ＤＲ６アンタゴニスト及び神経障害の治療におけるその使用法
アルツハイマー病を含む神経障害の治療に使用するための、ＤＲ６アンタゴニストを含む方法と組成物が提供される。ＤＲ６アンタゴニストには、哺乳動物の神経細胞又は神経組織の成長、再生又は生存を増強する抗ＡＰＰ抗体、抗ＤＲ６抗体、ＤＲ６イムノアドヘシン及びＤＲ６変異体(及びその融合タンパク質)が含まれる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)に対するデスレセプター６(ＤＲ６)の結合が阻害される条件下で、ＤＲ６ポリペプチド及び／又はＡＰＰポリペプチドを一又は複数のＤＲ６アンタゴニストに曝すことを含む、ＡＰＰに対するＤＲ６の結合を阻害する方法。
【請求項２】
前記一又は複数のＤＲ６アンタゴニストが、ＤＲ６を結合する抗体、配列番号：１のアミノ酸１−３５４を含む可溶性ＤＲ６ポリペプチド及び、ＡＰＰを結合する抗体から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
可溶性ＤＲ６ポリペプチドがＤＲ６イムノアドヘシンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
可溶性ＤＲ６ポリペプチドが、イムノアドヘシンのＦｃ領域に融合したＤＲ６細胞外ドメイン配列を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、図１(配列番号：１)のアミノ酸１−３４９又は４２−３４９を含むＤＲ６ポリペプチドを結合する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、ＡＴＣＣに受託番号ＰＴＡ−８０９５、ＰＴＡ−８０９４、又はＰＴＡ−８０９６としてそれぞれ寄託されているハイブリドーマによって産生される３Ｆ４．４．８、４Ｂ６．９．７、又は１Ｅ５．５．７モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害する、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記のＤＲ６又は可溶性ＤＲ６ポリペプチドを結合する抗体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリオキシアルキレンからなる群より選択される一又は複数の非タンパク質性ポリマーに連結されている、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記のＡＰＰを結合する抗体がモノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記のＡＰＰを結合するモノクローナル抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記のＡＰＰを結合するモノクローナル抗体が、３Ｆ４．４．８、４Ｂ６．９．７、又は１Ｅ５．５．７抗体の結合を競合的に阻害する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記のＡＰＰを結合する抗体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリオキシアルキレンからなる群より選択される一又は複数の非タンパク質性ポリマーに連結されている、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＤＲ６ポリペプチドが一又は複数の哺乳類細胞の細胞表面上で発現され、前記の一又は複数のＤＲ６アンタゴニストの結合がＤＲ６の活性化ないしはシグナル伝達を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ＤＲ６を発現する一又は複数の哺乳類細胞のアポトーシスを阻害するためにインビトロで行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＤＲ６を発現する一又は複数の哺乳類細胞のアポトーシスを阻害するためにインビボで行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
細胞表面上に発現されるＤＲ６ポリペプチドを有する一又は複数の哺乳類細胞の少なくとも一が、交連神経細胞、感覚神経細胞又は運動神経細胞である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
神経学的状態又は障害を有する哺乳動物においてインビボで行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
神経学的状態又は障害が、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病又はアルツハイマー病である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
神経学的状態又は障害が、脳卒中による神経細胞又は組織の損傷、大脳又は脊髄組織に対する外傷又は神経系組織の病変を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記の一又は複数のＤＲ６アンタゴニストの少なくとも一が、配列番号：６のアミノ酸６６−８１を含むＡＰＰポリペプチドに対するＤＲ６の結合を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記の一又は複数のＤＲ６アンタゴニストの少なくとも一が、配列番号：１のアミノ酸１−６５５を含むＤＲ６ポリペプチドに対するＡＰＰの結合を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
神経学的状態又は障害を有する哺乳動物の治療方法であって、一又は複数のＤＲ６アンタゴニストの有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記の一又は複数のＤＲ６アンタゴニストが、ＤＲ６を結合する抗体、配列番号：１のアミノ酸１−３５４を含む可溶性ＤＲ６ポリペプチド、及びＡＰＰを結合する抗体から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
