６−チオキソピリダジン誘導体
式Ｉ
（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に示す意味を有する）で表される化合物は、チロシンキナーゼ、特にＭｅｔキナーゼの阻害剤であり、とりわけ腫瘍を治療するために用いることができる。
（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に示す意味を有する）で表される化合物は、チロシンキナーゼ、特にＭｅｔキナーゼの阻害剤であり、とりわけ腫瘍を治療するために用いることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬を調製するために用いることができるものを見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、キナーゼ、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する化合物および化合物の使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに当該化合物の、キナーゼにより誘発された疾患の処置のための使用に関する。
特に、本発明は、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する化合物および化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞調節を行う主要な機構の１つは、膜を横切る細胞外シグナルの伝達によるものであり、これは次いで細胞内で生化学的経路を調整する。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子ごとに伝播され、最終的に細胞応答をもたらす１つの経過を表す。これらのシグナル伝達カスケードは、高度に調節され、しばしば重複するが、これは、多種のプロテインキナーゼおよびホスファターゼの存在から明白である。タンパク質のリン酸化は、主にセリン、スレオニンまたはチロシン残基において発生し、したがって、プロテインキナーゼは、リン酸化部位のこれらの特異性によって分類される。即ちセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼである。
【０００４】
リン酸化が細胞内でのこのような普遍的なプロセスであるため、また細胞表現型がこれらの経路の活性により大きく影響されるため、多数の疾患状態および／または疾患が、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化または機能的な変異のいずれかに起因すると、現在考えられている。したがって、これらのタンパク質およびこれらの活性を調整することができる化合物を特徴づけするために、顕著な注意が向けられた（概説については、Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279を参照）。
【０００５】
ヒト発癌におけるレセプターチロシンキナーゼＭｅｔの役割およびＨＧＦ（肝細胞増殖因子）依存性Ｍｅｔ活性化を阻害する可能性は、S. Berthou et al.により、Oncogene、第２３巻、No. 31, ５３８７〜５３９３頁(2004)に記載されている。この中に記載されているピロール−インドリン化合物である阻害剤ＳＵ１１２７４は、癌に対処するのに潜在的に適する。
癌療法のための他のＭｅｔキナーゼ阻害剤は、J.G. Christensen et al.により、Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55に記載されている。
【０００６】
癌に対処するための他のチロシンキナーゼ阻害剤は、H. Hov et al.によりClinical Cancer Research第１０巻、6686-6694 (2004)に報告されている。インドール誘導体である化合物ＰＨＡ−６６５７５２は、ＨＧＦレセプターｃ−Ｍｅｔを標的とする。さらに、ＨＧＦおよびＭｅｔが癌の種々の形態の悪性のプロセス、例えば多発性骨髄腫に顕著な寄与をなすことが、当該文献中で報告されている。
【０００７】
したがって、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ、特にＭｅｔキナーゼによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する小化合物の合成が所望されており、本発明の目的である。
【０００８】
本発明の化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に十分に耐容されることが見出された。
【０００９】
本発明は特に、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに哺乳類におけるＭｅｔキナーゼにより誘発された疾患および愁訴、例えば血管形成、癌、腫瘍形成、成長および増殖(propagation)、動脈硬化、眼の疾患、例えば年齢により誘発された黄斑変性症、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶、代謝性疾患および免疫系の疾患、また自己免疫性疾患、肝硬変、糖尿病および血管の疾患、また不安定性および浸透性などを処置するためのこれらの使用方法に関する。
【００１０】
固形腫瘍、特に迅速に成長する腫瘍を、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤で処置することができる。これらの固形腫瘍には、単球性白血病、脳腫瘍、尿生殖器腫瘍、リンパ系腫瘍、胃癌、喉頭癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌が含まれる。
【００１１】
本発明は、調節されていない、または乱れたＭｅｔキナーゼ活性と関連する疾患を防止および／または処置するための、Ｍｅｔキナーゼを調節、調整または阻害するための方法を対象とする。特に、式Ｉで表される化合物を、特定の形態の癌を処置するにあたり用いることもできる。式Ｉで表される化合物をさらに、特定の既存の癌化学療法において相加的な、または相乗的な効果を提供するために用いることができ、かつ／または特定の既存の癌化学療法および放射線療法の有効性を回復するために用いることができる。
【００１２】
式Ｉで表される化合物をさらに、Ｍｅｔキナーゼの単離および活性または発現の調査のために用いることができる。さらに、これらは特に、調節されていない、または乱れたＭｅｔキナーゼ活性と関連する疾患についての診断法において用いるのに適する。
【００１３】
本発明の化合物が異種移植腫瘍モデルにおいてインビボで抗増殖性作用を有することを、示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖性疾患を有する患者に投与して、例えば腫瘍成長を阻害し、リンパ球増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復などによる移植片拒絶または神経学的損傷を阻害する。本発明の化合物は、予防的または治療的目的に適する。本明細書中で用いる用語「処置」は、疾患の防止と既存の状態の処置との両方を指すのに用いられる。増殖の防止は、明白な疾患が発生する前に本発明の化合物を投与することによって達成され、これは例えば腫瘍の成長を防止し、転移性増殖を防止し、心血管手術に関連する再狭窄を軽減するためなどに行う。あるいはまた、患者の臨床的症状を安定化するかまたは改善することによって進行中の疾患を治療するために、当該化合物が用いられる。
【００１４】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のために重要であり、ここでこれらは、ヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。
【００１５】
本発明の化合物での処置に対する特定の細胞の感受性を、インビトロ試験により決定することができる。典型的に、細胞の培養物を、本発明の化合物と、種々の濃度において、活性剤が細胞死を誘発するかまたは遊走を阻害するのを可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたり、混ぜ合わせる。インビトロ試験を生検試料から培養された細胞を用いて行うことができる。次に、処理の後に残留する生細胞を計数する。
【００１６】
用量は、用いる特定の化合物、特定の疾患、患者の状況などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には標的組織中の所望されない細胞集団を減少させ、同時に患者の生存能を維持するのに顕著に十分である。処置を一般的に、顕著な減少、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の減少が発生するまで継続し、本質的に所望されない細胞が身体中でもはや検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１７】
シグナル伝達経路を同定するため、および種々のシグナル伝達経路間の相互作用を検出するために、種々の科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおけるいくつかの段階の決定のために、相互作用する化合物を用いて、シグナルを調整させることができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／または細胞培養モデルにおける、または本出願において述べる臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として、用いることができる。
【００１８】
キナーゼ活性の測定は、当業者に十分知られている手法である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, ３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を用いるキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献中に記載されている（例えば、Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, １４５３５頁）。
【００１９】
キナーゼ阻害剤を同定するために、種々のアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰでの放射活性リン酸化を、測定する。阻害化合物の存在下では、低減された放射活性シグナルが検出可能であるか、またはシグナルは完全に検出不能である。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として適する（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【００２０】
他の非放射活性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のホスホ−抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を用いて、ケモルミネセンス（chemoluminescence）により検出することができる(Ross et al., 2002, Biochem. J.)。
【００２１】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除に関連する多くの疾患がある。関連する状態には、以下のものが含まれるが、これらには限定されない。本発明の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走があり、例えば新生内膜閉塞性病変の場合などにおけるように、当該血管を通過する制限された血流をもたらす種々の状態の処置に適する。対象となる閉塞性移植血管疾患には、アテローム硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植血管狭窄症、吻合部周囲の(peri-anastomatic)補綴再狭窄、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などが含まれる。
【００２２】
従来技術
癌に対処するためのジヒドロピリダジノン類は、WO 03/037349 A1に記載されている。
免疫系の疾患、虚血性および炎症性疾患を処置するための他のピリダジン類は、EP 1 043 317 A1およびEP 1 061 077 A1から知られている。
EP 0 738 716 A2およびEP 0 711 759 B1には、殺真菌薬および殺虫剤としての他のジヒドロピリダジノン類およびピリダジノン類が記載されている。
他のピリダジノン類は、US 4,397,854において強心薬として記載されている。
特開昭57-95964号公報には、他のピリダジノン類が開示されている。
【発明の概要】
【００２３】
本発明は、式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、Ｈｅｔ、またはフェニル、ナフチルもしくはビフェニルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｃ（Ｒ３）２ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＨｅｔ１、Ｈｅｔおよび／またはＣＯＡにより単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
【００２４】
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル
（ここで、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基により置き換えられていてもよい）
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキル
を示し、
【００２５】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈｅｔ１、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｓ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｓ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、−ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、−ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯＨｅｔもしくはＣＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されていてもよく、
【００２６】
Ｈｅｔ１は、Ａ、ＯＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環
または１〜５個のＮ原子を有する単環式の不飽和複素環
を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３、４または５を示す、
で表される化合物、ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物に関する。
【００２７】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物の用語は、相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
【００２８】
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２９】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を生じる、医薬の、または薬学的に活性な成分の量を示す。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００３０】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００３１】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩、ならびに、請求項１〜１６に記載の式Ｉで表される化合物、ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
式中、Ｒ１は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｒ２−ＣＨＬ−Ｒ３ ＩＩＩ
式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、
【００３２】
ｂ）ラジカルＲ２を他のラジカルＲ２に、アミノ基をアシル化することにより変換し、
あるいは
ｃ）これらを、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより、これらの機能的誘導体の１種から遊離させ、
かつ／または
式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３３】
本明細書中、ラジカルＲ１、Ｒ２およびＲ３は、他に明確に述べない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
表現「カルバモイル」は「アミノカルボニル」を意味し、逆もまた同様である。
【００３４】
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００３５】
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
環状アルキル（シクロアルキル）は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００３６】
Ｒ１は、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ピペリジニルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）ウレイド］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（３−ジエチルアミノプロポキシカルボニルアミノ）フェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００３７】
Ｒ１は、特に好ましくはＨａｌにより単置換、二置換、三置換または四置換されているフェニルを示す。
Ｒ１は、極めて特に好ましくは３，４，５−トリフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−クロロフェニルを示す。
【００３８】
Ｒ２は、好ましくは３位においてＮＲ３ＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１またはＨｅｔにより単置換されているフェニルを示す。
Ｒ２は、特に好ましくはＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１またはＨｅｔにより単置換されているフェニルを示す。
Ｒ３は、好ましくはＨ、メチルまたはエチル、特に好ましくはＨを示す。
【００３９】
ＨｅｔおよびＨｅｔ１は、例えば、各々の場合において互いに独立しておよび他の置換基とは関係なく、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００４０】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１は、したがって、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルを示すことができる。
【００４１】
Ｈｅｔは、好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の芳香族複素環を示す。
Ｈｅｔは、特に好ましくは、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよい。
【００４２】
Ｈｅｔ１は、好ましくは１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環；極めて特に好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、この各々は、Ａにより単置換または二置換されていてもよい。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
【００４３】
本発明を通して、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であっても異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、従って種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００４４】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述のラジカルが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｉにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００４５】
Ｉａにおいて、Ｒ１は、Ｈａｌにより単置換、二置換、三置換または四置換されているフェニルを示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ２は、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１またはＨｅｔにより単置換されているフェニルを示し；
Ｉｃにおいて、Ｒ３は、Ｈを示し；
【００４６】
Ｉｄにおいて、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく；
【００４７】
Ｉｅにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の芳香族複素環を示し；
Ｉｆにおいて、Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し；
【００４８】
Ｉｇにおいて、Ｈｅｔは、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよく；
Ｉｈにおいて、Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、これらの各々は、Ａにより単置換または二置換されていてもよく；
【００４９】
Ｉｉにおいて、Ｒ１は、Ｈａｌにより単置換、二置換、三置換または四置換されているフェニルを示し、
Ｒ２は、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１またはＨｅｔにより単置換されているフェニルを示し、
Ｒ３は、Ｈを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し；
【００５０】
Ｉｊにおいて、Ｒ１は、Ｈａｌにより単置換、二置換、三置換または四置換されているフェニルを示し、
Ｒ２は、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１またはＨｅｔにより単置換されているフェニルを示し、
Ｒ３は、Ｈを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔは、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、これらの各々は、Ａにより単置換または二置換されていてもよい；
ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのこれらの混合物を含む。
【００５１】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には前述の反応に適する周知の反応条件の下で、製造される。また、ここで、ここではこれ以上詳細には述べない自体公知の変法を用いることができる。
【００５２】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により調製することができる。
用いる式ＩＩで表されるピリダジノン類は、商業的に入手できない場合には、一般的にW. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342の方法により調製する。
【００５３】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば１〜６個のＣ原子を有する活性化エステル、イミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。
【００５４】
反応を、一般的に、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で行う。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩を加えることがまた、好ましい場合がある。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°である。
【００５５】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００５６】
さらに、ラジカルＲ２を他のラジカルＲ２に変換することにより、例えばニトロ基をアミノ基に還元することにより（例えば不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中でのラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上での水素化により）、式Ｉで表される化合物を他の式Ｉで表される化合物に変換することが、可能である。
【００５７】
さらに、遊離のアミノ基を、酸塩化物もしくは無水物を用いる慣用の方法においてアシル化するか、または、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０°〜＋３０°の温度にて、非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができる。
【００５８】
式Ｉで表される化合物をさらに、加溶媒分解、特に加水分解によって、または水素化分解によってこれらをこれらの官能的誘導体から遊離させることにより、得ることができる。
【００５９】
加溶媒分解または水素添加分解に好ましい出発物質は、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、ＮＨ２基の代わりにＮＨＲ’基（式中Ｒ’はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺである）を含む物質である。
【００６０】
好ましいのは、さらに、水酸基のＨ原子の代わりに水酸保護基を担持している出発物質、例えば式Ｉに適合するが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ’’Ｏ−フェニル基（式中Ｒ’’は水酸保護基である）を含む物質である。
【００６１】
また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に切断して除去することができる。
【００６２】
「アミノ保護基」の用語は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。
【００６３】
「アシル基」の用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、ならびに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；ならびにアリールスルホニル、例えばＭｔｒ、ＰｂｆおよびＰｍｃである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００６４】
「水酸保護基」の用語は、同様に一般的な用語において知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。これらは、所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるため、水酸保護基の性質および大きさは、重要ではない；１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。水酸保護基の例は、特に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸中のＣＯＯＨ基は、好ましくは、これらのｔｅｒｔ−ブチルエステル類（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））の形態で保護されている。
【００６５】
式Ｉで表される化合物を、（用いられる保護基に依存して、）例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、これらの官能的誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えばカルボン酸類、例えば酢酸、エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド類、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。切断のための反応温度は、有利には、約０〜約５０°、好ましくは１５〜３０°（室温）である。
【００６６】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０°で切断して除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０°で切断して除去することができる。
【００６７】
トリチル基を、アミノ酸ヒスチジン、アスパラギン、グルタミンおよびシステインを保護するために用いる。これらは、所望の最終生成物に依存して、ＴＦＡ／１０％のチオフェノールを用いて切断して除去され；トリチル基は、すべての前述のアミノ酸から切断して除去される；ＴＦＡ／アニソールまたはＴＦＡ／チオアニソールを用いる際に、Ｈｉｓ、ＡｓｎおよびＧｌｎのトリチル基のみが切断して除去されるが、これは、Ｃｙｓ側鎖上に残留する。
Ｐｂｆ（ペンタメチルベンゾフラニル）基を用いて、Ａｒｇを保護する。これを、例えばジクロロメタン中のＴＦＡを用いて切断して除去する。
【００６８】
水素添加分解的に除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理により、切断して除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素添加分解を、一般的には、約０〜１００°の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０°および１〜１０バールにおいて行う。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０°で、良好に成功する。
【００６９】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００７０】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、酸付加塩を生成することができる。
【００７１】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００７２】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００７３】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７４】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。
【００７５】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００７６】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００７７】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００７８】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することにより、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００７９】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００８０】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００８１】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこれらの混合物を含む）、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００８２】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。
【００８３】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。
【００８４】
経口投与のために適合された医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、投与することができる。
【００８５】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより、製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【００８６】
カプセルを、上記のように散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。
【００８７】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、処方する。
【００８８】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより、調製する。散剤混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【００８９】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
【００９０】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより、処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【００９１】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することにより、調製することができる。
【００９２】
式Ｉで表される化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な機能性誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層の小胞、大きい単層の小胞、および多層の小胞の形態で、投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【００９３】
式Ｉで表される化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な機能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【００９４】
経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【００９５】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【００９６】
目への局所的適用のために適合された医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【００９７】
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入により、投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【００９８】
吸入による投与のために適合された医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生し得る。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【００９９】
非経口投与のために適合された医薬処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、これにより処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、が含まれる。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵してもよい。処方により製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１００】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１０１】
式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、腫瘍性成長、例えば結腸癌または乳癌の処置のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、したがって合計の日用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【０１０２】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、互変異性体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１０３】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１０４】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、式Ｉで表される化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む。
【０１０５】
使用
本発明の化合物は、哺乳類のための、特にヒトのための、チロシンキナーゼにより誘発された疾患の処置における医薬活性成分として適する。これらの疾患には、固形腫瘍、眼性血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）の成長を促進する腫瘍細胞、病理学的血管新生（または血管形成）の増殖が含まれる。
【０１０６】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、癌の処置または防止のための医薬を調製するための使用を包含する。処置のために好ましい癌腫は、脳腫瘍、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群に由来する。癌の好ましい形態の他の群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【０１０７】
また、包含されるのは、本発明の請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、血管形成が関与する疾患を処置または防止するための医薬を調製するための使用である。
血管形成が関係するこのような疾患は、眼の疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症などである。
【０１０８】
式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物を、炎症性疾患を処置または防止するための医薬を調製するために用いることもまた、本発明の範囲内にある。このような炎症性疾患の例には、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏症応答などが含まれる。
【０１０９】
また、包含されるのは、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、哺乳類におけるチロシンキナーゼにより誘発された疾患またはチロシンキナーゼにより誘発された状態を処置するかまたは防止するための医薬を調製するための使用であり、ここでこの方法に対して、本発明の化合物の治療的に有効な量を、このような処置を必要とする疾患を有する哺乳類に投与する。治療的な量は、特定の疾患によって変動し、過度の努力を伴わずに当業者により決定することができる。
【０１１０】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、網膜血管化を処置または防止するための医薬を調製するための使用を包含する。
眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および年齢により誘発された黄斑変性症を処置または防止するための方法は、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏症応答の処置または防止、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病からの骨の病態の処置または防止のための使用もまた、同様に本発明の範囲内にある。
【０１１１】
表現「チロシンキナーゼにより誘発された疾患または状態」は、１種または２種以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病理学的状態に言及する。チロシンキナーゼは、直接または間接的に、種々の細胞活動のシグナル伝達経路に関与し、当該細胞活動には、増殖、付着および移動ならびに分化が含まれる。チロシンキナーゼ活性と関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍、眼の血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）の成長を促進する病理学的血管新生が含まれる。
【０１１２】
式Ｉで表される化合物を、癌、特に迅速に成長する腫瘍を処置するために、患者に投与することができる。
したがって、本発明は、式Ｉで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する疾患を処置するための医薬を調製するための使用に関する。
【０１１３】
好ましいのは、ここではＭｅｔキナーゼである。
好ましいのは、式Ｉで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、請求項１に記載の化合物によりチロシンキナーゼを阻害することによって影響される疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
【０１１４】
特に好ましいのは、請求項１に記載の化合物によるＭｅｔキナーゼの阻害によって影響される、疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
特に好ましいのは、疾患が固形腫瘍である疾患を処置するための使用である。
【０１１５】
固形腫瘍は、好ましくは肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および／または喉頭の腫瘍の群から選択される。
固形腫瘍はさらに、好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【０１１６】
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍を処置するための、好ましくは急性脊髄性白血病、慢性脊髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を処置するための使用である。
【０１１７】
式Ｉで表される開示した化合物を、抗癌剤を含む他の既知の治療剤と組み合わせて投与することができる。ここで用いる用語「抗癌剤」は、癌を処置する目的で癌を有する患者に投与されるすべての剤に関する。
【０１１８】
本明細書中で定義した抗癌処置を、単一の療法として適用してもよいか、またはこれは、本発明の化合物に加えて、慣用の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を伴ってもよい。このような化学療法には、１種または２種以上の以下の分類の抗腫瘍剤が含まれ得る：
【０１１９】
（ｉ）医学的オンコロジーにおいて用いられる、抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤／ＤＮＡ損傷剤およびこれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン類(fluoropyrimidines)、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド類、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、並びにタキソイド類、例えばタキソールおよびタキソテール）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えばエピポドフィロトキシン類(epipodophyllotoxins)、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）並びに細胞分化剤（例えばオールトランスレチノイン酸(all-trans-retinoic acid)、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド(fenretinide)）；
【０１２０】
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲンレセプター下方調節剤(downregulator)（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン類（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン）並びに５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
【０１２１】
（ｉｉｉ）癌細胞侵入を阻害する剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能の阻害剤）；
【０１２２】
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（登録商標）］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
【０１２３】
（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Avastin（登録商標）］、化合物、例えば公開された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの）、並びに他の機構により作動する化合物（例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）；
