用いてｐＨを７に調節する。酢酸エチルで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮後の残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、２／１)で精製して、１３３ｇの２-(４-フルオロフェニル)-１-(ピリジン-４-イル)エタノンを帯黄色の固体として与えた。
【０２０６】
ステップ２：p-トルエンスルホン酸(５００ｍｇ)、２-(４-フルオロフェニル)-１-(ピリジン-４-イル)エタノン(１０ｇ、４６ｍｍｏｌ)及び５-メチル-３-アミノ-２-クロロピリジン(８.６ｇ、６０ｍｍｏｌ)を入れた３５０ｍＬのトルエンの混合物を、水／トルエン共沸のＤｅａｎ-Ｓｔａｒｋ除去を用いて一晩還流した。反応混合液をさらに濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン混合物(９／１)中に懸濁し、そして濾過した。固体を酢酸エチル中で溶解させ、シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)上でクロマトグラフィーにより精製して、１０ｇの(２-クロロ-５-メチル-ピリジン-３-イル)-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１-ピリジン-４-イル-エチリデン］-アミンを茶色固体として与えた。
【０２０７】
ステップ３：６.１５ｇ(１８.１ｍｍｏｌ)の(２-クロロ-５-メチル-ピリジン-３-イル)-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１-ピリジン-４-イル-エチリデン］-アミンを、窒素雰囲気下で、１００ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解する。６.４ｇのＤＡＢＣＯ(５６ｍｍｏｌ)及び６１０ｍｇの(ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドを連続して反応混合液に加えて、反応混合液を５時間１２０℃で攪拌する。冷却された反応混合液をつぎに水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮後の固体残渣を酢酸エチルに再結晶して、５.３ｇの３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを帯黄色固体として与えた。
【０２０８】
実施例２：スキーム１に記載される手順に従った３-(４-フルオロ-フェニル)-１-メトキシメチル-６-メチル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンの調製
【化２３】
１５０ｍｇの(０.５ｍｍｏｌ)の３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン(実施例１に記載されるように調製)を入れた５ｍｌのジメチルホルムアミドの溶液に、水素化ナトリウム(２２ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ、油中に６０％)を室温で加える。室温で３０分後、４４.５ｍｇのクロロメチルメチルエーテルを入れた０.５ｍｌのＤＭＦの溶液を、反応混合液に加える。室温で４５分後、反応混合液を、塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させる。濃縮後の固体残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物(１／２)中で再結晶して、７０ｍｇの純粋な３-(４-フルオロ-フェニル)-１-メトキシメチル-６-メチル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを帯黄色固体として与えた。
【０２０９】
実施例３：スキーム３に従った１-メチル-２-ピリジン-４-イル-３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンの調製
【化２４】
ステップ１：５ｇの３-アミノ-２-ブロモピリジン(２８.９ｍｍｏｌ)及び１５.５ｇのホルムアルデヒドをいれた２５ｇのギ酸を、１００℃で６時間攪拌する。冷却された反応混合液を水に注ぎ、そして、２Ｎの水酸化ナトリウムを加えることにより、ｐＨを８〜９に調節した。ｔ-ブチルメチルエーテル中で抽出した後に、有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮後の残渣を、シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)上でのクロマトグラフィーにより精製して、３.７ｇの(２-ブロモ-ピリジン-３-イル)-ジメチルアミンを橙色油として与える。
【０２１０】
ステップ２：２ｇの(２-ブロモ-ピリジン-３-イル)-ジメチル-アミン(９.９５ｍｍｏｌ)、１.２４ｇの４-エチニルピリジン(１２ｍｍｏｌ)を入れた１２０ｍＬの１／１のトリエチルアミンとジメチルホルムアミドの混合物を、室温でアルゴン雰囲気下で攪拌する。７５０ｍｇのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド及び４００ｍｇのヨウ化銅を反応混合液に加え、当該混合液をさらに室温で３時間攪拌する。反応混合液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濃縮後の固体残渣を、シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)上のクロマトグラフィーにより精製して、１ｇのジメチル-(２-ピリジン-４-イルエチニル-ピリジン-３-イル)-アミンを橙色油として与える。
【０２１１】
ステップ３：１ｇ(４.４ｍｍｏｌ)のジメチル-(２-ピリジン-４-イルエチニル-ピリジン-３-イル)-アミンを、アルゴン雰囲気下で６０ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。２.２７ｇのヨウ素(８.９ｍｍｏｌ)を入れた３５ｍｌのジクロロメタンの溶液を、０℃で反応混合液に加える。反応混合液を、室温にし、そしてさらに４時間攪拌する。反応混合液をつぎにチオ硫酸ナトリウムの溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後の固体残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、６００ｍｇの３-ヨード-１-メチル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを茶色固体として与える。
【０２１２】
ステップ４：１３０ｍｇ(０.３９ｍｍｏｌ)の３-ヨード-１-メチル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた５ｍＬのトルエンの溶液に、１ｍｌの２Ｎ炭酸ナトリウム溶液、７８ｍｇ(０.４ｍｍｏｌ)の３-トリフルオロメチルフェニルボロン酸、及び１ｍｌのエタノールを加える。反応混合液に対して、最終的に２４ｍｇのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加え、次に８０℃で１０時間加熱する。冷却された反応混合液をつぎに、塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後の固体残渣をヘキサン中で再結晶して、７０ｍｇの１-メチル-２-ピリジン-４-イル-３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを白色結晶として与える。
【０２１３】
実施例４：スキーム２に従った１-(２-フルオロ-エチル)-２-ピリジン-４-イル-３-ｍ-トリル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンの調製
【化２５】
【０２１４】
ステップ１：１２ｍＬのジメチルアセトアミドに、２４０ｍｇ(２ｍｍｏｌ)の無水硫酸マグネシウム、１.３ｍｌ(１２ｍｍｏｌ)の４-アセチルピリジン、５１５ｍｇ(４ｍｍｏｌ)の３-アミノ-２-クロロピリジン、及び０.３ｍＬの酢酸を加える。得られた懸濁液を、アルゴン雰囲気下に維持する。次に１.１ｇ(５.２ｍｍｏｌ)のリン酸カリウム、及び２０２ｍｇ(０.４ｍｍｏｌ)のビス-(トリ-ｔ-ブチルホスフィン)パラジウムを、反応混合液に加え、反応容器を密封し、そして１４０℃で１０時間攪拌する。反応混合液を、塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後の固体残渣を、シリカゲル(酢酸エチル／メタノール、９／１)で精製して、４６０ｍｇの２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを茶色固体として与える。
【０２１５】
ステップ２：８００ｍｇのＮ-ブロモスクシンイミド(４ｍｍｏｌ)を、７２０ｍｇ(３.７ｍｍｏｌ)の２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを散れたテトラクロロメタンの溶液に加える。茶色反応混合液を、５０℃で５時間攪拌し、そして濃縮する。茶色残渣を、シリカゲル(酢酸エチル／メタノール、９／１)で精製して、６５０ｍｇの３-ブロモ-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを白色固体として与える。
【０２１６】
ステップ３：２７４ｍｇ(１ｍｍｏｌ)の３-ブロモ-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた１.８ｍＬのトルエンの溶液に、窒素雰囲気下で、０.６ｍｌの２Ｎ炭酸ナトリウム溶液、１７０ｍｇ(１.２５ｍｍｏｌ)のｍ-トリルボロン酸、及び１.２ｍｌのエタノールを加える。反応混合液を、電磁波容器に密封し、そして電磁波条件下でで１８０℃で２分間攪拌する。冷却された反応混合液を次に塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後の固体残渣を、ヘキサン中で再結晶して、１５０ｍｇの２-ピリジン-４-イル-３-ｍ-トリル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを白色結晶として与える。
【０２１７】
