Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合するヒト化抗体及びその使用
本発明は、例えば、アルツハイマー病及び関連状態の、診断、治療及び予防において使用され得る結合タンパク質及び特にヒト化抗体に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）アミロイド−β（１−４２）球状凝集体に結合する抗原結合ドメイン（該抗原結合ドメインは、次のものからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む：
ＣＤＲ−Ｈ１。Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５（配列番号５）（式中、
Ｘ１はＳであり；
Ｘ２はＹであり；
Ｘ３はＧであり；
Ｘ４はＭであり；
Ｘ５はＳである。）、
ＣＤＲ−Ｈ２。Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７（配列番号６）（式中、
Ｘ１はＳであり；
Ｘ２はＩであり；
Ｘ３はＮであり；
Ｘ４はＳであり；
Ｘ５はＮであり；
Ｘ６はＧであり；
Ｘ７はＧであり；
Ｘ８はＳであり；
Ｘ９はＴであり；
Ｘ１０はＹであり；
Ｘ１１はＹであり；
Ｘ１２はＰであり；
Ｘ１３はＤであり；
Ｘ１４はＳであり；
Ｘ１５はＶであり；
Ｘ１６はＫであり；
Ｘ１７はＧである。）
ＣＤＲ−Ｈ３。Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４（配列番号７）（式中、
Ｘ１はＳであり；
Ｘ２はＧであり；
Ｘ３はＤであり；
Ｘ４はＹである。）、
ＣＤＲ−Ｌ１。Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６（配列番号８）（式中、
Ｘ１はＲであり；
Ｘ２はＳであり；
Ｘ３はＳであり；
Ｘ４はＱであり；
Ｘ５はＳであり；
Ｘ６はＬであり；
Ｘ７はＶであり；
Ｘ８はＹであり；
Ｘ９はＳであり；
Ｘ１０はＮであり；
Ｘ１１はＧであり；
Ｘ１２はＤであり；
Ｘ１３はＴであり；
Ｘ１４はＹであり；
Ｘ１５はＬであり；
Ｘ１６はＨである。）、
ＣＤＲ−Ｌ２。Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７（配列番号９）（式中、
Ｘ１はＫであり；
Ｘ２はＶであり；
Ｘ３はＳであり；
Ｘ４はＮであり；
Ｘ５はＲであり；
Ｘ６はＦであり；
Ｘ７はＲである。）及び
ＣＤＲ−Ｌ３。Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９（配列番号１０）（式中、
Ｘ１はＳであり；
Ｘ２はＱであり；
Ｘ３はＳであり；
Ｘ４はＴであり；
Ｘ５はＨである；
Ｘ６はＶであり；
Ｘ７はＰであり；
Ｘ８はＷであり；
Ｘ９はＴである。））と、
２）配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３及び配列番号２４からなる群から選択される少なくとも１つのアクセプター配列を含むヒトアクセプターフレームワークと、
を含む、結合タンパク質。
【請求項２】
前記少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５及び配列番号１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項３】
少なくとも３つのＣＤＲを含む、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項４】
少なくとも３つのＣＤＲが、次のものからなる可変ドメインＣＤＲセットから選択される、請求項３に記載の結合タンパク質。
【表１】
【請求項５】
２つの可変ドメインＣＤＲセットである、請求項４に記載の結合タンパク質。
【請求項６】
前記２つの可変ドメインＣＤＲセットがＶＨ ８Ｆ５ ＣＤＲセット及びＶＬ ８Ｆ５ ＣＤＲセットである、請求項５に記載の結合タンパク質。
【請求項７】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項８】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項４に記載の結合タンパク質。
【請求項９】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項５に記載の結合タンパク質。
【請求項１０】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項６に記載の結合タンパク質。
【請求項１１】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３及び配列番号２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の結合タンパク質。
【請求項１２】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３及び配列番号２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の結合タンパク質。
【請求項１３】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３及び配列番号２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項９に記載の結合タンパク質。
【請求項１４】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３及び配列番号２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の結合タンパク質。
【請求項１５】
前記結合タンパク質が、配列番号１及び配列番号２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの可変ドメインを含む、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項１６】
前記結合タンパク質が、２つの可変ドメインを含み、該可変ドメインが、配列番号１及び配列番号２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１５に記載の結合タンパク質。
【請求項１７】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、キーとなる残基において少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キーとなる残基が、
ＣＤＲに隣接する残基；
グリコシル化部位残基；
希少残基；
Ａβ（１−４２）球状凝集体と相互作用することができる残基；
ＣＤＲと相互作用することができる残基；
カノニカル（Ｃａｎｏｎｉｃａｌ）残基；
重鎖可変領域及と軽鎖可変領域との間の接触残基；
バーニアゾーン内の残基；及び
コチア定義の可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔ定義の第一の重鎖フレームワークとの間で重複する領域における残基
からなる群から選択される、請求項に７記載の結合タンパク質。
【請求項１８】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、キーとなる残基において少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キーとなる残基が、
ＣＤＲに隣接する残基；
グリコシル化部位残基；
希少残基；
Ａβ（１−４２）球状凝集体と相互作用することができる残基；
ＣＤＲと相互作用することができる残基；
カノニカル残基；
重鎖可変領域及と軽鎖可変領域との間の接触残基；
バーニアゾーン内の残基；及び
コチア定義の可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔ定義の第一の重鎖フレームワークとの間で重複する領域における残基
からなる群から選択される、請求項１０に記載の結合タンパク質。
【請求項１９】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、キーとなる残基において少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キーとなる残基が、
