ＥＰ２拮抗薬としてのアゼチジン
本発明は、可変基および置換基が本明細書で規定するとおりである一般式（Ｉ）の一群のＥＰ２拮抗薬アゼチジン、特にＥＰ２拮抗薬化合物、医学、特に子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）の治療でのその使用、その合成において有用な中間体、ならびにそれを含有する組成物に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の部類のアゼチジン化合物および薬学的に許容できるその誘導体、医学でのその使用、それを含有する組成物、ならびにその調製方法に関する。本発明はまた、そうした化合物および誘導体の調製で使用する中間体に関する。
【０００２】
化合物は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）受容体２（ＥＰ２受容体としても知られる）における拮抗薬であることが好ましい。化合物は、ＤＰ１（プロスタグランジンＤ１受容体）および／またはＥＰ４（プロスタグランジンＥ４（ＰＧＥ４）受容体４）に優先した選択性を有するＥＰ２拮抗薬であることがより好ましい。化合物は、ＤＰ１およびＥＰ４に優先した選択性を有するＥＰ２拮抗薬であることが最も好ましい。特に、本発明は、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含めた）原発性および続発性の月経困難症、慢性骨盤痛症候群などの、ＥＰ２の介在による状態の治療に有用となるはずであるアゼチジン化合物類に関する。
【背景技術】
【０００３】
子宮内膜症は、生殖年齢の女性の１０〜２０％が罹患する一般的な婦人科疾患であり、それ自体は、子宮腔の外側の位置にある、機能し得る異所性の子宮内膜腺および間質が存在して顕在化する（（Ｐｒｅｎｔｉｃｅ ２００１年）で総説されている）。子宮内膜症の患者らは、多くの異なる症状および重症度で診察を受けにくる可能性がある。その症状は月経困難症であるのが最も一般的であるが、慢性骨盤痛、性交疼痛症、排便困難症、月経過多、下腹部痛または腰痛、不妊、鼓腸、ならびに排尿時疼痛も、子宮内膜症の一群の症状の一部である。
【０００４】
１８６０年にＶｏｎ Ｒｏｋｉｔａｎｓｋｙによって最初に記載されて以来（Ｖｏｎ Ｒｏｋｉｔａｎｓｋｙ １８６０年）、子宮内膜症の正確な病因は不明であるが（Ｗｉｔｚ １９９９年、Ｗｉｔｚ ２００２年）、最も広く受け入れられている説は、生着説またはＳａｍｐｓｏｎ説である（Ｓａｍｐｓｏｎ １９２７年）。Ｓａｍｐｓｏｎ説は、子宮内膜症の発症は、月経中に子宮内膜組織が腹腔に逆行性に播種および生着した結果であると仮定する。子宮内膜の断片は、付着した後、局所性および全身性のホルモンの制御のもとで、血管からの供給を補充し、増殖および脱落のサイクルを経る。卵管が開存している女性では、逆行性の月経は一般的な現象と思われる（ＬｉｕおよびＨｉｔｃｈｃｏｃｋ １９８６年）。この疾患はそれ自体、直腸膣子宮内膜症または腺筋症、卵巣嚢胞性子宮内膜腫、ならびに最も一般には腹膜子宮内膜症として顕在化することが多い。骨盤内での付着および病巣成長の主要な部位は、卵巣、広間膜および円索、卵管、子宮頸部、膣、腹膜、ならびにダグラス窩である。その最も重篤な場合では、子宮内膜症は、複数臓器の癒着および線維症を含めて、腹腔に深刻な構造的変形を引き起こし得る。
【０００５】
症候性の子宮内膜症は、内科的および外科的に管理することができるが、その意図は、異所的な病変組織を除去することである。外科的処置は、患者の生殖能を保存することを目指して保存的となる場合もあり、または重篤な疾患では比較的根治的となり、尿路、腸、および直腸膣中隔の切開、または腹式子宮全摘出および両側の卵管卵巣摘出を伴う場合もある。医療薬理学的な治療、たとえば、アンドロゲン療法、すなわちダナゾールおよびゲストリノン、一群のＧｎＲＨ作動薬、すなわちブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、ナファレリン、およびトリプトレリン、ＧｎＲＨ拮抗薬、すなわちセトロレリクスおよびアバレリクス、ならびに酢酸メドロキシプロゲステロンを含めたプロゲストゲンは、エストロゲン産生を抑制することによって病巣を萎縮させる。こうした手法は、望ましくない副作用がないわけではなく、ダナゾールおよびゲストリノンは、体重増加、男性型多毛症、にきび、気分変化、および心臓血管系へのメタボリックな影響を含む。ＧｎＲＨ作動薬および拮抗薬の群は、エストロゲンの全面的な抑制を引き起こして、血管運動に影響を及ぼし（のぼせ）、骨密度を低下させるが、このためその使用は、６ヶ月のみの治療に制限される。
【０００６】
子宮平滑筋腫（Ｗａｌｋｅｒ ２００２年、Ｆｌａｋｅら ２００３年）または子宮筋腫は、女性に認められる最も一般的な良性腫瘍であり、閉経に達する時期までには女性のほとんどに存在する。子宮筋腫は、米国では最もよくある子宮摘出の適応症であるが、子宮内膜症のように、疾患の根底にある病態生理についてはごくわずかしかわかっていない。子宮内膜症の病変のように、増大した子宮筋腫の存在は、異常な子宮出血、月経困難症、骨盤痛、および不妊と関連付けられる。外科的な管理以外に、ＧｎＲＨ類似体やダナゾールなどの、子宮内膜症に通常使用される医学的処置は、可逆的な低エストロゲン状態を誘発することによって、子宮筋腫の成長を抑制することがわかっている（ＣｈｒｉｓｐおよびＧｏａ １９９０年、ＣｈｒｉｓｐおよびＧｏａ １９９１年、Ｄｅ Ｌｅｏら ２００２年、Ｉｓｈｉｈａｒａら ２００３年）。
【０００７】
しかし、子宮筋腫および子宮内膜症の今後の疾患管理はどちらも、現在利用可能な薬剤よりも有効であり、十分に許容され、かつ安全な薬剤の開発にかかっている。卵巣の機能を完全に抑制し、骨密度を低下させる現存する薬剤には、長期にわたる有害な影響（主に性機能の変化、骨密度の低下、ならび心血管および血栓性の合併症のリスクの増大）があり、疾患を、詳細には異所性疾患のレベルで修正する、ホルモンに関連しない機序または手法の開発が喚起されている。これらのうちの１つに、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）依存的なＰＧＥ２シグナル伝達経路を修正する薬剤を含む手法が挙げられる（ＢｏｉｃｅおよびＲｏｈｒｅｒ ２００５年）。ＰＧＥ２は、Ｇタンパク質共役型受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、およびＥＰ４を介してその影響を伝える。ＥＰ受容体の示差的な発現ならびにその細胞内の共役経路の両方によって、種々の細胞型におけるＰＧＥ２の多様な生物学的機能が仲介される（Ｎａｒｕｍｉｙａら １９９９年、Ｔｉｌｌｅｙら ２００１年）。ＥＰ２およびＥＰ４受容体は、アデニル酸シクラーゼを活性化するＧタンパク質に特異的に結合し、ｃＡＭＰの産生をもたらす。子宮内膜では、増殖期にある腺性上皮でＣＯＸ−２発現が増大し、それに伴ってＥＰ２およびＥＰ４受容体発現が増大する（（ＳａｌｅｓおよびＪａｂｂｏｕｒ ２００３年、Ｊａｂｂｏｕｒら ２００６年）で総説されている）。子宮内膜腺癌、腺筋症、子宮内膜症などの子宮内膜の病理学的状態では、この経路が上向き調節されるとみられる（Ｊａｂｂｏｕｒら ２００１年、Ｏｔａら ２００１年、Ｃｈｉｓｈｉｍａら ２００２年、Ｊａｂｂｏｕｒ ２００３年、Ｍａｔｓｕｚａｋｉら ２００４年ｂ、Ｂｕｃｈｗｅｉｔｚら ２００６年）。