Ｃ型肝炎ウイルスに対し活性な大環状ペプチド
【課題】NS3プロテアーゼに対して抑制性である新規化合物を提供する。
【解決手段】HCV（Ｃ型肝炎ウイルス） NS3プロテアーゼのインヒビターとして有益な、大環式化合物である新規ペプチド類似体、このような類似体を含む医薬組成物及びHCV感染症の治療におけるこれらの類似体の使用方法。化合物はNS3プロテアーゼを特異的に抑制し、その他のセリンプロテアーゼに対する有意な抑制活性を示さないという事実にある。
【解決手段】HCV（Ｃ型肝炎ウイルス） NS3プロテアーゼのインヒビターとして有益な、大環式化合物である新規ペプチド類似体、このような類似体を含む医薬組成物及びHCV感染症の治療におけるこれらの類似体の使用方法。化合物はNS3プロテアーゼを特異的に抑制し、その他のセリンプロテアーゼに対する有意な抑制活性を示さないという事実にある。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステル。
〔式中、
ＷはCH又はＮであり、
L0はＨ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2であり、
L1、L2は夫々独立にハロゲン、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルキニル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-SO-(C1-4)アルキル、又は-SO2-(C1-4)アルキルであり、また
L1又はL2は（両方同時ではないが）またＨであってもよく、又は
L0とL1又はL0とL2は、それらが結合されている２個のＣ原子と一緒に、共有結合されて４員、５員又は６員炭素環式環（１個の-CH2-基、また５員環又は６員環の場合には、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は、夫々独立に-O-又はNRa（式中、RaはＨ又は(C1-4)アルキルである）により置換されて複素環を形成してもよい）を形成してもよく、前記炭素環式環又は複素環は必要により(C1-4)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく、
R2は（C6又は10）アリール又はHetであり、Hetは夫々独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環であり、前記アリール又はHetはR24で置換されており、
R24はＨ、ハロ、(C1-6)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシもしくはNO2であり、又は R24はR20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21もしくは-NHCONR21R22であり、
R20は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルから選ばれ、前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
R21はＨ又は先に定義されたR20であり、かつ
R22はＨ又はメチルであり、
R3はヒドロキシ、NH2、又は式-NH-R31の基（式中、R31は(C6又は10)アリール、ヘテロアリール、-C(O)-B、-C(O)-OB、又は-C(O)-NH-Bであり、Ｂは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである）であり、
a)夫々の前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
b)夫々の前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは夫々独立にヒドロキシ及びO-(C1-6)アルキルから選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよく、また
c)前記アルキル基の夫々はハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
d)５員、６員又は７員である前記シクロアルキル基の夫々中で、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は-O-により置換されていてもよく、
Ｄは必要により夫々独立にＯ、Ｓ、及びN-R41（式中、R41はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、又は-C(O)-R42であり、R42は(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル又は(C6又は10)アリールである）から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい５〜10原子の飽和又は不飽和アルキレン鎖であり、
R4はＨ又は前記鎖Ｄのいずれかの炭素原子にある１個から３個までの置換基であり、前記置換基は夫々独立に(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ、及び(C1-6)アルキルチオからなる群から選ばれ、かつ
Rcはヒドロキシ又は-NHSO2Rsであり、Rsは(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、(C1-4)アルキル-フェニル、(C1-4)アルキル-ナフチル又は(C1-4)アルキル-ピリジニルであり、これらの夫々が必要によりニトロで一置換されていてもよく、またこれらの夫々が必要により夫々独立にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選ばれた置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、(C1-6)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、又は
Rsは-N(RN2)(RN1)であり、RN1及びRN2は夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール及び(C1-6)アルキル-アリールから選ばれ、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール及び(C1-6)アルキル-アリールは必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよく、又は
RN1及びRN2は、それらが結合されている窒素と一緒に、結合されて３〜７員の単環式の飽和もしくは不飽和複素環又は９員もしくは10員の二環式の飽和もしくは不飽和複素環を形成し、これらの夫々が必要により夫々独立にＮ、Ｓ及びＯから選ばれた１〜３個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、またこれらの夫々が必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよく、
但し、
ＷがＮであり、かつ
L0がＨであり、L1又はL2の一つがＨであり、かつその他のL2又はL1がハロ又は-O-(C1-4)アルキルであり、かつ
R2が(C6又は10)アリール又はHetであり、Hetが夫々独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環であり、前記アリール又はHetがR24で置換されており、
R24がＨ、ハロ、(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-NH(C3-6)シクロアルキル、-NHCOO(C1-6)アルキル、-NHCOO(C3-6)シクロアルキル、-NHCO(C1-6)アルキル、-NHCO(C3-6)シクロアルキル、及び-NHCONR21R22（式中、R21はＨ、(C1-6)アルキル及び(C3-6)シクロアルキルから選ばれ、かつR22はＨ及びメチルから選ばれる）から選ばれ、かつ
R3がNH2、又は式-NH-R31の基であり、R31は-C(O)-B、-C(O)-OB、又は-C(O)-NH-Bであり、Ｂは必要によりハロで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、又はＢは-(CH2)p-(C3-7)シクロアルキル（式中、ｐは0-4である）であり、又はＢは環のC3位又はC4位を介して結合されたテトラヒドロフラン環であり、かつ
Ｄが必要により夫々独立にＯ及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい５〜９個の原子の飽和又は不飽和アルキレン鎖であり、かつR4がＨである場合には、
Rcが-NHSO2Rs（式中、Rsは(C1-6)アルキル又は未置換(C3-7)シクロアルキルである）ではないことを条件とする〕
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステル。
