本発明は、Aβ37の産生を亢進することができる化合物、Aβ40およびAβ42の産生を阻害し、かつ、Aβ37の産生を亢進することができる化合物、およびそれらの塩並びにそれらの溶媒和物から選択される少なくとも１つを含有する、医薬組成物を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体またはその一部において、Aβ37の産生を亢進することができる化合物およびその塩並びにそれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つを用いてAβ37の産生を亢進させることを特徴とする、Aβ40およびAβ42の産生を阻害する方法。
【請求項２】
生体またはその一部において、Aβ40およびAβ42の産生を阻害し、かつ、Aβ37の産生を亢進することができる化合物、およびその塩並びにそれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つを用いることを特徴とする、Aβ40およびAβ42の産生を阻害し、かつ、Aβ37の産生を亢進する方法。
【請求項３】
生体またはその一部において、Aβ42にAβ37および／またはAβ38を作用させることを特徴とする、Aβの凝集を阻害する方法。
【請求項４】
生体またはその一部において、Aβ37の産生を亢進することができる化合物およびその塩並びにそれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つを用いてAβ37の産生を亢進させることを特徴とする、Aβの凝集を阻害する方法。
【請求項５】
生体またはその一部において、Aβ40およびAβ42の産生を阻害し、かつ、Aβ37の産生を亢進することができる化合物、およびその塩並びにそれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つを用いることを特徴とする、Aβの凝集を阻害する方法。
【請求項６】
生体またはその一部において、Aβ42にAβ37および／またはAβ38を作用させることを特徴とする、神経細胞死の抑制方法。
【請求項７】
生体またはその一部において、Aβ37の産生を亢進することができる化合物およびその塩並びにそれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つを用いてAβ37の産生を亢進させることを特徴とする、神経細胞死の抑制方法。
【請求項８】
生体またはその一部において、Aβ40およびAβ42の産生を阻害し、かつ、Aβ37の産生を亢進することができる化合物、およびその塩並びにそれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つを用いることを特徴とする、神経細胞死の抑制方法。
【請求項９】
生体の一部が脳である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Aβ37の産生を亢進することができる化合物、Aβ40およびAβ42の産生を阻害し、かつ、Aβ37の産生を亢進することができる化合物、およびそれらの塩、並びにそれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つを含有する、Aβの凝集阻害剤。
【請求項１１】
Aβ37の産生を亢進することができる化合物、Aβ40およびAβ42の産生を阻害し、かつ、Aβ37の産生を亢進することができる化合物、およびそれらの塩、並びにそれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つを含有する、神経細胞死の抑制剤。
【請求項１２】
Aβ37の産生を亢進することができる化合物、Aβ40およびAβ42の産生を阻害し、かつ、Aβ37の産生を亢進することができる化合物、およびそれらの塩、並びにそれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つを含有する、医薬組成物。
【請求項１３】
Aβに起因する疾患を治療するための、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Aβに起因する疾患が、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆症、軽度認知障害、老年性痴呆、ダウン症およびアミロイドーシス症からなる群から選択されるいずれかのものである、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
以下の(a)並びに(b)のペプチド、並びにそれらのフラグメントからなる群から選択される少なくとも１つを含有する、Aβの凝集阻害剤。
(a) 配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０および配列番号２２で表されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド
(b) 配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０および配列番号２２で表されるいずれかのアミノ酸配列において１もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加され、またはそれらの組合せにより変異されたアミノ酸配列を含み、かつAβの凝集阻害活性を有するペプチド
【請求項１６】
以下の(a)並びに(b)のペプチド、並びにそれらのフラグメントからなる群から選択される少なくとも１つを含有する、神経細胞死の抑制剤。
(a) 配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０および配列番号２２で表されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド
(b) 配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０および配列番号２２で表されるいずれかのアミノ酸配列において１もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加され、またはそれらの組合せにより変異されたアミノ酸配列を含み、かつAβの凝集阻害活性を有するペプチド