ＣＤＲに隣接する残基；
グリコシル化部位残基；
希少残基；
Ａβ（１−４２）球状凝集体と相互作用することができる残基；
ＣＤＲと相互作用することができる残基；
カノニカル残基；
重鎖可変領域及と軽鎖可変領域との間の接触残基；
バーニアゾーン内の残基；及び
コチア定義の可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔ定義の第一の重鎖フレームワークとの間で重複する領域における残基
からなる群から選択される、請求項１６に記載の結合タンパク質。
【請求項２０】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、フレームワークのアミノ酸配列が、該ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも６５％同一であり、該ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも５２個のアミノ酸残基を含む、請求項７に記載の結合タンパク質。
【請求項２１】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、フレームワークのアミノ酸配列が、該ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも６５％同一であり、該ヒトアクセプターフレームワークと同一である少なくとも５２個のアミノ酸残基を含む、請求項１０に記載の結合タンパク質。
【請求項２２】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、フレームワークのアミノ酸配列が該ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも６５％同一であり、該ヒトアクセプターフレームワークと同一である少なくとも５２個のアミノ酸残基を含む、請求項１６に記載の結合タンパク質。
【請求項２３】
前記結合タンパク質が、配列番号１及び配列番号２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの可変ドメインを含み、前記結合タンパク質が、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型と選択的に結合する、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項２４】
２つの可変ドメイン（該２つの可変ドメインは、配列番号１及び配列番号２のアミノ酸配列を有する。）を含む、請求項２３に記載の結合タンパク質。
【請求項２５】
前記結合タンパク質が、配列番号１及び配列番号２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの可変ドメインを含み、該結合タンパク質が、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項２０に記載の結合タンパク質。
【請求項２６】
前記結合タンパク質が、配列番号１及び配列番号２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの可変ドメインを含む、請求項２１に記載の結合タンパク質。
【請求項２７】
前記結合タンパク質が、配列番号１及び配列番号２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの可変ドメインを含む、請求項２２に記載の結合タンパク質。
【請求項２８】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項２９】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項４に記載の結合タンパク質。
【請求項３０】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項６に記載の結合タンパク質。
【請求項３１】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項７に記載の結合タンパク質。
【請求項３２】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項１１に記載の結合タンパク質。
【請求項３３】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項１５に記載の結合タンパク質。
【請求項３４】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項１７に記載の結合タンパク質。
【請求項３５】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項２０に記載の結合タンパク質。
【請求項３６】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項２３に記載の結合タンパク質。
【請求項３７】
Ａβ（１−４２）球状凝集体の生物学的機能を調節する、請求項２８に記載の結合タンパク質。
【請求項３８】
Ａβ（１−４２）球状凝集体の生物学的機能を調節する、請求項３３に記載の結合タンパク質。
【請求項３９】
Ａβ（１−４２）球状凝集体の生物学的機能を調節する、請求項３６に記載の結合タンパク質。
【請求項４０】
Ａβ（１−４２）球状凝集体を中和する、請求項２８に記載の結合タンパク質。
【請求項４１】
Ａβ（１−４２）球状凝集体を中和する、請求項３３に記載の結合タンパク質。
【請求項４２】
Ａβ（１−４２）球状凝集体を中和する、請求項３６に記載の結合タンパク質。
【請求項４３】
最大で約１０−７Ｍ、最大で約１０−８Ｍ、最大で約１０−９Ｍ、最大で約１０−１０Ｍ、最大で約１０−１１Ｍ、最大で約１０−１２Ｍ及び最大で約１０−１３Ｍからなる群から選択される前記標的への解離定数（ＫＤ）を有する、請求項２８に記載の結合タンパク質。
【請求項４４】
最大で約１０−７Ｍ、最大で約１０−８Ｍ、最大で約１０−９Ｍ、最大で約１０−１０Ｍ、最大で約１０−１１Ｍ、最大で約１０−１２Ｍ及び最大で約１０−１３Ｍからなる群から選択される前記標的への解離定数（ＫＤ）を有する、請求項３３に記載の結合タンパク質。
【請求項４５】
最大で約１０−７Ｍ、最大で約１０−８Ｍ、最大で約１０−９Ｍ、最大で約１０−１０Ｍ、最大で約１０−１１Ｍ、最大で約１０−１２Ｍ及び最大で約１０−１３Ｍからなる群から選択される前記標的への解離定数（ＫＤ）を有する、請求項３５に記載の結合タンパク質。
【請求項４６】
最大で約１０−７Ｍ、最大で約１０−８Ｍ、最大で約１０−９Ｍ、最大で約１０−１０Ｍ、最大で約１０−１１Ｍ、最大で約１０−１２Ｍ及び最大で約１０−１３Ｍからなる群から選択される前記標的への解離定数（ＫＤ）を有する、請求項３６に記載の結合タンパク質。
【請求項４７】
請求項１から４６の何れか１項に記載の１つの前記結合タンパク質を含む、抗体コンストラクト（該抗体コンストラクトは、リンカーポリペプチド又は免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む。）。
【請求項４８】
前記結合タンパク質が、
免疫グロブリン分子、
モノクローナル抗体、
キメラ抗体、
ＣＤＲグラフト抗体、
ヒト化抗体、
Ｆａｂ、
Ｆａｂ’、
Ｆ（ａｂ’）２、
Ｆｖ、
ジスルフィド結合Ｆｖ、
ｓｃＦｖ、
単一ドメイン抗体、
ダイアボディ、
多特異性抗体、
二重特異性抗体、
アイソタイプ抗体、
突然変異抗体、
二重可変ドメイン抗体及び
二特異的抗体
からなる群から選択される、請求項４７に記載の抗体コンストラクト。
【請求項４９】
前記結合タンパク質が、
ヒトＩｇＭ定常ドメイン、
ヒトＩｇＧ１定常ドメイン、
ヒトＩｇＧ２定常ドメイン、
ヒトＩｇＧ３定常ドメイン、
ドメイン、
ヒトＩｇＧ４定常ドメイン、
ヒトＩｇＥ定常ドメイン及び
ヒトＩｇＡ定常ドメイン
からなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項４７に記載の抗体コンストラクト。
【請求項５０】
