Ｃ型肝炎ウイルスの大員環式阻害剤
式（Ｉ）
【化１】
［式中、破線は、原子Ｃ７とＣ８の間の任意の二重結合を表し、Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてｎは、３、４、５または６である］で表されるＨＣＶ阻害剤およびこれらのＮ−オキサイド、塩および立体異性体、化合物（Ｉ）を含有させた製薬学的組成物、および化合物（Ｉ）の製造方法を提供する。また、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ阻害剤とリトナビルの生物学的利用性組み合わせも提供する。
【化１】
［式中、破線は、原子Ｃ７とＣ８の間の任意の二重結合を表し、Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてｎは、３、４、５または６である］で表されるＨＣＶ阻害剤およびこれらのＮ−オキサイド、塩および立体異性体、化合物（Ｉ）を含有させた製薬学的組成物、および化合物（Ｉ）の製造方法を提供する。また、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ阻害剤とリトナビルの生物学的利用性組み合わせも提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製に対して阻害活性を有する大員環式化合物に関する。本発明は、更に、本化合物を有効成分として含有する組成物ばかりでなく本化合物および組成物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは世界的に慢性肝疾患の主原因であり、かなりの医学研究の焦点になってきている。ＨＣＶはヘパシウイルス属（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ ｇｅｎｕｓ）の中のフラビウイルス科のウイルスの一員であり、これはフラビウイルス属（これには人の病気に関係していると考えられている数多くのウイルス、例えばデングウイルスおよび黄熱病ウイルスなどが含まれる）および動物ペスチウイルス科［これにはウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）が含まれる］と密に関係している。ＨＣＶはプラスセンス１本鎖ＲＮＡウイルスであり、塩基数が約９，６００のゲノムを伴う。このゲノムは５’および３’の両方の非翻訳領域（これはＲＮＡ二次構造を有する）および中心のオープンリーディングフレーム（アミノ酸数が約３，０１０−３，０３０の単一のポリプロテインをコードする）を含有して成る。前記ポリプロテインは１０種類の遺伝子産物をコードし、その産物は、宿主およびウイルス両方のプロテアーゼが媒介する統合的一連の共および翻訳後細胞内蛋白質分解の開裂によってポリプロテイン前駆体から生じる。そのようなウイルスの構造蛋白質には、中心のヌクレオカプシド蛋白質および２種類のエンベロープ糖蛋白Ｅ１およびＥ２が含まれる。非構造（ＮＳ）蛋白質がいくつかの必須ウイルス酵素機能（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）ばかりでなく機能が未知の蛋白質をコードする。非構造蛋白質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）がコードするＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼがウイルスのゲノムの複製を媒介する。ポリメラーゼに加えて、ウイルスのヘリカーゼおよびプロテアーゼ機能（両方とも二機能ＮＳ３蛋白質の中にコードされる）がＨＣＶ ＲＮＡの複製に必須であることが示された。ＨＣＶは、ＮＳ３セリンプロテアーゼに加えて、ＮＳ２領域の中のメタロプロテイナーゼもコードする。
【０００３】
感染した人の大部分は初期の急性感染の後に慢性的肝炎を発症する、と言うのは、ＨＣＶは肝細胞の中で優先的に複製するが直接的細胞変性を示さないからである。特に、Ｔ−リンパ球が激しい反応を示さずかつウイルスが変異を起こす傾向が高いことで高い慢性感染率が助長されると思われる。慢性肝炎が進行して肝線維症になる可能性があり、その結果として肝硬変、最終段階の肝疾患およびＨＣＣ（肝細胞癌）になることで、それが肝移植の主原因になっている。
【０００４】
６種類の主要なＨＣＶ遺伝子型および５０種類以上のサブタイプが存在し、これらが地理的にいろいろに分散している。１型ＨＣＶがヨーロッパおよび米国に主要な遺伝子型である。そのようにＨＣＶの遺伝子異質性が幅広いことが診断および臨床的に重要な意味を持ち、恐らくは、ワクチンの開発が困難なことと治療に対する反応が不足していることを説明している。
【０００５】
ＨＣＶの伝染は汚染された血液もしくは血液製剤との接触を通して起こる可能性があり、例えば輸血または静脈内薬剤使用の後などに起こり得る。血液選別に診断試験の利用を導入することで輸血後にＨＣＶに感染する率が低下する傾向にある。しかしながら、最終段階肝疾患への進行が遅いことから、現存する感染が数十年に渡って継続して重大な医学的および経済的負担になるであろう。
【０００６】
現在のＨＣＶ治療は（ＰＥＧ化）インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）をリバビ
リンと組み合わせて用いることが基になっている。このような組み合わせ治療によって、遺伝子型１のウイルスに感染した患者の中の４０％以上および遺伝子型２および３に感染した患者の中の約８０％が持続的なウイルス学的反応を示すようになっている。そのような組み合わせ治療は、１型ＨＣＶに対する効力が限られている以外に重大な副作用を有し、数多くの患者がそれに耐えられない。主要な副作用には、インフルエンザの如き症状、血液学的異常および神経精神症状が含まれる。従って、より有効で便利で許容性がより良好な治療が求められている。
【０００７】
最近、２種類のペプチド模倣型ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、即ち特許文献１に開示されたＢＩＬＮ−２０６１および特許文献２に開示されたＶＸ−９５０が臨床候補品として注目を集めてきている。また、非特許文献および特許文献にも数多くの同様なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が開示されている。ＢＩＬＮ−２０６１またはＶＸ−９５０を持続的に投与すると個々の薬剤に耐性を示すＨＣＶ変異体（いわゆる薬剤回避変異体）が選択されることは既に明らかになってきている。そのような薬剤回避変異体は、ＨＣＶプロテアーゼゲノム、注目すべきはＤ１６８Ｖ、Ｄ１６８Ａおよび／またはＡ１５６Ｓの中に特徴的な変異を有する。従って、耐性パターンが異なる追加的薬剤を治療任意選択に失敗した患者に提供する必要があるが、複数の薬剤を用いた組み合わせ治療も同様に将来には標準になってしまう可能性がある（１番目の系統の治療であっても）。
【０００８】
ＨＩＶ薬剤、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に関する経験から、薬物動態および複合投薬療法が最適でないと結果として急速に故意に投薬を受け入れないことが更に強調される。このことは、逆に、ＨＩＶ療法において個々の薬剤が示す２４時間谷濃度（最小血漿中濃度）がその日の大部分に渡ってＩＣ９０もしくはＥＤ９０閾値未満にまでしばしば低下することを意味する。薬剤回避変異体の発生を遅らせるには少なくともＩＣ５０、より現実的にはＩＣ９０もしくはＥＤ９０の２４時間谷濃度が必須であると考えている。
【０００９】
そのような谷濃度を可能にするに必要な薬物動態および薬剤代謝を達成することが薬剤設計の苛酷な難題になっている。ペプチド結合を多数有する従来技術のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤がペプチドに非常に似た性質を有することが有効な投薬療法にとって薬物動態学的ハードルになっている。
【００１０】
現在のＨＣＶ治療の欠点、例えば副作用、限られた効力、耐性の発生および投薬が受け入れられないことなどを克服し得るＨＣＶ阻害剤が求められている。
【００１１】
本発明は、下記の関連した薬理学的特性、即ち効力、低い細胞毒性、向上した薬物動態、向上した耐性プロファイル、投薬およびピルの負担の受け入れの中の１つ以上が優れているＨＣＶ阻害剤に関する。
【特許文献１】ＷＯ ００／５９９２９
【特許文献２】ＷＯ ０３／８７０９２
【発明の開示】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
【００１４】
［式中、
破線は、原子Ｃ７とＣ８の間の任意の二重結合を表し、
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり、そして
ｎは、３、４、５または６である］
で表され得るＨＣＶ複製阻害剤、これらのＮ−オキサイド、塩および立体異性体に関する。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）：
【００１６】
【化２】
【００１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、本明細書で定義する通りである］
で表され得る２サブグループのＨＣＶ複製阻害剤およびこれらのＮ−オキサイド、塩および立体異性体に関する。
【００１８】
本発明は、更に、前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、付加塩、
第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物を製造する方法、これの中間体、そして前記式（Ｉ）で表される化合物を調製する時に前記中間体を用いることにも関する。
【００１９】
本発明は、本質的に前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物を薬剤として用いることに関する。本発明は、更に、担体および本明細書に明記する如き式（Ｉ）で表される化合物を抗ウイルス的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物にも関する。本製薬学的組成物に上述した化合物と他の抗ＨＣＶ薬の組み合わせを含有させてもよい。本発明は、更に、上述した製薬学的組成物をＨＣＶ感染に苦しんでいる被験体に投与することにも関する。
【００２０】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体または立体化学異性体形態物をＨＣＶ複製抑制用薬剤の製造で用いることにも関する。または、本発明は、温血動物におけるＨＣＶ複製を抑制する方法に関し、この方法は、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体または立体化学異性体形態物を有効量で投与することを含んで成る。
【００２１】
特に明記しない限り、この上および本明細書の以下で用いるように、下記の定義を適用する。
【００２２】
本明細書で用いる如き「Ｃ１−６アルキル」は、基または基の一部として、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどを定義するものである。Ｃ１−６アルキルの中でＣ１−４アルキルに興味が持たれる。
【００２３】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」または「本化合物」または同様な用語を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それに式（Ｉ）で表される化合物、これらのサブグループ、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物の各々およびいずれも包含させることを意味する。１つの態様には、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれもばかりでなくそれらの可能な立体異性体形態物としてのＮ−オキサイド、塩も含まれる。別の態様には、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれもばかりでなくそれらの可能な立体異性体形態物としての塩も含まれる。
【００２４】
前記式（Ｉ）で表される化合物はキラル中心を数個有することで立体化学異性体形態として存在する。本明細書で用いる如き用語「立体化学異性体形態物」は、同じ結合配列で結合している同じ原子で構成されているが交換不能な異なる三次元構造［式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る］を有する可能な化合物の全部を定義するものである。
【００２５】
ある置換基の中のキラル原子の絶対配置を表示する目的で（Ｒ）または（Ｓ）を用いる例を言及する時、その表示は化合物全体を考慮するものであり、孤立した置換基を考慮するものでない。
【００２６】
特に明記しない限り、ある化合物の化学的表示は、前記化合物が持ち得る可能なあらゆる立体化学異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的分子構造を有するジアステレオマーおよび／または鏡像異性体の全部を含有し得る。本発明の化合物の立体化学異性体形態物の高純度形態または互いの混合物の形態の両方の全部を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００２７】
本明細書に記述する如き化合物および中間体の立体異性体的に高純度の形態物は、前記化合物または中間体の基本的分子構造と同じ構造を有する他の鏡像異性体もジアステレオマー形態も実質的に存在しない異性体であるとして定義する。特に、用語「立体異性体的に高純度」は、立体異性体過剰度が少なくとも８０％（即ち、一方の異性体が最小限で９０％でもう一方の可能な異性体が最大限で１０％）から立体異性体過剰度が１００％（即ち、一方の異性体が１００％でもう一方の異性体が０）の化合物もしくは中間体、より特別には、立体異性体過剰度が９０％から１００％、更により特別には立体異性体過剰度が９４％から１００％、最も特別には立体異性体過剰度が９７％から１００％の化合物または中間体に関する。用語「鏡像異性体的に高純度」および「ジアステレオマー的に高純度」は同様な様式で理解されるべきであるが、それぞれ、当該混合物の鏡像異性体過剰度およびジアステレオマー過剰度に関する。
【００２８】
本技術分野で公知の手順を適用することで、本発明の化合物および中間体の立体異性体的に高純度の形態物を得ることができる。例えば、光活性酸もしくは塩基を用いて生じさせたジアステレオマー塩を選択的に結晶化させることで鏡像異性体を互いに分離することができる。それの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸である。別法として、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術で鏡像異性体を分離することも可能である。また、適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態物を用いて前記立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、但し反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、前記化合物の合成を立体特異的調製方法を用いて実施する。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００２９】
通常方法を用いて式（Ｉ）で表される化合物のジアステレオマーラセミ体を個別に得ることができる。有利に用いることができる適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーなどである。
【００３０】
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、塩、溶媒和物、第四級アミンまたは金属錯体およびこれらの調製で用いる中間体の中の数種に関しては、絶対的な立体化学配置を実験で測定することを実施しなかった。本分野の技術者は、本技術分野で公知の方法、例えばＸ線回折などを用いてそのような化合物の絶対的配置を決定することができるであろう。
【００３１】
本発明は、また、これに本化合物に存在する原子の同位体の全部を包含させることも意図する。同位体には、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的例として、限定するものでないが、水素の同位体には三重水素および二重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００３２】
本文の全体に渡って用いる如き用語「プロドラッグ」は、生体内で結果としてもたらされる当該誘導体の生物学的変換生成物が前記式（Ｉ）で表される化合物で定義した如き活性薬剤であるような薬理学的に受け入れられる誘導体、例えばエステル、アミドおよびホスフェートなどを意味する。ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる文献（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．編集、１９９２、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ」、１３−１５頁）（引用することによって本明細書に組み入れられる）にプロドラッグが一般的に記述されている。プロドラッグは好適には優れた水溶性、向上した生物学的利用能を有しかつ容易に代謝されて生体内で活性阻害剤になる。本発明の化合物のプロドラッグの調製は、本化合物に存在する官能基に修飾を修飾部分が常規の操作または生体内のいずれかで開裂を起こして親化合物が生じるように受けさせることで実施可能である。
【００３３】
生体内で加水分解を起こす製薬学的に受け入れられるエステルであるプロドラッグが好適であり、そのようなプロドラッグを、ヒドロキシもしくはカルボキシル基を有する式（Ｉ）で表される化合物から生じさせる。生体内で加水分解を起こすエステルは、ヒトまたは動物の体の中で加水分解を起こすエステルであり、それによって、親の酸もしくはアルコールが生じる。カルボキシに適切な製薬学的に受け入れられるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステルなど、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなど、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルなど、およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、それを本発明の化合物の中のカルボキシ基のいずれかの所に生じさせることができる。
【００３４】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）で表される化合物の生体内加水分解性エステルには、無機エステル、例えばホスフェートエステルなど、およびα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物が含まれ、これらのエステルが生体内で加水分解を起こして開裂する結果として親のヒドロキシ基が生じる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシに関して選択する生体内加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシエステルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例にはモルホリノおよびピペリジノ（これらは環の窒素原子がベンゾイル環の３位または４位にメチレン基を通して結合）が含まれる。
【００３５】
前記式（Ｉ）で表される化合物の塩を治療で用いる場合、それらは対イオンが製薬学的に受け入れられるイオンである塩である。しかしながら、製薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩もまた使用可能であり、例えば製薬学的に受け入れられる化合物を調製または精製する時などに使用可能である。塩が製薬学的に受け入れられるか否かに拘わらず、あらゆる塩を本発明の範囲内に包含させる。
【００３６】
本明細書の上に記述した如き製薬学的に受け入れられる酸付加塩および塩基付加塩に、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸および塩基付加塩形態物を包含させることを意味する。そのような製薬学的に受け入れられる酸付加塩を便利には塩基形態物をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（即ちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【００３７】
逆に、前記塩形態を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【００３８】
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物に変化させることも可能である
。適切な塩基塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンなどとの塩、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
【００３９】
本明細書の上で用いた如き用語「付加塩」には、また、式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなくこれの塩が形成し得る溶媒和物も含まれる。そのような溶媒和物は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００４０】
本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの間の反応によって前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電している窒素を有する。製薬学的に受け入れられる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。選択した対イオンをイオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００４１】
本化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１個または数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００４２】
前記式（Ｉ）で表される化合物は金属と結合する特性、キレート化合物を生じる特性および錯体を生じる特性を持ち得、従って金属錯体または金属キレート化物としても存在し得ると理解する。そのような前記式（Ｉ）で表される化合物の金属化誘導体を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００４３】
前記式（Ｉ）で表される化合物の数種はまた互変異性体形態でも存在し得る。そのような形態を前記式の中に明らかには示さなかったが、それらも本発明の範囲内に含めることを意図する。
【００４４】
上述したように、前記式（Ｉ）で表される化合物は不斉中心を数個有する。そのような不斉中心の各々をより効率良く示す目的で以下の構造式に示す如き番号付けシステムを用いる。
【００４５】
【化３】
【００４６】
不斉中心が大員環の１、４および６位ばかりでなくピロリジン環の中の炭素原子３’の所にも存在する。そのような不斉中心は各々がＲもしくはＳ配置で存在し得る。
【００４７】
１位の所の立体化学は好適にはＬ−アミノ酸配置のそれ、即ちＬ−プロリンのそれに相当する。
【００４８】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造フラグメント：
【００４９】
【化４】
【００５０】
［ここで、Ｃ７は７位の所の炭素を表し、そして４および６位の所の炭素はシクロプロパン環の不斉炭素原子である］
で表される如きシクロプロピル基を含有する。
【００５１】
本発明の化合物の他のフラグメントの所にも他の可能な不斉中心が存在するが、そのような２つの不斉中心が存在することは、本化合物がジアステレオマーの混合物、例えば以下に示すように７位の所の炭素がカルボニルに対してｓｙｎであるか或はアミドに対してｓｙｎの配置である式（Ｉ）で表される化合物のジアステレオマーなどの混合物として存在する可能性があることを意味する。
【００５２】
【化５】
【００５３】
１つの態様は、７位の所の炭素がカルボニルに対してｓｙｎの配置である式（Ｉ）で表される化合物に関する。別の態様は、４位に位置する炭素の所の配置がＲである式（Ｉ）で表される化合物に関する。式（Ｉ）で表される化合物の特定サブグループは、７位に位置する炭素の配置がカルボニルに対してｓｙｎでありそして４位に位置する炭素の所の配置がＲであるサブグループである。
【００５４】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、また、プロリン残基も含有する。１（または５’）位の所の置換基および３’位の所の置換基の配置がトランスである式（Ｉ）で表される化合物が好適である。特に、１位がＬ−プロリンに相当する配置を有しかつ３’位の所の置換基の配置が１位に関してトランスである式（Ｉ）で表される化合物に興味が持たれる。前記式（Ｉ）で表される化合物は、好適には、以下の式（Ｉ−ｃ）で表される構造で示す如き立体化学を有する：
【００５５】
【化６】
【００５６】
式（Ｉ）、式（Ｉ−ｃ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれにおける破線も好適には炭素原子７と８の間の二重結合である。より好適には、炭素原子７と８の間の前記二重結合の配置はシス配置である。
【００５７】
式（Ｉ−ｂ）で表される化合物のこの上で定義したサブグループばかりでなく本明細書に定義する他の如何なるサブグループにもまたそのような化合物のＮ−オキサイド、付加
塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物のいずれも包含させることを意味すると理解されるべきである。
【００５８】
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが２の場合、エタンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが３の場合、プロパンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが４の場合、ブタンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが５の場合、ペンタンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが６の場合、ヘキサンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される特別なサブグループの化合物は、ｎが４または５である化合物である。
【００５９】
本発明の好適な態様は、Ｒ１が水素またはメチルである式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００６０】
本発明の態様は、Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキル、即ちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたはイソブチルである式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００６１】
本発明の化合物のサブグループは、Ｒ２が水素である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００６２】
本発明の化合物の別のサブグループは、Ｒ２がメチルである式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００６３】
前記式（Ｉ）で表される化合物を３主構成ブロックＰ１、Ｐ２およびＰ３で構成させ、これらの各々の範囲を湾曲正弦線で示す。構成ブロックＰ１に更にＰ１’尾も含有させる。星印を付けたカルボニル基は構成ブロックＰ２または構成ブロックＰ３のいずれかの一部であり得る。構成ブロックＰ１とＰ２、Ｐ２とＰ３およびＰ１とＰ１’の連結はアミド結合の形成を伴う。ブロックＰ１とＰ３の連結は二重結合の形成を伴う。式（Ｉ）で表される化合物を生じさせるための構成ブロックＰ１、Ｐ１’、Ｐ２およびＰ３の連結は所定の如何なる順で実施してもよい。これらの段階の１つは環化を伴い、それによって大員環が生じる。
【００６４】
【化７】
【００６５】
本明細書の以下に記述する合成手順は、ラセミ体、立体化学的に高純度の中間体または最終生成物または立体異性体混合物のいずれにも同様に適用可能であることを意味する。立体異性体形態を生じさせるラセミ混合物および立体化学混合物の分離は合成手順のいずれかの段階で実施可能である。１つの態様における中間体および最終生成物は、この上に式（Ｉ−ｃ）で表される化合物に関して示した立体化学を有する。
【００６６】
１つの態様では、最初にアミド結合を生じさせた後にＰ３とＰ１の間に二重結合連結を生じさせることに伴わせて環化を起こさせて大員環を生じさせることで化合物（Ｉ）を調製する。
【００６７】
好適な態様では、Ｃ７とＣ８の間の結合が二重結合である化合物（Ｉ）［これはこの上で定義した如き式（Ｉ−ａ）で表される化合物である］の調製は、下記の反応スキーム：
【００６８】
【化８】
【００６９】
に概略を示すようにして実施可能である。
【００７０】
大員環の形成は、オレフィンメタセシス反応を適切な金属触媒、例えばＭｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｈ．Ｅ．、Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８、（１９９６）、９６０６−９６１４；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｊ．Ｓ．、Ｈａｒｒｉｔｙ，Ｊ．Ｐ．Ａ．、Ｂｏｎｉｔａｔｅｂｕｓ，Ｐ．Ｊ．、Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａ．Ｈ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、（１９９９）、７９１−７９９およびＨｕａｎｇ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、（１９９９）、２６７４−２６７８に報告されているＲｕが基になった触媒、例えばＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒などの存在下で起こさせることで実施可能である。
【００７１】
空気に安定なルテニウム触媒、例えばビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウムクロライド［Ｎｅｏｌｙｓｔ Ｍ１（商標）］またはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロライドなどを用いることができる。使用可能な他の触媒は、Ｇｒｕｂｂｓの第一世代および第二世代触媒、即ちそれぞれベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムおよび（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである。特に、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代および第二世代触媒［これらはそれぞれジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）−ルテニウム（ＩＩ）および１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ−（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムである］に興味が持たれる。また、他の遷移金属、例えばＭｏなどを含有する他の触媒も前記反応で使用可能である。
【００７２】
前記メタセシス反応は適切な溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、１，２−ジクロロエタンなど中で実施可能である。好適な態様では、前記メタセシス反応をトルエン中で実施する。これらの反応を窒素雰囲気下高温で実施する。
【００７３】
大員環の中のＣ７とＣ８の間の結合が単結合である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の調製は、式（Ｉ−ａ）で表される化合物を用いて、式（Ｉ−ａ）で表される化合物の中のＣ７−Ｃ８二重結合に還元を受けさせることで実施可能である。この反応は水素を用いた接触水添を貴金属触媒、例えばＰｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕまたはラネーニッケルなどの存在下で行うことで実施可能である。アルミナに担持されているＲｈに興味が持たれる。この水添反応を好適には溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールなど、エーテル、例えばＴＨＦなど、またはこれらの混合物中で実施する。また、前記溶媒もしくは溶媒混合物に水を添加することも可能である。
【００７４】
尾Ｐ１’とＰ１構成ブロックをつなげる時期は合成の如何なる段階であってもよい、即ち本明細書の上で説明した如き環化の前または後、または環化そして還元の前または後であってもよい。Ｐ１’とＰ１の連結は両方の部分の間にアミド結合を生じさせることで実施可能である。１つの態様では、Ｐ１’基の導入を、以下の反応スキーム［ここで、Ｇは基：
【００７５】
【化９】
【００７６】
を表す］に概略を示すように、化合物（Ｉ）を合成する最終段階で実施する：
【００７７】
【化１０】
【００７８】
この手順では、シクロプロピルスルホンアミド（ＩＶ）と中間体（ＩＩＩ）の反応をアミド形成反応、例えば本明細書の以下に記述するアミド結合形成手順のいずれかを用いて実施してもよい。詳細には、（ＩＩＩ）に連成剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＥＥＤＱ、ＩＩＤＱ、ＥＤＣＩまたはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウム［ＰｙＢＯＰ（商標）として商業的に入手可能］などを用いた処理を溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせた後、それを所望のシクロプロピルスルホンアミド（ＩＶ）と塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン（ＤＢＵ）またはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で反応させてもよい。
【００７９】
（ＩＩＩ）中のカルボン酸に活性化を前記反応に記述したように受けさせることで内部環化反応を起こさせることができ、それによって、式
【００８０】
【化１１】
【００８１】
［式中、Ｒ１およびｎは、この上に示した通りであり、そして立体中心は、この上、特に（Ｉ−ｃ）に示した如き立体化学配置を取り得る］
で表されるアザラクトン中間体を生じさせることができる。この中間体（ＩＩＩ−ａ）を反応混合物から通常の方法で単離しててもよく、そして次に、その単離した中間体（ＩＩＩ−ａ）を（ＩＶ）と反応させるか、或は（ＩＩＩ−ａ）を単離することなく、（ＩＩＩ−ａ）を含有する反応混合物を更に（ＩＶ）と反応させることも可能である。連成剤との反応を水に混和しない溶媒中で実施する１つの態様では、（ＩＩＩ−ａ）を含有する反応混合物を水または若干塩基性の水で洗浄することで、水に溶解するあらゆる副生成物を除去してもよい。そのようにして得た洗浄した溶液を次に追加的精製段階無しに（ＩＶ）と反応させてもよい。他方、中間体（ＩＩＩ−ａ）を単離すると、その単離した生成物（場合により更に精製した後）を（ＩＶ）と反応させると生じる副生成物の量が少なくかつ反応処理がより容易であると言った特定の利点が得られる可能性がある。
【００８２】
また、以下の反応スキームに概略を示すように、中間体（Ｖ）に式（ＶＩ）で表されるキノリンによるエーテル化を受けさせることで
式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることも可能である：
【００８３】
【化１２】
【００８４】
（ＶＩ）中のＸは、ヒドロキシまたは脱離基、例えばハライド、例えばブロマイドまたはクロライドなど、またはアリールスルホニル基、例えばメシレート、トリフレートまたはトシレートなどを表す。
【００８５】
１つの態様における（Ｖ）と（ＶＩ）の反応はＯ−アリール化反応であり、そしてＸは脱離基を表す。この反応はＥ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ他（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）、３１、８７５−８８５）が記述した手順に従って実施可能である。詳細には、この反応を塩基、好適には強塩基の存在下で反応に不活性な溶媒、例えばアミド結合形成で述べた溶媒の中の１つの中で実施する。
【００８６】
１つの態様では、出発材料（Ｖ）とキノリン（ＶＩ）を水素をヒドロキシ基から脱離させるに充分な強度の塩基、例えばアルカリ金属の水素化物、例えばＬｉＨまたは水素化ナトリウムなど、またはアルカリ金属のアルコキサイド、例えばナトリウムもしくはカリウムのメトキサイドもしくはエトキサイド、カリウムのｔ−ブトキサイドなどのアルカリの存在下で反応に不活性な溶媒、例えば非プロトン性二極性溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＦなど中で反応させる。その結果として生じたアルコラートをアリール化剤（ＶＩＩ）と反応させるが、ここで、Ｘはこの上に記述した如き適切な脱離基である。Ｏ−アリール化反応を用いて（Ｖ）から（Ｉ）を生じさせる変換では、ヒドロキシまたは−Ｏ−キノリン基を持つ炭素の所の立体化学配置は変化しない。
【００８７】
別法として、（Ｖ）と（ＶＩ）の反応をまた光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、１９８１、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１月、１−２８；Ｒａｎｏ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９５、３６、２２、３３７９−３７９２；Ｋｒｃｈｎａｋ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９５、３６、５、６１９３−６１９６；Ｒｉｃｈｔｅｒ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９４、３５、２７、４７０５−４７０６）を用いて実施することも可能である。この反応は、中間体（Ｖ）にＸがヒドロキシルであるキノリン（ＶＩ）を用いた処理をトリフェニルホスフィンおよび活性化剤、例えばアゾカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）などの存在下で受けさせることを含んで成る。その光延反応によって、ヒドロキシまたは−Ｏ−キノリン基を持つ炭素の所の立体化学配置が変化する。
【００８８】
Ｒ１が水素である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を（Ｉ−ｄ）で表す］の調製をまた相当する窒素保護中間体（ＶＩＩ）［ここで、ＰＧは窒素保護基を表す］を用いて実施することも可能である。適切なＮ保護基を本明細書の以下に記述する。１つの態様における（ＶＩＩ）中のＰＧはベンジルまたは置換ベンジル、特に４−メトキシベンジルである。
【００８９】
【化１３】
【００９０】
この上に示した反応における出発材料（ＶＩＩ）の調製は、式（Ｉ）で表される化合物の調製に関して記述した手順に従って実施可能であるが、この場合には、基Ｒ１がＰＧである中間体を用いる。
【００９１】
別法として、式（Ｉ）で表される化合物の調製する目的で、最初に構成ブロックＰ２とＰ１の間にアミド結合を生じさせた後、Ｐ３構成ブロックとＰ１−Ｐ２の中のＰ１部分の連成を起こさせそして次にＰ３とＰ２−Ｐ１−Ｐ３の中のＰ２部分の間にアミド結合を生じさせることに伴わせて閉環を起こさせる。更にまた、尾Ｐ１’とＰ１構成ブロックを結合させる時期は式（Ｉ）で表される化合物を合成する如何なる段階であってもよく、例えば構成ブロックＰ２とＰ１を連成させる前または後、Ｐ３構成ブロックとＰ１を連成させる前または後、または構成ブロックＰ３とＰ２を連成させる前または後であってもよく、そして付随して閉環を起こさせてもよい。
【００９２】
更に別の代替合成方法は、構成ブロックＰ２とＰ３の間にアミド結合を生じさせた後に構成ブロックＰ１とＰ３の連成を起こさせそしてＰ１とＰ２の間に最後のアミド結合を形成させることに伴わせて閉環を起こさせる方法である。更にまた、尾Ｐ１’とＰ１構成ブロックを結合させる時期は式（Ｉ）で表される化合物を合成する如何なる段階であってもよい、即ち本ケースでは、構成ブロックＰ２とＰ３を連成させる前または後、構成ブロックＰ１とＰ３を連成させる前または後、Ｐ１とＰ２を連成させる前または後であってもよく、それに付随させて閉環を起こさせてもよい。
【００９３】
構成ブロックＰ１とＰ３の連結を炭素７と８の所に二重結合を形成させることで起こさせてもよく、必要ならば、その後にＣ７−Ｃ８二重結合に還元を受けさせてもよい。そのようにして生じさせたＰ１−Ｐ３ブロックを構成ブロックＰ２と連成させてもよく、そしてその後にアミド結合を生じさせることで環化を起こさせてもよい。好適な態様では、構成ブロックＰ１−Ｐ３に還元を受けさせないで、そのままＰ２と連成させた後、環化を起こさせることで化合物（Ｉ−１）を生じさせる。
【００９４】
この上に示した方策のいずれにおいても、構成ブロックＰ１とＰ３の連結を二重結合形成、例えば本明細書の以下に記述するオレフィンメタセシス反応またはＷｉｔｔｉｇ型の反応などで起こさせてもよい。