【０１２４】
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、並びに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物；
【０１２５】
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的に向けられるもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス；
【０１２６】
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法方法であって、以下を含むもの、例えば、異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２の置換のための方法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子に向けられた酵素プロドラッグ療法）法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼを用いるもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるための方法、例えば多剤耐性遺伝子療法；並びに
【０１２７】
（ｉｘ）免疫療法であって、以下を含むもの、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex-vivoおよびin-vivo方法、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトした免疫細胞を用いる方法、サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
【０１２８】
以下の表１からの医薬を、好ましくは、しかし排他的にではなく、式Ｉで表される化合物と組み合わせる。
【表１】
【０１２９】
【表２】
【０１３０】
【表３】
【０１３１】
【表４】
【０１３２】
【表５】
【０１３３】
【表６】
【０１３４】
【表７】
【０１３５】
【表８】
【０１３６】
【表９】
【０１３７】
【表１０】
【０１３８】
このタイプの組み合わせ処置を、その処置の個別の成分を、同時に、連続的に、または別個に投薬することにより達成することができる。このタイプの組み合わせ生成物は、本発明の化合物を用いる。
【０１３９】
アッセイ
例に記載する式Ｉで表される化合物を、以下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者が容易に行うことができた（例えば、Dhanabalら、Cancer Res. 59:189-197; Xinら、J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheuら、Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunkら、Dev. Biol. 38:237-248; Gimbroneら、J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosiaら、In Vitro 18:538- 549を参照）。
【０１４０】
Ｍｅｔキナーゼ活性の測定
製造者のデータ（Met、活性、upstate、カタログNo.14-526）に従って、Ｍｅｔキナーゼを、バキュロウイルス発現ベクター中の「Ｎ末端６Ｈｉｓタグ化」組換えヒトタンパク質として、昆虫細胞(Sf21; S. frugiperda)におけるタンパク質産生およびその後のアフィニティークロマトグラフィー精製のために発現させる。
【０１４１】
キナーゼ活性を、種々の入手可能な測定システムを用いて測定することができる。シンチレーション近接法(Sorgら、J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)、フラッシュプレート法またはフィルター結合試験においては、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を、放射性標識したＡＴＰ（３２Ｐ−ＡＴＰ、３３Ｐ−ＡＴＰ）を用いて測定する。阻害化合物が存在する場合には、低下した放射性シグナルを検出することができるかまたは、放射性シグナルを全く検出することができない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術を、アッセイ法として用いることができる(Sillsら、J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。
【０１４２】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特異的なホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。ホスホ抗体は、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗体を用いて、化学発光により検出することができる(Rossら、2002, Biochem. J.)。
【０１４３】
フラッシュプレート法（Ｍｅｔキナーゼ）：
用いる試験プレートは、Perkin Elmer製の９６ウェルのFlashplate（登録商標）マイクロタイタープレート（カタログNo. SMP200）である。以下に記載するキナーゼ反応の成分を、アッセイプレート中にピペットする。Ｍｅｔキナーゼおよび基質ポリＡｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ｐＡＧＬＴ、６：２：５：１）を、試験物質の存在下および不存在下で、１００μｌの合計容積において、放射性標識３３Ｐ−ＡＴＰと共に、３時間室温にてインキュベートする。反応を、１５０μｌの６０ｍＭのＥＤＴＡ溶液を用いて終了させる。室温でさらに３０分間インキュベートした後に、上清を、吸引しながら濾別し、ウェルを、各々の回において２００μｌの０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。結合した放射性の測定を、シンチレーション測定器(Topcount NXT, Perkin-Elmer)により行う。
【０１４４】
用いる最大値（full value）は、阻害剤を伴わないキナーゼ反応である。これは、ほぼ６０００〜９０００ｃｐｍの範囲内にあるはずである。用いる薬理学的なゼロ値は、０．１ｍＭの最終濃度のスタウロスポリンである。阻害値（ＩＣ５０）を、ＲＳ１＿ＭＴＳプログラムを用いて決定する。
【０１４５】
ウェルあたりのキナーゼ反応条件：
３０μｌのアッセイ緩衝液
１０μｌの１０％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の試験するべき物質
１０μｌのＡＴＰ（最終濃度１μＭ、０．３５μＣｉの冷３３Ｐ−ＡＴＰ）
５０μｌのアッセイ緩衝液中のＭｅｔキナーゼ／基質混合物；（１０ｎｇの酵素／ウェル、５０ｎｇのｐＡＧＬＴ／ウェル）
【０１４６】
用いる溶液：
−アッセイ緩衝液：
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ
３ｍＭの塩化マグネシウム
３μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム
３ｍＭの塩化マンガン（ＩＩ）
１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）
ｐＨ＝７．５（水酸化ナトリウムを用いて調整）
【０１４７】
−停止溶液：
６０ｍＭのTitriplex III（ＥＤＴＡ）
−３３Ｐ−ＡＴＰ：Perkin-Elmer；
−Ｍｅｔキナーゼ：Upstate, カタログNo. 14-526, Stock１μｇ／１０μｌ；比活性９５４Ｕ／ｍｇ；
−ポリ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ、６：２：５：１：SigmaカタログNo. P1152
【０１４８】
インビボ試験
実験手順：雌のＢａｌｂ／Ｃマウス（ブリーダー：Charles River Wiga）は、到着時に５週齢であった。これらを、７日間本発明者らの維持条件に順応させた。その後、各々のマウスに、１００μｌのＰＢＳ（Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含まない）中の４００万個のＴＰＲ−Ｍｅｔ／ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、骨盤領域に皮下注射した。５日後、各々の群の９匹のマウスが、１１０μｌ（範囲：５５〜１６５）の平均腫瘍容積を有するように動物を３つの群に無作為に分けた。１００μｌのビヒクル（０．２５％のメチルセルロース／１００ｍＭの酢酸緩衝液、ｐＨ５．５）を、毎日対照群に投与し、ビヒクル（容積は同様に１００μｌ／動物であった）に溶解した２００ｍｇ／ｋｇの「Ａ５６」または「Ａ９１」を、各々の場合において胃管により、毎日処置群に投与した。９日後、対照は、１５３０μｌの平均容積を有しており、実験を終了した。
【０１４９】
腫瘍容積の測定：長さ（Ｌ）および幅（Ｂ）を、Vernierキャリパーを用いて測定し、腫瘍容積を、式Ｌ×Ｂ×Ｂ／２から計算した。
維持条件：ケージあたり４匹または５匹の動物、市販のマウスフード(Sniff)で飼育した。
【０１５０】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用的な精製操作(work-up)」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを所要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調節し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学的イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
ＨＰＬＣ方法：
方法Ａ：勾配：４．５分／流：３ｍｌ／分、９９：０１〜０：１００
水＋０．１％（容積）のＴＦＡ：アセトニトリル＋０．１％（容積）のＴＦＡ
０．０〜０．５分：９９：０１
０．５〜３．５分：９９：０１?０：１００
３．５〜４．５分：０：１００
カラム：Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6
波長：２２０ｎｍ
【０１５２】
方法Ｂ：勾配：４．２分／流：２ｍｌ／分、９９：０１〜０：１００
水＋０．１％（容積）のＴＦＡ：アセトニトリル＋０．１％（容積）のＴＦＡ
０．０〜０．２分：９９：０１
０．２〜３．８分：９９：０１?０：１００
３．８〜４．２分：０：１００
カラム：Chromolith Performance RP18e；長さ１００ｍｍ、内径３ｍｍ波長：２２０ｎｍ
滞留時間Ｒｔ．、単位［分］。
【０１５３】
合成例
用いたピリダジノン類は、これらが商業的に入手できないかまたは合成が明確に記載されていない場合には、一般的にW. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342の方法により調製した。
【０１５４】
出発物質の調製：
クロロギ酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−イル二塩酸塩の調製
【化３】
３７０ｇの塩化水素を、７１２ｇ（４．５０ｍｏｌ）の３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オールを８．０ｌのアセトニトリルに溶解した溶液中に、外部の冷却を伴って通じ、懸濁液を室温にて１８時間撹拌する。その後、１２００ｇ（６．０７ｍｏｌ）のクロロギ酸トリクロロメチルを、２〜１０℃の内部温度にて冷却しながら滴加し、その後、得られた懸濁液を３５℃の内部温度にて穏和に加温しながら３日間撹拌する。反応混合物を吸引により濾過し、２ｌのアセトニトリルおよび２ｌのジエチルエーテルで洗浄し、真空において乾燥する：クロロギ酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−イル二塩酸塩、無色結晶として；融点２４９℃（分解）。
【０１５５】
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
【化４】
７００ｇ（７．６１ｍｏｌ）のグリオキシル酸一水和物を、９６５ｇ（６．１８ｍｏｌ）の３，５−ジフルオロアセトフェノンを１．５ｌの酢酸に溶解した溶液中に分割して導入する。得られた溶液を９５℃にて１８時間加熱する。混合物を３０℃に放冷し、７ｌの水および６３５ｍｌ（１３．１ｍｏｌ）の水酸化ヒドラジニウムを連続的に加える。反応混合物を９５℃にて４時間撹拌する。混合物を６０℃に放冷し、得られた沈殿物を吸引により濾別し、５ｌの水で洗浄する。残留物を５ｌの酢酸に溶解し、撹拌しながら９５℃にて３時間加熱する。混合物を８０℃に放冷し、５ｌの水を加え、混合物を２０℃に冷却する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、３ｌの水で洗浄し、真空において乾燥する：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、帯黄色結晶として；ＥＳＩ ２０９；融点２３０℃。
【０１５６】
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの代替の調製
【化５】
６．０４ｇ（３９．７ｍｍｏｌ）の３，６−ジクロロピリダジン、７．５２ｇ（４６．７ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロボロン酸、５．０８ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムおよび５００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを１５０ｍｌのエタノールおよび２１．５ｍｌの水に懸濁させた懸濁液を、窒素の下で１００℃にて５時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルを加え、混合物を濾過する。濾液を水と酢酸エチルとの間で分割する。活性炭を有機相に加え、混合物を濾過し、濾液を５０ｍｌの容量に濃縮する。１００ｍｌのヘプタンを加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、ヘプタンで洗浄し、真空において乾燥する：３−クロロ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリダジン、淡い茶色の結晶として；ＥＳＩ ２２７。
【０１５７】
５００ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）の３−クロロ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリダジンを５ｍｌの水および５ｍｌのギ酸に懸濁させた懸濁液を、沸騰にて１８時間加熱する。混合物を放冷し、３２％の水性水酸化ナトリウム溶液を用いて中和する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する。粗生成物を２−プロパノールから再結晶する：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、帯黄色結晶として。
【０１５８】
２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
【化６】
５１１ｇ（３．７０ｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび６３５ｇ（３．７０ｍｏｌ）の３−ニトロベンジルクロリドを、７６７ｇ（３．６９ｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを５．０ｌの１−メチル−２−ピロリドンに溶解した溶液に加える。得られた懸濁液を、４０℃にて２時間および７０℃にて４時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を吸引により濾過し、濾液を４０ｌの水に３０分にわたり撹拌しながら加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄する。残留物をアセトンから再結晶する：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ニトロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、帯黄色結晶として；ＥＳＩ ３４４；融点１７０℃。
【０１５９】
５８０ｇの活性炭上の水湿潤パラジウムを、１１５７ｇ（３．３７ｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ニトロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを２４ｌのＴＨＦに溶解した溶液に加え、混合物を室温および大気圧にて水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて４ｌの容量とする。得られた沈殿物を吸引により濾別する：２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、無色結晶として；ＥＳＩ ３１４；融点１７８℃。さらなる生成物を、濃縮、吸引による濾過および２−プロパノールからの再結晶により母液から得る。
【０１６０】
２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの代替の調製
【化７】
２．８３ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の３−アミノベンジルアルコールおよび５．９６ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、３．１２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを８０ｍｌのＴＨＦに懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液に加え、混合物を室温にて３０分間撹拌する。懸濁液を０℃に冷却し、４．６５ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴加する。反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を５０ｍｌのイソプロパノール中で加熱し、放冷する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空において乾燥する：２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、無色結晶として。
【０１６１】
｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（「Ａ０」）の調製
【化８】
３５２ｇ（１．２０ｍｏｌ）のクロロギ酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−イル二塩酸塩を、３１３ｇ（１．００ｍｏｌ）の２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを１０ｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加える。その後、２４２ｍｌ（３．００ｍｏｌ）のピリジンを、外部から冷却しながら（最高の内部温度は２０℃）得られた懸濁液に滴加する。反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。それを次に、５ｌの氷水および３ｌのジクロロメタン中に注入し、濃水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性のｐＨに調整する。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を酢酸エチルから再結晶する：｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（「Ａ０」）、無色結晶として；ＥＳＩ ４９８；融点１３４℃。
【０１６２】
｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルの代替の調製
【化９】
６００ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の炭酸ビス（トリクロロメチル）および２．１０ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１．５５ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）の２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを２０ｍｌのジクロロメタンに溶解した、０℃に保持した溶液に連続的に加える。次に、８５０ｍｇ（５．３７ｍｍｏｌ）の３−（Ｎ−メチルピペラジン）プロパン−１−オールを加え、反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を、１Ｎ ＮａＯＨとジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、無色結晶として。
【０１６３】
｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルの代替の調製
【化１０】
１．０３ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ）のピリジンおよび１．４６ｍｌ（１２．８ｍｌ）の塩化トリクロロアセチルを、４．０ｇ（１２．８ｍｏｌ）の２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを２５ｍｌのジクロロメタンに懸濁させた、０℃に保持した懸濁液に加え、混合物を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を、ジクロロメタンと０．５Ｎ ＨＣｌとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる：２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝アセトアミド、無色結晶として；ＥＳＩ ４５８。
【０１６４】
２．９４ｇ（１９ｍｍｏｌ）の３−（Ｎ−メチルピペラジン）プロパン−１−オールおよび２．６３ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、５．６８ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝アセトアミドを２５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した溶液に加え、混合物を１００℃にて２０時間撹拌する。５０ｍｌの水を反応混合物に加え、それを次にジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、無色結晶として。
【０１６５】
｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルの代替の調製
【化１１】