配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７及び配列番号２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項４７に記載の抗体コンストラクト。
【請求項５１】
免疫接着分子、造影剤、治療薬及び細胞毒性薬からなる群から選択される物質をさらに含む、請求項４７から請求項５０の何れか１項に記載の抗体コンストラクトを含む抗体複合体。
【請求項５２】
前記物質が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁性標識及びビオチンからなる群から選択される造影剤である、請求項５１に記載の抗体複合体。
【請求項５３】
前記放射性標識が、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ及び１５３Ｓｍからなる群から選択される、請求項５２に記載の抗体複合体。
【請求項５４】
前記物質が、代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗生物質、成長因子、サイトカイン、血管新生阻害剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、毒素及びアポトーシス剤からなる群から選択される治療薬又は細胞毒性薬である、請求項５１に記載の抗体複合体。
【請求項５５】
前記結合タンパク質がヒトグリコシル化パターンを有する、請求項４９に記載の抗体コンストラクト。
【請求項５６】
前記結合タンパク質がヒトグリコシル化パターンを有する、請求項５１に記載の抗体複合体。
【請求項５７】
結晶として存在する、請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項５８】
結晶として存在する、請求項４７に記載の抗体コンストラクト。
【請求項５９】
前記抗体コンストラクトが結晶として存在する、請求項５１に記載の抗体複合体。
【請求項６０】
前記結晶が担体不含医薬制御放出結晶である、請求項５７に記載の結合タンパク質。
【請求項６１】
前記結晶が担体不含医薬制御放出結晶である、請求項５８に記載の抗体コンストラクト。
【請求項６２】
前記結晶が担体不含医薬制御放出結晶である、請求項５９に記載の抗体複合体。
【請求項６３】
その結合タンパク質の可溶性形態よりもインビボで長い半減期を有する、請求項５７に記載の結合タンパク質。
【請求項６４】
その抗体コンストラクトの可溶性形態よりもインビボで長い半減期を有する、請求項５８に記載の抗体コンストラクト。
【請求項６５】
その抗体複合体の可溶性形態よりもインビボで長い半減期を有する、請求項５９に記載の抗体複合体。
【請求項６６】
生物学的活性を有する、請求項５７に記載の結合タンパク質。
【請求項６７】
生物学的活性を有する、請求項５８に記載の抗体コンストラクト。
【請求項６８】
生物学的活性を有する、請求項５９に記載の抗体複合体。
【請求項６９】
結合タンパク質（該結合タンパク質の前記可変重鎖のアミノ酸配列は、配列番号１と少なくとも７０％の同一性を有する。）をコードする単離核酸分子。
【請求項７０】
結合タンパク質（該結合タンパク質の前記可変軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号２と少なくとも７０％の同一性を有する。）をコードする単離核酸分子。
【請求項７１】
請求項１から請求項４６の何れか１項に記載の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離核酸分子。
【請求項７２】
請求項４７から請求項５０の何れか１項に記載の抗体コンストラクトアミノ酸配列をコードする単離核酸分子。
【請求項７３】
請求項５１から請求項５３の何れか１項に記載の抗体複合体アミノ酸配列をコードする単離核酸分子。
【請求項７４】
請求項７１から請求項７３の何れか１項に記載の前記核酸分子を含むベクター。
【請求項７５】
請求項７４に記載の前記ベクターを含む宿主細胞。
【請求項７６】
原核細胞である、請求項７５に記載の宿主細胞。
【請求項７７】
Ｅ．コリ（大腸菌）である、請求項７６に記載の宿主細胞。
【請求項７８】
真核細胞である、請求項７５に記載の宿主細胞。
【請求項７９】
前記真核細胞が、原生細胞、動物細胞、植物細胞及び真菌細胞からなる群から選択される、請求項７８に記載の宿主細胞。
【請求項８０】
前記動物細胞が、哺乳動物細胞、鳥類細胞及び昆虫細胞からなる群から選択される、請求項７９に記載の宿主細胞。
【請求項８１】
前記哺乳動物細胞がＣＨＯ細胞である、請求項８０に記載の宿主細胞。
【請求項８２】
ＣＯＳである、請求項８０に記載の宿主細胞。
【請求項８３】
前記真菌細胞が酵母細胞である、請求項８０に記載の宿主細胞。
【請求項８４】
前記酵母細胞が、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ（サッカロミセス・セレビシエ）である、請求項８３に記載の宿主細胞。
【請求項８５】
前記昆虫細胞がＳｆ９である、請求項８０に記載の宿主細胞。
【請求項８６】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合することができる結合タンパク質を生成させるのに十分な時間及び条件下で、請求項７５から請求項８５の何れか１項に記載の宿主細胞を培養することを含む、Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合することができるタンパク質を生成させる方法。
【請求項８７】
請求項８６に記載の方法に従い産生される単離タンパク質。
【請求項８８】
（ａ）処方物（該処方物は、請求項５７から請求項８６のいずれか１項に記載の結晶化結合タンパク質及び成分を含む。）と、
（ｂ）少なくとも１つのポリマー性担体と、
を含む、結合タンパク質の放出のための組成物。
【請求項８９】
前記ポリマー性担体が、ポリ（アクリル酸）、ポリ（シアノアクリレート）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（デプシペプチド）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）又はＰＬＧＡ、ポリ（ｂ−ヒドロキシブトリエート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）；ポリ（エチレングリコール）、ポリ（（ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ［（有機）ホスファゼン］、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギン酸塩、セルロース及びセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン、硫酸化多糖類、それらの混合物及びコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーである、請求項８８に記載の組成物。
【請求項９０】
前記成分が、アルブミン、スクロース、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項８７に記載の組成物。
【請求項９１】
治療を有効にするために十分な量で請求項８８に記載の前記組成物を哺乳動物に投与することを含む、アミロイドーシスを有する疑いのある哺乳動物を治療するための方法。
【請求項９２】
請求項１に記載の結合タンパク質と、医薬的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項９３】
前記医薬的に許容可能な担体が、前記結合タンパク質の吸収又は分散を向上させるのに有用なアジュバントとして機能する、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
前記アジュバントがヒアルロニダーゼである、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
Ａβ（１−４２）球状凝集体の存在が有害である疾患を治療するための少なくとも１つのさらなる治療薬をさらに含む、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
