９―オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体
【課題】穏和で中性の反応条件を使用、望ましくない副生成物の形成を抑制した、６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡの迅速且つ効率的な製造方法の提供。
【解決手段】９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体をシリル化して９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体を形成し、次いで９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体をアルキル化剤と反応させ６−酸素で選択的にアルキル化する９−Ｏ−オキシムシリル−６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡ誘導体の製造方法。さらに該９−Ｏ−オキシムシリル−６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡ誘導体を脱オキシム化することを含む６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡの製造方法。当該製造方法により製造した６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡ、例えば、クラリスロマイシンは、重要なマクロライド系抗生物質である。
【解決手段】９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体をシリル化して９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体を形成し、次いで９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体をアルキル化剤と反応させ６−酸素で選択的にアルキル化する９−Ｏ−オキシムシリル−６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡ誘導体の製造方法。さらに該９−Ｏ−オキシムシリル−６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡ誘導体を脱オキシム化することを含む６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡの製造方法。当該製造方法により製造した６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡ、例えば、クラリスロマイシンは、重要なマクロライド系抗生物質である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体発明の技術分野 本発明は、エリトロマイシン誘導体に関する。特に本発明は、エリトロマイシンＡ ９−オキシムシリル及び６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡ誘導体の製造時におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エリトロマイシンＡの６−Ｏ−アルキル誘導体は、抗菌剤として有用である。例えば、以下に示される６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ（クラリスロマイシン）は、重要なマクロライド系抗生物質である（米国特許第４，３３１，８０３号）。
【０００３】
【化６】
【０００４】
クラリスロマイシン
６−０−メチルエリトロマイシンＡの種々の製造法が記載されてきた。６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡは、エリトロマイシンＡの２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−デス−Ｎ−メチル誘導体をメチル化することにより製造することができる（米国特許第４，３３１，８０３号）。
【０００５】
６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡは、９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体からも製造することができる（例えば、米国特許第５，２７４，０８５号、同第４，６８０，３８６号、同第４，６６８，７７６号、同第４，６７０，５４９号及び同第４，６７２，１０９号並びに欧州特許出願第０２６０９３８Ａ２号参照）。
【０００６】
９−Ｏ−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体を使用する場合、オキシムは、２−アルケニル基（米国特許第４，６７０，５４９号及び同第４，６６８，７７６号）、ベンジル若しくは置換ベンジル基（米国特許第、４，６８０，３８６号及び同第４，６７０，５４９号）、または低級アルキル、置換アルキル、低級アルケニル、アリール置換メチル、置換オキサルキル及び置換チオメチルからなる群から選択される茎（米国特許第４，６７２，１０９号）でメチル化時に保護されている。しかし、オキシムをトリメチルシリル基で保護する場合、これらはアルカリ条件下でのメチル化時には非常に不安定である（Ｊ．ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，第４６巻，Ｎｏ．６，６４７頁，１９９３）。
【０００７】
６−０−メチルエリトロマイシンＡを製造する現行方法には欠点がある。例えば、２’−ＯＨ基を保護するのに失敗すると、その基の望ましくないメチル化が起きる。２’−ＯＨ基を保護する現行方法は、これらの方法が３’−窒素の保護も必要とするため、不十分である。例えば、米国特許第４，６８０，３８６号は、ベンジルオキシカルボニル部分で２’−ＯＨ基を保護することを開示している。しかしならが、そのような条件下では、３’−窒素は、Ｎ−脱メチル化、続いてＮ−ベンジルオキシカルボニル形成も受けてしまう。この３’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基は、６−Ｏ−メチル化の後に脱保護されなければならない。３’−ジメチルアミノ基は、６−Ｏ−メチル化の後、Ｎ−メチル化により再生される。米国特許第４，６７０，５４９号は、ベンジルまたは同様の置換基として２’−ＯＨ基の保護を開示している。これらの条件下では、３’−窒素基も、第４級塩として保護されなければならない。この第４級塩は、６−Ｏ−メチル化後除去されて、３’−ジメチルアミノ基を再生しなければならない。さらに例えば、２’−ヒドロキシ基の保護のためにベンジルオキシカルボニル基を使用すると（米国特許第４，３３１，８０３号）、非常に刺激性且つ毒性のベンジルクロロホーメートを多量に必要とする。オキシアルキルで保護された９−オキシムの脱保護は、望ましくない副生成物の形成を導く過酷な条件下で実施しなければならない。
【０００８】
穏和で中性の反応条件を使用する６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡの迅速且つ効率的な製造方法の提供が望まれている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、６−Ｏ−アルキルーエリトロマイシンＡ誘導体の効率的且つ実際的な製造法を提供する。本合成法は、定義により６−ヒドロキシ基を含有する９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体から出発する。この誘導体を、２’−ＯＨ位置でＯ−保護化されている９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体に転換し、次いで６−酸素で選択的にアルキル化する。６−Ｏ−アルキル化誘導体を次いで、脱シリル化し、脱オキシム化すると、６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡが得られる。
【００１０】
９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体を、９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体とシリル化剤とを反応させて、式：
【００１１】
【化７】
（式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’は独立して、水素、低級アルキル、アリール、フェニル、フェニル置換低級アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルである）の保護基を有するＯ−保護化−オキシムを形成することにより製造する。
【００１２】
本発明の方法で使用する９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体は、２’−ＯＨ及び４’−ＯＨ位置では非置換であることができるか、これらの位置に慣用のＯ−保護基を含有することができる。例示的であり且つ好ましいＯ−保護基としては、シリル（ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’は上記定義通りである）、アシル、低級アルケニルモノカルボニル、低級アルコキシカルボニル−アルキルカルボニル及びアリールカルボニル基が挙げられる。
【００１３】
９−オキシム誘導体は、３’−ジメチルアミノ位置で非置換であることができるか、またはその位置で慣用のＮ−保護基を含有することができる。例示的且つ好ましいＮ−保護基としては、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルコキシカルボニル基、ハロアルコキシカルボニル基、不飽和アルコキシカルボニル基、置換ベンジルオキシカルボニル基、置換フェノキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１４】
本発明は、６−アルキルエリトロマイシンＡの製造で有用な新規中間体にも関する。これらの中間体は、６−位置でアルキル化され、２’−、３’−及び／または４”−位置で非置換であるかまたは置換されている９−オキシムシリル誘導体である。
【００１５】
一態様において、本発明は、エリトロマイシンＡの６−Ｏ−アルキル誘導体の製造法を提供する。本方法は、９−オキシムエリトロマイシンＡを９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体に転換し、次いで９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体をアルキル化剤と反応させる段階を包含する。
【００１６】
本発明の方法は、９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体から出発する。９−オキシム誘導体は、当業界で公知の標準的な方法を使用して製造する。エリトロマイシンＡ誘導体を、メタノール中、ヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩基、遊離ヒドロキシルアミンと、またはヒドロキシルアミン及び有機酸のいずれかと反応させる（例えば、米国特許第５，２７４，０８５号参照、該特許の開示は本明細書中参照として含まれる）。
【００１７】
９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体は、該誘導体とシリル化剤とを反応させることによりシリル化される。好ましいシリル化剤は、式：
【００１８】
【化８】
［式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’は独立して、水素、低級アルキル、アリール、フェニル、フェニル置換低級アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｘはハロゲンまたはスルホネート（例えば、メシレート、トシレートである）である］を有する。シリル化反応は、好適な有機塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ピリジン、イミダゾールまたはジ−トリメチルシリルアミン［ＨＮ（ＴＭＳ）２］の存在下で実施する。
【００１９】
他のシリル化剤の例としては、式：
【００２０】
【化９】
（式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’は上記定義通りである）を有するものが挙げられる。
シリル化反応を好適な酸、例えば、ＨＣＯ２Ｈの存在下で実施する。
【００２１】
当業界で公知の如く、６−ＯＨ位置でエリトロマイシンＡを効率的且つ選択的にアルキル化するためには、２’−及び／または４”−位置のヒドロキシル基をメチル化前に保護しなければならない。３’−ジメチルアミノ部分を保護することも望ましい。そのような保護は、それらの基を慣用の０−またはＮ−保護基で保護することにより実施する。９−オキシム及び２’，４”−ＯＨ基の保護の順番は、変えることができる。
【００２２】
本発明の合成時に形成された９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体は、以下の構造Ｉ：
【００２３】
【化１０】
［式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’は上記定義通りであり、Ｒ２及びＲ４は、各々独立して、水素または慣用のＯ−保護基であり、Ｒ３は、−ＮＲ５ＣＨ３（但し、Ｒ５はメチル（ＣＨ３）若しくは慣用のＮ−保護基である）であるか、−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ６Ｘ−（但し、Ｒ６は２−アルケニル、ベンジル若しくは置換ベンジルであり、Ｘはハロゲン、例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）である］に対応する。
【００２４】
構造Ｉの化合物は、立体結合配向なしに示されている。従って、構造Ｉは、結合配向の全ての組み合わせを定義するものであり、全ての可能な立体−配置（例えば、エピマー）を網羅する。好ましい態様において、構造Ｉの結合配向は、６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡに関して上記に示したものと同一である。
【００２５】