ＣＯＸ−２は、排卵、着床、脱落膜化、および分娩（ＳａｌｅｓおよびＪａｂｂｏｕｒ ２００３年）において重要な役割を果たす。ＥＰ２受容体が相同性組換えによって除去されているマウスは、胎仔着床および妊孕性が欠如しており（Ｈｉｚａｋｉら １９９９年、Ｋｅｎｎｅｄｙら １９９９年、Ｔｉｌｌｅｙら １９９９年）、ＣＯＸ−２によって導かれたＰＧＥ２が、子宮内膜への影響を一部にはＥＰ２受容体を通して仲介するという考えを裏付けている。ＣＯＸ−２の発現は、正常な正所性の子宮内膜とは対照的に、疾患の異所性の部位で大きく上向き調節されることがわかっており（Ｏｔａら ２００１年、Ｃｈｉｓｈｉｍａら ２００２年、Ｍａｔｓｕｚａｋｉら ２００４年ｂ、Ｂｕｃｈｗｅｉｔｚら ２００６年）、ＰＧＥ２は、培養物中で子宮内膜上皮細胞の増殖を誘発する（ＪａｂｂｏｕｒおよびＢｏｄｄｙ ２００３年）。子宮内膜症の前臨床疾患モデルでは、ＣＯＸ−２選択的な薬剤での処置によって、疾患の負担が軽減している（Ｄｏｇａｎら ２００４年、Ｍａｔｓｕｚａｋｉら ２００４年ａ、Ｏｚａｗａら ２００６年、Ｌａｓｃｈｋｅら ２００７年）。子宮内膜症の患者をロフェコキシブで６ヶ月間治療すると、偽薬と比較して疼痛症状が改善され、成果が得られたことを示唆する臨床研究（Ｃｏｂｅｌｌｉｓら ２００４年）も１件発表されている。
【０００８】
子宮内膜症の患者におけるＣＯＸ−２の異常な発現は、いくつかの因果関係を有すると思われる（ＳａｌｅｓおよびＪａｂｂｏｕｒ ２００３年）。第一に、ＰＧＥ２は、異所性の子宮内膜間質細胞でアロマターゼの発現および活性を増強するとみられる（Ｎｏｂｌｅら １９９７年、ＺｅｉｔｏｕｎおよびＢｕｌｕｎ １９９９年）。病変によってアロマターゼが異所性に発生すると、局所性のエストロゲン産生が増大して、卵巣による制御および正常な性周期とは無関係に病巣を成長させることになると推測することもできる。アロマターゼ発現に対するＰＧＥ２の生体外での影響は、選択的ＥＰ２受容体作動薬であるブタプロストによって模倣することができるので（ＺｅｉｔｏｕｎおよびＢｕｌｕｎ １９９９年）、本発明の化合物が、子宮内膜症、腺筋腫、子宮筋腫、ならびに子宮癌および乳癌などの、異所性のアロマターゼ発現を余儀なくされた増殖障害の治療において有用となるはずであるという考えが裏打ちされる。
【０００９】
選択的ＥＰ２拮抗薬が細胞増殖を阻害し得る機序は、他にも考えられる。腸ポリープ形成の予防においてセレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤の効果が認められていること（Ａｒｂｅｒら ２００６年）、および家族性大腸ポリポーシスコンプレックスのマウスモデル（Δ７１６ＡＰＣマウス）において、ＣＯＸ−２の欠損によって腺腫形成からの保護がなされること（Ｏｓｈｉｍａら １９９６年、Ｏｓｈｉｍａら ２００１年）から、ＰＧＥ２経路は、癌増殖の促進においても鍵となる役割を担うことが示唆される。Δ７１６ＡＰＣマウスモデルにおけるポリープ形成および腺腫形成を、ＥＰ２受容体の追加の生殖細胞系列を欠損させて交雑させることによっても阻害できることは、ＰＧＥ２が、細胞分化および増殖への影響を、ＥＰ２受容体を通して仲介するという見解と一致している（Ｓｏｎｏｓｈｉｔａら ２００１年、Ｓｅｎｏら ２００２年）。さらに、ＥＰ２受容体の下流のシグナル伝達経路について明らかになりつつある知見も、ＥＰ２が、β−カテニンの調節（Ｃａｓｔｅｌｌｏｎｅら ２００５年、Ｃａｓｔｅｌｌｏｎｅら ２００６年）やＭＡＰキナーゼ経路（ＪａｂｂｏｕｒおよびＢｏｄｄｙ ２００３年）などの、細胞周期制御の初期のＧ１事象において鍵となる役割を果たしていることと一致している。
【００１０】
脈管形成、すなわち既存の脈管構造系からの毛細管の出芽は、胎仔の発育、創傷修復、および腫瘍増殖の際に起こる。Δ７１６ＡＰＣマウスにおける腺腫の出現に付随するＣＯＸ−２発現および血管密度の増大は、子宮内膜症、ならびに卵巣癌、皮膚癌、前立腺癌、胃癌、結腸直腸癌、および乳癌を含めるがこの限りでない悪性状態の臨床検体および前臨床モデルにおいても一貫して認められる（Ｓｕｂｂａｒａｍａｉａｈら ２００２年、Ｈｕｌｌら ２００３年、Ｋａｍｉｙａｍａら ２００６年）。この過程にＣＯＸ−２経路が関与していることは、いくつかの知見（Ｌｉｕら ２００１年、Ｌｅａｈｙら ２００２年、Ｃｈａｎｇら ２００４年、Ｏｚａｗａら ２００６年）によって裏付けられている。子宮内膜症の女性の腹水は、子宮内膜症でない女性より脈管形成活性が高いようであり（ＧａｚｖａｎｉおよびＴｅｍｐｌｅｔｏｎ ２００２年、Ｂｏｕｒｌｅｖら ２００６年）、ＰＧＥ２は、ＶＥＧＦやアンジオポイエチンなどの血管形成因子の転写を促進することがわかっている（（ＧａｔｅｌｙおよびＬｉ ２００４年）で総説されている）。内皮細胞の増殖および遊走の刺激（Ｋａｍｉｙａｍａら ２００６年）ならびに低酸素に対する応答（Ｃｒｉｔｃｈｌｅｙら ２００６年）におけるＥＰ２受容体の明確な寄与を示す最近のデータは、本発明の化合物が、子宮内膜症、腺筋症、平滑筋腫、月経過多、黄斑変性症、関節リウマチ、および癌を含めるがこの限りでない血管原性障害の治療において有用となるはずであるという考えと一致し、またこの考えを裏打ちするものである。
【００１１】
子宮神経切除および前仙骨神経叢切除の外科的技術はどちらも、原発性および続発性の月経困難症の疼痛症状の管理に使用される（Ｐｒｏｃｔｏｒら ２００５年）。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２がアラカドン酸（ａｒａｃｈａｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）に作用してＰＧＨ２からＰＧＥ２が生成されるにつれて、増大したＰＧＥ２が、腹膜および異所性病巣を神経支配する感覚性の求心性線維に直接の疼痛増感効果をもたらすことになる（Ｔｕｌａｎｄｉら ２００１年、Ａｌ−Ｆｏｚａｎら ２００４年、Ｂｅｒｋｌｅｙら ２００４年、ＱｕｉｎｎおよびＡｒｍｓｔｒｏｎｇ ２００４年、Ｔｏｋｕｓｈｉｇｅら ２００６年ａ、Ｔｏｋｕｓｈｉｇｅら ２００６年ｂ）。ＣＯＸ−２発現の増大が非月経性の慢性骨盤痛と相関する（Ｂｕｃｈｗｅｉｔｚら ２００６年）ことは、この考えと一致している。マウスモデルでの研究によるいく通りかの証拠からは、疼痛および侵害受容に対するＰＧＥ２の作用様式の１つがＥＰ２受容体によって仲介されることが示唆される（Ａｈｍａｄｉら ２００２年、Ｒｅｉｎｏｌｄら ２００５年、Ｈｏｓｌら ２００６年）。本発明の化合物は、したがって、月経困難症、排便困難症、性交疼痛症、過敏性大腸症候群、子宮内膜症、腺筋症、平滑筋腫、慢性骨盤痛、間質性膀胱炎、または炎症性の疼痛状態を含めるがこの限りでない障害に関する疼痛症状の治療に有用となるはずである。
【００１２】
子宮内膜症が発症する際は、活性化した炎症細胞が腹腔に補充されるとみられる。子宮内膜症の女性の腹腔マクロファージは、子宮内膜症でない女性のものより多くＰＧＥ２を放出する（Ｋａｒｃｋら １９９６年、Ｗｕら ２００５年）。ＰＧＥ２レベルの上昇が腹腔マクロファージに及ぼす影響の１つは、ＭＭＰ−９発現が阻害され、それによってマクロファージの食作用機能が弱まって（Ｗｕら ２００５年）、腹膜における子宮内膜組織の蓄積が延長されることである。それ自体としてはマクロファージ機能を回復させるので、こうした知見は、子宮内膜症および癌の治療における本発明の化合物の使用をさらに支持する。