【００９５】
式（Ｉ）で表される化合物において、ブロックＰ２とＰ３の間のアミド結合形成は尿素部分の異なる２位置で達成可能であることを注目すべきである。１番目のアミド結合形成はピロリジン環の窒素と隣接して位置する活性カルボニル（星印を付けた）［これはＰ３構成ブロックの一部である］の反応を伴う。２番目の代替アミド結合形成は、Ｐ２構成ブロックの一部である星印を付けた活性カルボニルとＮＨＲＲ１基［ここで、Ｒ１は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループで定義した通りであり、そしてＲ１は、更に、窒素保護基であってもよく、そしてＲはＰ３アルキル部分である］の反応を伴う。その星印を付けた活性カルボニルの導入はピロリジンまたはアミンＮＨＲＲ１とホスゲンもしくはホスゲン誘導体を反応させることで実施可能である。
【００９６】
個々の構成ブロックを最初に生じさせた後に一緒に連結させるか、或は別法として、構成ブロックの前駆体を一緒に連成させた後にそれに修飾を後の段階で受けさせることで所望の分子組成物を生じさせることも可能である。
【００９７】
副反応が起こらないように、前記構成ブロックの各々の中の官能性を保護しておくことも可能である。
【００９８】
アミド結合の形成は標準的手順、例えばペプチド合成でアミノ酸を連成させる時に用いられる手順などを用いて実施可能である。後者は、一方の反応体が有するカルボキシル基ともう一方の反応体が有するアミノ基の脱水的連成を起こさせて連結用アミド結合を生じさせることを伴う。そのようなアミド結合形成は、前記出発材料の反応を連成剤の存在下で起こさせるか或はカルボキシル官能性を活性形態、例えば活性エステル、混合無水物またはカルボン酸クロライドもしくはブロマイドなどに変化させることを通して実施可能である。そのような連成反応およびこの反応で用いる反応体の一般的説明をペプチド化学に関する一般的教科書、例えばＭ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、「Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第二改定版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ（１９９３）などに見ることができる。
【００９９】
アミド結合形成を伴う連成反応の例には、アジド方法、混合炭酸−カルボン酸無水物（クロロ蟻酸イソブチル）方法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド、例えばＮ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド）方法、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミドエステル）方法、Ｗｏｏｄｗａｒｄ反応体Ｋ方法、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩまたはＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール）方法、燐反応体または酸化還元方法が含まれる。そのような方法の中の数種は、適切な触媒の添加、例えばカルボジイミド方法では１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン）または４−ＤＭＡＰなどの添加によって向上し得る。さらなる連成剤はヘキサフルオロ燐酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム（これ自身または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ＤＭＡＰの存在下）、またはテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムまたはヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムである。そのような連成反応は溶液（液相）または固相のいずれかで実施可能である。
【０１００】
好適なアミド結合形成では、Ｎ−エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）またはＮ−イソブチルオキシ−カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）を用いてそれを実施する。古典的な無水物手順とは異なり、ＥＥＤＱおよびＩＩＤＱは塩基も低反応温度も必要としない。その手順は、典型的に、等モル量のカルボキシル成分とアミン成分を有機溶媒（使用可能な
溶媒は幅広く多様である）中で反応させることを伴う。次に、ＥＥＤＱまたはＩＩＤＱを過剰量で添加した後、その混合物を室温で撹拌する。
【０１０１】
そのような連成反応を好適には不活性溶媒、例えばハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルムなど、非プロトン性二極性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＴなど、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など中で実施する。
【０１０２】
そのような連成反応を、たいていは、適切な塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、４−ＤＭＡＰまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン（ＤＢＵ）などの存在下で実施する。その反応温度は０℃から５０℃の範囲であってもよくそして反応時間は１５分から２４時間の範囲であり得る。
【０１０３】
不必要な結合が生じないように、一緒に連結させる構成ブロックの中の官能基に保護を受けさせておいてもよい。使用可能な適切な保護基は例えばＧｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）および「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第９巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）［本明細書では以降簡単にＧｒｅｅｎｅと呼ぶ］などに示されている。
【０１０４】
カルボキシル基に保護をエステルとして受けさせてもよく、それを解離させるとカルボン酸が生じ得る。使用可能な保護基には、１）アルキルエステル、例えばメチル、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルなど、２）アリールアルキルエステル、例えばベンジルおよび置換ベンジルなど、または３）穏やかな塩基もしくは穏やかな還元手段で開裂し得るエステル、例えばトリクロロエチルおよびフェナシルエステルなどが含まれる。
【０１０５】
アミノ基に保護をいろいろなＮ−保護基、例えば下記を用いて受けさせることができる：
１）アシル基、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンスルホニルなど、
２）芳香カルバメート基、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）および置換ベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）など、
３）脂肪カルバメート基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニルおよびアリルオキシカルボニルなど、
４）環式アルキルカルバメート基、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなど、
５）アルキル基、例えばトリフェニルメチル、ベンジルまたは置換ベンジル、例えば４−メトキシベンジルなど、
６）トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルなど、および
７）チオール含有基、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなど。
興味の持たれる保護基はＢｏｃまたはＦｍｏｃである。
【０１０６】
そのようなアミノ保護基の開裂を好適には次の連成段階前に起こさせる。Ｎ−保護基の除去は本技術分野で公知の手順に従って実施可能である。Ｂｏｃ基を用いる場合に選択する方法は、トリフルオロ酢酸（そのまままたはジクロロメタン中）、またはＨＣｌ（ジオキサン中もしくは酢酸エチル中）を用いる方法である。次に、その結果として生じたアン
モニウム塩に中和を塩基性溶液、例えば緩衝剤水溶液または第三級アミンをジクロロメタンもしくはアセトニトリルもしくはジメチルホルムアミドに入れて用いて連成前またはインシトゥで受けさせる。Ｆｍｏｃ基を用いる場合に選択する反応体は、ピペリジンもしくは置換ピペリジン（ジメチルホルムアミド中）であるが、如何なる第二級アミンも使用可能である。そのような脱保護を０℃から室温の範囲、通常は約１５−２５℃または２０−２２℃の範囲の温度で実施する。
【０１０７】
また、前記構成ブロックの連成反応を妨害する可能性のある他の官能基に保護を受けさせておくことも可能である。例えば、ヒドロキシル基に保護をベンジルもしくは置換ベンジルエーテル、例えば４−メトキシベンジルエーテルなど、ベンゾイルもしくは置換ベンゾイルエステル、例えば４−ニトロベンゾイルエステルなどとしてか、或はトリアルキルシリル基（例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）を用いて受けさせておいてもよい。
【０１０８】
さらなるアミノ基に選択的に脱離し得る保護基による保護を受けさせておくことも可能である。例えば、Ｂｏｃをα−アミノ保護基として用いる場合には下記の側鎖保護基が適切である：ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分を用いてさらなるアミノ基に保護を受けさせてもよく、ベンジル（Ｂｎ）エステルを用いてヒドロキシ基に保護を受けさせてもよく、そしてベンジル基を用いてさらなるカルボキシル基に保護を受けさせてもよい。または、Ｆｍｏｃをα−アミノ保護の目的で選択する場合には、通常はｔ−ブチルが基になった保護基が受け入れられる。例えば、さらなるアミノ基の保護でＢｏｃを用いてもよく、ヒドロキシル基の保護でｔ−ブチルエーテルを用いてもよく、そしてさらなるカルボキシル基の保護でｔ−ブチルエステルを用いてもよい。
【０１０９】
そのような保護基のいずれの除去も合成手順の如何なる段階で実施してもよいが、好適には、反応段階に関与しない官能性のいずれの保護基も大員環の構成が完了した後に除去する。そのような保護基の除去は、選択した保護基によって決まる如何なる様式でも実施可能であり、そのような様式は本分野の技術者に良く知られている。
【０１１０】
式（ＩＩ）で表される中間体の調製は、以下の反応スキームに概略を示すように、中間体（ＶＩＩＩ）とアルケンアミン（ＩＸ）をカルボニル導入剤の存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１１】
【化１４】
【０１１２】
ＬはＯ保護基ＰＧ１または基
【０１１３】
【化１５】
【０１１４】
を表す。
【０１１５】
このＯ保護基は、本明細書に挙げる基のいずれであってもよく、特にベンゾイルまたは置換ベンゾイル基、例えば４−ニトロベンゾイルなどである。
【０１１６】
カルボニル（ＣＯ）導入剤には、ホスゲンまたはホスゲン誘導体、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などが含まれる。１つの態様では、（ＶＩＩＩ）とＣＯ導入剤を適切な塩基および溶媒（これらはこの上に記述した如きアミド形成反応で用いた塩基および溶媒であってもよい）の存在下で反応させる。特別な態様における塩基は水素炭酸塩、例えばＮａＨＣＯ３など、または第三級アミン、例えばトリエチルアミンなどであり、そして溶媒はエーテルまたはハロゲン置換炭化水素、例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３などである。その後、前記スキームに示すように、アミン（ＩＸ）を添加することで中間体（ＸＩＩ）または（ＸＩＩ−ａ）を得る。同様な反応条件を用いる代替経路は、最初にＣＯ導入剤とアミン（ＩＸ）を反応させた後にそのようにして生じさせた中間体を（ＶＩＩＩ）と反応させることを伴う。
【０１１７】
ＬがＰＧ１の場合、（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）を反応させることで中間体（ＩＩ−ａ）を生じさせる。これに脱保護を例えばＰＧ１がベンゾイルまたは置換ベンゾイルの場合には、それをアルカリ金属の水酸化物（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）と反応させることで起こさせ、特にＰＧ１が４−ニトロベンゾイルの場合にはＬｉＯＨとの反応を水含有水性媒体および水溶性有機溶媒、例えばアルカノール（メタノール、エタノール）およびＴＨＦなど中で起こさせてもよい。その結果として生じたアルコール［即ちＬが水素である中間体（ＩＩ−ａ）］と中間体（ＶＩ）の反応をこの上に（Ｖ）と（ＶＩ）の反応に関して記述したようにして反応させると、その反応の結果として中間体（ＩＩ）がもたらされる。
【０１１８】
式（ＩＩＩ）で表される中間体の調製は、以下に示すように、最初にエステル中間体（Ｘ）を環化させて大員環式エステル（ＸＩ）を生じさせた後にそれを相当する大員環式カルボン酸（ＩＩＩ）に変化させることで実施可能である：
【０１１９】
【化１６】
【０１２０】
Ｌはこの上に示した通りでありそしてＰＧ２はカルボキシル保護基、例えばこの上に記述したカルボキシル保護基の中の１つ、特にＣ１−４アルキルまたはベンジルエステル、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチルエステルなどである。前記ＰＧ１基の除去は本技術分野で公知の方法を用いて実施可能であり、例えばメチルまたはエチルエステルの場合には、アルカリ金属の水酸化物を用いた処理を水性媒体中で行い、ｔ−ブチルエステルの場合には弱酸を用いた処理を行い、そしてベンジルエステルの場合には強酸または接触水添を用いた処理を行うことで実施可能である。Ｌが基（ａ）の場合、そのような反応シーケンスによって中間体（ＩＩＩ）がもたらされる。それらの調製をまたＯ−保護基であるＬを除去しそしてそのようにして生じさせたアルコールに中間体（ＶＩ）によるエーテル化をこの上に記述したようにして受けさせることで実施することも可能である。
【０１２１】
式（ＶＩＩ）で表される中間体の調製は、中間体（ＸＩＩ）［ここで、ＰＧは、この上に示した如き窒素保護基である］を環化させることで大員環（ＶＩＩ−ａ）の中に二重結合を有する中間体（ＶＩＩ）を生じさせ、前記二重結合に還元を受けさせることで大員環（ＶＩＩ−ｂ）の中の同じ場所に単結合を有する相当する中間体（ＶＩＩ）を生じさせることで実施可能である：
【０１２２】
【化１７】
【０１２３】
Ｌは、この上に示した通りである。Ｌが基（ａ）の場合、そのような反応シーケンスによって中間体（ＶＩＩ−ａ）または（ＶＩＩ−ｂ）がもたらされる。それらの調製をまたＯ−保護基であるＬを除去しそしてそのようにして生じさせたアルコールに中間体（ＶＩ）によるエーテル化をこの上に記述したようにして受けさせることで実施することも可能である。この上に示したシーケンスにおけるスルホニルアミド基は、この上に記述した手順に従って除去可能であるシクロプロピルアミド（ＩＶ）と縮合し得るエステル（即ち、この上に示した如き−ＯＰＧ２基）であってもよい。
【０１２４】
シクロプロピルスルホンアミド基を導入する時期は合成の如何なる段階であってもよく、この上に記述した如き最終段階としてか、或はより早く、以下のスキームに示す如き大員環形成前であってもよい。
【０１２５】
【化１８】
【０１２６】
Ｌは、この上で定義した通りであり、ＰＧ２は、この上に示した如きカルボキシル保護基を表し、そしてＬ１は窒素保護基（この上で定義した如きＰＧ）であるか、或はＬ１は基
【０１２７】
【化１９】
【０１２８】
［ここで、Ｒ１およびｎは、この上で定義した通りであるか、或はＲ１はまた窒素保護基（この上に示した如き基ＰＧ）も表し得る］である。Ｒ１が窒素保護基を表す場合、それの除去は明らかに合成経路の所望段階で実施可能である。Ｌ１が基（ｂ）を表す中間体（ＸＩＶ）は中間体（ＩＩ）または（ＩＩ−ａ）に相当し、それらにさらなる処理をこの上に示したようにして受けさせてもよい。
【０１２９】
Ｐ１とＰ２構成ブロックの連成
Ｐ１とＰ２構成ブロックの連結を前記手順に従うアミド形成反応を用いて実施する。Ｐ１構成ブロックにカルボキシル保護基ＰＧ２を持たせておいてもよい［（ＸＶＩ−ａ）に示したように］か、或はそれを既にＰ１’基と連結させておいてもよい［（ＸＶＩ−ｂ）に示したように］。Ｌ２は水素またはこの上に示した如き基Ｌである。
【０１３０】
【化２０】
【０１３１】
この上に示したスキームの手順では、シクロプロピルアミノ酸（ＸＸＩ−ａ）または（ＸＸＩ−ｂ）とＰ２構成ブロックの酸官能の連成をこの上に記述したアミド形成反応、例えば標準的ペプチド連成条件などを用いて起こさせる。また、（ＸＩＩＩ）が有する酸保護基の除去を使用した保護基に適した条件を用いて実施した後にそれをシクロプロピルスルホンアミド（ＩＶ）とこの上に記述したようにして連成させることで中間体（ＸＩＶ）を生じさせる。
【０１３２】
１つの態様におけるＬ１は基（ｂ）であり、その反応はＰ１とＰ２−Ｐ３の連成を伴い、その結果として、この上に記述した中間体（Ｘ）または（ＩＩ）がもたらされる。別の態様におけるＬ１はＮ−保護基ＰＧ（この上に示した如き）であり、その連成反応の結果として中間体（ＸＶ−ａ）がもたらされ、それの基ＰＧの除去をこの上にまた記述した反応条件を用いて起こさせることで中間体（ＸＩＩＩ−ａ）を生じさせることができる：
【０１３３】
【化２１】
【０１３４】
１つの態様において、この反応におけるＰＧはＢＯＣ基である。加うるに、Ｌ３が水素である場合の出発材料はＢｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンである。
【０１３５】
基Ｌ２はＯ保護基ＰＧ１であってもよく、これをＬ２が水素である出発材料（ＸＶ）に導入するが、これは基ＰＧに対して選択的に開裂し得る。
【０１３６】
Ｐ３とＰ２構成ブロックの連成
Ｐ３とＰ２構成ブロックの連結を（ＶＩＩ）と（ＩＸ）の連成に関して上述した手順に従う尿素形成反応を用いて起こさせる。一般的手順を以下の反応スキームに示すが、ここで、Ｌはこの上に示した通りであり、そしてＬ３は基−Ｏ−ＰＧ２、または基
【０１３７】
【化２２】
【０１３８】
である。
【０１３９】
【化２３】
【０１４０】
（ＸＶＩＩＩ）中のＲ１は、この上に示した通りであるが、更に窒素保護基であってもよく、これの除去は窒素脱保護剤を用いて合成経路の所望段階で実施可能である。（ＸＶＩＩＩ）中のＬ３が基−ＯＰＧ２である場合、ＰＧ２基を除去した後、その結果として生じた酸をシクロプロピルアミノ酸（ＸＶＩ−ａ）もしくは（ＸＶＩ−ｂ）と連成させることでＬ１が基（ｂ）である中間体（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）を生じさせることができる。
【０１４１】
式（Ｉ）で表される化合物用の構成ブロックＰ１、Ｐ１’、Ｐ２およびＰ３の調製は、本技術分野で公知の中間体を用いて出発して実施可能である。そのようないろいろな合成を本明細書の以下により詳細に記述する。
【０１４２】
Ｐ２構成ブロックの合成
構成ブロックＰ２の調製は、以下のスキームに示す如きＯアリール化反応、例えばこの上に記述した手順などに従って実施可能であり、ここで、Ｌ１は、この上に示した通りであり、特にＮ保護基ＰＧであり、Ｘはこの上で定義した通りであり、そしてＬ４はヒドロキシ、基−ＯＰＧ２（ここで、ＰＧ２はカルボキシル保護基、例えばこの上に記述したカルボキシル保護基のいずれかである）であるか、或はＬ４はＰ１基、例えばこの上で定義した如き基（ｃ）または（ｄ）などである。
【０１４３】
【化２４】
【０１４４】
出発材料（ＸＩＸ）と反応体（ＶＩ）の反応を（Ｖ）および（ＶＩ）から出発して（Ｉ−ｄ）を合成することに関して上述したようにして起こさせる。同様に、この上に記述したように、この反応はヒドロキシを持つ炭素原子の所の立体化学の保持（Ｘが脱離基である時のアリール化）または反転（光延反応）を伴わせて実施可能である。Ｘが脱離基の場合のアリール化を実施する時のＬ４はまたヒドロキシであってもよく、光延反応の時のＬ４は基−ＯＰＧ２である。
【０１４５】
１つの態様における基Ｌ１はＰＧであり、これはＢｏｃであり、そして出発材料（ＶＩＩＩ）は市販のＢｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンまたはそれの他の立体異性体形態物のいずれかである。
【０１４６】
（ＸＸ）中のＬ４が−ＯＰＧ２の場合、そのカルボキシル保護基ＰＧ２をこの上に記述した手順に従って除去することでヒドロキシプロリン誘導体（ＸＶＩＩ）を生じさせることができる。１つの態様におけるＰＧ１はＢｏｃでありそしてＰＧ２は低級アルキルエステル、特にメチルまたはエチルエステルである。後者のエステルから酸を生じさせる加水分解は標準的手順を用いて実施可能であり、例えば塩酸を用いた酸加水分解をメタノールもしくはエタノール中で実施してもよいか或は金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは好適には水酸化リチウムを用いた加水分解を実施してもよい。
【０１４７】
中間体（ＶＩ）は、公知の出発材料を用いて本技術分野で公知の方法に従うことで調製可能である。それらの調製は以下に示すようにして実施可能である：
【０１４８】
【化２５】
【０１４９】
商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順を用いて得ることができる３−メトキシアニリン（ＸＸＩＩ）にフリーデルクラフツアシル化をアシル化剤、例えばアセチルクロライドなどを用いて１種以上のルイス酸、例えば三塩化ホウ素および三塩化アルミニウムなどの存在下の溶媒、例えばジクロロメタンなど中で受けさせることで（ＸＸＩＩＩ）を生じさせる。（ＸＸＩＩＩ）と４−イソプロピル−チアゾール−２−カルボン酸（ＸＸＩＶ）の連成を好適には塩基性条件、例えばピリジン中などでカルボキシレート基を活性化させる作用剤、例えばＰＯＣｌ３などの存在下で起こさせた後、閉環そして脱水を塩基性条件、例えばカリウムｔ−ブトキサドをｔ−ブタノール中で用いることなどで起こさせることでキノリン誘導体（ＶＩ−ａ）を生じさせる。その後者に変換を例えば（ＸＩＩ）をハロゲン化剤、例えばホスホリルクロライドなどとか或はアリールスルホニルクロライド、例えばトシルクロライドなどと反応させることなどで受けさせることで、ＬＧが脱離基である（ＶＩ−ｂ）を生じさせることができる。
【０１５０】
２−カルボキシ−４−イソプロピル−チアゾール（ＸＸＩＶ）の合成を本技術分野で公知の手順に従い、特に以下に示すようにして実施する：
【０１５１】
【化２６】
【０１５２】
チオオキサミド酸エチル（ＸＸＶＩ）をβ−ブロモケトン（ＸＸＶＩＩ）と反応させることでチアゾリルカルボン酸エステル（ＸＸＶＩＩＩ）を生じさせた後、それに加水分解
を受けさせることで相当する酸（ＸＸＩＶ）を生じさせる。その中間体の中のエチルエステルを、この上で定義した如き他のカルボキシル保護基ＰＧ２に置き換えることも可能である。
【０１５３】
また、中間体（ＸＸＩＩＩ）の調製をＢｒｏｗｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、８０７−８２６に記述されているようにしてか或は以下のスキームに概略を示すようにして実施することも可能である。
【０１５４】
【化２７】
【０１５５】
出発材料である酢酸エチルアセチルとエトキシメチレンマロノニトリル（これらは商業的に入手可能である）を適切な塩基、例えばナトリウムエトキサイドなどおよび溶媒、例えばエタノールなどの存在下で反応させる。この反応で中間体（ＸＸＩＸ）が生じる。その後者に加水分解を例えば塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物、例えばＮａＯＨまたはＬｉＯＨなどを用いて適切な溶媒、例えばエタノール／水など中で受けさせることで（ＸＸＸ）を生じさせる。中間体（ＸＸＸ）から中間体（ＸＸＸＩ）を生じさせる脱カルボキシル化を高温で好適には塩基性溶媒、例えばキノリンなどの存在下で泡立ちが止むまで実施する。中間体（ＸＸＸＩ）にメチル化を特にメチル化剤、例えばＭｅＩなどを用いて適切な塩基（例えばＫ２ＣＯ３）の存在下の適切な溶媒（例えばＤＭＦなど）中で受けさせることで（ＸＸＸＩＩ）を生じさせる。その後者をグリニヤール試薬、例えばＭｅＭｇＢｒなどと適切な溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下で反応させた後、加水分解を例えばＨＣｌ水溶液を用いて起こさせることで中間体（ＸＸＩＩＩ）を生じさせる。
【０１５６】
Ｐ１構成ブロックの合成
Ｐ１フラグメントの調製で用いるシクロプロパンアミノ酸は商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順を用いて調製可能である。
【０１５７】
ＷＯ ００／０９５４３に記述されている手順に従うか或は以下のスキームに例示するようにしてアミノ−ビニル−シクロプロピルエチルエステル（ＸＶＩ−ａ）を得ることができ、ここで、ＰＧ２は、この上に示した如きカルボキシル保護基である：
【０１５８】
【化２８】
【０１５９】
商業的に入手可能であるか或は容易に得ることができるイミン（ＸＸＸＩＩＩ）に１，４−ジハロブテンによる処理を塩基の存在下で受けさせることで（ＸＸＸＩＶ）を生じさせた後、加水分解を起こさせることで、カルボキシル基に対してｓｙｎのアリル置換基を有するシクロプロピルアミノ酸（ＸＶＩ−ａ）を生じさせる。その鏡像異性体混合物（ＸＶＩ−ａ）に分割を受けさせることで（ＸＶＩ−ａ−１）を得る。その分割を本技術分野で公知の手順、例えば酵素による分離、キラル酸を用いた結晶化または化学的誘導体化を用いるか或はキラルカラムクロマトグラフィーを用いて実施する。
【０１６０】
以下の反応スキーム［ここで、Ｒ２およびＰＧはこの上に示した通りである］に概略を示すようにして、スルホンアミド誘導体（ＸＶＩ−ｂ）を得ることができる。
【０１６１】
【化２９】
【０１６２】
（ＸＶＩ−ｃ）をスルホンアミド（ＩＶ）と反応させる手順はアミド形成手順であり、これはこの上に記述した手順に従って実施可能である。その反応によって中間体（ＸＶＩ−ｄ）がもたらされ、それのアミノ保護基を標準的方法、例えばこの上に記述した方法などで除去する。それによって次に所望の中間体（ＸＶＩ−ｂ）がもたらされる。出発材料（ＸＶＩ−ｃ）の調製は、中間体（ＸＶＩ−ａ）を用いて、それに最初にＮ−保護基ＰＧを導入しそして次に基ＰＧ２を除去することで実施可能である。
【０１６３】
Ｐ３構成ブロックの合成
Ｐ３構成ブロック（ＩＸ）の調製は、本分野の技術者に公知の方法に従って実施可能である。そのような方法の中の１つを以下のスキームに示し、このスキームでは保護されて
いるアミン（ＸＸＸＶＩ）、特にモノアシル化アミン、例えばトリフルオロアセトアミドなどまたはＢｏｃ保護アミンを用いて出発する。
【０１６４】
【化３０】
【０１６５】
このスキームにおけるＬＧは、この上に示した如きＮ保護基、特にＢＯＣまたはトリフルオロアセチルであり、Ｒ１およびｎはこの上で定義した通りであり、そしてＲ１は、また、基ＰＧに対して選択的に開裂し得るさらなる窒素保護基であってもよい。ＬＧは、この上に示した如き脱離基であり、特にＬＧはクロロまたはブロモである。Ｒ１が窒素保護基を表す場合、これの除去は窒素脱保護剤を用いて合成の所望段階で実施可能である。
【０１６６】
モノアシル化アミン（ＸＸＸＶＩ）を強塩基、例えば水素化ナトリウムなどで処理した後、ハロＣ３−８アルケニル（ＸＸＸＶＩＩ）と反応させることで相当する保護アミン（ＸＸＸＶＩＩＩ）を生じさせる。（ＸＸＸＶＩＩＩ）に脱保護を受けさせることで（ＩＸ）を生じさせる。脱保護は基ＰＧに依存し、従って、ＰＧがＢｏｃの場合の脱保護は比較的弱い酸、例えばトリフルオロ酢酸などを用いて達成可能であるか、或はＰＧがトリフルオロアセチルの場合には塩基、例えば水酸化ナトリウムなどを用いて除去を達成する。
【０１６７】
Ｒ１が水素である中間体（ＩＸ）の調製をまたアルケニルアミンのＧａｂｒｉｅｌ合成で実施することも可能であり、これは、フタルイミド（ＸＸＸＩＸ）に塩基、例えば水酸化カリウムなどおよび（ＸＸＸＸ）を用いた処理を受けさせた後に加水分解を起こさせてアルケニルアミン（ＩＸ−ａ）を生じさせることで実施可能である。
【０１６８】
【化３１】
【０１６９】
この上に示したスキームにおけるＬＧはハロゲンであり、ｎはこの上で定義した通りである。
【０１７０】
三価窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが本技術分野で公知の手順に従って式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることも可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は一般に前記式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には過酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ−過安息香酸など、過アルカン酸、例えば過酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、およびそのような溶媒の混合物である。
【０１７１】
本技術分野で公知の手順を適用することで、式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的に高純度の異性体形態物を得ることができる。物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液クロなどを用いてジアステレオマーを分離することができる。
【０１７２】
前記式（Ｉ）で表される化合物は鏡像異性体のラセミ混合物として得られる可能性があるが、これは互いに本技術分野で公知の分割手順に従って分離可能である。充分な塩基性もしくは酸性を示す式（Ｉ）で表されるラセミ化合物を適切なキラル酸またはキラル塩基のそれぞれと反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させることができる。次に、前記ジアステレオマー塩形態物を例えば選択的もしくは分別結晶化などで分離した後、アルカリまたは酸を用いて鏡像異性体をそれから遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、液クロ、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、前記化合物の合成を立体特異的調製方法で実施してもよい。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いてもよい。
【０１７３】
さらなる面において、本発明は、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物を治療的に有効な量で含有しかつ製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物に関する。この文脈における治療的に有効な量は、ウイルスに感染、特にＨＣＶウイルスに感染した被験体または感染する危険性がある被験体における感染に対して予防的に働くか、感染を安定化させるか或は低下させるに充分な量である。さらなる面において、本発明は、本明細書に示す如き製薬学的組成物を製造する方法に関し、この方法は、製薬学的に受け入れられる担体を治療的に有効な量の本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物と密に混合することを含んで成る。
【０１７４】
従って、本発明の化合物またはこれらのサブグループのいずれも投与の目的でいろいろな薬剤形態に調製可能である。適切な組成物として、薬剤を全身投与する目的で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、個々の化合物を場合により付加塩形態または金属錯体の形態で有効成分として有効量で製薬学的に受け入れられる担体と密な混合物の状態で一緒にするが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。そのような製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮または非経口注射投与するに適した単位投薬形態にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態に調製しようとする時には、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いることができる。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口組成物の場合の担体は一般に無菌水を少なくとも大部分として含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的などで他の材料を含有させることも可能である。例えば注射可能溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩溶液、グルコース溶液または食塩溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の調剤に変えることを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合の担体に場合により浸透促進剤および／または適切な湿潤剤などを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と組み合わせて低い比率で含めてもよいが、そのような添加剤は、皮膚に有害な影響を有意な度合でもたらさないものである。
【０１７５】
本発明の化合物をまた経口吸入または吹送で投与することも可能であり、この場合、そのような様式で投与する目的で本技術分野で用いられる方法および製剤を用いて投与を実施する。このように、一般的には、本発明の化合物を溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与してもよいが、溶液が好適である。溶液、懸濁液または乾燥した粉末を経口吸入または吹送で送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与で用いるに適する。
【０１７６】
従って、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成っていて口経由による吸入もしくは吹送で投与するに適した製薬学的組成物も提供する。本発明の化合物を好適には溶液をある分量で霧またはエーロゾルにすることによる吸入で投与する。
【０１７７】
上述した製薬学的組成物を投与が容易でありかつ投薬が均一である単位投薬形態物に調製するのが特に有利である。本明細書で用いる如き単位投薬形態物は、各単位が必要な治療効果をもたらすように計算した前以て決めておいた量の有効成分を必要な製薬学的担体と一緒に含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個別の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、座薬、粉末小袋、ウエハース、注射可能な溶液もしくは懸濁液など、およびそれらを複数に分割した物である。
【０１７８】
前記式（Ｉ）で表される化合物は抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を用いて治療可能なウイルス感染および関連疾患には、ＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルス、例えば黄熱、デング熱（１−４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マーレーバレー脳炎、西ナイルウイルスおよびＫｕｎｊｉｎウイルスなどによって持ち込まれる感染が含まれる。ＨＣＶに関連した疾患には、進行性肝線維症、炎症および肝硬変をもたらす壊死、最終段階の肝疾患およびＨＣＣが含まれ、他の病原性フラビウイルスによる疾患には、黄熱、デング熱、出血性熱および脳炎が含まれる。その上、本発明のいろいろな化合物はＨＣＶの変異株に対しても有効である。加うるに、本発明の化合物の多くは好ましい薬物動態プロファイルも示し、生物学的利用能の意味で魅力的な特性［受け入れられる半減期、ＡＵＣ（曲線下の面積）およびピーク値を包含］を示し、かつ好ましくない現象、例えば迅速な開始および組織による保持が不足していることなどを示さない。
【０１７９】
前記式（Ｉ）で表される化合物がＨＣＶに対して示すインビトロ抗ウイルス活性の試験を、Ｌｏｈｍａｎｎ他（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０−１１３が基になった細胞ＨＣＶレプリコンシステムにＫｒｉｅｇｅｒ他（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４に記述されたさらなる修飾を受けさせた
システムを用いて実施し、これを実施例章で更に例示する。このモデルは、ＨＣＶにとって完全な感染モデルではないが、現在利用可能な自律的ＨＣＶ ＲＮＡ複製の最も健全で効率の良いモデルであるとして幅広く受け入れられている。この細胞モデルで抗ＨＣＶ活性を示す化合物は、哺乳動物のＨＣＶ感染治療におけるさらなる進展に適した候補品であると見なす。ＨＣＶの機能を特定的に妨害する化合物をＨＣＶレプリコンモデルで細胞障害または細胞増殖抑制効果を及ぼす結果としてＨＣＶ ＲＮＡまたは連鎖レポーター酵素濃度を低下させる化合物と区別することが重要であることは理解されるであろう。細胞の細胞障害、例えば蛍光性酸化還元色素、例えばレザズリンなどを用いたミトコンドリア酵素の活性が基になったそれを評価するに適した検定は本技術分野で公知である。その上、連鎖レポーター遺伝子活性、例えば蛍ルシフェラーゼなどの非選択的阻害を評価するに適した細胞カウンタースクリーン（ｃｏｕｎｔｅｒ ｓｃｒｅｅｎｓ）も存在する。適切な細胞株に発現が構成的活性遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子による安定なトランスフェクションを受けさせることでそれを組み入れることができ、そしてそのような細胞をカウンタースクリーンとして用いて非選択的阻害剤を除去することができる。
【０１８０】
前記式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれか、これらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物は抗ウイルス特性、特に抗ＨＣＶ特性を有することから、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染を被った個体の治療およびそのような感染の予防で用いるに有用である。本発明の化合物は、一般に、ウイルス、特にフラビウイルス、例えばＨＣＶなどに感染した温血動物の治療で用いるに有用であり得る。
【０１８１】
従って、本発明の化合物またはこれらのサブグループのいずれも薬剤として使用可能である。前記薬剤としての使用または治療方法は、ウイルスに感染した被験体またはウイルスに感染し易い被験体にウイルス感染、特にＨＣＶ感染に伴う病気を防除するに有効な量を全身投与することを含んで成る。
【０１８２】
本発明は、また、本化合物またはこれらのサブグループのいずれかをウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療または予防用の薬剤を製造する時に用いることにも関する。
【０１８３】
本発明は、更に、ウイルス、特にＨＣＶに感染したか或はウイルスに感染する危険性のある温血動物を治療する方法にも関し、この方法は、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物を抗ウイルス的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０１８４】
また、以前から公知の抗ＨＣＶ化合物、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよび／またはリバビリンなどと式（Ｉ）で表される化合物の組み合わせも組み合わせ治療における薬剤として使用可能である。用語「組み合わせ治療」は、必須な（ａ）式（Ｉ）で表される化合物および（ｂ）任意の他の抗ＨＣＶ化合物をＨＣＶ感染の治療、特にＨＣＶによる感染の治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含有する製品に関する。
【０１８５】
抗ＨＣＶ化合物には、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ生活環の中の別の標的の阻害剤および免疫調節剤、抗ウイルス剤およびこれらの組み合わせから選択される薬剤が含まれる。
【０１８６】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、これらに限定するものでないが、ＮＭ２８３（バロピシタビン）、Ｒ８０３、ＪＴＫ−１０９、ＪＴＫ−００３、ＨＣＶ−３７１、ＨＣＶ−０８６、ＨＣＶ−７９６およびＲ−１４７９が含まれる。
【０１８７】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）には、これらに限定するものでないが、ＷＯ ０２／１８３６９の化合物（例えば２７３頁の９−２２行および２７４頁の４行から２７６頁の１１行を参照）、ＢＩＬＮ−２０６１、ＶＸ−９５０、ＧＳ−９１３２（ＡＣＨ−８０６）、ＳＣＨ−５０３０３４およびＳＣＨ−６が含まれる。使用可能なさらなる薬剤は、ＷＯ ９８／１７６７９、ＷＯ ００／５６３３１（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ ９８／２２４９６（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ ９９／０７７３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ ２００５／０７３２１６、ＷＯ ２００５０７３１９５（Ｍｅｄｉｖｉｒ）に開示されている薬剤および構造的に同様な薬剤である。