一態様において、９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体は、２’−、３’及び４”−位置で非置換（非保護）である。そのような誘導体をシリル化すると、構造Ｉ（式中、Ｒ２及びＲ４はいずれも水素であり、Ｒ３はメチルである）の９−オキシムシリル誘導体が形成する。
【００２６】
別の態様では、本合成法で使用する９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体は、２’−及び４”−位置で慣用のＯ−保護基を有する。アルキル化からヒドロキシルを保護するための慣用のＯ−保護基は当業界で公知であり、シリル、アシル、低級アルケニル、モノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル−カルボニル及びアリールカルボニル基が挙げられる。そのような置換９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体のシリル化により、構造Ｉの９−オキシムシリル誘導体（式中、Ｒ２及びＲ４はシリル、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、低級アルケニルモノカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルである）が得られる。
【００２７】
例示的且つ好ましいＯ−保護基は、アルコキシカルボニル類［例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニルなど）；アルコキシアルコキシカルボニル類（例えば、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−エトキシエトキシカルボニル、２−ブトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシ−メトキシカルボニルなど）；ハロアルコキシカルボニル類（例えば、２−クロロエトキシ−カルボニル、２−クロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリ−クロロエトキシカルボニルなど）；不飽和アルコキシカルボニル類（例えば、アリルオキシカルボニル、プロパギルオキシカルボニル、２−ブテノキシカルボニル、３−メチル２−ブテノキシカルボニルなど）；置換ベンジルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル、２，４−ジニトロベンジルオキシ−カルボニル、３，５−ジメチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニルなど）及び置換フェノキシカルボニル類（例えば、フェノキシカルボニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、ｏ−ニトロフェノキシカルボニル、２，４−ジニトロフェノキシカルボニル、ｐ−メチルフェノキシカルボニル、ｎ−メチルフェノキシカルボニル、ｏ−ブロモフェノキシカルボニル、３，５−ジメチルフェノキシカルボニル、ｐ−クロロフェノキシカルボニル、２−クロロ ４−ニトロフェノキシカルボニルなど）］が挙げられる。（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔ’ｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，この開示は本明細書中、参照として含まれる）。
【００２８】
例示的且つ好ましい低級アルキルモノカルボニル基は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどが挙げられる。例示的且つ好ましい低級アルケニルモノカルボニル基としては、アクリルオキシ、メタクリルオキシなどが挙げられる。例示的且つ好ましい低級アルコキシカルボニル−アルキルカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル−メチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、エトキシカルボニル−エチルカルボニルなどが挙げられる。例示的且つ好ましいアリールカルボニル基の例としては、ベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、２，４−ジクロロベンゾイル、３，５−ジクロロベンゾイル、ジフェニルアセチル、１−ナフタレンアセチル、２−ナフタレンアセチル等が挙げられる。例示的且つ好ましいシリル基は、式：
【００２９】
【化１１】
（式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’は、上記定義通りである）を有する。
【００３０】
エリトロマイシン誘導体の製造でＯ−保護基を使用することは、既に記載されていた（例えば、米国特許第４，６７２，１０９号及び欧州特許出願０２６０９３８Ａ２、これらの開示は本明細書中、参照として含まれる）。
【００３１】
上述のように慣用のＯ−保護基は、当業界で公知の標準方法を使用して配置されている。例えば、トリメチルシリル基は、９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体とシリル化剤ヘキサメチルジシラン（ＨＭＤＳ）とを、酸（例えば、ＨＣＯ２Ｈ）の存在下で反応させることにより、２’−及び４”−位置に配置させることができる。この同一変換を、他のシリル化剤（例えば、トリメチルシリルクロリド：ＴＭＳＣｌ）を使用して、有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン又はイミダゾール）の存在下で実施することができる。他のシリル化条件も使用することができる。
【００３２】
アセチル基は、エリトロマイシンＡ誘導体（９−オキシムまたは９−オキシムシリル）とアセチル化剤及び塩基とを反応させることにより、２’−及び４”−位置に配置することができる。好適なアセチル化剤としては、式（Ｒ５ＣＯ）２０またはＲ５ＣＯＣｌ［式中、Ｒ５は、水素または、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）またはアリール（例えば、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｏ−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ベンズヒドリル、１−ナフチルなど）などの置換基である］の無水物及び酸ハライド化合物が挙げられる。好適な塩基は、トリエチルアミン、ピリジン及びジエチルアミンなどの有機塩基である。
【００３３】
当業者は、慣用のＮ−保護基を使用してエリトロマイシンＡの３’−位置でジメチルアミノ部分のメチル基も置換すると都合がよいことにすぐに気づくだろう。例示的且つ好ましいＮ−保護基としては、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、２−エチルヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、メチルオキシカルボニル基等）；アルコキシアルコキシカルボキシル基（例えば、メトキシメトキシカルボニル基、エトキシメトキシカルボニル基、２−メトキシエトキシカルボニル基、２−エトキシエチルカルボニル基、２−エトキシエトキシカルボニル基、２−ブトキシエトキシカルボニル基、２−メトキシエトキシメトキシカルボニル基等）；ハロアルコキシカルボニル基（例えば、２−クロロエトキシカルホニル基、２−クロロエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等）；不飽和アルコキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル基、プロパギルオキシカルボニル基、２−ブテノキシカルボニル基、３−メチル−２−ブテノキシカルボニル基等）；置換ベンジルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジニトロベンジルオキシカルボニル基、３，５−ジメチルベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基等）；及び置換フェノキシカルボニル基［例えば、フェノキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル基、ｏ−ニトロフェノキシカルボニル基、２，４−ジニトロフェノキシカルボニル基、ｐ−メチルフェノキシカルボニル基、ｍ−メチルフェノキシカルボニル基、ｏ−ブロモフェノキシカルボニル基、３，５−ジメチルフェノキシカルボニル基、ｐ−クロロ−フェノキシカルボニル基、２−クロロ−４−ニトロフェノキシカルボニル基等（米国特許第４，６７２，１０９号）］が挙げられる。
【００３４】
３’位置のジメチルアミノ部分は、該部分と誘導体Ｒ−Ｘ［式中、Ｒは２−アルケニル基、ベンジル基または置換ベンジル基であり、及びＸはハロゲン原子である（例えば、米国特許第４，６７０，５４９号参照）］とを反応させることにより第４級塩として保護することもできる。次いで、９−オキシムシリル、２’−及び４”−置換エリトロマイシンＡ誘導体を、６−位置で選択的にアルキル化する。エリトロマイシンＡ誘導体の６−位置でのアルキル化の方法及び試薬は、当業界で公知である（例えば、米国特許第４，６７２，１０９号及び同第４，６７０，５４９号参照）。
【００３５】
端的には、式Ｉの化合物を、塩基の存在下、好適なアルキル化剤と反応させる。例示的且つ好ましいアルキル化剤としては、臭化メチル、臭化エチル、臭化 ｎ−プロピル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化 ｎ−プロピル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジ−ｎ−プロピル、メチル−ｐ−トルエンスルホネート、エチルメタンスルホネート、ｎ−プロピルメタンスルホネート及びアルキルトリフレートが挙げられる。
【００３６】
例示的且つ好ましい塩基としては、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属アルコキシドからなる群から好ましくは選択される強アルカリ金属塩基；及びトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、２−メトキシピリジン、１−メチルピロリジン、１−メチルピペリジン及び１−エチルピペリジンからなる群から好ましく選択される弱有機アミン塩基が挙げられる。
【００３７】
メチル化段階は、好適な溶媒中で実施する。例示的且つ好ましい溶媒としては、アルキル化を実施するのに十分な時間及び反応温度、好ましくは１〜８時間、−１５℃〜室温に保持した、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル若しくはメチル−ｔ−ブチルエーテル）またはそのような極性非プロトン性溶媒の混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、少なくともメチル−ｔ−ブチルエーテルが挙げられる。
【００３８】
構造の化合物の６−位置でのアルキル化により、以下の構造ＩＩ：
【００３９】
【化１２】
（式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は構造Ｉで定義した通りである）の化合物が形成する。
【００４０】
６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡの製造は、２’−及び４”−位置からＯ−保護基及び、９−オキシムシリルからシリル基を除去し、次いで９−オキシムを脱オキシム化することにより進行する。２’−及び４”−位置のＯ−保護基を除去する手段は公知であり、保護基の性質に依存する。
【００４１】
例えば、２’及び／または４”−位置がアセチル化されている場合、アセチル基は、アセチル化誘導体と式：Ｒ６ＯＨ［式中、Ｒ６は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）である］の化合物とを反応させることにより除去することができる。反応は、酸（例えば、蟻酸、酢酸）若しくは水の存在下若しくは非存在下、または塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）の存在下若しくは非存在下で実施することができる。
【００４２】
２’及び／または４”−位置がシリル化されている場合、シリル基は、シリル化誘導体と蟻酸（ＨＣＯ２Ｈ）とをイソプロピルアルコール（ＩＰｒＯＨ）中で反応させることにより除去することができる。当業界で公知の如く、シリル基の除去は、
（ａ）ＴＨＦ中Ｂｕ４ＮＦ、
（ｂ）ＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、
（ｃ）クエン酸／ＭｅＯＨ、
（ｄ）Ｄｏｗｅｘ樹脂／ＭｅＯＨ、Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ、
（ｅ）ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ／ＫＦまたは
（ｆ）ＨＦ／ＣＨ３ＣＮ
を使用しても実施できる。
【００４３】
９−オキシムシリルからシリル基を除去するのは、２’−及び／または４”−位置からシリル基を除去することに関連して記載したものと同一方法を使用して実施する。これらの基は、９−オキシムシリルからシリル基を除去するのと同一段階で実施できるので、２’−及び４”−位置の保護用のシリル基を使用すると都合がよい。シリル基を使用するもう一つの都合の良い点は、脱保護（脱シリル化）を穏和な（室温）、中性条件を使用して実施できる点にある。
【００４４】
６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡの製造の最終段階は、脱オキシム化である。脱オキシム化は、当業界で公知の標準方法に従って実施する（例えば、米国特許第４，６７２，１０９号参照）。９−オキシム誘導体をアルコール（例えば、エタノール）中、亜硫酸水素ナトリウムと反応させ、還流させる。溶液を冷却し、アルカリ性にして、重炭酸ナトリウム水溶液で沈澱させる。上記反応から形成した沈澱を濾過により集め、洗浄し、アルコールから再結晶させる。
【００４５】
本発明の方法を使用する６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡの合成の詳細な説明は、以後記載する実施例にて行う。本発明の合成スキームの一態様の図解による説明を、図１に表す。