ステップ４：水素化ナトリウム(３４ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ、油中の６０％)を、１６０ｍｇ(０.５６ｍｍｏＬ)の２-ピリジン-４-イル-３-ｍ-トリル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］を入れた６ｍＬのジメチルホルムアミドに室温で加える。３０分後、室温で、１０７ｍｇの１-ブロモ-２-フルオロエタンを反応混合液に加える。室温で２０時間後、反応混合液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで洗浄する。固体残渣を、シリカゲル(酢酸エチル／メタノール、９／１)上でのクロマトグラフィーにより精製して、１３７ｍｇの１-(２-フルオロ-エチル)-２-ピリジン-４-イル-３-ｍ-トリル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを白色結晶として与える。
【０２１８】
実施例５：スキーム５に従って、３-(４-フルオロ-フェニル)-１-メトキシメトキシ-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３.２-ｂ］ピリジンの調製
【化２６】
ステップ１：２１.５ｇ(１００ｍｍｏｌ)の２-(４-フルオロフェニル)-１-(ピリジン-４-イル)エタノン(スキーム１において記載される通りに調製される)及び３４.９ｇの２-クロロ-３-ニトロピリジンを、２７０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。８.８ｇの水素化ナトリウム(油中に６０％(２２０ｍｍｏｌ)をゆっくり、反応混合液に加えて、０〜５℃に維持する。１時間室温で攪拌後、反応混合液を、１Ｌの塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。油状残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)により精製して、２６.７ｇの２-(４-フルオロ-フェニル)-２-(３-ニトロ-ピリジン-２-イル)-１-ピリジン-４-イル-エタノンを与える。
【０２１９】
ステップ２：２３ｇ(６８.２ｍｍｏｌ)の２-(４-フルオロ-フェニル)-２-(３-ニトロ-ピリジン-２-イル)-１-ピリジン-４-イル-エタノンを、７００ｍｌの無水エタノールに溶解する。２.２ｇの１０％炭素担持パラジウムを当該溶液に加え、そして６時間水素雰囲気下で６時間攪拌する。反応混合液をセライトで濾過し、濃縮し、そして茶色残渣を、シリカゲル(酢酸エチル)上のクロマトグラフィーにより精製して、７ｇの３-(４-フルオロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-１-オールを与え、そして１３ｇの開始物質を回収する。
【０２２０】
ステップ３：２００ｍｇ(０.６５ｍｍｏｌ)の３-(４-フルオロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-１-オールを入れた６ｍｌのジメチルホルムアミドの溶液に、水素化ナトリウム(３０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ、油中に６０％)を室温で加える。室温で３０分後、６５ｍｇのクロロメチルメチルエーテルを、反応混合液に加える。室温で１時間後、反応混合液を、塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。固体残渣を、シリカゲル(酢酸エチル)上でのクロマトグラフィーにより精製して、１２０ｍｇの３-(４-フルオロ-フェニル)-１-メトキシメトキシ-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを白色結晶として与える。
【０２２１】
実施例６：スキーム５に従った１-アリル-２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンの調製
【化２７】
ステップ１：８０ｇ(７４.６ｍｍｏｌ)のピリジン-４-カルボキシアルデヒドを、１５０ｍｌのメタノールに溶解する。１２３.５ｍｌ(１１２ｍｍｏｌ)のトリメチルオルトホルミエート(trimethyl orthoformiate)を、室温で反応混合液に加え、続いて３３ｍｌの濃硫酸を加えた。反応混合液を２４時間還流下に維持し、そして冷却し、３００ｍｌのナトリウムメチレート溶液に加える。得られた白色懸濁液を、セライトで濾過し、濾液を吸引下で濃縮し、そして７０.３ｇの４-ジメトキシメチル-ピリジンを黄色油として得る。
【０２２２】
ステップ２：１.６Ｍのｎ-ブチルリチウムを入れたヘキサン溶液(３１５ｍｌ)を、７０.３ｇ(０.４６ｍｏｌ)の４-ジメトキシメチル-ピリジンを入れた１.４Ｌのテトラヒドロフランの溶液に、窒素雰囲気下にて-７０℃で滴下して加えた。-７０℃で３０分後、７３ｇ(０.５０５ｍｏｌ)の４-フルオロベンジルクロリドを入れた２８０ｍｌのテトラヒドロフランを滴下して加える。-７０℃で１０以上経過後、反応混合液を、室温にし、そして３０分攪拌する。反応混合液を、２Ｌの塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)により精製して、１１４ｇの４-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１,１-ジメトキシ-エチル］-ピリジンを黄色油として与える。
【０２２３】
ステップ３：５５ｇ(０.２１ｍｏｌ)の４-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１,１-ジメトキシ-エチル］-ピリジン及び４４５ｍｇのメチルトリオキソレニウムを、２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。１１２ｍｌの市販の過酸化水素溶液を、反応混合液に加え、これをさらに一晩室温で攪拌する。反応混合液を次にデカントにより捨て、そして有機相を硫酸水素ナトリウムで洗浄し、そして水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、３３ｇの４-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１,１-ジメトキシ-エチル］-ピリジン１-オキシドを緑色油として得る。
【０２２４】
ステップ４：６０ｇ(０.２１ｍｏｌ)の４-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１,１-ジメトキシ-エチル］-ピリジン１-オキシドを、２７.９ｇ(０.２１ｍｏｌ)の３-アミノ-２-クロロピリジンをアルゴン下で、溶媒を伴わずに２時間１３０℃で加熱する。冷却後、そして反応混合液の結晶下を完了する前に、酢酸エチル(１５０ｍｌ)を加え、白色沈殿の形成をもたらし、当該沈殿を濾過して、３２ｇの(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-エチリデン］-アミンを与える。
【０２２５】
ステップ５：５.８ｇ(１７ｍｍｏｌ)の(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-エチリデン］-アミンを、窒素雰囲気下で１００ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解する。５.７ｇのＤＡＢＣＯ(５１ｍｍｏｌ)及び５５０ｍｇのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリドを連続して反応混合液に加え、反応混合液を１２０℃で３時間攪拌する。冷却された反応混合液を、次にみずに注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濃縮後の固体残渣を酢酸エチル中で再結晶して、５.２ｇの３-(４-フルオロ-フェニル)-２-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを帯黄色固体として与える。
【０２２６】
ステップ６：１２.２５ｇ(４０.１ｍｍｏｌ)の３-(４-フルオロ-フェニル)-２-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた１２０ｍｌのホスポロキシクロリドを、１２０℃で９０分間攪拌する。反応混合液を吸引下で濃縮し、そして残渣をメタノールで処理し、そしてセライトを通して濾過する。メタノール相を濃縮後、当該残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール、９／１)により精製して、１０ｇの２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを黄色固体として与える。
【０２２７】
ステップ７：水素化ナトリウム(１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、油中に６０％)を３２３.５ｍｇ(１ｍｍｏｌ)の２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた８ｍｌのジメチルホルムアミドの溶液に室温で加える。３０分後、室温で、１.２ｇのアリル・ブロミド(１０ｍｍｏｌ)を反応混合液に加える。室温で１時間後、反応混合液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、固体残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)により精製して、２７０ｍｇの１-アリル-２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを白色固体として与える。
【０２２８】
実施例７：スキーム１に従った４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-イルアミンの調製
【化２８】
ステップ１：１５ｇ(０.１０５ｍｏｌ)の５-アミノ-６-クロロ-３-ピコリンを入れた１００ｍｌのジメチルホルムアミドの溶液に、１ｍｌの濃硫酸を加える。次に４３.７ｇ(０.１５ｍｏｌ)の(実施例６において前もって調製された)４-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１,１-ジメトキシ-エチル］-ピリジン１-オキシドを入れた８０ｍｌのジメチルホルムアミドをゆっくり反応混合液に加え、これを次に８０℃で６時間加熱する。一度冷却し、反応混合液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、固体残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール、９／１)により精製して、１６ｇの(２-クロロ-５-メチル-ピリジン-３-イル)-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-エチリデン］-アミンを白色固体として与える。