【請求項１７】
以下の(a)並びに(b)のペプチド、並びにそれらのフラグメントからなる群から選択される少なくとも１つを含有する、医薬組成物。
(a) 配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０および配列番号２２で表されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド
(b) 配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０および配列番号２２で表されるいずれかのアミノ酸配列において１もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加され、またはそれらの組合せにより変異されたアミノ酸配列を含み、かつAβの凝集阻害活性を有するペプチド
【請求項１８】
Aβに起因する疾患を治療するための、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Aβに起因する疾患が、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆症、軽度認知障害、老年性痴呆、ダウン症およびアミロイドーシス症からなる群から選択されるいずれかのものである、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
以下の(a)並びに(b)のペプチド、並びにそれらのフラグメントからなる群から選択される少なくとも１つをコードするポリヌクレオチドを含有する、Aβの凝集阻害剤。
(a) 配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０および配列番号２２で表されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド
(b) 配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０および配列番号２２で表されるいずれかのアミノ酸配列において１もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加され、またはそれらの組合せにより変異されたアミノ酸配列を含み、かつAβの凝集阻害活性を有するペプチド
【請求項２１】
以下の(a)並びに(b)のポリヌクレオチドからなる群から選択される少なくとも１つを含有する、Aβの凝集阻害剤。
(a) 配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９および配列番号２１で表されるいずれかの塩基配列を含むポリヌクレオチド
(b) 配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９および配列番号２１で表されるいずれかの塩基配列からなるポリヌクレオチドと相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつAβの凝集阻害活性を有するペプチドをコードするポリヌクレオチド
【請求項２２】
以下の(a)並びに(b)のペプチド、並びにそれらのフラグメントからなる群から選択される少なくとも１つをコードするポリヌクレオチドを含有する、神経細胞死の抑制剤。
(a) 配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０および配列番号２２で表されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド
(b) 配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０および配列番号２２で表されるいずれかのアミノ酸配列において１もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加され、またはそれらの組合せにより変異されたアミノ酸配列を含み、かつAβの凝集阻害活性を有するペプチド
【請求項２３】
以下の(a)並びに(b)のポリヌクレオチドからなる群から選択される少なくとも１つを含有する、神経細胞死の抑制剤。
(a) 配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９および配列番号２１で表されるいずれかの塩基配列を含むポリヌクレオチド
(b) 配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９および配列番号２１で表されるいずれかの塩基配列からなるポリヌクレオチドと相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつAβの凝集阻害活性を有するペプチドをコードするポリヌクレオチド
【請求項２４】
以下の(a)並びに(b)のペプチド、並びにそれらのフラグメントからなる群から選択される少なくとも１つをコードするポリヌクレオチドを含有する、医薬組成物。
(a) 配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０および配列番号２２で表されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド
(b) 配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０および配列番号２２で表されるいずれかのアミノ酸配列において１もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加され、またはそれらの組合せにより変異されたアミノ酸配列を含み、かつAβの凝集阻害活性を有するペプチド
【請求項２５】
以下の(a)並びに(b)のポリヌクレオチドからなる群から選択される少なくとも１つを含有する、医薬組成物。
(a) 配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９および配列番号２１で表されるいずれかの塩基配列を含むポリヌクレオチド