５０ｍｌのアセトンおよび４．００ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、１．０３ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを５０ｍｌの水に溶解した溶液に撹拌しながら加え、混合物を６４℃に加熱する。３．００ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸３−クロロプロピルを撹拌しながら加える。混合物を室温に放冷し、得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄する。粗生成物をアセトンから再結晶する：｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−クロロプロピル、無色結晶として；ＥＳＩ ４３４。
【０１６６】
２５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−クロロプロピルおよび５７７ｍｇ（５．７６ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンを５ｍｌの１−ブタノールに溶解した溶液を、１２０℃にて４時間加熱する。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、酢酸エチルから再結晶する：｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、無色結晶として。
【０１６７】
｛３−［３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（「Ａ０ａ」）を、上記の合成方法と同様にして調製する。
【０１６８】
最終的な化合物の調製：
例１
｛３−［６−チオキソ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（「Ａ１」）の調製
【化１２】
４９８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルおよび２２２ｍｇの五硫化二リンを５ｍｌのトルエンに懸濁させた懸濁液を、沸騰にて７０時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンおよび０．１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液を加える。この混合物を珪藻土を通して濾過した後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製する：｛３−［６−チオキソ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルギ酸塩、黄色固体として；ＥＳＩ ５１４。
【０１６９】
【数１】
【０１７０】
同様の手順により、化合物
｛３−［６−チオキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルギ酸塩（「Ａ２」）（ＥＳＩ ５３２）
が得られる。
【０１７１】
例２
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン（「Ａ３」）の調製
【化１３】
６．５２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、４．１６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび４．７４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル安息香酸メチルを６０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、得られた懸濁液を室温にて２０時間撹拌する。水を反応混合物に加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］安息香酸メチル、無色結晶として；ＥＳＩ ３５７。
【０１７２】
２５ｍｌの１Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液を、６．６３ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］安息香酸メチルを８０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を沸騰にて１８時間加熱する。反応混合物を約８０ｍｌの容量に濃縮し、３７％水性塩酸を用いて酸性化する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］安息香酸、無色結晶として；ＥＳＩ ３４３。
【０１７３】
１．７４ｇ（９．１０ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）および１．０７ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を、２．４０ｇ（７．００ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］安息香酸および０．４８５ｍｌ（７．０ｍｍｏｌ）のプロパルギルアミンを２８ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を水に加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−プロパ−２−イニルベンズアミド、帯黄色結晶として；ＥＳＩ ３８０。
【０１７４】
８００ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）の五硫化二リンを、７５９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−プロパ−２−イニルベンズアミドを４ｍｌのトルエンに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を９０℃にて２０時間加熱する。混合物を放冷し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および石油エーテル／ジクロロメタン４：１を加え、有機相を分離する。水性相を、石油エーテル／ジクロロメタン４：１でさらに３時間抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン（「Ａ３」）、黄色固体として；ＥＳＩ ４１２。
【０１７５】
【数２】
【０１７６】
同様の手順により、化合物６−（３−クロロフェニル）−２−［３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン（「Ａ４」）、ＥＳＩ ４１０が得られる。
【０１７７】
例３
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ピペリジン−４−イルメチルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン（「Ａ５」）の調製
【化１４】
【０１７８】
２３５ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および３３４ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）を、４５８ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］安息香酸および３２７ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルからニトロメタン／カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの反応およびその後の水素化によりWO00/59502またはWO2006/019768と同様にして調製した］を５ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を室温にて１８時間撹拌する。水を反応混合物に加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：４−（３−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、無色固体として；ＥＳＩ ５８３。
【０１７９】
デス−マーチンペルヨージナンをジクロロメタンに溶解した１５％溶液０．９５ｍｌを、８６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４−（３−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加え、混合物を室温にて１時間撹拌する。１５ｍｌの水、１５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および１５ｍｌの１０％水性チオ硫酸ナトリウム溶液を、反応混合物に加える。室温にて１５分間撹拌した後、有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる：４−（３−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾイルアミノ｝−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、無色固体として；ＥＳＩ ５８１。
【０１８０】
９２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−（３−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾイルアミノ｝−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１２８ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアホスフェタン（Lawessonの試薬）を５ｍｌのトルエンに懸濁させた懸濁液を、１１０℃に加熱し、得られた溶液をこの温度にて１８時間撹拌する。混合物を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンを加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。黄色油である残留物を、ジオキサン中の５ｍｌの４Ｎ ＨＣｌに溶解し、室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによりクロマトグラフィー分離する。生成物含有画分を蒸発させ、凍結乾燥する：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ピペリジン−４−イルメチルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン（「Ａ５」）トリフルオロ酢酸塩、黄色凍結乾燥物(lyophilisate)として；ＥＳＩ ４９５。
【０１８１】
【数３】
【０１８２】
例４
２−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン（「Ａ６」）の調製
【化１５】
６．５２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、４．５２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび５．０６ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３−（３−ブロモメチルフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（W. W. K. R. Mederski et al, Tetrahedron 55, 1999, 12757-12770の方法により調製した）を４０ｍｌの１−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）に溶解した溶液に加え、得られた懸濁液を室温にて１８時間撹拌する。水を反応混合物に加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。粗生成物を２−プロパノールから再結晶する：６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、わずかに帯黄色の結晶として；ＥＳＩ ３９９。
【０１８３】
２ｍｌの酢酸、２ｍｌの水および６ｇのラネーニッケルを、６．００ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）の６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを６０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を室温および大気圧にて４４時間水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。結晶質の残留物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で沸騰させる。混合物を放冷し、固体を吸引により濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。残留物を真空において乾燥し：放冷する。３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジニウム酢酸塩、無色結晶として；ＥＳＩ ３５９。
【０１８４】
１．３１ｍｌ（１１．０ｍｍｏｌ）の３−エトキシメタクロレインおよび２．０４ｍｌ（１１．０ｍｍｏｌ）のメタノールに溶解した３０％ナトリウムメトキシド溶液を、４．１８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジニウム酢酸塩を４０ｍｌのメタノールに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を５０℃にて１８時間加熱する。混合物を放冷し、得られた沈殿物を吸引により濾別し、メタノールで洗浄し、真空において乾燥する：２−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、無色結晶として；ＥＳＩ ４０９。
【０１８５】
【数４】
【０１８６】
五硫化リンとの反応を、例１と同様にして行う。
【０１８７】
薬理学的データ
Ｍｅｔキナーゼ阻害（酵素アッセイ）
【表１１】
【０１８８】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１８９】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１９０】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１９１】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１９２】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１９３】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１９４】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１９５】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬を調製するために用いることができるものを見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、キナーゼ、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する化合物および化合物の使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに当該化合物の、キナーゼにより誘発された疾患の処置のための使用に関する。
特に、本発明は、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する化合物および化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞調節を行う主要な機構の１つは、膜を横切る細胞外シグナルの伝達によるものであり、これは次いで細胞内で生化学的経路を調整する。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子ごとに伝播され、最終的に細胞応答をもたらす１つの経過を表す。これらのシグナル伝達カスケードは、高度に調節され、しばしば重複するが、これは、多種のプロテインキナーゼおよびホスファターゼの存在から明白である。タンパク質のリン酸化は、主にセリン、スレオニンまたはチロシン残基において発生し、したがって、プロテインキナーゼは、リン酸化部位のこれらの特異性によって分類される。即ちセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼである。
【０００４】
リン酸化が細胞内でのこのような普遍的なプロセスであるため、また細胞表現型がこれらの経路の活性により大きく影響されるため、多数の疾患状態および／または疾患が、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化または機能的な変異のいずれかに起因すると、現在考えられている。したがって、これらのタンパク質およびこれらの活性を調整することができる化合物を特徴づけするために、顕著な注意が向けられた（概説については、Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279を参照）。
【０００５】
ヒト発癌におけるレセプターチロシンキナーゼＭｅｔの役割およびＨＧＦ（肝細胞増殖因子）依存性Ｍｅｔ活性化を阻害する可能性は、S. Berthou et al.により、Oncogene、第２３巻、No. 31, ５３８７〜５３９３頁(2004)に記載されている。この中に記載されているピロール−インドリン化合物である阻害剤ＳＵ１１２７４は、癌に対処するのに潜在的に適する。
癌療法のための他のＭｅｔキナーゼ阻害剤は、J.G. Christensen et al.により、Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55に記載されている。
【０００６】
癌に対処するための他のチロシンキナーゼ阻害剤は、H. Hov et al.によりClinical Cancer Research第１０巻、6686-6694 (2004)に報告されている。インドール誘導体である化合物ＰＨＡ−６６５７５２は、ＨＧＦレセプターｃ−Ｍｅｔを標的とする。さらに、ＨＧＦおよびＭｅｔが癌の種々の形態の悪性のプロセス、例えば多発性骨髄腫に顕著な寄与をなすことが、当該文献中で報告されている。
【０００７】
したがって、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ、特にＭｅｔキナーゼによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する小化合物の合成が所望されており、本発明の目的である。
【０００８】
本発明の化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に十分に耐容されることが見出された。
【０００９】
本発明は特に、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに哺乳類におけるＭｅｔキナーゼにより誘発された疾患および愁訴、例えば血管形成、癌、腫瘍形成、成長および増殖(propagation)、動脈硬化、眼の疾患、例えば年齢により誘発された黄斑変性症、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶、代謝性疾患および免疫系の疾患、また自己免疫性疾患、肝硬変、糖尿病および血管の疾患、また不安定性および浸透性などを処置するためのこれらの使用方法に関する。
【００１０】
固形腫瘍、特に迅速に成長する腫瘍を、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤で処置することができる。これらの固形腫瘍には、単球性白血病、脳腫瘍、尿生殖器腫瘍、リンパ系腫瘍、胃癌、喉頭癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌が含まれる。
【００１１】
本発明は、調節されていない、または乱れたＭｅｔキナーゼ活性と関連する疾患を防止および／または処置するための、Ｍｅｔキナーゼを調節、調整または阻害するための方法を対象とする。特に、式Ｉで表される化合物を、特定の形態の癌を処置するにあたり用いることもできる。式Ｉで表される化合物をさらに、特定の既存の癌化学療法において相加的な、または相乗的な効果を提供するために用いることができ、かつ／または特定の既存の癌化学療法および放射線療法の有効性を回復するために用いることができる。
【００１２】
式Ｉで表される化合物をさらに、Ｍｅｔキナーゼの単離および活性または発現の調査のために用いることができる。さらに、これらは特に、調節されていない、または乱れたＭｅｔキナーゼ活性と関連する疾患についての診断法において用いるのに適する。
【００１３】
本発明の化合物が異種移植腫瘍モデルにおいてインビボで抗増殖性作用を有することを、示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖性疾患を有する患者に投与して、例えば腫瘍成長を阻害し、リンパ球増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復などによる移植片拒絶または神経学的損傷を阻害する。本発明の化合物は、予防的または治療的目的に適する。本明細書中で用いる用語「処置」は、疾患の防止と既存の状態の処置との両方を指すのに用いられる。増殖の防止は、明白な疾患が発生する前に本発明の化合物を投与することによって達成され、これは例えば腫瘍の成長を防止し、転移性増殖を防止し、心血管手術に関連する再狭窄を軽減するためなどに行う。あるいはまた、患者の臨床的症状を安定化するかまたは改善することによって進行中の疾患を治療するために、当該化合物が用いられる。
【００１４】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のために重要であり、ここでこれらは、ヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。
【００１５】
本発明の化合物での処置に対する特定の細胞の感受性を、インビトロ試験により決定することができる。典型的に、細胞の培養物を、本発明の化合物と、種々の濃度において、活性剤が細胞死を誘発するかまたは遊走を阻害するのを可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたり、混ぜ合わせる。インビトロ試験を生検試料から培養された細胞を用いて行うことができる。次に、処理の後に残留する生細胞を計数する。
【００１６】
用量は、用いる特定の化合物、特定の疾患、患者の状況などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には標的組織中の所望されない細胞集団を減少させ、同時に患者の生存能を維持するのに顕著に十分である。処置を一般的に、顕著な減少、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の減少が発生するまで継続し、本質的に所望されない細胞が身体中でもはや検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１７】
