ＡＴ−１またはＡＴ−２レセプターの増加に関連する疾患の処置のための、ＡＴ−１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ−２レセプターモジュレーターの使用
【課題】
各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、上皮下領域におけるＡＴ１レセプターの増加または上皮におけるＡＴ２レセプターの増加に関連する状態または疾患の処置のための医薬製品の製造における使用を提供すること。
【解決手段】遊離塩基形のバルサルタンおよびコア成分の総重量を基本にして３０重量％以上の微結晶性セルロースを含む、錠剤により上記課題は解決される。
各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、上皮下領域におけるＡＴ１レセプターの増加または上皮におけるＡＴ２レセプターの増加に関連する状態または疾患の処置のための医薬製品の製造における使用を提供すること。
【解決手段】遊離塩基形のバルサルタンおよびコア成分の総重量を基本にして３０重量％以上の微結晶性セルロースを含む、錠剤により上記課題は解決される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
α２−マクログリコプロテインであるアンギオテンシノーゲンは、酵素レニンによりデカペプチドアンギオテンシンＩに分解され、それ自体生物学的に非常に僅かな活性しかない。カスケードの次の段階において、二つの更なるアミノ酸に、主に内皮細胞に結合している酵素アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)の作用により、アンギオテンシンIIの形成と共に開裂される。後者は、最も強力な天然血管収縮剤の一つであると見なされている。
【背景技術】
【０００２】
アンギオテンシンIIは、標的細胞の表面における特異的レセプターと相互作用する。例えば、ＡＴ１レセプターおよびＡＴ２レセプターと名付けられる、レセプターサブタイプの同定の達成が、現在成功している。レニン−アンギオテンシン系、特に高血圧との関係の研究は、最近の１０年間において殆ど指数的に増加している。結果として、アンギオテンシンIIに関する多くのレセプターが現在同定されており、その中の幾つかは、クローン化され、分析されている。近年、ＡＴ１レセプターに結合する物質の同定にかなりの努力がなされ、この性質の活性化合物は、アンギオテンシンIIと呼ばれている。ＡＴ１レセプターの阻害の結果、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧剤として、または鬱血性心不全の処置に使用できる。
【０００３】
ＡＴ１およびＡＴ２レセプターはまたその分布および生物学的特性に関して試験されており、３０％相同性にもかかわらず、非常に異なった分布および活性を有することが示されている。
【０００４】
血圧調節における主要な部分を担うＡＴ１レセプターは、副腎皮質、腎臓、子宮等で発見されている。細胞レベルでは、繊維芽細胞、マクロファージおよび平滑筋細胞(ＳＭＣ)に発見されている。
【０００５】
対照的に、ＡＴ２レセプターは主に胎児組織で発見されているが、成人でも、特に虚血性心臓疾患のような病的組織で発見されている。この場合、線維芽細胞および内皮細胞に位置している。
【発明の概要】
【０００６】
以後記載する試験の目的は、ＡＴ１およびＡＴ２レセプターの、本質的に免疫細胞化学およびin situハイブリダイゼーション法を使用した、ヒト肺における分布の評価である。
【０００７】
以前に特異的抗体がＡＴ１レセプターのエピトープに対して作られているが、ＡＴ２レセプターに対してはこのような特異的ツールは存在しない。組織学的試験は、したがって、オートラジオグラフィーを伴う放射線標識レセプターアンタゴニストに依存し、これは相対的に粗い組織局在化しか示さない。しかし、最近の２年間で、ヒトレセプターに対する、特異的な十分特徴付けされた抗体が利用可能になっており、したがって、以下の試験においては、これに依存した。
【０００８】
材料および方法
１．抗体およびin situハイブリダイゼーション(ＩＳＨ)プローブ特異性および力価測定
免疫細胞化学(ＩＣＣ)およびＩＳＨ試験の特性を確認するために、正常ヒト副腎(皮質および髄質)のパラフィン包埋ブロックを、Pathology Dept., University Hospital, Ghent, Belgiumのアーカイブから得、試験材料として使用する。ＡＴ１レセプターは副腎皮質に、およびＡＴ２は髄質に主に位置することが知られている。
【０００９】
ヒト肺試験のために、患者が肺疾患以外、例えば、致命的な事故の理由で死亡した検屍体から、コントロール材料を得る。この材料のいくつかは、上記のChentからであり、他のものはPathology Dept. of The Pennsylvania Hospital, Philadelphia, USAのアーカイブからである。小気道を含む組織を、それらが損傷に対してより感受性であるように見えるため、選択する。
【００１０】
全てのサンプルを、検死解剖後できるだけ直ぐに１０％緩衝化ホルマリンに固定し、脱水し、パラフィンワックスに包埋させる。３−５μm切片を切断し、食塩水被覆ガラススライド上にマウントする。
【００１１】
処理における変化を最小とするために、連続した切片の対を、各スライドに、一方はＡＴ１、他方はＡＴ２抗体曝露のためにマウントする。２０枚のスライドまで同時に処理し、一次抗体の他は、色原体を含む全ての試薬を同じにする。切片の厚さは、したがって、完全には制御できない、唯一の変数である。
【００１２】
２．抗体
Santa Cruz Inc., San Diego, CA, USAからの二つのＡＴ１レセプター抗体(クローンＮ１０および３０６)を試験し、同じ副腎皮質レセプター分布をすることが判明している。
【００１３】
試験の主要な部分は、Santa Cruzから入手可能なＡＴ２レセプター抗体(クローンＣ１８)で行い、それを試験し、前記のものと、副腎髄質および肺において同じ染色パターンとなることが判明している。
【００１４】
全ての抗体は、商業的および個人的供給者により、特異性および交差反応性が正確に試験されている。
【００１５】
３．ＩＳＨプローブ
ＰＣＲ(ポリメラーゼ連鎖反応)生産物を製造し、下記のように使用した：
ヒトアンギオテンシンIIレセプタータイプＩ(GenBank accession number M93394)およびアンギオテンシンIIレセプタータイプII(GenBank accession number U15592)に対して特異的なオリゴヌクレオチドを、Oligo 5.0ソフトウエアプログラムを使用して、両方の配列からの相同性領域に対して設計した(表１)。ヒト骨組織由来のｃＤＮＡを標準法にしたがって調製した(Sambrook J, Fritxch EF, Maniatis T. Molecular Cloning; a Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989)。ＰＣＲのために、以下のオリゴヌクレオチドプライマーを使用した：アンギオテンシンIIレセプタータイプＩ、5'-CTggCTgACTTATgCTTTTTACTgACT-3'、および5'-gATgCAggTgACTTTggCTACA-3'；(ＰＣＲ生産物サイズ２３６塩基対)およびアンギオテンシンIIレセプタータイプII、5'-ATTTACTCCTTTTggCTACTCTTCCTC-3'および5'-ggTCACgggTTATCCTgTTCTTC-3'(ＰＣＲ生産物サイズ４８９塩基対)。ＰＣＲ増幅を、１０ngのテンプレートｃＤＮＡで、MJ Research PCR Cycleマシンを使用して、以下のＰＣＲサイクル：１)９４℃／２分、２)９４℃／１０秒、６０℃／３０秒、７２℃／１５秒を３５サイクル、High Fidelity Taqポリメラーゼ(Boehringer Mannheim)を使用して、製造者のキットに提供された成分で行った。ＰＣＲ増幅の生産物を、０.８％アガロース／ＴＢＥゲルを通した電気泳動により同定した(Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989)。ＰＣＲ増幅生産物の同一性を確認するために、ＤＮＡをゲルから抽出し、Ａ／ＴクローニングベクターpMOSBlue(Amersham)にクローン化した。正確なサイズのＤＮＡ挿入物を含むコロニー(表１)を、両方の鎖に関して完全に配列決定し、その同一性を確認した。
【００１６】
各プローブ、上記のようなＡＴ１のセンスおよびアンチセンスの両方、およびアンチセンスのみをフルオレッシン(ＦＩＴＣ)で標識し、ｍＲＮＡの存在下、細胞でプローブとのハイブリダイゼーションに続いて検出し、マウス抗−ＦＩＴＣ＋アルカリホスファターゼ抗アルカリホスファターゼ(APAAP)検出システムを使用する。この標識法は、非常に少ないコピー数の検出を促進する。
【００１７】
４．免疫細胞化学
全ての抗体について、方法は以下の通りである。５μm切片を、最初に抗原回復法により、マイクロ波(microwaving)と共に、クエン酸緩衝液(ｐＨ６.０)中で処理する。
【００１８】
曝露は２０分であり、スライドを緩衝液中で冷却したままにする。抗体がヤギポリクローナルである場合、色素源としてのジアミノベンジジン(ＤＡＢ)と共にペルオキシダーゼ抗ペルオキシダーゼ(ＰＡＰ)法を使用し、そうでない場合、ウサギポリクローナルに関して、ＡＰＡＡＰシステムを新規Fuchsinと共に使用する。切片を最初に１％ウシ血清アルブメン(albumen)で３０分遮断し、非特異的レセプターを遮断し、続いて、一次抗体と３０分、室温でインキュベーションする。各抗体を力価測定し、最適な希釈は下記の通りである：
【表１】
【００１９】
ネガティブコントロールとして、ウサギポリクローナルについてはDako(Prosan, Ghent, Belgium)を使用し、ヤギポリクローナルについては一次抗体を削除する。
【００２０】
ＩＳＨ
５μm切片を脱パラフィン処理(deparaffinised)し、次いで十分確立された方法にしたがって“in situ”ハイブリダイゼーションに曝す。切片を最初に２０分、５５℃でプレハイブリダイゼーション溶液で処理する。次いで、それらを洗浄し、一晩５５℃でプローブに曝す。更に洗浄した後、それらをマウス抗ＦＩＴＣ抗体および特異的メッセージの局在化のためのＡＰＡＡＰ検出系で処理する。ＡＴ１レセプターに関して、センスプローブはネガティブコントロールであり、ＡＴ２レセプターに関して、プローブを除く。
【００２１】
イメージ分析
染色強度を定量的に測定するために、スライドをライカMR500で可視化し、組織の単位領域あたりの染色の量を、ライカの指示にしたがって、ピクセルで記録する。これは、異なる領域におけるＡＴ１対ＡＴ２レセプターの比率を確立するために行う。これらはａ)気道上皮、ｂ)上皮下間質(interstium)、ｃ)ＳＭＣ周囲血管およびｄ)粘液腺である。
【００２２】
結果
副腎分布試験
ＡＴ１分布：全ての二つの抗体は、副腎皮質で以下の分泌パターンとなり、即ち、予測されたような、血管を囲む平滑筋細胞の周囲の、およびまた繊維芽細胞上およびその周りの間質性ネットワークにおける特異的な染色である。内皮細胞の染色はない。
【００２３】
ＡＴ２分布：抗体は、強い染色の副腎褐色細胞腫が見られる副腎髄質に対して試験する。
ＩＳＨ：両方のアンチセンスプローブが類似の像となる。
【００２４】
コントロール肺
ＡＴ１分布：気道上皮の基礎をなす(上皮下)間質性細胞の非常に明白な染色が見られ、また血管を囲む平滑筋細胞(ＳＭＣ)の辺縁が見られる。加えて、マクロファージもポジティブである。
【００２５】
ＡＴ２分布：このレセプターは、刷子縁の密集した染色を伴い、気道上皮細胞と強く関連しているように見える。ポジティブ細胞がまた粘膜腺のいくつか、血管内皮細胞のいくつかおよび繊維芽細胞、軟骨細胞およびマクロファージで見られる。ＳＭＣの染色はない。
ＩＳＨ：またプローブは同様の像となる。特に、ＡＴ２プローブは内皮細胞およびある粘膜腺のみに強いシグナルを提供する。
【００２６】
イメージ分析
染色強度、即ち、組織μｍ２当りのピクセルにより示されるタンパク質、したがってレセプターの分布を、以下の表に示す。
【表２】
【００２７】
副腎皮質および髄質におけるアンギオテンシンIIレセプターの存在は、先に、生化学的および組織学的手段の両方により証明されている。データを、商業的に入手可能な、および個人的に提供された抗体の両方で得、両方ともこれらの発見だけでなく、本免疫細胞化学的およびＩＳＨ法の信頼性も確立する。
【００２８】
これらの試験の結果の観点から、ＡＴ１およびＡＴ２レセプターの正常および疾患肺組織における分布が、特異的ＡＴ１およびＡＴ２分泌および比率を決定するために、比較すべきである。
【００２９】
肺におけるＡＴ１セレプターの存在は、先に、生化学的に示されており、現在、その正確な細胞性の存在は証明されている。この情報は、正常および異常状態下の肺の異なる領域におけるＡＴ１およびＡＴ２レセプターの比率の確立に重大である。
【００３０】
特にＡＴ２レセプターの分布のデータは、その存在または分布に関する以前のデータが存在していないため、完全に新規である。幾つかの重要な点がこの試験から発生している。
【００３１】
第１に、ＡＴ２レセプターの、小気道上の気管上皮細胞の存在。このレセプターが抗繊維性(anti-fibrotic)、抗増殖性およびアポトーシス促進性(pro-apoptotic)であると見なされていることは既知である。したがって、上皮細胞における上方または下方制御は、上皮細胞置換、過形成の発症に深い影響を有し、肺癌の発症に役割を担いさえする。
【００３２】