【００１３】
既知のＥＰ２拮抗薬としてＡＨ６８０９が挙げられるが（Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒら ２００１年）、その効力も選択性も医学療法に適するまでに至っていない。
【００１４】
S. Ahmadi, S. Lippross, W. L. NeuhuberおよびH. U. Zeilhofer. 「ＰＧＥ２は、ラット後角ニューロン表層への阻害性グリシン作動性神経伝達を選択的にブロックする（PGE2 selectively blocks inhibitory glycinergic neurotransmission
onto rat superficial dorsal horn neurons）」Nat Neurosci
5, 34-40 (2002).
H. Al-Fozan, S. Bakare, M.-F. ChenおよびT. Tulandi. 「卵巣類皮嚢胞腫および子宮内膜腫における神経線維（Nerve
fibers in ovarian dermoid cysts and endometriomas）」Fertil
Steril 82, 230-1 (2004).
N. Arber, C. J. Eagle, J. Spicak, I. Racz,
P. Dite, J. Hajer, M. Zavoral, M. J. Lechuga, P. Gerletti, J. Tang, R. B.
Rosenstein, K. Macdonald, P. Bhadra, R. Fowler, J. Wittes, A. G. Zauber, S. D.
SolomonおよびB. Levin. 「結腸直腸線腫性ポリープ予防のためのセレコキシブ（Celecoxib for the prevention of colorectal adenomatous polyps）」N Engl J Med. 355, 885-95. (2006).
K. J. Berkley, N. Dmitrieva, K. S. CurtisおよびR. E. Papka. 「子宮内膜症ラットモデルにおける異所性子宮内膜の神経支配（Innervation
of ectopic endometrium in a rat model of endometriosis）」PNAS 101, 11094-8 (2004).
J. A. BoiceおよびS.
Rohrer 2005 「子宮内膜症治療のための選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤の使用（Use of
selective cyclooxygenase-2 inhibitors for the treatment of endometriosis）」２００４−ＵＳ１９４４１ ２００５０００２３８.
V. Bourlev, N. Volkov, S. Pavlovitch, N.
Lets, A. LarssonおよびM. Olovsson. 「正所性子宮内膜および子宮内膜症病巣における微細血管密度、増殖活性、さらに血管内皮成長因子Ａおよびその受容体の発現の関係（The relationship between microvessel density, proliferative activity
and expression of vascular endothelial growth factor-A and its receptors in
eutopic endometrium and endometriotic lesions）」Reproduction
132, 501-09 (2006).
O. Buchweitz, A. Staebler, P. Wuelfing, E.
Hauzman, R. GrebおよびL. Kiesel. 「腹膜病変におけるＣＯＸ−２過剰発現は、非月経慢性骨盤痛と相互に関係する（COX-2 overexpression in peritoneal lesions is correlated with
non-menstrual chronic pelvic pain）」European Journal of
Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 124, 216-21 (2006).
M. D. Castellone, H. Teramoto, B. O.
Williams, K. M. DrueyおよびJ. S. Gutkind. 「プロスタグランジンＥ２は、Ｇｓ−アキシン−ｂ−カテニンシグナル伝達軸を通して大腸癌細胞増殖を促進する（Prostaglandin E2 promotes colon cancer cell growth Through a
Gs-axin-b-catenin signaling axis）」Science (Washington,
DC, United States) 310, 1504-10 (2005).
M. D. Castellone, H. TeramotoおよびJ. S. Gutkind. 「シクロオキシゲナーゼ２および結腸直腸癌の予防的化学療法：β−カテニン関係（Cyclooxygenase-2 and colorectal cancer chemoprevention: The
beta-catenin connection）」Cancer Research 66, 11085-88
(2006).
S.-H. Chang, C. H. Liu, R. Conway, D. K.
Han, K. Nithipatikom, O. C. Trifan, T. F. LaneおよびT.
Hla. 「表紙より：シクロオキシゲナーゼ２による乳癌進行におけるプロスタグランジンＥ２依存的血管形成スイッチの役割（From the Cover: Role of prostaglandin E2-dependent angiogenic switch
in cyclooxygenase 2-induced breast cancer progression）」PNAS
101, 591-96 (2004).
F. Chishima, S. Hayakawa, K. Sugita, N.
Kinukawa, S. Aleemuzzaman, N. Nemoto, T. YamamotoおよびM.
Honda. 「子宮内膜症患者の局所病巣におけるシクロオキシゲナーゼ２発現の増加（Increased
expression of cyclooxygenase-2 in local lesions of endometriosis patients）」Am J Reprod Immunol 48, 50-6 (2002).
P. ChrispおよびK. L.
Goa. 「ナファレリン 薬力学的および薬物動力学的性質の総説ならびに性ホルモン関連状態における臨床での潜在的可能性（Nafarelin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic
properties, and clinical potential in sex hormone-related conditions）」Review 74 refs. Drugs 39, 523-51 (1990).