【０２２９】
ステップ２：３４.５ｇ(９７ｍｍｏｌ)の((２-クロロ-５-メチル-ピリジン-３-イル)-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-エチリデン］-アミンを、６００ｍＬのジメチルホルムアミドに窒素雰囲気下で溶解させる。３３ｇのＤＡＢＣＯ(２９５ｍｍｏｌ)及び３.５ｇのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリドを続いて反応混合液に加え、混合液を１２０℃で３時間攪拌する。冷却された反応混合液を次に注ぎ入れ、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後の固体残渣をジエチルエーテル中に再結晶して、１７ｇの３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-２-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを帯黄色固体として与える。
【０２３０】
ステップ３：１５ｇ(４７ｍｍｏｌ)の３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-２-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた１５０ｍＬのホスホロオキシクロリドを１２０℃で１時間攪拌する。反応混合液を吸引かで濃縮し、そして残渣をメタノールで処理し、そしてセライトを通して濾過する。メタノール相を濃縮後、固体残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール、９／１)により精製して、１１ｇの２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを黄色固体として与えた。
【０２３１】
ステップ４：１１ｇの２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを、１１５ｍｌのベンジルアミンに懸濁する。反応混合液を１８０℃で２４時間還流する。冷却後、反応混合液をヘキサンに注ぎ入れ、黄色の沈殿が形成する。濾過後、沈殿を熱水中に懸濁し、再び濾過し、そして熱水で洗浄して、９.５５ｇのベンジル-｛４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-イル｝-アミンを白色固体として単離する。
【０２３２】
ステップ５：７.８ｇ(１９ｍｍｏｌ)のベンジル-｛４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-イル｝-アミンを室温で４０ｍｌの濃硫酸に懸濁する。１時間後、反応液を氷(２５０ｇ)に注ぎい入れ、そして０℃に維持し、その間に１７０ｍｌの濃水酸化ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ＝１０にする。得られた沈殿を濾過し、再び熱水中に懸濁し、そして１時間還流下で攪拌する。次に反応混合液を濾過し、そして熱水で洗浄して、６ｇの４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-イルアミンを白色固体として与える。
【０２３３】
実施例８：スキーム５に従ったＮ-｛４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-イル｝-マロン酸メチルエステルの調製
【化２９】
クロロカルボニル-酢酸メチルエステル(１２９ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ)を、２００ｍｇ(０.６２ｍｍｏｌ)の(実施例７の手順に従い調製された)４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-イルアミンを入れた３ｍｌのピリジンに室温で加える。室温で３０時間後、クロロカルボニル酢酸メチルエステル(１２９ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ)を反応混合液に再び加えて、室温で１２時間以上攪拌する。反応混合液をつぎに塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、固体残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、４０ｍｇのＮ-｛４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-６-メチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-イル｝-マロン酸メチルエステルを白色固体として与える。
【０２３４】
実施例９：スキーム５に従った｛４-［１-(２-フルオロ-エチル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル｝-ピリジン-２-イル｝-(３-フルオロ-フェニル)-アミンの調製
【化３０】
ステップ１：水素化ナトリウム(３７１ｍｇ、９.３ｍｍｏｌ、油中に６０％)を、１ｇ(３.１ｍｍｏｌ)の(実施例６の手順に従って調製された)２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた２０ｍｌのジメチルホルムアミド溶液に室温で加える。３０分後、室温で、２.７５ｇの１-ブロモ-２-フルオロ-エタン(２１.６ｍｍｏｌ)を、反応混合液に加える。室温で１０時間後、反応混合液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後固体残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)により精製して、７２０ｍｇの２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-１-(２-フルオロ-エチル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを白色固体として与える。
【０２３５】
ステップ２：５ｍｌの電磁波容器(Biotage)中に、１８５ｍｇ(０.５ｍｍｏｌ)の２-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-１-(２-フルオロ-エチル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、６７ｍｇ(０.６ｍｍｏｌ)の３-フルオロフェニルアミン、２ｍｇの酢酸パラジウム、７ｍｇのビフェニルイルジシクロヘキシルホスフィン及び６７ｍｇ(０.７ｍｍｏｌ)のナトリウムｔ-ブトキシドを秤量して、２.５ｍｌのトルエンに入れる。次に反応混合液を１８０℃で１０分間、電磁波条件下で加熱する。反応混合液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後に固体残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)により精製して、８５ｍｇの｛４-［１-(２-フルオロ-エチル)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-イル｝-(３-フルオロ-フェニル)-アミンを白色固体として与える。
【０２３６】
実施例１０：スキーム５に従った４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-カルボン酸アミドの調製
【化３１】
ステップ１：トリメチルシリルシアニド(１０.３ｍＬ、８２ｍｍｏｌ)を、５.０２ｇ(１６.４ｍｍｏｌ)の(実施例６において調製された)３-(４-フルオロ-フェニル)-２-(１-オキシ-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた３５ｍｌのジメチルホルムアミドの溶液に加える。ベンゾイル・クロリド(３.８ｍＬ、３３ｍｍｏｌ)を次にゆっくり反応混合液に加える。８時間後、反応混合液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相をみずで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、固体残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、３.５５ｇの４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-カルボニトリルを白色固体として与える。
【０２３７】
ステップ２：１.４４ｇ(４.６ｍｍｏｌ)の４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジンを、１.０３ｇ(１８.３ｍｍｏｌ)の粉末水酸化カリウムの存在下で、８ｍｌのｔ-ブタノール中で室温にて攪拌する。反応液を室温で４時間攪拌し、吸引下で濃縮し、そして水及び酢酸エチル(１／１)中に注ぎ入れる。クロロハイドリン酸(chlorhydric acid)２Ｎを、溶液に加えて、ｐＨ＝５にし、そして溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、８００ｍｇの４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリジン-２-カルボン酸アミドを白色固体として得る。
【０２３８】
実施例１１：スキーム１に従った３-(４-フルオロ-フェニル)-２-ピリミジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンの調製
【化３２】
ステップ１：５０ｇ(０.３１ｍｏｌ)の４-クロロ-２-メチルチオピリミジンを、室温でヨウ化水素酸(３００ｍｌ)中に溶解する。反応混合液を、室温で８時間攪拌する。反応混合液を１.２Ｌの水に注ぎ入れ、そして固体の炭酸水素ナトリウムでｐＨを８に調節する。混合液をジクロロメタンで抽出し、そしてチオ硫酸ナトリウムで洗浄する。濃縮後、油状残渣により、７４ｇの４-ヨード-２-メチルチオピリミジンを与える。
【０２３９】