【０１８８】
ＨＣＶ生活環の中の他の標的の阻害剤には、ＮＳ３ヘリカーゼ、メタロプロテアーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤、例えばＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５など、ｓｉＲＮＡ、例えばＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎなど、ベクターがコードする短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＤＮＡザイム、ＨＣＶ特異的リボザイム、例えばヘプタザイム、ＲＰＩ．１３９１９など、侵入阻害剤、例えばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなど、アルファグルコシダーゼ阻害剤、例えばセルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂなど、ＫＰＥ−０２００３００２およびＢＩＶＮ ４０１が含まれる。
【０１８９】
免疫調節剤には、これらに限定するものでないが、天然および組換え型インターフェロンアイソフォーム化合物［α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、ω−インターフェロンなど、例えばＩｎｔｒｏｎ Ａ（商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（商標）、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００（商標）、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ（商標）、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ ＭＰ（商標）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（商標）、ＩＦＮ−ｂｅｔａ（商標）、Ｆｅｒｏｎ（商標）などを包含］、ポリエチレングリコール誘導体化（ＰＥＧ化）インターフェロン化合物、例えばＰＥＧインターフェロン−α−２ａ［Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）］、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ［ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）］、ＰＥＧ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１など、インターフェロン化合物の長期作用製剤および誘導体、例えばアルブミン縮合インターフェロンアルブフェロンαなど、細胞内のインターフェロン合成を刺激する化合物、例えばレシキモドなど、インターロイキン、１型ヘルパーＴ細胞反応の発生を向上させる化合物、例えばＳＣＶ−０７など、ＴＯＬＬ様受容体作動薬、例えばＣｐＧ−１０１０１（アクチロン）、イサトリビンなど、サイモシンα−１、ＡＮＡ−２４５、ＡＮＡ−２４６、二塩酸ヒスタミン、プロパゲルマニウム、テトラクロロデカオキサイド、アンプリゲン、ＩＭＰ−３２１、ＫＲＮ−７０００、抗体、例えばシバシル、ＸＴＬ−６８６５など、および予防用および治療用ワクチン、例えばＩｎｎｏＶａｃ Ｃ、ＨＣＶ Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９などが含まれる。
【０１９０】
他の抗ウイルス薬には、これらに限定するものでないが、リバビリン、アマンタジン、ビラミジン、ニタゾキサニド、テルビブジン、ＮＯＶ−２０５、タリバビリン、内部リボソーム侵入の阻害剤、幅広いスペクトルのウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤［例えば米国特許第５，８０７，８７６号、米国特許第６，４９８，１７８号、米国特許第６，３４４，４６５号、米国特許第６，０５４，４７２号、ＷＯ ９７／４００２８、ＷＯ ９８／４０３８１、ＷＯ ００／５６３３１の化合物、およびミコフェノール酸およびこれの誘導体が含まれ、それには、これらに限定するものでないが、ＶＸ−９５０、メリメポジブ（ＶＸ−４９７）、ＶＸ−１４８および／またはＶＸ−９４４が含まれる］または前記のいずれかの組み合わせが含まれる。
【０１９１】
従って、ＨＣＶ感染を防除または治療する目的で、前記式（Ｉ）で表される化合物を例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよび／また
はリバビリンばかりでなくＨＣＶエピトープを標的にする抗体が基になった治療薬、低分子干渉ＲＮＡ（Ｓｉ ＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、低分子拮抗薬（例えばＮＳ３プロテアーゼの）、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼなどと組み合わせて共投与してもよい。
【０１９２】
従って、本発明は、ＨＣＶウイルスに感染した哺乳動物におけるＨＣＶ活性を抑制するに有用な薬剤を製造する目的でこの上で定義した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを用いることに関し、ここでは、前記薬剤を組み合わせ治療で用い、この組み合わせ治療に好適には式（Ｉ）で表される化合物および別のＨＣＶ阻害剤化合物、例えば（ＰＥＧ化）ＩＦＮ−αおよび／またはリバビリンなどを含める。
【０１９３】
更に別の面では、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物と抗ＨＩＶ化合物の組み合わせを提供する。後者は好適には生物学的利用能を向上させる薬剤代謝および／または薬物動態に対して肯定的な効果を有するＨＩＶ阻害剤である。そのようなＨＩＶ阻害剤の一例はリトナビルである。
【０１９４】
このように、本発明は、更に、（ａ）式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩および（ｂ）リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を含有して成る組み合わせも提供する。
【０１９５】
リトナビル化合物およびこれの製薬学的に受け入れられる塩およびそれの製造方法がＷＯ ９４／１４４３６に記述されている。リトナビルの好適な投薬形態物に関しては、米国特許第６，０３７，１５７号およびこれに引用されている資料、米国特許第５，４８４，８０１号、米国特許第０８／４０２，６９０号およびＷＯ ９５／０７６９６およびＷＯ ９５／０９６１４を参照のこと。リトナビルは下記の式：
【０１９６】
【化３２】
【０１９７】
で表される。
【０１９８】
さらなる態様では、（ａ）式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩および（ｂ）リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を含有して成る組み合わせに、更に、本明細書に記述した如き化合物から選択した追加的抗ＨＣＶ化合物も含有させる。
【０１９９】
本発明の１つの態様では、本明細書に記述する如き組み合わせを製造する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩とリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を組み合わせる段階を含んで成る。本発明の代替態様では、その組み合わせに本明細書に記述する如き１種以上の追加的薬剤を含める方法を提供する。
【０２００】
本発明の組み合わせは薬剤として使用可能である。前記薬剤としての使用または治療方法は、ＨＣＶに感染した被験体にＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスおよびペスチウイルスに関連した状態を防除するに有効な量を全身投与することを含んで成る。従って、本発明の組み合わせは、哺乳動物における感染またはＨＣＶ感染に伴う病気を治療、予防または防除、特にＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスおよびペスチウイルスに関連した状態を治療するに有用な薬剤を製造する時に使用可能である。
【０２０１】
本発明の１つの態様では、本明細書に記述する態様の中のいずれか１つに従う組み合わせおよび製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有して成る製薬学的組成物を提供する。特に、本発明は、（ａ）式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で含有し、（ｂ）リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で含有しかつ（ｃ）製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有して成る製薬学的組成物を提供する。場合により、前記製薬学的組成物に、更に、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ生活環の中の別の標的の阻害剤および免疫調節剤、抗ウイルス薬およびこれらの組み合わせから選択した追加的薬剤を含有させることも可能である。
【０２０２】
そのような組成物は適切な製薬学的投薬形態物、例えばこの上に記述した投薬形態物に調製可能である。有効成分の各々を個別に調製しそしてその調製物を一緒に投与してもよいか、或は両方および必要ならばさらなる有効成分を含有させておいた１種類の調製物を提供することも可能である。
【０２０３】
本明細書で用いる如き用語「組成物」は、これに指定成分を含有して成る製品ばかりでなく指定成分を組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【０２０４】
１つの態様では、本明細書に示す組み合わせの調製をまたＨＩＶ治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として実施することも可能である。そのような場合には、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを他の製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有する製薬学的組成物の中に調合し、そしてリトナビルを他の製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有する製薬学的組成物の中に個別に調合する。便利には、その個別の２種類の製薬学的組成物を同時、個別または逐次的に用いるためのキットの一部としてもよい。
【０２０５】
従って、本発明の組み合わせに含める個々の成分を治療過程中のいろいろな時間に個別に投与してもよいか、或は分割した形態または単一の組み合わせ形態で同時に投与することも可能である。従って、本発明はそのような同時または交互治療のあらゆる療法を包含すると理解されるべきであり、用語「投与」は相当する様式で解釈されるべきである。好適な態様では、個別の投薬形態物をほぼ同時に投与する。
【０２０６】
１つの態様では、本発明の組み合わせに含有させるリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩の量を式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の生物学的利用能が前記式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤を単独で投与した時の生物学的利用能に比べて臨床的に向上するに充分な量にする。
【０２０７】
別の態様では、本発明の組み合わせに含有させるリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩の量を式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が示す薬物動態変項の中の少なくとも１つ［ｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間のＡＵＣまたは２４時間のＡＵＣから選択］を前記式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤を単独で投与した時の前記少なくとも１つの薬物動態変項に比
べて向上させるに充分な量にする。
【０２０８】
さらなる態様は、ＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の生物学的利用能を向上させる方法に関し、この方法は、前記組み合わせの各成分を治療的に有効な量で含有して成る本明細書に定義する如き組み合わせを前記向上を必要としている個体に投与することを含んで成る。
【０２０９】
さらなる態様において、本発明は、リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が示す薬物動態変項の中の少なくとも１つ［ｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間のＡＵＣまたは２４時間のＡＵＣから選択］を向上させる薬剤として用いることに関するが、但し前記使用がヒトまたは動物の体の中で実施したものでないことを条件とする。
【０２１０】
本明細書で用いる如き用語「個体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
【０２１１】
生物学的利用能は、投与した１回分が全身循環に到達する分率であるとして定義する。ｔ１／２は、半減期または血漿中濃度が元々の値の半分にまで降下するに要する時間を表す。Ｃｓｓは定常状態の濃度、即ち薬剤投入速度が消失速度と等しい時の濃度である。Ｃｍｉｎは、投薬間隔中に測定した最低（最小限）濃度であると定義する。Ｃｍａｘは、投薬間隔中に測定した最高（最大限）濃度を表す。ＡＵＣは、示した時間の間の血漿中濃度−時間曲線の下の面積であるとして定義する。
【０２１２】
本発明の組み合わせはヒトに前記組み合わせに含める各成分に特定した投薬量の範囲で投与可能である。前記組み合わせに含める成分を一緒または個別に投与してもよい。式（Ｉ）で表されるＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれのサブグループのいずれかとリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩もしくはエステルの１日当たりの投薬レベルは０．０２から５．０グラムの桁であってもよい。
【０２１３】
式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルを組み合わせて投与する場合、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルの重量比を適切には約４０：１から約１：１５、または約３０：１から約１：１５、または約１５：１から約１：１５、典型的には約１０：１から約１：１０、より典型的には約８：１から約１：８の範囲内にする。また、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルの重量比を約６：１から約１：６、または約４：１から約１：４、または約３：１から約１：３、または約２：１から約１：２、または約１．５：１から約１：１．５の範囲にするのも有効である。１つの面では、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の重量をリトナビルの重量と等しいか或はそれ以上にし、この場合、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルの重量比を適切には約１：１から約１５：１、典型的には約１：１から約１０：１、より典型的には約１：１から約８：１の範囲内にする。また、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルの重量比を約１：１から約６：１、または約１：１から約５：１、または約１：１から約４：１、または約３：２から約３：１、または約１：１から約２：１、または約１：１から約１．５：１の範囲にするのも有効である。
【０２１４】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、本発明に照らして、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または成分または薬剤が組織、系、動物またはヒトに生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。本発明は２種以上の薬剤を含有して成る組み合わせを言及することから、「治療的に有効な量」は、その組み合わせ効果によって所望の生物学的もしくは医薬的反応が引き出されるように前記薬剤を一緒にした量である。例えば、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物および（ｂ）リトナビルを含有して成る組成物の治療的に有効な量は、式（Ｉ）で表される化合物とリトナビルが一緒になって治療的に有効な組み合わせ効果をもたらす時のそれらの量であろう。
【０２１５】
１日当たりに有効な抗ウイルス量は一般に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから５００ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから５０ｍｇであろうと考えている。必要な投薬量をその日全体に渡って適切な間隔で１回、２回、３回、４回またはそれ以上に分けた（サブ−）ドースとして投与するのも適切であり得る。そのような（サブ−）ドースは単位投薬形態物、例えば単位投薬形態物当たりの有効成分含有量が１から１０００ｍｇ、特に５から２００ｍｇの形態物として調合可能である。
【０２１６】
正確な投薬量および投与頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、疾患の度合および一般的身体状態ばかりでなく個体が受けている可能性がある他の医療に依存する。更に、治療すべき被験体の反応に応じかつ／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて前記１日当たりの有効量を少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。従って、本明細書の上に挙げた１日当たりの有効量の範囲は単に指針である。
【０２１７】
１つの態様に従い、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルを好適には経口で日に１回または２回共投与してもよく、この場合、１回分当たりの式（Ｉ）で表される化合物の量を約１から約２５００ｍｇにし、そして１回分当たりのリトナビルの量を１から約２５００ｍｇにする。別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約５０から約１５００ｍｇでリトナビルの量が約５０から約１５００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約１００から約１０００ｍｇでリトナビルの量が約１００から約８００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約１５０から約８００ｍｇでリトナビルの量が約１００から約６００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約２００から約６００ｍｇでリトナビルの量が約１００から約４００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約２００から約６００ｍｇでリトナビルの量が約２０から約３００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約１００から約４００ｍｇでリトナビルの量が約４０から約１００ｍｇになるようにする。
【０２１８】
日に１回もしくは２回投与する場合の式（Ｉ）で表される化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の典型的な組み合わせには下記が含まれる：５０／１００，１００／１００，１５０／１００，２００／１００，２５０／１００，３００／１００，３５０／１００，４００／１００，４５０／１００，５０／１３３，１００／１３３，１５０／１３３，２００／１３３，２５０／１３３，３００／１３３，５０／１５０，１００／１５０，１５０／１５０，２００／１５０，２５０／１５０，５０／２００，１００／２００，１５０／２００，２００／２００，２５０／２００，３００／２００，５０／３００，８０／３００，１５０／３００，２００／３００，２５０／３００，３００／３００，２００／６００，４００／６００，６００／６００，８００／６００，１０００／６００，２００／６６６，４００／６６６，６００／６６６，８００／６６６，１０００／６６６，１２００／６６６，２００／８００，４００／８００，６００／８００，８００／８００，１０００／８００，１２００／８００，２００／１２００，４００／１２００，６００／１２００，８００／１２００，１０００／１２００および１２００／１２００。日に１回もしくは２回投与する場合の式（Ｉ）で表される化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の他の典型的な組み合わせには下記が含まれる：１２００／４００，８００／４００，６００／４００，４００／２００，６００／２００，６００／１００，５００／１００，４００／５０，３００／５０および２００／５０。
【０２１９】
本発明の１つの態様では、ＨＣＶ感染の治療またはＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼの阻害に有効な組成物［この組成物は式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかまたは本明細書に記述する如き組み合わせを含有して成る］および前記組成物をＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療で用いることができることを示すラベルが含まれている包装材を含有して成る製品を提供する。
【０２２０】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかまたは式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩とリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を組み合わせた本発明に従う組み合わせが潜在的薬剤がＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼの阻害、ＨＣＶ増殖の阻害または両方の阻害をもたらし得るか否かを決定する試験または検定における標準または試薬として用いるに有効な量で入っているキットまたは容器に関する。本発明のこの面は薬剤研究プログラムで使用可能である。
【０２２１】
本発明の化合物および組み合わせは高処理量標的−分析物検定、例えば前記組み合わせがＨＣＶ治療で示す効力を測定するための検定などで使用可能である。
【０２２２】
［実施例］
以下の実施例は本発明を例示することを意図したものであり、本発明を限定するものでない。
【実施例１】
【０２２３】
Ｎ−［１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−（シクロプロピル）スルホンアミド［特定の立体化学は以下の化合物（９）に示す通りである］の調製
段階Ａ
【０２２４】
【化３３】
【０２２５】
２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−オール（１、３．６ｇ）をオキシ塩化燐（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１００℃に４０分間加熱した（反応をＬＣ−ＭＳで監視した）。次に、その反応物を室温に冷却した後、余分なオキシ塩化燐を蒸発させた。残存する油を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分離させた後、ジエチルエーテル（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションで濃縮した後、シ
リカの短い詰め物に通す（ヘキサン）ことで所望生成物２を白色の粉末として３．６ｇ（６２％）得た。
段階Ｂ
【０２２６】
【化３４】
【０２２７】
Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリン（特定の立体化学はこの上の式に示した通りである）（２．６ｇ、１１．２ミリモル）をＤＭＳＯ（８０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにカリウムｔ−ブトキサイド（３．８ｇ、３当量）を加えた。撹拌を約１時間実施した後、４−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン（２、３．６ｇ、１１．２ミリモル）を加えて、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、その反応混合物を水（３５０ｍＬ）で希釈した後、１ＮのＨＣｌで中和した。その結果として生じた懸濁液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過そしてロータリーエバポレーションによる濃縮に続いて高真空下で一晩乾燥させることで所望生成物３を３．６ｇ（６２％）得た：ＨＰＬＣによる純度＞９５％、ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ
【０２２８】
【化３５】
【０２２９】
酸３（３．６ｇ、７ミリモル）を１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの塩酸塩（特定の立体化学はこの上の式に示した通りである）（１．４７ｇ、７．６ミリモル）と混合した後、ＤＭＦに溶解させた。その反応混合物をアルゴンでフラッシュ洗浄し、氷浴の中で冷却した後、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）を一度に加えた。次に、その反応混合物を０℃で１０−１５分間撹拌した後、アルゴン下０℃でＨＡＴＵ（２．９３ｇ、７．７ミリモル）を一度に加えた。０℃で４０分（反応をＬＣ−ＭＳで監視）後の反応混合物にロータリーエバポレーションを用いた濃縮を受けさせ（完全には乾固させない）た後、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液と混合し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、ロータリーエバポレーションで濃縮した。シリカ使用カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）に続くＹＭＣシリカ（２００ｇ、ヘキサン／ＥＡを３：２から２：３に至らせる勾配）使用カラムクロマトグラフィーによる精製で目標の生成物４を白色の粉末として３．８１ｇ（８４％）得た。
段階Ｄ
【０２３０】
【化３６】
【０２３１】
４（３．８１ｇ、５．８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で約１．５時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）の間で分離させた。そのジエチルエーテル層を一緒にし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させることで目標の生成物５を３．１３ｇ（９８．３％）得た：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ
【０２３２】
【化３７】
【０２３３】
５（１．４ｇ、２．５ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＨＣＯ３（１．０ｇ）を加えた。次に、アルゴン下０℃でホスゲン（５ｍＬ、トルエン中１．９Ｍ）を加えた。その結果として生じた懸濁液を室温で４０分間撹拌した（ＬＣ−ＭＳで監視）。次に、その反応混合物を濾過した後、ＴＨＦ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。その濾液をロータリーエバポレーションで濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に再溶解させた。ＮａＨＣＯ３（１．０ｇ）およびＮ−メチルヘプト−６−エニルアミン（１．５ｇ、１３ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濾過した。シリカゲル使用クロマトグラフィー（エーテル）による精製で目標の生成物６を１．４２ｇ（８４％）得た：ｍ／ｚ＝６９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ
【０２３４】
【化３８】
【０２３５】
６（１．４２ｇ、２ミリモル）を無水ジクロロエタンに入れることで生じさせた溶液（９００ｍＬ、０．００２３Ｍの溶液）にアルゴンを約１５分間吹き込んだ。次に、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代触媒（１２０ｍｇ、１２モル％）を加えた後、その反応混合物を撹拌下でアルゴンをゆっくり流しながら還流に１６時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、この混合物にＭＰ−ＴＭＴパラジウム捕捉剤（約２００ｍｇ）を加えた。２．５時間後に前記捕捉剤を濾過で取り出した後、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その得た溶液にロータリーエバポレーションを用いた濃縮を受けさせた。その残留物をＹＭＣシリカ使用カラムクロマトグラフィー（１００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１：１）で精製することで目標の生成物７を８０６ｍｇ（５７％）得た：ｍ／ｚ＝６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｇ
【０２３６】
【化３９】
【０２３７】
大員環式エステル７（８０６ｍｇ、２．１ミリモル）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）とメタノール（６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水酸化リチウム（３００ｍｇ）を水（６ｍＬ）に入れて加えた。５０℃で１時間後に体積を蒸発で半分にまで小さくした後、水（３０ｍＬ）を加えた。酸性化（ｐＨ＝２）に続いてクロロホルムによる抽出を実施することで目標の生成物８を白色粉末として７６０ｍｇ得た：ｍ／ｚ＝６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｈ
【０２３８】
【化４０】
【０２３９】
酸８（７６０ｍｇ、１．２ミリモル）とＣＤＩ（３８９ｍｇ、２．４ミリモル、２当量）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下で還流に２時間加熱した。場合により、必要ならば、アザラクトン誘導体を単離してもよい。その反応混合物を室温に冷却した後、ＷＯ ０３／０５３３４９に記述されているようにして調製したスルホンアミド（４３６ｍｇ、３．６ミリモル、３当量）とＤＢＵ（０．５ｍＬ、３ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を加えた。その結果として生じた溶液を５５℃に１８時間加熱した（ＬＣ−ＭＳで監視）。次に、その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、その残留物をＥｔＯＡｃと水（ｐＨをＨＣｌで３．０に調整）の間で分離させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを１：１）で精製することで目標の生成物を３８０ｍｇ得たが、これには出発スルホンアミドが２０％に及んで混入していた（ＮＭＲで測定）。この材料を予充填カラム使用カラムクロマトグラフィー（エーテルからエーテル／ＴＨＦが３：１に至らせる勾配）で精製した。カラムクロマトグラフィー（５０ｇのＹＭＣシリカ、エーテルに続いてエーテル−メタノールを９：１）による３番目の精製で表題の化合物を若干黄色の粉末として１７６ｍｇ得て、これを調製用ＨＰＬＣで更に精製することで表題の生成物を黄色がかった粉末として５５ｍｇ得た：ｍ／ｚ＝７３７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＮＭＲデータ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１３Ｃ，δ６．３，６．５，６．９，２２．０，２２．７，２２．８，２５．４，２６．７，２８．６，２９．１，２９．７，３１．３，３２．７，３４．７，３８．４，４５．３，５１．８，５５．８，６０．１，７７．０，９６．７，１０７．５，１１４．７，１１６．５，１１９．４，１２３．２，１２５．８，１３６．４，１５１．４，１５３．１，１５７．７，１６０．２，１６１．８，１６５．５，１６８．２，１６８．７，１７８．２。
【実施例２】
【０２４０】
Ｎ−［１７−（２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド［特定の立体化学は以下の化合物（１６）に示す通りである］の合成
手順Ａ：
【０２４１】
【化４１】
【０２４２】
段階Ａ
ＢＯＣ−４−ヒドロキシプロリン（特定の立体化学はこの上の式に示した通りである）（２．５９ｇ、１１．２ミリモル）をＤＭＳＯ（８０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにカリウムｔ−ブトキサイド（３．７７ｇ、３３．６ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１時間実施した後、塩化キノリン２（３．５７ｇ、１１．２ミリモル）を加えて、その溶液を室温で一晩撹拌した。その混合物をＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した後、１ＭのＨＣｌで酸性にすることでｐＨを約３にした。その結果として生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発を実施することで化合物１０（３．６０ｇ、６２％）を得た。
段階Ｂ
【０２４３】
【化４２】
【０２４４】
化合物１０（３．６０ｇ、７．０２ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。次に、１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの塩酸塩（１．４７ｇ、７．６８ミリモル）を加え、その反応混合物をアルゴンでフラッシュ洗浄した後、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．００ｍＬ、１７．２ミリモル）およびＨＡＴＵ（２．９３ｇ、７．６６ミリモル）を加えた後の反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。その溶液に蒸発を受けさせ、それを飽和ＮａＨＣＯ３と混合した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃを３：２→ヘキサン／ＥｔＯＡｃを２：３）で化合物１１を白色の粉末として得た（３．８１ｇ、８４％）。
段階Ｃ
【０２４５】
【化４３】
【０２４６】
１１（３．８１ｇ、５．８６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とＴＦＡ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１．５時間撹拌した。次に、揮発物を蒸発させた。その得た油に飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加えた後、そのスラリーにジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させることで化合物１２を得た（３．１３ｇ、９８％）。
段階Ｄ
【０２４７】
【化４４】
【０２４８】
化合物１２（１．４１ｇ、２．５６ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＨＣＯ３（テーブルスプーン４杯）およびホスゲンをトルエンに入れて加えた（１．９３Ｍ、４．０ｍＬ、７．７ミリモル）。その混合物を室温で１時間激しく撹拌した後、濾過しそして蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＨＣＯ３（テーブルスプーン３杯）および塩酸ヘキソ−５−エニル−メチルアミン（７７０ｍｇ、５．１５ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濾過し、シリカを約３ｇ加えた後、そのスラリーに蒸発乾固を受けさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル→ジエチルエーテル中３％のメタノール）で化合物１３を若干黄色の粉末として得た（１．５７ｇ、８９％）。
段階Ｅ
【０２４９】
【化４５】
【０２５０】
化合物１３（１．５３ｇ、２．１８ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１．５０Ｌ）に溶解させた後、その溶液にＮ２を用いた脱気を受けさせた。Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代触媒（９５ｍｇ、０．１６ミリモル）を加えた後、その混合物をＮ２下で一晩還流させた。その溶液を６０℃に冷却した後、捕捉剤であるＭＰ−ＴＭＴをテーブルスプーン１杯の量で加えた。その反応混合物を３時間撹拌し（その間に室温に冷却し）、濾過した後、蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、シリカを約３ｇ加えた後、そのスラリーに蒸発乾固を受けさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル→ジエチルエーテル中３％のメタノール）で化合物１４を白色の角柱として得た（１．０９ｇ、７４％）。
段階Ｆ
【０２５１】
【化４６】
【０２５２】
化合物１４（１．００ｇ、１．５１ミリモル）を２：１：１のＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１５．１ｍＬ、１５．１ミリモル）を室温で１０分かけて滴下した後、その結果として得た反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その溶液を１ＭのＨＣｌで酸性にしてｐＨを約１にした後、濃縮をＴＨＦおよびメタノールのほとんど全部が除去されるまで実施した。その結果として生じたスラリーにＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を４回受けさせ、その有機層を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで化合物１５を若干黄色の粉末として得た（９６０ｍｇ、１００％）。
段階Ｇ
【０２５３】
【化４７】
【０２５４】
化合物１５（９６０ｍｇ、１．５１ミリモル）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下に置いた後、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（５１０ｍｇ、３．１４ミリモル）を加えた。その混合物をＮ２下で１時間還流させた後、室温にした。場合により、必要ならば、アザラクトン誘導体を単離してもよい。シクロプロピルスルホンアミド（５５０ｍｇ、４．５４ミリモル）およびＤＢＵ（５３０μＬ、５４０ｍｇ、３．５４ミリモル）を加えた後、その溶液をＮ２下５５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残存する粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。シリカを約３ｇ加えた後、そのスラリーに蒸発乾固を受けさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル→ジエチルエーテル中５％のメタノール）で化合物１６を白色の粉末として得た（９６０ｍｇ、８６％）。
手順Ｂ：酸１５の代替合成
段階Ａ
【０２５５】
【化４８】
【０２５６】
Ｂｏｃ保護４−ヒドロキシプロリン（１０．２ｇ、４４．１ミリモル）とＨＡＴＵ（１８．７ｇ、４９．２ミリモル）と前記シクロプロピルエステル（９．３１ｇ、４８．６ミリモル）（両方の特定の立体化学はこの上の式に示した通りである）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３０．０ｍＬ、１７２ミリモル）を加えた。その溶液を室温に温めて一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（〜８０ｍＬ）を加え、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、クエン酸、Ｈ２Ｏそして食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。シリカを約３０ｇ加えた後、そのスラリーに蒸発乾固を受けさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル→ジエチルエーテル中７％のメタノール）による精製で化合物１７を白色の粉末として得た（１３．０ｇ、８０％）。
段階Ｂ