シグナル伝達経路を同定するため、および種々のシグナル伝達経路間の相互作用を検出するために、種々の科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおけるいくつかの段階の決定のために、相互作用する化合物を用いて、シグナルを調整させることができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／または細胞培養モデルにおける、または本出願において述べる臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として、用いることができる。
【００１８】
キナーゼ活性の測定は、当業者に十分知られている手法である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, ３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を用いるキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献中に記載されている（例えば、Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, １４５３５頁）。
【００１９】
キナーゼ阻害剤を同定するために、種々のアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰでの放射活性リン酸化を、測定する。阻害化合物の存在下では、低減された放射活性シグナルが検出可能であるか、またはシグナルは完全に検出不能である。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として適する（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【００２０】
他の非放射活性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のホスホ−抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を用いて、ケモルミネセンス（chemoluminescence）により検出することができる(Ross et al., 2002, Biochem. J.)。
【００２１】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除に関連する多くの疾患がある。関連する状態には、以下のものが含まれるが、これらには限定されない。本発明の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走があり、例えば新生内膜閉塞性病変の場合などにおけるように、当該血管を通過する制限された血流をもたらす種々の状態の処置に適する。対象となる閉塞性移植血管疾患には、アテローム硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植血管狭窄症、吻合部周囲の(peri-anastomatic)補綴再狭窄、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などが含まれる。
【００２２】
従来技術
癌に対処するためのジヒドロピリダジノン類は、WO 03/037349 A1に記載されている。
免疫系の疾患、虚血性および炎症性疾患を処置するための他のピリダジン類は、EP 1 043 317 A1およびEP 1 061 077 A1から知られている。
EP 0 738 716 A2およびEP 0 711 759 B1には、殺真菌薬および殺虫剤としての他のジヒドロピリダジノン類およびピリダジノン類が記載されている。
他のピリダジノン類は、US 4,397,854において強心薬として記載されている。
特開昭57-95964号公報には、他のピリダジノン類が開示されている。
【発明の概要】
【００２３】
本発明は、式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、Ｈｅｔ、またはフェニル、ナフチルもしくはビフェニルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｃ（Ｒ３）２ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＨｅｔ１、Ｈｅｔおよび／またはＣＯＡにより単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
【００２４】
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル
（ここで、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基により置き換えられていてもよい）
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキル
を示し、
【００２５】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈｅｔ１、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｓ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｓ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、−ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、−ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯＨｅｔもしくはＣＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されていてもよく、
【００２６】
Ｈｅｔ１は、Ａ、ＯＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環
または１〜５個のＮ原子を有する単環式の不飽和複素環
を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３、４または５を示す、
で表される化合物、ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物に関する。
【００２７】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物の用語は、相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
【００２８】
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２９】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を生じる、医薬の、または薬学的に活性な成分の量を示す。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００３０】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００３１】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩、ならびに、請求項１〜１６に記載の式Ｉで表される化合物、ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
式中、Ｒ１は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｒ２−ＣＨＬ−Ｒ３ ＩＩＩ
式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、
【００３２】
ｂ）ラジカルＲ２を他のラジカルＲ２に、アミノ基をアシル化することにより変換し、
あるいは
ｃ）これらを、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより、これらの機能的誘導体の１種から遊離させ、
かつ／または
式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３３】
本明細書中、ラジカルＲ１、Ｒ２およびＲ３は、他に明確に述べない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
表現「カルバモイル」は「アミノカルボニル」を意味し、逆もまた同様である。
【００３４】
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００３５】
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
環状アルキル（シクロアルキル）は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００３６】
Ｒ１は、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ピペリジニルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）ウレイド］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（３−ジエチルアミノプロポキシカルボニルアミノ）フェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００３７】
Ｒ１は、特に好ましくはＨａｌにより単置換、二置換、三置換または四置換されているフェニルを示す。
Ｒ１は、極めて特に好ましくは３，４，５−トリフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−クロロフェニルを示す。
【００３８】
Ｒ２は、好ましくは３位においてＮＲ３ＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１またはＨｅｔにより単置換されているフェニルを示す。
Ｒ２は、特に好ましくはＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１またはＨｅｔにより単置換されているフェニルを示す。
Ｒ３は、好ましくはＨ、メチルまたはエチル、特に好ましくはＨを示す。
【００３９】
ＨｅｔおよびＨｅｔ１は、例えば、各々の場合において互いに独立しておよび他の置換基とは関係なく、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００４０】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１は、したがって、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルを示すことができる。
【００４１】
Ｈｅｔは、好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の芳香族複素環を示す。
Ｈｅｔは、特に好ましくは、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよい。
【００４２】
Ｈｅｔ１は、好ましくは１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環；極めて特に好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、この各々は、Ａにより単置換または二置換されていてもよい。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
【００４３】
本発明を通して、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であっても異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、従って種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００４４】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述のラジカルが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｉにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００４５】
Ｉａにおいて、Ｒ１は、Ｈａｌにより単置換、二置換、三置換または四置換されているフェニルを示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ２は、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１またはＨｅｔにより単置換されているフェニルを示し；
Ｉｃにおいて、Ｒ３は、Ｈを示し；
【００４６】
Ｉｄにおいて、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく；
【００４７】
Ｉｅにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の芳香族複素環を示し；
Ｉｆにおいて、Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し；
【００４８】
Ｉｇにおいて、Ｈｅｔは、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよく；
Ｉｈにおいて、Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、これらの各々は、Ａにより単置換または二置換されていてもよく；
【００４９】
Ｉｉにおいて、Ｒ１は、Ｈａｌにより単置換、二置換、三置換または四置換されているフェニルを示し、
Ｒ２は、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１またはＨｅｔにより単置換されているフェニルを示し、
Ｒ３は、Ｈを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し；
【００５０】
Ｉｊにおいて、Ｒ１は、Ｈａｌにより単置換、二置換、三置換または四置換されているフェニルを示し、
Ｒ２は、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１またはＨｅｔにより単置換されているフェニルを示し、
Ｒ３は、Ｈを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔは、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、これらの各々は、Ａにより単置換または二置換されていてもよい；
ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのこれらの混合物を含む。
【００５１】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には前述の反応に適する周知の反応条件の下で、製造される。また、ここで、ここではこれ以上詳細には述べない自体公知の変法を用いることができる。
【００５２】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により調製することができる。
用いる式ＩＩで表されるピリダジノン類は、商業的に入手できない場合には、一般的にW. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342の方法により調製する。
【００５３】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば１〜６個のＣ原子を有する活性化エステル、イミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。
【００５４】
反応を、一般的に、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で行う。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩を加えることがまた、好ましい場合がある。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°である。
【００５５】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００５６】
さらに、ラジカルＲ２を他のラジカルＲ２に変換することにより、例えばニトロ基をアミノ基に還元することにより（例えば不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中でのラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上での水素化により）、式Ｉで表される化合物を他の式Ｉで表される化合物に変換することが、可能である。
【００５７】
さらに、遊離のアミノ基を、酸塩化物もしくは無水物を用いる慣用の方法においてアシル化するか、または、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０°〜＋３０°の温度にて、非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができる。
【００５８】
式Ｉで表される化合物をさらに、加溶媒分解、特に加水分解によって、または水素化分解によってこれらをこれらの官能的誘導体から遊離させることにより、得ることができる。
【００５９】
加溶媒分解または水素添加分解に好ましい出発物質は、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、ＮＨ２基の代わりにＮＨＲ’基（式中Ｒ’はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺである）を含む物質である。
【００６０】
好ましいのは、さらに、水酸基のＨ原子の代わりに水酸保護基を担持している出発物質、例えば式Ｉに適合するが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ’’Ｏ−フェニル基（式中Ｒ’’は水酸保護基である）を含む物質である。
【００６１】
また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に切断して除去することができる。
【００６２】
「アミノ保護基」の用語は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。
【００６３】
「アシル基」の用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、ならびに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；ならびにアリールスルホニル、例えばＭｔｒ、ＰｂｆおよびＰｍｃである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００６４】
「水酸保護基」の用語は、同様に一般的な用語において知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。これらは、所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるため、水酸保護基の性質および大きさは、重要ではない；１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。水酸保護基の例は、特に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸中のＣＯＯＨ基は、好ましくは、これらのｔｅｒｔ−ブチルエステル類（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））の形態で保護されている。
【００６５】
式Ｉで表される化合物を、（用いられる保護基に依存して、）例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、これらの官能的誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えばカルボン酸類、例えば酢酸、エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド類、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。切断のための反応温度は、有利には、約０〜約５０°、好ましくは１５〜３０°（室温）である。
【００６６】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０°で切断して除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０°で切断して除去することができる。
【００６７】
トリチル基を、アミノ酸ヒスチジン、アスパラギン、グルタミンおよびシステインを保護するために用いる。これらは、所望の最終生成物に依存して、ＴＦＡ／１０％のチオフェノールを用いて切断して除去され；トリチル基は、すべての前述のアミノ酸から切断して除去される；ＴＦＡ／アニソールまたはＴＦＡ／チオアニソールを用いる際に、Ｈｉｓ、ＡｓｎおよびＧｌｎのトリチル基のみが切断して除去されるが、これは、Ｃｙｓ側鎖上に残留する。
Ｐｂｆ（ペンタメチルベンゾフラニル）基を用いて、Ａｒｇを保護する。これを、例えばジクロロメタン中のＴＦＡを用いて切断して除去する。
【００６８】
水素添加分解的に除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理により、切断して除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素添加分解を、一般的には、約０〜１００°の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０°および１〜１０バールにおいて行う。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０°で、良好に成功する。
【００６９】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００７０】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、酸付加塩を生成することができる。
【００７１】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００７２】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００７３】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７４】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。
【００７５】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００７６】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００７７】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００７８】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することにより、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００７９】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００８０】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００８１】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこれらの混合物を含む）、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００８２】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。