【００４６】
図１では、９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体（化合物１）をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）中、蟻酸（ＨＣＯ２Ｈ）の存在下、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）と反応させて、２’，４”−ビス−トリメチルシリル、９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体（化合物２）を形成する。
【００４７】
次いで、化合物２をトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下、シリル化剤（Ｒ３ＳｉＣｌ）と反応させ、２’，４”−ビス−トリメチルシリル、９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体（化合物３）を形成する。
【００４８】
次いで、６−ＯＨのメチル化を、好適な溶媒［ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びＴＨＦ］中、化合物３を、メチル化剤（ＭｇＸ）及び水素化ナトリウム（ＮａＨ）と反応させて、２’，４”−ジ−トリメチルシリル、６−Ｏ−メチル、９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体（化合物４）を形成することにより行う。２’，４”−位置及び９−位置のシリル基を、ＴＨＦ中、化合物４とＢｕ４ＮＦとを反応させることにより除去し、２’，４”−ジヒドロキシ、６−Ｏ−メチル、９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体（化合物５）を形成する。次いで、化合物５を脱オキシム化して６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ（クラリスロマイシン）を製造する。
【００４９】
本発明は、６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡの合成の中間体であるエリトロマイシンＡの９−オキシムシリル誘導体も提供する。本発明の９−オキシムシリル誘導体は、６−位置でアルキル化または非置換（即ち、６−ＯＨまたは６−Ｏ−アルキル）、２’、４”または３’−位置で非置換（即ち、２’−ＯＨ、４”−ＯＨ、３’−ジメチル）または上述の慣用の保護基で置換することができる。
【００５０】
従って、一態様において、本発明の９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体は、構造ＩまたはＩＩに対応する。
【００５１】
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を説明するが、本明細書及び請求の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００５２】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡオキシムの製造
アセトニトリル２００ｍｌ中のエリトロマイシンＡオキシム５０グラムと蟻酸（ＨＣＯ２Ｈ）との混合物に、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）をゆっくりと、温度を３３℃未満に保持しながら添加した。混合物を２８℃で一晩、撹拌した。混合物を約１０℃に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨを約１０の塩基性にした。生成物をヘプタンで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させると、白色固体の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ２９．５グラムが得られた。構造をＮＭＲ及びマススペクトルから確認した。
【実施例２】
【００５３】
２’、４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ１０．７グラムのＴＨＦ ２５ｍｌ中溶液に、トリエチルアミン３．４ｍｌ及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド２．１７グラムを添加した。混合物を室温で一晩、撹拌した。白色固体が沈澱した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、水１００ｍｌ及びｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌを残渣に添加した。混合物を５分間撹拌し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシム１１．２グラムが白色ガラス状固体で生成した。構造をＮＭＲ 及びマススペクトルで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨ２，ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝１．４５（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ３），２，２４[６Ｈ，Ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２]，３．３０（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝０．９，１．０（２’−ＯＴＭＳ及び４”−ＯＴＭＳ），４０．９［３’−Ｎ（ＣＨ３）２］，４９．７（３”−ＯＣＨ３），７５．５（６−Ｃ），９６．５（１”−Ｃ），１０２．５（１’−Ｃ）．１７５．５，１７５．６（１−Ｃ 及び ９−Ｃ）．マススペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｋ］＋ｍ／ｚ＝１０４５， ＭＷ＝１００６．
【実施例３】
【００５４】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ １０．７グラムのＴＨＦ ４０ｍｌ中溶液に、Ｅｔ３Ｎ ３．４ｍｌ及びｔ−ブチルジフェニルクロリド２．２グラムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、少量の出発物質が残存していることを示した。さらに、Ｅｔ３Ｎ １ｍｌ及びｔ−ブチルジフェニルクロリド１ｍｌを添加した。次いで、混合物を５０℃に８時間加熱した。形成した白色固体を濾過した。水４０ｍｌ及びｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌを濾液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮すると、白色ガラス状固体の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシム１１．８グラムが得られた。構造をＮＭＲ及びマススペクトルで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨＺ， ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝１．５０（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ３），２，２７［６Ｈ，Ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２］，３．３３（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ３），７．３９−７．４３（６Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．６５−７．７３（４Ｈ，ｍ，Ａｒ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝０．８，１．０（２’−ＯＴＭＳ 及び ４”−ＯＴＭＳ），４０．９［３’−Ｎ（ＣＨ３）２］，４９．６（３”−ＯＣＨ３），７５．３（６−Ｃ），９６．６（１”−Ｃ），１０２．５（１’−Ｃ）．１７５．４（９−Ｃ），１７５．６（１−Ｃ）．マススペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ＝１１３１，ＭＷ＝１１３０．
【実施例４】
【００５５】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−トリイソプロピルシリル）オキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ １０．７グラムのＴＨＦ ４０ｍｌ中溶液に、Ｅｔ３Ｎ ３．４ｍｌ及びトリイソプロピルシリルクロリド３．１ｍｌを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。さらに、Ｅｔ３Ｎ ３．０ｍｌおよびトリイソプロピルシリルクロリド３．１ｍｌを添加した。混合物を約５０℃に４時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。形成した固体を濾過し、濾液を濃縮すると油状物となった。水４０ｍｌ及びｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌを油状物に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮すると、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−トリイソプロピルシリル）オキシム１２．７グラムが白色ガラス状固体で得られた。構造をＮＭＲ及びマススペクトルで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝１．４６（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ３），２，２６［６Ｈ，Ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２］，３．２９（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ３）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝０．８，１．０（２’−ＯＴＭＳ 及び ４”−ＯＴＭＳ），４０．９［３’−Ｎ（ＣＨ３）２］，４９．６（３”−ＯＣＨ３），７５．４（６−Ｃ），９６．５（１”−Ｃ），１０２．５（１’−Ｃ）．１７５．１（９−Ｃ），１７５．３（１−Ｃ）．マススペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｋ］＋ ｍ／ｚ＝１０８７，ＭＷ＝１０４８．
【実施例５】
【００５６】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−エリトロマイシンＡ ９（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシム１．０グラムのジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフラン１０ｍｌ（１：１混合物）中の氷冷溶液に、ヨウ化メチル０．１２ｍｌ及び６０％水素化ナトリウム８０ｍｇを添加した。混合物を約５℃で２時間撹拌した。５０％ジメチルアミン水溶液１ｍｌを反応溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌ中に注いだ。生成物をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮すると、粗な生成物が得られた。粗な生成物をヘキサン２０ｍｌ及びアセトニトリル１０ｍｌの混合物中に溶解させた。上部ヘキサン層を分離し、減圧下で濃縮すると、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシム６８０ｍｇが得られ、これをさらに精製することなく脱シリル化工程で使用した。マススペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝１０２１，ＨＷ＝１０２０．
【実施例６】
【００５７】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシム１．１３グラムのジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフラン１０ｍｌ（１：１混合物）中の氷冷溶液に、ヨウ化メチル０．１２ｍｌ及び６０％水素化ナトリウム８０ｍｇを添加した。混合物を約５℃で２時間撹拌した。ジメチルアミン５０％水溶液１ｍｌを反応溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌに注いだ。生成物をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮させると、粗な生成物が得られた。粗な生成物をヘキサン２０ｍｌ及びアセトニトリル１０ｍｌの混合物中に溶解させた。上部ヘキサン層を分離し、減圧下で濃縮すると、２’，４’−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシム８５８ｍｇが得られ、これをさらに精製することなく脱シリル化工程で使用した。生成物はＭｅＯＨから再結晶により精製することができる。マススペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝１１４５，ＭＷ＝１１４４．
【実施例７】
【００５８】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシム１．１３グラムのジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフラン１０ｍｌ（１：１混合物）中の氷冷溶液に、メチル０．１２ｍｌ及び粉末化水酸化カリウム１２８ｍｇを添加した。混合物を約５℃で１．５時間撹拌した。ジメチルアミン５０％水溶液を反応溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌ中に注いだ。生成物をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮すると、粗な生成物が得られた。粗な生成物をヘキサン２０ｍｌ及びアセトニトリル１０ｍｌ中に溶解させた。上部ヘキサン層を分離し、減圧下濃縮すると、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシム８０５ｍｇが得られ、これをさらに精製することなく脱シリル化工程で使用した。生成物はさらにＭｅＯＨから再結晶することができる。マススペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝１１４５，ＭＷ＝１１４４．