【０２５７】
【化４９】
【０２５８】
化合物１７（８．１１ｇ、２２．０ミリモル）とｐ−ニトロ安息香酸（５．５１ｇ、３３．０ミリモル）とＰｈ３Ｐ（８．６６ｇ、３３．０ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。その溶液を０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（６．５０ｍＬ、３３．０ミリモル）を滴下した。その反応混合物を室温に温めて一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）を加えた後の混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を数回受けさせた。その有機層を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、シリカを約４０ｇ加え、そのスラリーに蒸発乾固を受けさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ジエチルエーテルを２：１→ペンタン／ジエチルエーテルを１：２→ジエチルエーテル中２％のメタノール）による精製でＢｏｃ保護中間体を白色粉末として得た（９．５０ｇ、８３％）。この中間体（９．５０ｇ、１８．４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（６６ｍＬ）に溶解させた後、その溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（３３ｍＬ）を滴下した後の混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた後、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５０Ｍ）をｐＨが約８に到達するまで加えた。分離を起こさせた後、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして蒸発させることで化合物１８を若干黄色の粉末として得た（７．６８ｇ、８３％）。
段階Ｃ
【０２５９】
【化５０】
【０２６０】
化合物１８（６．９０ｇ、１６．５ミリモル）をＴＨＦ（２４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＨＣＯ３（テーブルスプーン１５杯）およびホスゲンをトルエンに入れて加えた（１．９３Ｍ、１８．０ｍＬ、３４．７ミリモル）。その混合物を室温で１時間激しく撹拌した後、濾過しそして蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＨＣＯ３（テーブルスプーン１５杯）および塩酸ヘキソ−５−エニル−メチルアミン（５．５０ｇ、３３．４ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濾過し、シリカを約１７ｇ加えた後、そのスラリーに蒸発乾固を受けさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル→ジエチルエーテル
中３％のメタノール）で化合物１９を白色の粉末として得た（８．００ｇ、８７％）。
段階Ｄ
【０２６１】
【化５１】
【０２６２】
化合物１９（１．６１ｇ、２．９０ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１．５０Ｌ）に溶解させた後、その溶液にＮ２を用いた脱気を受けさせた。Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代触媒（１２５ｍｇ、０．２１ミリモル）を加えた後、その混合物をＮ２下で一晩還流させた。その溶液を６０℃に冷却した後、捕捉剤であるＭＰ−ＴＭＴをテーブルスプーン１杯の量で加えた。その反応混合物を３時間撹拌し（その間に室温に冷却し）、濾過した後、蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、シリカを約３ｇ加えた後、そのスラリーに蒸発乾固を受けさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル→ジエチルエーテル中３％のメタノール）で化合物２０を灰色がかった粉末して得た（１．１３ｇ、７４％）。
段階Ｅ
【０２６３】
【化５２】
【０２６４】
化合物２０（２００ｍｇ、０．３８ミリモル）をＴＨＦ／メタノール／水の混合物（２：１：１、２０ｍＬ）に溶解させた後、氷浴の中に置いて冷却した。ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１．９ｍｌ、１．９ミリモル）をゆっくり加えた。その混合物を０℃で４時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで中性にしそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏそして食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）そして蒸発を実施した後、残存する粗生成物をフラッシュカラムクロライド（ＣＨ２Ｃｌ２中２％のメタノール→ＣＨ２Ｃｌ２中４％のメタノール）で精製することで化合物２１を灰色がかった粉末として得た（１１５ｍｇ、８０％）。
段階Ｆ
【０２６５】
【化５３】
【０２６６】
化合物２１（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）とＰｈ３Ｐ（１００ｍｇ、０．３８ミリモル）と２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−オール（１）（１１７ｍｇ、０．３９ミリモル）をＴＨＦ（１０−１５ｍＬ）に入れて混合した後、そのスラリーを氷浴の中に置いて０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（７７μＬ、０．３９ミリモル）を滴下した。次に、前記氷浴を取り外した後、その混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その粗生成物を２：１：１のＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、３．８０ｍＬ、３．８０ミリモル）を加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加して体積を２倍にした後のスラリーにジエチルエーテルを用いた抽出を受けさせた。その水相を１ＭのＨＣｌで酸性にしてｐＨを約１にした後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。そのＣＨ２Ｃｌ２相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル中２％のメタノールを過剰量のキノリン１が溶出するまでそして次にＣＨ２Ｃｌ２中１０％のメタノール）で所望生成物を得ることで化合物１５を得た（７１ｍｇ、４２％）。
【実施例３】
【０２６７】
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド［特定の立体化学は以下の化合物（２６）に示す通りである］の調製
【０２６８】
【化５４】
【０２６９】
段階Ａ：
１−（｛１−［ヘキソ−５−エニル−（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−４−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル［特定の立体化学は以下の化合物（２２）に示す通りである］の調製
【０２７０】
【化５５】
【０２７１】
実施例１の段階Ｄで調製した化合物５（１．９７ｇ、３．５８ミリモル）を約２００ｍｇのＮａＨＣＯ３（小さいスプーン２杯）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）と混合した。この反応混合物にトルエン中１．９Ｍのホスゲンを３ｍｌ加えた後、その反応混合物を室温で約１．５時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳで監視した。出発材料が消失しそしてクロロカルボニル中間体のピークが生じた（ＬＣ−ＭＳデータに従い＞９０％）。その反応混合物を濾過した後、ロータリーエバポレーションで濃縮した。次に、それをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、ヘキソ−５−エニル−（ｐ−メトキシ−ベンジル）アミン（０．９ｇ）を１００−１５０ｍｇ（スプーン１杯）のＮａＨＣＯ３と一緒に加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濾過しそしてシリカ使用カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することで高純度の表題化合物２２を得た（１．４２ｇ、８４％）。ＭＳ（Ｍ＋）７９７。
【０２７２】
段階Ｂ
１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−（４−メトキシベンジル）−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル［特定の立体化学は以下の化合物（２３）に示す通りである］の調製
【０２７３】
【化５６】
【０２７４】
段階Ａで調製したままの化合物２２（１．６８ｇ、２．１ミリモル）を無水ジクロロエタン（ＣａＨ上で蒸留、約８００ｍｌ）に溶解させた後、アルゴンを約１０分間吹き込んだ。次に、その溶液にＨｏｖｅｙｄａの第一世代触媒（８８ｍｇ、７モル％）を加えた後、その反応混合物を撹拌しながらアルゴンをゆっくり流し込みつつ１００℃に１６時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、ＭＰ−ＴＭＴパラジウム捕捉剤（約１００ｍｇ）を加えて、その混合物を２．５時間撹拌した。前記捕捉剤を濾過で取り出した後、１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その得た溶液をロータリーエバポレーションで濃縮した後、高真空下で乾燥させることで表題の化合物を得た（ｍ／ｚ＝５９９、（Ｍ＋Ｈ）＋）、ＨＰＬＣ純度７９％（ダイオードアレイ）、９５％（ＥＬＳＤ）。収率６３％。
【０２７５】
段階Ｃ
１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−（４−メトキシベンジル）−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸［特定の立体化学は以下の化合物（２４）に示す通りである］の調製
【０２７６】
【化５７】
【０２７７】
段階Ｂで調製したままの化合物２３（９１０ｍｇ、１．２ミリモル）を３０ｍＬのＴＨＦと１５ｍＬのメタノールと１５ｍＬのＨ２Ｏに溶解させた。その溶液に１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。その反応物を５０℃で２時間撹拌することで出発材料を全
部反応させた（ＬＣ−ＭＳで検査）。その反応混合物をクエン酸で酸性にし、クロロホルム（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した後、食塩水で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンが２：１の勾配から出発した勾配）で精製することで表題の化合物（２４）を若干黄色の固体として得た（８６４ｍｇ）。ＨＰＬＣ純度９６％。
【０２７８】
段階Ｄ
シクロプロパンスルホン酸［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−（４−メチルベンジル）−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド［特定の立体化学は以下の化合物（２５）に示す通りである］の調製
【０２７９】
【化５８】
【０２８０】
化合物２４（５０ｍｇ、０．０６８ミリモル、１当量）をＣＤＩ（４４ｍｇ、３当量）と混合した後、２ｍｌのマイクロ波瓶の中でＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。蓋を取り付けた後の瓶をアルゴンでフラッシュ洗浄した。マイクロ波による活性化を１００℃で１２分間実施した（通常；予備撹拌無し）。反応をＬＣ−ＭＳで検査した（活性中間体への変換率１００％−質量は基質のそれより小さい：Ｍ＋−１６）。場合により、必要ならば、アザラクトン誘導体を単離してもよい。別の瓶の中でシクロプロピルスルホンアミド（４９ｍｇ、４当量）をＴＨＦと混合した後、ＤＢＵ（６０μｌ、４当量）を加えた。活性化が完了した後の混合物をシリンジで前記反応用瓶に加えた。その反応混合物をマイクロ波で１００℃に１時間加熱した。その反応混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水と混合した後、３ＭのＨＣｌを１滴加えた。その水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去し、ロータリーエバポレーションを用いた濃縮を実施した後、その粗生成物をＹＭＣシリカ使用カラムクロマトグラフィー（〜７０ｍｇ、酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７、出発スルホンアミド０．６）で精製した。所望生成物が入っている画分を一緒にした後、ロータリーエバポレーションで濃縮することで純度が８６％の表題化合物２５を得た（８３ｍｇ、９８％の収率）。この化合物を追加的精製無しに次の段階で用いた。
【０２８１】
段階Ｅ
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−
アミド［特定の立体化学は以下の化合物（２６）に示す通りである］の調製
【０２８２】
【化５９】
【０２８３】
化合物２５（６５ｍｇ、０．０７７ミリモル）を４ｍＬのＤＣＭに溶解させた。ＴＦＡを２ｍＬ加えた後、その溶液を２０分間撹拌した。その反応混合物を分液漏斗の中にＮａＨＣＯ３およびＣＨＣｌ３と一緒に注ぎ込んだ。ＣＨＣｌ３（３ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出そしてＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水を用いた洗浄を実施した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、ロータリーエバポレーションで濃縮した。その粗生成物をＹＭＣシリカ使用フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、ジエチルエーテル）で精製することで生成物２６を白色の固体として得た（２５ｍｇ、４５％の収率）。
【実施例４】
【０２８４】
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド［特定の立体化学は以下の化合物（２８）に示す通りである］の調製
【０２８５】
【化６０】
【０２８６】
段階Ａ：
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−（４−メチルベンジル）
−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド［特定の立体化学は以下の化合物（２７）に示す通りである］の調製
【０２８７】
【化６１】
【０２８８】
シクロプロピルスルホンアミドの代わりに１−メチル−シクロプロピルスルホンアミド（ＷＯ２００４／０４３３３９に記述されているようにして調製）を用いる以外は実施例３の段階Ｄに記述した手順に従うことで、シリカ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジエチルエーテル）で精製した後に表題化合物（２７）を白色の固体として得た（２４．５ｍｇ、４３％）。
【０２８９】
段階Ｂ
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド［特定の立体化学は以下の化合物（２８）に示す通りである］の調製
【０２９０】
【化６２】
【０２９１】
化合物２７（２０ｍｇ、０．０２３ミリモル）を３ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、ＴＦＡを１ｍｌ加えた後、その反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ＨＰＬＣは出発材料が存在しないことを示していた。その反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）を加えた後、その結果として得た混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、ロータリーエバポレーションで濃
縮した。その結果として得た油をＹＭＣシリカ使用カラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ジエチルエーテル）で精製することで表題の化合物（２８）を白色の粉末として得た（１４．７ｍｇ、８５％）。ＨＰＬＣ純度＞９５％。
【実施例５】
【０２９２】
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド［特定の立体化学は以下の化合物（３３）に示す通りである］の調製
【０２９３】
【化６３】
【０２９４】
段階Ａ：
１−［［１−［ヘプト−６−エニル−（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−４−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル［特定の立体化学は以下の化合物（２９）に示す通りである］の調製
【０２９５】
【化６４】
【０２９６】
ヘキソ−５−エニル−（ｐ−メトキシベンジル）−アミンの代わりにヘプト−６−エニル−（ｐ−メトキシベンジル）−アミンを用いる以外は実施例３の段階Ａに記述した手順に従うことで、表題化合物２９を調製した。
【０２９７】
段階Ｂ
１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１４−（４−メトキシベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６
−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル［特定の立体化学は以下の化合物（３０）に示す通りである］の調製
【０２９８】
【化６５】
【０２９９】
段階Ａで得た化合物（２９）に実施例３の段階Ｂに記述した手順に従う処理を受けさせることで、表題化合物（３０）を得た。
【０３００】
段階Ｃ
１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１４−（４−メトキシベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸［特定の立体化学は以下の化合物（３１）に示す通りである］の調製
【０３０１】
【化６６】
【０３０２】
段階Ｂで得た化合物（３０）に実施例３の段階Ｃに記述した手順に従う処理を受けさせることで、表題化合物（３１）を得た。
【０３０３】
段階Ｄ：
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１４−（４−メトキシベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド［特定の立体化学は以下の化合物
（３２）に示す通りである］の調製
【０３０４】
【化６７】
【０３０５】
前記段階Ｃで得た化合物（３１）に処理をＤＢＵの代わりにＬｉＨＭＤＳ（４当量、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を塩基として用いる以外は実施例３の段階Ｄに記述した手順に従って受けさせた。室温で２時間後に反応が完了した。シリカ使用カラムクロマトグラフィーによる精製で表題の化合物（３２）を白色の固体として得て、それを追加的精製無しに次の段階で用いた。
【０３０６】
段階Ｅ：
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド［特定の立体化学は以下の化合物（３３）に示す通りである］の調製
【０３０７】
【化６８】
【０３０８】
前記段階Ｄで得た化合物（３２）（１００ｍｇ）に処理を実施例３の段階Ｅに記述した手順に従って受けさせることで表題の化合物（３３）を得た（５５ｍｇ、７３％）。
【実施例６】
【０３０９】
式（Ｉ）で表される化合物の活性
レプリコン検定
前記式（Ｉ）で表される化合物にＨＣＶ ＲＮＡ複製阻害活性に関する試験を細胞検定
で受けさせた。この検定で、前記式（Ｉ）で表される化合物が細胞培養物の中で機能するＨＣＶレプリコンに対して活性を示すことを立証した。この細胞検定は、Ｌｏｈｍａｎｎ他（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５巻、１１０−１１３頁に記述されている如き２シストロン性発現構築物が基になっており、複数の標的を選別する方策になるように、それにＫｒｉｅｇｅｒ他（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４に記述されている修飾を受けさせた。この方法は本質的に下記の通りであった。この検定では、安定なトランスフェクションを受けさせておいた細胞株Ｈｕｈ−７ ｌｕｃ／ｎｅｏ（本明細書では以降Ｈｕｈ−Ｌｕｃと呼ぶ）を用いた。その細胞株は２シストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを含有し、その構築物は、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）に由来する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）から翻訳された１ｂ型ＨＣＶの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含有しそしてこれの前方にレポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）を含有しかつ選択可能マーカー部分（ｎｅｏＲ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）を含有して成っていた。この構築物は１ｂ型ＨＣＶの５’および３’ＮＴＲ（非翻訳領域）に隣接して位置する。このレプリコン細胞の培養がＧ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下で持続するか否かはＨＣＶ ＲＮＡの複製に依存する。そのようにＨＣＶ ＲＮＡ（自己複製しかつとりわけルシフェラーゼを高濃度でコードする）を発現するように安定なトランスフェクションを受けさせておいたレプリコン細胞を抗ウイルス性化合物の選別で用いる。
【０３１０】
前記レプリコン細胞を３８４穴プレートの中に試験化合物および対照化合物（これらをいろいろな濃度で添加した）の存在下で入れて平板培養した。インキュベーションを３日間実施した後、ルシフェラーゼ活性を検定することでＨＣＶの複製を測定した［標準的なルシフェラーゼ検定用基質および反応体およびＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＬｕｘ（商標）ｕｌｔｒａＨＴＳミクロプレート画像形成装置を使用］。阻害剤を全く存在させていない対照培養物の中のレプリコン細胞はルシフェラーゼを高度に発現する。前記Ｈｕｈ−Ｌｕｃ細胞を用いて当該化合物がルシフェラーゼ活性に対して示す阻害活性を監視することで各試験化合物が示す用量反応曲線を作成した。次に、ＥＣ５０値を計算したが、この値は、検出ルシフェラーゼ活性レベル、より具体的には、遺伝的に関連したＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を５０％低下させるに要する化合物量に相当する。
【０３１１】
阻害検定
このインビトロ検定の目的は、本発明の化合物がＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体を阻害するか否かを測定することにあった。この検定を用いて、本発明の化合物がＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ蛋白分解活性の阻害でいかに有効であるかを示す。
【０３１２】
全長Ｃ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼ酵素の阻害の測定を本質的にＰｏｌｉａｋｏｖ、２００２ Ｐｒｏｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ＆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ２５ ３６３ ３７１に記述されているようにして実施した。簡単に述べると、デプシペプチド基質であるＡｃ−ＤＥＤ（Ｅｄａｎｓ）ＥＥＡｂｕΨ［ＣＯＯ］ＡＳＫ（Ｄａｂｃｙｌ）−ＮＨ２（ＡｎａＳｐｅｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、米国）がペプチド補因子であるＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＶＬＳＧＫ（Åｋｅ Ｅｎｇｓｔｒｏｅｍ、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｕｐｐｓａｌａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、スウエーデン）［Ｌａｎｄｒｏ、１９９７、＃Ｂｉｏｃｈｅｍ ３６ ９３４０−９３４８］の存在下で起こす加水分解の測定を蛍光分光分析で実施した。前記酵素（１ｎＭ）を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＤＴＴ、４０％のグリセロール、０．１％のｎ−オクチル−Ｄ−グルコシドに２５μＭのＮＳ４Ａ補因子および阻害剤と一緒に入れて３０℃で１０分間インキュベートした後、０．５μＭの基質を添加することで反応を開始させた。阻害剤をＤＭＳＯに溶解させ、音波処理を３０秒間実施した後、渦巻き撹拌した。その溶液を測定と測定の間−２０℃で貯蔵した。
【０３１３】
検定用サンプル中の最終的ＤＭＳＯ濃度が３．３％になるように調整した。加水分解速度に内部濾過効果（ｉｎｎｅｒ ｆｉｌｔｅｒ ｅｆｆｅｃｔｓ）に関する補正を公開された手順［Ｌｉｕ、１９９９ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６７ ３３１−３３５］に従って受けさせた。非線形回帰分析（ＧｒａＦｉｔ、Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓｔａｉｎｅｓ、ＭＸ、ＵＫ）を用い、競合阻害モデルを用いかつＫｍ値を固定（０．１５μＭ）して、Ｋｉ値を推定した。あらゆる測定を最小限で２回反復して実施した。
【０３１４】
以下の表１に、前記実施例の中のいずれか１つに従って調製した化合物を示す。また、試験を受けさせた化合物が示した活性も示す。
【０３１５】
【表１】
【実施例７】
【０３１６】
式（Ｉ）で表される化合物が示す透過性
この実施例では、式（Ｉ）で表される化合物がヒト胃腸管細胞を通る輸送を測定する。この検定では良く知られているＣａｃｏ−２細胞を用いて、透過数を４０から６０の範囲にする。
【０３１７】
先端（Ａ）から基底外側（Ｂ）への輸送
全ての化合物に試験を２−４穴の中で受けさせた。基底外側穴および先端穴のそれぞれに輸送用緩衝液（ＴＢ）を１．５ｍＬおよび０．４ｍＬ入れ、そして試験物質の標準濃度を１０μＭにした。その上、試験溶液および緩衝液の全部にＤＭＳＯを１％含有させた。実験に先立って、プラスチック材料への非特異的結合を回避する目的で、輸送用プレートに血清含有量が１０％の培養培地による予備被覆を３０分間受けさせておいた。培養をフィルターサポート（ｆｉｌｔｅｒ ｓｕｐｐｏｒｔ）上で２１から２８日間実施すると、その細胞は透過実験の準備ができている状態になった。
【０３１８】
輸送用プレート番号１を各々が４個の穴の３列で構成させた。列１を「洗浄」として表示し、列２を「３０分」として表示しそして列３を「６０分」として表示した。輸送用プレート番号２を４個の穴の３列で構成させ、列４を「９０分」として表示し、列５を「１２０分」として表示しそして残りの列には割り当てを行わなかった。
【０３１９】
先端穴から培養培地を取り出した後、その挿入断片を列１から５の中の輸送用プレート（プレート番号１）の中の洗浄用列（番号１）［挿入断片が入っていない２プレート（これらには既に輸送用緩衝液（ＨＢＳＳ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）を１．５ｍＬ用いた調製を受けさせておいた）の中の］に移した。Ａ→Ｂの選別では、また、基底外側穴の中のＴＢにウシ血清アルブミンも１％含有させた。
【０３２０】
前記挿入断片に輸送用緩衝液（ＨＢＳＳ、２５ｍＭのＭＥＳ、ｐＨ６．５）を０．５ｍＬ加えた後、ポリミックス振とう機（ｐｏｌｙｍｉｘ ｓｈａｋｅｒ）の中に３７℃で３０分間入れることで、前記輸送用緩衝系の中の細胞単層を平衡状態にした。各穴が前記緩衝系に対して平衡状態になった後、ＥＶＯＭチョップスティック装置で経上皮電気抵抗値（ＴＥＥＲ）を測定した。ＴＥＥＲ値は通常穴１個当たり４００から１０００Ωの範囲であった（使用する透過数に応じて）。
【０３２１】
前記輸送用緩衝液（ＴＢ、ｐＨ６．５）を先端側から取り出して、その挿入断片を３０分列（番号２）に移しそして新鮮な４２５μＬのＴＢ（ｐＨ６．５）（試験物質を入れておいた）を先端（供与体）穴に加えた。プレートのインキュベーションをポリミックス振とう機中で約１５０から３００ｒｐｍの低振とう速度を用いて３７℃で実施した。３０分間のインキュベーション後、列２の中の挿入断片を３０分毎に取り出して前以て温めておいた新しい基底外側（受容体）穴、即ち列３（６０分）、４（９０分）および５（１２０分）に移した。
【０３２２】
〜２分後および実験終了時に先端溶液からサンプルを２５μＬ取り出した。これらのサンプルは、実験開始時および終了時の供与体サンプルに相当していた。計画した時間点毎に基底外側（受容体）穴から３００μＬを取り出して、試験終了時にＴＥＥＲのポスト値（ｐｏｓｔ ｖａｌｕｅ）を測定した。集めたサンプルの全部にアセトニトリルをサンプル中５０％の最終濃度になるように加えた。その集めたサンプルをＨＰＬＣまたはＬＣ−ＭＳで分析するまで−２０℃で貯蔵した。
【０３２３】
基底外側から先端への輸送
全ての化合物に試験を２−４穴の中で受けさせた。基底外側穴および先端穴のそれぞれにＴＢを１．５５ｍＬおよび０．４ｍＬ入れ、そして試験物質の標準濃度を１０μＭにした。その上、試験溶液および緩衝液の全部にＤＭＳＯを１％含有させた。実験に先立って、プラスチック材料への非特異的結合を回避する目的で、輸送用プレートに血清含有量が１０％の培養培地による予備被覆を３０分間受けさせておいた。
【０３２４】
培養をフィルターサポート上で２１から２８日間実施すると、その細胞は透過実験の準備ができている状態になった。先端穴から培養培地を取り出した後、その挿入断片を挿入断片が入っていない新しいプレート（輸送用プレート）の中の洗浄用列（番号１）に移した。その輸送用プレートを穴が４個の３列で構成させた。列１を「洗浄」として表示しそして列３を「実験列」とした。輸送用プレートの中の洗浄列番号１には１．５ｍＬのＴＢ（ｐＨ７．４）を用いた調製を前以て受けさせておきそして実験列番号３（供与体側）には試験物質を入れておいた１．５５ｍＬのＴＢ（ｐＨ７．４）を用いた調製を前以て受けさせておいた。
【０３２５】
列番号１の中の挿入断片に輸送用緩衝液（ＨＢＳＳ、２５ｍＭのＭＥＳ、ｐＨ６．５）を０．５ｍＬ加えた後、ポリミックス振とう機の中に３７℃で３０分間入れることで、前記輸送用緩衝系の中の細胞単層を平衡状態にした。各穴が前記緩衝系に対して平衡状態になった後、ＥＶＯＭチョップスティック装置でＴＥＥＲを測定した。
【０３２６】
前記輸送用緩衝液（ＴＢ、ｐＨ６．５）を先端側から取り出して、その挿入断片を列３に移しそして新鮮な４００μＬのＴＢ（ｐＨ６．５）を前記挿入断片に加えた。３０分後に先端（受容体）穴から２５０μＬを取り出して、新鮮な輸送用緩衝液に置き換えた。その後、１２０分間の実験が終了するまで３０分毎に２５０μＬのサンプルを取り出して新鮮な輸送用緩衝液に置き換え、そして最後に、実験終了時にＴＥＥＲのポスト値を測定した。〜２分後および実験終了時に基底外側（供与体）室から２５μＬのサンプルを取り出した。これらのサンプルは実験の開始および終了時の供与体サンプルに相当していた。
【０３２７】
集めたサンプルの全部にアセトニトリルをサンプル中５０％の最終濃度になるように加えた。その集めたサンプルをＨＰＬＣまたはＬＣ−ＭＳで分析するまで−２０℃で貯蔵した。
【０３２８】
時間と対比させた吸収累積分率（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｆｒａｃｔｉｏｎ ａｂｓｏｒｂｅｄ）（ＦＡｃｕｍ）の測定。ＦＡｃｕｍの計算を下記：
【０３２９】
【数１】
【０３３０】
［ここで、ＣＲｉは、間隔ｉが終了した時の受容体濃度であり、そしてＣＤｉは、間隔ｉを開始した時の供与体濃度である］
から計算した。線形関係を得るべきである。透過率（Ｐａｐｐ、ｃｍ／秒）の測定値を下記：
【０３３１】
【数２】
【０３３２】
［ここで、ｋは、吸収累積分率（ＦＡｃｕｍ）の線形回帰によって時間（分）の関数として得た傾きとして定義する輸送速度（分−１）であり、ＶＲは、受容体室内の体積（ｍＬ）であり、そしてＡはフィルターの面積（ｃｍ２）である］
から計算した。
【０３３３】
【表２】
【０３３４】
以下の表３に、本発明に従う化合物から選択した代表的化合物に前記透過検定試験を受けさせた時の透過結果（Ｐａｐｐ）（１０−６ｃｍ／秒で表す）を示す。
【０３３５】
【表３】
【実施例８】
【０３３６】
リトナビルによるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤のインビトロ代謝ブロッキング
いろいろなＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤に代謝ブロッキング実験における試験を受けさせたが、ここでは、３μＭの試験化合物を追加薬剤として働く１０μＭのリトナビルと一緒に用いた。
【０３３７】
試験化合物とリトナビルを燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝７．４）に懸濁させておいたヒト肝臓ミクロソーム（１ｍｇ／ｍｌの蛋白質濃度）に試験化合物が３μＭでリトナビルが１０μＭの最終的反応混合物濃度になるように加えた。追加薬剤を用いない並行反応では、リトナビルを加えなかった。ブランクの実験では沸騰させておいたヒト肝臓ミクロソームを用いた。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（β−ＮＡＤＰ、０．５ｍｇ／ｍｌ、６５３．２μＭ）とＤ−グルコース−６−ホスフェート（２ｍｇ／ｍｌ、７．１ｍＭ）とグルコース−６−ホスフェート脱水素酵素（１．５Ｕ／ｍｌ）を２％のＮａＨＣＯ３に入れることで構成させた補因子混合物を添加（１：３の比率で）した後の反応混合物を３７℃で３０分または１２０分間インキュベートした後、温度を９５℃にまで上昇させることで反応を停止させた。試験化合物の濃度をＨＰＬＣ−ＭＳで測定した。
【０３３８】
結果を以下の表４に要約する。値は、指定インキュベーション時間後に検出された試験化合物を最初の試験化合物濃度と比較したパーセントである。各値は独立した２実験の結果の平均である。
【０３３９】
【表４】
【０３４０】
この実験は、リトナビルを１０μＭ添加すると試験化合物（３μＭ）の代謝がほとんど完全にブロッキングされることを示している。
【実施例９】
【０３４１】
化合物番号９がイヌにおいて示す薬物動態に対してリトナビルが生体内で示す効果
化合物番号９を５０％ＰＥＧ４００／水に入れた製剤を用いてオスのビーグル犬に１０ｍｇ／ｋｇの用量で１回投与した後の経口薬物動態およびリトナビルを１０ｍｇ／ｋｇの
量で用いて「増進」させた時の影響を調査した。
【０３４２】
６匹のオスのビーグル犬（体重が８−１０ｋｇ）を無作為に動物が３匹ずつの２グループ（増進および非増進）に分けた。未処置動物も媒体処置対照動物も含めなかった。投与に先立って動物を一晩絶食させ（約１２時間の絶食期間）そして絶食後６時間が経過するまで投与前に餌を全く与えなかった。実験全体に渡って水を飲めるままにした。
【０３４３】
非増進グループのイヌには５０％ＰＥＧ４００／水中５ｍｇ／ｍｌとして調製した化合物番号９を１０ｍｇ／ｋｇの用量で１回経口投与した。増進グループのイヌには、化合物番号９を１０ｍｇ／ｋｇの量で１回経口投与する約３０分前にＮｏｒｖｉｒ（商標）のソフトカプセル（リトナビル、１００ｍｇ／カプセル）を１個与えた。その薬剤調製物を胃管を用いて強制経口投与した。
【０３４４】
化合物番号９を投与してから０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間後に血液サンプルを３ｍｌ集めた。ＨＰＬＣ−ＭＳを用いて血漿中濃度を測定した。結果を以下の表５に示し、増進グループが示した薬物動態パラメーターを非増進グループのそれと比較した時の変化倍率として表す。
【０３４５】
【表５】
【０３４６】
この結果は、化合物番号９がイヌで示す薬物動態をリトナビルが実質的に向上させ、ＡＵＣとして表した全体的暴露量（ｏｖｅｒａｌｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅｓ）が５５倍高くなることを示している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製に対して阻害活性を有する大員環式化合物に関する。本発明は、更に、本化合物を有効成分として含有する組成物ばかりでなく本化合物および組成物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは世界的に慢性肝疾患の主原因であり、かなりの医学研究の焦点になってきている。ＨＣＶはヘパシウイルス属（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ ｇｅｎｕｓ）の中のフラビウイルス科のウイルスの一員であり、これはフラビウイルス属（これには人の病気に関係していると考えられている数多くのウイルス、例えばデングウイルスおよび黄熱病ウイルスなどが含まれる）および動物ペスチウイルス科［これにはウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）が含まれる］と密に関係している。ＨＣＶはプラスセンス１本鎖ＲＮＡウイルスであり、塩基数が約９，６００のゲノムを伴う。このゲノムは５’および３’の両方の非翻訳領域（これはＲＮＡ二次構造を有する）および中心のオープンリーディングフレーム（アミノ酸数が約３，０１０−３，０３０の単一のポリプロテインをコードする）を含有して成る。前記ポリプロテインは１０種類の遺伝子産物をコードし、その産物は、宿主およびウイルス両方のプロテアーゼが媒介する統合的一連の共および翻訳後細胞内蛋白質分解の開裂によってポリプロテイン前駆体から生じる。そのようなウイルスの構造蛋白質には、中心のヌクレオカプシド蛋白質および２種類のエンベロープ糖蛋白Ｅ１およびＥ２が含まれる。非構造（ＮＳ）蛋白質がいくつかの必須ウイルス酵素機能（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）ばかりでなく機能が未知の蛋白質をコードする。非構造蛋白質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）がコードするＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼがウイルスのゲノムの複製を媒介する。ポリメラーゼに加えて、ウイルスのヘリカーゼおよびプロテアーゼ機能（両方とも二機能ＮＳ３蛋白質の中にコードされる）がＨＣＶ ＲＮＡの複製に必須であることが示された。ＨＣＶは、ＮＳ３セリンプロテアーゼに加えて、ＮＳ２領域の中のメタロプロテイナーゼもコードする。
【０００３】
感染した人の大部分は初期の急性感染の後に慢性的肝炎を発症する、と言うのは、ＨＣＶは肝細胞の中で優先的に複製するが直接的細胞変性を示さないからである。特に、Ｔ−リンパ球が激しい反応を示さずかつウイルスが変異を起こす傾向が高いことで高い慢性感染率が助長されると思われる。慢性肝炎が進行して肝線維症になる可能性があり、その結果として肝硬変、最終段階の肝疾患およびＨＣＣ（肝細胞癌）になることで、それが肝移植の主原因になっている。
【０００４】
６種類の主要なＨＣＶ遺伝子型および５０種類以上のサブタイプが存在し、これらが地理的にいろいろに分散している。１型ＨＣＶがヨーロッパおよび米国に主要な遺伝子型である。そのようにＨＣＶの遺伝子異質性が幅広いことが診断および臨床的に重要な意味を持ち、恐らくは、ワクチンの開発が困難なことと治療に対する反応が不足していることを説明している。
【０００５】
ＨＣＶの伝染は汚染された血液もしくは血液製剤との接触を通して起こる可能性があり、例えば輸血または静脈内薬剤使用の後などに起こり得る。血液選別に診断試験の利用を導入することで輸血後にＨＣＶに感染する率が低下する傾向にある。しかしながら、最終段階肝疾患への進行が遅いことから、現存する感染が数十年に渡って継続して重大な医学的および経済的負担になるであろう。
【０００６】
現在のＨＣＶ治療は（ＰＥＧ化）インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）をリバビ
リンと組み合わせて用いることが基になっている。このような組み合わせ治療によって、遺伝子型１のウイルスに感染した患者の中の４０％以上および遺伝子型２および３に感染した患者の中の約８０％が持続的なウイルス学的反応を示すようになっている。そのような組み合わせ治療は、１型ＨＣＶに対する効力が限られている以外に重大な副作用を有し、数多くの患者がそれに耐えられない。主要な副作用には、インフルエンザの如き症状、血液学的異常および神経精神症状が含まれる。従って、より有効で便利で許容性がより良好な治療が求められている。
【０００７】