可溶性ＤＲ６ポリペプチドがＤＲ６イムノアドヘシンを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
可溶性ＤＲ６ポリペプチドが、イムノアドヘシンのＦｃ領域に融合したＤＲ６細胞外ドメイン配列を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、図１(配列番号：１)のアミノ酸１−３４９又は４２−３４９を含むＤＲ６ポリペプチドを結合する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、ＡＴＣＣに受託番号ＰＴＡ−８０９５、ＰＴＡ−８０９４、又はＰＴＡ−８０９６としてそれぞれ寄託されているハイブリドーマによって産生される３Ｆ４．４．８、４Ｂ６．９．７、又は１Ｅ５．５．７モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
ＤＲ６又は可溶性ＤＲ６ポリペプチドを結合する抗体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリオキシアルキレンからなる群より選択される一又は複数の非タンパク質性ポリマーに連結されている、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記のＡＰＰを結合する抗体がモノクローナル抗体である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記のＡＰＰを結合するモノクローナル抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記のＡＰＰを結合するモノクローナル抗体が、モノクローナル抗体２２Ｃ１１の結合を競合的に阻害する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記のＡＰＰを結合するモノクローナル抗体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリオキシアルキレンからなる群より選択される一又は複数の非タンパク質性ポリマーに連結されている、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記の一又は複数のＤＲ６アンタゴニストの少なくとも一が、配列番号：６のアミノ酸６６−８１を含むＡＰＰポリペプチドに対するＤＲ６の結合を阻害する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３５】
前記の一又は複数のＤＲ６アンタゴニストの少なくとも一が、配列番号：１のアミノ酸１−６５５を含むＤＲ６ポリペプチドに対するＡＰＰの結合を阻害する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
神経学的状態又は障害が、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病又はアルツハイマー病である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３７】
神経学的状態又は障害が、脳卒中による神経細胞又は組織の損傷、大脳又は脊髄組織に対する外傷又は神経系組織の病変を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３８】
一又は複数の更なる治療剤が前記哺乳動物に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３９】
一又は複数のＤＲ６アンタゴニストが注射、注入又は灌流により哺乳動物に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項４０】
前記の一又は複数の更なる治療剤が、ＮＧＦ、アポトーシスインヒビター、ＥＧＦＲインヒビター、β-分泌酵素インヒビター、γ-分泌酵素インヒビター、コリンエステラーゼインヒビター、抗Ａβ抗体、及びＮＭＤＡレセプターアンタゴニストから選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
ＡＰＰに対するＤＲ６の結合を阻害する対象分子を同定する方法であって、
対象分子の存在下又は不在下においてＤＲ６とＡＰＰとを組み合わせた後、該対象分子の存在下におけるＡＰＰに対するＤＲ６の結合の阻害を検出することを含む方法である。
【請求項４２】
対象分子が、ＡＰＰを結合する抗体、ＤＲ６又は配列番号：１のアミノ酸１−３５４を含む可溶性ＤＲ６ポリペプチドを結合する抗体である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
対象分子の存在下でＡＰＰに対するＤＲ６の結合の阻害を検出することが、無細胞アッセイにおいて行われる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
さらに、細胞表面上にＤＲ６を発現する哺乳類細胞を用いて前記方法を行い、ＤＲ６の活性化又はシグナル伝達の阻害を検出することを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
請求項４０に記載の方法に従って同定された対象分子を含む組成物。
【請求項４６】
担体を含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
担体が薬学的に許容される担体である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
ＤＲ６に対するＡＰＰの結合を阻害する、(ａ) 配列番号：１を含むＤＲ６ポリペプチドを結合するモノクローナル抗体、又は(ｂ) 可溶性ＤＲ６ポリペプチド、又は(ｃ) 配列番号：６を含むＡＰＰを結合するモノクローナル抗体を含む、単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項４９】