前記少なくとも１つのさらなる治療薬が、コレステリナーゼ阻害剤、ＴＮＦアンタゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、部分的ＮＭＤＡ受容体ブロッカー、グリコサミノグリカン模倣物、γセクレターゼの阻害剤又はアロステリック調節物質、黄体形成ホルモン遮断ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニスト、キレート剤、神経選択的Ｌ型カルシウムチャネルブロッカー、免疫調節物質、アミロイド原線維形成阻害剤又はアミロイドタンパク質沈着阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ヒスタミンアゴニスト、糖化最終産物に対する受容体タンパク質、ＰＡＲＰ刺激物質、セロトニン６−受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ４受容体アゴニスト、ヒトステロイド、神経代謝を促進するグルコース取り込み刺激剤、選択的ＣＢ１アンタゴニスト、ベンゾジアゼピン受容体における部分的アゴニスト、アミロイドβ産生アンタゴニスト又は阻害剤、アミロイドβ沈着阻害剤、ＮＮＲα−７部分アンタゴニスト、治療標的ＰＤＥ４、ＲＮＡ翻訳阻害剤、ムスカリン性アゴニスト、神経成長因子受容体アゴニスト、ＮＧＦ受容体アゴニスト及び遺伝子治療調節物質からなる群から選択される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
Ａβ（１−４２）球状凝集体活性が低下するように請求項１に記載の結合タンパク質とＡβ（１−４２）球状凝集体を接触させることを含む、Ａβ（１−４２）球状凝集体活性を低下させるための方法。
【請求項９８】
ヒト対象におけるヒトＡβ（１−４２）球状凝集体活性が低下するように請求項１に記載の結合タンパク質をヒト対象に投与することを含む、Ａβ（１−４２）球状凝集体が有害である疾患に罹患しているヒト対象においてヒトＡβ（１−４２）球状凝集体活性を低下させるための方法。
【請求項９９】
治療を有効にするのに十分な量で請求項１に記載の結合タンパク質を対象に投与することを含む、Ａβ（１−４２）球状凝集体活性が有害である疾病又は疾患に対して対象を治療するための方法。
【請求項１００】
前記疾病又は疾患が、α１−アンチトリプシン欠損症、Ｃ１−阻害剤欠損血管性浮腫、アンチトロンビン欠乏血栓塞栓症、クールー、クロイツフェルトヤコブ病／スクレイピー、牛海綿状脳症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、ハンチントン病、脊髄小脳失調、マカド−ジョセフ変性症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、前頭側頭型痴呆、鎌型血球病、不安定ヘモグロビン封入体溶血、薬物誘発性封入体溶血、パーキンソン病、全身性ＡＬアミロイドーシス、結節性ＡＬアミロイドーシス、全身性ＡＡアミロイドーシス、前立腺アミロイド、血液透析アミロイドーシス、遺伝性（アイスランド型）脳血管症、ハンチントン病、家族性臓器アミロイド、家族性臓器多発性神経炎、家族性臓器アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパシー、家族性心臓アミロイド、アルツハイマー病、ダウン症、甲状腺髄様癌及び２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）からなる群から選択される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
少なくとも１つの第二の物質の投与の前に、それと同時に、又はその後に請求項１に記載の結合タンパク質を投与する段階を含む、Ａβ（１−４２）球状凝集体が有害である疾患に罹患している患者を治療する方法（該少なくとも１つの第二の物質は、コレステリナーゼ阻害剤、部分的ＮＭＤＡ受容体ブロッカー、グリコサミノグリカン模倣物、ＴＮＦアンタゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、γセクレターゼの阻害剤又はアロステリック調節物質、黄体形成ホルモン遮断ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニスト、キレート剤、神経選択的Ｌ型カルシウムチャネルブロッカー、免疫調節物質、アミロイド原線維形成阻害剤又はアミロイドタンパク質沈着阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ヒスタミンアゴニスト、糖化最終産物に対する受容体タンパク質、ＰＡＲＰ刺激物質、セロトニン６−受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ４受容体アゴニスト、ヒトステロイド、神経代謝を促進するグルコース取り込み刺激剤、選択的ＣＢ１アンタゴニスト、ベンゾジアゼピン受容体における部分的アゴニスト、アミロイドβ産生アンタゴニスト又は阻害剤、アミロイドβ沈着阻害剤、ＮＮＲα−７部分アンタゴニスト、治療標的ＰＤＥ４、ＲＮＡ翻訳阻害剤、ムスカリン性アゴニスト、神経成長因子受容体アゴニスト、ＮＧＦ受容体アゴニスト及び遺伝子治療調節物質からなる群から選択される。）。
【請求項１０２】
前記コレステリナーゼ阻害剤が、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンからなる群から選択される、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記部分ＮＭＤＡ受容体ブロッカーがメマンチンである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
対象への前記投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内及び経皮からなる群選択される少なくとも１つの様式による、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０５】
ａ．患者から生体試料を単離し；
ｂ．球状凝集体／結合タンパク質複合体の形成に十分な時間及び条件下で請求項１に記載の前記結合タンパク質と該生体試料を接触させ；
ｃ．該試料中の該球状凝集体／結合タンパク質複合体の存在を検出する（該複合体の存在は、該患者におけるアルツハイマー病の診断を示す。）、
段階を含む、アルツハイマー病を有する疑いがある患者においてアルツハイマー病を診断する方法。
【請求項１０６】
ａ．患者から生体試料を単離し；
ｂ．球状凝集体／結合タンパク質複合体の形成に十分な時間及び条件下で請求項１に記載の前記結合タンパク質と該生体試料を接触させ；
ｃ．結合した結合タンパク質に複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）が結合するのを可能にするために十分な時間及び条件下で、得られた球状凝集体／結合タンパク質複合体に複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を添加し（該複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）は、検出可能なシグナルを生成させることができるシグナル生成化合物に連結される抗結合タンパク質抗体を含む。）、
ｄ．該シグナル生成化合物により生成されるシグナルを検出することにより該生体試料において存在し得る該結合タンパク質の存在を検出する（該シグナルは、該患者におけるアルツハイマー病の診断を示す。）、段階を含む、アルツハイマー病を有する疑いがある患者においてアルツハイマー病を診断する方法。
【請求項１】
ａ）アミロイド−β（１−４２）球状凝集体に結合する抗原結合ドメイン（該抗原結合ドメインは、次のものからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む：
ＣＤＲ−Ｈ１。Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５（配列番号５）（式中、
Ｘ１はＳであり；
Ｘ２はＹであり；
Ｘ３はＧであり；
Ｘ４はＭであり；
Ｘ５はＳである。）、
ＣＤＲ−Ｈ２。Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７（配列番号６）（式中、
Ｘ１はＳであり；