第２に、かなりの量のタンパク質の、上皮細胞の刷子縁における存在は、粘膜腺のいくつかの上皮細胞がまたレセプターを担持することが示されているため、粘膜分泌の量と関連する。ＩＳＨデータから、ある腺は高レベルのｍＲＮＡを含む。
【００３３】
最後に、ＡＴ２レセプターの血管内皮細胞における存在は、現在、免疫細胞化学およびin situハイブリダイゼーションにより確認されている。その分布は、普通ではないだけでなく、一つの特定の血管の全ての細胞において発見されていない。
【００３４】
これらの試験は、ヒト肺におけるアンギオテンシンIIタイプＡＴ１およびＡＴ２の存在および分布の既存のデータを確認し、広げる。ＡＴ２レセプターの小気道上皮細胞における存在は、これらの細胞における機能の変化に由来する疾患の理解にかなり重要である。
【００３５】
ヒト肺におけるＡＴレセプターの局在化およびその分布、正常および疾患肺組織における上方または下方制御および比率はほとんど知られていない。この試験のために、サンプルを正常肺、および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)±高血圧の患者から採取する。
【００３６】
肺サンプル
全て臨床的に定義された以下のグループから得る。
ＮＮ (ｎ＝３) − 非喫煙者、正常組織
Ｃ (ｎ＝５) − 喫煙者、それ以外正常
ＣＯＰＤ (ｎ＝８) − ＣＯＰＤポジティブ、正常ＢＰ
ＣＯＰＤ／Ｈ(ｎ＝３) − ＣＯＰＤ＋高血圧
Ｈ (ｎ＝４) − 上昇した血圧の喫煙者
【００３７】
腫瘍切除または他の理由のために患者から肺を除去した後、直ぐ、気道を注意深く肺から切開する。領域を注意深く癌組織がないように選択する。次いで、小ブロックを４％パラホルムアルデヒドで２時間、室温で固定し、パラフィンワックスに包埋させる。これは、最適構造無傷さおよび抗原性活性の保持を確実にする。
【００３８】
レセプター局在化を確立するための方法
ａ)免疫細胞化学(ＩＣＣ)。２×ＡＴ１抗体を試験する、Santa Cruz(クローンN-10および306)。一つのＡＴ２抗体も試験する、Santa Cruz(クローンC 18)。
【００３９】
デジタルイメージ示唆：
刷子縁を含む細気管支上皮細胞におけるおよび粘膜腺細胞上のＡＴ２の分布。
ＡＴ１レセプターを染色された隣接切片は、平滑筋細胞、繊維芽細胞／間質およびマクロファージにおける非常に異なる分布を説明する。
【００４０】
患者からのヒト肺の分析
今日まで得た全ての材料は、ＡＴ１およびＡＴ２レセプター両方の局在化のために、適当なネガティブコントロールと共に切片にし、ＩＣＣにより染色している。イメージ分析は、今日まで患者当りの一つの切片の読取で開始している(これは、ベースラインが正確に接着しなければならないため、ゆっくりした進行である)。測定は上皮対上皮下および血管で行っている。この分析は、ある“患者”が明らかに平均よりも十分離れたレベルであるという事実以外のコメントができないように、“盲検”法で行う。切片の厚さおよび染色の変化による不一致は、ＡＴ１およびＡＴ２ ＩＣＣを同時に連続切片で行うことにより最小にしている。したがって、色原体の同じバッチも使用する。
【００４１】
ＡＴ２レセプターに関する肺上皮局在化の発見は、多くの結論を導く。このレセプターが抗繊維性、抗増殖性およびアポトーシス促進性の両方であることが示されているため、その上方制御は多くの肺疾患；例えば、喫煙のみが影響をするようなものの結果を有することが予測される。成人呼吸窮迫症候群(ARDS)のような線維症状態、または肺癌における上皮の増殖能の減少においてさえ、役割を担う。
【００４２】
結果
レセプター局在化
全ての抗体およびリボプローブを、両方のレセプタータイプが比較的豊富に存在することが知れている、正常副腎皮質および髄質で試験する。
【００４３】
方法を、ＡＴ１およびＡＴ２レセプターの両方およびそれらのｍＲＮＡを検出できる正常肺組織で繰り返す。局在化は下記の通りである：
ＡＴ１ − 平滑筋細胞、繊維芽細胞／間質、マクロファージ。これは、正常肺におけるレセプターの強度および数がかなり高い以外、全く予測可能である。
ＡＴ２− 気管支上皮細胞(刷子縁以外)、粘膜腺(いくつか)。加えて、血管上皮細胞、繊維芽細胞、マクロファージおよび軟骨細胞。
【００４４】
これは、完全に予測されず、新規な発見であり、さらに試験する必要がある。上皮細胞および粘膜腺局在化は、タンパク質およびｍＲＮＡ含量の両方で確認し、刷子縁局在化は粘膜分泌に比例する。
【００４５】
【表３】
【００４６】
ライカ装置(イメージアナライザーMR500)は、染色強度をグレースケール(０−２５０)に翻訳し、各ユニットは１ピクセルである。これは、正確なデータの定量を可能にする。
【００４７】
これらのデータは患者のイメージ分析に基づく。データを陽性染色組織の単位領域当りのピクセルとして、およびスライド当り５視野の平均として示す。
【００４８】
これらの結果から導かれるように、正常肺組織における上皮下のＡＴ１と上皮細胞におけるＡＴ２の分布の比率は、有意に１より小さく、一方、疾患肺組織では１に近いか１を超える。上皮は気管および主気管支の内部を形成する。コントロールと比較した、慢性気管支炎患者由来の肺の気管支上皮下領域におけるＡＴ１／ＡＴ２レセプター比率の増加は、主に気道上皮の周りの繊維芽細胞およびマクロファージに見られるＡＴ１レセプターの増加したレベルによるものであり、ＣＯＰＤで見られる炎症および繊維症の増加したレベルを反映する。
【００４９】
上記の結果は、アンギオテンシンIIを調節するＡＴ１レセプターが、上皮下肺組織に位置し、特に対応する肺組織における分布が増加することを明らかに証明する。したがって、ＡＴ１レセプターアンタゴニストの手段によるアンギオテンシンIIの阻害は、気道閉塞を減少させる。
【００５０】
更に、実験は、上皮性肺組織、特に対応する疾患組織、例えば、主に気管支上皮細胞上の、およびまた肺胞の構造的細胞におけるＡＴ２の分布が増加することを示す。ＡＴ２レセプターが抗増殖性、抗繊維性およびアポトーシス促進性であるため、その調節は肺の状態および疾患の特定の形態の処置、特に、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)の処置、および肺および乳癌における上皮の増殖能の減少、更に、セプシス症候群、肺炎、胃内容物の吸引、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪エンボリア(embolia)、心肺バイパス、Ｏ２毒性、出血性膵炎、間質性および気管支肺胞炎症、上皮および間質性細胞の増殖、コラーゲン蓄積、繊維症のような肺損傷形成の処置に有用である。
【００５１】
正常胸部組織および乳癌患者におけるレセプター分布
本発明に関する胸部切片は、Pathology Dept, University Hospital, Chentのファイルから無作為に集める。全てホルマリンに固定され、パラフィンワックス中に加工され、その病理学的状態の診断は病理部門により成されている。１６例が含まれている：１４例は侵襲性腺管癌、１例は侵襲性膠様癌および１例は侵襲性小葉癌。
【００５２】
免疫細胞化学をパラフィンワックス包埋組織切片で、前記のように、肺試験で使用したＡＴ１およびＡＴ２に対するポリクローナル抗体を、ストレプトアビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ複合体法と共に使用して行う。
【００５３】
試験するレセプターアンタゴニストのための可能性のあるモデルを提供するために、ヒト胸部組織由来の細胞系もそのレセプター含量について試験する。これは、更なる生化学および細胞学的試験のための有用なインビトロ作業モデルを提供できる。
【００５４】
結果
得られるデータは、正常ヒト胸部組織におけるアンギオテンシンIIタイプ１および２レセプターの存在を明らかに証明し、ＡＴ２は管の基礎をなす立方上皮に見られ、ＡＴ１は主に管筋上皮細胞に存在する。全ての染色は、インキュベーションから一次抗体を除くことにより廃止した。
【００５５】
全ての例で、癌細胞の染色なし(１１／１６)かまたは弱い染色(５／１６)を伴って、結合組織はＡＴ１レセプターについてポジティブであった。ＡＴ２レセプターに関して、全ての癌がポジティブであり、殆ど間質性反応性がない(１／１６)、正反対のことが観察された。
【００５６】
試験した全ての細胞系からの結果は、各々で異なる染色パターンが見られ、非常に興味深かった。正常乳房上皮細胞の短期間培養は、ＡＴ１レセプターに関して強いポジティブであるが、ＡＴ２レセプターについては非常に弱い染色であった。
【００５７】
【表４】
【表５】
【００５８】
結論
これらの結果から見ることができるように、ＡＴ１レセプターの正常上皮細胞への存在は、肺と非常に異なるように見える。しかし、上皮細胞タイプは筋上皮であり、一方、両方の組織におけるＡＴ２レセプターは立方上皮細胞に見られる。同時に、ＡＴ１のためのポジティブ間質染色は、両方の組織で同じである。後者は、細胞外マトリックスにおける線維芽細胞の存在と明らかに関連している。
【００５９】
ＡＴ２レセプターの癌細胞上の存在、およびこのような、拡大された、再現性のある方法は驚きである。特異的なレセプターを担持する本明細書に記載の細胞タイプは、このような試験の理想的なインビトロモデルを提供する。
【００６０】
これらの実験は、乳癌細胞を使用した本モデルにおいて、ＡＴ１レセプターは主に間質に分布し、一方ＡＴ２レセプターは主に癌細胞内に確認されているという、驚くべき効果を明らかに証明している。
【００６１】
全てのこのような驚くべき結果は、ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーターが、上皮下領域(sub-epithelial area)におけるＡＴ１レセプターの増加または上皮(epithelia)におけるＡＴ２レセプターの増加に関連する状態または疾患の処置、特に、閉塞性気道疾患の処置に使用し得ることを明らかに証明する。閉塞性気道疾患、減少した気道のサイズと増加した気道分泌により特徴付けられ、減少した肺胞換気をもたらす呼吸器疾患の分類である。閉塞性気道疾患は、可逆性および非可逆性状態を含み、例えば、気管支炎、例えば、慢性気管支炎および気腫、喘息由来の同様なもの、嚢胞性繊維症、間質性肺弛緩、侵襲性肺癌、肺血管疾患および強制呼気の間の気流に対する抵抗性の増加のような、慢性閉塞性肺疾患から選択される。このような処置は、必ずしもではないが、また非喫煙者および喫煙者の高血圧の処置に関連し得る。
【００６２】
これらの驚くべき結果は、ＡＴ２レセプターモジュレーターが、上皮肺組織におけるＡＴ２レセプターの増加に関連する状態または疾患の処置、特に、肺状態および疾患の特定の形の処置、特に、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)の処置、および侵襲性肺癌における上皮の増殖能の減少、更に、セプシス症候群、肺炎、胃内容物の吸引、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪エンボリア(embolia)、心肺バイパス、Ｏ２毒性、出血性膵炎、間質性および気管支肺胞炎症、上皮および間質性細胞の増殖、コラーゲン蓄積、繊維症のような肺損傷形成の処置に使用し得ることを明らかに証明する。
【００６３】
ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーターは、宿主の腫瘍細胞に対する生物学的応答を変え、治療的利点をもたらす薬剤である。哺乳類腺管筋上皮細胞における増加したＡＴ１レセプター発現、および哺乳類立方上皮におけるＡＴ２レセプターは、ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーターが侵襲性乳癌の処置に使用し得ることを証明する。これらは、硬性、浸潤性、乳頭状、腺管、髄様および小葉乳癌、ならびに肺、胸膜、骨および肝臓への転移癌を含む。処置は手術、放射線治療、または、軽減療法の場合、ホルモン治療、またはインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、モノクローナル抗体のような他の生物学的応答修飾剤と組合わせたアジュバント治療と見なされるべきである。
【００６４】
臨床試験およびマモグラフィーは乳癌を示しているが、診断を成すために可能である組織生検の試験だけである。ＡＴ１およびＡＴ２レセプターの分布パターンは、過形成(ＡＴ１レセプターの位置)および侵襲性癌(ＡＴ２レセプターの位置)の、したがって、腫瘍の悪性度の診断のマーカーとして使用できる。
【００６５】
ＡＴ１レセプターアンタゴニストは、異なる構造的性質を有する化合物を含む。例えば、公開番号４４３９８３の欧州特許出願(ＥＰ４４３９８３)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、その特許請求の範囲の対象は、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００６６】
式
【化１】
の(Ｓ)−Ｎ−(１−カルボキシ−２−メチルプロピ−１−イル)−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−(２'(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イルメチル]アミン[バルサルタン]およびその薬学的に利用可能な塩が好ましい。
【００６７】
更に、公開番号２５３３１０の欧州特許出願(ＥＰ２５３３１０)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００６８】
以下の式
【化２】
の化合物[ロサルタン]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００６９】