可溶性ＤＲ６ポリペプチドがＤＲ６イムノアドヘシンを含む、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５０】
可溶性ＤＲ６ポリペプチドが、イムノアドヘシンのＦｃ領域に融合したＤＲ６細胞外ドメイン配列を含む、請求項４９に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５１】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、図１(配列番号：１)のアミノ酸１−３４９又は４２−３４９を含むＤＲ６ポリペプチドを結合する、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５２】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５３】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、ＡＴＣＣに受託番号ＰＴＡ−８０９５、ＰＴＡ−８０９４、又はＰＴＡ−８０９６としてそれぞれ寄託されているハイブリドーマによって産生される３Ｆ４．４．８、４Ｂ６．９．７、又は１Ｅ５．５．７モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害する、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５４】
前記のＤＲ６又は可溶性ＤＲ６ポリペプチドを結合する抗体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリオキシアルキレンからなる群より選択される一又は複数の非タンパク質性ポリマーに連結されている、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５５】
前記ＤＲ６アンタゴニストが、配列番号：６のアミノ酸６６−８１を含むＡＰＰポリペプチドに対するＤＲ６の結合を阻害する、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５６】
アンタゴニストが、立体的な阻害によってＡＰＰに対するＤＲ６の結合を阻害するエピトープを結合する、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５７】
前記のＡＰＰを結合するモノクローナル抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５８】
前記のＡＰＰを結合する抗体が、２２Ｃ１１モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害する、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５９】
前記のＡＰＰを結合する抗体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリオキシアルキレンからなる群より選択される一又は複数の非タンパク質性ポリマーに連結されている、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項６０】
前記アンタゴニストが、配列番号：６のアミノ酸６６−８１を含むＡＰＰポリペプチドに対するＤＲ６の結合を阻害する、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項６１】
請求項４７−６０に記載のＤＲ６アンタゴニストと薬学的に許容可能な担体とを含有してなる薬剤組成物。
【請求項６２】
神経学的障害を有する患者又は神経学的障害に罹りやすい患者の診断方法であって、患者から試料を採取し、配列番号：１のＤＲ６ポリペプチド配列とは異なるポリペプチド配列を有するＤＲ６ポリペプチド変異体の存在について試料を試験することを含む方法。
【請求項６３】
さらに、前記ポリペプチド変異体が配列番号：１のＤＲ６ポリペプチド配列に対して観察される親和性とは異なるＡＰＰポリペプチドに対する親和性を有すると同定することを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
(ａ) 請求項４７−６０に記載のＤＲ６アンタゴニストの有効量を含有する組成物と、
(ｂ) 該組成物を含む容器と、
(ｃ) 神経学的状態又は障害の治療においての該ＤＲ６アンタゴニストの使用についての指示を示す、該容器に貼付されるラベル、又は該容器内に収容されるパッケージ挿入物
とを具備する製造品。
【請求項６５】
第一の容器と、該容器上のラベルと、該容器内に収容される組成物と、
薬学的に許容可能なバッファを具備する第二の容器と、少なくとも一種類の哺乳類の神経細胞のアポトーシスを阻害するためにＤＲ６アンタゴニストを使用するための指示、
とを具備するキットであり、
このとき、該組成物が少なくとも一種類の哺乳類の神経細胞のアポトーシスを阻害するために有効な活性剤を含有するものであり、該容器上のラベル、又は該容器内に収容されるパッケージ挿入物が、該組成物が少なくとも一種類の哺乳類の神経細胞のアポトーシスを阻害するために用いられうるということを示しており、該組成物中の活性剤が請求項４７−６０に記載の少なくとも一のＤＲ６アンタゴニストを含むものである、キット。
【請求項１】
アミロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)に対するデスレセプター６(ＤＲ６)の結合が阻害される条件下で、ＤＲ６ポリペプチド及び／又はＡＰＰポリペプチドを一又は複数のＤＲ６アンタゴニストに曝すことを含む、ＡＰＰに対するＤＲ６の結合を阻害する方法。
【請求項２】
前記一又は複数のＤＲ６アンタゴニストが、ＤＲ６を結合する抗体、配列番号：１のアミノ酸１−３５４を含む可溶性ＤＲ６ポリペプチド及び、ＡＰＰを結合する抗体から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