【００８３】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。
【００８４】
経口投与のために適合された医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、投与することができる。
【００８５】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより、製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【００８６】
カプセルを、上記のように散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。
【００８７】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、処方する。
【００８８】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより、調製する。散剤混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【００８９】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
【００９０】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより、処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【００９１】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することにより、調製することができる。
【００９２】
式Ｉで表される化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な機能性誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層の小胞、大きい単層の小胞、および多層の小胞の形態で、投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【００９３】
式Ｉで表される化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な機能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【００９４】
経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【００９５】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【００９６】
目への局所的適用のために適合された医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【００９７】
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入により、投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【００９８】
吸入による投与のために適合された医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生し得る。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【００９９】
非経口投与のために適合された医薬処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、これにより処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、が含まれる。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵してもよい。処方により製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１００】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１０１】
式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、腫瘍性成長、例えば結腸癌または乳癌の処置のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、したがって合計の日用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【０１０２】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、互変異性体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１０３】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１０４】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、式Ｉで表される化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む。
【０１０５】
使用
本発明の化合物は、哺乳類のための、特にヒトのための、チロシンキナーゼにより誘発された疾患の処置における医薬活性成分として適する。これらの疾患には、固形腫瘍、眼性血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）の成長を促進する腫瘍細胞、病理学的血管新生（または血管形成）の増殖が含まれる。
【０１０６】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、癌の処置または防止のための医薬を調製するための使用を包含する。処置のために好ましい癌腫は、脳腫瘍、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群に由来する。癌の好ましい形態の他の群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【０１０７】
また、包含されるのは、本発明の請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、血管形成が関与する疾患を処置または防止するための医薬を調製するための使用である。
血管形成が関係するこのような疾患は、眼の疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症などである。
【０１０８】
式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物を、炎症性疾患を処置または防止するための医薬を調製するために用いることもまた、本発明の範囲内にある。このような炎症性疾患の例には、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏症応答などが含まれる。
【０１０９】
また、包含されるのは、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、哺乳類におけるチロシンキナーゼにより誘発された疾患またはチロシンキナーゼにより誘発された状態を処置するかまたは防止するための医薬を調製するための使用であり、ここでこの方法に対して、本発明の化合物の治療的に有効な量を、このような処置を必要とする疾患を有する哺乳類に投与する。治療的な量は、特定の疾患によって変動し、過度の努力を伴わずに当業者により決定することができる。
【０１１０】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、網膜血管化を処置または防止するための医薬を調製するための使用を包含する。
眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および年齢により誘発された黄斑変性症を処置または防止するための方法は、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏症応答の処置または防止、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病からの骨の病態の処置または防止のための使用もまた、同様に本発明の範囲内にある。
【０１１１】
表現「チロシンキナーゼにより誘発された疾患または状態」は、１種または２種以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病理学的状態に言及する。チロシンキナーゼは、直接または間接的に、種々の細胞活動のシグナル伝達経路に関与し、当該細胞活動には、増殖、付着および移動ならびに分化が含まれる。チロシンキナーゼ活性と関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍、眼の血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）の成長を促進する病理学的血管新生が含まれる。
【０１１２】
式Ｉで表される化合物を、癌、特に迅速に成長する腫瘍を処置するために、患者に投与することができる。
したがって、本発明は、式Ｉで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する疾患を処置するための医薬を調製するための使用に関する。
【０１１３】
好ましいのは、ここではＭｅｔキナーゼである。
好ましいのは、式Ｉで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、請求項１に記載の化合物によりチロシンキナーゼを阻害することによって影響される疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
【０１１４】
特に好ましいのは、請求項１に記載の化合物によるＭｅｔキナーゼの阻害によって影響される、疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
特に好ましいのは、疾患が固形腫瘍である疾患を処置するための使用である。
【０１１５】
固形腫瘍は、好ましくは肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および／または喉頭の腫瘍の群から選択される。
固形腫瘍はさらに、好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【０１１６】
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍を処置するための、好ましくは急性脊髄性白血病、慢性脊髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を処置するための使用である。
【０１１７】
式Ｉで表される開示した化合物を、抗癌剤を含む他の既知の治療剤と組み合わせて投与することができる。ここで用いる用語「抗癌剤」は、癌を処置する目的で癌を有する患者に投与されるすべての剤に関する。
【０１１８】
本明細書中で定義した抗癌処置を、単一の療法として適用してもよいか、またはこれは、本発明の化合物に加えて、慣用の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を伴ってもよい。このような化学療法には、１種または２種以上の以下の分類の抗腫瘍剤が含まれ得る：
【０１１９】
（ｉ）医学的オンコロジーにおいて用いられる、抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤／ＤＮＡ損傷剤およびこれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン類(fluoropyrimidines)、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド類、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、並びにタキソイド類、例えばタキソールおよびタキソテール）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えばエピポドフィロトキシン類(epipodophyllotoxins)、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）並びに細胞分化剤（例えばオールトランスレチノイン酸(all-trans-retinoic acid)、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド(fenretinide)）；
【０１２０】
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲンレセプター下方調節剤(downregulator)（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン類（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン）並びに５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
【０１２１】
（ｉｉｉ）癌細胞侵入を阻害する剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能の阻害剤）；
【０１２２】
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（登録商標）］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
【０１２３】
（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Avastin（登録商標）］、化合物、例えば公開された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの）、並びに他の機構により作動する化合物（例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）；
【０１２４】
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、並びに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物；
【０１２５】
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的に向けられるもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス；
【０１２６】
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法方法であって、以下を含むもの、例えば、異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２の置換のための方法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子に向けられた酵素プロドラッグ療法）法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼを用いるもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるための方法、例えば多剤耐性遺伝子療法；並びに
【０１２７】
（ｉｘ）免疫療法であって、以下を含むもの、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex-vivoおよびin-vivo方法、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトした免疫細胞を用いる方法、サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
【０１２８】
以下の表１からの医薬を、好ましくは、しかし排他的にではなく、式Ｉで表される化合物と組み合わせる。
【表１】
【０１２９】
【表２】
【０１３０】
【表３】
【０１３１】
【表４】
【０１３２】
【表５】
【０１３３】
【表６】
【０１３４】
【表７】
【０１３５】
【表８】
【０１３６】
【表９】
【０１３７】
【表１０】
【０１３８】
このタイプの組み合わせ処置を、その処置の個別の成分を、同時に、連続的に、または別個に投薬することにより達成することができる。このタイプの組み合わせ生成物は、本発明の化合物を用いる。
【０１３９】
アッセイ
例に記載する式Ｉで表される化合物を、以下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者が容易に行うことができた（例えば、Dhanabalら、Cancer Res. 59:189-197; Xinら、J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheuら、Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunkら、Dev. Biol. 38:237-248; Gimbroneら、J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosiaら、In Vitro 18:538- 549を参照）。
【０１４０】
Ｍｅｔキナーゼ活性の測定
製造者のデータ（Met、活性、upstate、カタログNo.14-526）に従って、Ｍｅｔキナーゼを、バキュロウイルス発現ベクター中の「Ｎ末端６Ｈｉｓタグ化」組換えヒトタンパク質として、昆虫細胞(Sf21; S. frugiperda)におけるタンパク質産生およびその後のアフィニティークロマトグラフィー精製のために発現させる。
【０１４１】
キナーゼ活性を、種々の入手可能な測定システムを用いて測定することができる。シンチレーション近接法(Sorgら、J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)、フラッシュプレート法またはフィルター結合試験においては、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を、放射性標識したＡＴＰ（３２Ｐ−ＡＴＰ、３３Ｐ−ＡＴＰ）を用いて測定する。阻害化合物が存在する場合には、低下した放射性シグナルを検出することができるかまたは、放射性シグナルを全く検出することができない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術を、アッセイ法として用いることができる(Sillsら、J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。
【０１４２】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特異的なホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。ホスホ抗体は、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗体を用いて、化学発光により検出することができる(Rossら、2002, Biochem. J.)。
【０１４３】
フラッシュプレート法（Ｍｅｔキナーゼ）：
用いる試験プレートは、Perkin Elmer製の９６ウェルのFlashplate（登録商標）マイクロタイタープレート（カタログNo. SMP200）である。以下に記載するキナーゼ反応の成分を、アッセイプレート中にピペットする。Ｍｅｔキナーゼおよび基質ポリＡｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ｐＡＧＬＴ、６：２：５：１）を、試験物質の存在下および不存在下で、１００μｌの合計容積において、放射性標識３３Ｐ−ＡＴＰと共に、３時間室温にてインキュベートする。反応を、１５０μｌの６０ｍＭのＥＤＴＡ溶液を用いて終了させる。室温でさらに３０分間インキュベートした後に、上清を、吸引しながら濾別し、ウェルを、各々の回において２００μｌの０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。結合した放射性の測定を、シンチレーション測定器(Topcount NXT, Perkin-Elmer)により行う。
【０１４４】
用いる最大値（full value）は、阻害剤を伴わないキナーゼ反応である。これは、ほぼ６０００〜９０００ｃｐｍの範囲内にあるはずである。用いる薬理学的なゼロ値は、０．１ｍＭの最終濃度のスタウロスポリンである。阻害値（ＩＣ５０）を、ＲＳ１＿ＭＴＳプログラムを用いて決定する。
【０１４５】
ウェルあたりのキナーゼ反応条件：
３０μｌのアッセイ緩衝液
１０μｌの１０％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の試験するべき物質
１０μｌのＡＴＰ（最終濃度１μＭ、０．３５μＣｉの冷３３Ｐ−ＡＴＰ）
５０μｌのアッセイ緩衝液中のＭｅｔキナーゼ／基質混合物；（１０ｎｇの酵素／ウェル、５０ｎｇのｐＡＧＬＴ／ウェル）
【０１４６】
用いる溶液：
−アッセイ緩衝液：
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ
３ｍＭの塩化マグネシウム
３μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム
３ｍＭの塩化マンガン（ＩＩ）
１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）
ｐＨ＝７．５（水酸化ナトリウムを用いて調整）
【０１４７】
−停止溶液：
６０ｍＭのTitriplex III（ＥＤＴＡ）
−３３Ｐ−ＡＴＰ：Perkin-Elmer；
−Ｍｅｔキナーゼ：Upstate, カタログNo. 14-526, Stock１μｇ／１０μｌ；比活性９５４Ｕ／ｍｇ；
−ポリ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ、６：２：５：１：SigmaカタログNo. P1152
【０１４８】
インビボ試験
実験手順：雌のＢａｌｂ／Ｃマウス（ブリーダー：Charles River Wiga）は、到着時に５週齢であった。これらを、７日間本発明者らの維持条件に順応させた。その後、各々のマウスに、１００μｌのＰＢＳ（Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含まない）中の４００万個のＴＰＲ−Ｍｅｔ／ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、骨盤領域に皮下注射した。５日後、各々の群の９匹のマウスが、１１０μｌ（範囲：５５〜１６５）の平均腫瘍容積を有するように動物を３つの群に無作為に分けた。１００μｌのビヒクル（０．２５％のメチルセルロース／１００ｍＭの酢酸緩衝液、ｐＨ５．５）を、毎日対照群に投与し、ビヒクル（容積は同様に１００μｌ／動物であった）に溶解した２００ｍｇ／ｋｇの「Ａ５６」または「Ａ９１」を、各々の場合において胃管により、毎日処置群に投与した。９日後、対照は、１５３０μｌの平均容積を有しており、実験を終了した。