【実施例８】
【００５９】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−トリイソプロピルシリル）オキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ９（Ｏ−トリイソプロピル）オキシム１．０５グラムのジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフラン１０ｍｌ（１：１混合物）中の氷冷溶液に、ヨウ化メチル０．１２ｍｌ及び６０％水酸化ナトリウム８０ｍｇを添加した。混合物を約５℃で２．０時間撹拌した。５０％ジメチルアミン水溶液１ｍｌを反応溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌに注いだ。生成物をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗な生成物を得た。粗な生成物をヘキサン２０ｍｌ及びアセトニトリル１０ｍｌの混合物に溶解させた。上部ヘキサン層を分離し、減圧下で濃縮すると、２’，４”−０−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−トリイソプロピル）オキシム８１０ｍｇが得られ、これをさらに精製することなく脱シリル化段階で使用した。生成物はＭｅＯＨから再結晶させることにより、さらに精製することができる。構造をＮＭＲ及びマススペクトルで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝１．４７（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ３），２，２７［６Ｈ，Ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２］，３．１１（３Ｈ，ｓ，６−ＯＣＨ３），３．３２（３Ｈ，ｓ，３”ＯＣＨ３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝０．８，１．１（２’−ＯＴＭＳ 及び ４”−ＯＴＭＳ），４０．９［３’−Ｎ（ＣＨ３）２］，４９．７（３”−ＯＣＨ３），５１．２（６−ＯＣＨ３），７８．９（６−Ｃ），９６．２（１”−Ｃ），１０２．５（１’−Ｃ）．１７４．３（９−Ｃ），１７５．９（１−Ｃ）．マススペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝１１６３，ＭＷ＝１０６２．
【実施例９】
【００６０】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−トリイソプロピルシリル）オキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−トリイソプロピルシリル）オキシム１．０５グラムのジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフラン１０ｍｌ（１：１混合物）中の氷冷溶液に、ヨウ化メチル０．１２ｍｌ及び粉末水酸化カリウム１２８ｍｇを添加した。混合物を約５℃で１．５時間撹拌した。５０％ジメチルアミン水溶液１ｍｌを反応溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌに注いだ。生成物をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると粗な生成物が得られた。粗な生成物をヘキサン２０ｍｌ及びアセトニトリル１０ｍｌの混合物中に溶解させた。上部ヘキサン層を分離し、減圧下濃縮すると、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ９−（Ｏ−トリイソプロピルシリル）オキシム８０５ｍｇが得られ、これをさらに精製することなく脱シリル化工程で使用した。生成物はＭｅＯＨから再結晶させることによりさらに精製できる。構造をＮＭＲ及びマススペクトルで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣＬ３）ＣＤＣＬ３；ｄ（ｐｐｍ）＝１．４７（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ３），２．２７［６Ｈ，Ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２］，３．１１（３Ｈ，ｓ，６−ＣＯＨ３），３．３２（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ３３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝０．８，１．１（２’−ＯＴＭＳ 及び ４”−ＯＴＭＳ），４０．９［３’−Ｎ（ＣＨ３）２］，４９．７（３”−ＯＣＨ３），５１．２（６−ＯＣＨ３），７８．９（６−Ｃ），９６．２（１”−Ｃ），１０２．５（１’−Ｃ）．１７４．３（９−Ｃ），１７５．９（１−Ｃ）．マススペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝１１６３，ＭＺ＝１０６２．
【実施例１０】
【００６１】
６−Ｏ−メチルエリトロマイシンオキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシム４００ｍｇのイソプロピルアルコール５ｍｌ中の溶液に、水５ｍｌ及び蟻酸１０滴を添加した。溶液を室温で２０分間撹拌し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを約１０の塩基性にした。生成物を酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、６−Ｏ−メチルエリトロマイシンオキシム２３１グラムが白色固体で得られた。これは、ＥｔＯＨ／ヘキサンから再結晶できる。マススペクトル：ＭＷ＝７６２．
【実施例１１】
【００６２】
６−Ｏ−メチルエリトロマイシンオキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−トリイソプロピルシリル）オキシム３グラムのテトラヒドロフラン１０ｍｌ中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド１Ｍ溶液１５ｍｌを添加した。得られた溶液を室温で１／２時間撹拌した。水１０ｍｌをこの溶液に添加した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、生成物を酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させると粗な生成物が得られた。これをＥｔＯＨ／ヘキサンから結晶化させると、６−Ｏ−メチルエリトロマイシンオキシム６００ｍｇが白色固体で得られた。構造をＮＭＲ及びマススペクトルで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝１．４８（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ３），２，２９［６Ｈ，Ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２］，３．１０（３Ｈ，ｓ，６−ＯＣＨ３），３．３３（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝４０．３［３’−Ｎ（ＣＨ３）２］，４９．５（３”−ＯＣＨ３），５１．２（６−ＯＣＨ３），７８．７（６−Ｃ），９６．０（１”−Ｃ），１０２．８（１’−Ｃ）．１７０．５（９−Ｃ），１７５．７（１−Ｃ）．マススペクトル（ＤＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝７６３，ＭＷ＝７６２．
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１は、本明細書の一部を形成する図面中、６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡの製造法の一態様を示す。
【技術分野】
【０００１】
９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体発明の技術分野 本発明は、エリトロマイシン誘導体に関する。特に本発明は、エリトロマイシンＡ ９−オキシムシリル及び６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡ誘導体の製造時におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エリトロマイシンＡの６−Ｏ−アルキル誘導体は、抗菌剤として有用である。例えば、以下に示される６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ（クラリスロマイシン）は、重要なマクロライド系抗生物質である（米国特許第４，３３１，８０３号）。
【０００３】
【化６】
【０００４】
クラリスロマイシン
６−０−メチルエリトロマイシンＡの種々の製造法が記載されてきた。６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡは、エリトロマイシンＡの２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−デス−Ｎ−メチル誘導体をメチル化することにより製造することができる（米国特許第４，３３１，８０３号）。
【０００５】
６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡは、９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体からも製造することができる（例えば、米国特許第５，２７４，０８５号、同第４，６８０，３８６号、同第４，６６８，７７６号、同第４，６７０，５４９号及び同第４，６７２，１０９号並びに欧州特許出願第０２６０９３８Ａ２号参照）。
【０００６】
９−Ｏ−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体を使用する場合、オキシムは、２−アルケニル基（米国特許第４，６７０，５４９号及び同第４，６６８，７７６号）、ベンジル若しくは置換ベンジル基（米国特許第、４，６８０，３８６号及び同第４，６７０，５４９号）、または低級アルキル、置換アルキル、低級アルケニル、アリール置換メチル、置換オキサルキル及び置換チオメチルからなる群から選択される茎（米国特許第４，６７２，１０９号）でメチル化時に保護されている。しかし、オキシムをトリメチルシリル基で保護する場合、これらはアルカリ条件下でのメチル化時には非常に不安定である（Ｊ．ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，第４６巻，Ｎｏ．６，６４７頁，１９９３）。
【０００７】
６−０−メチルエリトロマイシンＡを製造する現行方法には欠点がある。例えば、２’−ＯＨ基を保護するのに失敗すると、その基の望ましくないメチル化が起きる。２’−ＯＨ基を保護する現行方法は、これらの方法が３’−窒素の保護も必要とするため、不十分である。例えば、米国特許第４，６８０，３８６号は、ベンジルオキシカルボニル部分で２’−ＯＨ基を保護することを開示している。しかしならが、そのような条件下では、３’−窒素は、Ｎ−脱メチル化、続いてＮ−ベンジルオキシカルボニル形成も受けてしまう。この３’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基は、６−Ｏ−メチル化の後に脱保護されなければならない。３’−ジメチルアミノ基は、６−Ｏ−メチル化の後、Ｎ−メチル化により再生される。米国特許第４，６７０，５４９号は、ベンジルまたは同様の置換基として２’−ＯＨ基の保護を開示している。これらの条件下では、３’−窒素基も、第４級塩として保護されなければならない。この第４級塩は、６−Ｏ−メチル化後除去されて、３’−ジメチルアミノ基を再生しなければならない。さらに例えば、２’−ヒドロキシ基の保護のためにベンジルオキシカルボニル基を使用すると（米国特許第４，３３１，８０３号）、非常に刺激性且つ毒性のベンジルクロロホーメートを多量に必要とする。オキシアルキルで保護された９−オキシムの脱保護は、望ましくない副生成物の形成を導く過酷な条件下で実施しなければならない。
【０００８】
穏和で中性の反応条件を使用する６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡの迅速且つ効率的な製造方法の提供が望まれている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、６−Ｏ−アルキルーエリトロマイシンＡ誘導体の効率的且つ実際的な製造法を提供する。本合成法は、定義により６−ヒドロキシ基を含有する９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体から出発する。この誘導体を、２’−ＯＨ位置でＯ−保護化されている９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体に転換し、次いで６−酸素で選択的にアルキル化する。６−Ｏ−アルキル化誘導体を次いで、脱シリル化し、脱オキシム化すると、６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡが得られる。
【００１０】
９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体を、９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体とシリル化剤とを反応させて、式：
【００１１】
【化７】