可溶性ＤＲ６ポリペプチドがＤＲ６イムノアドヘシンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
可溶性ＤＲ６ポリペプチドが、イムノアドヘシンのＦｃ領域に融合したＤＲ６細胞外ドメイン配列を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、図１(配列番号：１)のアミノ酸１−３４９又は４２−３４９を含むＤＲ６ポリペプチドを結合する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、ＡＴＣＣに受託番号ＰＴＡ−８０９５、ＰＴＡ−８０９４、又はＰＴＡ−８０９６としてそれぞれ寄託されているハイブリドーマによって産生される３Ｆ４．４．８、４Ｂ６．９．７、又は１Ｅ５．５．７モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害する、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記のＤＲ６又は可溶性ＤＲ６ポリペプチドを結合する抗体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリオキシアルキレンからなる群より選択される一又は複数の非タンパク質性ポリマーに連結されている、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記のＡＰＰを結合する抗体がモノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記のＡＰＰを結合するモノクローナル抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記のＡＰＰを結合するモノクローナル抗体が、３Ｆ４．４．８、４Ｂ６．９．７、又は１Ｅ５．５．７抗体の結合を競合的に阻害する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記のＡＰＰを結合する抗体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリオキシアルキレンからなる群より選択される一又は複数の非タンパク質性ポリマーに連結されている、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＤＲ６ポリペプチドが一又は複数の哺乳類細胞の細胞表面上で発現され、前記の一又は複数のＤＲ６アンタゴニストの結合がＤＲ６の活性化ないしはシグナル伝達を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ＤＲ６を発現する一又は複数の哺乳類細胞のアポトーシスを阻害するためにインビトロで行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＤＲ６を発現する一又は複数の哺乳類細胞のアポトーシスを阻害するためにインビボで行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
細胞表面上に発現されるＤＲ６ポリペプチドを有する一又は複数の哺乳類細胞の少なくとも一が、交連神経細胞、感覚神経細胞又は運動神経細胞である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
神経学的状態又は障害を有する哺乳動物においてインビボで行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
神経学的状態又は障害が、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病又はアルツハイマー病である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
神経学的状態又は障害が、脳卒中による神経細胞又は組織の損傷、大脳又は脊髄組織に対する外傷又は神経系組織の病変を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記の一又は複数のＤＲ６アンタゴニストの少なくとも一が、配列番号：６のアミノ酸６６−８１を含むＡＰＰポリペプチドに対するＤＲ６の結合を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記の一又は複数のＤＲ６アンタゴニストの少なくとも一が、配列番号：１のアミノ酸１−６５５を含むＤＲ６ポリペプチドに対するＡＰＰの結合を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
神経学的状態又は障害を有する哺乳動物の治療方法であって、一又は複数のＤＲ６アンタゴニストの有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記の一又は複数のＤＲ６アンタゴニストが、ＤＲ６を結合する抗体、配列番号：１のアミノ酸１−３５４を含む可溶性ＤＲ６ポリペプチド、及びＡＰＰを結合する抗体から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
可溶性ＤＲ６ポリペプチドがＤＲ６イムノアドヘシンを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
可溶性ＤＲ６ポリペプチドが、イムノアドヘシンのＦｃ領域に融合したＤＲ６細胞外ドメイン配列を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、図１(配列番号：１)のアミノ酸１−３４９又は４２−３４９を含むＤＲ６ポリペプチドを結合する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、ＡＴＣＣに受託番号ＰＴＡ−８０９５、ＰＴＡ−８０９４、又はＰＴＡ−８０９６としてそれぞれ寄託されているハイブリドーマによって産生される３Ｆ４．４．８、４Ｂ６．９．７、又は１Ｅ５．５．７モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