【０１４９】
腫瘍容積の測定：長さ（Ｌ）および幅（Ｂ）を、Vernierキャリパーを用いて測定し、腫瘍容積を、式Ｌ×Ｂ×Ｂ／２から計算した。
維持条件：ケージあたり４匹または５匹の動物、市販のマウスフード(Sniff)で飼育した。
【０１５０】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用的な精製操作(work-up)」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを所要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調節し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学的イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
ＨＰＬＣ方法：
方法Ａ：勾配：４．５分／流：３ｍｌ／分、９９：０１〜０：１００
水＋０．１％（容積）のＴＦＡ：アセトニトリル＋０．１％（容積）のＴＦＡ
０．０〜０．５分：９９：０１
０．５〜３．５分：９９：０１?０：１００
３．５〜４．５分：０：１００
カラム：Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6
波長：２２０ｎｍ
【０１５２】
方法Ｂ：勾配：４．２分／流：２ｍｌ／分、９９：０１〜０：１００
水＋０．１％（容積）のＴＦＡ：アセトニトリル＋０．１％（容積）のＴＦＡ
０．０〜０．２分：９９：０１
０．２〜３．８分：９９：０１?０：１００
３．８〜４．２分：０：１００
カラム：Chromolith Performance RP18e；長さ１００ｍｍ、内径３ｍｍ波長：２２０ｎｍ
滞留時間Ｒｔ．、単位［分］。
【０１５３】
合成例
用いたピリダジノン類は、これらが商業的に入手できないかまたは合成が明確に記載されていない場合には、一般的にW. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342の方法により調製した。
【０１５４】
出発物質の調製：
クロロギ酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−イル二塩酸塩の調製
【化３】
３７０ｇの塩化水素を、７１２ｇ（４．５０ｍｏｌ）の３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オールを８．０ｌのアセトニトリルに溶解した溶液中に、外部の冷却を伴って通じ、懸濁液を室温にて１８時間撹拌する。その後、１２００ｇ（６．０７ｍｏｌ）のクロロギ酸トリクロロメチルを、２〜１０℃の内部温度にて冷却しながら滴加し、その後、得られた懸濁液を３５℃の内部温度にて穏和に加温しながら３日間撹拌する。反応混合物を吸引により濾過し、２ｌのアセトニトリルおよび２ｌのジエチルエーテルで洗浄し、真空において乾燥する：クロロギ酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−イル二塩酸塩、無色結晶として；融点２４９℃（分解）。
【０１５５】
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
【化４】
７００ｇ（７．６１ｍｏｌ）のグリオキシル酸一水和物を、９６５ｇ（６．１８ｍｏｌ）の３，５−ジフルオロアセトフェノンを１．５ｌの酢酸に溶解した溶液中に分割して導入する。得られた溶液を９５℃にて１８時間加熱する。混合物を３０℃に放冷し、７ｌの水および６３５ｍｌ（１３．１ｍｏｌ）の水酸化ヒドラジニウムを連続的に加える。反応混合物を９５℃にて４時間撹拌する。混合物を６０℃に放冷し、得られた沈殿物を吸引により濾別し、５ｌの水で洗浄する。残留物を５ｌの酢酸に溶解し、撹拌しながら９５℃にて３時間加熱する。混合物を８０℃に放冷し、５ｌの水を加え、混合物を２０℃に冷却する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、３ｌの水で洗浄し、真空において乾燥する：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、帯黄色結晶として；ＥＳＩ ２０９；融点２３０℃。
【０１５６】
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの代替の調製
【化５】
６．０４ｇ（３９．７ｍｍｏｌ）の３，６−ジクロロピリダジン、７．５２ｇ（４６．７ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロボロン酸、５．０８ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムおよび５００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを１５０ｍｌのエタノールおよび２１．５ｍｌの水に懸濁させた懸濁液を、窒素の下で１００℃にて５時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルを加え、混合物を濾過する。濾液を水と酢酸エチルとの間で分割する。活性炭を有機相に加え、混合物を濾過し、濾液を５０ｍｌの容量に濃縮する。１００ｍｌのヘプタンを加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、ヘプタンで洗浄し、真空において乾燥する：３−クロロ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリダジン、淡い茶色の結晶として；ＥＳＩ ２２７。
【０１５７】
５００ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）の３−クロロ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリダジンを５ｍｌの水および５ｍｌのギ酸に懸濁させた懸濁液を、沸騰にて１８時間加熱する。混合物を放冷し、３２％の水性水酸化ナトリウム溶液を用いて中和する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する。粗生成物を２−プロパノールから再結晶する：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、帯黄色結晶として。
【０１５８】
２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
【化６】
５１１ｇ（３．７０ｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび６３５ｇ（３．７０ｍｏｌ）の３−ニトロベンジルクロリドを、７６７ｇ（３．６９ｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを５．０ｌの１−メチル−２−ピロリドンに溶解した溶液に加える。得られた懸濁液を、４０℃にて２時間および７０℃にて４時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を吸引により濾過し、濾液を４０ｌの水に３０分にわたり撹拌しながら加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄する。残留物をアセトンから再結晶する：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ニトロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、帯黄色結晶として；ＥＳＩ ３４４；融点１７０℃。
【０１５９】
５８０ｇの活性炭上の水湿潤パラジウムを、１１５７ｇ（３．３７ｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ニトロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを２４ｌのＴＨＦに溶解した溶液に加え、混合物を室温および大気圧にて水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて４ｌの容量とする。得られた沈殿物を吸引により濾別する：２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、無色結晶として；ＥＳＩ ３１４；融点１７８℃。さらなる生成物を、濃縮、吸引による濾過および２−プロパノールからの再結晶により母液から得る。
【０１６０】
２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの代替の調製
【化７】
２．８３ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の３−アミノベンジルアルコールおよび５．９６ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、３．１２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを８０ｍｌのＴＨＦに懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液に加え、混合物を室温にて３０分間撹拌する。懸濁液を０℃に冷却し、４．６５ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴加する。反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を５０ｍｌのイソプロパノール中で加熱し、放冷する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空において乾燥する：２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、無色結晶として。
【０１６１】
｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（「Ａ０」）の調製
【化８】
３５２ｇ（１．２０ｍｏｌ）のクロロギ酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−イル二塩酸塩を、３１３ｇ（１．００ｍｏｌ）の２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを１０ｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加える。その後、２４２ｍｌ（３．００ｍｏｌ）のピリジンを、外部から冷却しながら（最高の内部温度は２０℃）得られた懸濁液に滴加する。反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。それを次に、５ｌの氷水および３ｌのジクロロメタン中に注入し、濃水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性のｐＨに調整する。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を酢酸エチルから再結晶する：｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（「Ａ０」）、無色結晶として；ＥＳＩ ４９８；融点１３４℃。
【０１６２】
｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルの代替の調製
【化９】
６００ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の炭酸ビス（トリクロロメチル）および２．１０ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１．５５ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）の２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを２０ｍｌのジクロロメタンに溶解した、０℃に保持した溶液に連続的に加える。次に、８５０ｍｇ（５．３７ｍｍｏｌ）の３−（Ｎ−メチルピペラジン）プロパン−１−オールを加え、反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を、１Ｎ ＮａＯＨとジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、無色結晶として。
【０１６３】
｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルの代替の調製
【化１０】
１．０３ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ）のピリジンおよび１．４６ｍｌ（１２．８ｍｌ）の塩化トリクロロアセチルを、４．０ｇ（１２．８ｍｏｌ）の２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを２５ｍｌのジクロロメタンに懸濁させた、０℃に保持した懸濁液に加え、混合物を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を、ジクロロメタンと０．５Ｎ ＨＣｌとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる：２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝アセトアミド、無色結晶として；ＥＳＩ ４５８。
【０１６４】
２．９４ｇ（１９ｍｍｏｌ）の３−（Ｎ−メチルピペラジン）プロパン−１−オールおよび２．６３ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、５．６８ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝アセトアミドを２５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した溶液に加え、混合物を１００℃にて２０時間撹拌する。５０ｍｌの水を反応混合物に加え、それを次にジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、無色結晶として。
【０１６５】
｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルの代替の調製
【化１１】
５０ｍｌのアセトンおよび４．００ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、１．０３ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを５０ｍｌの水に溶解した溶液に撹拌しながら加え、混合物を６４℃に加熱する。３．００ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸３−クロロプロピルを撹拌しながら加える。混合物を室温に放冷し、得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄する。粗生成物をアセトンから再結晶する：｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−クロロプロピル、無色結晶として；ＥＳＩ ４３４。
【０１６６】
２５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−クロロプロピルおよび５７７ｍｇ（５．７６ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンを５ｍｌの１−ブタノールに溶解した溶液を、１２０℃にて４時間加熱する。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、酢酸エチルから再結晶する：｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、無色結晶として。
【０１６７】
｛３−［３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（「Ａ０ａ」）を、上記の合成方法と同様にして調製する。
【０１６８】
最終的な化合物の調製：
例１
｛３−［６−チオキソ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（「Ａ１」）の調製
【化１２】
４９８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルおよび２２２ｍｇの五硫化二リンを５ｍｌのトルエンに懸濁させた懸濁液を、沸騰にて７０時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンおよび０．１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液を加える。この混合物を珪藻土を通して濾過した後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製する：｛３−［６−チオキソ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルギ酸塩、黄色固体として；ＥＳＩ ５１４。
【０１６９】
【数１】
【０１７０】
同様の手順により、化合物
｛３−［６−チオキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルギ酸塩（「Ａ２」）（ＥＳＩ ５３２）
が得られる。
【０１７１】
例２
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン（「Ａ３」）の調製
【化１３】
６．５２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、４．１６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび４．７４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル安息香酸メチルを６０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、得られた懸濁液を室温にて２０時間撹拌する。水を反応混合物に加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］安息香酸メチル、無色結晶として；ＥＳＩ ３５７。
【０１７２】
２５ｍｌの１Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液を、６．６３ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］安息香酸メチルを８０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を沸騰にて１８時間加熱する。反応混合物を約８０ｍｌの容量に濃縮し、３７％水性塩酸を用いて酸性化する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］安息香酸、無色結晶として；ＥＳＩ ３４３。
【０１７３】
１．７４ｇ（９．１０ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）および１．０７ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を、２．４０ｇ（７．００ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］安息香酸および０．４８５ｍｌ（７．０ｍｍｏｌ）のプロパルギルアミンを２８ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を水に加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−プロパ−２−イニルベンズアミド、帯黄色結晶として；ＥＳＩ ３８０。
【０１７４】
８００ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）の五硫化二リンを、７５９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−プロパ−２−イニルベンズアミドを４ｍｌのトルエンに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を９０℃にて２０時間加熱する。混合物を放冷し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および石油エーテル／ジクロロメタン４：１を加え、有機相を分離する。水性相を、石油エーテル／ジクロロメタン４：１でさらに３時間抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン（「Ａ３」）、黄色固体として；ＥＳＩ ４１２。
【０１７５】
【数２】
【０１７６】
同様の手順により、化合物６−（３−クロロフェニル）−２−［３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン（「Ａ４」）、ＥＳＩ ４１０が得られる。
【０１７７】
例３
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ピペリジン−４−イルメチルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン（「Ａ５」）の調製
【化１４】
【０１７８】
２３５ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および３３４ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）を、４５８ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］安息香酸および３２７ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルからニトロメタン／カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの反応およびその後の水素化によりWO00/59502またはWO2006/019768と同様にして調製した］を５ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を室温にて１８時間撹拌する。水を反応混合物に加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：４−（３−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、無色固体として；ＥＳＩ ５８３。
【０１７９】
デス−マーチンペルヨージナンをジクロロメタンに溶解した１５％溶液０．９５ｍｌを、８６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４−（３−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加え、混合物を室温にて１時間撹拌する。１５ｍｌの水、１５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および１５ｍｌの１０％水性チオ硫酸ナトリウム溶液を、反応混合物に加える。室温にて１５分間撹拌した後、有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる：４−（３−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾイルアミノ｝−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、無色固体として；ＥＳＩ ５８１。