Ｘ２はＩであり；
Ｘ３はＮであり；
Ｘ４はＳであり；
Ｘ５はＮであり；
Ｘ６はＧであり；
Ｘ７はＧであり；
Ｘ８はＳであり；
Ｘ９はＴであり；
Ｘ１０はＹであり；
Ｘ１１はＹであり；
Ｘ１２はＰであり；
Ｘ１３はＤであり；
Ｘ１４はＳであり；
Ｘ１５はＶであり；
Ｘ１６はＫであり；
Ｘ１７はＧである。）
ＣＤＲ−Ｈ３。Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４（配列番号７）（式中、
Ｘ１はＳであり；
Ｘ２はＧであり；
Ｘ３はＤであり；
Ｘ４はＹである。）、
ＣＤＲ−Ｌ１。Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６（配列番号８）（式中、
Ｘ１はＲであり；
Ｘ２はＳであり；
Ｘ３はＳであり；
Ｘ４はＱであり；
Ｘ５はＳであり；
Ｘ６はＬであり；
Ｘ７はＶであり；
Ｘ８はＹであり；
Ｘ９はＳであり；
Ｘ１０はＮであり；
Ｘ１１はＧであり；
Ｘ１２はＤであり；
Ｘ１３はＴであり；
Ｘ１４はＹであり；
Ｘ１５はＬであり；
Ｘ１６はＨである。）、
ＣＤＲ−Ｌ２。Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７（配列番号９）（式中、
Ｘ１はＫであり；
Ｘ２はＶであり；
Ｘ３はＳであり；
Ｘ４はＮであり；
Ｘ５はＲであり；
Ｘ６はＦであり；
Ｘ７はＲである。）及び
ＣＤＲ−Ｌ３。Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９（配列番号１０）（式中、
Ｘ１はＳであり；
Ｘ２はＱであり；
Ｘ３はＳであり；
Ｘ４はＴであり；
Ｘ５はＨである；
Ｘ６はＶであり；
Ｘ７はＰであり；
Ｘ８はＷであり；
Ｘ９はＴである。））と、
２）配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３及び配列番号２４からなる群から選択される少なくとも１つのアクセプター配列を含むヒトアクセプターフレームワークと、
を含む、結合タンパク質。
【請求項２】
前記少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５及び配列番号１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項３】
少なくとも３つのＣＤＲを含む、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項４】
少なくとも３つのＣＤＲが、次のものからなる可変ドメインＣＤＲセットから選択される、請求項３に記載の結合タンパク質。
【表１】
【請求項５】
２つの可変ドメインＣＤＲセットである、請求項４に記載の結合タンパク質。
【請求項６】
前記２つの可変ドメインＣＤＲセットがＶＨ ８Ｆ５ ＣＤＲセット及びＶＬ ８Ｆ５ ＣＤＲセットである、請求項５に記載の結合タンパク質。
【請求項７】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項８】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項４に記載の結合タンパク質。
【請求項９】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項５に記載の結合タンパク質。
【請求項１０】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項６に記載の結合タンパク質。
【請求項１１】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３及び配列番号２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の結合タンパク質。
【請求項１２】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３及び配列番号２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の結合タンパク質。
【請求項１３】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３及び配列番号２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項９に記載の結合タンパク質。
【請求項１４】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３及び配列番号２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の結合タンパク質。
【請求項１５】
前記結合タンパク質が、配列番号１及び配列番号２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの可変ドメインを含む、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項１６】
前記結合タンパク質が、２つの可変ドメインを含み、該可変ドメインが、配列番号１及び配列番号２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１５に記載の結合タンパク質。
【請求項１７】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、キーとなる残基において少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キーとなる残基が、
ＣＤＲに隣接する残基；
グリコシル化部位残基；
希少残基；
Ａβ（１−４２）球状凝集体と相互作用することができる残基；
ＣＤＲと相互作用することができる残基；
カノニカル（Ｃａｎｏｎｉｃａｌ）残基；
重鎖可変領域及と軽鎖可変領域との間の接触残基；
バーニアゾーン内の残基；及び
コチア定義の可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔ定義の第一の重鎖フレームワークとの間で重複する領域における残基
からなる群から選択される、請求項に７記載の結合タンパク質。
【請求項１８】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、キーとなる残基において少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キーとなる残基が、
ＣＤＲに隣接する残基；
グリコシル化部位残基；
希少残基；
Ａβ（１−４２）球状凝集体と相互作用することができる残基；
ＣＤＲと相互作用することができる残基；
カノニカル残基；
重鎖可変領域及と軽鎖可変領域との間の接触残基；
バーニアゾーン内の残基；及び
コチア定義の可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔ定義の第一の重鎖フレームワークとの間で重複する領域における残基
からなる群から選択される、請求項１０に記載の結合タンパク質。
【請求項１９】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、キーとなる残基において少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キーとなる残基が、
ＣＤＲに隣接する残基；
グリコシル化部位残基；
希少残基；
Ａβ（１−４２）球状凝集体と相互作用することができる残基；
ＣＤＲと相互作用することができる残基；
カノニカル残基；
重鎖可変領域及と軽鎖可変領域との間の接触残基；
バーニアゾーン内の残基；及び
コチア定義の可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔ定義の第一の重鎖フレームワークとの間で重複する領域における残基
からなる群から選択される、請求項１６に記載の結合タンパク質。
【請求項２０】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、フレームワークのアミノ酸配列が、該ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも６５％同一であり、該ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも５２個のアミノ酸残基を含む、請求項７に記載の結合タンパク質。