更に、公開番号４０３１５９の欧州特許出願(ＥＰ４０３１５９)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００７０】
以下の式
【化３】
の化合物[エプロサルタン]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００７１】
更に、公開番号ＷＯ９１／１４６７９のＰＣＴ特許出願に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００７２】
以下の式
【化４】
の化合物[イルベサルタン]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００７３】
更に、公開番号４２０２３７の欧州特許出願(ＥＰ４２０２３７)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００７４】
以下の式
【化５】
の化合物[Ｅ−１４７７]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００７５】
更に、公開番号５０２３１４の欧州特許出願(ＥＰ５０２３１４)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００７６】
以下の式
【化６】
の化合物[テルミサルタン]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００７７】
更に、公開番号４５９１３６の欧州特許出願(ＥＰ４５９１３６)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００７８】
以下の式
【化７】
の化合物[カンデサルタン]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００７９】
更に、公開番号５０４８８８の欧州特許出願(ＥＰ５０４８８８)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００８０】
以下の式
【化８】
の化合物[ＳＣ−５２４５８]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００８１】
更に、公開番号５１４１９８の欧州特許出願(ＥＰ５１４１９８)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００８２】
以下の式
【化９】
の化合物[サプリサルタン]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００８３】
更に、公開番号４７５２０６の欧州特許出願(ＥＰ４７５２０６)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００８４】
以下の式
【化１０】
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００８５】
更に、公開番号ＷＯ９３／２０８１６のPCT特許出願に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００８６】
以下の式
【化１１】
の化合物[ＺＤ−８７３１]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００８７】
ＡＴ２レセプターリガンド(モジュレーター)は、異なる構造的性質を有する化合物を含む。例えば、ＷＯ９４／１３６５１に列記の化合物、特に化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、その特許請求の範囲の対象は、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００８８】
更に、ＷＯ９４／１３６４２、特に、化合物の請求項および作業実施例の最終生産物にに列記の化合物を、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００８９】
ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターリガンドは、各々、例えば、少なくとも一つの塩基中心を有し、酸付加塩を形成できる。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または水素化ハライド酸のような強無機酸を使用して、非置換であるか、または例えば、ハロゲンにより置換されているＣ１−Ｃ４アルカンカルボン酸、例えば、酢酸のような、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、フタル酸またはテレフタル酸のような、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸のような、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸のような、または安息香酸のような強有機カルボン酸を使用して、または、非置換または、例えば、ハロゲンにより置換されているＣ１−Ｃ４アルカンスルホン酸またはアリールスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸を使用して、形成する。塩基との適当な塩の例は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩のような金属塩、またはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリドン、モノ−、ジ−、またはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−、tert−ブチル、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピル−アミン、またはモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−またはトリ−エタノールアミンのようなアンモニアまたは有機アミンとの塩である。更に、対応する分子内塩を形成できる。
【００９０】
本発明は、各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、上皮下領域におけるＡＴ１レセプターの増加または上皮におけるＡＴ２レセプターの増加に関連する状態または疾患の処置のための、医薬製品を提供する。
【００９１】
本発明はまた各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、上皮下領域におけるＡＴ１レセプターの増加または上皮におけるＡＴ２レセプターの増加に関連する状態または疾患の処置のための医薬製品の製造における使用も提供する。
【００９２】
本発明は、更に、治療的有効量の各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、上皮下領域におけるＡＴ１レセプターの増加または上皮におけるＡＴ２レセプターの増加に関連した状態または疾患の処置の方法を提供する。
【００９３】
本発明はまた上皮下領域におけるＡＴ１レセプターの増加または上皮におけるＡＴ２レセプターの増加に関連した状態または疾患の処置のための、各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９４】
医薬製品は、恒温動物への経口のような経腸、およびまた直腸または非経腸投与用であり、製品は薬理学的活性化合物を単独で、または慣用的な薬学的補助物質と共に含む。例えば、医薬製品は約０.１から１００％、好ましくは約１％から約８０％の活性化合物を含む。経腸または非経腸、およびまた眼投与用の医薬製品は、たとえば、被覆錠剤、錠剤、カプセルまたは坐薬、およびまたアンプルのような単位投与形である。これらは、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、被覆、可溶化または凍結乾燥法を使用して調剤する。このように、経口使用のための医薬製品は、活性化合物と固体賦形剤を混合し、必要な場合、得られた混合物を造粒し、必須であるかまたは必要な場合、混合物または顆粒を錠剤または被覆錠剤コアに、適当な補助物質を添加した後に加工することにより得ることができる。
【００９５】
活性化合物の投与量は、投与の形態、恒温動物種、年齢および／または個体の状態のような種々の因子に依存し得る。通常、経口投与のために、約１０mgから約３６０mgの、例えば、バルサルタンの場合、約４０mg、８０mg、１６０mgまたは３２０mgの一日量が、７５kgの体重の患者で概算される。
【００９６】
本発明の更なる態様は、例えば、前記のような疾患および状態の処置に使用し得る、バルサルタンの固体経口投与形である。
【００９７】
ＷＯ９７／４９３９４(その内容を引用して本明細書に包含させる、特に(しかし限定しないが)特許請求の範囲の対象)は、バルサルタン(所望により塩形)の、所望によりヒドロクロロチアジド(ＨＣＴＺ)と組合わせた、例えば、圧密による、圧縮固体経口投与形を記載している。ＷＯ９７／４９３９４において、セルロースの好ましい範囲は、バルサルタン／ＨＣＴＺ組成物では１０から３０％、例えば、２１％、バルサルタン単独では５％としている。架橋ポリビニルピロリドン(Crospovidone)の好ましい範囲は１０から２０％、例えば１３％とされている。
【００９８】
徹底的な試験の後、驚くべきことに、バルサルタンの既知固体製剤のバイオアベイラビリティー特性が、微結晶性セルロースの比率の増加により改善できることが判明した。驚くべきことに、バルサルタンの該既知固体製剤の品質、例えば、良好な重量均質性および錠剤の良好な圧縮が、架橋ＰＶＰクロスポビドンの比率の減少により改善することが可能であることも判明した。
【００９９】
したがって、更なる態様において、本発明は活性成分としてのバルサルタン、および固体経口投与形のコア成分の総重量を基本にして３０重量％以上、例えば、３１から６５重量％、例えば５０重量％の微結晶性セルロースを含む固体経口投与形に関する。
【０１００】
更なる態様において、本発明は活性成分としてのバルサルタンおよび微結晶性セルロースを含み、バルサルタン対微結晶性セルロースの比率が２.５：１から０.３：１、例えば、２：１から１：１、例えば、１.４：１である、固体経口投与形に関する。
【０１０１】
更なる態様において、本発明の固体経口投与形は、該固体経口投与形のコア成分の総重量を基本にして、１３重量％より少ない、例えば、２から１０重量％のクロスポビドンを含む。
【０１０２】
好ましくは、バルサルタン対クロスポビドンの重量比は７：１から３：１、例えば、６：１から４：１、例えば、５.３：１である。
好ましくは、微結晶性セルロース対クロスポビドンの重量比は７：１から１：１、例えば、４：１から２：１、例えば、３.６：１である。
【０１０３】
本発明の固体経口投与形は、２０から３６０mg、例えば、４０、８０、１６０、３２０mgのバルサルタンを含み得る。この範囲の投与量で、例えば、血圧低下における、処置柔軟性および効果は増加し得る。
【０１０４】
更なる態様において、本発明は
２０から６５％のバルサルタン
３１から６５％の微結晶性セルロース
２から１３％のクロスポビドン
を含む固体経口投与形に関する。
【０１０５】
典型的な組成物は：
２０から６５％のバルサルタン
３１から５０％の微結晶性セルロース
２から１０％のクロスポビドン
１から１０％のステアリン酸マグネシウム
０.５から５％のコロイド状無水シリカ
を含み得る。
【０１０６】
所望により、コア組成物の１から１０重量％、例えば、５から１０重量％のCutina、またはコア組成物の１から１０重量％、例えば、５から１０重量％のステアリン酸を添加し得る。
【０１０７】
好ましくは、本発明の固体経口投与形は圧縮錠剤の形である。
更なる態様において、本発明は、２５０mgを越えて３６０mgまでの、例えば、３２０mgのバルサルタンを活性成分として含む、固体経口投与形、たとえば、圧縮錠剤に関する。
【０１０８】
固体経口製剤で一般的に使用されている滑沢剤および流動促進剤を使用し得、適当な物質の広範囲な文献を引用し、特に、その内容を本明細書に引用して包含させるFiedler's "Lexicon der Hilfstoffe" 4th Edition, ECV Aulendorf 1996および"Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade and Weller Ed. (1994)に見られる。
【０１０９】
本発明の固体経口投与形は糖衣錠の形であり得、この場合、固体経口投与形は典型的に糖、セラックまたは他の完全に当分野で一般的なフィルムコーティングでコーティングされて提供される。当分野で用いられるコーティングの多くの既知の方法、Accela Cota法による穴開きパンにおける、または水中スウォードコーティング(sword coating)法のための、例えば、Aeromatic、Glatt、WursterまたはHuettlinから入手可能な装置を使用した既知の方法による、例えば、流動床における噴霧コーティングに注目する。一般的に糖衣に使用する添加剤をこのような方法で用いる。例えば、使用し得るコーティングは、ＷＯ９７／４９３９４、Opadryに記載されているもの等を使用し得る。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、そのなかに包含される特定の活性剤の既知の処方に有用である。
【０１１１】
投与する活性剤および特定の製剤の正確な量は多くの因子、例えば、処置する状態、所望の処置期間および活性剤の放出速度に依存する。例えば、必要な活性剤の量およびその放出速度は、どの程度の期間、血漿中における特定の活性剤の濃度が、治療的効果の許容可能なレベルで残るかを決定する、既知のインビトロまたはインビボ法を基本にして決定し得る。