【０１８０】
９２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−（３−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾイルアミノ｝−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１２８ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアホスフェタン（Lawessonの試薬）を５ｍｌのトルエンに懸濁させた懸濁液を、１１０℃に加熱し、得られた溶液をこの温度にて１８時間撹拌する。混合物を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンを加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。黄色油である残留物を、ジオキサン中の５ｍｌの４Ｎ ＨＣｌに溶解し、室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによりクロマトグラフィー分離する。生成物含有画分を蒸発させ、凍結乾燥する：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ピペリジン−４−イルメチルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン（「Ａ５」）トリフルオロ酢酸塩、黄色凍結乾燥物(lyophilisate)として；ＥＳＩ ４９５。
【０１８１】
【数３】
【０１８２】
例４
２−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン（「Ａ６」）の調製
【化１５】
６．５２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、４．５２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび５．０６ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３−（３−ブロモメチルフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（W. W. K. R. Mederski et al, Tetrahedron 55, 1999, 12757-12770の方法により調製した）を４０ｍｌの１−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）に溶解した溶液に加え、得られた懸濁液を室温にて１８時間撹拌する。水を反応混合物に加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。粗生成物を２−プロパノールから再結晶する：６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、わずかに帯黄色の結晶として；ＥＳＩ ３９９。
【０１８３】
２ｍｌの酢酸、２ｍｌの水および６ｇのラネーニッケルを、６．００ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）の６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを６０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を室温および大気圧にて４４時間水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。結晶質の残留物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で沸騰させる。混合物を放冷し、固体を吸引により濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。残留物を真空において乾燥し：放冷する。３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジニウム酢酸塩、無色結晶として；ＥＳＩ ３５９。
【０１８４】
１．３１ｍｌ（１１．０ｍｍｏｌ）の３−エトキシメタクロレインおよび２．０４ｍｌ（１１．０ｍｍｏｌ）のメタノールに溶解した３０％ナトリウムメトキシド溶液を、４．１８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジニウム酢酸塩を４０ｍｌのメタノールに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を５０℃にて１８時間加熱する。混合物を放冷し、得られた沈殿物を吸引により濾別し、メタノールで洗浄し、真空において乾燥する：２−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、無色結晶として；ＥＳＩ ４０９。
【０１８５】
【数４】
【０１８６】
五硫化リンとの反応を、例１と同様にして行う。
【０１８７】
薬理学的データ
Ｍｅｔキナーゼ阻害（酵素アッセイ）
【表１１】
【０１８８】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１８９】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１９０】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１９１】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１９２】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１９３】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１９４】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１９５】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、Ｈｅｔ、またはフェニル、ナフチルもしくはビフェニルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｃ（Ｒ３）２ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＨｅｔ１、Ｈｅｔおよび／またはＣＯＡにより単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル
（ここで、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基により置き換えられていてもよい）
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキル
を示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈｅｔ１、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｓ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｓ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、−ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、−ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯＨｅｔもしくはＣＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、Ａ、ＯＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環
または１〜５個のＮ原子を有する単環式の不飽和複素環
を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３、４または５を示す、
で表される化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈａｌにより単置換、二置換、三置換または四置換されているフェニルを示す、
請求項１に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１またはＨｅｔにより単置換されているフェニルを示す、
請求項１または２に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨを示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項５】
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよい、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項６】
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の芳香族複素環を示す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項７】
Ｈｅｔ１が、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示す、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項８】
Ｈｅｔが、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、これらの各々が、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項９】
Ｈｅｔ１が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、これらの各々が、Ａにより単置換または二置換されていてもよい、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｈａｌにより単置換、二置換、三置換または四置換されているフェニルを示し、
Ｒ２が、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１またはＨｅｔにより単置換されているフェニルを示し、
Ｒ３が、Ｈを示し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ１が、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示す、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｈａｌにより単置換、二置換、三置換または四置換されているフェニルを示し、
Ｒ２が、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１またはＨｅｔにより単置換されているフェニルを示し、
Ｒ３が、Ｈを示し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔが、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、これらの各々が、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、これらの各々が、Ａにより単置換または二置換されていてもよい、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１２】
以下の群
【表１】
から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
式中、Ｒ１は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｒ２−ＣＨＬ−Ｒ３ ＩＩＩ
式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、
ｂ）ラジカルＲ２を他のラジカルＲ２に、アミノ基をアシル化することにより変換し、
あるいは
ｃ）これらを、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより、これらの機能的誘導体の１種から遊離させ、
かつ／または
式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および／または立体異性体、および／またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する疾患の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物の、
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物によるＭｅｔキナーゼの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
処置する疾患が固形腫瘍である、請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群に由来する、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および／または乳癌の群に由来する、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および／または乳癌の群に由来する、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
処置する疾患が血液および／または免疫系の腫瘍である、請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項２３】
腫瘍が、急性脊髄性白血病、慢性脊髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項２５】
（ａ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、Ｈｅｔ、またはフェニル、ナフチルもしくはビフェニルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｃ（Ｒ３）２ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＨｅｔ１、Ｈｅｔおよび／またはＣＯＡにより単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル
（ここで、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基により置き換えられていてもよい）
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキル
を示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈｅｔ１、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｓ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｓ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ、−ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、−ＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯＨｅｔもしくはＣＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、Ａ、ＯＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環
または１〜５個のＮ原子を有する単環式の不飽和複素環
を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３、４または５を示す、
で表される化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈａｌにより単置換、二置換、三置換または四置換されているフェニルを示す、
請求項１に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１またはＨｅｔにより単置換されているフェニルを示す、
請求項１または２に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨを示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項５】
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよい、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項６】
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の芳香族複素環を示す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項７】
Ｈｅｔ１が、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示す、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項８】
Ｈｅｔが、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、これらの各々が、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項９】
Ｈｅｔ１が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、これらの各々が、Ａにより単置換または二置換されていてもよい、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｈａｌにより単置換、二置換、三置換または四置換されているフェニルを示し、
Ｒ２が、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１またはＨｅｔにより単置換されているフェニルを示し、
Ｒ３が、Ｈを示し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ１が、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示す、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｈａｌにより単置換、二置換、三置換または四置換されているフェニルを示し、
Ｒ２が、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１またはＨｅｔにより単置換されているフェニルを示し、
Ｒ３が、Ｈを示し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔが、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、これらの各々が、非置換であるか、またはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１により単置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、これらの各々が、Ａにより単置換または二置換されていてもよい、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１２】
以下の群
【表１】
から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
式中、Ｒ１は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｒ２−ＣＨＬ−Ｒ３ ＩＩＩ
式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、
ｂ）ラジカルＲ２を他のラジカルＲ２に、アミノ基をアシル化することにより変換し、
あるいは
ｃ）これらを、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより、これらの機能的誘導体の１種から遊離させ、
かつ／または
式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および／または立体異性体、および／またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する疾患の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物の、
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物によるＭｅｔキナーゼの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
処置する疾患が固形腫瘍である、請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群に由来する、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および／または乳癌の群に由来する、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および／または乳癌の群に由来する、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
処置する疾患が血液および／または免疫系の腫瘍である、請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項２３】
腫瘍が、急性脊髄性白血病、慢性脊髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項２５】
（ａ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【公表番号】特表２０１０−５３６７１９（Ｐ２０１０−５３６７１９Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２０４４０（Ｐ２０１０−５２０４４０）
【出願日】平成２０年７月１８日（２００８．７．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００５９２８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２４２２１
【国際公開日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１８日（２００８．７．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００５９２８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２４２２１
【国際公開日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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