最近、２種類のペプチド模倣型ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、即ち特許文献１に開示されたＢＩＬＮ−２０６１および特許文献２に開示されたＶＸ−９５０が臨床候補品として注目を集めてきている。また、非特許文献および特許文献にも数多くの同様なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が開示されている。ＢＩＬＮ−２０６１またはＶＸ−９５０を持続的に投与すると個々の薬剤に耐性を示すＨＣＶ変異体（いわゆる薬剤回避変異体）が選択されることは既に明らかになってきている。そのような薬剤回避変異体は、ＨＣＶプロテアーゼゲノム、注目すべきはＤ１６８Ｖ、Ｄ１６８Ａおよび／またはＡ１５６Ｓの中に特徴的な変異を有する。従って、耐性パターンが異なる追加的薬剤を治療任意選択に失敗した患者に提供する必要があるが、複数の薬剤を用いた組み合わせ治療も同様に将来には標準になってしまう可能性がある（１番目の系統の治療であっても）。
【０００８】
ＨＩＶ薬剤、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に関する経験から、薬物動態および複合投薬療法が最適でないと結果として急速に故意に投薬を受け入れないことが更に強調される。このことは、逆に、ＨＩＶ療法において個々の薬剤が示す２４時間谷濃度（最小血漿中濃度）がその日の大部分に渡ってＩＣ９０もしくはＥＤ９０閾値未満にまでしばしば低下することを意味する。薬剤回避変異体の発生を遅らせるには少なくともＩＣ５０、より現実的にはＩＣ９０もしくはＥＤ９０の２４時間谷濃度が必須であると考えている。
【０００９】
そのような谷濃度を可能にするに必要な薬物動態および薬剤代謝を達成することが薬剤設計の苛酷な難題になっている。ペプチド結合を多数有する従来技術のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤がペプチドに非常に似た性質を有することが有効な投薬療法にとって薬物動態学的ハードルになっている。
【００１０】
現在のＨＣＶ治療の欠点、例えば副作用、限られた効力、耐性の発生および投薬が受け入れられないことなどを克服し得るＨＣＶ阻害剤が求められている。
【００１１】
本発明は、下記の関連した薬理学的特性、即ち効力、低い細胞毒性、向上した薬物動態、向上した耐性プロファイル、投薬およびピルの負担の受け入れの中の１つ以上が優れているＨＣＶ阻害剤に関する。
【特許文献１】ＷＯ ００／５９９２９
【特許文献２】ＷＯ ０３／８７０９２
【発明の開示】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
【００１４】
［式中、
破線は、原子Ｃ７とＣ８の間の任意の二重結合を表し、
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり、そして
ｎは、３、４、５または６である］
で表され得るＨＣＶ複製阻害剤、これらのＮ−オキサイド、塩および立体異性体に関する。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）：
【００１６】
【化２】
【００１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、本明細書で定義する通りである］
で表され得る２サブグループのＨＣＶ複製阻害剤およびこれらのＮ−オキサイド、塩および立体異性体に関する。
【００１８】
本発明は、更に、前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、付加塩、
第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物を製造する方法、これの中間体、そして前記式（Ｉ）で表される化合物を調製する時に前記中間体を用いることにも関する。
【００１９】
本発明は、本質的に前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物を薬剤として用いることに関する。本発明は、更に、担体および本明細書に明記する如き式（Ｉ）で表される化合物を抗ウイルス的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物にも関する。本製薬学的組成物に上述した化合物と他の抗ＨＣＶ薬の組み合わせを含有させてもよい。本発明は、更に、上述した製薬学的組成物をＨＣＶ感染に苦しんでいる被験体に投与することにも関する。
【００２０】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体または立体化学異性体形態物をＨＣＶ複製抑制用薬剤の製造で用いることにも関する。または、本発明は、温血動物におけるＨＣＶ複製を抑制する方法に関し、この方法は、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体または立体化学異性体形態物を有効量で投与することを含んで成る。
【００２１】
特に明記しない限り、この上および本明細書の以下で用いるように、下記の定義を適用する。
【００２２】
本明細書で用いる如き「Ｃ１−６アルキル」は、基または基の一部として、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどを定義するものである。Ｃ１−６アルキルの中でＣ１−４アルキルに興味が持たれる。
【００２３】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」または「本化合物」または同様な用語を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それに式（Ｉ）で表される化合物、これらのサブグループ、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物の各々およびいずれも包含させることを意味する。１つの態様には、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれもばかりでなくそれらの可能な立体異性体形態物としてのＮ−オキサイド、塩も含まれる。別の態様には、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれもばかりでなくそれらの可能な立体異性体形態物としての塩も含まれる。
【００２４】
前記式（Ｉ）で表される化合物はキラル中心を数個有することで立体化学異性体形態として存在する。本明細書で用いる如き用語「立体化学異性体形態物」は、同じ結合配列で結合している同じ原子で構成されているが交換不能な異なる三次元構造［式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る］を有する可能な化合物の全部を定義するものである。
【００２５】
ある置換基の中のキラル原子の絶対配置を表示する目的で（Ｒ）または（Ｓ）を用いる例を言及する時、その表示は化合物全体を考慮するものであり、孤立した置換基を考慮するものでない。
【００２６】
特に明記しない限り、ある化合物の化学的表示は、前記化合物が持ち得る可能なあらゆる立体化学異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的分子構造を有するジアステレオマーおよび／または鏡像異性体の全部を含有し得る。本発明の化合物の立体化学異性体形態物の高純度形態または互いの混合物の形態の両方の全部を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００２７】
本明細書に記述する如き化合物および中間体の立体異性体的に高純度の形態物は、前記化合物または中間体の基本的分子構造と同じ構造を有する他の鏡像異性体もジアステレオマー形態も実質的に存在しない異性体であるとして定義する。特に、用語「立体異性体的に高純度」は、立体異性体過剰度が少なくとも８０％（即ち、一方の異性体が最小限で９０％でもう一方の可能な異性体が最大限で１０％）から立体異性体過剰度が１００％（即ち、一方の異性体が１００％でもう一方の異性体が０）の化合物もしくは中間体、より特別には、立体異性体過剰度が９０％から１００％、更により特別には立体異性体過剰度が９４％から１００％、最も特別には立体異性体過剰度が９７％から１００％の化合物または中間体に関する。用語「鏡像異性体的に高純度」および「ジアステレオマー的に高純度」は同様な様式で理解されるべきであるが、それぞれ、当該混合物の鏡像異性体過剰度およびジアステレオマー過剰度に関する。
【００２８】
本技術分野で公知の手順を適用することで、本発明の化合物および中間体の立体異性体的に高純度の形態物を得ることができる。例えば、光活性酸もしくは塩基を用いて生じさせたジアステレオマー塩を選択的に結晶化させることで鏡像異性体を互いに分離することができる。それの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸である。別法として、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術で鏡像異性体を分離することも可能である。また、適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態物を用いて前記立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、但し反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、前記化合物の合成を立体特異的調製方法を用いて実施する。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００２９】
通常方法を用いて式（Ｉ）で表される化合物のジアステレオマーラセミ体を個別に得ることができる。有利に用いることができる適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーなどである。
【００３０】
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、塩、溶媒和物、第四級アミンまたは金属錯体およびこれらの調製で用いる中間体の中の数種に関しては、絶対的な立体化学配置を実験で測定することを実施しなかった。本分野の技術者は、本技術分野で公知の方法、例えばＸ線回折などを用いてそのような化合物の絶対的配置を決定することができるであろう。
【００３１】
本発明は、また、これに本化合物に存在する原子の同位体の全部を包含させることも意図する。同位体には、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的例として、限定するものでないが、水素の同位体には三重水素および二重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００３２】
本文の全体に渡って用いる如き用語「プロドラッグ」は、生体内で結果としてもたらされる当該誘導体の生物学的変換生成物が前記式（Ｉ）で表される化合物で定義した如き活性薬剤であるような薬理学的に受け入れられる誘導体、例えばエステル、アミドおよびホスフェートなどを意味する。ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる文献（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．編集、１９９２、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ」、１３−１５頁）（引用することによって本明細書に組み入れられる）にプロドラッグが一般的に記述されている。プロドラッグは好適には優れた水溶性、向上した生物学的利用能を有しかつ容易に代謝されて生体内で活性阻害剤になる。本発明の化合物のプロドラッグの調製は、本化合物に存在する官能基に修飾を修飾部分が常規の操作または生体内のいずれかで開裂を起こして親化合物が生じるように受けさせることで実施可能である。
【００３３】
生体内で加水分解を起こす製薬学的に受け入れられるエステルであるプロドラッグが好適であり、そのようなプロドラッグを、ヒドロキシもしくはカルボキシル基を有する式（Ｉ）で表される化合物から生じさせる。生体内で加水分解を起こすエステルは、ヒトまたは動物の体の中で加水分解を起こすエステルであり、それによって、親の酸もしくはアルコールが生じる。カルボキシに適切な製薬学的に受け入れられるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステルなど、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなど、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルなど、およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、それを本発明の化合物の中のカルボキシ基のいずれかの所に生じさせることができる。
【００３４】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）で表される化合物の生体内加水分解性エステルには、無機エステル、例えばホスフェートエステルなど、およびα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物が含まれ、これらのエステルが生体内で加水分解を起こして開裂する結果として親のヒドロキシ基が生じる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシに関して選択する生体内加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシエステルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例にはモルホリノおよびピペリジノ（これらは環の窒素原子がベンゾイル環の３位または４位にメチレン基を通して結合）が含まれる。
【００３５】
前記式（Ｉ）で表される化合物の塩を治療で用いる場合、それらは対イオンが製薬学的に受け入れられるイオンである塩である。しかしながら、製薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩もまた使用可能であり、例えば製薬学的に受け入れられる化合物を調製または精製する時などに使用可能である。塩が製薬学的に受け入れられるか否かに拘わらず、あらゆる塩を本発明の範囲内に包含させる。
【００３６】
本明細書の上に記述した如き製薬学的に受け入れられる酸付加塩および塩基付加塩に、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸および塩基付加塩形態物を包含させることを意味する。そのような製薬学的に受け入れられる酸付加塩を便利には塩基形態物をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（即ちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【００３７】
逆に、前記塩形態を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【００３８】
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物に変化させることも可能である
。適切な塩基塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンなどとの塩、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
【００３９】
本明細書の上で用いた如き用語「付加塩」には、また、式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなくこれの塩が形成し得る溶媒和物も含まれる。そのような溶媒和物は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００４０】
本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの間の反応によって前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電している窒素を有する。製薬学的に受け入れられる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。選択した対イオンをイオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００４１】
本化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１個または数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００４２】
前記式（Ｉ）で表される化合物は金属と結合する特性、キレート化合物を生じる特性および錯体を生じる特性を持ち得、従って金属錯体または金属キレート化物としても存在し得ると理解する。そのような前記式（Ｉ）で表される化合物の金属化誘導体を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００４３】
前記式（Ｉ）で表される化合物の数種はまた互変異性体形態でも存在し得る。そのような形態を前記式の中に明らかには示さなかったが、それらも本発明の範囲内に含めることを意図する。
【００４４】
上述したように、前記式（Ｉ）で表される化合物は不斉中心を数個有する。そのような不斉中心の各々をより効率良く示す目的で以下の構造式に示す如き番号付けシステムを用いる。
【００４５】
【化３】
【００４６】
不斉中心が大員環の１、４および６位ばかりでなくピロリジン環の中の炭素原子３’の所にも存在する。そのような不斉中心は各々がＲもしくはＳ配置で存在し得る。
【００４７】
１位の所の立体化学は好適にはＬ−アミノ酸配置のそれ、即ちＬ−プロリンのそれに相当する。
【００４８】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造フラグメント：
【００４９】
【化４】
【００５０】
［ここで、Ｃ７は７位の所の炭素を表し、そして４および６位の所の炭素はシクロプロパン環の不斉炭素原子である］
で表される如きシクロプロピル基を含有する。
【００５１】
本発明の化合物の他のフラグメントの所にも他の可能な不斉中心が存在するが、そのような２つの不斉中心が存在することは、本化合物がジアステレオマーの混合物、例えば以下に示すように７位の所の炭素がカルボニルに対してｓｙｎであるか或はアミドに対してｓｙｎの配置である式（Ｉ）で表される化合物のジアステレオマーなどの混合物として存在する可能性があることを意味する。
【００５２】
【化５】
【００５３】
１つの態様は、７位の所の炭素がカルボニルに対してｓｙｎの配置である式（Ｉ）で表される化合物に関する。別の態様は、４位に位置する炭素の所の配置がＲである式（Ｉ）で表される化合物に関する。式（Ｉ）で表される化合物の特定サブグループは、７位に位置する炭素の配置がカルボニルに対してｓｙｎでありそして４位に位置する炭素の所の配置がＲであるサブグループである。
【００５４】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、また、プロリン残基も含有する。１（または５’）位の所の置換基および３’位の所の置換基の配置がトランスである式（Ｉ）で表される化合物が好適である。特に、１位がＬ−プロリンに相当する配置を有しかつ３’位の所の置換基の配置が１位に関してトランスである式（Ｉ）で表される化合物に興味が持たれる。前記式（Ｉ）で表される化合物は、好適には、以下の式（Ｉ−ｃ）で表される構造で示す如き立体化学を有する：
【００５５】
【化６】
【００５６】
式（Ｉ）、式（Ｉ−ｃ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれにおける破線も好適には炭素原子７と８の間の二重結合である。より好適には、炭素原子７と８の間の前記二重結合の配置はシス配置である。
【００５７】
式（Ｉ−ｂ）で表される化合物のこの上で定義したサブグループばかりでなく本明細書に定義する他の如何なるサブグループにもまたそのような化合物のＮ−オキサイド、付加
塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物のいずれも包含させることを意味すると理解されるべきである。
【００５８】
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが２の場合、エタンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが３の場合、プロパンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが４の場合、ブタンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが５の場合、ペンタンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが６の場合、ヘキサンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される特別なサブグループの化合物は、ｎが４または５である化合物である。
【００５９】
本発明の好適な態様は、Ｒ１が水素またはメチルである式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００６０】
本発明の態様は、Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキル、即ちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたはイソブチルである式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００６１】
本発明の化合物のサブグループは、Ｒ２が水素である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００６２】
本発明の化合物の別のサブグループは、Ｒ２がメチルである式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
【００６３】
前記式（Ｉ）で表される化合物を３主構成ブロックＰ１、Ｐ２およびＰ３で構成させ、これらの各々の範囲を湾曲正弦線で示す。構成ブロックＰ１に更にＰ１’尾も含有させる。星印を付けたカルボニル基は構成ブロックＰ２または構成ブロックＰ３のいずれかの一部であり得る。構成ブロックＰ１とＰ２、Ｐ２とＰ３およびＰ１とＰ１’の連結はアミド結合の形成を伴う。ブロックＰ１とＰ３の連結は二重結合の形成を伴う。式（Ｉ）で表される化合物を生じさせるための構成ブロックＰ１、Ｐ１’、Ｐ２およびＰ３の連結は所定の如何なる順で実施してもよい。これらの段階の１つは環化を伴い、それによって大員環が生じる。
【００６４】
【化７】
【００６５】
本明細書の以下に記述する合成手順は、ラセミ体、立体化学的に高純度の中間体または最終生成物または立体異性体混合物のいずれにも同様に適用可能であることを意味する。立体異性体形態を生じさせるラセミ混合物および立体化学混合物の分離は合成手順のいずれかの段階で実施可能である。１つの態様における中間体および最終生成物は、この上に式（Ｉ−ｃ）で表される化合物に関して示した立体化学を有する。
【００６６】
１つの態様では、最初にアミド結合を生じさせた後にＰ３とＰ１の間に二重結合連結を生じさせることに伴わせて環化を起こさせて大員環を生じさせることで化合物（Ｉ）を調製する。
【００６７】
好適な態様では、Ｃ７とＣ８の間の結合が二重結合である化合物（Ｉ）［これはこの上で定義した如き式（Ｉ−ａ）で表される化合物である］の調製は、下記の反応スキーム：
【００６８】
【化８】
【００６９】
に概略を示すようにして実施可能である。
【００７０】
大員環の形成は、オレフィンメタセシス反応を適切な金属触媒、例えばＭｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｈ．Ｅ．、Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８、（１９９６）、９６０６−９６１４；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｊ．Ｓ．、Ｈａｒｒｉｔｙ，Ｊ．Ｐ．Ａ．、Ｂｏｎｉｔａｔｅｂｕｓ，Ｐ．Ｊ．、Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａ．Ｈ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、（１９９９）、７９１−７９９およびＨｕａｎｇ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、（１９９９）、２６７４−２６７８に報告されているＲｕが基になった触媒、例えばＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒などの存在下で起こさせることで実施可能である。
【００７１】
空気に安定なルテニウム触媒、例えばビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウムクロライド［Ｎｅｏｌｙｓｔ Ｍ１（商標）］またはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロライドなどを用いることができる。使用可能な他の触媒は、Ｇｒｕｂｂｓの第一世代および第二世代触媒、即ちそれぞれベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムおよび（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである。特に、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代および第二世代触媒［これらはそれぞれジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）−ルテニウム（ＩＩ）および１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ−（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムである］に興味が持たれる。また、他の遷移金属、例えばＭｏなどを含有する他の触媒も前記反応で使用可能である。
【００７２】
前記メタセシス反応は適切な溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、１，２−ジクロロエタンなど中で実施可能である。好適な態様では、前記メタセシス反応をトルエン中で実施する。これらの反応を窒素雰囲気下高温で実施する。
【００７３】
大員環の中のＣ７とＣ８の間の結合が単結合である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の調製は、式（Ｉ−ａ）で表される化合物を用いて、式（Ｉ−ａ）で表される化合物の中のＣ７−Ｃ８二重結合に還元を受けさせることで実施可能である。この反応は水素を用いた接触水添を貴金属触媒、例えばＰｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕまたはラネーニッケルなどの存在下で行うことで実施可能である。アルミナに担持されているＲｈに興味が持たれる。この水添反応を好適には溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールなど、エーテル、例えばＴＨＦなど、またはこれらの混合物中で実施する。また、前記溶媒もしくは溶媒混合物に水を添加することも可能である。
【００７４】
尾Ｐ１’とＰ１構成ブロックをつなげる時期は合成の如何なる段階であってもよい、即ち本明細書の上で説明した如き環化の前または後、または環化そして還元の前または後であってもよい。Ｐ１’とＰ１の連結は両方の部分の間にアミド結合を生じさせることで実施可能である。１つの態様では、Ｐ１’基の導入を、以下の反応スキーム［ここで、Ｇは基：
【００７５】
【化９】
【００７６】
を表す］に概略を示すように、化合物（Ｉ）を合成する最終段階で実施する：
【００７７】
【化１０】
【００７８】
この手順では、シクロプロピルスルホンアミド（ＩＶ）と中間体（ＩＩＩ）の反応をアミド形成反応、例えば本明細書の以下に記述するアミド結合形成手順のいずれかを用いて実施してもよい。詳細には、（ＩＩＩ）に連成剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＥＥＤＱ、ＩＩＤＱ、ＥＤＣＩまたはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウム［ＰｙＢＯＰ（商標）として商業的に入手可能］などを用いた処理を溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせた後、それを所望のシクロプロピルスルホンアミド（ＩＶ）と塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン（ＤＢＵ）またはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で反応させてもよい。
【００７９】
（ＩＩＩ）中のカルボン酸に活性化を前記反応に記述したように受けさせることで内部環化反応を起こさせることができ、それによって、式
【００８０】
【化１１】
【００８１】
［式中、Ｒ１およびｎは、この上に示した通りであり、そして立体中心は、この上、特に（Ｉ−ｃ）に示した如き立体化学配置を取り得る］
で表されるアザラクトン中間体を生じさせることができる。この中間体（ＩＩＩ−ａ）を反応混合物から通常の方法で単離しててもよく、そして次に、その単離した中間体（ＩＩＩ−ａ）を（ＩＶ）と反応させるか、或は（ＩＩＩ−ａ）を単離することなく、（ＩＩＩ−ａ）を含有する反応混合物を更に（ＩＶ）と反応させることも可能である。連成剤との反応を水に混和しない溶媒中で実施する１つの態様では、（ＩＩＩ−ａ）を含有する反応混合物を水または若干塩基性の水で洗浄することで、水に溶解するあらゆる副生成物を除去してもよい。そのようにして得た洗浄した溶液を次に追加的精製段階無しに（ＩＶ）と反応させてもよい。他方、中間体（ＩＩＩ−ａ）を単離すると、その単離した生成物（場合により更に精製した後）を（ＩＶ）と反応させると生じる副生成物の量が少なくかつ反応処理がより容易であると言った特定の利点が得られる可能性がある。
【００８２】
また、以下の反応スキームに概略を示すように、中間体（Ｖ）に式（ＶＩ）で表されるキノリンによるエーテル化を受けさせることで
式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることも可能である：
【００８３】
【化１２】
【００８４】
（ＶＩ）中のＸは、ヒドロキシまたは脱離基、例えばハライド、例えばブロマイドまたはクロライドなど、またはアリールスルホニル基、例えばメシレート、トリフレートまたはトシレートなどを表す。
【００８５】
１つの態様における（Ｖ）と（ＶＩ）の反応はＯ−アリール化反応であり、そしてＸは脱離基を表す。この反応はＥ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ他（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）、３１、８７５−８８５）が記述した手順に従って実施可能である。詳細には、この反応を塩基、好適には強塩基の存在下で反応に不活性な溶媒、例えばアミド結合形成で述べた溶媒の中の１つの中で実施する。
【００８６】
１つの態様では、出発材料（Ｖ）とキノリン（ＶＩ）を水素をヒドロキシ基から脱離させるに充分な強度の塩基、例えばアルカリ金属の水素化物、例えばＬｉＨまたは水素化ナトリウムなど、またはアルカリ金属のアルコキサイド、例えばナトリウムもしくはカリウムのメトキサイドもしくはエトキサイド、カリウムのｔ−ブトキサイドなどのアルカリの存在下で反応に不活性な溶媒、例えば非プロトン性二極性溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＦなど中で反応させる。その結果として生じたアルコラートをアリール化剤（ＶＩＩ）と反応させるが、ここで、Ｘはこの上に記述した如き適切な脱離基である。Ｏ−アリール化反応を用いて（Ｖ）から（Ｉ）を生じさせる変換では、ヒドロキシまたは−Ｏ−キノリン基を持つ炭素の所の立体化学配置は変化しない。
【００８７】
別法として、（Ｖ）と（ＶＩ）の反応をまた光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、１９８１、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１月、１−２８；Ｒａｎｏ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９５、３６、２２、３３７９−３７９２；Ｋｒｃｈｎａｋ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９５、３６、５、６１９３−６１９６；Ｒｉｃｈｔｅｒ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９４、３５、２７、４７０５−４７０６）を用いて実施することも可能である。この反応は、中間体（Ｖ）にＸがヒドロキシルであるキノリン（ＶＩ）を用いた処理をトリフェニルホスフィンおよび活性化剤、例えばアゾカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）などの存在下で受けさせることを含んで成る。その光延反応によって、ヒドロキシまたは−Ｏ−キノリン基を持つ炭素の所の立体化学配置が変化する。
【００８８】
Ｒ１が水素である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を（Ｉ−ｄ）で表す］の調製をまた相当する窒素保護中間体（ＶＩＩ）［ここで、ＰＧは窒素保護基を表す］を用いて実施することも可能である。適切なＮ保護基を本明細書の以下に記述する。１つの態様における（ＶＩＩ）中のＰＧはベンジルまたは置換ベンジル、特に４−メトキシベンジルである。
【００８９】
【化１３】
【００９０】
この上に示した反応における出発材料（ＶＩＩ）の調製は、式（Ｉ）で表される化合物の調製に関して記述した手順に従って実施可能であるが、この場合には、基Ｒ１がＰＧである中間体を用いる。
【００９１】
別法として、式（Ｉ）で表される化合物の調製する目的で、最初に構成ブロックＰ２とＰ１の間にアミド結合を生じさせた後、Ｐ３構成ブロックとＰ１−Ｐ２の中のＰ１部分の連成を起こさせそして次にＰ３とＰ２−Ｐ１−Ｐ３の中のＰ２部分の間にアミド結合を生じさせることに伴わせて閉環を起こさせる。更にまた、尾Ｐ１’とＰ１構成ブロックを結合させる時期は式（Ｉ）で表される化合物を合成する如何なる段階であってもよく、例えば構成ブロックＰ２とＰ１を連成させる前または後、Ｐ３構成ブロックとＰ１を連成させる前または後、または構成ブロックＰ３とＰ２を連成させる前または後であってもよく、そして付随して閉環を起こさせてもよい。
【００９２】
更に別の代替合成方法は、構成ブロックＰ２とＰ３の間にアミド結合を生じさせた後に構成ブロックＰ１とＰ３の連成を起こさせそしてＰ１とＰ２の間に最後のアミド結合を形成させることに伴わせて閉環を起こさせる方法である。更にまた、尾Ｐ１’とＰ１構成ブロックを結合させる時期は式（Ｉ）で表される化合物を合成する如何なる段階であってもよい、即ち本ケースでは、構成ブロックＰ２とＰ３を連成させる前または後、構成ブロックＰ１とＰ３を連成させる前または後、Ｐ１とＰ２を連成させる前または後であってもよく、それに付随させて閉環を起こさせてもよい。
【００９３】
構成ブロックＰ１とＰ３の連結を炭素７と８の所に二重結合を形成させることで起こさせてもよく、必要ならば、その後にＣ７−Ｃ８二重結合に還元を受けさせてもよい。そのようにして生じさせたＰ１−Ｐ３ブロックを構成ブロックＰ２と連成させてもよく、そしてその後にアミド結合を生じさせることで環化を起こさせてもよい。好適な態様では、構成ブロックＰ１−Ｐ３に還元を受けさせないで、そのままＰ２と連成させた後、環化を起こさせることで化合物（Ｉ−１）を生じさせる。
【００９４】
この上に示した方策のいずれにおいても、構成ブロックＰ１とＰ３の連結を二重結合形成、例えば本明細書の以下に記述するオレフィンメタセシス反応またはＷｉｔｔｉｇ型の反応などで起こさせてもよい。
【００９５】
式（Ｉ）で表される化合物において、ブロックＰ２とＰ３の間のアミド結合形成は尿素部分の異なる２位置で達成可能であることを注目すべきである。１番目のアミド結合形成はピロリジン環の窒素と隣接して位置する活性カルボニル（星印を付けた）［これはＰ３構成ブロックの一部である］の反応を伴う。２番目の代替アミド結合形成は、Ｐ２構成ブロックの一部である星印を付けた活性カルボニルとＮＨＲＲ１基［ここで、Ｒ１は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループで定義した通りであり、そしてＲ１は、更に、窒素保護基であってもよく、そしてＲはＰ３アルキル部分である］の反応を伴う。その星印を付けた活性カルボニルの導入はピロリジンまたはアミンＮＨＲＲ１とホスゲンもしくはホスゲン誘導体を反応させることで実施可能である。
【００９６】
個々の構成ブロックを最初に生じさせた後に一緒に連結させるか、或は別法として、構成ブロックの前駆体を一緒に連成させた後にそれに修飾を後の段階で受けさせることで所望の分子組成物を生じさせることも可能である。
【００９７】
副反応が起こらないように、前記構成ブロックの各々の中の官能性を保護しておくことも可能である。
【００９８】
アミド結合の形成は標準的手順、例えばペプチド合成でアミノ酸を連成させる時に用いられる手順などを用いて実施可能である。後者は、一方の反応体が有するカルボキシル基ともう一方の反応体が有するアミノ基の脱水的連成を起こさせて連結用アミド結合を生じさせることを伴う。そのようなアミド結合形成は、前記出発材料の反応を連成剤の存在下で起こさせるか或はカルボキシル官能性を活性形態、例えば活性エステル、混合無水物またはカルボン酸クロライドもしくはブロマイドなどに変化させることを通して実施可能である。そのような連成反応およびこの反応で用いる反応体の一般的説明をペプチド化学に関する一般的教科書、例えばＭ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、「Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第二改定版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ（１９９３）などに見ることができる。
【００９９】
アミド結合形成を伴う連成反応の例には、アジド方法、混合炭酸−カルボン酸無水物（クロロ蟻酸イソブチル）方法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド、例えばＮ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド）方法、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミドエステル）方法、Ｗｏｏｄｗａｒｄ反応体Ｋ方法、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩまたはＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール）方法、燐反応体または酸化還元方法が含まれる。そのような方法の中の数種は、適切な触媒の添加、例えばカルボジイミド方法では１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン）または４−ＤＭＡＰなどの添加によって向上し得る。さらなる連成剤はヘキサフルオロ燐酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム（これ自身または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ＤＭＡＰの存在下）、またはテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムまたはヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムである。そのような連成反応は溶液（液相）または固相のいずれかで実施可能である。
【０１００】
好適なアミド結合形成では、Ｎ−エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）またはＮ−イソブチルオキシ−カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）を用いてそれを実施する。古典的な無水物手順とは異なり、ＥＥＤＱおよびＩＩＤＱは塩基も低反応温度も必要としない。その手順は、典型的に、等モル量のカルボキシル成分とアミン成分を有機溶媒（使用可能な
溶媒は幅広く多様である）中で反応させることを伴う。次に、ＥＥＤＱまたはＩＩＤＱを過剰量で添加した後、その混合物を室温で撹拌する。
【０１０１】
そのような連成反応を好適には不活性溶媒、例えばハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルムなど、非プロトン性二極性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＴなど、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など中で実施する。
【０１０２】
そのような連成反応を、たいていは、適切な塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、４−ＤＭＡＰまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン（ＤＢＵ）などの存在下で実施する。その反応温度は０℃から５０℃の範囲であってもよくそして反応時間は１５分から２４時間の範囲であり得る。
【０１０３】