P. ChrispおよびK. L.
Goa. 「ゴセレリン 薬力学的および薬物動力学的性質の総説ならびに性ホルモン関連状態における臨床での潜在的可能性（Goserelin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties,
and clinical use in sex hormone-related conditions）」Review
155 refs. Drugs 41, 254-88 (1991).
L. Cobellis, S. Razzi, S. De Simone, A.
Sartini, A. Fava, S. Danero, W. Gioffre, M. MazziniおよびF.
Petraglia. 「ＣＯＸ−２特異的阻害剤での治療は、子宮内膜症に関連した疼痛の管理に有効である（The treatment
with a COX-2 specific inhibitor is effective in the management of pain related
to endometriosis）」European Journal of Obstetrics and
Gynecology and Reproductive Biology 116, 100-02 (2004).
H. O. D. Critchley, J. Osei, T. A.
Henderson, L. Boswell, K. J. Sales, H. N. JabbourおよびN.
Hirani. 「ヒト子宮内膜における低酸素症誘発因子１｛α｝発現、およびプロスタグランジンＥ系列プロスタノイド受容体２（ＥＰ２）によるその調節（Hypoxia-Inducible Factor-1{alpha} Expression in Human Endometrium
and Its Regulation by Prostaglandin E-Series Prostanoid Receptor 2 (EP2)）」Endocrinology 147, 744-53 (2006).
V. De Leo, G. Morgante, A. La Marca, M. C.
Musacchio, M. Sorace, C. CavicchioliおよびF. Petraglia. 「子宮平滑筋腫の医学的処置の利益−リスク評価（A benefit-risk assessment of medical treatment for uterine
leiomyomas）」Drug Safety 25, 759-79 (2002).
E. Dogan, U. Saygili, C. Posaci, B. Tuna,
S. Caliskan, S. AltunyurtおよびB. Saatli. 「シクロオキシゲナーゼ２阻害剤ロフェコキシブで処置したラットにおける子宮内膜体外移植組織の退縮（Regression of endometrial explants in rats treated with the
cyclooxygenase-2 inhibitor rofecoxib）」Fertil Steril. 82
Suppl 3, 1115-20. (2004).
G. P. Flake, J. AndersenおよびD. Dixon. 「子宮平滑筋腫の原因および病因：総説
（Etiology and pathogenesis of uterine
leiomyomas: a review）」Environmental Health Perspectives
111, 1037-54 (2003).
S. GatelyおよびW. W.
Li. 「腫瘍血管新生におけるＣＯＸ−２の複合的役割：抗血管形成療法のターゲット（Multiple roles
of COX-2 in tumor angiogenesis: a target for antiangiogenic therapy）」Seminars in Oncology 31, 2-11 (2004).
R. GazvaniおよびA.
Templeton. 「子宮内膜症の病態生理における腹膜環境、サイトカイン、および血管形成（Peritoneal
environment, cytokines and angiogenesis in the pathophysiology of endometriosis）」Reproduction 123, 217-26 (2002).
H. Hizaki, E. Segi, Y. Sugimoto, M.
Hirose, T. Saji, F. Ushikubi, T. Matsuoka, Y. Noda, T. Tanaka, N. Yoshida, S.
NarumiyaおよびA. Ichikawa. 「プロスタグランジンＥ受容体サブタイプＥＰ２欠損マウスにおける卵丘の不稔性の拡大および受精能の欠陥（Abortive expansion of the cumulus and impaired fertility in mice
lacking the prostaglandin E receptor subtype EP2）」PNAS
96, 10501-06 (1999).
K. Hosl, H. Reinold, R. J. Harvey, U.
Muller, S. NarumiyaおよびH. U. Zeilhofer. 「中枢性の炎症性痛覚過敏を媒介するＥＰ２サブタイプの脊髄プロスタグランジンＥ受容体およびグリシン受容体［α］３サブユニットは、末梢神経障害またはホルマリン注射後の疼痛に寄与しない（Spinal prostaglandin E receptors of the EP2 subtype and the glycine
receptor [alpha]3 subunit, which mediate central inflammatory hyperalgesia, do
not contribute to pain after peripheral nerve injury or formalin injection）」Pain 126, 46-53 (2006).
M. L. Hull, D. S. Charnock-Jones, C. L. K.
Chan, K. L. Bruner-Tran, K. G. Osteen, B. D. M. Tom, T.-P. D. FanおよびS. K. Smith. 「抗血管新生薬は、子宮内膜症の有効な阻害剤である（Antiangiogenic
Agents Are Effective Inhibitors of Endometriosis）」J
Clin Endocrinol Metab 88, 2889-99 (2003).
H. Ishihara, J. Kitawaki, N. Kado, H.
Koshiba, S. FushikiおよびH. Honjo. 「ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬およびダナゾールは、子宮内膜症、腺筋症、または平滑筋腫の女性由来の正所性子宮内膜においてアロマターゼチトクロムＰ４５０発現を正常化する（Gonadotropin-releasing hormone agonist and danazol normalize
aromatase cytochrome P450 expression in eutopic endometrium from women with
endometriosis, adenomyosis, or leiomyomas）」Fertility
and Sterility 79, 735-42 (2003).
H. N. Jabbour, S. A. Milne, A. R.
Williams, R. A. AndersonおよびS. C. Boddy. 「子宮内膜腺癌におけるＣＯＸ−２およびＰＧＥシンターゼの発現とＰＧＥ（２）の合成：ＥＰ２／ＥＰ４受容体を介した、腫瘍性細胞機能の可能なオートクリン／パラクリン調節（Expression of COX-2 and PGE synthase and synthesis of PGE(2)in
endometrial adenocarcinoma: a possible autocrine/paracrine regulation of
neoplastic cell function via EP2/EP4 receptors）」Br J
Cancer. 85, 1023-31. (2001).
H. N. Jabbour 2003 「子宮の病的状態の治療におけるプロスタグランジンＥシンターゼ阻害剤またはＥＰ２もしくはＥＰ４受容体拮抗薬の使用（Use of prostaglandin E synthase inhibitors, or EP2 or EP4 receptor
antagonists, in the treatment of a pathological condition of the uterus）」２００２−ＧＢ４５４９ ２００３０３０９１１.
H. N. JabbourおよびS.
C. Boddy. 「プロスタグランジンＥ２は、細胞外で調節されるキナーゼ１／２を媒介とする経路を介してヒト子宮内膜の腺上皮細胞の増殖を誘発する（Prostaglandin E2 Induces Proliferation of Glandular Epithelial Cells
of the Human Endometrium via Extracellular Regulated Kinase 1/2-Mediated
Pathway）」J Clin Endocrinol Metab 88, 4481-87 (2003).
H. N. Jabbour, K. J. Sales, O. P. Smith,
S. BattersbyおよびS. C. Boddy. 「プロスタグランジン受容体は、子宮内膜の病理における血管機能のメディエーターである（Prostaglandin receptors are mediators of vascular function in
endometrial pathologies）」Mol Cell Endocrinol. 252,
191-200 (2006).