【請求項２１】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、フレームワークのアミノ酸配列が、該ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも６５％同一であり、該ヒトアクセプターフレームワークと同一である少なくとも５２個のアミノ酸残基を含む、請求項１０に記載の結合タンパク質。
【請求項２２】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、フレームワークのアミノ酸配列が該ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも６５％同一であり、該ヒトアクセプターフレームワークと同一である少なくとも５２個のアミノ酸残基を含む、請求項１６に記載の結合タンパク質。
【請求項２３】
前記結合タンパク質が、配列番号１及び配列番号２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの可変ドメインを含み、前記結合タンパク質が、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型と選択的に結合する、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項２４】
２つの可変ドメイン（該２つの可変ドメインは、配列番号１及び配列番号２のアミノ酸配列を有する。）を含む、請求項２３に記載の結合タンパク質。
【請求項２５】
前記結合タンパク質が、配列番号１及び配列番号２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの可変ドメインを含み、該結合タンパク質が、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項２０に記載の結合タンパク質。
【請求項２６】
前記結合タンパク質が、配列番号１及び配列番号２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの可変ドメインを含む、請求項２１に記載の結合タンパク質。
【請求項２７】
前記結合タンパク質が、配列番号１及び配列番号２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの可変ドメインを含む、請求項２２に記載の結合タンパク質。
【請求項２８】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項２９】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項４に記載の結合タンパク質。
【請求項３０】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項６に記載の結合タンパク質。
【請求項３１】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項７に記載の結合タンパク質。
【請求項３２】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項１１に記載の結合タンパク質。
【請求項３３】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項１５に記載の結合タンパク質。
【請求項３４】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項１７に記載の結合タンパク質。
【請求項３５】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項２０に記載の結合タンパク質。
【請求項３６】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合し、原線維性の形態と比較した場合に、Ａβ（１−４２）球状凝集体の可溶型に選択的に結合する、請求項２３に記載の結合タンパク質。
【請求項３７】
Ａβ（１−４２）球状凝集体の生物学的機能を調節する、請求項２８に記載の結合タンパク質。
【請求項３８】
Ａβ（１−４２）球状凝集体の生物学的機能を調節する、請求項３３に記載の結合タンパク質。
【請求項３９】
Ａβ（１−４２）球状凝集体の生物学的機能を調節する、請求項３６に記載の結合タンパク質。
【請求項４０】
Ａβ（１−４２）球状凝集体を中和する、請求項２８に記載の結合タンパク質。
【請求項４１】
Ａβ（１−４２）球状凝集体を中和する、請求項３３に記載の結合タンパク質。
【請求項４２】
Ａβ（１−４２）球状凝集体を中和する、請求項３６に記載の結合タンパク質。
【請求項４３】
最大で約１０−７Ｍ、最大で約１０−８Ｍ、最大で約１０−９Ｍ、最大で約１０−１０Ｍ、最大で約１０−１１Ｍ、最大で約１０−１２Ｍ及び最大で約１０−１３Ｍからなる群から選択される前記標的への解離定数（ＫＤ）を有する、請求項２８に記載の結合タンパク質。
【請求項４４】
最大で約１０−７Ｍ、最大で約１０−８Ｍ、最大で約１０−９Ｍ、最大で約１０−１０Ｍ、最大で約１０−１１Ｍ、最大で約１０−１２Ｍ及び最大で約１０−１３Ｍからなる群から選択される前記標的への解離定数（ＫＤ）を有する、請求項３３に記載の結合タンパク質。
【請求項４５】
最大で約１０−７Ｍ、最大で約１０−８Ｍ、最大で約１０−９Ｍ、最大で約１０−１０Ｍ、最大で約１０−１１Ｍ、最大で約１０−１２Ｍ及び最大で約１０−１３Ｍからなる群から選択される前記標的への解離定数（ＫＤ）を有する、請求項３５に記載の結合タンパク質。
【請求項４６】
最大で約１０−７Ｍ、最大で約１０−８Ｍ、最大で約１０−９Ｍ、最大で約１０−１０Ｍ、最大で約１０−１１Ｍ、最大で約１０−１２Ｍ及び最大で約１０−１３Ｍからなる群から選択される前記標的への解離定数（ＫＤ）を有する、請求項３６に記載の結合タンパク質。
【請求項４７】
請求項１から４６の何れか１項に記載の１つの前記結合タンパク質を含む、抗体コンストラクト（該抗体コンストラクトは、リンカーポリペプチド又は免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む。）。
【請求項４８】
前記結合タンパク質が、
免疫グロブリン分子、
モノクローナル抗体、
キメラ抗体、
ＣＤＲグラフト抗体、
ヒト化抗体、
Ｆａｂ、
Ｆａｂ’、
Ｆ（ａｂ’）２、
Ｆｖ、
ジスルフィド結合Ｆｖ、
ｓｃＦｖ、
単一ドメイン抗体、
ダイアボディ、
多特異性抗体、
二重特異性抗体、
アイソタイプ抗体、
突然変異抗体、
二重可変ドメイン抗体及び
二特異的抗体
からなる群から選択される、請求項４７に記載の抗体コンストラクト。
【請求項４９】
前記結合タンパク質が、
ヒトＩｇＭ定常ドメイン、
ヒトＩｇＧ１定常ドメイン、
ヒトＩｇＧ２定常ドメイン、
ヒトＩｇＧ３定常ドメイン、
ドメイン、
ヒトＩｇＧ４定常ドメイン、
ヒトＩｇＥ定常ドメイン及び
ヒトＩｇＡ定常ドメイン
からなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項４７に記載の抗体コンストラクト。
【請求項５０】
配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７及び配列番号２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項４７に記載の抗体コンストラクト。
【請求項５１】
免疫接着分子、造影剤、治療薬及び細胞毒性薬からなる群から選択される物質をさらに含む、請求項４７から請求項５０の何れか１項に記載の抗体コンストラクトを含む抗体複合体。
【請求項５２】
前記物質が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁性標識及びビオチンからなる群から選択される造影剤である、請求項５１に記載の抗体複合体。
【請求項５３】
前記放射性標識が、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ及び１５３Ｓｍからなる群から選択される、請求項５２に記載の抗体複合体。
【請求項５４】