（式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’は独立して、水素、低級アルキル、アリール、フェニル、フェニル置換低級アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルである）の保護基を有するＯ−保護化−オキシムを形成することにより製造する。
【００１２】
本発明の方法で使用する９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体は、２’−ＯＨ及び４’−ＯＨ位置では非置換であることができるか、これらの位置に慣用のＯ−保護基を含有することができる。例示的であり且つ好ましいＯ−保護基としては、シリル（ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’は上記定義通りである）、アシル、低級アルケニルモノカルボニル、低級アルコキシカルボニル−アルキルカルボニル及びアリールカルボニル基が挙げられる。
【００１３】
９−オキシム誘導体は、３’−ジメチルアミノ位置で非置換であることができるか、またはその位置で慣用のＮ−保護基を含有することができる。例示的且つ好ましいＮ−保護基としては、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルコキシカルボニル基、ハロアルコキシカルボニル基、不飽和アルコキシカルボニル基、置換ベンジルオキシカルボニル基、置換フェノキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１４】
本発明は、６−アルキルエリトロマイシンＡの製造で有用な新規中間体にも関する。これらの中間体は、６−位置でアルキル化され、２’−、３’−及び／または４”−位置で非置換であるかまたは置換されている９−オキシムシリル誘導体である。
【００１５】
一態様において、本発明は、エリトロマイシンＡの６−Ｏ−アルキル誘導体の製造法を提供する。本方法は、９−オキシムエリトロマイシンＡを９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体に転換し、次いで９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体をアルキル化剤と反応させる段階を包含する。
【００１６】
本発明の方法は、９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体から出発する。９−オキシム誘導体は、当業界で公知の標準的な方法を使用して製造する。エリトロマイシンＡ誘導体を、メタノール中、ヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩基、遊離ヒドロキシルアミンと、またはヒドロキシルアミン及び有機酸のいずれかと反応させる（例えば、米国特許第５，２７４，０８５号参照、該特許の開示は本明細書中参照として含まれる）。
【００１７】
９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体は、該誘導体とシリル化剤とを反応させることによりシリル化される。好ましいシリル化剤は、式：
【００１８】
【化８】
［式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’は独立して、水素、低級アルキル、アリール、フェニル、フェニル置換低級アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｘはハロゲンまたはスルホネート（例えば、メシレート、トシレートである）である］を有する。シリル化反応は、好適な有機塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ピリジン、イミダゾールまたはジ−トリメチルシリルアミン［ＨＮ（ＴＭＳ）２］の存在下で実施する。
【００１９】
他のシリル化剤の例としては、式：
【００２０】
【化９】
（式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’は上記定義通りである）を有するものが挙げられる。
シリル化反応を好適な酸、例えば、ＨＣＯ２Ｈの存在下で実施する。
【００２１】
当業界で公知の如く、６−ＯＨ位置でエリトロマイシンＡを効率的且つ選択的にアルキル化するためには、２’−及び／または４”−位置のヒドロキシル基をメチル化前に保護しなければならない。３’−ジメチルアミノ部分を保護することも望ましい。そのような保護は、それらの基を慣用の０−またはＮ−保護基で保護することにより実施する。９−オキシム及び２’，４”−ＯＨ基の保護の順番は、変えることができる。
【００２２】
本発明の合成時に形成された９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体は、以下の構造Ｉ：
【００２３】
【化１０】
［式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’は上記定義通りであり、Ｒ２及びＲ４は、各々独立して、水素または慣用のＯ−保護基であり、Ｒ３は、−ＮＲ５ＣＨ３（但し、Ｒ５はメチル（ＣＨ３）若しくは慣用のＮ−保護基である）であるか、−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ６Ｘ−（但し、Ｒ６は２−アルケニル、ベンジル若しくは置換ベンジルであり、Ｘはハロゲン、例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）である］に対応する。
【００２４】
構造Ｉの化合物は、立体結合配向なしに示されている。従って、構造Ｉは、結合配向の全ての組み合わせを定義するものであり、全ての可能な立体−配置（例えば、エピマー）を網羅する。好ましい態様において、構造Ｉの結合配向は、６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡに関して上記に示したものと同一である。
【００２５】
一態様において、９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体は、２’−、３’及び４”−位置で非置換（非保護）である。そのような誘導体をシリル化すると、構造Ｉ（式中、Ｒ２及びＲ４はいずれも水素であり、Ｒ３はメチルである）の９−オキシムシリル誘導体が形成する。
【００２６】
別の態様では、本合成法で使用する９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体は、２’−及び４”−位置で慣用のＯ−保護基を有する。アルキル化からヒドロキシルを保護するための慣用のＯ−保護基は当業界で公知であり、シリル、アシル、低級アルケニル、モノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル−カルボニル及びアリールカルボニル基が挙げられる。そのような置換９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体のシリル化により、構造Ｉの９−オキシムシリル誘導体（式中、Ｒ２及びＲ４はシリル、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、低級アルケニルモノカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルである）が得られる。
【００２７】
例示的且つ好ましいＯ−保護基は、アルコキシカルボニル類［例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニルなど）；アルコキシアルコキシカルボニル類（例えば、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−エトキシエトキシカルボニル、２−ブトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシ−メトキシカルボニルなど）；ハロアルコキシカルボニル類（例えば、２−クロロエトキシ−カルボニル、２−クロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリ−クロロエトキシカルボニルなど）；不飽和アルコキシカルボニル類（例えば、アリルオキシカルボニル、プロパギルオキシカルボニル、２−ブテノキシカルボニル、３−メチル２−ブテノキシカルボニルなど）；置換ベンジルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル、２，４−ジニトロベンジルオキシ−カルボニル、３，５−ジメチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニルなど）及び置換フェノキシカルボニル類（例えば、フェノキシカルボニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、ｏ−ニトロフェノキシカルボニル、２，４−ジニトロフェノキシカルボニル、ｐ−メチルフェノキシカルボニル、ｎ−メチルフェノキシカルボニル、ｏ−ブロモフェノキシカルボニル、３，５−ジメチルフェノキシカルボニル、ｐ−クロロフェノキシカルボニル、２−クロロ ４−ニトロフェノキシカルボニルなど）］が挙げられる。（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔ’ｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，この開示は本明細書中、参照として含まれる）。
【００２８】
例示的且つ好ましい低級アルキルモノカルボニル基は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどが挙げられる。例示的且つ好ましい低級アルケニルモノカルボニル基としては、アクリルオキシ、メタクリルオキシなどが挙げられる。例示的且つ好ましい低級アルコキシカルボニル−アルキルカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル−メチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、エトキシカルボニル−エチルカルボニルなどが挙げられる。例示的且つ好ましいアリールカルボニル基の例としては、ベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、２，４−ジクロロベンゾイル、３，５−ジクロロベンゾイル、ジフェニルアセチル、１−ナフタレンアセチル、２−ナフタレンアセチル等が挙げられる。例示的且つ好ましいシリル基は、式：
【００２９】
【化１１】
（式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’は、上記定義通りである）を有する。
【００３０】
エリトロマイシン誘導体の製造でＯ−保護基を使用することは、既に記載されていた（例えば、米国特許第４，６７２，１０９号及び欧州特許出願０２６０９３８Ａ２、これらの開示は本明細書中、参照として含まれる）。
【００３１】
上述のように慣用のＯ−保護基は、当業界で公知の標準方法を使用して配置されている。例えば、トリメチルシリル基は、９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体とシリル化剤ヘキサメチルジシラン（ＨＭＤＳ）とを、酸（例えば、ＨＣＯ２Ｈ）の存在下で反応させることにより、２’−及び４”−位置に配置させることができる。この同一変換を、他のシリル化剤（例えば、トリメチルシリルクロリド：ＴＭＳＣｌ）を使用して、有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン又はイミダゾール）の存在下で実施することができる。他のシリル化条件も使用することができる。
【００３２】
アセチル基は、エリトロマイシンＡ誘導体（９−オキシムまたは９−オキシムシリル）とアセチル化剤及び塩基とを反応させることにより、２’−及び４”−位置に配置することができる。好適なアセチル化剤としては、式（Ｒ５ＣＯ）２０またはＲ５ＣＯＣｌ［式中、Ｒ５は、水素または、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）またはアリール（例えば、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｏ−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ベンズヒドリル、１−ナフチルなど）などの置換基である］の無水物及び酸ハライド化合物が挙げられる。好適な塩基は、トリエチルアミン、ピリジン及びジエチルアミンなどの有機塩基である。
【００３３】
当業者は、慣用のＮ−保護基を使用してエリトロマイシンＡの３’−位置でジメチルアミノ部分のメチル基も置換すると都合がよいことにすぐに気づくだろう。例示的且つ好ましいＮ−保護基としては、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、２−エチルヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、メチルオキシカルボニル基等）；アルコキシアルコキシカルボキシル基（例えば、メトキシメトキシカルボニル基、エトキシメトキシカルボニル基、２−メトキシエトキシカルボニル基、２−エトキシエチルカルボニル基、２−エトキシエトキシカルボニル基、２−ブトキシエトキシカルボニル基、２−メトキシエトキシメトキシカルボニル基等）；ハロアルコキシカルボニル基（例えば、２−クロロエトキシカルホニル基、２−クロロエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等）；不飽和アルコキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル基、プロパギルオキシカルボニル基、２−ブテノキシカルボニル基、３−メチル−２−ブテノキシカルボニル基等）；置換ベンジルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジニトロベンジルオキシカルボニル基、３，５−ジメチルベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基等）；及び置換フェノキシカルボニル基［例えば、フェノキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル基、ｏ−ニトロフェノキシカルボニル基、２，４−ジニトロフェノキシカルボニル基、ｐ−メチルフェノキシカルボニル基、ｍ−メチルフェノキシカルボニル基、ｏ−ブロモフェノキシカルボニル基、３，５−ジメチルフェノキシカルボニル基、ｐ−クロロ−フェノキシカルボニル基、２−クロロ−４−ニトロフェノキシカルボニル基等（米国特許第４，６７２，１０９号）］が挙げられる。