M. Kamiyama, A. Pozzi, L. Yang, L. M.
DeBusk, R. M. BreyerおよびP. C. Lin. 「ＥＰ２、すなわちＰＧＥ２の受容体は、内皮細胞の運動性および生存に対する直接の影響を通して腫瘍血管新生を調節する（EP2, a receptor for PGE2, regulates tumor angiogenesis through
direct effects on endothelial cell motility and survival）」Oncogene 25, 7019-28 (2006).
U. Karck, F. Reister, W. Schafer, H. P.
ZahradnikおよびM. Breckwoldt. 「子宮内膜症におけるヒト腹膜マクロファージによるＰＧＥ２およびＰＧＦ２α放出（PGE2 and PGF2 alpha release by human peritoneal macrophages in
endometriosis）」Prostaglandins. 51, 49-60. (1996).
C. R. J. Kennedy, Y. Zhang, S. Brandon, Y.
Guan, K. Coffee, C. D. Funk, M. A. Magnuson, J. A. Oates, M. D. BreyerおよびR. M. Breyer. 「プロスタグランジンＥＰ２受容体欠損マウスにおける塩感受性高血圧および受精能の低下（Salt-sensitive hypertension and reduced fertility in mice lacking
the prostaglandin EP2 receptor）」Nat Med 5, 217-20
(1999).
M. W. Laschke, A. Elitzsch, C. Scheuer, B.
VollmarおよびM. D. Menger. 「選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害は、血管内皮成長因子によって媒介される血管形成の下向き調節およびカスパーゼ３依存的アポトーシスの刺激によって自己子宮内膜移植片を退縮させる（Selective cyclo-oxygenase-2 inhibition induces regression of
autologous endometrial grafts by down-regulation of vascular endothelial growth
factor-mediated angiogenesis and stimulation of caspase-3-dependent apoptosis）」Fertility and Sterility 87, 163-71 (2007).
K. M. Leahy, R. L. Ornberg, Y. Wang, B. S.
Zweifel, A. T. KokiおよびJ. L. Masferrer. 「セレコキシブによるシクロオキシゲナーゼ２阻害は、血管由来内皮細胞においてｉｎ ｖｉｖｏで増殖を減少させ、アポトーシスを誘発する（Cyclooxygenase-2 Inhibition by Celecoxib Reduces Proliferation and
Induces Apoptosis in Angiogenic Endothelial Cells in Vivo）」Cancer Res 62, 625-31 (2002).
C. H. Liu, S.-H. Chang, K. Narko, O. C.
Trifan, M.-T. Wu, E. Smith, C. Haudenschild, T. F. LaneおよびT. Hla. 「シクロオキシゲナーゼ２の過剰発現は、トランスジェニックマウスにおいて腫瘍形成を十分に誘発する（Overexpression of Cyclooxygenase-2 Is Sufficient to Induce
Tumorigenesis in Transgenic Mice）」J. Biol. Chem. 276,
18563-69 (2001).
D. T. LiuおよびA.
Hitchcock. 「子宮内膜症：その逆行性月経、月経困難症、および卵管病理との関連（Endometriosis:
its association with retrograde menstruation, dysmenorrhoea and tubal pathology）」British Journal of Obstetrics and Gynaecology 93, 859-62 (1986).
S. Matsuzaki, M. Canis, C. Darcha, R.
Dallel, K. OkamuraおよびG. Mage. 「シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤は、ラットにおける正所性子宮内膜の異所性部位への移植を妨げる（Cyclooxygenase-2 selective inhibitor prevents implantation of
eutopic endometrium to ectopic sites in rats）」Fertility
and Sterility 82, 1609-15 (2004a).
S. Matsuzaki, M. Canis, J.-L. Pouly, A.
Wattiez, K. OkamuraおよびG. Mage. 「重い子宮内膜症およびマッチした正所性子宮内膜におけるシクロオキシゲナーゼ２発現（Cyclooxygenase-2 expression in deep endometriosis and matched
eutopic endometrium）」Fertility and Sterility 82,
1309-15 (2004b).
S. Narumiya, Y. SugimotoおよびF. Ushikubi. 「プロスタノイド受容体：構造、性質、および機能（Prostanoid
receptors: structures, properties, and functions）」Physiol
Rev. 79, 1193-226. (1999).
L. S. Noble, K. Takayama, K. M. Zeitoun,
J. M. Putman, D. A. Johns, M. M. Hinshelwood, V. R. Agarwal, Y. Zhao, B. R.
CarrおよびS. E. Bulun. 「プロスタグランジンＥ２は、子宮内膜症由来の間質細胞においてアロマターゼ発現を刺激する（Prostaglandin E2 stimulates aromatase expression in
endometriosis-derived stromal cells）」Journal of
Clinical Endocrinology and Metabolism 82, 600-06 (1997).
M. Oshima, J. E. Dinchuk, S. L. Kargman,
H. Oshima, B. Hancock, E. Kwong, J. M. Trzaskos, J. F. EvansおよびM. M. Taketo. 「シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）の阻害によるＡｐｃ Ｄ７１６ノックアウトマウスにおける腸ポリポーシスの抑制（Suppression of intestinal polyposis in Apc D716 knockout mice by
inhibition of cyclooxygenase 2 (COX-2)）」Cell 87, 803-9
(1996).
M. Oshima, N. Murai, S. Kargman, M.
Arguello, P. Luk, E. Kwong, M. M. TaketoおよびJ. F. Evans.
「特異的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤であるロフェコキシブによるＡｐｃＤ７１６マウスにおける腸ポリポーシスの予防的化学療法（Chemoprevention of intestinal polyposis in the ApcD716 mouse by
rofecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor）」Cancer
Res 61, 1733-40 (2001).
H. Ota, S. Igarashi, M. SasakiおよびT. Tanaka. 「子宮内膜症および腺筋症における正所性および異所性子宮内膜中のシクロオキシゲナーゼ２の分布（Distribution of cyclooxygenase-2 in eutopic and ectopic endometrium
in endometriosis and adenomyosis）」Hum Reprod. 16,
561-6. (2001).
Y. Ozawa, T. Murakami, M. Tamura, Y.
Terada, N. YaegashiおよびK. Okamura. 「選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤は、重症複合免疫不全マウスにおいて抗血管新生活性により子宮内膜症異種移植片の成長を抑制する（A selective cyclooxygenase-2 inhibitor suppresses the growth of
endometriosis xenografts via antiangiogenic activity in severe combined
immunodeficiency mice）」Fertility and Sterility 86,
1146-51 (2006).
S. Pelletier, J. Dube, A. Villeneuve, F.
Gobeil, Q. Yang, B. Battistini, G. GuillemetteおよびP.
Sirois. 「プロスタグランジンＥ２は、環状ＡＭＰを増加させ、モルモット気管上皮細胞によるＥＰ４受容体を介したエンドセリン１の産生／分泌を阻害する（Prostaglandin E2 increases cyclic AMP and inhibits endothelin-1
production/secretion by guinea-pig tracheal epithelial cells through EP4
receptors）」Br J Pharmacol 132, 999-1008 (2001).
A. Prentice. 「定期論評：子宮内膜症（Regular review: Endometriosis）」BMJ 323, 93-5
(2001).
M. L. Proctor, P. M. Latthe, C. M.
Farquhar, K. S. KhanおよびN. P. Johnson. 「原発性および続発性月経困難症のための骨盤神経経路への外科的介入（Surgical interruption of pelvic nerve pathways for primary and
secondary dysmenorrhoea）」Cochrane Database Syst Rev CD001896
(2005).