前記物質が、代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗生物質、成長因子、サイトカイン、血管新生阻害剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、毒素及びアポトーシス剤からなる群から選択される治療薬又は細胞毒性薬である、請求項５１に記載の抗体複合体。
【請求項５５】
前記結合タンパク質がヒトグリコシル化パターンを有する、請求項４９に記載の抗体コンストラクト。
【請求項５６】
前記結合タンパク質がヒトグリコシル化パターンを有する、請求項５１に記載の抗体複合体。
【請求項５７】
結晶として存在する、請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項５８】
結晶として存在する、請求項４７に記載の抗体コンストラクト。
【請求項５９】
前記抗体コンストラクトが結晶として存在する、請求項５１に記載の抗体複合体。
【請求項６０】
前記結晶が担体不含医薬制御放出結晶である、請求項５７に記載の結合タンパク質。
【請求項６１】
前記結晶が担体不含医薬制御放出結晶である、請求項５８に記載の抗体コンストラクト。
【請求項６２】
前記結晶が担体不含医薬制御放出結晶である、請求項５９に記載の抗体複合体。
【請求項６３】
その結合タンパク質の可溶性形態よりもインビボで長い半減期を有する、請求項５７に記載の結合タンパク質。
【請求項６４】
その抗体コンストラクトの可溶性形態よりもインビボで長い半減期を有する、請求項５８に記載の抗体コンストラクト。
【請求項６５】
その抗体複合体の可溶性形態よりもインビボで長い半減期を有する、請求項５９に記載の抗体複合体。
【請求項６６】
生物学的活性を有する、請求項５７に記載の結合タンパク質。
【請求項６７】
生物学的活性を有する、請求項５８に記載の抗体コンストラクト。
【請求項６８】
生物学的活性を有する、請求項５９に記載の抗体複合体。
【請求項６９】
結合タンパク質（該結合タンパク質の前記可変重鎖のアミノ酸配列は、配列番号１と少なくとも７０％の同一性を有する。）をコードする単離核酸分子。
【請求項７０】
結合タンパク質（該結合タンパク質の前記可変軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号２と少なくとも７０％の同一性を有する。）をコードする単離核酸分子。
【請求項７１】
請求項１から請求項４６の何れか１項に記載の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離核酸分子。
【請求項７２】
請求項４７から請求項５０の何れか１項に記載の抗体コンストラクトアミノ酸配列をコードする単離核酸分子。
【請求項７３】
請求項５１から請求項５３の何れか１項に記載の抗体複合体アミノ酸配列をコードする単離核酸分子。
【請求項７４】
請求項７１から請求項７３の何れか１項に記載の前記核酸分子を含むベクター。
【請求項７５】
請求項７４に記載の前記ベクターを含む宿主細胞。
【請求項７６】
原核細胞である、請求項７５に記載の宿主細胞。
【請求項７７】
Ｅ．コリ（大腸菌）である、請求項７６に記載の宿主細胞。
【請求項７８】
真核細胞である、請求項７５に記載の宿主細胞。
【請求項７９】
前記真核細胞が、原生細胞、動物細胞、植物細胞及び真菌細胞からなる群から選択される、請求項７８に記載の宿主細胞。
【請求項８０】
前記動物細胞が、哺乳動物細胞、鳥類細胞及び昆虫細胞からなる群から選択される、請求項７９に記載の宿主細胞。
【請求項８１】
前記哺乳動物細胞がＣＨＯ細胞である、請求項８０に記載の宿主細胞。
【請求項８２】
ＣＯＳである、請求項８０に記載の宿主細胞。
【請求項８３】
前記真菌細胞が酵母細胞である、請求項８０に記載の宿主細胞。
【請求項８４】
前記酵母細胞が、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ（サッカロミセス・セレビシエ）である、請求項８３に記載の宿主細胞。
【請求項８５】
前記昆虫細胞がＳｆ９である、請求項８０に記載の宿主細胞。
【請求項８６】
Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合することができる結合タンパク質を生成させるのに十分な時間及び条件下で、請求項７５から請求項８５の何れか１項に記載の宿主細胞を培養することを含む、Ａβ（１−４２）球状凝集体に結合することができるタンパク質を生成させる方法。
【請求項８７】
請求項８６に記載の方法に従い産生される単離タンパク質。
【請求項８８】
（ａ）処方物（該処方物は、請求項５７から請求項８６のいずれか１項に記載の結晶化結合タンパク質及び成分を含む。）と、
（ｂ）少なくとも１つのポリマー性担体と、
を含む、結合タンパク質の放出のための組成物。
【請求項８９】
前記ポリマー性担体が、ポリ（アクリル酸）、ポリ（シアノアクリレート）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（デプシペプチド）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）又はＰＬＧＡ、ポリ（ｂ−ヒドロキシブトリエート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）；ポリ（エチレングリコール）、ポリ（（ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ［（有機）ホスファゼン］、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギン酸塩、セルロース及びセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン、硫酸化多糖類、それらの混合物及びコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーである、請求項８８に記載の組成物。
【請求項９０】
前記成分が、アルブミン、スクロース、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項８７に記載の組成物。
【請求項９１】
治療を有効にするために十分な量で請求項８８に記載の前記組成物を哺乳動物に投与することを含む、アミロイドーシスを有する疑いのある哺乳動物を治療するための方法。
【請求項９２】
請求項１に記載の結合タンパク質と、医薬的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項９３】
前記医薬的に許容可能な担体が、前記結合タンパク質の吸収又は分散を向上させるのに有用なアジュバントとして機能する、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
前記アジュバントがヒアルロニダーゼである、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
Ａβ（１−４２）球状凝集体の存在が有害である疾患を治療するための少なくとも１つのさらなる治療薬をさらに含む、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
前記少なくとも１つのさらなる治療薬が、コレステリナーゼ阻害剤、ＴＮＦアンタゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、部分的ＮＭＤＡ受容体ブロッカー、グリコサミノグリカン模倣物、γセクレターゼの阻害剤又はアロステリック調節物質、黄体形成ホルモン遮断ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニスト、キレート剤、神経選択的Ｌ型カルシウムチャネルブロッカー、免疫調節物質、アミロイド原線維形成阻害剤又はアミロイドタンパク質沈着阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ヒスタミンアゴニスト、糖化最終産物に対する受容体タンパク質、ＰＡＲＰ刺激物質、セロトニン６−受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ４受容体アゴニスト、ヒトステロイド、神経代謝を促進するグルコース取り込み刺激剤、選択的ＣＢ１アンタゴニスト、ベンゾジアゼピン受容体における部分的アゴニスト、アミロイドβ産生アンタゴニスト又は阻害剤、アミロイドβ沈着阻害剤、ＮＮＲα−７部分アンタゴニスト、治療標的ＰＤＥ４、ＲＮＡ翻訳阻害剤、ムスカリン性アゴニスト、神経成長因子受容体アゴニスト、ＮＧＦ受容体アゴニスト及び遺伝子治療調節物質からなる群から選択される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