【０１１２】
例えば、臨床試験における本発明の組成物は、Diovan(登録商標)と同等なバイオアベイラビリティーを有する。
好ましくは本発明の固体形の崩壊速度は３０分間で９０％を越える。
【０１１３】
例えば、７５５キログラム哺乳類、例えばヒトに関して、および標準動物モデルにおいて、１日当り１０mgから３６０mgのバルサルタンを使用し得る。本組成物により提供されるバルサルタンの優れた耐容性が、標準動物試験および臨床試験で観察され得る。
【０１１４】
その他の態様において、本発明は、上記のような固体経口投与形を製造するための方法を提供する。このような固体経口投与形は、ＷＯ９７／４９３９４(本明細書に引用して包含させる)のような、成分を、例えば、上記で定義ような、適当な量で混ぜ合わせ、単位投与形を形成する。
【０１１５】
例えば、
ｉ)活性剤と薬学的に許容される添加剤を挽き、
ii)挽いた活性剤と添加剤の混合物を圧縮に付して、コプリメート(coprimate)(圧密塊)を形成し、
iii)コプリメートを顆粒の形に変換し、そして
iv)顆粒を圧縮して固体経口投与形を形成する
段階を含む、上記のような固体経口投与形態の製造法を提供する。
【０１１６】
本方法は、水の非存在下で行い、すなわち、乾燥圧縮法である。本方法は温度と湿度は環境条件で行い得る；本方法を乾燥雰囲気中で行うことを確実にする必要はない。
最初の挽く段階ｉ)は、慣用の製粉法または微粉化法により行い得る。
【０１１７】
活性剤と添加剤を、個々にまたは一緒に、約０.１マイクロメートル(μ)から約１５００μ、例えば、１.０μから９００μ、例えば６０μから６００μの粒子サイズに製粉できる。活性剤と添加剤の両方の結晶の少なくとも９０％がこれらの範囲にある。このサイズの粒子は、慣用の粉砕法、例えば、ジェットミル、ハンマーおよびスクリーンミル、ファインインパクト(fine impact)ミル、ボールミルまたはバイブレーターミル中での製粉により得られる。
【０１１８】
微粉化は、好ましくは、例えば、BRANSON Sonifierタイプの、超音波粉砕機を使用した既知の方法により、または高速撹拌器による、例えば、HOMOREXタイプの撹拌懸濁液の撹拌により、行う。
挽いた粒子は、所望により、既知の方法でこの段階でふるいにかけ、混合し得る。
【０１１９】
コプリメートを形成するための圧縮は、乾燥粉砕成分の圧密を必要とする。圧密は、スラッジング法、または、好ましくは、ローラー圧密を使用して行い得る。ローラー圧密装置は慣用であり、本質的に、互いの方に転がる二つのローラーを利用する。水撃ポンプはローラーの一方を他方に対して押し進め、スクリューコンベヤーシステムを介してローラー圧縮機に供給された粉砕粒子に対して、圧密力を働かせる。
【０１２０】
２５から６５kN、例えば、２５から４５kNの間の圧密力を使用し得る。驚くべきことに、この範囲の圧密力で、各粒子製剤に関して、固体経口投与形を得るために最小の圧密力を使用すべきであり、顆粒が望ましい速度で分離した最初の粒子に崩壊し、例えば、崩壊が最小圧密力を超えて圧縮された固体経口投与形よりも約６倍早く起こることが判明した。このような早い崩壊速度は錠剤では珍しく、カプセル製剤の崩壊速度と同等である。特定の最小圧密力は、ある製剤における活性剤含量に依存し、したがってまた存在する添加剤の量および性質に依存する。
【０１２１】
この情報から、当業者は慣用の実験を用いて、過度の負担なく、他の製剤の最小圧密力を明らかに決定できる。
【０１２２】
ローラー速度は１から２０rpm、および好ましくは９から１５rpmの間に設定し得る。ローラーを通過した後、詰まった塊(コプリメート)は分かれた薄いリボンに似ている。
【０１２３】
コプリメートをふるい、または製粉して顆粒を作る。尤も単純な形のふるい分けは、ローラーから出たコプリメートを、機械的圧力の下にふるいを通すことを含む。より好ましくは、コプリメートは振動ミル、例えば、MGI 624 Frewitt(Key International Inc.)を使用してふるう。
【０１２４】
顆粒の錠剤コアへの圧縮は、慣用の打錠機、例えば、EK-o Korsch偏心打錠機、または回転圧縮機で、例えば、２kNを越える圧縮で行うことができる。錠剤コアは、形が異なり得、例えば、球形、卵形、長方形、筒状、または他の適当な形であり得、また治療剤の濃度に依存してサイズが変わり得る。本発明の錠剤の特徴は、その中に包含された活性剤の量を考えると小さいサイズである。
【０１２５】
本発明の好ましい態様において、上記の圧縮法により得られた錠剤は、僅かに卵形である。錠剤の縁は面取りするか、丸め得る。
【０１２６】
本発明の特に好ましい態様において、固体経口投与形は、長さ：幅：高さの大きさの比率が、例えば、２.５−５.０：０.９−２.０：１.０、および好ましくは錠剤の底および上の面が互いに独立して平面であるか、または長手軸に対して凸状にカーブしている；側面は平面であり、先端部は任意の形であり、端は所望により面取りされているか、丸められている、錠剤の形に圧縮する。
【０１２７】
本発明の特に好ましい態様において、固体経口投与形は、長さが約１０.０から１５.０mm、幅が約５.０から６.０mmおよび高さが約３.０から４.０mmの卵形の錠剤の形に、顆粒から圧縮する。
【０１２８】
本発明の他の特定の好ましい態様において、固体経口投与形は、、長さが約１５.０から１８.０mm、幅が約６.０から９.０mmおよび高さが約３.５から５.０mmの卵形の錠剤の形に、顆粒から圧縮する。
【０１２９】
更に別の本発明の好ましい態様において、僅かに凸状の上部および下部面を有する本質的に円板形の錠剤を提供する。好ましくは、錠剤は直径約８から８.５mmおよび深さ約３から３.５mm、または直径約１６mmおよび深さ約６mmを有する。錠剤は、約０.１cm３から約１cm３、例えば、０.１cm３から約０.４５cm３、たとえば、０.２から０.６cm３、たとえば、約０.１２５cm３または０.２５cm３の容量を占める。
【０１３０】
それらは、更に、透明、無色、または着色され得、またこの製品に個別の見かけを付与し、直ぐに認識できるようにするマークし得る。色素の使用は、見かけを向上させるため、および組成物の同定のために働くことができる。薬学における使用に適した色素は、カロチノイド、酸化鉄またはクロロフィルを含む。
【０１３１】
以下の実施例は上記発明を説明する；しかし、本発明の範囲をいかなる方法でも限定する意図はない。
【実施例】
【０１３２】
製剤例１：
フィルム被覆錠剤：
【表６】
＊) 処理中に除去した。
【０１３３】
フィルム被覆錠剤は下記の通り製造する：
バルサルタン、微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状無水シリカ／コロイド状二酸化珪素／Aerosile 200の一部、二酸化珪素およびステアリン酸マグネシウムの混合物を、拡散ミキサー中で混合し、次いでスクリーニングミルを通してふるう。得られる混合物を、再び、拡散ミキサー中で予備混合し、ローラー圧縮機で圧縮し、次いでスクリーニングミルを通してふるう。得られた混合物に、残りのコロイド状無水シリカ／コロイド状二酸化珪素／Aerosile 200を添加し、最終混合を拡散ミキサー中で成す。全混合物を回転打錠機で圧縮し、錠剤をDiolack pale redを使用して、穿孔パンでフィルムで被覆する。
【０１３４】
製剤例２：
フィルム被覆錠剤：
【表７】
フィルム被覆錠剤は、例えば、製剤例１に記載のように製造する。
【０１３５】
製剤例３：
フィルム被覆錠剤：
【表８】
＊) Opadry(登録商標) brown OOF16711着色剤の組成は、下記に表にする。
＊＊) 処理中に除去した。
【０１３６】
Opadry(登録商標)組成：
【表９】
フィルム被覆錠剤は、例えば、製剤例１に記載のように製造する。
【０１３７】
製剤例４：
カプセル：
【表１０】
【０１３８】
錠剤は下記のように製造する：
造粒／乾燥
バルサルタンおよび微結晶性セルロースを、精製水中に溶解したポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む造粒溶液で、流動床造粒機で噴霧造粒する。得られた顆粒を流動床ドライヤーで乾燥する。
【０１３９】
粉砕／混合
乾燥顆粒をクロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと共に粉砕する。次いで、塊を円錐形スクリュータイプミキサーで約１０分混合する。
【０１４０】
カプセル封入
空硬ゼラチンカプセルに、混合したバルク顆粒を制御温度および湿度条件下で充填する。充填したカプセルは、脱塵(dedustee)し、目視検査し、秤量し、品質保証部により検査される。
【０１４１】
製剤例５：
カプセル：
【表１１】
製剤は、例えば、製剤例４に記載のように製造する。
【０１４２】
製剤例６：
硬ゼラチンカプセル：
【表１２】
【０１４３】
実施例７から１１：
【表１３】
【０１４４】
実施例１２：フィルム被覆錠剤(ＦＣＴ)の溶解
溶解許容基準はＱ＝３０分以内に７５％(Padddle ５０rpm、リン酸緩衝液ｐＨ６.８)である。
【表１４】
【０１４５】
本発明は、さらに次の事項(態様)を包含する：
１．各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、上皮下領域におけるＡＴ１レセプターの増加または上皮におけるＡＴ２レセプターの増加に関連する状態または疾患の処置のための医薬製品の製造における使用。
２．各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、気管支炎、例えば、慢性気管支炎および気腫、喘息由来の同様なもの、嚢胞性繊維症、間質性肺弛緩、侵襲性肺癌、肺血管疾患および強制呼気の間の気流に対する抵抗性の増加のような、慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される閉塞性気道疾患の処置であり、非喫煙者および喫煙者の高血圧の処置に関連し得る、処置；肺状態および疾患の特定の形の処置；成人呼吸窮迫症候群(ARDS)の処置；および侵襲性肺癌における上皮の増殖能の減少；セプシス症候群、肺炎のような肺損傷形成、胃内容物の吸引、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪エンボリア(embolia)、心肺バイパス、Ｏ２毒性、出血性膵炎、間質性および気管支肺胞炎症、上皮および間質性細胞の増殖、コラーゲン蓄積、繊維症の処置のための医薬製品の製造における使用。
３．各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、気管支炎、例えば、慢性気管支炎または気腫のような慢性閉塞性肺疾患、または喘息の処置のための医薬製品の製造における使用。
４．各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、侵襲性肺および侵襲性乳癌の処置のための医薬製品の製造における使用。
５．事項１から４のいずれかの記載にしたがった：
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
からなる群から選択される、ＡＴ１レセプターアンタゴニスト、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩の使用。
６．事項１から４のいずれかの記載にしたがった、式
【化１６】
のバルサルタン、またはその塩の使用。
７．遊離形のバルサルタン、およびコア成分の総重量を基本にして３０重量％以上の微結晶性セルロースを含む、固体経口投与形。
８．６５％までの微結晶性セルロースを含む、事項７記載の固体経口投与形。
９．１２％以下のクロスポビドンを含む、事項７または８に記載の固体経口投与形。
１０．遊離形のバルサルタンおよび微結晶性セルロースを含み、バルサルタン対微結晶性セルロースの重量比が２.５：１から０.３：１である、固体経口投与形。
１１．２０から６５％のバルサルタンを含む、事項７から１０のいずれかに記載の固体経口投与形。
１２．２０から３６０mgのバルサルタンを含む、事項７から１１のいずれかに記載の固体経口投与形。
１３．２０から６５％のバルサルタン
３１から６５％の微結晶性セルロース
２から１３％のクロスポビドン
を含む固体経口投与形。
１４．２５０mgを越え３６０mgまでのバルサルタンを活性剤として含む、固体経口投与単位剤形。
【技術分野】
【０００１】
α２−マクログリコプロテインであるアンギオテンシノーゲンは、酵素レニンによりデカペプチドアンギオテンシンＩに分解され、それ自体生物学的に非常に僅かな活性しかない。カスケードの次の段階において、二つの更なるアミノ酸に、主に内皮細胞に結合している酵素アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)の作用により、アンギオテンシンIIの形成と共に開裂される。後者は、最も強力な天然血管収縮剤の一つであると見なされている。
【背景技術】
【０００２】
アンギオテンシンIIは、標的細胞の表面における特異的レセプターと相互作用する。例えば、ＡＴ１レセプターおよびＡＴ２レセプターと名付けられる、レセプターサブタイプの同定の達成が、現在成功している。レニン−アンギオテンシン系、特に高血圧との関係の研究は、最近の１０年間において殆ど指数的に増加している。結果として、アンギオテンシンIIに関する多くのレセプターが現在同定されており、その中の幾つかは、クローン化され、分析されている。近年、ＡＴ１レセプターに結合する物質の同定にかなりの努力がなされ、この性質の活性化合物は、アンギオテンシンIIと呼ばれている。ＡＴ１レセプターの阻害の結果、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧剤として、または鬱血性心不全の処置に使用できる。