【００３４】
３’位置のジメチルアミノ部分は、該部分と誘導体Ｒ−Ｘ［式中、Ｒは２−アルケニル基、ベンジル基または置換ベンジル基であり、及びＸはハロゲン原子である（例えば、米国特許第４，６７０，５４９号参照）］とを反応させることにより第４級塩として保護することもできる。次いで、９−オキシムシリル、２’−及び４”−置換エリトロマイシンＡ誘導体を、６−位置で選択的にアルキル化する。エリトロマイシンＡ誘導体の６−位置でのアルキル化の方法及び試薬は、当業界で公知である（例えば、米国特許第４，６７２，１０９号及び同第４，６７０，５４９号参照）。
【００３５】
端的には、式Ｉの化合物を、塩基の存在下、好適なアルキル化剤と反応させる。例示的且つ好ましいアルキル化剤としては、臭化メチル、臭化エチル、臭化 ｎ−プロピル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化 ｎ−プロピル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジ−ｎ−プロピル、メチル−ｐ−トルエンスルホネート、エチルメタンスルホネート、ｎ−プロピルメタンスルホネート及びアルキルトリフレートが挙げられる。
【００３６】
例示的且つ好ましい塩基としては、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属アルコキシドからなる群から好ましくは選択される強アルカリ金属塩基；及びトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、２−メトキシピリジン、１−メチルピロリジン、１−メチルピペリジン及び１−エチルピペリジンからなる群から好ましく選択される弱有機アミン塩基が挙げられる。
【００３７】
メチル化段階は、好適な溶媒中で実施する。例示的且つ好ましい溶媒としては、アルキル化を実施するのに十分な時間及び反応温度、好ましくは１〜８時間、−１５℃〜室温に保持した、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル若しくはメチル−ｔ−ブチルエーテル）またはそのような極性非プロトン性溶媒の混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、少なくともメチル−ｔ−ブチルエーテルが挙げられる。
【００３８】
構造の化合物の６−位置でのアルキル化により、以下の構造ＩＩ：
【００３９】
【化１２】
（式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’’’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は構造Ｉで定義した通りである）の化合物が形成する。
【００４０】
６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡの製造は、２’−及び４”−位置からＯ−保護基及び、９−オキシムシリルからシリル基を除去し、次いで９−オキシムを脱オキシム化することにより進行する。２’−及び４”−位置のＯ−保護基を除去する手段は公知であり、保護基の性質に依存する。
【００４１】
例えば、２’及び／または４”−位置がアセチル化されている場合、アセチル基は、アセチル化誘導体と式：Ｒ６ＯＨ［式中、Ｒ６は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）である］の化合物とを反応させることにより除去することができる。反応は、酸（例えば、蟻酸、酢酸）若しくは水の存在下若しくは非存在下、または塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）の存在下若しくは非存在下で実施することができる。
【００４２】
２’及び／または４”−位置がシリル化されている場合、シリル基は、シリル化誘導体と蟻酸（ＨＣＯ２Ｈ）とをイソプロピルアルコール（ＩＰｒＯＨ）中で反応させることにより除去することができる。当業界で公知の如く、シリル基の除去は、
（ａ）ＴＨＦ中Ｂｕ４ＮＦ、
（ｂ）ＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、
（ｃ）クエン酸／ＭｅＯＨ、
（ｄ）Ｄｏｗｅｘ樹脂／ＭｅＯＨ、Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ、
（ｅ）ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ／ＫＦまたは
（ｆ）ＨＦ／ＣＨ３ＣＮ
を使用しても実施できる。
【００４３】
９−オキシムシリルからシリル基を除去するのは、２’−及び／または４”−位置からシリル基を除去することに関連して記載したものと同一方法を使用して実施する。これらの基は、９−オキシムシリルからシリル基を除去するのと同一段階で実施できるので、２’−及び４”−位置の保護用のシリル基を使用すると都合がよい。シリル基を使用するもう一つの都合の良い点は、脱保護（脱シリル化）を穏和な（室温）、中性条件を使用して実施できる点にある。
【００４４】
６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡの製造の最終段階は、脱オキシム化である。脱オキシム化は、当業界で公知の標準方法に従って実施する（例えば、米国特許第４，６７２，１０９号参照）。９−オキシム誘導体をアルコール（例えば、エタノール）中、亜硫酸水素ナトリウムと反応させ、還流させる。溶液を冷却し、アルカリ性にして、重炭酸ナトリウム水溶液で沈澱させる。上記反応から形成した沈澱を濾過により集め、洗浄し、アルコールから再結晶させる。
【００４５】
本発明の方法を使用する６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡの合成の詳細な説明は、以後記載する実施例にて行う。本発明の合成スキームの一態様の図解による説明を、図１に表す。
【００４６】
図１では、９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体（化合物１）をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）中、蟻酸（ＨＣＯ２Ｈ）の存在下、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）と反応させて、２’，４”−ビス−トリメチルシリル、９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体（化合物２）を形成する。
【００４７】
次いで、化合物２をトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下、シリル化剤（Ｒ３ＳｉＣｌ）と反応させ、２’，４”−ビス−トリメチルシリル、９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体（化合物３）を形成する。
【００４８】
次いで、６−ＯＨのメチル化を、好適な溶媒［ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びＴＨＦ］中、化合物３を、メチル化剤（ＭｇＸ）及び水素化ナトリウム（ＮａＨ）と反応させて、２’，４”−ジ−トリメチルシリル、６−Ｏ−メチル、９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体（化合物４）を形成することにより行う。２’，４”−位置及び９−位置のシリル基を、ＴＨＦ中、化合物４とＢｕ４ＮＦとを反応させることにより除去し、２’，４”−ジヒドロキシ、６−Ｏ−メチル、９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体（化合物５）を形成する。次いで、化合物５を脱オキシム化して６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ（クラリスロマイシン）を製造する。
【００４９】
本発明は、６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡの合成の中間体であるエリトロマイシンＡの９−オキシムシリル誘導体も提供する。本発明の９−オキシムシリル誘導体は、６−位置でアルキル化または非置換（即ち、６−ＯＨまたは６−Ｏ−アルキル）、２’、４”または３’−位置で非置換（即ち、２’−ＯＨ、４”−ＯＨ、３’−ジメチル）または上述の慣用の保護基で置換することができる。
【００５０】
従って、一態様において、本発明の９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体は、構造ＩまたはＩＩに対応する。
【００５１】
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を説明するが、本明細書及び請求の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００５２】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡオキシムの製造
アセトニトリル２００ｍｌ中のエリトロマイシンＡオキシム５０グラムと蟻酸（ＨＣＯ２Ｈ）との混合物に、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）をゆっくりと、温度を３３℃未満に保持しながら添加した。混合物を２８℃で一晩、撹拌した。混合物を約１０℃に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨを約１０の塩基性にした。生成物をヘプタンで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させると、白色固体の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ２９．５グラムが得られた。構造をＮＭＲ及びマススペクトルから確認した。
【実施例２】
【００５３】
２’、４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ１０．７グラムのＴＨＦ ２５ｍｌ中溶液に、トリエチルアミン３．４ｍｌ及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド２．１７グラムを添加した。混合物を室温で一晩、撹拌した。白色固体が沈澱した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、水１００ｍｌ及びｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌを残渣に添加した。混合物を５分間撹拌し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシム１１．２グラムが白色ガラス状固体で生成した。構造をＮＭＲ 及びマススペクトルで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨ２，ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝１．４５（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ３），２，２４[６Ｈ，Ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２]，３．３０（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝０．９，１．０（２’−ＯＴＭＳ及び４”−ＯＴＭＳ），４０．９［３’−Ｎ（ＣＨ３）２］，４９．７（３”−ＯＣＨ３），７５．５（６−Ｃ），９６．５（１”−Ｃ），１０２．５（１’−Ｃ）．１７５．５，１７５．６（１−Ｃ 及び ９−Ｃ）．マススペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｋ］＋ｍ／ｚ＝１０４５， ＭＷ＝１００６．
【実施例３】
【００５４】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ １０．７グラムのＴＨＦ ４０ｍｌ中溶液に、Ｅｔ３Ｎ ３．４ｍｌ及びｔ−ブチルジフェニルクロリド２．２グラムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、少量の出発物質が残存していることを示した。さらに、Ｅｔ３Ｎ １ｍｌ及びｔ−ブチルジフェニルクロリド１ｍｌを添加した。次いで、混合物を５０℃に８時間加熱した。形成した白色固体を濾過した。水４０ｍｌ及びｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌを濾液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮すると、白色ガラス状固体の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシム１１．８グラムが得られた。構造をＮＭＲ及びマススペクトルで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨＺ， ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝１．５０（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ３），２，２７［６Ｈ，Ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２］，３．３３（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ３），７．３９−７．４３（６Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．６５−７．７３（４Ｈ，ｍ，Ａｒ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝０．８，１．０（２’−ＯＴＭＳ 及び ４”−ＯＴＭＳ），４０．９［３’−Ｎ（ＣＨ３）２］，４９．６（３”−ＯＣＨ３），７５．３（６−Ｃ），９６．６（１”−Ｃ），１０２．５（１’−Ｃ）．１７５．４（９−Ｃ），１７５．６（１−Ｃ）．マススペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ＝１１３１，ＭＷ＝１１３０．