ステップ２：２０ｇ(７９ｍｍｏｌ)の４-ヨード-２-メチルチオピリミジンを入れた１６５ｍｌのテトラヒドロフランフランをアルゴン雰囲気下で-７０℃に冷却する。４５.５ｍｌのイソプロピル塩化マグネシウム(ＴＨＦ中に２Ｎ)を次にゆっくり反応混合液に加え、温度を-７０℃に維持する。３０分後、４-フルオロフェニルアセチルクロリド(１３.７ｇ、７９ｍｍｏｌ)を入れた６５ｍＬのテトラヒドロフランの溶液を滴下して反応混合液に加え、これをさらにー７８℃で１時間撹拌し、そして０℃にする。０℃で３０分後、反応液を氷水にそそぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機僧を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、油状物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、４／１)により精製して、９.５ｇの２-(４-フルオロ-フェニル)-１-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-エタノンを黄色油として与える。
【０２４０】
ステップ３：ｐ-トルエンスルホン酸(１０ｍｇ)、２-(４-フルオロ-フェニル)-１-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-エタノン(２００ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ)及び３-アミノ-２-クロロピリジン(９０ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ)を入れた３ｍｌのトルエンを、Ｄｅａｎ-Ｓｔａｒｋの水／トルエン共沸除去で一晩還流した。反応混合液をさらに濃縮し、茶色の残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物(９／１)中に懸濁し、そして濾過した。固体を酢酸エチルに溶解し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)により精製して、１３０ｍｇの(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-エチリデン］-アミンを茶色油として与える。
【０２４１】
ステップ４：６.５ｇ(１４.７ｍｍｏｌ)の(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-［２-(４-フルオロ-フェニル)-１-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-エチリデン］-アミンを、６０ｍｌのジメチルホルムアミド中に窒素雰囲気下で溶解する。６.２ｇのＤＡＢＣＯ(５２ｍｍｏｌ)及び０.５ｇのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドを、続いて反応混合液に加え、当該混合液を４時間１２０℃で攪拌する。冷却された反応混合液をつぎにみずに注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相をみずで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後の固体残渣をジエチルエーテル中で再結晶して、４ｇの３-(４-フルオロ-フェニル)-２-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを帯黄色固体として与える。
【０２４２】
ステップ５：５６０ｍｇ(１.６６ｍｍｏｌ)の３-(４-フルオロ-フェニル)-２-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを、室温にて５０ｍｌの無水エタノール及び４０ｍｌ(水中に１５％)のアンモニアの混合液中で攪拌する。２ｇのＲａｎｅｙニッケル(水中に５０％)を次に溶液に加え、これをさらに３時間還流条件下で３時間攪拌する。一度冷却し、反応混合液をセライトを通して濾過し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後の固体残渣は、酢酸エチル中に可溶性であり、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)により精製して、２５０ｍｇの３-(４-フルオロ-フェニル)-２-ピリミジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを帯黄色固体として与える。
【０２４３】
実施例１２：スキーム１に従った(４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１-メトキシメチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリミジン-２-イル｝-(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミンの調製
【化３３】
【０２４４】
ステップ１：水素化ナトリウム(１３０ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ油中に６０％)を、８５０ｍｇ(２.５３ｍｍｏｌ)の３-(４-フルオロ-フェニル)-２-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた３０ｍＬのジメチルホルムアミドの溶液に室温で加える。室温で３０分後、０.２３ｍｌのクロロメチル・メチル-エーテルを反応混合液に加える。室温で１時間後、反応混合液を、塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。固体残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、２／１)により精製して、７５０ｍｇの３-(４-フルオロ-フェニル)-１-メトキシメチル-２-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを白色結晶として与える。
【０２４５】
ステップ２：７３０ｍｇ(１.９２ｍｍｏｌ)の３-(４-フルオロ-フェニル)-１-メトキシメチル-２-(２-メチルチオ-ピリミジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンを入れた５０ｍＬのジクロロメタンを、０℃で０.５７ｇの３-クロロ過安息香酸(２.３ｍｍｏｌ)で処理する。反応混合液を、０℃３０分で攪拌し、そして氷水に注ぎ入れる。混合液を炭酸水素ナトリウムで処理して、８〜９のｐＨにし、そしてジクロロメタンで抽出して、黄色ワックスを与える。３９５ｍｇのこの黄色ワックスは直接３ｍｌの２-アミノ-１-メトキシプロパン中に直接溶解し、そして電磁波条件下で２００℃で２０分間加熱する。反応混合液を塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。固体残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１／５)により精製して、３５０ｍｇの｛４-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１-メトキシメチル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン-２-イル］-ピリミジン-２-イル｝-(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミンを帯黄色ワックスにより精製する。
【０２４６】
実施例１３： 本発明の化合物の生物学的活性
本発明の化合物を、リーフディスクアッセイにおいて、以下に記載されるように試験して、多数の真菌種に対する予防作用を測定した。すべての場合において、当該試験化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、そして水に２００ｐｐｍに希釈した。最終時化尿液は、２％のＤＭＳＯと０.０２５％のＴｗｅｅｎ(商標)２０を含んだ。
【０２４７】
ａ) エリシフェ グラミニス f. sp. ホーデイ(Erysiphe graminis f.sp. hordei)(大麦うどんこ病)及びピレノフォラ・テレス(Pyrenophora teres)(大麦網斑病)：大麦の葉の切片を、２４ウェルプレートの寒天上に配置し、そして試験化合物の溶液をスプレーする。切片を完全に乾燥させた後(２４時間)、これらに真菌の胞子懸濁液を植菌した。適切なインキュベートの後に、保護的殺菌活性として植菌後４日間(ピレノフォラ・テレス)または７日間(エリシフェ グラミニス f. sp. ホーデイ)化合物の活性をアッセイした。
【０２４８】
ｂ)エリシフェ・グラミニスf. sp. トリチシ(Erysiphe graminis f. sp. tiritis)(小麦うどん粉病)、プッシニア レコンジタ f. sp.トリチシ(小麦網斑病)：小麦の葉の切片を、２４ウェルプレートの寒天上に配置し、そして試験化合物の溶液をスプレーする。切片を完全に乾燥させた後(２４時間)、これらに真菌の胞子懸濁液を植菌した。適切なインキュベートの後に、保護的殺菌活性として植菌後４日間(セプトリア・ノドルム(Septoria nodorum)、７日間(エリシフェ グラミニス f. sp. トリチシ)、又は８日間(プッシニア・レコンジタf. sp.トリチシ)、化合物の活性をアッセイした。
【０２４９】
ｃ) ピリキュラリア・オリゼー(Pyricularia oryzae)(いもち病)：稲の葉の切片を、２４ウェルプレートの寒天上に配置し、そして試験化合物の溶液をスプレーする。切片を完全に乾燥させた後(２４時間)、これらに真菌の胞子懸濁液を植菌した。適切なインキュベートの後に、保護的殺菌活性として化合物の活性を植菌後５日間アッセイした。
【０２５０】
ｄ)ボトリチス・シネレア(Botrytis cinerea)(灰色カビ)：豆の葉の切片を、２４ウェルプレートの寒天上に配置し、そして試験化合物の溶液をスプレーする。切片を完全に乾燥させた後(２４時間)、これらに真菌の胞子懸濁液を植菌した。適切なインキュベートの後に、保護的殺菌活性として化合物の活性を植菌後３日間アッセイした。
【０２５１】
ｅ)ファイトフソラ・インフェスタンス(Phytophthora infestans)(イモ／トマトの葉枯れ病)：トマトの葉の切片を、２４ウェルプレートの寒天上に配置し、そして試験化合物の溶液をスプレーする。切片を完全に乾燥させた後(２４時間)、これらに真菌の胞子懸濁液を植菌した。適切なインキュベートの後に、保護的殺菌活性として化合物の活性を植菌後４日間アッセイした。
【０２５２】
ｆ)プラスモパラ・ビチコラ(Plasmopara viticola)(ブドウのベト病)：ブドウの葉の切片を、２４ウェルプレートの寒天上に配置し、そして試験化合物の溶液をスプレーする。切片を完全に乾燥させた後(１２時間〜２４時間)、これらに真菌の胞子懸濁液を植菌した。適切なインキュベートの後に、保護的殺菌活性として化合物の活性を植菌後７日間アッセイした。
【０２５３】
以下の化合物(上記表１、２及び３に対応する番号)は、上に記載された葉切片アッセイにおいて、２００ｐｐｍで以下の真菌感染を少なくとも８０％の制御を与える：