【０００３】
ＡＴ１およびＡＴ２レセプターはまたその分布および生物学的特性に関して試験されており、３０％相同性にもかかわらず、非常に異なった分布および活性を有することが示されている。
【０００４】
血圧調節における主要な部分を担うＡＴ１レセプターは、副腎皮質、腎臓、子宮等で発見されている。細胞レベルでは、繊維芽細胞、マクロファージおよび平滑筋細胞(ＳＭＣ)に発見されている。
【０００５】
対照的に、ＡＴ２レセプターは主に胎児組織で発見されているが、成人でも、特に虚血性心臓疾患のような病的組織で発見されている。この場合、線維芽細胞および内皮細胞に位置している。
【発明の概要】
【０００６】
以後記載する試験の目的は、ＡＴ１およびＡＴ２レセプターの、本質的に免疫細胞化学およびin situハイブリダイゼーション法を使用した、ヒト肺における分布の評価である。
【０００７】
以前に特異的抗体がＡＴ１レセプターのエピトープに対して作られているが、ＡＴ２レセプターに対してはこのような特異的ツールは存在しない。組織学的試験は、したがって、オートラジオグラフィーを伴う放射線標識レセプターアンタゴニストに依存し、これは相対的に粗い組織局在化しか示さない。しかし、最近の２年間で、ヒトレセプターに対する、特異的な十分特徴付けされた抗体が利用可能になっており、したがって、以下の試験においては、これに依存した。
【０００８】
材料および方法
１．抗体およびin situハイブリダイゼーション(ＩＳＨ)プローブ特異性および力価測定
免疫細胞化学(ＩＣＣ)およびＩＳＨ試験の特性を確認するために、正常ヒト副腎(皮質および髄質)のパラフィン包埋ブロックを、Pathology Dept., University Hospital, Ghent, Belgiumのアーカイブから得、試験材料として使用する。ＡＴ１レセプターは副腎皮質に、およびＡＴ２は髄質に主に位置することが知られている。
【０００９】
ヒト肺試験のために、患者が肺疾患以外、例えば、致命的な事故の理由で死亡した検屍体から、コントロール材料を得る。この材料のいくつかは、上記のChentからであり、他のものはPathology Dept. of The Pennsylvania Hospital, Philadelphia, USAのアーカイブからである。小気道を含む組織を、それらが損傷に対してより感受性であるように見えるため、選択する。
【００１０】
全てのサンプルを、検死解剖後できるだけ直ぐに１０％緩衝化ホルマリンに固定し、脱水し、パラフィンワックスに包埋させる。３−５μm切片を切断し、食塩水被覆ガラススライド上にマウントする。
【００１１】
処理における変化を最小とするために、連続した切片の対を、各スライドに、一方はＡＴ１、他方はＡＴ２抗体曝露のためにマウントする。２０枚のスライドまで同時に処理し、一次抗体の他は、色原体を含む全ての試薬を同じにする。切片の厚さは、したがって、完全には制御できない、唯一の変数である。
【００１２】
２．抗体
Santa Cruz Inc., San Diego, CA, USAからの二つのＡＴ１レセプター抗体(クローンＮ１０および３０６)を試験し、同じ副腎皮質レセプター分布をすることが判明している。
【００１３】
試験の主要な部分は、Santa Cruzから入手可能なＡＴ２レセプター抗体(クローンＣ１８)で行い、それを試験し、前記のものと、副腎髄質および肺において同じ染色パターンとなることが判明している。
【００１４】
全ての抗体は、商業的および個人的供給者により、特異性および交差反応性が正確に試験されている。
【００１５】
３．ＩＳＨプローブ
ＰＣＲ(ポリメラーゼ連鎖反応)生産物を製造し、下記のように使用した：
ヒトアンギオテンシンIIレセプタータイプＩ(GenBank accession number M93394)およびアンギオテンシンIIレセプタータイプII(GenBank accession number U15592)に対して特異的なオリゴヌクレオチドを、Oligo 5.0ソフトウエアプログラムを使用して、両方の配列からの相同性領域に対して設計した(表１)。ヒト骨組織由来のｃＤＮＡを標準法にしたがって調製した(Sambrook J, Fritxch EF, Maniatis T. Molecular Cloning; a Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989)。ＰＣＲのために、以下のオリゴヌクレオチドプライマーを使用した：アンギオテンシンIIレセプタータイプＩ、5'-CTggCTgACTTATgCTTTTTACTgACT-3'、および5'-gATgCAggTgACTTTggCTACA-3'；(ＰＣＲ生産物サイズ２３６塩基対)およびアンギオテンシンIIレセプタータイプII、5'-ATTTACTCCTTTTggCTACTCTTCCTC-3'および5'-ggTCACgggTTATCCTgTTCTTC-3'(ＰＣＲ生産物サイズ４８９塩基対)。ＰＣＲ増幅を、１０ngのテンプレートｃＤＮＡで、MJ Research PCR Cycleマシンを使用して、以下のＰＣＲサイクル：１)９４℃／２分、２)９４℃／１０秒、６０℃／３０秒、７２℃／１５秒を３５サイクル、High Fidelity Taqポリメラーゼ(Boehringer Mannheim)を使用して、製造者のキットに提供された成分で行った。ＰＣＲ増幅の生産物を、０.８％アガロース／ＴＢＥゲルを通した電気泳動により同定した(Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989)。ＰＣＲ増幅生産物の同一性を確認するために、ＤＮＡをゲルから抽出し、Ａ／ＴクローニングベクターpMOSBlue(Amersham)にクローン化した。正確なサイズのＤＮＡ挿入物を含むコロニー(表１)を、両方の鎖に関して完全に配列決定し、その同一性を確認した。
【００１６】
各プローブ、上記のようなＡＴ１のセンスおよびアンチセンスの両方、およびアンチセンスのみをフルオレッシン(ＦＩＴＣ)で標識し、ｍＲＮＡの存在下、細胞でプローブとのハイブリダイゼーションに続いて検出し、マウス抗−ＦＩＴＣ＋アルカリホスファターゼ抗アルカリホスファターゼ(APAAP)検出システムを使用する。この標識法は、非常に少ないコピー数の検出を促進する。
【００１７】
４．免疫細胞化学
全ての抗体について、方法は以下の通りである。５μm切片を、最初に抗原回復法により、マイクロ波(microwaving)と共に、クエン酸緩衝液(ｐＨ６.０)中で処理する。
【００１８】
曝露は２０分であり、スライドを緩衝液中で冷却したままにする。抗体がヤギポリクローナルである場合、色素源としてのジアミノベンジジン(ＤＡＢ)と共にペルオキシダーゼ抗ペルオキシダーゼ(ＰＡＰ)法を使用し、そうでない場合、ウサギポリクローナルに関して、ＡＰＡＡＰシステムを新規Fuchsinと共に使用する。切片を最初に１％ウシ血清アルブメン(albumen)で３０分遮断し、非特異的レセプターを遮断し、続いて、一次抗体と３０分、室温でインキュベーションする。各抗体を力価測定し、最適な希釈は下記の通りである：
【表１】
【００１９】
ネガティブコントロールとして、ウサギポリクローナルについてはDako(Prosan, Ghent, Belgium)を使用し、ヤギポリクローナルについては一次抗体を削除する。
【００２０】
ＩＳＨ
５μm切片を脱パラフィン処理(deparaffinised)し、次いで十分確立された方法にしたがって“in situ”ハイブリダイゼーションに曝す。切片を最初に２０分、５５℃でプレハイブリダイゼーション溶液で処理する。次いで、それらを洗浄し、一晩５５℃でプローブに曝す。更に洗浄した後、それらをマウス抗ＦＩＴＣ抗体および特異的メッセージの局在化のためのＡＰＡＡＰ検出系で処理する。ＡＴ１レセプターに関して、センスプローブはネガティブコントロールであり、ＡＴ２レセプターに関して、プローブを除く。
【００２１】
イメージ分析
染色強度を定量的に測定するために、スライドをライカMR500で可視化し、組織の単位領域あたりの染色の量を、ライカの指示にしたがって、ピクセルで記録する。これは、異なる領域におけるＡＴ１対ＡＴ２レセプターの比率を確立するために行う。これらはａ)気道上皮、ｂ)上皮下間質(interstium)、ｃ)ＳＭＣ周囲血管およびｄ)粘液腺である。
【００２２】
結果
副腎分布試験
ＡＴ１分布：全ての二つの抗体は、副腎皮質で以下の分泌パターンとなり、即ち、予測されたような、血管を囲む平滑筋細胞の周囲の、およびまた繊維芽細胞上およびその周りの間質性ネットワークにおける特異的な染色である。内皮細胞の染色はない。
【００２３】
ＡＴ２分布：抗体は、強い染色の副腎褐色細胞腫が見られる副腎髄質に対して試験する。
ＩＳＨ：両方のアンチセンスプローブが類似の像となる。
【００２４】
コントロール肺
ＡＴ１分布：気道上皮の基礎をなす(上皮下)間質性細胞の非常に明白な染色が見られ、また血管を囲む平滑筋細胞(ＳＭＣ)の辺縁が見られる。加えて、マクロファージもポジティブである。
【００２５】
ＡＴ２分布：このレセプターは、刷子縁の密集した染色を伴い、気道上皮細胞と強く関連しているように見える。ポジティブ細胞がまた粘膜腺のいくつか、血管内皮細胞のいくつかおよび繊維芽細胞、軟骨細胞およびマクロファージで見られる。ＳＭＣの染色はない。
ＩＳＨ：またプローブは同様の像となる。特に、ＡＴ２プローブは内皮細胞およびある粘膜腺のみに強いシグナルを提供する。
【００２６】
イメージ分析
染色強度、即ち、組織μｍ２当りのピクセルにより示されるタンパク質、したがってレセプターの分布を、以下の表に示す。
【表２】
【００２７】
副腎皮質および髄質におけるアンギオテンシンIIレセプターの存在は、先に、生化学的および組織学的手段の両方により証明されている。データを、商業的に入手可能な、および個人的に提供された抗体の両方で得、両方ともこれらの発見だけでなく、本免疫細胞化学的およびＩＳＨ法の信頼性も確立する。
【００２８】
これらの試験の結果の観点から、ＡＴ１およびＡＴ２レセプターの正常および疾患肺組織における分布が、特異的ＡＴ１およびＡＴ２分泌および比率を決定するために、比較すべきである。
【００２９】
肺におけるＡＴ１セレプターの存在は、先に、生化学的に示されており、現在、その正確な細胞性の存在は証明されている。この情報は、正常および異常状態下の肺の異なる領域におけるＡＴ１およびＡＴ２レセプターの比率の確立に重大である。
【００３０】
特にＡＴ２レセプターの分布のデータは、その存在または分布に関する以前のデータが存在していないため、完全に新規である。幾つかの重要な点がこの試験から発生している。
【００３１】
第１に、ＡＴ２レセプターの、小気道上の気管上皮細胞の存在。このレセプターが抗繊維性(anti-fibrotic)、抗増殖性およびアポトーシス促進性(pro-apoptotic)であると見なされていることは既知である。したがって、上皮細胞における上方または下方制御は、上皮細胞置換、過形成の発症に深い影響を有し、肺癌の発症に役割を担いさえする。
【００３２】
第２に、かなりの量のタンパク質の、上皮細胞の刷子縁における存在は、粘膜腺のいくつかの上皮細胞がまたレセプターを担持することが示されているため、粘膜分泌の量と関連する。ＩＳＨデータから、ある腺は高レベルのｍＲＮＡを含む。
【００３３】
最後に、ＡＴ２レセプターの血管内皮細胞における存在は、現在、免疫細胞化学およびin situハイブリダイゼーションにより確認されている。その分布は、普通ではないだけでなく、一つの特定の血管の全ての細胞において発見されていない。
【００３４】
これらの試験は、ヒト肺におけるアンギオテンシンIIタイプＡＴ１およびＡＴ２の存在および分布の既存のデータを確認し、広げる。ＡＴ２レセプターの小気道上皮細胞における存在は、これらの細胞における機能の変化に由来する疾患の理解にかなり重要である。
【００３５】
ヒト肺におけるＡＴレセプターの局在化およびその分布、正常および疾患肺組織における上方または下方制御および比率はほとんど知られていない。この試験のために、サンプルを正常肺、および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)±高血圧の患者から採取する。
【００３６】
肺サンプル
全て臨床的に定義された以下のグループから得る。
ＮＮ (ｎ＝３) − 非喫煙者、正常組織
Ｃ (ｎ＝５) − 喫煙者、それ以外正常
ＣＯＰＤ (ｎ＝８) − ＣＯＰＤポジティブ、正常ＢＰ
ＣＯＰＤ／Ｈ(ｎ＝３) − ＣＯＰＤ＋高血圧
Ｈ (ｎ＝４) − 上昇した血圧の喫煙者
【００３７】
腫瘍切除または他の理由のために患者から肺を除去した後、直ぐ、気道を注意深く肺から切開する。領域を注意深く癌組織がないように選択する。次いで、小ブロックを４％パラホルムアルデヒドで２時間、室温で固定し、パラフィンワックスに包埋させる。これは、最適構造無傷さおよび抗原性活性の保持を確実にする。
【００３８】
レセプター局在化を確立するための方法
ａ)免疫細胞化学(ＩＣＣ)。２×ＡＴ１抗体を試験する、Santa Cruz(クローンN-10および306)。一つのＡＴ２抗体も試験する、Santa Cruz(クローンC 18)。
【００３９】
デジタルイメージ示唆：
刷子縁を含む細気管支上皮細胞におけるおよび粘膜腺細胞上のＡＴ２の分布。
ＡＴ１レセプターを染色された隣接切片は、平滑筋細胞、繊維芽細胞／間質およびマクロファージにおける非常に異なる分布を説明する。
【００４０】
患者からのヒト肺の分析