〔式中、
ＷはCH又はＮであり、
L0はＨ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2であり、
L1、L2は夫々独立にハロゲン、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルキニル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-SO-(C1-4)アルキル、又は-SO2-(C1-4)アルキルであり、また
L1又はL2は（両方同時ではないが）またＨであってもよく、又は
L0とL1又はL0とL2は、それらが結合されている２個のＣ原子と一緒に、共有結合されて４員、５員又は６員炭素環式環（１個の-CH2-基、また５員環又は６員環の場合には、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は、夫々独立に-O-又はNRa（式中、RaはＨ又は(C1-4)アルキルである）により置換されて複素環を形成してもよい）を形成してもよく、前記炭素環式環又は複素環は必要により(C1-4)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく、
R2は（C6又は10）アリール又はHetであり、Hetは夫々独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環であり、前記アリール又はHetはR24で置換されており、
R24はＨ、ハロ、(C1-6)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシもしくはNO2であり、又は R24はR20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21もしくは-NHCONR21R22であり、
R20は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルから選ばれ、前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
R21はＨ又は先に定義されたR20であり、かつ
R22はＨ又はメチルであり、
R3はヒドロキシ、NH2、又は式-NH-R31の基（式中、R31は(C6又は10)アリール、ヘテロアリール、-C(O)-B、-C(O)-OB、又は-C(O)-NH-Bであり、Ｂは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである）であり、
a)夫々の前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
b)夫々の前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは夫々独立にヒドロキシ及びO-(C1-6)アルキルから選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよく、また
c)前記アルキル基の夫々はハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
d)５員、６員又は７員である前記シクロアルキル基の夫々中で、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は-O-により置換されていてもよく、
Ｄは必要により夫々独立にＯ、Ｓ、及びN-R41（式中、R41はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、又は-C(O)-R42であり、R42は(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル又は(C6又は10)アリールである）から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい５〜10原子の飽和又は不飽和アルキレン鎖であり、
R4はＨ又は前記鎖Ｄのいずれかの炭素原子にある１個から３個までの置換基であり、前記置換基は夫々独立に(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ、及び(C1-6)アルキルチオからなる群から選ばれ、かつ
Rcはヒドロキシ又は-NHSO2Rsであり、Rsは(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、(C1-4)アルキル-フェニル、(C1-4)アルキル-ナフチル又は(C1-4)アルキル-ピリジニルであり、これらの夫々が必要によりニトロで一置換されていてもよく、またこれらの夫々が必要により夫々独立にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選ばれた置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、(C1-6)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、又は
Rsは-N(RN2)(RN1)であり、RN1及びRN2は夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール及び(C1-6)アルキル-アリールから選ばれ、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール及び(C1-6)アルキル-アリールは必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよく、又は
RN1及びRN2は、それらが結合されている窒素と一緒に、結合されて３〜７員の単環式の飽和もしくは不飽和複素環又は９員もしくは10員の二環式の飽和もしくは不飽和複素環を形成し、これらの夫々が必要により夫々独立にＮ、Ｓ及びＯから選ばれた１〜３個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、またこれらの夫々が必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよく、
但し、
ＷがＮであり、かつ
L0がＨであり、L1又はL2の一つがＨであり、かつその他のL2又はL1がハロ又は-O-(C1-4)アルキルであり、かつ
R2が(C6又は10)アリール又はHetであり、Hetが夫々独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環であり、前記アリール又はHetがR24で置換されており、
R24がＨ、ハロ、(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-NH(C3-6)シクロアルキル、-NHCOO(C1-6)アルキル、-NHCOO(C3-6)シクロアルキル、-NHCO(C1-6)アルキル、-NHCO(C3-6)シクロアルキル、及び-NHCONR21R22（式中、R21はＨ、(C1-6)アルキル及び(C3-6)シクロアルキルから選ばれ、かつR22はＨ及びメチルから選ばれる）から選ばれ、かつ
R3がNH2、又は式-NH-R31の基であり、R31は-C(O)-B、-C(O)-OB、又は-C(O)-NH-Bであり、Ｂは必要によりハロで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、又はＢは-(CH2)p-(C3-7)シクロアルキル（式中、ｐは0-4である）であり、又はＢは環のC3位又はC4位を介して結合されたテトラヒドロフラン環であり、かつ
Ｄが必要により夫々独立にＯ及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい５〜９個の原子の飽和又は不飽和アルキレン鎖であり、かつR4がＨである場合には、
Rcが-NHSO2Rs（式中、Rsは(C1-6)アルキル又は未置換(C3-7)シクロアルキルである）ではないことを条件とする〕
【公開番号】特開２０１１−６４２０（Ｐ２０１１−６４２０Ａ）
【公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１５６０１５（Ｐ２０１０−１５６０１５）
【出願日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【分割の表示】特願２００６−５２６４９４（Ｐ２００６−５２６４９４）の分割
【原出願日】平成１６年９月２０日（２００４．９．２０）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【分割の表示】特願２００６−５２６４９４（Ｐ２００６−５２６４９４）の分割
【原出願日】平成１６年９月２０日（２００４．９．２０）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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