【化３４】
【化３５】
【０２５４】
さらに、栄養培地において真菌胞子の成長を阻害する能力について、本発明の化合物を試験した。
【０２５５】
ａ)セプトリア・トリチシ(Septoria tritici)(小麦葉枯れ病)、ボトリチス・シネレア(Botrytis cinerea)(灰色カビ)、ピリキュラリア・オリゼー(Pyricularia oryzae)(稲いもち病)、リゾクトニア・ソラニ(Rhizoctonia solani)(裾腐れ病及び立ち枯れ病)、フサリウム・クルモルム(Fusarium culmorum)(穀草類の裾腐れ病)：凍結貯蔵された真菌の分生子を直接栄養培地(ＰＤＢジャガイモデキストロースブロス)に混合した。試験化合物の(ＤＭＳＯ)溶液を、２０ｐｐｍでマイクロタイタープレート(９６ウェルフォーマット)に配置後、真菌胞子を含む栄養培地を加えた。試験プレートを２４℃でインキュベートし、そして７２時間(セプトリア・トリチシ、ボトリチス・シネレア、ピリキュラリア・オリゼー)又は４８時間(リゾトニア・ソラニ、フサリウム・クルモルム)後に増殖の抑制を光度計により測定した。
【０２５６】
ｂ)ピチウム・ウルチムム(Pythium ultimum)(立ち枯れ病)：真菌の菌糸断片を、新たな液体培地から調製し、ジャガイモデキストロース培地に混合した。試験化合物のＤＭＳＯ溶液(２０ｐｐｍ)を次に９６ウェルマイクロタイタープレートに配置し、そして真菌胞子を含む栄養培地を加えた。試験プレートを２４℃でインキュベートし、そして増殖の抑制を光度計により４８時間後に測定した。
【０２５７】
以下の化合物(上記表１、２、及び３に対応する番号)は、上に記載された液体培養アッセイにおいて、２０ｐｐｍで下記の真菌感染を少なくとも８０％の制御を与える：
【化３６】
【０２５８】
実施例１４-使用されるＨＰＬＣ法
方法Ａ(Water Alliance 2795 LC)以下のＨＰＬＣ勾配条件を用いる：
溶媒Ａ：０.１％ギ酸を含む水／アセトニトリル(９：１)
溶媒Ｂ：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル
【表６０】
カラムのタイプ：Water atlantis dc18;カラム長：２０ｍｍ；カラムの内径：３ｍｍ；粒子サイズ：３μｍ；温度４０℃。
【０２５９】
各化合物について得られる特徴的な値は、表１,２及び３に記載される保持時間(ＲＴ、分で記録される)及び分子イオン、典型的にはカチオンＭＨ+であった。使用されるＨＰＬＣ-ＭＳ法は、ブラッケット(bracket)に示される。
【０２６０】
方法Ｂ(Agilent 1100 Series LC),以下のＨＰＬＣ勾配条件を用いる：
溶媒Ａ：０.１％ギ酸を含む水／アセトニトリル(９：１)
溶媒Ｂ：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル
【表６１】
カラムのタイプ：Water atlantis dc18; カラム長２０ｍｍ；カラムの内径：３ｍｍ；粒子サイズ：３μｍ；温度４０℃。
【０２６１】
各化合物について得られる特徴的な値は、表１,２及び３に記載される保持時間(ＲＴ、分で記録される)及び分子イオン、典型的にはカチオンＭＨ+であった。使用されるＨＰＬＣ-ＭＳ法は、ブラッケット(bracket)に示される。
【０２６２】
本発明は、好ましい実施態様及びその実施例を参照して記載されているが、本発明の範囲は、これらの実施態様に記載されたものにのみ限られることはない。当業者にとって明らかであるように、添付の特許請求の範囲により定義されそして限定された上記発明について変更及び適合が、本発明の本質及び範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に引用されたすべての刊行物は、各個別の刊行物が具体的かつ個別に本明細書に援用されるように示される場合と同じ程度に、全ての目的のためその全てを援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
植物及び／又は植物繁殖材料において真菌乾癬を予防及び／又は管理する方法であって、当該植物又は植物繁殖材料に、殺菌に有効な量の以下の式(Ｉ)：
【化１】
｛式中、
Ｘ1は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ2は、Ｎ又はＣＲ5であり；
Ｒ1及びＲ2は、独立に以下の：
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又はニトロ、
(ii)場合により置換されるアルキル、アルケニル又はアルキニル、
(iii)場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル、又は
(iv)-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｃ(ＮＯＲ10)Ｒ11、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、-ＯＲ10、-ＳＲ10、-Ｓ(Ｏ)Ｒ10、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、-ＮＲ10Ｒ11、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ10)(ＯＲ11)、若しくは-ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ10)(ＯＲ11)
であり；
Ｒ3は、以下の：
(i)水素、ヒドロキシル、シアノ又はニトロ,
(ii)場合により置換されるアルキル、アルケニル、アレニル、アルキニル又はハロアルキル、
(iii)場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル又はヘテロアラルキル、又は
(iv)-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、-ＯＲ12、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ12、又は-ＮＲ12Ｒ13
であり；
Ｒ4は、以下の：
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又はニトロ、
(ii)場合により置換されるアルケニル、アレニル、アルキニル又はハロアルキル、
(iii)場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル、又は
(iv)-Ｃ(Ｏ)Ｒ14、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｃ(ＮＯＲ14)Ｒ15、-ＯＲ14、-ＳＲ14、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ14、又は-ＮＲ14Ｒ15
であり；
Ｒ5は、以下の：
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又はニトロ、
(ii)場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル,
(iii)-Ｃ(Ｏ)Ｒ16、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ16、-ＯＲ16、-ＳＲ16、-Ｓ(Ｏ)Ｒ16、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、又は-ＮＲ16Ｒ17
であり；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ18、-ＳＲ18、-ＮＲ18Ｒ19、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ18Ｒ19-Ｎ＝ＣＲ20、-Ｃ(＝ＮＲ18)ＮＲ19Ｒ20又は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリルであり；
Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-ＮＲ21Ｒ22又は場合により置換されるアルキルであり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、場合により置換されるアルキル、アルコキシ、アルケニル若しくはアルキニル、又は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリルであり；
Ｒ12及びＲ13は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-ＮＲ21Ｒ22、場合により置換されるアルキル、アルコキシ、アルケニル若しくはアルキニル、又は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリルであり；
Ｒ18及びＲ19は、独立に以下の：
(i)水素、
(ii) 場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、
(iii) 場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル、又は
(iv)-Ｃ(Ｓ)Ｒ23-Ｃ(Ｏ)Ｒ23、-ＳＯ2Ｒ23、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23、-ＯＲ23又はＣ(Ｏ)ＮＲ23Ｒ24
であり；
Ｒ20は、ヒドロキシル、場合により置換されるアルキル若しくはアルコキシ、-ＮＲ21Ｒ22、又は-Ｎ＝ＣＲ21Ｒ22であり；
Ｒ21及びＲ22は、独立に、水素、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、場合により置換されるシクリル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール又はアラルキル、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ25であり；
Ｒ23及びＲ24は、独立に、水素、ヒドロキシル、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、又は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル、又はアラルキルであり；及び
Ｒ25は、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり；
及び／又は