今日まで得た全ての材料は、ＡＴ１およびＡＴ２レセプター両方の局在化のために、適当なネガティブコントロールと共に切片にし、ＩＣＣにより染色している。イメージ分析は、今日まで患者当りの一つの切片の読取で開始している(これは、ベースラインが正確に接着しなければならないため、ゆっくりした進行である)。測定は上皮対上皮下および血管で行っている。この分析は、ある“患者”が明らかに平均よりも十分離れたレベルであるという事実以外のコメントができないように、“盲検”法で行う。切片の厚さおよび染色の変化による不一致は、ＡＴ１およびＡＴ２ ＩＣＣを同時に連続切片で行うことにより最小にしている。したがって、色原体の同じバッチも使用する。
【００４１】
ＡＴ２レセプターに関する肺上皮局在化の発見は、多くの結論を導く。このレセプターが抗繊維性、抗増殖性およびアポトーシス促進性の両方であることが示されているため、その上方制御は多くの肺疾患；例えば、喫煙のみが影響をするようなものの結果を有することが予測される。成人呼吸窮迫症候群(ARDS)のような線維症状態、または肺癌における上皮の増殖能の減少においてさえ、役割を担う。
【００４２】
結果
レセプター局在化
全ての抗体およびリボプローブを、両方のレセプタータイプが比較的豊富に存在することが知れている、正常副腎皮質および髄質で試験する。
【００４３】
方法を、ＡＴ１およびＡＴ２レセプターの両方およびそれらのｍＲＮＡを検出できる正常肺組織で繰り返す。局在化は下記の通りである：
ＡＴ１ − 平滑筋細胞、繊維芽細胞／間質、マクロファージ。これは、正常肺におけるレセプターの強度および数がかなり高い以外、全く予測可能である。
ＡＴ２− 気管支上皮細胞(刷子縁以外)、粘膜腺(いくつか)。加えて、血管上皮細胞、繊維芽細胞、マクロファージおよび軟骨細胞。
【００４４】
これは、完全に予測されず、新規な発見であり、さらに試験する必要がある。上皮細胞および粘膜腺局在化は、タンパク質およびｍＲＮＡ含量の両方で確認し、刷子縁局在化は粘膜分泌に比例する。
【００４５】
【表３】
【００４６】
ライカ装置(イメージアナライザーMR500)は、染色強度をグレースケール(０−２５０)に翻訳し、各ユニットは１ピクセルである。これは、正確なデータの定量を可能にする。
【００４７】
これらのデータは患者のイメージ分析に基づく。データを陽性染色組織の単位領域当りのピクセルとして、およびスライド当り５視野の平均として示す。
【００４８】
これらの結果から導かれるように、正常肺組織における上皮下のＡＴ１と上皮細胞におけるＡＴ２の分布の比率は、有意に１より小さく、一方、疾患肺組織では１に近いか１を超える。上皮は気管および主気管支の内部を形成する。コントロールと比較した、慢性気管支炎患者由来の肺の気管支上皮下領域におけるＡＴ１／ＡＴ２レセプター比率の増加は、主に気道上皮の周りの繊維芽細胞およびマクロファージに見られるＡＴ１レセプターの増加したレベルによるものであり、ＣＯＰＤで見られる炎症および繊維症の増加したレベルを反映する。
【００４９】
上記の結果は、アンギオテンシンIIを調節するＡＴ１レセプターが、上皮下肺組織に位置し、特に対応する肺組織における分布が増加することを明らかに証明する。したがって、ＡＴ１レセプターアンタゴニストの手段によるアンギオテンシンIIの阻害は、気道閉塞を減少させる。
【００５０】
更に、実験は、上皮性肺組織、特に対応する疾患組織、例えば、主に気管支上皮細胞上の、およびまた肺胞の構造的細胞におけるＡＴ２の分布が増加することを示す。ＡＴ２レセプターが抗増殖性、抗繊維性およびアポトーシス促進性であるため、その調節は肺の状態および疾患の特定の形態の処置、特に、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)の処置、および肺および乳癌における上皮の増殖能の減少、更に、セプシス症候群、肺炎、胃内容物の吸引、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪エンボリア(embolia)、心肺バイパス、Ｏ２毒性、出血性膵炎、間質性および気管支肺胞炎症、上皮および間質性細胞の増殖、コラーゲン蓄積、繊維症のような肺損傷形成の処置に有用である。
【００５１】
正常胸部組織および乳癌患者におけるレセプター分布
本発明に関する胸部切片は、Pathology Dept, University Hospital, Chentのファイルから無作為に集める。全てホルマリンに固定され、パラフィンワックス中に加工され、その病理学的状態の診断は病理部門により成されている。１６例が含まれている：１４例は侵襲性腺管癌、１例は侵襲性膠様癌および１例は侵襲性小葉癌。
【００５２】
免疫細胞化学をパラフィンワックス包埋組織切片で、前記のように、肺試験で使用したＡＴ１およびＡＴ２に対するポリクローナル抗体を、ストレプトアビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ複合体法と共に使用して行う。
【００５３】
試験するレセプターアンタゴニストのための可能性のあるモデルを提供するために、ヒト胸部組織由来の細胞系もそのレセプター含量について試験する。これは、更なる生化学および細胞学的試験のための有用なインビトロ作業モデルを提供できる。
【００５４】
結果
得られるデータは、正常ヒト胸部組織におけるアンギオテンシンIIタイプ１および２レセプターの存在を明らかに証明し、ＡＴ２は管の基礎をなす立方上皮に見られ、ＡＴ１は主に管筋上皮細胞に存在する。全ての染色は、インキュベーションから一次抗体を除くことにより廃止した。
【００５５】
全ての例で、癌細胞の染色なし(１１／１６)かまたは弱い染色(５／１６)を伴って、結合組織はＡＴ１レセプターについてポジティブであった。ＡＴ２レセプターに関して、全ての癌がポジティブであり、殆ど間質性反応性がない(１／１６)、正反対のことが観察された。
【００５６】
試験した全ての細胞系からの結果は、各々で異なる染色パターンが見られ、非常に興味深かった。正常乳房上皮細胞の短期間培養は、ＡＴ１レセプターに関して強いポジティブであるが、ＡＴ２レセプターについては非常に弱い染色であった。
【００５７】
【表４】
【表５】
【００５８】
結論
これらの結果から見ることができるように、ＡＴ１レセプターの正常上皮細胞への存在は、肺と非常に異なるように見える。しかし、上皮細胞タイプは筋上皮であり、一方、両方の組織におけるＡＴ２レセプターは立方上皮細胞に見られる。同時に、ＡＴ１のためのポジティブ間質染色は、両方の組織で同じである。後者は、細胞外マトリックスにおける線維芽細胞の存在と明らかに関連している。
【００５９】
ＡＴ２レセプターの癌細胞上の存在、およびこのような、拡大された、再現性のある方法は驚きである。特異的なレセプターを担持する本明細書に記載の細胞タイプは、このような試験の理想的なインビトロモデルを提供する。
【００６０】
これらの実験は、乳癌細胞を使用した本モデルにおいて、ＡＴ１レセプターは主に間質に分布し、一方ＡＴ２レセプターは主に癌細胞内に確認されているという、驚くべき効果を明らかに証明している。
【００６１】
全てのこのような驚くべき結果は、ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーターが、上皮下領域(sub-epithelial area)におけるＡＴ１レセプターの増加または上皮(epithelia)におけるＡＴ２レセプターの増加に関連する状態または疾患の処置、特に、閉塞性気道疾患の処置に使用し得ることを明らかに証明する。閉塞性気道疾患、減少した気道のサイズと増加した気道分泌により特徴付けられ、減少した肺胞換気をもたらす呼吸器疾患の分類である。閉塞性気道疾患は、可逆性および非可逆性状態を含み、例えば、気管支炎、例えば、慢性気管支炎および気腫、喘息由来の同様なもの、嚢胞性繊維症、間質性肺弛緩、侵襲性肺癌、肺血管疾患および強制呼気の間の気流に対する抵抗性の増加のような、慢性閉塞性肺疾患から選択される。このような処置は、必ずしもではないが、また非喫煙者および喫煙者の高血圧の処置に関連し得る。
【００６２】
これらの驚くべき結果は、ＡＴ２レセプターモジュレーターが、上皮肺組織におけるＡＴ２レセプターの増加に関連する状態または疾患の処置、特に、肺状態および疾患の特定の形の処置、特に、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)の処置、および侵襲性肺癌における上皮の増殖能の減少、更に、セプシス症候群、肺炎、胃内容物の吸引、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪エンボリア(embolia)、心肺バイパス、Ｏ２毒性、出血性膵炎、間質性および気管支肺胞炎症、上皮および間質性細胞の増殖、コラーゲン蓄積、繊維症のような肺損傷形成の処置に使用し得ることを明らかに証明する。
【００６３】
ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーターは、宿主の腫瘍細胞に対する生物学的応答を変え、治療的利点をもたらす薬剤である。哺乳類腺管筋上皮細胞における増加したＡＴ１レセプター発現、および哺乳類立方上皮におけるＡＴ２レセプターは、ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーターが侵襲性乳癌の処置に使用し得ることを証明する。これらは、硬性、浸潤性、乳頭状、腺管、髄様および小葉乳癌、ならびに肺、胸膜、骨および肝臓への転移癌を含む。処置は手術、放射線治療、または、軽減療法の場合、ホルモン治療、またはインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、モノクローナル抗体のような他の生物学的応答修飾剤と組合わせたアジュバント治療と見なされるべきである。
【００６４】
臨床試験およびマモグラフィーは乳癌を示しているが、診断を成すために可能である組織生検の試験だけである。ＡＴ１およびＡＴ２レセプターの分布パターンは、過形成(ＡＴ１レセプターの位置)および侵襲性癌(ＡＴ２レセプターの位置)の、したがって、腫瘍の悪性度の診断のマーカーとして使用できる。
【００６５】
ＡＴ１レセプターアンタゴニストは、異なる構造的性質を有する化合物を含む。例えば、公開番号４４３９８３の欧州特許出願(ＥＰ４４３９８３)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、その特許請求の範囲の対象は、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００６６】
式
【化１】
の(Ｓ)−Ｎ−(１−カルボキシ−２−メチルプロピ−１−イル)−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−(２'(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イルメチル]アミン[バルサルタン]およびその薬学的に利用可能な塩が好ましい。
【００６７】
更に、公開番号２５３３１０の欧州特許出願(ＥＰ２５３３１０)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００６８】
以下の式
【化２】
の化合物[ロサルタン]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００６９】
更に、公開番号４０３１５９の欧州特許出願(ＥＰ４０３１５９)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００７０】
以下の式
【化３】
の化合物[エプロサルタン]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００７１】
更に、公開番号ＷＯ９１／１４６７９のＰＣＴ特許出願に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００７２】
以下の式
【化４】
の化合物[イルベサルタン]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００７３】
更に、公開番号４２０２３７の欧州特許出願(ＥＰ４２０２３７)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００７４】
以下の式
【化５】
の化合物[Ｅ−１４７７]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００７５】
更に、公開番号５０２３１４の欧州特許出願(ＥＰ５０２３１４)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００７６】
以下の式
【化６】
の化合物[テルミサルタン]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００７７】
更に、公開番号４５９１３６の欧州特許出願(ＥＰ４５９１３６)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００７８】
以下の式
【化７】
の化合物[カンデサルタン]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００７９】
更に、公開番号５０４８８８の欧州特許出願(ＥＰ５０４８８８)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００８０】
以下の式
【化８】
の化合物[ＳＣ−５２４５８]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００８１】
更に、公開番号５１４１９８の欧州特許出願(ＥＰ５１４１９８)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００８２】
以下の式
【化９】