(b) 配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９および配列番号２１で表されるいずれかの塩基配列からなるポリヌクレオチドと相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつAβの凝集阻害活性を有するペプチドをコードするポリヌクレオチド
【請求項２６】
Aβに起因する疾患を治療するための、請求項２４または２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
Aβに起因する疾患が、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆症、軽度認知障害、老年性痴呆、ダウン症およびアミロイドーシス症からなる群から選択されるいずれかのものである、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Aβに起因する疾患の治療方法であって、疾患の治療が必要な哺乳動物に、Aβ37の産生を亢進することができる化合物、Aβ40およびAβ42の産生を阻害し、かつ、Aβ37の産生を亢進することができる化合物、およびそれらの塩、並びにそれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つの有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項２９】
Aβに起因する疾患の治療方法であって、疾患の治療が必要な哺乳動物に、請求項１２，１３，１４，１７，１８，１９，２４，２５，２６および２７からなる群から選択される少なくとも１項記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項３０】
Aβに起因する疾患が、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆症、軽度認知障害、老年性痴呆、ダウン症およびアミロイドーシス症からなる群から選択されるいずれかのものである、請求項２８または２９記載の方法。
【請求項３１】
哺乳動物がヒトである、請求項２８または２９記載の方法。
【請求項３２】
Aβ37の産生を亢進することができる化合物を同定する方法であって、
(a) 候補化合物を生物学的組成物と接触させ、
(b) 当該候補化合物と接触させた生物学的組成物中のAβ37量と、候補化合物と接触させなかった生物学的組成物中のAβ37量とを測定し、
(c) 候補化合物と接触させなかった生物学的組成物中のAβ37量と比較して、当該候補化合物と接触させた生物学的組成物中のAβ37量を増加させた当該候補化合物を選択し、
(d) 上記(c)で得られた候補化合物を、Aβ37の産生を亢進することができる化合物として同定する、
ことを含む、上記方法。
【請求項３３】
Aβ40およびAβ42の産生を阻害し、かつ、Aβ37の産生を亢進することができる化合物を同定する方法であって、
(a) 候補化合物を生物学的組成物と接触させ、
(b) 当該候補化合物と接触させた生物学的組成物中のAβ40量、Aβ42量およびAβ37量と、候補化合物と接触させなかった生物学的組成物中のAβ40量、Aβ42およびAβ37量とを測定し、
(c) 候補化合物と接触させなかった生物学的組成物中のAβ40量、Aβ42量およびAβ37量と比較して、当該候補化合物と接触させた生物学的組成物中のAβ40量およびAβ42量を減少させ、かつAβ37量を増加させた当該候補化合物を選択し、
(d) 上記(c)で得られた候補化合物を、Aβ40およびAβ42の産生を阻害し、かつ、Aβ37の産生を亢進することができる化合物として同定する、
ことを含む、上記方法。
【請求項３４】
Aβ37の産生を亢進することができる化合物をスクリーニングする方法であって、
(a) 候補化合物を生物学的組成物と接触させ、
(b) 当該候補化合物と接触させた生物学的組成物中のAβ37量と、候補化合物と接触させなかった生物学的組成物中のAβ37量とを測定し、
(c) 候補化合物と接触させなかった生物学的組成物中のAβ37量と比較して、当該候補化合物と接触させた生物学的組成物中のAβ37量を増加させた当該候補化合物を選択し、
(d) 上記(c)で得られた候補化合物を、Aβ37の産生を亢進することができる化合物として同定する、
ことを含む、上記方法。
【請求項３５】
Aβ40およびAβ42の産生を阻害し、かつ、Aβ37の産生を亢進することができる化合物をスクリーニングする方法であって、
(a) 候補化合物を生物学的組成物と接触させ、
(b) 当該候補化合物と接触させた生物学的組成物中のAβ40量、Aβ42量およびAβ37量と、候補化合物と接触させなかった生物学的組成物中のAβ40量、Aβ42量およびAβ37量とを測定し、
(c) 候補化合物と接触させなかった生物学的組成物中のAβ40量、Aβ42量およびAβ37量と比較して、当該候補化合物と接触させた生物学的組成物中のAβ40量およびAβ42量を減少させ、かつAβ37量を増加させた当該候補化合物を選択し、
(d) 上記(c)で得られた候補化合物を、Aβ40およびAβ42の産生を阻害し、かつ、Aβ37の産生を亢進することができる化合物として同定する、
ことを含む、上記方法。
【請求項３６】
生物学的組成物がβ−アミロイド前駆体タンパク質発現細胞を含むものである、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
生物学的組成物が哺乳動物細胞を含むものである、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
生物学的組成物が神経細胞である、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
Aβ37の産生を亢進することができる化合物、Aβ40およびAβ42の産生を阻害し、かつ、Aβ37の産生を亢進することができる化合物、およびそれらの塩、並びにそれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つと、コリンエステラーゼ阻害物質、NMDA受容体アンタゴニストおよびAMPA受容体アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つとを含有する医薬組成物。