独立に(i)Ｒ1及びＲ2、(ii)Ｒ1及びＲ3、(iii)Ｒ2及びＲ3、(iv)Ｒ3及びＲ5、(ｖ)Ｒ5及びＲ6、(ｖｉ)Ｒ5及びＲ18、(ｖｉｉ)Ｒ5及びＲ19、(ｖｉｉｉ)Ｒ14及びＲ15、並びに(ｉｘ)Ｒ18及びＲ19は、５〜１８環原子を含む場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル基を形成する｝
で表される化合物、又はそのＮ-オキシドの塩を施用する、ことを含む前記方法。
【請求項２】
Ｘ1がＣＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ2がＣＨである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1が、水素、ハロゲン、シアノ、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニル、場合により置換されるアリール又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ10である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ2が、水素又はＣ1-6アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ3が、水素、ヒドロキシル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＯＲ12、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ12、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6アレニル、Ｃ2-6アルキニル又は場合により置換される飽和シクリルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ3が、シアノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、プロパ-２-エニル、プロパ-２-イニル、プロパ-１,２-ジエニル、メトキシメチル、２-フルオロメチル、-ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、-ＯＣＨ2ＯＣＨ3、-ＯＣＨ2ＣＮ、又は-ＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＮである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ3が、水素である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ4が、水素、ハロゲン、場合により置換されるＣ2-6アルキニル又は場合により置換されるアリール又はヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ4が、フェニル又は４-フルオロフェニルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ6が、水素又は-ＮＲ18Ｒ19である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ6が、-ＮＨＲ19である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ19が、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ23が、場合により置換されるアルキル又はシクリルから選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ23が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、１-メチルエチル、１-メチルプロピル、２-ジメチルエチル、プロピル、１-メチルエテニル、２-メチルプロパ-１-エニル、ブタ-３-エニル、シクロプロピル、１-メチルシクロプロピル、１-フルオロシクロプロピル又はシクロブチルから選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ7及びＲ8が、独立に、水素、ヒドロキシル、シアノ、-ＮＲ21Ｒ22又は場合により置換されるＣ1-6アルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、表１、２又は３に記載される化合物のうちの１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記真菌感染が、ボトリチス・シネレア(Botrytis cinerea)、ピリキュラリア・オリゼー(Pyricularia oryzae)、フサリウム・キュルンモルム(Fusarium culmorum)、セプトリア・ノデュラム(Septoria nodurum)及びセプトリア・トリチシ(Septoria tritici)、リゾクトニア・ソラニ(Rhizoctonia solani)、プッシニア・レコンダイト(Puccinia recondite)、エリシフェ・グラミニス(Erysiphe graminis)、ピレノフォラ・テレス(Pyrenophora teres)、ファイトフソラ・インフェスタンス(Phytophthora infestans)、フィチウム・ウルチムム(Pythium ultimum)又はプラスモパラ・ビチコラ(Plasmopara viticola)感染である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物であって、ただしＸ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＲ5であり、そしてＲ5及びＲ6が共にＨである場合、Ｒ4が４-フルオロフェニルではなく、そして(ii)式(Ｉ)の化合物が、以下の：
３-フェニル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(３-クロロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(３-トリフルオロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(３-メトキシ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(２-メチルフェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(２-メトキシフェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
１-メチル-２-ピリジン-４-イル-３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
１-メチル-３-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-(２-ヒドロキシエチル-アミノ)-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-［ＨＯ(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2ＮＨ］-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-(２-メチルアミノ-エチルアミノ)-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-(３-メトキシ-プロピル-アミノ)-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-ｎ-プロピルアミノ-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-(３-ヒドロキシ-プロピル-アミノ)-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-メチルアミノ-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン又は
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-アセチルアミノピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンではない、前記化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、以下の：
ａ)以下の式(Ｄ)：
【化２】
｛式中、Ｒ4が、請求項１に定義されるとおりであり、そしてＲが以下の式：
【化３】
[式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ6及びＲ7が請求項１に定義されるとおりであり]
で表される基である｝
で表されるケトンを、以下の式(Ｅ)：
【化４】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ8が請求項１に定義されるとおりであり、そしてＸがハロゲンである｝
で表されるアミノピリジンと反応させて、以下の式(Ｆ)：
【化５】
で表されるエナミンを与え、環化して、以下の式(Ｇ)：
【化６】
で表されるアザインドールを与え、そして場合によりアルキル化して、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を与えるか；又は
ｂ)以下の式(Ｋ)：
【化７】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ8は、請求項１に定義される通りであり、Ｒは上に定義される通りであり、そしてＬＧが脱離基である｝
で表されるアザインドールを、式Ｒ4-Ｂ(ＯＨ)2の化合物｛式中、Ｒ4は請求項１において定義されるとおりである｝で表される化合物と反応させて、上に定義される式(Ｇ)の化合物を与え、そして場合によりアルキル化して、請求項１に定義される式(Ｉ)の化合物を与え；
ｃ)上記式(Ｇ)の化合物を、式Ｒ3-ＬＧの化合物｛式中、ＬＧは脱離基である｝と反応させて、請求項１に定義される式(Ｉ)の化合物を与え；
ｄ)以下の式(Ｓ)：
【化８】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は、請求項１に定義され、Ｒは上に定義される通りである｝
で表される化合物を、式Ｒ12-ＬＧ ｛式中、Ｒ12は請求項１に定義される通りであり、そしてＬＧは脱離基である｝で表される化合物と反応させて、以下の式(Ｔ)：
【化９】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ8、及びＲ12は、請求項１に定義され、そしてＲが上に定義される通りである｝を与えるか、又は