の化合物[サプリサルタン]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００８３】
更に、公開番号４７５２０６の欧州特許出願(ＥＰ４７５２０６)に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００８４】
以下の式
【化１０】
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００８５】
更に、公開番号ＷＯ９３／２０８１６のPCT特許出願に、特に、化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００８６】
以下の式
【化１１】
の化合物[ＺＤ−８７３１]、およびその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００８７】
ＡＴ２レセプターリガンド(モジュレーター)は、異なる構造的性質を有する化合物を含む。例えば、ＷＯ９４／１３６５１に列記の化合物、特に化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、その特許請求の範囲の対象は、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００８８】
更に、ＷＯ９４／１３６４２、特に、化合物の請求項および作業実施例の最終生産物にに列記の化合物を、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
【００８９】
ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターリガンドは、各々、例えば、少なくとも一つの塩基中心を有し、酸付加塩を形成できる。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または水素化ハライド酸のような強無機酸を使用して、非置換であるか、または例えば、ハロゲンにより置換されているＣ１−Ｃ４アルカンカルボン酸、例えば、酢酸のような、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、フタル酸またはテレフタル酸のような、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸のような、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸のような、または安息香酸のような強有機カルボン酸を使用して、または、非置換または、例えば、ハロゲンにより置換されているＣ１−Ｃ４アルカンスルホン酸またはアリールスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸を使用して、形成する。塩基との適当な塩の例は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩のような金属塩、またはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリドン、モノ−、ジ−、またはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−、tert−ブチル、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピル−アミン、またはモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−またはトリ−エタノールアミンのようなアンモニアまたは有機アミンとの塩である。更に、対応する分子内塩を形成できる。
【００９０】
本発明は、各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、上皮下領域におけるＡＴ１レセプターの増加または上皮におけるＡＴ２レセプターの増加に関連する状態または疾患の処置のための、医薬製品を提供する。
【００９１】
本発明はまた各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、上皮下領域におけるＡＴ１レセプターの増加または上皮におけるＡＴ２レセプターの増加に関連する状態または疾患の処置のための医薬製品の製造における使用も提供する。
【００９２】
本発明は、更に、治療的有効量の各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、上皮下領域におけるＡＴ１レセプターの増加または上皮におけるＡＴ２レセプターの増加に関連した状態または疾患の処置の方法を提供する。
【００９３】
本発明はまた上皮下領域におけるＡＴ１レセプターの増加または上皮におけるＡＴ２レセプターの増加に関連した状態または疾患の処置のための、各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９４】
医薬製品は、恒温動物への経口のような経腸、およびまた直腸または非経腸投与用であり、製品は薬理学的活性化合物を単独で、または慣用的な薬学的補助物質と共に含む。例えば、医薬製品は約０.１から１００％、好ましくは約１％から約８０％の活性化合物を含む。経腸または非経腸、およびまた眼投与用の医薬製品は、たとえば、被覆錠剤、錠剤、カプセルまたは坐薬、およびまたアンプルのような単位投与形である。これらは、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、被覆、可溶化または凍結乾燥法を使用して調剤する。このように、経口使用のための医薬製品は、活性化合物と固体賦形剤を混合し、必要な場合、得られた混合物を造粒し、必須であるかまたは必要な場合、混合物または顆粒を錠剤または被覆錠剤コアに、適当な補助物質を添加した後に加工することにより得ることができる。
【００９５】
活性化合物の投与量は、投与の形態、恒温動物種、年齢および／または個体の状態のような種々の因子に依存し得る。通常、経口投与のために、約１０mgから約３６０mgの、例えば、バルサルタンの場合、約４０mg、８０mg、１６０mgまたは３２０mgの一日量が、７５kgの体重の患者で概算される。
【００９６】
本発明の更なる態様は、例えば、前記のような疾患および状態の処置に使用し得る、バルサルタンの固体経口投与形である。
【００９７】
ＷＯ９７／４９３９４(その内容を引用して本明細書に包含させる、特に(しかし限定しないが)特許請求の範囲の対象)は、バルサルタン(所望により塩形)の、所望によりヒドロクロロチアジド(ＨＣＴＺ)と組合わせた、例えば、圧密による、圧縮固体経口投与形を記載している。ＷＯ９７／４９３９４において、セルロースの好ましい範囲は、バルサルタン／ＨＣＴＺ組成物では１０から３０％、例えば、２１％、バルサルタン単独では５％としている。架橋ポリビニルピロリドン(Crospovidone)の好ましい範囲は１０から２０％、例えば１３％とされている。
【００９８】
徹底的な試験の後、驚くべきことに、バルサルタンの既知固体製剤のバイオアベイラビリティー特性が、微結晶性セルロースの比率の増加により改善できることが判明した。驚くべきことに、バルサルタンの該既知固体製剤の品質、例えば、良好な重量均質性および錠剤の良好な圧縮が、架橋ＰＶＰクロスポビドンの比率の減少により改善することが可能であることも判明した。
【００９９】
したがって、更なる態様において、本発明は活性成分としてのバルサルタン、および固体経口投与形のコア成分の総重量を基本にして３０重量％以上、例えば、３１から６５重量％、例えば５０重量％の微結晶性セルロースを含む固体経口投与形に関する。
【０１００】
更なる態様において、本発明は活性成分としてのバルサルタンおよび微結晶性セルロースを含み、バルサルタン対微結晶性セルロースの比率が２.５：１から０.３：１、例えば、２：１から１：１、例えば、１.４：１である、固体経口投与形に関する。
【０１０１】
更なる態様において、本発明の固体経口投与形は、該固体経口投与形のコア成分の総重量を基本にして、１３重量％より少ない、例えば、２から１０重量％のクロスポビドンを含む。
【０１０２】
好ましくは、バルサルタン対クロスポビドンの重量比は７：１から３：１、例えば、６：１から４：１、例えば、５.３：１である。
好ましくは、微結晶性セルロース対クロスポビドンの重量比は７：１から１：１、例えば、４：１から２：１、例えば、３.６：１である。
【０１０３】
本発明の固体経口投与形は、２０から３６０mg、例えば、４０、８０、１６０、３２０mgのバルサルタンを含み得る。この範囲の投与量で、例えば、血圧低下における、処置柔軟性および効果は増加し得る。
【０１０４】
更なる態様において、本発明は
２０から６５％のバルサルタン
３１から６５％の微結晶性セルロース
２から１３％のクロスポビドン
を含む固体経口投与形に関する。
【０１０５】
典型的な組成物は：
２０から６５％のバルサルタン
３１から５０％の微結晶性セルロース
２から１０％のクロスポビドン
１から１０％のステアリン酸マグネシウム
０.５から５％のコロイド状無水シリカ
を含み得る。
【０１０６】
所望により、コア組成物の１から１０重量％、例えば、５から１０重量％のCutina、またはコア組成物の１から１０重量％、例えば、５から１０重量％のステアリン酸を添加し得る。
【０１０７】
好ましくは、本発明の固体経口投与形は圧縮錠剤の形である。
更なる態様において、本発明は、２５０mgを越えて３６０mgまでの、例えば、３２０mgのバルサルタンを活性成分として含む、固体経口投与形、たとえば、圧縮錠剤に関する。
【０１０８】
固体経口製剤で一般的に使用されている滑沢剤および流動促進剤を使用し得、適当な物質の広範囲な文献を引用し、特に、その内容を本明細書に引用して包含させるFiedler's "Lexicon der Hilfstoffe" 4th Edition, ECV Aulendorf 1996および"Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade and Weller Ed. (1994)に見られる。
【０１０９】
本発明の固体経口投与形は糖衣錠の形であり得、この場合、固体経口投与形は典型的に糖、セラックまたは他の完全に当分野で一般的なフィルムコーティングでコーティングされて提供される。当分野で用いられるコーティングの多くの既知の方法、Accela Cota法による穴開きパンにおける、または水中スウォードコーティング(sword coating)法のための、例えば、Aeromatic、Glatt、WursterまたはHuettlinから入手可能な装置を使用した既知の方法による、例えば、流動床における噴霧コーティングに注目する。一般的に糖衣に使用する添加剤をこのような方法で用いる。例えば、使用し得るコーティングは、ＷＯ９７／４９３９４、Opadryに記載されているもの等を使用し得る。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、そのなかに包含される特定の活性剤の既知の処方に有用である。
【０１１１】
投与する活性剤および特定の製剤の正確な量は多くの因子、例えば、処置する状態、所望の処置期間および活性剤の放出速度に依存する。例えば、必要な活性剤の量およびその放出速度は、どの程度の期間、血漿中における特定の活性剤の濃度が、治療的効果の許容可能なレベルで残るかを決定する、既知のインビトロまたはインビボ法を基本にして決定し得る。
【０１１２】
例えば、臨床試験における本発明の組成物は、Diovan(登録商標)と同等なバイオアベイラビリティーを有する。
好ましくは本発明の固体形の崩壊速度は３０分間で９０％を越える。
【０１１３】
例えば、７５５キログラム哺乳類、例えばヒトに関して、および標準動物モデルにおいて、１日当り１０mgから３６０mgのバルサルタンを使用し得る。本組成物により提供されるバルサルタンの優れた耐容性が、標準動物試験および臨床試験で観察され得る。
【０１１４】
その他の態様において、本発明は、上記のような固体経口投与形を製造するための方法を提供する。このような固体経口投与形は、ＷＯ９７／４９３９４(本明細書に引用して包含させる)のような、成分を、例えば、上記で定義ような、適当な量で混ぜ合わせ、単位投与形を形成する。
【０１１５】
例えば、
ｉ)活性剤と薬学的に許容される添加剤を挽き、
ii)挽いた活性剤と添加剤の混合物を圧縮に付して、コプリメート(coprimate)(圧密塊)を形成し、
iii)コプリメートを顆粒の形に変換し、そして
iv)顆粒を圧縮して固体経口投与形を形成する
段階を含む、上記のような固体経口投与形態の製造法を提供する。
【０１１６】
本方法は、水の非存在下で行い、すなわち、乾燥圧縮法である。本方法は温度と湿度は環境条件で行い得る；本方法を乾燥雰囲気中で行うことを確実にする必要はない。
最初の挽く段階ｉ)は、慣用の製粉法または微粉化法により行い得る。
【０１１７】
活性剤と添加剤を、個々にまたは一緒に、約０.１マイクロメートル(μ)から約１５００μ、例えば、１.０μから９００μ、例えば６０μから６００μの粒子サイズに製粉できる。活性剤と添加剤の両方の結晶の少なくとも９０％がこれらの範囲にある。このサイズの粒子は、慣用の粉砕法、例えば、ジェットミル、ハンマーおよびスクリーンミル、ファインインパクト(fine impact)ミル、ボールミルまたはバイブレーターミル中での製粉により得られる。
【０１１８】
微粉化は、好ましくは、例えば、BRANSON Sonifierタイプの、超音波粉砕機を使用した既知の方法により、または高速撹拌器による、例えば、HOMOREXタイプの撹拌懸濁液の撹拌により、行う。
挽いた粒子は、所望により、既知の方法でこの段階でふるいにかけ、混合し得る。
【０１１９】