ＤＲ６又は可溶性ＤＲ６ポリペプチドを結合する抗体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリオキシアルキレンからなる群より選択される一又は複数の非タンパク質性ポリマーに連結されている、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記のＡＰＰを結合する抗体がモノクローナル抗体である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記のＡＰＰを結合するモノクローナル抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記のＡＰＰを結合するモノクローナル抗体が、モノクローナル抗体２２Ｃ１１の結合を競合的に阻害する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記のＡＰＰを結合するモノクローナル抗体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリオキシアルキレンからなる群より選択される一又は複数の非タンパク質性ポリマーに連結されている、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記の一又は複数のＤＲ６アンタゴニストの少なくとも一が、配列番号：６のアミノ酸６６−８１を含むＡＰＰポリペプチドに対するＤＲ６の結合を阻害する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３５】
前記の一又は複数のＤＲ６アンタゴニストの少なくとも一が、配列番号：１のアミノ酸１−６５５を含むＤＲ６ポリペプチドに対するＡＰＰの結合を阻害する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
神経学的状態又は障害が、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病又はアルツハイマー病である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３７】
神経学的状態又は障害が、脳卒中による神経細胞又は組織の損傷、大脳又は脊髄組織に対する外傷又は神経系組織の病変を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３８】
一又は複数の更なる治療剤が前記哺乳動物に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３９】
一又は複数のＤＲ６アンタゴニストが注射、注入又は灌流により哺乳動物に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項４０】
前記の一又は複数の更なる治療剤が、ＮＧＦ、アポトーシスインヒビター、ＥＧＦＲインヒビター、β-分泌酵素インヒビター、γ-分泌酵素インヒビター、コリンエステラーゼインヒビター、抗Ａβ抗体、及びＮＭＤＡレセプターアンタゴニストから選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
ＡＰＰに対するＤＲ６の結合を阻害する対象分子を同定する方法であって、
対象分子の存在下又は不在下においてＤＲ６とＡＰＰとを組み合わせた後、該対象分子の存在下におけるＡＰＰに対するＤＲ６の結合の阻害を検出することを含む方法である。
【請求項４２】
対象分子が、ＡＰＰを結合する抗体、ＤＲ６又は配列番号：１のアミノ酸１−３５４を含む可溶性ＤＲ６ポリペプチドを結合する抗体である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
対象分子の存在下でＡＰＰに対するＤＲ６の結合の阻害を検出することが、無細胞アッセイにおいて行われる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
さらに、細胞表面上にＤＲ６を発現する哺乳類細胞を用いて前記方法を行い、ＤＲ６の活性化又はシグナル伝達の阻害を検出することを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
請求項４０に記載の方法に従って同定された対象分子を含む組成物。
【請求項４６】
担体を含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
担体が薬学的に許容される担体である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
ＤＲ６に対するＡＰＰの結合を阻害する、(ａ) 配列番号：１を含むＤＲ６ポリペプチドを結合するモノクローナル抗体、又は(ｂ) 可溶性ＤＲ６ポリペプチド、又は(ｃ) 配列番号：６を含むＡＰＰを結合するモノクローナル抗体を含む、単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項４９】
可溶性ＤＲ６ポリペプチドがＤＲ６イムノアドヘシンを含む、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５０】
可溶性ＤＲ６ポリペプチドが、イムノアドヘシンのＦｃ領域に融合したＤＲ６細胞外ドメイン配列を含む、請求項４９に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５１】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、図１(配列番号：１)のアミノ酸１−３４９又は４２−３４９を含むＤＲ６ポリペプチドを結合する、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５２】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５３】