不必要な結合が生じないように、一緒に連結させる構成ブロックの中の官能基に保護を受けさせておいてもよい。使用可能な適切な保護基は例えばＧｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）および「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第９巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）［本明細書では以降簡単にＧｒｅｅｎｅと呼ぶ］などに示されている。
【０１０４】
カルボキシル基に保護をエステルとして受けさせてもよく、それを解離させるとカルボン酸が生じ得る。使用可能な保護基には、１）アルキルエステル、例えばメチル、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルなど、２）アリールアルキルエステル、例えばベンジルおよび置換ベンジルなど、または３）穏やかな塩基もしくは穏やかな還元手段で開裂し得るエステル、例えばトリクロロエチルおよびフェナシルエステルなどが含まれる。
【０１０５】
アミノ基に保護をいろいろなＮ−保護基、例えば下記を用いて受けさせることができる：
１）アシル基、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンスルホニルなど、
２）芳香カルバメート基、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）および置換ベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）など、
３）脂肪カルバメート基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニルおよびアリルオキシカルボニルなど、
４）環式アルキルカルバメート基、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなど、
５）アルキル基、例えばトリフェニルメチル、ベンジルまたは置換ベンジル、例えば４−メトキシベンジルなど、
６）トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルなど、および
７）チオール含有基、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなど。
興味の持たれる保護基はＢｏｃまたはＦｍｏｃである。
【０１０６】
そのようなアミノ保護基の開裂を好適には次の連成段階前に起こさせる。Ｎ−保護基の除去は本技術分野で公知の手順に従って実施可能である。Ｂｏｃ基を用いる場合に選択する方法は、トリフルオロ酢酸（そのまままたはジクロロメタン中）、またはＨＣｌ（ジオキサン中もしくは酢酸エチル中）を用いる方法である。次に、その結果として生じたアン
モニウム塩に中和を塩基性溶液、例えば緩衝剤水溶液または第三級アミンをジクロロメタンもしくはアセトニトリルもしくはジメチルホルムアミドに入れて用いて連成前またはインシトゥで受けさせる。Ｆｍｏｃ基を用いる場合に選択する反応体は、ピペリジンもしくは置換ピペリジン（ジメチルホルムアミド中）であるが、如何なる第二級アミンも使用可能である。そのような脱保護を０℃から室温の範囲、通常は約１５−２５℃または２０−２２℃の範囲の温度で実施する。
【０１０７】
また、前記構成ブロックの連成反応を妨害する可能性のある他の官能基に保護を受けさせておくことも可能である。例えば、ヒドロキシル基に保護をベンジルもしくは置換ベンジルエーテル、例えば４−メトキシベンジルエーテルなど、ベンゾイルもしくは置換ベンゾイルエステル、例えば４−ニトロベンゾイルエステルなどとしてか、或はトリアルキルシリル基（例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）を用いて受けさせておいてもよい。
【０１０８】
さらなるアミノ基に選択的に脱離し得る保護基による保護を受けさせておくことも可能である。例えば、Ｂｏｃをα−アミノ保護基として用いる場合には下記の側鎖保護基が適切である：ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分を用いてさらなるアミノ基に保護を受けさせてもよく、ベンジル（Ｂｎ）エステルを用いてヒドロキシ基に保護を受けさせてもよく、そしてベンジル基を用いてさらなるカルボキシル基に保護を受けさせてもよい。または、Ｆｍｏｃをα−アミノ保護の目的で選択する場合には、通常はｔ−ブチルが基になった保護基が受け入れられる。例えば、さらなるアミノ基の保護でＢｏｃを用いてもよく、ヒドロキシル基の保護でｔ−ブチルエーテルを用いてもよく、そしてさらなるカルボキシル基の保護でｔ−ブチルエステルを用いてもよい。
【０１０９】
そのような保護基のいずれの除去も合成手順の如何なる段階で実施してもよいが、好適には、反応段階に関与しない官能性のいずれの保護基も大員環の構成が完了した後に除去する。そのような保護基の除去は、選択した保護基によって決まる如何なる様式でも実施可能であり、そのような様式は本分野の技術者に良く知られている。
【０１１０】
式（ＩＩ）で表される中間体の調製は、以下の反応スキームに概略を示すように、中間体（ＶＩＩＩ）とアルケンアミン（ＩＸ）をカルボニル導入剤の存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１１】
【化１４】
【０１１２】
ＬはＯ保護基ＰＧ１または基
【０１１３】
【化１５】
【０１１４】
を表す。
【０１１５】
このＯ保護基は、本明細書に挙げる基のいずれであってもよく、特にベンゾイルまたは置換ベンゾイル基、例えば４−ニトロベンゾイルなどである。
【０１１６】
カルボニル（ＣＯ）導入剤には、ホスゲンまたはホスゲン誘導体、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などが含まれる。１つの態様では、（ＶＩＩＩ）とＣＯ導入剤を適切な塩基および溶媒（これらはこの上に記述した如きアミド形成反応で用いた塩基および溶媒であってもよい）の存在下で反応させる。特別な態様における塩基は水素炭酸塩、例えばＮａＨＣＯ３など、または第三級アミン、例えばトリエチルアミンなどであり、そして溶媒はエーテルまたはハロゲン置換炭化水素、例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３などである。その後、前記スキームに示すように、アミン（ＩＸ）を添加することで中間体（ＸＩＩ）または（ＸＩＩ−ａ）を得る。同様な反応条件を用いる代替経路は、最初にＣＯ導入剤とアミン（ＩＸ）を反応させた後にそのようにして生じさせた中間体を（ＶＩＩＩ）と反応させることを伴う。
【０１１７】
ＬがＰＧ１の場合、（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）を反応させることで中間体（ＩＩ−ａ）を生じさせる。これに脱保護を例えばＰＧ１がベンゾイルまたは置換ベンゾイルの場合には、それをアルカリ金属の水酸化物（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）と反応させることで起こさせ、特にＰＧ１が４−ニトロベンゾイルの場合にはＬｉＯＨとの反応を水含有水性媒体および水溶性有機溶媒、例えばアルカノール（メタノール、エタノール）およびＴＨＦなど中で起こさせてもよい。その結果として生じたアルコール［即ちＬが水素である中間体（ＩＩ−ａ）］と中間体（ＶＩ）の反応をこの上に（Ｖ）と（ＶＩ）の反応に関して記述したようにして反応させると、その反応の結果として中間体（ＩＩ）がもたらされる。
【０１１８】
式（ＩＩＩ）で表される中間体の調製は、以下に示すように、最初にエステル中間体（Ｘ）を環化させて大員環式エステル（ＸＩ）を生じさせた後にそれを相当する大員環式カルボン酸（ＩＩＩ）に変化させることで実施可能である：
【０１１９】
【化１６】
【０１２０】
Ｌはこの上に示した通りでありそしてＰＧ２はカルボキシル保護基、例えばこの上に記述したカルボキシル保護基の中の１つ、特にＣ１−４アルキルまたはベンジルエステル、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチルエステルなどである。前記ＰＧ１基の除去は本技術分野で公知の方法を用いて実施可能であり、例えばメチルまたはエチルエステルの場合には、アルカリ金属の水酸化物を用いた処理を水性媒体中で行い、ｔ−ブチルエステルの場合には弱酸を用いた処理を行い、そしてベンジルエステルの場合には強酸または接触水添を用いた処理を行うことで実施可能である。Ｌが基（ａ）の場合、そのような反応シーケンスによって中間体（ＩＩＩ）がもたらされる。それらの調製をまたＯ−保護基であるＬを除去しそしてそのようにして生じさせたアルコールに中間体（ＶＩ）によるエーテル化をこの上に記述したようにして受けさせることで実施することも可能である。
【０１２１】
式（ＶＩＩ）で表される中間体の調製は、中間体（ＸＩＩ）［ここで、ＰＧは、この上に示した如き窒素保護基である］を環化させることで大員環（ＶＩＩ−ａ）の中に二重結合を有する中間体（ＶＩＩ）を生じさせ、前記二重結合に還元を受けさせることで大員環（ＶＩＩ−ｂ）の中の同じ場所に単結合を有する相当する中間体（ＶＩＩ）を生じさせることで実施可能である：
【０１２２】
【化１７】
【０１２３】
Ｌは、この上に示した通りである。Ｌが基（ａ）の場合、そのような反応シーケンスによって中間体（ＶＩＩ−ａ）または（ＶＩＩ−ｂ）がもたらされる。それらの調製をまたＯ−保護基であるＬを除去しそしてそのようにして生じさせたアルコールに中間体（ＶＩ）によるエーテル化をこの上に記述したようにして受けさせることで実施することも可能である。この上に示したシーケンスにおけるスルホニルアミド基は、この上に記述した手順に従って除去可能であるシクロプロピルアミド（ＩＶ）と縮合し得るエステル（即ち、この上に示した如き−ＯＰＧ２基）であってもよい。
【０１２４】
シクロプロピルスルホンアミド基を導入する時期は合成の如何なる段階であってもよく、この上に記述した如き最終段階としてか、或はより早く、以下のスキームに示す如き大員環形成前であってもよい。
【０１２５】
【化１８】
【０１２６】
Ｌは、この上で定義した通りであり、ＰＧ２は、この上に示した如きカルボキシル保護基を表し、そしてＬ１は窒素保護基（この上で定義した如きＰＧ）であるか、或はＬ１は基
【０１２７】
【化１９】
【０１２８】
［ここで、Ｒ１およびｎは、この上で定義した通りであるか、或はＲ１はまた窒素保護基（この上に示した如き基ＰＧ）も表し得る］である。Ｒ１が窒素保護基を表す場合、それの除去は明らかに合成経路の所望段階で実施可能である。Ｌ１が基（ｂ）を表す中間体（ＸＩＶ）は中間体（ＩＩ）または（ＩＩ−ａ）に相当し、それらにさらなる処理をこの上に示したようにして受けさせてもよい。
【０１２９】
Ｐ１とＰ２構成ブロックの連成
Ｐ１とＰ２構成ブロックの連結を前記手順に従うアミド形成反応を用いて実施する。Ｐ１構成ブロックにカルボキシル保護基ＰＧ２を持たせておいてもよい［（ＸＶＩ−ａ）に示したように］か、或はそれを既にＰ１’基と連結させておいてもよい［（ＸＶＩ−ｂ）に示したように］。Ｌ２は水素またはこの上に示した如き基Ｌである。
【０１３０】
【化２０】
【０１３１】
この上に示したスキームの手順では、シクロプロピルアミノ酸（ＸＸＩ−ａ）または（ＸＸＩ−ｂ）とＰ２構成ブロックの酸官能の連成をこの上に記述したアミド形成反応、例えば標準的ペプチド連成条件などを用いて起こさせる。また、（ＸＩＩＩ）が有する酸保護基の除去を使用した保護基に適した条件を用いて実施した後にそれをシクロプロピルスルホンアミド（ＩＶ）とこの上に記述したようにして連成させることで中間体（ＸＩＶ）を生じさせる。
【０１３２】
１つの態様におけるＬ１は基（ｂ）であり、その反応はＰ１とＰ２−Ｐ３の連成を伴い、その結果として、この上に記述した中間体（Ｘ）または（ＩＩ）がもたらされる。別の態様におけるＬ１はＮ−保護基ＰＧ（この上に示した如き）であり、その連成反応の結果として中間体（ＸＶ−ａ）がもたらされ、それの基ＰＧの除去をこの上にまた記述した反応条件を用いて起こさせることで中間体（ＸＩＩＩ−ａ）を生じさせることができる：
【０１３３】
【化２１】
【０１３４】
１つの態様において、この反応におけるＰＧはＢＯＣ基である。加うるに、Ｌ３が水素である場合の出発材料はＢｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンである。
【０１３５】
基Ｌ２はＯ保護基ＰＧ１であってもよく、これをＬ２が水素である出発材料（ＸＶ）に導入するが、これは基ＰＧに対して選択的に開裂し得る。
【０１３６】
Ｐ３とＰ２構成ブロックの連成
Ｐ３とＰ２構成ブロックの連結を（ＶＩＩ）と（ＩＸ）の連成に関して上述した手順に従う尿素形成反応を用いて起こさせる。一般的手順を以下の反応スキームに示すが、ここで、Ｌはこの上に示した通りであり、そしてＬ３は基−Ｏ−ＰＧ２、または基
【０１３７】
【化２２】
【０１３８】
である。
【０１３９】
【化２３】
【０１４０】
（ＸＶＩＩＩ）中のＲ１は、この上に示した通りであるが、更に窒素保護基であってもよく、これの除去は窒素脱保護剤を用いて合成経路の所望段階で実施可能である。（ＸＶＩＩＩ）中のＬ３が基−ＯＰＧ２である場合、ＰＧ２基を除去した後、その結果として生じた酸をシクロプロピルアミノ酸（ＸＶＩ−ａ）もしくは（ＸＶＩ−ｂ）と連成させることでＬ１が基（ｂ）である中間体（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）を生じさせることができる。
【０１４１】
式（Ｉ）で表される化合物用の構成ブロックＰ１、Ｐ１’、Ｐ２およびＰ３の調製は、本技術分野で公知の中間体を用いて出発して実施可能である。そのようないろいろな合成を本明細書の以下により詳細に記述する。
【０１４２】
Ｐ２構成ブロックの合成
構成ブロックＰ２の調製は、以下のスキームに示す如きＯアリール化反応、例えばこの上に記述した手順などに従って実施可能であり、ここで、Ｌ１は、この上に示した通りであり、特にＮ保護基ＰＧであり、Ｘはこの上で定義した通りであり、そしてＬ４はヒドロキシ、基−ＯＰＧ２（ここで、ＰＧ２はカルボキシル保護基、例えばこの上に記述したカルボキシル保護基のいずれかである）であるか、或はＬ４はＰ１基、例えばこの上で定義した如き基（ｃ）または（ｄ）などである。
【０１４３】
【化２４】
【０１４４】
出発材料（ＸＩＸ）と反応体（ＶＩ）の反応を（Ｖ）および（ＶＩ）から出発して（Ｉ−ｄ）を合成することに関して上述したようにして起こさせる。同様に、この上に記述したように、この反応はヒドロキシを持つ炭素原子の所の立体化学の保持（Ｘが脱離基である時のアリール化）または反転（光延反応）を伴わせて実施可能である。Ｘが脱離基の場合のアリール化を実施する時のＬ４はまたヒドロキシであってもよく、光延反応の時のＬ４は基−ＯＰＧ２である。
【０１４５】
１つの態様における基Ｌ１はＰＧであり、これはＢｏｃであり、そして出発材料（ＶＩＩＩ）は市販のＢｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンまたはそれの他の立体異性体形態物のいずれかである。
【０１４６】
（ＸＸ）中のＬ４が−ＯＰＧ２の場合、そのカルボキシル保護基ＰＧ２をこの上に記述した手順に従って除去することでヒドロキシプロリン誘導体（ＸＶＩＩ）を生じさせることができる。１つの態様におけるＰＧ１はＢｏｃでありそしてＰＧ２は低級アルキルエステル、特にメチルまたはエチルエステルである。後者のエステルから酸を生じさせる加水分解は標準的手順を用いて実施可能であり、例えば塩酸を用いた酸加水分解をメタノールもしくはエタノール中で実施してもよいか或は金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは好適には水酸化リチウムを用いた加水分解を実施してもよい。
【０１４７】
中間体（ＶＩ）は、公知の出発材料を用いて本技術分野で公知の方法に従うことで調製可能である。それらの調製は以下に示すようにして実施可能である：
【０１４８】
【化２５】
【０１４９】
商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順を用いて得ることができる３−メトキシアニリン（ＸＸＩＩ）にフリーデルクラフツアシル化をアシル化剤、例えばアセチルクロライドなどを用いて１種以上のルイス酸、例えば三塩化ホウ素および三塩化アルミニウムなどの存在下の溶媒、例えばジクロロメタンなど中で受けさせることで（ＸＸＩＩＩ）を生じさせる。（ＸＸＩＩＩ）と４−イソプロピル−チアゾール−２−カルボン酸（ＸＸＩＶ）の連成を好適には塩基性条件、例えばピリジン中などでカルボキシレート基を活性化させる作用剤、例えばＰＯＣｌ３などの存在下で起こさせた後、閉環そして脱水を塩基性条件、例えばカリウムｔ−ブトキサドをｔ−ブタノール中で用いることなどで起こさせることでキノリン誘導体（ＶＩ−ａ）を生じさせる。その後者に変換を例えば（ＸＩＩ）をハロゲン化剤、例えばホスホリルクロライドなどとか或はアリールスルホニルクロライド、例えばトシルクロライドなどと反応させることなどで受けさせることで、ＬＧが脱離基である（ＶＩ−ｂ）を生じさせることができる。
【０１５０】
２−カルボキシ−４−イソプロピル−チアゾール（ＸＸＩＶ）の合成を本技術分野で公知の手順に従い、特に以下に示すようにして実施する：
【０１５１】
【化２６】
【０１５２】
チオオキサミド酸エチル（ＸＸＶＩ）をβ−ブロモケトン（ＸＸＶＩＩ）と反応させることでチアゾリルカルボン酸エステル（ＸＸＶＩＩＩ）を生じさせた後、それに加水分解
を受けさせることで相当する酸（ＸＸＩＶ）を生じさせる。その中間体の中のエチルエステルを、この上で定義した如き他のカルボキシル保護基ＰＧ２に置き換えることも可能である。
【０１５３】
また、中間体（ＸＸＩＩＩ）の調製をＢｒｏｗｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、８０７−８２６に記述されているようにしてか或は以下のスキームに概略を示すようにして実施することも可能である。
【０１５４】
【化２７】
【０１５５】
出発材料である酢酸エチルアセチルとエトキシメチレンマロノニトリル（これらは商業的に入手可能である）を適切な塩基、例えばナトリウムエトキサイドなどおよび溶媒、例えばエタノールなどの存在下で反応させる。この反応で中間体（ＸＸＩＸ）が生じる。その後者に加水分解を例えば塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物、例えばＮａＯＨまたはＬｉＯＨなどを用いて適切な溶媒、例えばエタノール／水など中で受けさせることで（ＸＸＸ）を生じさせる。中間体（ＸＸＸ）から中間体（ＸＸＸＩ）を生じさせる脱カルボキシル化を高温で好適には塩基性溶媒、例えばキノリンなどの存在下で泡立ちが止むまで実施する。中間体（ＸＸＸＩ）にメチル化を特にメチル化剤、例えばＭｅＩなどを用いて適切な塩基（例えばＫ２ＣＯ３）の存在下の適切な溶媒（例えばＤＭＦなど）中で受けさせることで（ＸＸＸＩＩ）を生じさせる。その後者をグリニヤール試薬、例えばＭｅＭｇＢｒなどと適切な溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下で反応させた後、加水分解を例えばＨＣｌ水溶液を用いて起こさせることで中間体（ＸＸＩＩＩ）を生じさせる。
【０１５６】
Ｐ１構成ブロックの合成
Ｐ１フラグメントの調製で用いるシクロプロパンアミノ酸は商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順を用いて調製可能である。
【０１５７】
ＷＯ ００／０９５４３に記述されている手順に従うか或は以下のスキームに例示するようにしてアミノ−ビニル−シクロプロピルエチルエステル（ＸＶＩ−ａ）を得ることができ、ここで、ＰＧ２は、この上に示した如きカルボキシル保護基である：
【０１５８】
【化２８】
【０１５９】
商業的に入手可能であるか或は容易に得ることができるイミン（ＸＸＸＩＩＩ）に１，４−ジハロブテンによる処理を塩基の存在下で受けさせることで（ＸＸＸＩＶ）を生じさせた後、加水分解を起こさせることで、カルボキシル基に対してｓｙｎのアリル置換基を有するシクロプロピルアミノ酸（ＸＶＩ−ａ）を生じさせる。その鏡像異性体混合物（ＸＶＩ−ａ）に分割を受けさせることで（ＸＶＩ−ａ−１）を得る。その分割を本技術分野で公知の手順、例えば酵素による分離、キラル酸を用いた結晶化または化学的誘導体化を用いるか或はキラルカラムクロマトグラフィーを用いて実施する。
【０１６０】
以下の反応スキーム［ここで、Ｒ２およびＰＧはこの上に示した通りである］に概略を示すようにして、スルホンアミド誘導体（ＸＶＩ−ｂ）を得ることができる。
【０１６１】
【化２９】
【０１６２】
（ＸＶＩ−ｃ）をスルホンアミド（ＩＶ）と反応させる手順はアミド形成手順であり、これはこの上に記述した手順に従って実施可能である。その反応によって中間体（ＸＶＩ−ｄ）がもたらされ、それのアミノ保護基を標準的方法、例えばこの上に記述した方法などで除去する。それによって次に所望の中間体（ＸＶＩ−ｂ）がもたらされる。出発材料（ＸＶＩ−ｃ）の調製は、中間体（ＸＶＩ−ａ）を用いて、それに最初にＮ−保護基ＰＧを導入しそして次に基ＰＧ２を除去することで実施可能である。
【０１６３】
Ｐ３構成ブロックの合成
Ｐ３構成ブロック（ＩＸ）の調製は、本分野の技術者に公知の方法に従って実施可能である。そのような方法の中の１つを以下のスキームに示し、このスキームでは保護されて
いるアミン（ＸＸＸＶＩ）、特にモノアシル化アミン、例えばトリフルオロアセトアミドなどまたはＢｏｃ保護アミンを用いて出発する。
【０１６４】
【化３０】
【０１６５】
このスキームにおけるＬＧは、この上に示した如きＮ保護基、特にＢＯＣまたはトリフルオロアセチルであり、Ｒ１およびｎはこの上で定義した通りであり、そしてＲ１は、また、基ＰＧに対して選択的に開裂し得るさらなる窒素保護基であってもよい。ＬＧは、この上に示した如き脱離基であり、特にＬＧはクロロまたはブロモである。Ｒ１が窒素保護基を表す場合、これの除去は窒素脱保護剤を用いて合成の所望段階で実施可能である。
【０１６６】
モノアシル化アミン（ＸＸＸＶＩ）を強塩基、例えば水素化ナトリウムなどで処理した後、ハロＣ３−８アルケニル（ＸＸＸＶＩＩ）と反応させることで相当する保護アミン（ＸＸＸＶＩＩＩ）を生じさせる。（ＸＸＸＶＩＩＩ）に脱保護を受けさせることで（ＩＸ）を生じさせる。脱保護は基ＰＧに依存し、従って、ＰＧがＢｏｃの場合の脱保護は比較的弱い酸、例えばトリフルオロ酢酸などを用いて達成可能であるか、或はＰＧがトリフルオロアセチルの場合には塩基、例えば水酸化ナトリウムなどを用いて除去を達成する。
【０１６７】
Ｒ１が水素である中間体（ＩＸ）の調製をまたアルケニルアミンのＧａｂｒｉｅｌ合成で実施することも可能であり、これは、フタルイミド（ＸＸＸＩＸ）に塩基、例えば水酸化カリウムなどおよび（ＸＸＸＸ）を用いた処理を受けさせた後に加水分解を起こさせてアルケニルアミン（ＩＸ−ａ）を生じさせることで実施可能である。
【０１６８】
【化３１】
【０１６９】
この上に示したスキームにおけるＬＧはハロゲンであり、ｎはこの上で定義した通りである。
【０１７０】
三価窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが本技術分野で公知の手順に従って式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることも可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は一般に前記式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には過酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ−過安息香酸など、過アルカン酸、例えば過酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、およびそのような溶媒の混合物である。
【０１７１】
本技術分野で公知の手順を適用することで、式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的に高純度の異性体形態物を得ることができる。物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液クロなどを用いてジアステレオマーを分離することができる。
【０１７２】
前記式（Ｉ）で表される化合物は鏡像異性体のラセミ混合物として得られる可能性があるが、これは互いに本技術分野で公知の分割手順に従って分離可能である。充分な塩基性もしくは酸性を示す式（Ｉ）で表されるラセミ化合物を適切なキラル酸またはキラル塩基のそれぞれと反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させることができる。次に、前記ジアステレオマー塩形態物を例えば選択的もしくは分別結晶化などで分離した後、アルカリまたは酸を用いて鏡像異性体をそれから遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、液クロ、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、前記化合物の合成を立体特異的調製方法で実施してもよい。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いてもよい。
【０１７３】
さらなる面において、本発明は、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物を治療的に有効な量で含有しかつ製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物に関する。この文脈における治療的に有効な量は、ウイルスに感染、特にＨＣＶウイルスに感染した被験体または感染する危険性がある被験体における感染に対して予防的に働くか、感染を安定化させるか或は低下させるに充分な量である。さらなる面において、本発明は、本明細書に示す如き製薬学的組成物を製造する方法に関し、この方法は、製薬学的に受け入れられる担体を治療的に有効な量の本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物と密に混合することを含んで成る。
【０１７４】
従って、本発明の化合物またはこれらのサブグループのいずれも投与の目的でいろいろな薬剤形態に調製可能である。適切な組成物として、薬剤を全身投与する目的で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、個々の化合物を場合により付加塩形態または金属錯体の形態で有効成分として有効量で製薬学的に受け入れられる担体と密な混合物の状態で一緒にするが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。そのような製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮または非経口注射投与するに適した単位投薬形態にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態に調製しようとする時には、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いることができる。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口組成物の場合の担体は一般に無菌水を少なくとも大部分として含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的などで他の材料を含有させることも可能である。例えば注射可能溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩溶液、グルコース溶液または食塩溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の調剤に変えることを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合の担体に場合により浸透促進剤および／または適切な湿潤剤などを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と組み合わせて低い比率で含めてもよいが、そのような添加剤は、皮膚に有害な影響を有意な度合でもたらさないものである。
【０１７５】
本発明の化合物をまた経口吸入または吹送で投与することも可能であり、この場合、そのような様式で投与する目的で本技術分野で用いられる方法および製剤を用いて投与を実施する。このように、一般的には、本発明の化合物を溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与してもよいが、溶液が好適である。溶液、懸濁液または乾燥した粉末を経口吸入または吹送で送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与で用いるに適する。
【０１７６】
従って、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成っていて口経由による吸入もしくは吹送で投与するに適した製薬学的組成物も提供する。本発明の化合物を好適には溶液をある分量で霧またはエーロゾルにすることによる吸入で投与する。
【０１７７】
上述した製薬学的組成物を投与が容易でありかつ投薬が均一である単位投薬形態物に調製するのが特に有利である。本明細書で用いる如き単位投薬形態物は、各単位が必要な治療効果をもたらすように計算した前以て決めておいた量の有効成分を必要な製薬学的担体と一緒に含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個別の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、座薬、粉末小袋、ウエハース、注射可能な溶液もしくは懸濁液など、およびそれらを複数に分割した物である。
【０１７８】
前記式（Ｉ）で表される化合物は抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を用いて治療可能なウイルス感染および関連疾患には、ＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルス、例えば黄熱、デング熱（１−４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マーレーバレー脳炎、西ナイルウイルスおよびＫｕｎｊｉｎウイルスなどによって持ち込まれる感染が含まれる。ＨＣＶに関連した疾患には、進行性肝線維症、炎症および肝硬変をもたらす壊死、最終段階の肝疾患およびＨＣＣが含まれ、他の病原性フラビウイルスによる疾患には、黄熱、デング熱、出血性熱および脳炎が含まれる。その上、本発明のいろいろな化合物はＨＣＶの変異株に対しても有効である。加うるに、本発明の化合物の多くは好ましい薬物動態プロファイルも示し、生物学的利用能の意味で魅力的な特性［受け入れられる半減期、ＡＵＣ（曲線下の面積）およびピーク値を包含］を示し、かつ好ましくない現象、例えば迅速な開始および組織による保持が不足していることなどを示さない。
【０１７９】
前記式（Ｉ）で表される化合物がＨＣＶに対して示すインビトロ抗ウイルス活性の試験を、Ｌｏｈｍａｎｎ他（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０−１１３が基になった細胞ＨＣＶレプリコンシステムにＫｒｉｅｇｅｒ他（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４に記述されたさらなる修飾を受けさせた
システムを用いて実施し、これを実施例章で更に例示する。このモデルは、ＨＣＶにとって完全な感染モデルではないが、現在利用可能な自律的ＨＣＶ ＲＮＡ複製の最も健全で効率の良いモデルであるとして幅広く受け入れられている。この細胞モデルで抗ＨＣＶ活性を示す化合物は、哺乳動物のＨＣＶ感染治療におけるさらなる進展に適した候補品であると見なす。ＨＣＶの機能を特定的に妨害する化合物をＨＣＶレプリコンモデルで細胞障害または細胞増殖抑制効果を及ぼす結果としてＨＣＶ ＲＮＡまたは連鎖レポーター酵素濃度を低下させる化合物と区別することが重要であることは理解されるであろう。細胞の細胞障害、例えば蛍光性酸化還元色素、例えばレザズリンなどを用いたミトコンドリア酵素の活性が基になったそれを評価するに適した検定は本技術分野で公知である。その上、連鎖レポーター遺伝子活性、例えば蛍ルシフェラーゼなどの非選択的阻害を評価するに適した細胞カウンタースクリーン（ｃｏｕｎｔｅｒ ｓｃｒｅｅｎｓ）も存在する。適切な細胞株に発現が構成的活性遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子による安定なトランスフェクションを受けさせることでそれを組み入れることができ、そしてそのような細胞をカウンタースクリーンとして用いて非選択的阻害剤を除去することができる。
【０１８０】
前記式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれか、これらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物は抗ウイルス特性、特に抗ＨＣＶ特性を有することから、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染を被った個体の治療およびそのような感染の予防で用いるに有用である。本発明の化合物は、一般に、ウイルス、特にフラビウイルス、例えばＨＣＶなどに感染した温血動物の治療で用いるに有用であり得る。
【０１８１】
従って、本発明の化合物またはこれらのサブグループのいずれも薬剤として使用可能である。前記薬剤としての使用または治療方法は、ウイルスに感染した被験体またはウイルスに感染し易い被験体にウイルス感染、特にＨＣＶ感染に伴う病気を防除するに有効な量を全身投与することを含んで成る。
【０１８２】
本発明は、また、本化合物またはこれらのサブグループのいずれかをウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療または予防用の薬剤を製造する時に用いることにも関する。
【０１８３】
本発明は、更に、ウイルス、特にＨＣＶに感染したか或はウイルスに感染する危険性のある温血動物を治療する方法にも関し、この方法は、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物を抗ウイルス的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０１８４】
また、以前から公知の抗ＨＣＶ化合物、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよび／またはリバビリンなどと式（Ｉ）で表される化合物の組み合わせも組み合わせ治療における薬剤として使用可能である。用語「組み合わせ治療」は、必須な（ａ）式（Ｉ）で表される化合物および（ｂ）任意の他の抗ＨＣＶ化合物をＨＣＶ感染の治療、特にＨＣＶによる感染の治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含有する製品に関する。
【０１８５】
抗ＨＣＶ化合物には、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ生活環の中の別の標的の阻害剤および免疫調節剤、抗ウイルス剤およびこれらの組み合わせから選択される薬剤が含まれる。
【０１８６】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、これらに限定するものでないが、ＮＭ２８３（バロピシタビン）、Ｒ８０３、ＪＴＫ−１０９、ＪＴＫ−００３、ＨＣＶ−３７１、ＨＣＶ−０８６、ＨＣＶ−７９６およびＲ−１４７９が含まれる。
【０１８７】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）には、これらに限定するものでないが、ＷＯ ０２／１８３６９の化合物（例えば２７３頁の９−２２行および２７４頁の４行から２７６頁の１１行を参照）、ＢＩＬＮ−２０６１、ＶＸ−９５０、ＧＳ−９１３２（ＡＣＨ−８０６）、ＳＣＨ−５０３０３４およびＳＣＨ−６が含まれる。使用可能なさらなる薬剤は、ＷＯ ９８／１７６７９、ＷＯ ００／５６３３１（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ ９８／２２４９６（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ ９９／０７７３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ ２００５／０７３２１６、ＷＯ ２００５０７３１９５（Ｍｅｄｉｖｉｒ）に開示されている薬剤および構造的に同様な薬剤である。
【０１８８】
ＨＣＶ生活環の中の他の標的の阻害剤には、ＮＳ３ヘリカーゼ、メタロプロテアーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤、例えばＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５など、ｓｉＲＮＡ、例えばＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎなど、ベクターがコードする短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＤＮＡザイム、ＨＣＶ特異的リボザイム、例えばヘプタザイム、ＲＰＩ．１３９１９など、侵入阻害剤、例えばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなど、アルファグルコシダーゼ阻害剤、例えばセルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂなど、ＫＰＥ−０２００３００２およびＢＩＶＮ ４０１が含まれる。
【０１８９】
免疫調節剤には、これらに限定するものでないが、天然および組換え型インターフェロンアイソフォーム化合物［α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、ω−インターフェロンなど、例えばＩｎｔｒｏｎ Ａ（商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（商標）、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００（商標）、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ（商標）、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ ＭＰ（商標）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（商標）、ＩＦＮ−ｂｅｔａ（商標）、Ｆｅｒｏｎ（商標）などを包含］、ポリエチレングリコール誘導体化（ＰＥＧ化）インターフェロン化合物、例えばＰＥＧインターフェロン−α−２ａ［Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）］、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ［ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）］、ＰＥＧ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１など、インターフェロン化合物の長期作用製剤および誘導体、例えばアルブミン縮合インターフェロンアルブフェロンαなど、細胞内のインターフェロン合成を刺激する化合物、例えばレシキモドなど、インターロイキン、１型ヘルパーＴ細胞反応の発生を向上させる化合物、例えばＳＣＶ−０７など、ＴＯＬＬ様受容体作動薬、例えばＣｐＧ−１０１０１（アクチロン）、イサトリビンなど、サイモシンα−１、ＡＮＡ−２４５、ＡＮＡ−２４６、二塩酸ヒスタミン、プロパゲルマニウム、テトラクロロデカオキサイド、アンプリゲン、ＩＭＰ−３２１、ＫＲＮ−７０００、抗体、例えばシバシル、ＸＴＬ−６８６５など、および予防用および治療用ワクチン、例えばＩｎｎｏＶａｃ Ｃ、ＨＣＶ Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９などが含まれる。
【０１９０】
他の抗ウイルス薬には、これらに限定するものでないが、リバビリン、アマンタジン、ビラミジン、ニタゾキサニド、テルビブジン、ＮＯＶ−２０５、タリバビリン、内部リボソーム侵入の阻害剤、幅広いスペクトルのウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤［例えば米国特許第５，８０７，８７６号、米国特許第６，４９８，１７８号、米国特許第６，３４４，４６５号、米国特許第６，０５４，４７２号、ＷＯ ９７／４００２８、ＷＯ ９８／４０３８１、ＷＯ ００／５６３３１の化合物、およびミコフェノール酸およびこれの誘導体が含まれ、それには、これらに限定するものでないが、ＶＸ−９５０、メリメポジブ（ＶＸ−４９７）、ＶＸ−１４８および／またはＶＸ−９４４が含まれる］または前記のいずれかの組み合わせが含まれる。
【０１９１】
従って、ＨＣＶ感染を防除または治療する目的で、前記式（Ｉ）で表される化合物を例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよび／また
はリバビリンばかりでなくＨＣＶエピトープを標的にする抗体が基になった治療薬、低分子干渉ＲＮＡ（Ｓｉ ＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、低分子拮抗薬（例えばＮＳ３プロテアーゼの）、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼなどと組み合わせて共投与してもよい。
【０１９２】
従って、本発明は、ＨＣＶウイルスに感染した哺乳動物におけるＨＣＶ活性を抑制するに有用な薬剤を製造する目的でこの上で定義した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを用いることに関し、ここでは、前記薬剤を組み合わせ治療で用い、この組み合わせ治療に好適には式（Ｉ）で表される化合物および別のＨＣＶ阻害剤化合物、例えば（ＰＥＧ化）ＩＦＮ−αおよび／またはリバビリンなどを含める。
【０１９３】