M. QuinnおよびG.
Armstrong. 932-3 (ホープ病院産婦人科部、英国イングランドマンチェスター（Department
of Obstetrics and Gynaecology, Hope Hospital, Manchester, UK., England: United
Kingdom）, 2004).
H. Reinold, S. Ahmadi, U. B. Depner, B.
Layh, C. Heindl, M. Hamza, A. Pahl, K. Brune, S. Narumiya, U. MullerおよびH. U. Zeilhofer. 「脊髄炎症性痛覚過敏は、ＥＰ２サブタイプのプロスタグランジンＥ受容体によって媒介される（Spinal inflammatory hyperalgesia is mediated by prostaglandin E
receptors of the EP2 subtype）」J. Clin. Invest. 115,
673-79 (2005).
K. J. SalesおよびH.
N. Jabbour. 「子宮内膜の病理におけるシクロオキシゲナーゼ酵素およびプロスタグランジン（Cyclooxygenase
enzymes and prostaglandins in pathology of the endometrium）」Reproduction 126, 559-67 (2003).
J. A. Sampson. 「子宮内膜組織の腹膜腔への月経性播種による腹膜子宮内膜症（Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial
tissue into the peritoneal cavity）」American Journal of
Obstetrics and Gynecology 14, 422-9 (1927).
H. Seno, M. Oshima, T.-O. Ishikawa, H.
Oshima, K. Takaku, T. Chiba, S. NarumiyaおよびM. M.
Taketo. 「ＡｐｃＤ７１６マウス腸ポリープにおけるシクロオキシゲナーゼ２およびプロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ２依存的血管形成（Cyclooxygenase 2- and prostaglandin E2 receptor EP2-dependent
angiogenesis in ApcD716 mouse intestinal polyps）」Cancer
Research 62, 506-11 (2002).
M. Sonoshita, K. Takaku, N. Sasaki, Y.
Sugimoto, F. Ushikubi, S. Narumiya, M. OshimaおよびM. M.
Taketo. 「ＡｐｃＤ７１６ノックアウトマウスにおけるプロスタグランジン受容体ＥＰ２を介した腸ポリポーシスの促進（Acceleration of intestinal polyposis through prostaglandin receptor
EP2 in ApcD716 knockout mice）」Nature Medicine (New
York, NY, United States) 7, 1048-51 (2001).
K. Subbaramaiah, L. Norton, W. GeraldおよびA. J. Dannenberg. 「シクロオキシゲナーゼ２は、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ陽性乳癌において過剰発現される。ＡＰ−１およびＰＥＡ３の関与を示す証拠（Cyclooxygenase-2 Is Overexpressed in HER-2/neu-positive Breast
Cancer. EVIDENCE FOR INVOLVEMENT OF AP-1 AND PEA3）」J.
Biol. Chem. 277, 18649-57 (2002).
S. L. Tilley, L. P. Audoly, E. H. Hicks,
H.-S. Kim, P. J. Flannery, T. M. CoffmanおよびB. H.
Koller. 「ＥＰ２プロスタグランジンＥ２受容体欠損マウスにおける生殖障害および血圧低下（Reproductive
failure and reduced blood pressure in mice lacking the EP2 prostaglandin E2
receptor）」J. Clin. Invest. 103, 1539-45 (1999).
S. L. Tilley, T. M. CoffmanおよびB. H. Koller. 「混合メッセージ：プロスタグランジンおよびトロンボキサンによる炎症および免疫応答のモジュレーション（Mixed messages: modulation of inflammation and immune responses by
prostaglandins and thromboxanes）」J Clin Invest. 108,
15-23. (2001).
N. Tokushige, R. Markham, P. RussellおよびI. S. Fraser. 「腹膜子宮内膜症における神経線維（Nerve fibres
in peritoneal endometriosis）」Human Reproduction 21,
3001-07 (2006a).
N. Tokushige, R. Markham, P. RussellおよびI. S. Fraser. 「子宮内膜症の女性の子宮内膜機能層における高密度小神経線維（High
density of small nerve fibres in the functional layer of the endometrium in
women with endometriosis）」Hum Reprod 21, 782-7 (2006b).
T. Tulandi, A. FelembanおよびM. F. Chen. 「子宮内膜症が潜む腹膜の神経線維および組織病理学（Nerve
fibers and histopathology of endometriosis-harboring peritoneum）」J Am Assoc Gynecol Laparosc 8, 95-8 (2001).
C. Von Rokitansky. 「子宮および卵巣の肉腫における子宮腺新形成について（Ueber uterusdruesen-neubildung in uterus und ovarial sarcomen）」Ztsch K K Gesellsch der Aerzte zu Wien 37, 577-81 (1860).
C. L. Walker. 「子宮平滑筋腫の病因および治療におけるホルモンおよび生殖因子の役割（Role of hormonal and reproductive factors in the etiology and
treatment of uterine leiomyoma）」Recent Progress in
Hormone Research 57, 277-94 (2002).
C. A. Witz. 「子宮内膜症の病因の最新の概念（Current concepts in the pathogenesis of endometriosis）」Clinical Obstetrics and Gynecology 42, 566-85 (1999).
C. A. Witz. 「子宮内膜症の病因（Pathogenesis of endometriosis）」Gynecologic
and Obstetric Investigation 53, 52-62 (2002).
M. H. Wu, Y. Shoji, M. C. Wu, P. C.
Chuang, C. C. Lin, M. F. HuangおよびS. J. Tsai. 「腹膜マクロファージにおけるプロスタグランジンＥ（２）によるマトリックスメタロプロテイナーゼ９の抑制は、子宮内膜症の重症度と関連付けられる（Suppression of matrix metalloproteinase-9 by prostaglandin E(2) in
peritoneal macrophage is associated with severity of endometriosis）」Am J Pathol. 167, 1061-9. (2005).
K. M. ZeitounおよびS.
E. Bulun. 「アロマターゼ：子宮内膜症の病態生理および治療ターゲットにおける鍵分子（Aromatase:
a key molecule in the pathophysiology of endometriosis and a therapeutic target）」Fertility and Sterility 72, 961-69 (1999).