ｅ)請求項１に定義される式(Ｉ)の化合物を、そのＮ-オキシドの塩に変換する
を含む、前記方法。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、及び農業において許容される担体または希釈剤を含む、真菌感染の管理用組成物。
【請求項２２】
請求項１８に記載の化合物を含む、真菌感染の管理用の組成物。
【請求項２３】
殺菌剤、除草剤、殺虫剤、殺細菌剤、殺ダニ剤、殺線虫剤及び／又は植物成長調節剤から選ばれる少なくとも１の活性成分をさらに含む、請求項２１又は２２に記載の組成物。
【請求項２４】
ヒト又は動物において真菌感染の治療のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法に定義される式(Ｉ)の化合物。
【請求項１】
植物及び／又は植物繁殖材料において真菌乾癬を予防及び／又は管理する方法であって、当該植物又は植物繁殖材料に、殺菌に有効な量の以下の式(Ｉ)：
【化１】
｛式中、
Ｘ1は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ2は、Ｎ又はＣＲ5であり；
Ｒ1及びＲ2は、独立に以下の：
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又はニトロ、
(ii)場合により置換されるアルキル、アルケニル又はアルキニル、
(iii)場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル、又は
(iv)-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｃ(Ｓ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｃ(ＮＯＲ10)Ｒ11、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、-ＯＲ10、-ＳＲ10、-Ｓ(Ｏ)Ｒ10、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、-ＮＲ10Ｒ11、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ10)(ＯＲ11)、若しくは-ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ10)(ＯＲ11)
であり；
Ｒ3は、以下の：
(i)水素、ヒドロキシル、シアノ又はニトロ,
(ii)場合により置換されるアルキル、アルケニル、アレニル、アルキニル又はハロアルキル、
(iii)場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル又はヘテロアラルキル、又は
(iv)-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、-ＯＲ12、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ12、又は-ＮＲ12Ｒ13
であり；
Ｒ4は、以下の：
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又はニトロ、
(ii)場合により置換されるアルケニル、アレニル、アルキニル又はハロアルキル、
(iii)場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル、又は
(iv)-Ｃ(Ｏ)Ｒ14、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、-Ｃ(ＮＯＲ14)Ｒ15、-ＯＲ14、-ＳＲ14、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ14Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ14、又は-ＮＲ14Ｒ15
であり；
Ｒ5は、以下の：
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又はニトロ、
(ii)場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル,
(iii)-Ｃ(Ｏ)Ｒ16、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ16、-ＯＲ16、-ＳＲ16、-Ｓ(Ｏ)Ｒ16、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、又は-ＮＲ16Ｒ17
であり；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ18、-ＳＲ18、-ＮＲ18Ｒ19、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ18Ｒ19-Ｎ＝ＣＲ20、-Ｃ(＝ＮＲ18)ＮＲ19Ｒ20又は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリルであり；
Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-ＮＲ21Ｒ22又は場合により置換されるアルキルであり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、場合により置換されるアルキル、アルコキシ、アルケニル若しくはアルキニル、又は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリルであり；
Ｒ12及びＲ13は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-ＮＲ21Ｒ22、場合により置換されるアルキル、アルコキシ、アルケニル若しくはアルキニル、又は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリルであり；
Ｒ18及びＲ19は、独立に以下の：
(i)水素、
(ii) 場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、
(iii) 場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル、又は
(iv)-Ｃ(Ｓ)Ｒ23-Ｃ(Ｏ)Ｒ23、-ＳＯ2Ｒ23、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23、-ＯＲ23又はＣ(Ｏ)ＮＲ23Ｒ24
であり；
Ｒ20は、ヒドロキシル、場合により置換されるアルキル若しくはアルコキシ、-ＮＲ21Ｒ22、又は-Ｎ＝ＣＲ21Ｒ22であり；
Ｒ21及びＲ22は、独立に、水素、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、場合により置換されるシクリル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール又はアラルキル、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ25であり；
Ｒ23及びＲ24は、独立に、水素、ヒドロキシル、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、又は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル、又はアラルキルであり；及び
Ｒ25は、場合により置換されるアルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり；
及び／又は
独立に(i)Ｒ1及びＲ2、(ii)Ｒ1及びＲ3、(iii)Ｒ2及びＲ3、(iv)Ｒ3及びＲ5、(ｖ)Ｒ5及びＲ6、(ｖｉ)Ｒ5及びＲ18、(ｖｉｉ)Ｒ5及びＲ19、(ｖｉｉｉ)Ｒ14及びＲ15、並びに(ｉｘ)Ｒ18及びＲ19は、５〜１８環原子を含む場合により置換されるアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリル基を形成する｝
で表される化合物、又はそのＮ-オキシドの塩を施用する、ことを含む前記方法。
【請求項２】
Ｘ1がＣＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ2がＣＨである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1が、水素、ハロゲン、シアノ、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル若しくはＣ2-6アルキニル、場合により置換されるアリール又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ10である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ2が、水素又はＣ1-6アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ3が、水素、ヒドロキシル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＯＲ12、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ12、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ12、場合により置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6アレニル、Ｃ2-6アルキニル又は場合により置換される飽和シクリルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ3が、シアノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、プロパ-２-エニル、プロパ-２-イニル、プロパ-１,２-ジエニル、メトキシメチル、２-フルオロメチル、-ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、-ＯＣＨ2ＯＣＨ3、-ＯＣＨ2ＣＮ、又は-ＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＮである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ3が、水素である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ4が、水素、ハロゲン、場合により置換されるＣ2-6アルキニル又は場合により置換されるアリール又はヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ4が、フェニル又は４-フルオロフェニルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ6が、水素又は-ＮＲ18Ｒ19である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ6が、-ＮＨＲ19である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ19が、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ23が、場合により置換されるアルキル又はシクリルから選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ23が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、１-メチルエチル、１-メチルプロピル、２-ジメチルエチル、プロピル、１-メチルエテニル、２-メチルプロパ-１-エニル、ブタ-３-エニル、シクロプロピル、１-メチルシクロプロピル、１-フルオロシクロプロピル又はシクロブチルから選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ7及びＲ8が、独立に、水素、ヒドロキシル、シアノ、-ＮＲ21Ｒ22又は場合により置換されるＣ1-6アルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、表１、２又は３に記載される化合物のうちの１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記真菌感染が、ボトリチス・シネレア(Botrytis cinerea)、ピリキュラリア・オリゼー(Pyricularia oryzae)、フサリウム・キュルンモルム(Fusarium culmorum)、セプトリア・ノデュラム(Septoria nodurum)及びセプトリア・トリチシ(Septoria tritici)、リゾクトニア・ソラニ(Rhizoctonia solani)、プッシニア・レコンダイト(Puccinia recondite)、エリシフェ・グラミニス(Erysiphe graminis)、ピレノフォラ・テレス(Pyrenophora teres)、ファイトフソラ・インフェスタンス(Phytophthora infestans)、フィチウム・ウルチムム(Pythium ultimum)又はプラスモパラ・ビチコラ(Plasmopara viticola)感染である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物であって、ただしＸ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＲ5であり、そしてＲ5及びＲ6が共にＨである場合、Ｒ4が４-フルオロフェニルではなく、そして(ii)式(Ｉ)の化合物が、以下の：
３-フェニル-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(３-クロロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(３-トリフルオロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(３-メトキシ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(２-メチルフェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(２-メトキシフェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
１-メチル-２-ピリジン-４-イル-３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
１-メチル-３-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-(２-ヒドロキシエチル-アミノ)-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-［ＨＯ(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2ＮＨ］-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-(２-メチルアミノ-エチルアミノ)-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-(３-メトキシ-プロピル-アミノ)-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-ｎ-プロピルアミノ-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-(３-ヒドロキシ-プロピル-アミノ)-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン、
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-メチルアミノ-ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン又は
３-(４-フルオロフェニル)-２-(２-アセチルアミノピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピロロ［３,２-ｂ］ピリジンではない、前記化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、以下の：
ａ)以下の式(Ｄ)：
【化２】
｛式中、Ｒ4が、請求項１に定義されるとおりであり、そしてＲが以下の式：
【化３】
[式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ6及びＲ7が請求項１に定義されるとおりであり]
で表される基である｝
で表されるケトンを、以下の式(Ｅ)：
【化４】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ8が請求項１に定義されるとおりであり、そしてＸがハロゲンである｝
で表されるアミノピリジンと反応させて、以下の式(Ｆ)：
【化５】
で表されるエナミンを与え、環化して、以下の式(Ｇ)：
【化６】
で表されるアザインドールを与え、そして場合によりアルキル化して、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を与えるか；又は
ｂ)以下の式(Ｋ)：
【化７】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ8は、請求項１に定義される通りであり、Ｒは上に定義される通りであり、そしてＬＧが脱離基である｝
で表されるアザインドールを、式Ｒ4-Ｂ(ＯＨ)2の化合物｛式中、Ｒ4は請求項１において定義されるとおりである｝で表される化合物と反応させて、上に定義される式(Ｇ)の化合物を与え、そして場合によりアルキル化して、請求項１に定義される式(Ｉ)の化合物を与え；
ｃ)上記式(Ｇ)の化合物を、式Ｒ3-ＬＧの化合物｛式中、ＬＧは脱離基である｝と反応させて、請求項１に定義される式(Ｉ)の化合物を与え；
ｄ)以下の式(Ｓ)：
【化８】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は、請求項１に定義され、Ｒは上に定義される通りである｝
で表される化合物を、式Ｒ12-ＬＧ ｛式中、Ｒ12は請求項１に定義される通りであり、そしてＬＧは脱離基である｝で表される化合物と反応させて、以下の式(Ｔ)：
【化９】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ8、及びＲ12は、請求項１に定義され、そしてＲが上に定義される通りである｝を与えるか、又は
ｅ)請求項１に定義される式(Ｉ)の化合物を、そのＮ-オキシドの塩に変換する
を含む、前記方法。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、及び農業において許容される担体または希釈剤を含む、真菌感染の管理用組成物。
【請求項２２】
請求項１８に記載の化合物を含む、真菌感染の管理用の組成物。
【請求項２３】
殺菌剤、除草剤、殺虫剤、殺細菌剤、殺ダニ剤、殺線虫剤及び／又は植物成長調節剤から選ばれる少なくとも１の活性成分をさらに含む、請求項２１又は２２に記載の組成物。
【請求項２４】
ヒト又は動物において真菌感染の治療のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法に定義される式(Ｉ)の化合物。
【公表番号】特表２０１０−５２５０３９（Ｐ２０１０−５２５０３９Ａ）
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０４８２１（Ｐ２０１０−５０４８２１）
【出願日】平成２０年４月１６日（２００８．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００１３４８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３２４３４
【国際公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【出願人】（５００５８４３０９）シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト (352)
【出願人】（５００３７１３０７）シンジェンタ リミテッド (141)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月１６日（２００８．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００１３４８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３２４３４
【国際公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【出願人】（５００５８４３０９）シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト (352)
【出願人】（５００３７１３０７）シンジェンタ リミテッド (141)
【Ｆターム（参考）】
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