【実施例４】
【００５５】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−トリイソプロピルシリル）オキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ １０．７グラムのＴＨＦ ４０ｍｌ中溶液に、Ｅｔ３Ｎ ３．４ｍｌ及びトリイソプロピルシリルクロリド３．１ｍｌを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。さらに、Ｅｔ３Ｎ ３．０ｍｌおよびトリイソプロピルシリルクロリド３．１ｍｌを添加した。混合物を約５０℃に４時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。形成した固体を濾過し、濾液を濃縮すると油状物となった。水４０ｍｌ及びｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌを油状物に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮すると、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−トリイソプロピルシリル）オキシム１２．７グラムが白色ガラス状固体で得られた。構造をＮＭＲ及びマススペクトルで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝１．４６（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ３），２，２６［６Ｈ，Ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２］，３．２９（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ３）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝０．８，１．０（２’−ＯＴＭＳ 及び ４”−ＯＴＭＳ），４０．９［３’−Ｎ（ＣＨ３）２］，４９．６（３”−ＯＣＨ３），７５．４（６−Ｃ），９６．５（１”−Ｃ），１０２．５（１’−Ｃ）．１７５．１（９−Ｃ），１７５．３（１−Ｃ）．マススペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｋ］＋ ｍ／ｚ＝１０８７，ＭＷ＝１０４８．
【実施例５】
【００５６】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−エリトロマイシンＡ ９（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシム１．０グラムのジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフラン１０ｍｌ（１：１混合物）中の氷冷溶液に、ヨウ化メチル０．１２ｍｌ及び６０％水素化ナトリウム８０ｍｇを添加した。混合物を約５℃で２時間撹拌した。５０％ジメチルアミン水溶液１ｍｌを反応溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌ中に注いだ。生成物をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮すると、粗な生成物が得られた。粗な生成物をヘキサン２０ｍｌ及びアセトニトリル１０ｍｌの混合物中に溶解させた。上部ヘキサン層を分離し、減圧下で濃縮すると、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシム６８０ｍｇが得られ、これをさらに精製することなく脱シリル化工程で使用した。マススペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝１０２１，ＨＷ＝１０２０．
【実施例６】
【００５７】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシム１．１３グラムのジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフラン１０ｍｌ（１：１混合物）中の氷冷溶液に、ヨウ化メチル０．１２ｍｌ及び６０％水素化ナトリウム８０ｍｇを添加した。混合物を約５℃で２時間撹拌した。ジメチルアミン５０％水溶液１ｍｌを反応溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌに注いだ。生成物をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮させると、粗な生成物が得られた。粗な生成物をヘキサン２０ｍｌ及びアセトニトリル１０ｍｌの混合物中に溶解させた。上部ヘキサン層を分離し、減圧下で濃縮すると、２’，４’−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシム８５８ｍｇが得られ、これをさらに精製することなく脱シリル化工程で使用した。生成物はＭｅＯＨから再結晶により精製することができる。マススペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝１１４５，ＭＷ＝１１４４．
【実施例７】
【００５８】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシム１．１３グラムのジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフラン１０ｍｌ（１：１混合物）中の氷冷溶液に、メチル０．１２ｍｌ及び粉末化水酸化カリウム１２８ｍｇを添加した。混合物を約５℃で１．５時間撹拌した。ジメチルアミン５０％水溶液を反応溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌ中に注いだ。生成物をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮すると、粗な生成物が得られた。粗な生成物をヘキサン２０ｍｌ及びアセトニトリル１０ｍｌ中に溶解させた。上部ヘキサン層を分離し、減圧下濃縮すると、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシム８０５ｍｇが得られ、これをさらに精製することなく脱シリル化工程で使用した。生成物はさらにＭｅＯＨから再結晶することができる。マススペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝１１４５，ＭＷ＝１１４４．
【実施例８】
【００５９】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−トリイソプロピルシリル）オキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ９（Ｏ−トリイソプロピル）オキシム１．０５グラムのジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフラン１０ｍｌ（１：１混合物）中の氷冷溶液に、ヨウ化メチル０．１２ｍｌ及び６０％水酸化ナトリウム８０ｍｇを添加した。混合物を約５℃で２．０時間撹拌した。５０％ジメチルアミン水溶液１ｍｌを反応溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌに注いだ。生成物をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗な生成物を得た。粗な生成物をヘキサン２０ｍｌ及びアセトニトリル１０ｍｌの混合物に溶解させた。上部ヘキサン層を分離し、減圧下で濃縮すると、２’，４”−０−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−トリイソプロピル）オキシム８１０ｍｇが得られ、これをさらに精製することなく脱シリル化段階で使用した。生成物はＭｅＯＨから再結晶させることにより、さらに精製することができる。構造をＮＭＲ及びマススペクトルで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝１．４７（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ３），２，２７［６Ｈ，Ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２］，３．１１（３Ｈ，ｓ，６−ＯＣＨ３），３．３２（３Ｈ，ｓ，３”ＯＣＨ３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝０．８，１．１（２’−ＯＴＭＳ 及び ４”−ＯＴＭＳ），４０．９［３’−Ｎ（ＣＨ３）２］，４９．７（３”−ＯＣＨ３），５１．２（６−ＯＣＨ３），７８．９（６−Ｃ），９６．２（１”−Ｃ），１０２．５（１’−Ｃ）．１７４．３（９−Ｃ），１７５．９（１−Ｃ）．マススペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝１１６３，ＭＷ＝１０６２．
【実施例９】
【００６０】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−トリイソプロピルシリル）オキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−トリイソプロピルシリル）オキシム１．０５グラムのジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフラン１０ｍｌ（１：１混合物）中の氷冷溶液に、ヨウ化メチル０．１２ｍｌ及び粉末水酸化カリウム１２８ｍｇを添加した。混合物を約５℃で１．５時間撹拌した。５０％ジメチルアミン水溶液１ｍｌを反応溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌに注いだ。生成物をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると粗な生成物が得られた。粗な生成物をヘキサン２０ｍｌ及びアセトニトリル１０ｍｌの混合物中に溶解させた。上部ヘキサン層を分離し、減圧下濃縮すると、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ９−（Ｏ−トリイソプロピルシリル）オキシム８０５ｍｇが得られ、これをさらに精製することなく脱シリル化工程で使用した。生成物はＭｅＯＨから再結晶させることによりさらに精製できる。構造をＮＭＲ及びマススペクトルで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣＬ３）ＣＤＣＬ３；ｄ（ｐｐｍ）＝１．４７（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ３），２．２７［６Ｈ，Ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２］，３．１１（３Ｈ，ｓ，６−ＣＯＨ３），３．３２（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ３３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝０．８，１．１（２’−ＯＴＭＳ 及び ４”−ＯＴＭＳ），４０．９［３’−Ｎ（ＣＨ３）２］，４９．７（３”−ＯＣＨ３），５１．２（６−ＯＣＨ３），７８．９（６−Ｃ），９６．２（１”−Ｃ），１０２．５（１’−Ｃ）．１７４．３（９−Ｃ），１７５．９（１−Ｃ）．マススペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝１１６３，ＭＺ＝１０６２．
【実施例１０】
【００６１】
６−Ｏ−メチルエリトロマイシンオキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシム４００ｍｇのイソプロピルアルコール５ｍｌ中の溶液に、水５ｍｌ及び蟻酸１０滴を添加した。溶液を室温で２０分間撹拌し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを約１０の塩基性にした。生成物を酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、６−Ｏ−メチルエリトロマイシンオキシム２３１グラムが白色固体で得られた。これは、ＥｔＯＨ／ヘキサンから再結晶できる。マススペクトル：ＭＷ＝７６２．
【実施例１１】
【００６２】
６−Ｏ−メチルエリトロマイシンオキシムの製造
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡ ９−（Ｏ−トリイソプロピルシリル）オキシム３グラムのテトラヒドロフラン１０ｍｌ中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド１Ｍ溶液１５ｍｌを添加した。得られた溶液を室温で１／２時間撹拌した。水１０ｍｌをこの溶液に添加した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、生成物を酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させると粗な生成物が得られた。これをＥｔＯＨ／ヘキサンから結晶化させると、６−Ｏ−メチルエリトロマイシンオキシム６００ｍｇが白色固体で得られた。構造をＮＭＲ及びマススペクトルで確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝１．４８（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ３），２，２９［６Ｈ，Ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２］，３．１０（３Ｈ，ｓ，６−ＯＣＨ３），３．３３（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）；ｄ（ｐｐｍ）＝４０．３［３’−Ｎ（ＣＨ３）２］，４９．５（３”−ＯＣＨ３），５１．２（６−ＯＣＨ３），７８．７（６−Ｃ），９６．０（１”−Ｃ），１０２．８（１’−Ｃ）．１７０．５（９−Ｃ），１７５．７（１−Ｃ）．マススペクトル（ＤＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝７６３，ＭＷ＝７６２．