【請求項４０】
コリンエステラーゼ阻害物質がドネペジルまたはその塩である、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４１】
NMDA受容体アンタゴニストがメマンチンである、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４２】
AMPA受容体アンタゴニストがタランパネルである、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４３】
Aβに起因する疾患の治療薬である、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
Aβに起因する疾患が、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆症、軽度認知障害、老年性痴呆、ダウン症およびアミロイドーシス症からなる群から選択されるいずれかのものである、請求項４３記載の医薬組成物。
【請求項４５】
Aβに起因する疾患の治療方法であって、疾患の治療が必要な哺乳動物に、Aβ37の産生を亢進することができる化合物、Aβ40およびAβ42の産生を阻害し、かつ、Aβ37の産生を亢進することができる化合物、およびそれらの塩、並びにそれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つの有効量と、コリンエステラーゼ阻害物質、NMDA受容体アンタゴニストおよびAMPA受容体アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つの有効量とを投与することを含む、上記方法。
【請求項４６】
コリンエステラーゼ阻害物質がドネペジルまたはその塩である、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
NMDA受容体アンタゴニストがメマンチンである、請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
AMPA受容体アンタゴニストがタランパネルである、請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
Aβに起因する疾患が、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆症、軽度認知障害、老年性痴呆、ダウン症およびアミロイドーシス症からなる群から選択されるいずれかのものである、請求項４５〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
哺乳動物がヒトである、請求項４５〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
Aβ37の産生を亢進することができる化合物、Aβ40およびAβ42の産生を阻害し、かつ、Aβ37の産生を亢進することができる化合物、およびそれらの塩、並びにそれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つと、コリンエステラーゼ阻害物質、NMDA受容体アンタゴニストおよびAMPA受容体アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つとを含有するキット。
【請求項５２】
コリンエステラーゼ阻害物質がドネペジルまたはその塩である、請求項５１記載のキット。
【請求項５３】
NMDA受容体アンタゴニストがメマンチンである、請求項５１記載のキット。
【請求項５４】
AMPA受容体アンタゴニストがタランパネルである、請求項５１記載のキット。
【請求項５５】
(a)および(b)のペプチド、並びにそれらのフラグメントが、その塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１５記載の阻害剤。
【請求項５６】
(a)および(b)のペプチド、並びにそれらのフラグメントが、その塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１６記載の抑制剤。
【請求項５７】
(a)および(b)のペプチド、並びにそれらのフラグメントが、その塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項５８】
ポリヌクレオチドが、その塩またはそれらの溶媒和物である、請求項２０または２１記載の阻害剤。
【請求項５９】
ポリヌクレオチドが、その塩またはそれらの溶媒和物である、請求項２２または２３記載の抑制剤。
【請求項６０】
ポリヌクレオチドが、その塩またはそれらの溶媒和物である、請求項２４または２５記載の医薬組成物。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図１Ｄ】

【図１Ｅ】

【図１Ｆ】

【図１Ｇ】

【図１Ｈ】

【図１Ｉ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図２Ｄ】

【図２Ｅ】

【図２Ｆ】

【図２Ｇ】

【図２Ｈ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図４】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【公表番号】特表２００８−５３５７７６（Ｐ２００８−５３５７７６Ａ）
【公表日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４８２５８（Ｐ２００７−５４８２５８）
【出願日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０８７９１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１２５５０
【国際公開日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【Ｆターム（参考）】