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の化合物は、潜在的に有用な医薬品特性を有することがわかった。その潜在的な使用としては、その限りでないが、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）および月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、慢性骨盤痛症候群、思春期早発症、子宮頸部熟化、乳癌、結腸癌、家族性大腸ポリポーシス、結腸直腸腺腫、子宮体癌、前立腺癌、肺癌、睾丸癌、胃癌、黄斑変性症、炎症性および神経因性の疼痛状態、癌性疼痛の治療において有用となるはずのＥＰ２拮抗薬特性が挙げられる。
【００１６】
特に重要なのは、以下の疾患または障害、すなわち、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、慢性骨盤痛症候群である。
【００１７】
特に、本発明の化合物および誘導体は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）受容体２（ＥＰ２）拮抗薬としての活性を示し、ＥＰ２受容体拮抗作用が必要となる治療に有用となり得る。
【００１８】
より詳細には、本発明の化合物および誘導体は、その疼痛症状を含めた子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）の治療に有用となり得る。
【００１９】
本明細書では、用語「治療すること」および「治療する」は、症状を緩和し、一時的もしくは永久に原因を解消し、または症状の出現を予防もしくは緩徐化することを意味する。用語「治療」は、上述の適応症に関連する症状および障害の緩和、その原因の（一時的もしくは永久的な）解消、またはその予防を包含する。治療は、前処置でもよいし、症状発症時の治療でもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物
【００２１】
【化１】
および薬学的に許容できるその誘導体が提供される。
［式中、
Ｒ１は、Ｚ１から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｚ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルオキシを表し、
Ｘは、直接結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−を表し、
Ｙは、０または１を表し、
Ａｒは、Ｚ２から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよいフェニル環または５員含硫黄複素環を表し、
Ｚ２は、ハロ、（１個または複数のフルオロで置換されていてもよい）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ３、または−ＯＲ４を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルを表し、
Ｒ４は、（１個または複数のフルオロで置換されていてもよい）Ｃ１〜６アルキル、またはフェニル環を表す。］
【００２２】
好ましい実施形態では、式（Ｉ＊）の化合物
【００２３】
【化２】
および薬学的に許容できるその誘導体が提供される。
［式中、
Ｒ１は、Ｚ１から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｚ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルオキシを表し、
Ｘは、直接結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−を表し、
Ｙは、０または１を表し、
Ａｒは、Ｚ２から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよいフェニル環または５員含硫黄複素環を表し、
Ｚ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ペルフルオロＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ３、または−ＯＲ４を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルを表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、ペルフルオロＣ１〜６アルキル、またはフェニル環を表す。］
【００２４】
以下の実施形態が好ましい。
（ｉ）Ｘが直接結合または−ＮＨ−を表す、上述の式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物、
（ｉｉ）Ｘが直接結合を表す、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）の化合物、
（ｉｉｉ）Ｘが−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉｉ）の化合物、
（ｉｖ）Ｙが０を表す、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｉｉｉ）のいずれかの化合物、
（ｖ）Ｙが１を表す、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｉｉｉ）のいずれかの化合物、
（ｖｉ）Ｒ１が、Ｚ１から選択される１個の基で置換されている、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｖ）のいずれかの化合物、
（ｖｉｉ）Ｒ１が、Ｚ１から独立して選択される２個の基で置換されている、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｖ）のいずれかの化合物、
（ｖｉｉｉ）Ｚ１がハロを表すとき、ハロはＦまたはＣｌである、上記実施形態のいずれかによる化合物、
（ｉｘ）Ｚ１がＣ１〜６アルキルを表すとき、Ｃ１〜６アルキルはメチルまたはエチルである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｖｉｉｉ）のいずれかの化合物、
（ｘ）Ｚ１がＣ１〜６アルキルオキシを表すとき、Ｃ１〜６アルキルオキシはメトキシまたはエトキシである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｉｘ）の化合物、
（ｘｉ）Ｒ１が無置換である、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｖ）の化合物、
（ｘｉｉ）Ａｒが５員含硫黄複素環を表すとき、５員含硫黄複素環はチエニルである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｉ）の化合物、
（ｘｉｉｉ）Ａｒが、Ｚ２から選択される１個の基で置換されている、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｉｉ）の化合物、
（ｘｉｖ）Ａｒが、Ｚ２から独立して選択される２個の基で置換されている、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｉｉ）の化合物、
（ｘｖ）Ｚ２がハロを表すとき、ハロはＦまたはＣｌである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｉｖ）の化合物、
（ｘｖｉ）Ｚ２がＣ１〜６アルキルを表すとき、Ｃ１〜６アルキルはメチル、エチル、またはブチルである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｖ）の化合物、
（ｘｖｉｉ）Ｚ２が、１個または複数のフルオロで置換されているＣ１〜６アルキルを表すとき、そのＣ１〜６アルキルは３個のフルオロで置換されている、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｖｉ）の化合物、
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ２がＣ１〜６アルキルを表すとき、Ｃ１〜６アルキルはメチルである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｖｉｉ）の化合物、
（ｘｉｘ）Ｒ２がＣ３〜６シクロアルキルであるとき、Ｃ３〜６シクロアルキルはシクロプロピルである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｖｉｉｉ）の化合物、
（ｘｘ）Ｒ３がメチルを表す、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｉｘ）の化合物、
（ｘｘｉ）Ｒ４がＣ１〜６アルキルを表し、Ｃ１〜６アルキルがメチルまたはブチルである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｘ）の化合物、
（ｘｘｉｉ）Ｒ４が、１個または複数のフルオロで置換されているＣ１〜６アルキルを表すとき、そのＣ１〜６アルキルは２または３個のフルオロで置換されている、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｘｉ）の化合物、
（ｘｘｉｉｉ）Ａｒが無置換である、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｉｉ）の化合物。
【００２５】
代替実施形態では、Ｒ１は、以下の実施例に関連する意味から選択される。
【００２６】
代替実施形態では、Ａｒは、以下の実施例に関連する意味から選択される。
【００２７】
好ましい群の化合物、塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒが、以下の実施例の化合物に関連する意味を有するものである。
【００２８】
より好ましい群の化合物は、以下の実施例の化合物および薬学的に許容できるその誘導体である。
【００２９】
上述の本発明の実施形態は、１つまたは複数の別の実施形態と合体させて、別の実施形態を提供することもできるが、そこでは、２つ以上の可変基が組合せの中でより詳細に規定される。たとえば、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒの可変基すべてにおいて、上述のより詳細な実施形態でこれらに割り当てられた定義がより限定されている別の実施形態は、本発明の範囲内である。上で記載し、規定したより詳細な実施形態のそのようなすべての組合せが本発明の範囲内である。
【００３０】
上の定義では、必要数の炭素原子を含んでいるアルキル基は、指摘する場合を除き、非分枝鎖でも分枝鎖でもよい。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。アルキルオキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、およびｔ−ブチルオキシが挙げられる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００３１】
薬学的に許容できる誘導体とは、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）の化合物、またはレシピエントに投与されると、（直接または間接的に）式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）の化合物になることのできる他の任意の化合物の、任意の薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を含める）、エステルもしくはアミド、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、またはそのようなエステルもしくはアミドの溶媒和物（水和物を含める）、または錯体、またはこれらの活性代謝産物もしくは残基を意味する。薬学的に許容できる誘導体は、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の塩、溶媒和物（水和物を含める）、エステル、およびアミドであることが好ましい。薬学的に許容できる誘導体は、塩および溶媒和物であることがより好ましい。
【００３２】
式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【００３３】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成するものである。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。
【００３４】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成するものである。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００３５】
酸および塩基の半塩、たとえば半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【００３６】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。