コプリメートを形成するための圧縮は、乾燥粉砕成分の圧密を必要とする。圧密は、スラッジング法、または、好ましくは、ローラー圧密を使用して行い得る。ローラー圧密装置は慣用であり、本質的に、互いの方に転がる二つのローラーを利用する。水撃ポンプはローラーの一方を他方に対して押し進め、スクリューコンベヤーシステムを介してローラー圧縮機に供給された粉砕粒子に対して、圧密力を働かせる。
【０１２０】
２５から６５kN、例えば、２５から４５kNの間の圧密力を使用し得る。驚くべきことに、この範囲の圧密力で、各粒子製剤に関して、固体経口投与形を得るために最小の圧密力を使用すべきであり、顆粒が望ましい速度で分離した最初の粒子に崩壊し、例えば、崩壊が最小圧密力を超えて圧縮された固体経口投与形よりも約６倍早く起こることが判明した。このような早い崩壊速度は錠剤では珍しく、カプセル製剤の崩壊速度と同等である。特定の最小圧密力は、ある製剤における活性剤含量に依存し、したがってまた存在する添加剤の量および性質に依存する。
【０１２１】
この情報から、当業者は慣用の実験を用いて、過度の負担なく、他の製剤の最小圧密力を明らかに決定できる。
【０１２２】
ローラー速度は１から２０rpm、および好ましくは９から１５rpmの間に設定し得る。ローラーを通過した後、詰まった塊(コプリメート)は分かれた薄いリボンに似ている。
【０１２３】
コプリメートをふるい、または製粉して顆粒を作る。尤も単純な形のふるい分けは、ローラーから出たコプリメートを、機械的圧力の下にふるいを通すことを含む。より好ましくは、コプリメートは振動ミル、例えば、MGI 624 Frewitt(Key International Inc.)を使用してふるう。
【０１２４】
顆粒の錠剤コアへの圧縮は、慣用の打錠機、例えば、EK-o Korsch偏心打錠機、または回転圧縮機で、例えば、２kNを越える圧縮で行うことができる。錠剤コアは、形が異なり得、例えば、球形、卵形、長方形、筒状、または他の適当な形であり得、また治療剤の濃度に依存してサイズが変わり得る。本発明の錠剤の特徴は、その中に包含された活性剤の量を考えると小さいサイズである。
【０１２５】
本発明の好ましい態様において、上記の圧縮法により得られた錠剤は、僅かに卵形である。錠剤の縁は面取りするか、丸め得る。
【０１２６】
本発明の特に好ましい態様において、固体経口投与形は、長さ：幅：高さの大きさの比率が、例えば、２.５−５.０：０.９−２.０：１.０、および好ましくは錠剤の底および上の面が互いに独立して平面であるか、または長手軸に対して凸状にカーブしている；側面は平面であり、先端部は任意の形であり、端は所望により面取りされているか、丸められている、錠剤の形に圧縮する。
【０１２７】
本発明の特に好ましい態様において、固体経口投与形は、長さが約１０.０から１５.０mm、幅が約５.０から６.０mmおよび高さが約３.０から４.０mmの卵形の錠剤の形に、顆粒から圧縮する。
【０１２８】
本発明の他の特定の好ましい態様において、固体経口投与形は、、長さが約１５.０から１８.０mm、幅が約６.０から９.０mmおよび高さが約３.５から５.０mmの卵形の錠剤の形に、顆粒から圧縮する。
【０１２９】
更に別の本発明の好ましい態様において、僅かに凸状の上部および下部面を有する本質的に円板形の錠剤を提供する。好ましくは、錠剤は直径約８から８.５mmおよび深さ約３から３.５mm、または直径約１６mmおよび深さ約６mmを有する。錠剤は、約０.１cm３から約１cm３、例えば、０.１cm３から約０.４５cm３、たとえば、０.２から０.６cm３、たとえば、約０.１２５cm３または０.２５cm３の容量を占める。
【０１３０】
それらは、更に、透明、無色、または着色され得、またこの製品に個別の見かけを付与し、直ぐに認識できるようにするマークし得る。色素の使用は、見かけを向上させるため、および組成物の同定のために働くことができる。薬学における使用に適した色素は、カロチノイド、酸化鉄またはクロロフィルを含む。
【０１３１】
以下の実施例は上記発明を説明する；しかし、本発明の範囲をいかなる方法でも限定する意図はない。
【実施例】
【０１３２】
製剤例１：
フィルム被覆錠剤：
【表６】
＊) 処理中に除去した。
【０１３３】
フィルム被覆錠剤は下記の通り製造する：
バルサルタン、微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状無水シリカ／コロイド状二酸化珪素／Aerosile 200の一部、二酸化珪素およびステアリン酸マグネシウムの混合物を、拡散ミキサー中で混合し、次いでスクリーニングミルを通してふるう。得られる混合物を、再び、拡散ミキサー中で予備混合し、ローラー圧縮機で圧縮し、次いでスクリーニングミルを通してふるう。得られた混合物に、残りのコロイド状無水シリカ／コロイド状二酸化珪素／Aerosile 200を添加し、最終混合を拡散ミキサー中で成す。全混合物を回転打錠機で圧縮し、錠剤をDiolack pale redを使用して、穿孔パンでフィルムで被覆する。
【０１３４】
製剤例２：
フィルム被覆錠剤：
【表７】
フィルム被覆錠剤は、例えば、製剤例１に記載のように製造する。
【０１３５】
製剤例３：
フィルム被覆錠剤：
【表８】
＊) Opadry(登録商標) brown OOF16711着色剤の組成は、下記に表にする。
＊＊) 処理中に除去した。
【０１３６】
Opadry(登録商標)組成：
【表９】
フィルム被覆錠剤は、例えば、製剤例１に記載のように製造する。
【０１３７】
製剤例４：
カプセル：
【表１０】
【０１３８】
錠剤は下記のように製造する：
造粒／乾燥
バルサルタンおよび微結晶性セルロースを、精製水中に溶解したポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む造粒溶液で、流動床造粒機で噴霧造粒する。得られた顆粒を流動床ドライヤーで乾燥する。
【０１３９】
粉砕／混合
乾燥顆粒をクロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと共に粉砕する。次いで、塊を円錐形スクリュータイプミキサーで約１０分混合する。
【０１４０】
カプセル封入
空硬ゼラチンカプセルに、混合したバルク顆粒を制御温度および湿度条件下で充填する。充填したカプセルは、脱塵(dedustee)し、目視検査し、秤量し、品質保証部により検査される。
【０１４１】
製剤例５：
カプセル：
【表１１】
製剤は、例えば、製剤例４に記載のように製造する。
【０１４２】
製剤例６：
硬ゼラチンカプセル：
【表１２】
【０１４３】
実施例７から１１：
【表１３】
【０１４４】
実施例１２：フィルム被覆錠剤(ＦＣＴ)の溶解
溶解許容基準はＱ＝３０分以内に７５％(Padddle ５０rpm、リン酸緩衝液ｐＨ６.８)である。
【表１４】
【０１４５】
本発明は、さらに次の事項(態様)を包含する：
１．各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、上皮下領域におけるＡＴ１レセプターの増加または上皮におけるＡＴ２レセプターの増加に関連する状態または疾患の処置のための医薬製品の製造における使用。
２．各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、気管支炎、例えば、慢性気管支炎および気腫、喘息由来の同様なもの、嚢胞性繊維症、間質性肺弛緩、侵襲性肺癌、肺血管疾患および強制呼気の間の気流に対する抵抗性の増加のような、慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される閉塞性気道疾患の処置であり、非喫煙者および喫煙者の高血圧の処置に関連し得る、処置；肺状態および疾患の特定の形の処置；成人呼吸窮迫症候群(ARDS)の処置；および侵襲性肺癌における上皮の増殖能の減少；セプシス症候群、肺炎のような肺損傷形成、胃内容物の吸引、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪エンボリア(embolia)、心肺バイパス、Ｏ２毒性、出血性膵炎、間質性および気管支肺胞炎症、上皮および間質性細胞の増殖、コラーゲン蓄積、繊維症の処置のための医薬製品の製造における使用。
３．各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、気管支炎、例えば、慢性気管支炎または気腫のような慢性閉塞性肺疾患、または喘息の処置のための医薬製品の製造における使用。
４．各々ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはＡＴ２レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、侵襲性肺および侵襲性乳癌の処置のための医薬製品の製造における使用。
５．事項１から４のいずれかの記載にしたがった：
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
からなる群から選択される、ＡＴ１レセプターアンタゴニスト、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩の使用。
６．事項１から４のいずれかの記載にしたがった、式
【化１６】
のバルサルタン、またはその塩の使用。
７．遊離形のバルサルタン、およびコア成分の総重量を基本にして３０重量％以上の微結晶性セルロースを含む、固体経口投与形。
８．６５％までの微結晶性セルロースを含む、事項７記載の固体経口投与形。
９．１２％以下のクロスポビドンを含む、事項７または８に記載の固体経口投与形。
１０．遊離形のバルサルタンおよび微結晶性セルロースを含み、バルサルタン対微結晶性セルロースの重量比が２.５：１から０.３：１である、固体経口投与形。
１１．２０から６５％のバルサルタンを含む、事項７から１０のいずれかに記載の固体経口投与形。
１２．２０から３６０mgのバルサルタンを含む、事項７から１１のいずれかに記載の固体経口投与形。
１３．２０から６５％のバルサルタン
３１から６５％の微結晶性セルロース
２から１３％のクロスポビドン
を含む固体経口投与形。
１４．２５０mgを越え３６０mgまでのバルサルタンを活性剤として含む、固体経口投与単位剤形。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形のバルサルタンおよびコア成分の総重量を基本にして３０重量％以上の微結晶性セルロースを含む、錠剤。
【請求項２】
最大６５％の微結晶性セルロースを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
１３重量％より少ないクロスポビドンを含む、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
遊離形態のバルサルタンと微結晶性セルロースを含み、該バルサルタン対該微結晶性セルロールの重量比が２.５：１から０.３：１である、請求項１から３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項５】
２０から６５％のバルサルタンを含む、請求項１から４のいずれかに記載の錠剤。
【請求項６】
２０から３６０mgのバルサルタンを含む、請求項１から５のいずれかに記載の錠剤。
【請求項７】
２０から６５％のバルサルタン
３１から６５％の微結晶性セルロース
２から１３％のクロスポビドン
を含む、錠剤。
【請求項８】
２５０mgを越え３６０mgまでのバルサルタンを活性剤として含む、請求項１から７のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１】
遊離塩基形のバルサルタンおよびコア成分の総重量を基本にして３０重量％以上の微結晶性セルロースを含む、錠剤。
【請求項２】
最大６５％の微結晶性セルロースを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
１３重量％より少ないクロスポビドンを含む、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
遊離形態のバルサルタンと微結晶性セルロースを含み、該バルサルタン対該微結晶性セルロールの重量比が２.５：１から０.３：１である、請求項１から３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項５】
２０から６５％のバルサルタンを含む、請求項１から４のいずれかに記載の錠剤。
【請求項６】
２０から３６０mgのバルサルタンを含む、請求項１から５のいずれかに記載の錠剤。
【請求項７】
２０から６５％のバルサルタン
３１から６５％の微結晶性セルロース
２から１３％のクロスポビドン
を含む、錠剤。
【請求項８】
２５０mgを越え３６０mgまでのバルサルタンを活性剤として含む、請求項１から７のいずれかに記載の錠剤。
【公開番号】特開２０１０−９０１６９（Ｐ２０１０−９０１６９Ａ）
【公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−８１４０（Ｐ２０１０−８１４０）
【出願日】平成２２年１月１８日（２０１０．１．１８）
【分割の表示】特願２０００−５９０６３０（Ｐ２０００−５９０６３０）の分割
【原出願日】平成１１年１２月２２日（１９９９．１２．２２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月１８日（２０１０．１．１８）
【分割の表示】特願２０００−５９０６３０（Ｐ２０００−５９０６３０）の分割
【原出願日】平成１１年１２月２２日（１９９９．１２．２２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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