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１は、本明細書の一部を形成する図面中、６−Ｏ−メチルエリトロマイシンＡの製造法の一態様を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体をシリル化して９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体を形成し、次いで９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体をアルキル化剤と反応させることを含む、６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡ誘導体の製造方法。
【請求項２】
９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体と、式：
【化１】
（式中、Ｒ′、Ｒ″及びＲ’’’は独立して、水素、低級アルキル、アリール、フェニル、フェニル置換低級アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｘはハロゲンまたはスルホネートである）のシリル化剤とを反応させることによりシリル化を実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体が、（ａ）２′−ヒドロキシル基の水素、（ｂ）４″−ヒドロキシル基の水素、（ｃ）３′−ジメチルアミノ基のメチル基、（ｄ）２′−ヒドロキシル基及び４″−ヒドロキシル基の水素、（ｅ）３′−ジメチルアミノ基のメチル基及び２′−または４″−ヒドロキシル基の水素の一方、または（ｆ）３′−ジメチルアミノ基のメチル基並びに２′−及び４″−ヒドロキシル基の両方の水素の代わりに、慣用の保護基を有する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体が、（ａ）２′−ヒドロキシル基の水素の代わりに慣用のＯ−保護基、（ｂ）４″−ヒドロキシル基の水素の代わりに慣用のＯ−保護基、（ｃ）２′−ヒドロキシル基及び４″−ヒドロキシル基の両方の水素の代わりに慣用のＯ−保護基、（ｄ）２−アルケニル基、ベンジル基または置換ベンジル基との第４級塩として保護された３′−ジメチルアミノ基、（ｅ）２−アルケニル基、ベンジル基または置換ベンジル基との第４級塩として保護された３′−ジメチルアミノ基及び２′−または４″−ヒドロキシル基の一方の水素の代わりに慣用のＯ−保護基、または、（ｆ）２−アルケニル基、ベンジル基または置換ベンジル基との第４級塩として保護された３′−ジメチルアミノ基並びに２′−及び４″−ヒドロキシル基の両方の水素の代わりに慣用のＯ−保護基を有する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体が、以下の構造Ｉ：
【化２】
［式中、Ｒ′、Ｒ″及びＲ’’’は各々独立して、水素、低級アルキル、アリール、フェニル、フェニル置換低級アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり；Ｒ２及びＲ４は、各々独立して、水素、シリル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アシル、低級アルケニルモノカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；及びＲ３は、−ＮＲ５（ＣＨ３）２（但し、Ｒ５はメチル（ＣＨ３）または慣用のＮ−保護基である）であるか、−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ６Ｘ−（但し、Ｒ６は２−アルケニル、ベンジル若しくは置換ベンジルであり、Ｘはハロゲン、例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）であるが、但し、Ｒ２及びＲ４の少なくとも一方は水素ではない］を有する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２及びＲ４が両方とも式：
【化３】
である請求項３に記載の方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法により製造した６−Ｏ−アルキル、９−オキシムシリル、エリトロマイシンＡ誘導体。
【請求項８】
構造ＩＩ：
【化４】
［式中、Ｒ′、Ｒ″及びＲ’’’は各々独立して、水素、低級アルキル、アリール、フェニル、フェニル置換低級アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり；Ｒ２及びＲ４は、各々独立して、水素、シリル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アシル、低級アルケニルモノカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；及びＲ３は、−ＮＲ５（ＣＨ３）２（但し、Ｒ５はメチル（ＣＨ３）または慣用のＮ−保護基である）であるか、−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ６Ｘ−（但し、Ｒ６は２−アルケニル、ベンジル若しくは置換ベンジルであり、Ｘはハロゲン、例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）である］を有する化合物。
【請求項９】
以下の構造Ｉ：
【化５】
［式中、Ｒ′、Ｒ″及びＲ’’’は各々独立して、水素、低級アルキル、アリール、フェニル、フェニル置換低級アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり；Ｒ２及びＲ４は、各々独立して、水素、シリル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アシル、低級アルケニルモノカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；及びＲ３は、−ＮＲ５（ＣＨ３）２（但し、Ｒ５はメチル（ＣＨ３）または慣用のＮ−保護基である）であるか、−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ６Ｘ−（但し、Ｒ６は２−アルケニル、ベンジル若しくは置換ベンジルであり、Ｘはハロゲン、例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）である］を有する化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法により製造したエリトロマイシンＡ ９−オキシムシリル、６−Ｏ−アルキル誘導体を脱オキシム化することを含む６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡの製造法。
【請求項１】
９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体をシリル化して９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体を形成し、次いで９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体をアルキル化剤と反応させることを含む、６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡ誘導体の製造方法。
【請求項２】
９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体と、式：
【化１】
（式中、Ｒ′、Ｒ″及びＲ’’’は独立して、水素、低級アルキル、アリール、フェニル、フェニル置換低級アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｘはハロゲンまたはスルホネートである）のシリル化剤とを反応させることによりシリル化を実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体が、（ａ）２′−ヒドロキシル基の水素、（ｂ）４″−ヒドロキシル基の水素、（ｃ）３′−ジメチルアミノ基のメチル基、（ｄ）２′−ヒドロキシル基及び４″−ヒドロキシル基の水素、（ｅ）３′−ジメチルアミノ基のメチル基及び２′−または４″−ヒドロキシル基の水素の一方、または（ｆ）３′−ジメチルアミノ基のメチル基並びに２′−及び４″−ヒドロキシル基の両方の水素の代わりに、慣用の保護基を有する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
９−オキシムエリトロマイシンＡ誘導体が、（ａ）２′−ヒドロキシル基の水素の代わりに慣用のＯ−保護基、（ｂ）４″−ヒドロキシル基の水素の代わりに慣用のＯ−保護基、（ｃ）２′−ヒドロキシル基及び４″−ヒドロキシル基の両方の水素の代わりに慣用のＯ−保護基、（ｄ）２−アルケニル基、ベンジル基または置換ベンジル基との第４級塩として保護された３′−ジメチルアミノ基、（ｅ）２−アルケニル基、ベンジル基または置換ベンジル基との第４級塩として保護された３′−ジメチルアミノ基及び２′−または４″−ヒドロキシル基の一方の水素の代わりに慣用のＯ−保護基、または、（ｆ）２−アルケニル基、ベンジル基または置換ベンジル基との第４級塩として保護された３′−ジメチルアミノ基並びに２′−及び４″−ヒドロキシル基の両方の水素の代わりに慣用のＯ−保護基を有する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
９−オキシムシリルエリトロマイシンＡ誘導体が、以下の構造Ｉ：
【化２】
［式中、Ｒ′、Ｒ″及びＲ’’’は各々独立して、水素、低級アルキル、アリール、フェニル、フェニル置換低級アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり；Ｒ２及びＲ４は、各々独立して、水素、シリル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アシル、低級アルケニルモノカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；及びＲ３は、−ＮＲ５（ＣＨ３）２（但し、Ｒ５はメチル（ＣＨ３）または慣用のＮ−保護基である）であるか、−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ６Ｘ−（但し、Ｒ６は２−アルケニル、ベンジル若しくは置換ベンジルであり、Ｘはハロゲン、例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）であるが、但し、Ｒ２及びＲ４の少なくとも一方は水素ではない］を有する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２及びＲ４が両方とも式：
【化３】
である請求項３に記載の方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法により製造した６−Ｏ−アルキル、９−オキシムシリル、エリトロマイシンＡ誘導体。
【請求項８】
構造ＩＩ：
【化４】
［式中、Ｒ′、Ｒ″及びＲ’’’は各々独立して、水素、低級アルキル、アリール、フェニル、フェニル置換低級アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり；Ｒ２及びＲ４は、各々独立して、水素、シリル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アシル、低級アルケニルモノカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；及びＲ３は、−ＮＲ５（ＣＨ３）２（但し、Ｒ５はメチル（ＣＨ３）または慣用のＮ−保護基である）であるか、−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ６Ｘ−（但し、Ｒ６は２−アルケニル、ベンジル若しくは置換ベンジルであり、Ｘはハロゲン、例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）である］を有する化合物。
【請求項９】
以下の構造Ｉ：
【化５】
［式中、Ｒ′、Ｒ″及びＲ’’’は各々独立して、水素、低級アルキル、アリール、フェニル、フェニル置換低級アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり；Ｒ２及びＲ４は、各々独立して、水素、シリル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アシル、低級アルケニルモノカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；及びＲ３は、−ＮＲ５（ＣＨ３）２（但し、Ｒ５はメチル（ＣＨ３）または慣用のＮ−保護基である）であるか、−Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｒ６Ｘ−（但し、Ｒ６は２−アルケニル、ベンジル若しくは置換ベンジルであり、Ｘはハロゲン、例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）である］を有する化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法により製造したエリトロマイシンＡ ９−オキシムシリル、６−Ｏ−アルキル誘導体を脱オキシム化することを含む６−Ｏ−アルキルエリトロマイシンＡの製造法。
【図１】
【公開番号】特開２００７−２２４０３５（Ｐ２００７−２２４０３５Ａ）
【公開日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１００３６９（Ｐ２００７−１００３６９）
【出願日】平成１９年４月６日（２００７．４．６）
【分割の表示】特願平９−５３５２５２の分割
【原出願日】平成９年２月６日（１９９７．２．６）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月６日（２００７．４．６）
【分割の表示】特願平９−５３５２５２の分割
【原出願日】平成９年２月６日（１９９７．２．６）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
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