更に別の面では、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物と抗ＨＩＶ化合物の組み合わせを提供する。後者は好適には生物学的利用能を向上させる薬剤代謝および／または薬物動態に対して肯定的な効果を有するＨＩＶ阻害剤である。そのようなＨＩＶ阻害剤の一例はリトナビルである。
【０１９４】
このように、本発明は、更に、（ａ）式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩および（ｂ）リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を含有して成る組み合わせも提供する。
【０１９５】
リトナビル化合物およびこれの製薬学的に受け入れられる塩およびそれの製造方法がＷＯ ９４／１４４３６に記述されている。リトナビルの好適な投薬形態物に関しては、米国特許第６，０３７，１５７号およびこれに引用されている資料、米国特許第５，４８４，８０１号、米国特許第０８／４０２，６９０号およびＷＯ ９５／０７６９６およびＷＯ ９５／０９６１４を参照のこと。リトナビルは下記の式：
【０１９６】
【化３２】
【０１９７】
で表される。
【０１９８】
さらなる態様では、（ａ）式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩および（ｂ）リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を含有して成る組み合わせに、更に、本明細書に記述した如き化合物から選択した追加的抗ＨＣＶ化合物も含有させる。
【０１９９】
本発明の１つの態様では、本明細書に記述する如き組み合わせを製造する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩とリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を組み合わせる段階を含んで成る。本発明の代替態様では、その組み合わせに本明細書に記述する如き１種以上の追加的薬剤を含める方法を提供する。
【０２００】
本発明の組み合わせは薬剤として使用可能である。前記薬剤としての使用または治療方法は、ＨＣＶに感染した被験体にＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスおよびペスチウイルスに関連した状態を防除するに有効な量を全身投与することを含んで成る。従って、本発明の組み合わせは、哺乳動物における感染またはＨＣＶ感染に伴う病気を治療、予防または防除、特にＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスおよびペスチウイルスに関連した状態を治療するに有用な薬剤を製造する時に使用可能である。
【０２０１】
本発明の１つの態様では、本明細書に記述する態様の中のいずれか１つに従う組み合わせおよび製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有して成る製薬学的組成物を提供する。特に、本発明は、（ａ）式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で含有し、（ｂ）リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で含有しかつ（ｃ）製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有して成る製薬学的組成物を提供する。場合により、前記製薬学的組成物に、更に、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ生活環の中の別の標的の阻害剤および免疫調節剤、抗ウイルス薬およびこれらの組み合わせから選択した追加的薬剤を含有させることも可能である。
【０２０２】
そのような組成物は適切な製薬学的投薬形態物、例えばこの上に記述した投薬形態物に調製可能である。有効成分の各々を個別に調製しそしてその調製物を一緒に投与してもよいか、或は両方および必要ならばさらなる有効成分を含有させておいた１種類の調製物を提供することも可能である。
【０２０３】
本明細書で用いる如き用語「組成物」は、これに指定成分を含有して成る製品ばかりでなく指定成分を組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【０２０４】
１つの態様では、本明細書に示す組み合わせの調製をまたＨＩＶ治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として実施することも可能である。そのような場合には、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを他の製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有する製薬学的組成物の中に調合し、そしてリトナビルを他の製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有する製薬学的組成物の中に個別に調合する。便利には、その個別の２種類の製薬学的組成物を同時、個別または逐次的に用いるためのキットの一部としてもよい。
【０２０５】
従って、本発明の組み合わせに含める個々の成分を治療過程中のいろいろな時間に個別に投与してもよいか、或は分割した形態または単一の組み合わせ形態で同時に投与することも可能である。従って、本発明はそのような同時または交互治療のあらゆる療法を包含すると理解されるべきであり、用語「投与」は相当する様式で解釈されるべきである。好適な態様では、個別の投薬形態物をほぼ同時に投与する。
【０２０６】
１つの態様では、本発明の組み合わせに含有させるリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩の量を式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の生物学的利用能が前記式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤を単独で投与した時の生物学的利用能に比べて臨床的に向上するに充分な量にする。
【０２０７】
別の態様では、本発明の組み合わせに含有させるリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩の量を式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が示す薬物動態変項の中の少なくとも１つ［ｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間のＡＵＣまたは２４時間のＡＵＣから選択］を前記式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤を単独で投与した時の前記少なくとも１つの薬物動態変項に比
べて向上させるに充分な量にする。
【０２０８】
さらなる態様は、ＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の生物学的利用能を向上させる方法に関し、この方法は、前記組み合わせの各成分を治療的に有効な量で含有して成る本明細書に定義する如き組み合わせを前記向上を必要としている個体に投与することを含んで成る。
【０２０９】
さらなる態様において、本発明は、リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が示す薬物動態変項の中の少なくとも１つ［ｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間のＡＵＣまたは２４時間のＡＵＣから選択］を向上させる薬剤として用いることに関するが、但し前記使用がヒトまたは動物の体の中で実施したものでないことを条件とする。
【０２１０】
本明細書で用いる如き用語「個体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
【０２１１】
生物学的利用能は、投与した１回分が全身循環に到達する分率であるとして定義する。ｔ１／２は、半減期または血漿中濃度が元々の値の半分にまで降下するに要する時間を表す。Ｃｓｓは定常状態の濃度、即ち薬剤投入速度が消失速度と等しい時の濃度である。Ｃｍｉｎは、投薬間隔中に測定した最低（最小限）濃度であると定義する。Ｃｍａｘは、投薬間隔中に測定した最高（最大限）濃度を表す。ＡＵＣは、示した時間の間の血漿中濃度−時間曲線の下の面積であるとして定義する。
【０２１２】
本発明の組み合わせはヒトに前記組み合わせに含める各成分に特定した投薬量の範囲で投与可能である。前記組み合わせに含める成分を一緒または個別に投与してもよい。式（Ｉ）で表されるＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれのサブグループのいずれかとリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩もしくはエステルの１日当たりの投薬レベルは０．０２から５．０グラムの桁であってもよい。
【０２１３】
式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルを組み合わせて投与する場合、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルの重量比を適切には約４０：１から約１：１５、または約３０：１から約１：１５、または約１５：１から約１：１５、典型的には約１０：１から約１：１０、より典型的には約８：１から約１：８の範囲内にする。また、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルの重量比を約６：１から約１：６、または約４：１から約１：４、または約３：１から約１：３、または約２：１から約１：２、または約１．５：１から約１：１．５の範囲にするのも有効である。１つの面では、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の重量をリトナビルの重量と等しいか或はそれ以上にし、この場合、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルの重量比を適切には約１：１から約１５：１、典型的には約１：１から約１０：１、より典型的には約１：１から約８：１の範囲内にする。また、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルの重量比を約１：１から約６：１、または約１：１から約５：１、または約１：１から約４：１、または約３：２から約３：１、または約１：１から約２：１、または約１：１から約１．５：１の範囲にするのも有効である。
【０２１４】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、本発明に照らして、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または成分または薬剤が組織、系、動物またはヒトに生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。本発明は２種以上の薬剤を含有して成る組み合わせを言及することから、「治療的に有効な量」は、その組み合わせ効果によって所望の生物学的もしくは医薬的反応が引き出されるように前記薬剤を一緒にした量である。例えば、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物および（ｂ）リトナビルを含有して成る組成物の治療的に有効な量は、式（Ｉ）で表される化合物とリトナビルが一緒になって治療的に有効な組み合わせ効果をもたらす時のそれらの量であろう。
【０２１５】
１日当たりに有効な抗ウイルス量は一般に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから５００ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから５０ｍｇであろうと考えている。必要な投薬量をその日全体に渡って適切な間隔で１回、２回、３回、４回またはそれ以上に分けた（サブ−）ドースとして投与するのも適切であり得る。そのような（サブ−）ドースは単位投薬形態物、例えば単位投薬形態物当たりの有効成分含有量が１から１０００ｍｇ、特に５から２００ｍｇの形態物として調合可能である。
【０２１６】
正確な投薬量および投与頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、疾患の度合および一般的身体状態ばかりでなく個体が受けている可能性がある他の医療に依存する。更に、治療すべき被験体の反応に応じかつ／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて前記１日当たりの有効量を少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。従って、本明細書の上に挙げた１日当たりの有効量の範囲は単に指針である。
【０２１７】
１つの態様に従い、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルを好適には経口で日に１回または２回共投与してもよく、この場合、１回分当たりの式（Ｉ）で表される化合物の量を約１から約２５００ｍｇにし、そして１回分当たりのリトナビルの量を１から約２５００ｍｇにする。別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約５０から約１５００ｍｇでリトナビルの量が約５０から約１５００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約１００から約１０００ｍｇでリトナビルの量が約１００から約８００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約１５０から約８００ｍｇでリトナビルの量が約１００から約６００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約２００から約６００ｍｇでリトナビルの量が約１００から約４００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約２００から約６００ｍｇでリトナビルの量が約２０から約３００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約１００から約４００ｍｇでリトナビルの量が約４０から約１００ｍｇになるようにする。
【０２１８】
日に１回もしくは２回投与する場合の式（Ｉ）で表される化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の典型的な組み合わせには下記が含まれる：５０／１００，１００／１００，１５０／１００，２００／１００，２５０／１００，３００／１００，３５０／１００，４００／１００，４５０／１００，５０／１３３，１００／１３３，１５０／１３３，２００／１３３，２５０／１３３，３００／１３３，５０／１５０，１００／１５０，１５０／１５０，２００／１５０，２５０／１５０，５０／２００，１００／２００，１５０／２００，２００／２００，２５０／２００，３００／２００，５０／３００，８０／３００，１５０／３００，２００／３００，２５０／３００，３００／３００，２００／６００，４００／６００，６００／６００，８００／６００，１０００／６００，２００／６６６，４００／６６６，６００／６６６，８００／６６６，１０００／６６６，１２００／６６６，２００／８００，４００／８００，６００／８００，８００／８００，１０００／８００，１２００／８００，２００／１２００，４００／１２００，６００／１２００，８００／１２００，１０００／１２００および１２００／１２００。日に１回もしくは２回投与する場合の式（Ｉ）で表される化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の他の典型的な組み合わせには下記が含まれる：１２００／４００，８００／４００，６００／４００，４００／２００，６００／２００，６００／１００，５００／１００，４００／５０，３００／５０および２００／５０。
【０２１９】
本発明の１つの態様では、ＨＣＶ感染の治療またはＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼの阻害に有効な組成物［この組成物は式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかまたは本明細書に記述する如き組み合わせを含有して成る］および前記組成物をＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療で用いることができることを示すラベルが含まれている包装材を含有して成る製品を提供する。
【０２２０】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかまたは式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩とリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を組み合わせた本発明に従う組み合わせが潜在的薬剤がＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼの阻害、ＨＣＶ増殖の阻害または両方の阻害をもたらし得るか否かを決定する試験または検定における標準または試薬として用いるに有効な量で入っているキットまたは容器に関する。本発明のこの面は薬剤研究プログラムで使用可能である。
【０２２１】
本発明の化合物および組み合わせは高処理量標的−分析物検定、例えば前記組み合わせがＨＣＶ治療で示す効力を測定するための検定などで使用可能である。
【０２２２】
［実施例］
以下の実施例は本発明を例示することを意図したものであり、本発明を限定するものでない。
【実施例１】
【０２２３】
Ｎ−［１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−（シクロプロピル）スルホンアミド［特定の立体化学は以下の化合物（９）に示す通りである］の調製
段階Ａ
【０２２４】
【化３３】
【０２２５】
２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−オール（１、３．６ｇ）をオキシ塩化燐（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１００℃に４０分間加熱した（反応をＬＣ−ＭＳで監視した）。次に、その反応物を室温に冷却した後、余分なオキシ塩化燐を蒸発させた。残存する油を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分離させた後、ジエチルエーテル（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションで濃縮した後、シ
リカの短い詰め物に通す（ヘキサン）ことで所望生成物２を白色の粉末として３．６ｇ（６２％）得た。
段階Ｂ
【０２２６】
【化３４】
【０２２７】
Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリン（特定の立体化学はこの上の式に示した通りである）（２．６ｇ、１１．２ミリモル）をＤＭＳＯ（８０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにカリウムｔ−ブトキサイド（３．８ｇ、３当量）を加えた。撹拌を約１時間実施した後、４−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン（２、３．６ｇ、１１．２ミリモル）を加えて、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、その反応混合物を水（３５０ｍＬ）で希釈した後、１ＮのＨＣｌで中和した。その結果として生じた懸濁液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過そしてロータリーエバポレーションによる濃縮に続いて高真空下で一晩乾燥させることで所望生成物３を３．６ｇ（６２％）得た：ＨＰＬＣによる純度＞９５％、ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ
【０２２８】
【化３５】
【０２２９】
酸３（３．６ｇ、７ミリモル）を１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの塩酸塩（特定の立体化学はこの上の式に示した通りである）（１．４７ｇ、７．６ミリモル）と混合した後、ＤＭＦに溶解させた。その反応混合物をアルゴンでフラッシュ洗浄し、氷浴の中で冷却した後、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）を一度に加えた。次に、その反応混合物を０℃で１０−１５分間撹拌した後、アルゴン下０℃でＨＡＴＵ（２．９３ｇ、７．７ミリモル）を一度に加えた。０℃で４０分（反応をＬＣ−ＭＳで監視）後の反応混合物にロータリーエバポレーションを用いた濃縮を受けさせ（完全には乾固させない）た後、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液と混合し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、ロータリーエバポレーションで濃縮した。シリカ使用カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）に続くＹＭＣシリカ（２００ｇ、ヘキサン／ＥＡを３：２から２：３に至らせる勾配）使用カラムクロマトグラフィーによる精製で目標の生成物４を白色の粉末として３．８１ｇ（８４％）得た。
段階Ｄ
【０２３０】
【化３６】
【０２３１】
４（３．８１ｇ、５．８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で約１．５時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）の間で分離させた。そのジエチルエーテル層を一緒にし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させることで目標の生成物５を３．１３ｇ（９８．３％）得た：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ
【０２３２】
【化３７】
【０２３３】
５（１．４ｇ、２．５ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＨＣＯ３（１．０ｇ）を加えた。次に、アルゴン下０℃でホスゲン（５ｍＬ、トルエン中１．９Ｍ）を加えた。その結果として生じた懸濁液を室温で４０分間撹拌した（ＬＣ−ＭＳで監視）。次に、その反応混合物を濾過した後、ＴＨＦ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。その濾液をロータリーエバポレーションで濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に再溶解させた。ＮａＨＣＯ３（１．０ｇ）およびＮ−メチルヘプト−６−エニルアミン（１．５ｇ、１３ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濾過した。シリカゲル使用クロマトグラフィー（エーテル）による精製で目標の生成物６を１．４２ｇ（８４％）得た：ｍ／ｚ＝６９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ
【０２３４】
【化３８】
【０２３５】
６（１．４２ｇ、２ミリモル）を無水ジクロロエタンに入れることで生じさせた溶液（９００ｍＬ、０．００２３Ｍの溶液）にアルゴンを約１５分間吹き込んだ。次に、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代触媒（１２０ｍｇ、１２モル％）を加えた後、その反応混合物を撹拌下でアルゴンをゆっくり流しながら還流に１６時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、この混合物にＭＰ−ＴＭＴパラジウム捕捉剤（約２００ｍｇ）を加えた。２．５時間後に前記捕捉剤を濾過で取り出した後、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その得た溶液にロータリーエバポレーションを用いた濃縮を受けさせた。その残留物をＹＭＣシリカ使用カラムクロマトグラフィー（１００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１：１）で精製することで目標の生成物７を８０６ｍｇ（５７％）得た：ｍ／ｚ＝６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｇ
【０２３６】
【化３９】
【０２３７】
大員環式エステル７（８０６ｍｇ、２．１ミリモル）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）とメタノール（６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水酸化リチウム（３００ｍｇ）を水（６ｍＬ）に入れて加えた。５０℃で１時間後に体積を蒸発で半分にまで小さくした後、水（３０ｍＬ）を加えた。酸性化（ｐＨ＝２）に続いてクロロホルムによる抽出を実施することで目標の生成物８を白色粉末として７６０ｍｇ得た：ｍ／ｚ＝６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｈ
【０２３８】
【化４０】
【０２３９】
酸８（７６０ｍｇ、１．２ミリモル）とＣＤＩ（３８９ｍｇ、２．４ミリモル、２当量）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下で還流に２時間加熱した。場合により、必要ならば、アザラクトン誘導体を単離してもよい。その反応混合物を室温に冷却した後、ＷＯ ０３／０５３３４９に記述されているようにして調製したスルホンアミド（４３６ｍｇ、３．６ミリモル、３当量）とＤＢＵ（０．５ｍＬ、３ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を加えた。その結果として生じた溶液を５５℃に１８時間加熱した（ＬＣ−ＭＳで監視）。次に、その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、その残留物をＥｔＯＡｃと水（ｐＨをＨＣｌで３．０に調整）の間で分離させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを１：１）で精製することで目標の生成物を３８０ｍｇ得たが、これには出発スルホンアミドが２０％に及んで混入していた（ＮＭＲで測定）。この材料を予充填カラム使用カラムクロマトグラフィー（エーテルからエーテル／ＴＨＦが３：１に至らせる勾配）で精製した。カラムクロマトグラフィー（５０ｇのＹＭＣシリカ、エーテルに続いてエーテル−メタノールを９：１）による３番目の精製で表題の化合物を若干黄色の粉末として１７６ｍｇ得て、これを調製用ＨＰＬＣで更に精製することで表題の生成物を黄色がかった粉末として５５ｍｇ得た：ｍ／ｚ＝７３７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＮＭＲデータ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１３Ｃ，δ６．３，６．５，６．９，２２．０，２２．７，２２．８，２５．４，２６．７，２８．６，２９．１，２９．７，３１．３，３２．７，３４．７，３８．４，４５．３，５１．８，５５．８，６０．１，７７．０，９６．７，１０７．５，１１４．７，１１６．５，１１９．４，１２３．２，１２５．８，１３６．４，１５１．４，１５３．１，１５７．７，１６０．２，１６１．８，１６５．５，１６８．２，１６８．７，１７８．２。
【実施例２】
【０２４０】
Ｎ−［１７−（２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド［特定の立体化学は以下の化合物（１６）に示す通りである］の合成
手順Ａ：
【０２４１】
【化４１】
【０２４２】
段階Ａ
ＢＯＣ−４−ヒドロキシプロリン（特定の立体化学はこの上の式に示した通りである）（２．５９ｇ、１１．２ミリモル）をＤＭＳＯ（８０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにカリウムｔ−ブトキサイド（３．７７ｇ、３３．６ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１時間実施した後、塩化キノリン２（３．５７ｇ、１１．２ミリモル）を加えて、その溶液を室温で一晩撹拌した。その混合物をＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した後、１ＭのＨＣｌで酸性にすることでｐＨを約３にした。その結果として生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発を実施することで化合物１０（３．６０ｇ、６２％）を得た。
段階Ｂ
【０２４３】
【化４２】
【０２４４】
化合物１０（３．６０ｇ、７．０２ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。次に、１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの塩酸塩（１．４７ｇ、７．６８ミリモル）を加え、その反応混合物をアルゴンでフラッシュ洗浄した後、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．００ｍＬ、１７．２ミリモル）およびＨＡＴＵ（２．９３ｇ、７．６６ミリモル）を加えた後の反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。その溶液に蒸発を受けさせ、それを飽和ＮａＨＣＯ３と混合した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃを３：２→ヘキサン／ＥｔＯＡｃを２：３）で化合物１１を白色の粉末として得た（３．８１ｇ、８４％）。
段階Ｃ
【０２４５】
【化４３】
【０２４６】
１１（３．８１ｇ、５．８６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とＴＦＡ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１．５時間撹拌した。次に、揮発物を蒸発させた。その得た油に飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加えた後、そのスラリーにジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させることで化合物１２を得た（３．１３ｇ、９８％）。
段階Ｄ
【０２４７】
【化４４】
【０２４８】
化合物１２（１．４１ｇ、２．５６ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＨＣＯ３（テーブルスプーン４杯）およびホスゲンをトルエンに入れて加えた（１．９３Ｍ、４．０ｍＬ、７．７ミリモル）。その混合物を室温で１時間激しく撹拌した後、濾過しそして蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＨＣＯ３（テーブルスプーン３杯）および塩酸ヘキソ−５−エニル−メチルアミン（７７０ｍｇ、５．１５ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濾過し、シリカを約３ｇ加えた後、そのスラリーに蒸発乾固を受けさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル→ジエチルエーテル中３％のメタノール）で化合物１３を若干黄色の粉末として得た（１．５７ｇ、８９％）。
段階Ｅ
【０２４９】
【化４５】
【０２５０】
化合物１３（１．５３ｇ、２．１８ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１．５０Ｌ）に溶解させた後、その溶液にＮ２を用いた脱気を受けさせた。Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代触媒（９５ｍｇ、０．１６ミリモル）を加えた後、その混合物をＮ２下で一晩還流させた。その溶液を６０℃に冷却した後、捕捉剤であるＭＰ−ＴＭＴをテーブルスプーン１杯の量で加えた。その反応混合物を３時間撹拌し（その間に室温に冷却し）、濾過した後、蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、シリカを約３ｇ加えた後、そのスラリーに蒸発乾固を受けさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル→ジエチルエーテル中３％のメタノール）で化合物１４を白色の角柱として得た（１．０９ｇ、７４％）。
段階Ｆ
【０２５１】
【化４６】
【０２５２】
化合物１４（１．００ｇ、１．５１ミリモル）を２：１：１のＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１５．１ｍＬ、１５．１ミリモル）を室温で１０分かけて滴下した後、その結果として得た反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その溶液を１ＭのＨＣｌで酸性にしてｐＨを約１にした後、濃縮をＴＨＦおよびメタノールのほとんど全部が除去されるまで実施した。その結果として生じたスラリーにＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を４回受けさせ、その有機層を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで化合物１５を若干黄色の粉末として得た（９６０ｍｇ、１００％）。
段階Ｇ
【０２５３】
【化４７】
【０２５４】
化合物１５（９６０ｍｇ、１．５１ミリモル）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下に置いた後、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（５１０ｍｇ、３．１４ミリモル）を加えた。その混合物をＮ２下で１時間還流させた後、室温にした。場合により、必要ならば、アザラクトン誘導体を単離してもよい。シクロプロピルスルホンアミド（５５０ｍｇ、４．５４ミリモル）およびＤＢＵ（５３０μＬ、５４０ｍｇ、３．５４ミリモル）を加えた後、その溶液をＮ２下５５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残存する粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。シリカを約３ｇ加えた後、そのスラリーに蒸発乾固を受けさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル→ジエチルエーテル中５％のメタノール）で化合物１６を白色の粉末として得た（９６０ｍｇ、８６％）。
手順Ｂ：酸１５の代替合成
段階Ａ
【０２５５】
【化４８】
【０２５６】
Ｂｏｃ保護４−ヒドロキシプロリン（１０．２ｇ、４４．１ミリモル）とＨＡＴＵ（１８．７ｇ、４９．２ミリモル）と前記シクロプロピルエステル（９．３１ｇ、４８．６ミリモル）（両方の特定の立体化学はこの上の式に示した通りである）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３０．０ｍＬ、１７２ミリモル）を加えた。その溶液を室温に温めて一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（〜８０ｍＬ）を加え、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、クエン酸、Ｈ２Ｏそして食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。シリカを約３０ｇ加えた後、そのスラリーに蒸発乾固を受けさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル→ジエチルエーテル中７％のメタノール）による精製で化合物１７を白色の粉末として得た（１３．０ｇ、８０％）。
段階Ｂ
【０２５７】
【化４９】
【０２５８】
化合物１７（８．１１ｇ、２２．０ミリモル）とｐ−ニトロ安息香酸（５．５１ｇ、３３．０ミリモル）とＰｈ３Ｐ（８．６６ｇ、３３．０ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。その溶液を０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（６．５０ｍＬ、３３．０ミリモル）を滴下した。その反応混合物を室温に温めて一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）を加えた後の混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を数回受けさせた。その有機層を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、シリカを約４０ｇ加え、そのスラリーに蒸発乾固を受けさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ジエチルエーテルを２：１→ペンタン／ジエチルエーテルを１：２→ジエチルエーテル中２％のメタノール）による精製でＢｏｃ保護中間体を白色粉末として得た（９．５０ｇ、８３％）。この中間体（９．５０ｇ、１８．４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（６６ｍＬ）に溶解させた後、その溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（３３ｍＬ）を滴下した後の混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた後、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５０Ｍ）をｐＨが約８に到達するまで加えた。分離を起こさせた後、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして蒸発させることで化合物１８を若干黄色の粉末として得た（７．６８ｇ、８３％）。
段階Ｃ
【０２５９】
【化５０】
【０２６０】
化合物１８（６．９０ｇ、１６．５ミリモル）をＴＨＦ（２４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＨＣＯ３（テーブルスプーン１５杯）およびホスゲンをトルエンに入れて加えた（１．９３Ｍ、１８．０ｍＬ、３４．７ミリモル）。その混合物を室温で１時間激しく撹拌した後、濾過しそして蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＨＣＯ３（テーブルスプーン１５杯）および塩酸ヘキソ−５−エニル−メチルアミン（５．５０ｇ、３３．４ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濾過し、シリカを約１７ｇ加えた後、そのスラリーに蒸発乾固を受けさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル→ジエチルエーテル
中３％のメタノール）で化合物１９を白色の粉末として得た（８．００ｇ、８７％）。
段階Ｄ
【０２６１】
【化５１】
【０２６２】
化合物１９（１．６１ｇ、２．９０ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１．５０Ｌ）に溶解させた後、その溶液にＮ２を用いた脱気を受けさせた。Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代触媒（１２５ｍｇ、０．２１ミリモル）を加えた後、その混合物をＮ２下で一晩還流させた。その溶液を６０℃に冷却した後、捕捉剤であるＭＰ−ＴＭＴをテーブルスプーン１杯の量で加えた。その反応混合物を３時間撹拌し（その間に室温に冷却し）、濾過した後、蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、シリカを約３ｇ加えた後、そのスラリーに蒸発乾固を受けさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル→ジエチルエーテル中３％のメタノール）で化合物２０を灰色がかった粉末して得た（１．１３ｇ、７４％）。
段階Ｅ
【０２６３】
【化５２】
【０２６４】
化合物２０（２００ｍｇ、０．３８ミリモル）をＴＨＦ／メタノール／水の混合物（２：１：１、２０ｍＬ）に溶解させた後、氷浴の中に置いて冷却した。ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１．９ｍｌ、１．９ミリモル）をゆっくり加えた。その混合物を０℃で４時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで中性にしそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏそして食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）そして蒸発を実施した後、残存する粗生成物をフラッシュカラムクロライド（ＣＨ２Ｃｌ２中２％のメタノール→ＣＨ２Ｃｌ２中４％のメタノール）で精製することで化合物２１を灰色がかった粉末として得た（１１５ｍｇ、８０％）。
段階Ｆ
【０２６５】
【化５３】
【０２６６】