Ａβ（１−４２）球状凝集体活性が低下するように請求項１に記載の結合タンパク質とＡβ（１−４２）球状凝集体を接触させることを含む、Ａβ（１−４２）球状凝集体活性を低下させるための方法。
【請求項９８】
ヒト対象におけるヒトＡβ（１−４２）球状凝集体活性が低下するように請求項１に記載の結合タンパク質をヒト対象に投与することを含む、Ａβ（１−４２）球状凝集体が有害である疾患に罹患しているヒト対象においてヒトＡβ（１−４２）球状凝集体活性を低下させるための方法。
【請求項９９】
治療を有効にするのに十分な量で請求項１に記載の結合タンパク質を対象に投与することを含む、Ａβ（１−４２）球状凝集体活性が有害である疾病又は疾患に対して対象を治療するための方法。
【請求項１００】
前記疾病又は疾患が、α１−アンチトリプシン欠損症、Ｃ１−阻害剤欠損血管性浮腫、アンチトロンビン欠乏血栓塞栓症、クールー、クロイツフェルトヤコブ病／スクレイピー、牛海綿状脳症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、ハンチントン病、脊髄小脳失調、マカド−ジョセフ変性症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、前頭側頭型痴呆、鎌型血球病、不安定ヘモグロビン封入体溶血、薬物誘発性封入体溶血、パーキンソン病、全身性ＡＬアミロイドーシス、結節性ＡＬアミロイドーシス、全身性ＡＡアミロイドーシス、前立腺アミロイド、血液透析アミロイドーシス、遺伝性（アイスランド型）脳血管症、ハンチントン病、家族性臓器アミロイド、家族性臓器多発性神経炎、家族性臓器アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパシー、家族性心臓アミロイド、アルツハイマー病、ダウン症、甲状腺髄様癌及び２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）からなる群から選択される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
少なくとも１つの第二の物質の投与の前に、それと同時に、又はその後に請求項１に記載の結合タンパク質を投与する段階を含む、Ａβ（１−４２）球状凝集体が有害である疾患に罹患している患者を治療する方法（該少なくとも１つの第二の物質は、コレステリナーゼ阻害剤、部分的ＮＭＤＡ受容体ブロッカー、グリコサミノグリカン模倣物、ＴＮＦアンタゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、γセクレターゼの阻害剤又はアロステリック調節物質、黄体形成ホルモン遮断ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニスト、キレート剤、神経選択的Ｌ型カルシウムチャネルブロッカー、免疫調節物質、アミロイド原線維形成阻害剤又はアミロイドタンパク質沈着阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ヒスタミンアゴニスト、糖化最終産物に対する受容体タンパク質、ＰＡＲＰ刺激物質、セロトニン６−受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ４受容体アゴニスト、ヒトステロイド、神経代謝を促進するグルコース取り込み刺激剤、選択的ＣＢ１アンタゴニスト、ベンゾジアゼピン受容体における部分的アゴニスト、アミロイドβ産生アンタゴニスト又は阻害剤、アミロイドβ沈着阻害剤、ＮＮＲα−７部分アンタゴニスト、治療標的ＰＤＥ４、ＲＮＡ翻訳阻害剤、ムスカリン性アゴニスト、神経成長因子受容体アゴニスト、ＮＧＦ受容体アゴニスト及び遺伝子治療調節物質からなる群から選択される。）。
【請求項１０２】
前記コレステリナーゼ阻害剤が、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンからなる群から選択される、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記部分ＮＭＤＡ受容体ブロッカーがメマンチンである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
対象への前記投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内及び経皮からなる群選択される少なくとも１つの様式による、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０５】
ａ．患者から生体試料を単離し；
ｂ．球状凝集体／結合タンパク質複合体の形成に十分な時間及び条件下で請求項１に記載の前記結合タンパク質と該生体試料を接触させ；
ｃ．該試料中の該球状凝集体／結合タンパク質複合体の存在を検出する（該複合体の存在は、該患者におけるアルツハイマー病の診断を示す。）、
段階を含む、アルツハイマー病を有する疑いがある患者においてアルツハイマー病を診断する方法。
【請求項１０６】
ａ．患者から生体試料を単離し；
ｂ．球状凝集体／結合タンパク質複合体の形成に十分な時間及び条件下で請求項１に記載の前記結合タンパク質と該生体試料を接触させ；
ｃ．結合した結合タンパク質に複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）が結合するのを可能にするために十分な時間及び条件下で、得られた球状凝集体／結合タンパク質複合体に複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を添加し（該複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）は、検出可能なシグナルを生成させることができるシグナル生成化合物に連結される抗結合タンパク質抗体を含む。）、
ｄ．該シグナル生成化合物により生成されるシグナルを検出することにより該生体試料において存在し得る該結合タンパク質の存在を検出する（該シグナルは、該患者におけるアルツハイマー病の診断を示す。）、段階を含む、アルツハイマー病を有する疑いがある患者においてアルツハイマー病を診断する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２０１０−５３０７３９（Ｐ２０１０−５３０７３９Ａ）
【公表日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１０５０２（Ｐ２０１０−５１０５０２）
【出願日】平成２０年５月３０日（２００８．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６５１９９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５０９４６
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【出願人】（５０２１０４２２８）アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー (89)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月３０日（２００８．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６５１９９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５０９４６
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【出願人】（５０２１０４２２８）アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー (89)
【Ｆターム（参考）】
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