本発明は、式（Ｉ）の５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は明細書中に記載の通りである。）、その塩、特に薬学的に許容される塩、及びそのような化合物の医薬、特にオレキシン受容体拮抗薬としての使用に関する。
【化１】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその塩：
【化１】

式中、
Ｒ^４は、（Ｃ_１−４）アルキルを表し；そして
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、下記の組み合わせの１つを表す：
−Ｒ^３はシクロプロピルを表し；
Ｒ^２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−４）アルキル又はビニルを表し；かつ
Ｒ^１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ^３は、（Ｃ_３−６）シクロアルキル−（Ｃ_１−４）アルキルを表し；
Ｒ^２はハロゲンを表し；かつ
Ｒ^１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ^３は、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−４）アルキルを表し；
Ｒ^２はハロゲンを表し；かつ
Ｒ^１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ^３は、−Ｓ−（Ｃ_１−４）アルキルを表し；
Ｒ^２は、ハロゲン、トリフルオロメチル又はビニルを表し；かつ
Ｒ^１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ^３は（Ｃ_１−４）アルキルを表し；
Ｒ^２は、−Ｓ｛Ｏ｝_ｎ−（Ｃ_１−４）アルキルを表し、式中、ｎは整数の０又は２を表し；かつ
Ｒ^１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ^３は（Ｃ_１−４）アルコキシを表し；
Ｒ^２は、トリフルオロメチルを表し；かつ
Ｒ^１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ^３はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^２は（Ｃ_１−４）アルキルを表し；かつ
Ｒ^１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ^３は（Ｃ_１−４）アルキルを表し；
Ｒ^２は、ハロゲンを表し；かつ
Ｒ^１は、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、置換基の１つはジフルオロメトキシであり、かつ（存在する場合には）残りの置換基は、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表す。
【請求項２】
絶対配置が［（Ｒ）−２’；（Ｓ）−８］である、式（ＩＩ）の化合物でもある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【化２】

【請求項３】
Ｒ^４がメチルを表す、請求項１又は２に記載の化合物、又はその塩。
【請求項４】
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が下記の組み合わせの１つを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩：
−Ｒ^３がシクロプロピルを表し；
Ｒ^２がハロゲンを表し；かつ
Ｒ^１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ^３が−Ｓ−（Ｃ_１−４）アルキルを表し；
Ｒ^２がハロゲンを表し；かつ
Ｒ^１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ^３が（Ｃ_１−４）アルキルを表し；
Ｒ^２がハロゲンを表し；かつ
Ｒ^１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、１つの置換基はジフルオロメトキシであり、かつ（存在する場合には）残りの置換基は、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表す。
【請求項５】
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が下記の組み合わせの１つを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩：
−Ｒ^３がシクロプロピルを表し；
Ｒ^２がトリフルオロメチル又は（Ｃ_１−４）アルキルを表し；かつ
Ｒ^１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ^３が−Ｓ−（Ｃ_１−４）アルキルを表し；
Ｒ^２がトリフルオロメチルを表し；かつ
Ｒ^１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表し；
又は
−Ｒ^３がトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^２が（Ｃ_１−４）アルキルを表し；かつ
Ｒ^１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される当該フェニル基を表す。
【請求項６】
明示的に他の記載が無い限り、Ｒ^１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、１つの置換基はジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルであり、かつ（存在する場合には）残りの置換基はフッ素である、当該フェニル基を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩
【請求項７】
Ｒ^１が、フェニル基であって、１、２又は３個の置換基により置換され、１つの置換基はジフルオロメトキシであり、かつ（存在する場合には）残りの置換基はフッ素である当該フェニル基を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項８】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩：
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−メチルスルファニル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−（Ｓ）−８−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
Ｎ−メチル−（Ｒ）−２’−｛１−メチル−３−トリフルオロメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−２’−フェニル−アセタミド；
Ｎ−メチル−（Ｒ）−２’−｛３−メチルスルファニル−１−トリフルオロメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛３−シクロプロピル−１−エチル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
Ｎ−メチル−（Ｒ）−２’−｛３−メチルスルファニル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−ビニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛３−エチル−１−メチルスルファニル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛３−エトキシ−１−トリフルオロメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；及び
（Ｒ）−２’−｛３−エチル−１−メタンスルフォニル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド。
【請求項９】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩：
（Ｒ）−２’−｛１−エチル−（Ｓ）−８−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−エチル−３−トリフルオロメチル−（Ｓ）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド；及び
（Ｒ）−２’−｛１−クロロ−３−シクロプロピル−（Ｓ）−８−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−２’−フェニル−アセタミド。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を活性成分として、そして少なくとも一種の治療上不活性な賦型剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、依存症、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、依存症、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。

【公表番号】特表２０１１−５２５９１０（Ｐ２０１１−５２５９１０Ａ）
【公表日】平成２３年９月２９日（２０１１．９．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１５７０２（Ｐ２０１１−５１５７０２）
【出願日】平成２１年６月２４日（２００９．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５２７０１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５６９５１
【国際公開日】平成２１年１２月３０日（２００９．１２．３０）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン　ファーマシューティカルズ　リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ　１６，ＣＨ−４１２３　Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】