化合物２１（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）とＰｈ３Ｐ（１００ｍｇ、０．３８ミリモル）と２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−オール（１）（１１７ｍｇ、０．３９ミリモル）をＴＨＦ（１０−１５ｍＬ）に入れて混合した後、そのスラリーを氷浴の中に置いて０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（７７μＬ、０．３９ミリモル）を滴下した。次に、前記氷浴を取り外した後、その混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その粗生成物を２：１：１のＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、３．８０ｍＬ、３．８０ミリモル）を加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加して体積を２倍にした後のスラリーにジエチルエーテルを用いた抽出を受けさせた。その水相を１ＭのＨＣｌで酸性にしてｐＨを約１にした後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。そのＣＨ２Ｃｌ２相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル中２％のメタノールを過剰量のキノリン１が溶出するまでそして次にＣＨ２Ｃｌ２中１０％のメタノール）で所望生成物を得ることで化合物１５を得た（７１ｍｇ、４２％）。
【実施例３】
【０２６７】
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド［特定の立体化学は以下の化合物（２６）に示す通りである］の調製
【０２６８】
【化５４】
【０２６９】
段階Ａ：
１−（｛１−［ヘキソ−５−エニル−（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−４−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル［特定の立体化学は以下の化合物（２２）に示す通りである］の調製
【０２７０】
【化５５】
【０２７１】
実施例１の段階Ｄで調製した化合物５（１．９７ｇ、３．５８ミリモル）を約２００ｍｇのＮａＨＣＯ３（小さいスプーン２杯）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）と混合した。この反応混合物にトルエン中１．９Ｍのホスゲンを３ｍｌ加えた後、その反応混合物を室温で約１．５時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳで監視した。出発材料が消失しそしてクロロカルボニル中間体のピークが生じた（ＬＣ−ＭＳデータに従い＞９０％）。その反応混合物を濾過した後、ロータリーエバポレーションで濃縮した。次に、それをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、ヘキソ−５−エニル−（ｐ−メトキシ−ベンジル）アミン（０．９ｇ）を１００−１５０ｍｇ（スプーン１杯）のＮａＨＣＯ３と一緒に加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濾過しそしてシリカ使用カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することで高純度の表題化合物２２を得た（１．４２ｇ、８４％）。ＭＳ（Ｍ＋）７９７。
【０２７２】
段階Ｂ
１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−（４−メトキシベンジル）−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル［特定の立体化学は以下の化合物（２３）に示す通りである］の調製
【０２７３】
【化５６】
【０２７４】
段階Ａで調製したままの化合物２２（１．６８ｇ、２．１ミリモル）を無水ジクロロエタン（ＣａＨ上で蒸留、約８００ｍｌ）に溶解させた後、アルゴンを約１０分間吹き込んだ。次に、その溶液にＨｏｖｅｙｄａの第一世代触媒（８８ｍｇ、７モル％）を加えた後、その反応混合物を撹拌しながらアルゴンをゆっくり流し込みつつ１００℃に１６時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、ＭＰ−ＴＭＴパラジウム捕捉剤（約１００ｍｇ）を加えて、その混合物を２．５時間撹拌した。前記捕捉剤を濾過で取り出した後、１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その得た溶液をロータリーエバポレーションで濃縮した後、高真空下で乾燥させることで表題の化合物を得た（ｍ／ｚ＝５９９、（Ｍ＋Ｈ）＋）、ＨＰＬＣ純度７９％（ダイオードアレイ）、９５％（ＥＬＳＤ）。収率６３％。
【０２７５】
段階Ｃ
１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−（４−メトキシベンジル）−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸［特定の立体化学は以下の化合物（２４）に示す通りである］の調製
【０２７６】
【化５７】
【０２７７】
段階Ｂで調製したままの化合物２３（９１０ｍｇ、１．２ミリモル）を３０ｍＬのＴＨＦと１５ｍＬのメタノールと１５ｍＬのＨ２Ｏに溶解させた。その溶液に１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。その反応物を５０℃で２時間撹拌することで出発材料を全
部反応させた（ＬＣ−ＭＳで検査）。その反応混合物をクエン酸で酸性にし、クロロホルム（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した後、食塩水で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンが２：１の勾配から出発した勾配）で精製することで表題の化合物（２４）を若干黄色の固体として得た（８６４ｍｇ）。ＨＰＬＣ純度９６％。
【０２７８】
段階Ｄ
シクロプロパンスルホン酸［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−（４−メチルベンジル）−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド［特定の立体化学は以下の化合物（２５）に示す通りである］の調製
【０２７９】
【化５８】
【０２８０】
化合物２４（５０ｍｇ、０．０６８ミリモル、１当量）をＣＤＩ（４４ｍｇ、３当量）と混合した後、２ｍｌのマイクロ波瓶の中でＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。蓋を取り付けた後の瓶をアルゴンでフラッシュ洗浄した。マイクロ波による活性化を１００℃で１２分間実施した（通常；予備撹拌無し）。反応をＬＣ−ＭＳで検査した（活性中間体への変換率１００％−質量は基質のそれより小さい：Ｍ＋−１６）。場合により、必要ならば、アザラクトン誘導体を単離してもよい。別の瓶の中でシクロプロピルスルホンアミド（４９ｍｇ、４当量）をＴＨＦと混合した後、ＤＢＵ（６０μｌ、４当量）を加えた。活性化が完了した後の混合物をシリンジで前記反応用瓶に加えた。その反応混合物をマイクロ波で１００℃に１時間加熱した。その反応混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水と混合した後、３ＭのＨＣｌを１滴加えた。その水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去し、ロータリーエバポレーションを用いた濃縮を実施した後、その粗生成物をＹＭＣシリカ使用カラムクロマトグラフィー（〜７０ｍｇ、酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７、出発スルホンアミド０．６）で精製した。所望生成物が入っている画分を一緒にした後、ロータリーエバポレーションで濃縮することで純度が８６％の表題化合物２５を得た（８３ｍｇ、９８％の収率）。この化合物を追加的精製無しに次の段階で用いた。
【０２８１】
段階Ｅ
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−
アミド［特定の立体化学は以下の化合物（２６）に示す通りである］の調製
【０２８２】
【化５９】
【０２８３】
化合物２５（６５ｍｇ、０．０７７ミリモル）を４ｍＬのＤＣＭに溶解させた。ＴＦＡを２ｍＬ加えた後、その溶液を２０分間撹拌した。その反応混合物を分液漏斗の中にＮａＨＣＯ３およびＣＨＣｌ３と一緒に注ぎ込んだ。ＣＨＣｌ３（３ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出そしてＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水を用いた洗浄を実施した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、ロータリーエバポレーションで濃縮した。その粗生成物をＹＭＣシリカ使用フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、ジエチルエーテル）で精製することで生成物２６を白色の固体として得た（２５ｍｇ、４５％の収率）。
【実施例４】
【０２８４】
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド［特定の立体化学は以下の化合物（２８）に示す通りである］の調製
【０２８５】
【化６０】
【０２８６】
段階Ａ：
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−（４−メチルベンジル）
−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド［特定の立体化学は以下の化合物（２７）に示す通りである］の調製
【０２８７】
【化６１】
【０２８８】
シクロプロピルスルホンアミドの代わりに１−メチル−シクロプロピルスルホンアミド（ＷＯ２００４／０４３３３９に記述されているようにして調製）を用いる以外は実施例３の段階Ｄに記述した手順に従うことで、シリカ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジエチルエーテル）で精製した後に表題化合物（２７）を白色の固体として得た（２４．５ｍｇ、４３％）。
【０２８９】
段階Ｂ
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド［特定の立体化学は以下の化合物（２８）に示す通りである］の調製
【０２９０】
【化６２】
【０２９１】
化合物２７（２０ｍｇ、０．０２３ミリモル）を３ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、ＴＦＡを１ｍｌ加えた後、その反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ＨＰＬＣは出発材料が存在しないことを示していた。その反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）を加えた後、その結果として得た混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、ロータリーエバポレーションで濃
縮した。その結果として得た油をＹＭＣシリカ使用カラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ジエチルエーテル）で精製することで表題の化合物（２８）を白色の粉末として得た（１４．７ｍｇ、８５％）。ＨＰＬＣ純度＞９５％。
【実施例５】
【０２９２】
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド［特定の立体化学は以下の化合物（３３）に示す通りである］の調製
【０２９３】
【化６３】
【０２９４】
段階Ａ：
１−［［１−［ヘプト−６−エニル−（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−４−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル［特定の立体化学は以下の化合物（２９）に示す通りである］の調製
【０２９５】
【化６４】
【０２９６】
ヘキソ−５−エニル−（ｐ−メトキシベンジル）−アミンの代わりにヘプト−６−エニル−（ｐ−メトキシベンジル）−アミンを用いる以外は実施例３の段階Ａに記述した手順に従うことで、表題化合物２９を調製した。
【０２９７】
段階Ｂ
１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１４−（４−メトキシベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６
−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル［特定の立体化学は以下の化合物（３０）に示す通りである］の調製
【０２９８】
【化６５】
【０２９９】
段階Ａで得た化合物（２９）に実施例３の段階Ｂに記述した手順に従う処理を受けさせることで、表題化合物（３０）を得た。
【０３００】
段階Ｃ
１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１４−（４−メトキシベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸［特定の立体化学は以下の化合物（３１）に示す通りである］の調製
【０３０１】
【化６６】
【０３０２】
段階Ｂで得た化合物（３０）に実施例３の段階Ｃに記述した手順に従う処理を受けさせることで、表題化合物（３１）を得た。
【０３０３】
段階Ｄ：
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１４−（４−メトキシベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド［特定の立体化学は以下の化合物
（３２）に示す通りである］の調製
【０３０４】
【化６７】
【０３０５】
前記段階Ｃで得た化合物（３１）に処理をＤＢＵの代わりにＬｉＨＭＤＳ（４当量、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を塩基として用いる以外は実施例３の段階Ｄに記述した手順に従って受けさせた。室温で２時間後に反応が完了した。シリカ使用カラムクロマトグラフィーによる精製で表題の化合物（３２）を白色の固体として得て、それを追加的精製無しに次の段階で用いた。
【０３０６】
段階Ｅ：
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド［特定の立体化学は以下の化合物（３３）に示す通りである］の調製
【０３０７】
【化６８】
【０３０８】
前記段階Ｄで得た化合物（３２）（１００ｍｇ）に処理を実施例３の段階Ｅに記述した手順に従って受けさせることで表題の化合物（３３）を得た（５５ｍｇ、７３％）。
【実施例６】
【０３０９】
式（Ｉ）で表される化合物の活性
レプリコン検定
前記式（Ｉ）で表される化合物にＨＣＶ ＲＮＡ複製阻害活性に関する試験を細胞検定
で受けさせた。この検定で、前記式（Ｉ）で表される化合物が細胞培養物の中で機能するＨＣＶレプリコンに対して活性を示すことを立証した。この細胞検定は、Ｌｏｈｍａｎｎ他（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５巻、１１０−１１３頁に記述されている如き２シストロン性発現構築物が基になっており、複数の標的を選別する方策になるように、それにＫｒｉｅｇｅｒ他（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４に記述されている修飾を受けさせた。この方法は本質的に下記の通りであった。この検定では、安定なトランスフェクションを受けさせておいた細胞株Ｈｕｈ−７ ｌｕｃ／ｎｅｏ（本明細書では以降Ｈｕｈ−Ｌｕｃと呼ぶ）を用いた。その細胞株は２シストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを含有し、その構築物は、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）に由来する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）から翻訳された１ｂ型ＨＣＶの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含有しそしてこれの前方にレポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）を含有しかつ選択可能マーカー部分（ｎｅｏＲ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）を含有して成っていた。この構築物は１ｂ型ＨＣＶの５’および３’ＮＴＲ（非翻訳領域）に隣接して位置する。このレプリコン細胞の培養がＧ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下で持続するか否かはＨＣＶ ＲＮＡの複製に依存する。そのようにＨＣＶ ＲＮＡ（自己複製しかつとりわけルシフェラーゼを高濃度でコードする）を発現するように安定なトランスフェクションを受けさせておいたレプリコン細胞を抗ウイルス性化合物の選別で用いる。
【０３１０】
前記レプリコン細胞を３８４穴プレートの中に試験化合物および対照化合物（これらをいろいろな濃度で添加した）の存在下で入れて平板培養した。インキュベーションを３日間実施した後、ルシフェラーゼ活性を検定することでＨＣＶの複製を測定した［標準的なルシフェラーゼ検定用基質および反応体およびＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＬｕｘ（商標）ｕｌｔｒａＨＴＳミクロプレート画像形成装置を使用］。阻害剤を全く存在させていない対照培養物の中のレプリコン細胞はルシフェラーゼを高度に発現する。前記Ｈｕｈ−Ｌｕｃ細胞を用いて当該化合物がルシフェラーゼ活性に対して示す阻害活性を監視することで各試験化合物が示す用量反応曲線を作成した。次に、ＥＣ５０値を計算したが、この値は、検出ルシフェラーゼ活性レベル、より具体的には、遺伝的に関連したＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を５０％低下させるに要する化合物量に相当する。
【０３１１】
阻害検定
このインビトロ検定の目的は、本発明の化合物がＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体を阻害するか否かを測定することにあった。この検定を用いて、本発明の化合物がＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ蛋白分解活性の阻害でいかに有効であるかを示す。
【０３１２】
全長Ｃ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼ酵素の阻害の測定を本質的にＰｏｌｉａｋｏｖ、２００２ Ｐｒｏｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ＆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ２５ ３６３ ３７１に記述されているようにして実施した。簡単に述べると、デプシペプチド基質であるＡｃ−ＤＥＤ（Ｅｄａｎｓ）ＥＥＡｂｕΨ［ＣＯＯ］ＡＳＫ（Ｄａｂｃｙｌ）−ＮＨ２（ＡｎａＳｐｅｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、米国）がペプチド補因子であるＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＶＬＳＧＫ（Åｋｅ Ｅｎｇｓｔｒｏｅｍ、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｕｐｐｓａｌａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、スウエーデン）［Ｌａｎｄｒｏ、１９９７、＃Ｂｉｏｃｈｅｍ ３６ ９３４０−９３４８］の存在下で起こす加水分解の測定を蛍光分光分析で実施した。前記酵素（１ｎＭ）を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＤＴＴ、４０％のグリセロール、０．１％のｎ−オクチル−Ｄ−グルコシドに２５μＭのＮＳ４Ａ補因子および阻害剤と一緒に入れて３０℃で１０分間インキュベートした後、０．５μＭの基質を添加することで反応を開始させた。阻害剤をＤＭＳＯに溶解させ、音波処理を３０秒間実施した後、渦巻き撹拌した。その溶液を測定と測定の間−２０℃で貯蔵した。
【０３１３】
検定用サンプル中の最終的ＤＭＳＯ濃度が３．３％になるように調整した。加水分解速度に内部濾過効果（ｉｎｎｅｒ ｆｉｌｔｅｒ ｅｆｆｅｃｔｓ）に関する補正を公開された手順［Ｌｉｕ、１９９９ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６７ ３３１−３３５］に従って受けさせた。非線形回帰分析（ＧｒａＦｉｔ、Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓｔａｉｎｅｓ、ＭＸ、ＵＫ）を用い、競合阻害モデルを用いかつＫｍ値を固定（０．１５μＭ）して、Ｋｉ値を推定した。あらゆる測定を最小限で２回反復して実施した。
【０３１４】
以下の表１に、前記実施例の中のいずれか１つに従って調製した化合物を示す。また、試験を受けさせた化合物が示した活性も示す。
【０３１５】
【表１】
【実施例７】
【０３１６】
式（Ｉ）で表される化合物が示す透過性
この実施例では、式（Ｉ）で表される化合物がヒト胃腸管細胞を通る輸送を測定する。この検定では良く知られているＣａｃｏ−２細胞を用いて、透過数を４０から６０の範囲にする。
【０３１７】
先端（Ａ）から基底外側（Ｂ）への輸送
全ての化合物に試験を２−４穴の中で受けさせた。基底外側穴および先端穴のそれぞれに輸送用緩衝液（ＴＢ）を１．５ｍＬおよび０．４ｍＬ入れ、そして試験物質の標準濃度を１０μＭにした。その上、試験溶液および緩衝液の全部にＤＭＳＯを１％含有させた。実験に先立って、プラスチック材料への非特異的結合を回避する目的で、輸送用プレートに血清含有量が１０％の培養培地による予備被覆を３０分間受けさせておいた。培養をフィルターサポート（ｆｉｌｔｅｒ ｓｕｐｐｏｒｔ）上で２１から２８日間実施すると、その細胞は透過実験の準備ができている状態になった。
【０３１８】
輸送用プレート番号１を各々が４個の穴の３列で構成させた。列１を「洗浄」として表示し、列２を「３０分」として表示しそして列３を「６０分」として表示した。輸送用プレート番号２を４個の穴の３列で構成させ、列４を「９０分」として表示し、列５を「１２０分」として表示しそして残りの列には割り当てを行わなかった。
【０３１９】
先端穴から培養培地を取り出した後、その挿入断片を列１から５の中の輸送用プレート（プレート番号１）の中の洗浄用列（番号１）［挿入断片が入っていない２プレート（これらには既に輸送用緩衝液（ＨＢＳＳ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）を１．５ｍＬ用いた調製を受けさせておいた）の中の］に移した。Ａ→Ｂの選別では、また、基底外側穴の中のＴＢにウシ血清アルブミンも１％含有させた。
【０３２０】
前記挿入断片に輸送用緩衝液（ＨＢＳＳ、２５ｍＭのＭＥＳ、ｐＨ６．５）を０．５ｍＬ加えた後、ポリミックス振とう機（ｐｏｌｙｍｉｘ ｓｈａｋｅｒ）の中に３７℃で３０分間入れることで、前記輸送用緩衝系の中の細胞単層を平衡状態にした。各穴が前記緩衝系に対して平衡状態になった後、ＥＶＯＭチョップスティック装置で経上皮電気抵抗値（ＴＥＥＲ）を測定した。ＴＥＥＲ値は通常穴１個当たり４００から１０００Ωの範囲であった（使用する透過数に応じて）。
【０３２１】
前記輸送用緩衝液（ＴＢ、ｐＨ６．５）を先端側から取り出して、その挿入断片を３０分列（番号２）に移しそして新鮮な４２５μＬのＴＢ（ｐＨ６．５）（試験物質を入れておいた）を先端（供与体）穴に加えた。プレートのインキュベーションをポリミックス振とう機中で約１５０から３００ｒｐｍの低振とう速度を用いて３７℃で実施した。３０分間のインキュベーション後、列２の中の挿入断片を３０分毎に取り出して前以て温めておいた新しい基底外側（受容体）穴、即ち列３（６０分）、４（９０分）および５（１２０分）に移した。
【０３２２】
〜２分後および実験終了時に先端溶液からサンプルを２５μＬ取り出した。これらのサンプルは、実験開始時および終了時の供与体サンプルに相当していた。計画した時間点毎に基底外側（受容体）穴から３００μＬを取り出して、試験終了時にＴＥＥＲのポスト値（ｐｏｓｔ ｖａｌｕｅ）を測定した。集めたサンプルの全部にアセトニトリルをサンプル中５０％の最終濃度になるように加えた。その集めたサンプルをＨＰＬＣまたはＬＣ−ＭＳで分析するまで−２０℃で貯蔵した。
【０３２３】
基底外側から先端への輸送
全ての化合物に試験を２−４穴の中で受けさせた。基底外側穴および先端穴のそれぞれにＴＢを１．５５ｍＬおよび０．４ｍＬ入れ、そして試験物質の標準濃度を１０μＭにした。その上、試験溶液および緩衝液の全部にＤＭＳＯを１％含有させた。実験に先立って、プラスチック材料への非特異的結合を回避する目的で、輸送用プレートに血清含有量が１０％の培養培地による予備被覆を３０分間受けさせておいた。
【０３２４】
培養をフィルターサポート上で２１から２８日間実施すると、その細胞は透過実験の準備ができている状態になった。先端穴から培養培地を取り出した後、その挿入断片を挿入断片が入っていない新しいプレート（輸送用プレート）の中の洗浄用列（番号１）に移した。その輸送用プレートを穴が４個の３列で構成させた。列１を「洗浄」として表示しそして列３を「実験列」とした。輸送用プレートの中の洗浄列番号１には１．５ｍＬのＴＢ（ｐＨ７．４）を用いた調製を前以て受けさせておきそして実験列番号３（供与体側）には試験物質を入れておいた１．５５ｍＬのＴＢ（ｐＨ７．４）を用いた調製を前以て受けさせておいた。
【０３２５】
列番号１の中の挿入断片に輸送用緩衝液（ＨＢＳＳ、２５ｍＭのＭＥＳ、ｐＨ６．５）を０．５ｍＬ加えた後、ポリミックス振とう機の中に３７℃で３０分間入れることで、前記輸送用緩衝系の中の細胞単層を平衡状態にした。各穴が前記緩衝系に対して平衡状態になった後、ＥＶＯＭチョップスティック装置でＴＥＥＲを測定した。
【０３２６】
前記輸送用緩衝液（ＴＢ、ｐＨ６．５）を先端側から取り出して、その挿入断片を列３に移しそして新鮮な４００μＬのＴＢ（ｐＨ６．５）を前記挿入断片に加えた。３０分後に先端（受容体）穴から２５０μＬを取り出して、新鮮な輸送用緩衝液に置き換えた。その後、１２０分間の実験が終了するまで３０分毎に２５０μＬのサンプルを取り出して新鮮な輸送用緩衝液に置き換え、そして最後に、実験終了時にＴＥＥＲのポスト値を測定した。〜２分後および実験終了時に基底外側（供与体）室から２５μＬのサンプルを取り出した。これらのサンプルは実験の開始および終了時の供与体サンプルに相当していた。
【０３２７】
集めたサンプルの全部にアセトニトリルをサンプル中５０％の最終濃度になるように加えた。その集めたサンプルをＨＰＬＣまたはＬＣ−ＭＳで分析するまで−２０℃で貯蔵した。
【０３２８】
時間と対比させた吸収累積分率（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｆｒａｃｔｉｏｎ ａｂｓｏｒｂｅｄ）（ＦＡｃｕｍ）の測定。ＦＡｃｕｍの計算を下記：
【０３２９】
【数１】
【０３３０】
［ここで、ＣＲｉは、間隔ｉが終了した時の受容体濃度であり、そしてＣＤｉは、間隔ｉを開始した時の供与体濃度である］
から計算した。線形関係を得るべきである。透過率（Ｐａｐｐ、ｃｍ／秒）の測定値を下記：
【０３３１】
【数２】
【０３３２】
［ここで、ｋは、吸収累積分率（ＦＡｃｕｍ）の線形回帰によって時間（分）の関数として得た傾きとして定義する輸送速度（分−１）であり、ＶＲは、受容体室内の体積（ｍＬ）であり、そしてＡはフィルターの面積（ｃｍ２）である］
から計算した。
【０３３３】
【表２】
【０３３４】
以下の表３に、本発明に従う化合物から選択した代表的化合物に前記透過検定試験を受けさせた時の透過結果（Ｐａｐｐ）（１０−６ｃｍ／秒で表す）を示す。
【０３３５】
【表３】
【実施例８】
【０３３６】
リトナビルによるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤のインビトロ代謝ブロッキング
いろいろなＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤に代謝ブロッキング実験における試験を受けさせたが、ここでは、３μＭの試験化合物を追加薬剤として働く１０μＭのリトナビルと一緒に用いた。
【０３３７】
試験化合物とリトナビルを燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝７．４）に懸濁させておいたヒト肝臓ミクロソーム（１ｍｇ／ｍｌの蛋白質濃度）に試験化合物が３μＭでリトナビルが１０μＭの最終的反応混合物濃度になるように加えた。追加薬剤を用いない並行反応では、リトナビルを加えなかった。ブランクの実験では沸騰させておいたヒト肝臓ミクロソームを用いた。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（β−ＮＡＤＰ、０．５ｍｇ／ｍｌ、６５３．２μＭ）とＤ−グルコース−６−ホスフェート（２ｍｇ／ｍｌ、７．１ｍＭ）とグルコース−６−ホスフェート脱水素酵素（１．５Ｕ／ｍｌ）を２％のＮａＨＣＯ３に入れることで構成させた補因子混合物を添加（１：３の比率で）した後の反応混合物を３７℃で３０分または１２０分間インキュベートした後、温度を９５℃にまで上昇させることで反応を停止させた。試験化合物の濃度をＨＰＬＣ−ＭＳで測定した。
【０３３８】
結果を以下の表４に要約する。値は、指定インキュベーション時間後に検出された試験化合物を最初の試験化合物濃度と比較したパーセントである。各値は独立した２実験の結果の平均である。
【０３３９】
【表４】
【０３４０】
この実験は、リトナビルを１０μＭ添加すると試験化合物（３μＭ）の代謝がほとんど完全にブロッキングされることを示している。
【実施例９】
【０３４１】
化合物番号９がイヌにおいて示す薬物動態に対してリトナビルが生体内で示す効果
化合物番号９を５０％ＰＥＧ４００／水に入れた製剤を用いてオスのビーグル犬に１０ｍｇ／ｋｇの用量で１回投与した後の経口薬物動態およびリトナビルを１０ｍｇ／ｋｇの
量で用いて「増進」させた時の影響を調査した。
【０３４２】
６匹のオスのビーグル犬（体重が８−１０ｋｇ）を無作為に動物が３匹ずつの２グループ（増進および非増進）に分けた。未処置動物も媒体処置対照動物も含めなかった。投与に先立って動物を一晩絶食させ（約１２時間の絶食期間）そして絶食後６時間が経過するまで投与前に餌を全く与えなかった。実験全体に渡って水を飲めるままにした。
【０３４３】
非増進グループのイヌには５０％ＰＥＧ４００／水中５ｍｇ／ｍｌとして調製した化合物番号９を１０ｍｇ／ｋｇの用量で１回経口投与した。増進グループのイヌには、化合物番号９を１０ｍｇ／ｋｇの量で１回経口投与する約３０分前にＮｏｒｖｉｒ（商標）のソフトカプセル（リトナビル、１００ｍｇ／カプセル）を１個与えた。その薬剤調製物を胃管を用いて強制経口投与した。
【０３４４】
化合物番号９を投与してから０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間後に血液サンプルを３ｍｌ集めた。ＨＰＬＣ−ＭＳを用いて血漿中濃度を測定した。結果を以下の表５に示し、増進グループが示した薬物動態パラメーターを非増進グループのそれと比較した時の変化倍率として表す。
【０３４５】
【表５】
【０３４６】
この結果は、化合物番号９がイヌで示す薬物動態をリトナビルが実質的に向上させ、ＡＵＣとして表した全体的暴露量（ｏｖｅｒａｌｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅｓ）が５５倍高くなることを示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
破線は、原子Ｃ７とＣ８の間の任意の二重結合を表し、
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり、そして
ｎは、３、４、５または６である］
で表される化合物およびこれのＮ−オキサイド、塩および立体異性体。
【請求項２】
式（Ｉ−ａ）：
【化２】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ−ｂ）：
【化３】
で表される請求項１−２のいずれか１項記載の化合物。
物。
【請求項４】
ｎが４または５である請求項１−３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素またはメチルである請求項１−３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素である請求項１−３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がメチルである請求項１−３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
下記
【化４】
【化５】
から選択される請求項１−３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−オキサイドでも塩でもない請求項１−８のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
（ａ）請求項１から９のいずれか１項記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩、および
（ｂ）リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩、
を含有して成る組み合わせ物。
【請求項１１】
担体および請求項１−９のいずれか１項記載の化合物または請求項１０記載の組み合わせ物を抗ウイルス的に有効な量で有効成分として含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１２】
薬剤として用いるための請求項１−９のいずれか記載の化合物または請求項１０記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
請求項１−９のいずれか記載の化合物または請求項１０記載の組み合わせ物の使用であって、ＨＣＶ複製抑制用薬剤を製造するための使用。
【請求項１４】
温血動物におけるＨＣＶ複製を抑制する方法であって、請求項１−９のいずれか記載の化合物を有効量でか或は請求項１０記載組み合わせ物の中の各成分を有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１５】
請求項１−９のいずれか記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）以下の反応スキームに概略を示すようにして、Ｃ７とＣ８の間に二重結合を生じさせる、特にオレフィンメタセシス反応によって生じさせることに伴わせて環化を起こさせて大員環を生じさせることで、Ｃ７とＣ８の間の結合が二重結合である式（Ｉ）で表される化合物［これは請求項２で定義した如き式（Ｉ−ａ）で表される化合物である］を生じさせ：
【化６】
（ｂ）式（Ｉ−ａ）で表される化合物の中のＣ７−Ｃ８二重結合に還元を受けさせることで式（Ｉ−ａ）で表される化合物を大員環の中のＣ７とＣ８の間の結合が単結合である式（Ｉ）で表される化合物、即ち請求項３で定義した如き式（Ｉ−ｂ）で表される化合物に変化させ、
（ｃ）以下の反応スキームに概略を示すように、シクロプロピルスルホンアミド（ＩＶ）と中間体（ＩＩＩ）をアミド形成反応で反応させ：
【化７】
（ｄ）以下の反応スキームに概略を示すように、中間体（Ｖ）に式（ＶＩ）で表されるキノリンによるエーテル化を受けさせ：
【化８】
［ここで、（ＶＩ）中のＸはヒドロキシまたは脱離基を表し、特に、Ｘが脱離基を表す場合の反応はＯ−アリール化反応であり、或はＸがヒドロキシの場合の反応は光延反応である］
（ｅ）Ｒ１が水素である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を（Ｉ−ｄ）で表す］を相当する窒素保護中間体（ＶＩＩ）［ここで、ＰＧは窒素保護基を表す］から生じさせ：
【化９】
（ｆ）官能基変換反応によって式（Ｉ）で表される化合物を互いに変化させるか、或は
（ｇ）遊離形態の式（Ｉ）で表される化合物を酸もしくは塩基と反応させることで塩形態物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
破線は、原子Ｃ７とＣ８の間の任意の二重結合を表し、
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり、そして
ｎは、３、４、５または６である］
で表される化合物およびこれのＮ−オキサイド、塩および立体異性体。
【請求項２】
式（Ｉ−ａ）：
【化２】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ−ｂ）：
【化３】
で表される請求項１−２のいずれか１項記載の化合物。
物。
【請求項４】
ｎが４または５である請求項１−３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素またはメチルである請求項１−３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素である請求項１−３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がメチルである請求項１−３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
下記
【化４】
【化５】
から選択される請求項１−３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−オキサイドでも塩でもない請求項１−８のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
（ａ）請求項１から９のいずれか１項記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩、および
（ｂ）リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩、
を含有して成る組み合わせ物。
【請求項１１】
担体および請求項１−９のいずれか１項記載の化合物または請求項１０記載の組み合わせ物を抗ウイルス的に有効な量で有効成分として含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１２】
薬剤として用いるための請求項１−９のいずれか記載の化合物または請求項１０記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
請求項１−９のいずれか記載の化合物または請求項１０記載の組み合わせ物の使用であって、ＨＣＶ複製抑制用薬剤を製造するための使用。
【請求項１４】
温血動物におけるＨＣＶ複製を抑制する方法であって、請求項１−９のいずれか記載の化合物を有効量でか或は請求項１０記載組み合わせ物の中の各成分を有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１５】
請求項１−９のいずれか記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）以下の反応スキームに概略を示すようにして、Ｃ７とＣ８の間に二重結合を生じさせる、特にオレフィンメタセシス反応によって生じさせることに伴わせて環化を起こさせて大員環を生じさせることで、Ｃ７とＣ８の間の結合が二重結合である式（Ｉ）で表される化合物［これは請求項２で定義した如き式（Ｉ−ａ）で表される化合物である］を生じさせ：
【化６】
（ｂ）式（Ｉ−ａ）で表される化合物の中のＣ７−Ｃ８二重結合に還元を受けさせることで式（Ｉ−ａ）で表される化合物を大員環の中のＣ７とＣ８の間の結合が単結合である式（Ｉ）で表される化合物、即ち請求項３で定義した如き式（Ｉ−ｂ）で表される化合物に変化させ、
（ｃ）以下の反応スキームに概略を示すように、シクロプロピルスルホンアミド（ＩＶ）と中間体（ＩＩＩ）をアミド形成反応で反応させ：
【化７】
（ｄ）以下の反応スキームに概略を示すように、中間体（Ｖ）に式（ＶＩ）で表されるキノリンによるエーテル化を受けさせ：
【化８】
［ここで、（ＶＩ）中のＸはヒドロキシまたは脱離基を表し、特に、Ｘが脱離基を表す場合の反応はＯ−アリール化反応であり、或はＸがヒドロキシの場合の反応は光延反応である］
（ｅ）Ｒ１が水素である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を（Ｉ−ｄ）で表す］を相当する窒素保護中間体（ＶＩＩ）［ここで、ＰＧは窒素保護基を表す］から生じさせ：
【化９】
（ｆ）官能基変換反応によって式（Ｉ）で表される化合物を互いに変化させるか、或は
（ｇ）遊離形態の式（Ｉ）で表される化合物を酸もしくは塩基と反応させることで塩形態物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【公表番号】特表２００９−５０２８８１（Ｐ２００９−５０２８８１Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２３３７４（Ｐ２００８−５２３３７４）
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４８１２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１４９１８
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【出願人】（５０８０３０１０９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４８１２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１４９１８
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【出願人】（５０８０３０１０９）
【Ｆターム（参考）】
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