前記のＤＲ６を結合する抗体が、ＡＴＣＣに受託番号ＰＴＡ−８０９５、ＰＴＡ−８０９４、又はＰＴＡ−８０９６としてそれぞれ寄託されているハイブリドーマによって産生される３Ｆ４．４．８、４Ｂ６．９．７、又は１Ｅ５．５．７モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害する、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５４】
前記のＤＲ６又は可溶性ＤＲ６ポリペプチドを結合する抗体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリオキシアルキレンからなる群より選択される一又は複数の非タンパク質性ポリマーに連結されている、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５５】
前記ＤＲ６アンタゴニストが、配列番号：６のアミノ酸６６−８１を含むＡＰＰポリペプチドに対するＤＲ６の結合を阻害する、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５６】
アンタゴニストが、立体的な阻害によってＡＰＰに対するＤＲ６の結合を阻害するエピトープを結合する、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５７】
前記のＡＰＰを結合するモノクローナル抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５８】
前記のＡＰＰを結合する抗体が、２２Ｃ１１モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害する、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項５９】
前記のＡＰＰを結合する抗体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリオキシアルキレンからなる群より選択される一又は複数の非タンパク質性ポリマーに連結されている、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項６０】
前記アンタゴニストが、配列番号：６のアミノ酸６６−８１を含むＡＰＰポリペプチドに対するＤＲ６の結合を阻害する、請求項４８に記載の単離されたＤＲ６アンタゴニスト。
【請求項６１】
請求項４７−６０に記載のＤＲ６アンタゴニストと薬学的に許容可能な担体とを含有してなる薬剤組成物。
【請求項６２】
神経学的障害を有する患者又は神経学的障害に罹りやすい患者の診断方法であって、患者から試料を採取し、配列番号：１のＤＲ６ポリペプチド配列とは異なるポリペプチド配列を有するＤＲ６ポリペプチド変異体の存在について試料を試験することを含む方法。
【請求項６３】
さらに、前記ポリペプチド変異体が配列番号：１のＤＲ６ポリペプチド配列に対して観察される親和性とは異なるＡＰＰポリペプチドに対する親和性を有すると同定することを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
(ａ) 請求項４７−６０に記載のＤＲ６アンタゴニストの有効量を含有する組成物と、
(ｂ) 該組成物を含む容器と、
(ｃ) 神経学的状態又は障害の治療においての該ＤＲ６アンタゴニストの使用についての指示を示す、該容器に貼付されるラベル、又は該容器内に収容されるパッケージ挿入物
とを具備する製造品。
【請求項６５】
第一の容器と、該容器上のラベルと、該容器内に収容される組成物と、
薬学的に許容可能なバッファを具備する第二の容器と、少なくとも一種類の哺乳類の神経細胞のアポトーシスを阻害するためにＤＲ６アンタゴニストを使用するための指示、
とを具備するキットであり、
このとき、該組成物が少なくとも一種類の哺乳類の神経細胞のアポトーシスを阻害するために有効な活性剤を含有するものであり、該容器上のラベル、又は該容器内に収容されるパッケージ挿入物が、該組成物が少なくとも一種類の哺乳類の神経細胞のアポトーシスを阻害するために用いられうるということを示しており、該組成物中の活性剤が請求項４７−６０に記載の少なくとも一のＤＲ６アンタゴニストを含むものである、キット。
【図３】
【図９Ａ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１４Ｃ】
【図１４Ｄ】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１５Ｄ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１７Ｃ】
【図１７Ｄ】
【図９Ａ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｃ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１４Ｃ】
【図１４Ｄ】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１５Ｄ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１７Ｃ】
【図１７Ｄ】
【公表番号】特表２０１０−５１４７００（Ｐ２０１０−５１４７００Ａ）
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４３２５２（Ｐ２００９−５４３２５２）
【出願日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８５２１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８００４５
【国際公開日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８５２１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８００４５
【国際公開日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
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