【００３７】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３通りの方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環状前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
【００３８】
３通りの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、析出する場合もあるので濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収することもできる。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々でよい。
【００３９】
実施例および調製例で言及するものを含めて、以下の経路は、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の合成方法を例示するものである。当業者ならば、本発明の化合物およびその中間体が、本明細書で詳述する方法以外の方法によって、たとえば、本明細書に記載の方法を、たとえば当業界で知られている方法によって適合させることにより生成できるはずであることはわかるであろう。合成、官能基の相互交換、保護基の使用などについての適切な手引書は、たとえば以下のものである。
ＲＣ Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．（１９８９年）；Ｊ．Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５年）；Ｓ Ｗａｒｒｅｎによる「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８年）；Ｓ Ｗａｒｒｅｎによる「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２年）；ＲＫ ＭａｃｋｉｅおよびＤＭ Ｓｍｉｔｈによる「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２年）；ＴＷ ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９年）；およびＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（１９９４年）、ならびにあるとすれば前記標準著作の最新版。
【００４０】
以下の一般合成法では、別段の指定がない限り、置換基Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｚ１、Ａｒ、Ｚ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物に関して上で規定したとおりである。
【００４１】
以下の経路は、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の合成方法を例示するものである。当業者ならば、他の方法も等しく実行可能となり得ることがわかるであろう。
【００４２】
実施例および調製例で言及するものを含めて、以下の経路は、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の合成方法を例示するものである。当業者ならば、本発明の化合物およびその中間体が、本明細書で詳述する方法以外の方法によって、たとえば、記載する方法を適合させることによって、または当業界で知られている方法によって生成できるはずであることはわかるであろう。合成、官能基の相互交換、保護基の使用などについての適切な手引書の例は、たとえば以下のものである。
ＲＣ Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．（１９８９年）；Ｊ．Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５年）；Ｓ Ｗａｒｒｅｎによる「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８年）；Ｓ Ｗａｒｒｅｎによる「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２年）；ＲＫ ＭａｃｋｉｅおよびＤＭ Ｓｍｉｔｈによる「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２年）；ＴＷ ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９年）；およびＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（１９９４年）、ならびにあるとすれば前記標準著作の最新版。
【００４３】
以下の経路は、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の合成方法を例示するものである。当業者ならば、他の方法も等しく実行可能となり得ることがわかるであろう。
【００４４】
スキーム１は、中間体（ＩＩＩ）を中間体（ＩＩ）でアルキル化することによる式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の調製を例示するものである。必要ならば、適切な塩基（炭酸カリウムなど）および／または付加剤（ヨウ化ナトリウムなど）、さらに（ＩＩ）のＬＧが適切な脱離基である場合には適切な溶媒を加えることができる。適切な脱離基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシラート、トシラートなどが挙げられる。
【００４５】
【化３】
【００４６】
使用することのできる典型的な条件は、式（ＩＩ）のアゼチジンおよび式（ＩＩＩ）のテトラゾール化合物を、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはトリエチルアミンと共に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはアセトニトリル中にて、６０℃から溶媒の還流温度までの温度で撹拌するものである。適切な代替法は、塩基に加えて付加剤（ヨウ化ナトリウムやヨウ化テトラブチルアンモニウム）を使用することである。上述の溶媒の代わりに任意の適切な高沸点溶媒を使用することができる。少なくとも１当量の中間体テトラゾール化合物（ＩＩＩ）および少なくとも１当量の塩基を使用すべきであり、所望ならば一方または両方の過剰量を使用することもできる。引き続いてのエステル加水分解は、アルキル化が起こった後、反応混合物に適切な塩基または水を加えてｉｎ ｓｉｔｕで行うことができる。この加水分解に適する塩基として、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００４７】
スキーム２は、式（ＩＶ）の保護された中間体（ＰＧは適切なＮ保護基である）から式（ＩＩ）のアゼチジン中間体を調製するのに使用する経路を例示するものである。（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年に記載されているように）適切などんな窒素保護基を使用してもよい。使用に適する一般的な窒素保護基（ＰＧ）としては、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）（ジクロロメタンや１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中にてトリフルオロ酢酸酸や塩化水素などの酸で処理することにより容易に除去される）およびベンジル（適切な触媒存在下での水素化によって、またはクロロギ酸１−クロロエチルでの処理によって容易に除去される）が挙げられる。
【００４８】
【化４】
【００４９】
式（ＩＶ）の化合物は、当業者によく知られている方法によって、たとえば、文献の先例および／または本明細書に記載の調製例に即して、またはそれらを常法に従って適合させて生成することができる。
【００５０】
式（Ｖ）の化合物は、Ｎ保護基（ＰＧ）を除去して生成することができる。たとえば、ＰＧがベンジル基である場合、適切な触媒存在下での水素化によって、またはクロロギ酸１−クロロエチルでの処理によって容易に除去することができる。Ｘが直接結合であるとき、式（Ｖ）の中間体化合物を、適切な（活性化した）酸（たとえば酸塩化物Ｒ１ＣＯＣｌまたは無水物（Ｒ１ＣＯ）２Ｏ）を用いるなどの標準のアシル化化学反応を使用してアシル化することによりＣ（Ｏ）ＸＲ１基を導入して、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。アシル化は、ジクロロメタン、１，２ジクロロエタン、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中にて、酸塩化物をトリエチルアミンなどの適切な塩基と共に使用して実施することが好ましい。酸塩化物Ｒ１ＣＯＣｌは、市販されており、または文献の先例を参照して当業者によく知られるところとなる。
【００５１】
Ｘが−ＮＨ−であるとき、式（Ｖ）の中間体を適切なイソシアナートＲ１ＮＣＯと反応させることによりＮＲ１基を導入して、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。尿素生成は、ジクロロメタン、１，２ジクロロエタン、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中にて、イソシアナートをトリエチルアミンなどの適切な塩基と共に使用して実施することが好ましい。イソシアナートＲ１ＮＣＯは、市販されており、または文献の先例を参照して当業者によく知られるところとなる。
【００５２】
Ｘが−Ｏ−であるとき、標準のカルバマート化学反応を使用してＯＲ１基を導入することができる。カルバマート生成は、ジクロロメタンや１，２ジクロロエタンなどの溶媒中にて、適切なクロロカルボナートＲ１Ｏ（ＣＯ）Ｃｌおよび式（Ｖ）の中間体を炭酸水素ナトリウムなどの適切な塩基と共に使用して実施することが好ましい。クロロカルボナートＲ１Ｏ（ＣＯ）Ｃｌは、市販されており、または文献の先例を参照して当業者によく知られるところとなる。式（ＩＩＩ）の試薬および中間体は、市販されており、または文献の先例および／もしくは本明細書に記載の調製例を参照して当業者によく知られるところとなる。
【００５３】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶の範囲の一連の固体状態で存在し得る。「非晶質」という用語は、材料が分子レベルで長範囲秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。通常、このような材料は、特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の性質を示しながらも、より正式には液体であると記述される。加熱すると、固体の性質から液体の性質への変化が起こるが、通常は二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。「結晶」という用語は、材料が、分子レベルで規則的な整った内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。このような材料も、十分に加熱すると液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相変化（「融点」）を特徴とする。
【００５４】
本発明の化合物はまた、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物と、薬学的に許容できる１個または複数の溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体について述べるのに使用する。「水和物」という用語は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００５５】
現在受け入れられている有機水和物の分類系統は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって、互いとの直接の接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子は格子チャネルの中に存在し、そこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００５６】
溶媒または水が堅固に結合しているとき、この錯体は、湿度に関係なく、明確な化学量論性を有することになる。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００５７】
本発明の範囲内には、薬物および少なくとも１種の他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する（塩および溶媒和物以外の）多構成要素の錯体も含まれる。この種類の錯体としては、クラスレート（薬物−宿主包接錯体）および共結晶が挙げられる。後者は通常、非共有結合性の相互作用によって結合し合った中性の分子成分の結晶性錯体であると定義されるが、中性分子と塩の錯体である場合もあるはずである。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶化によって、または成分を物理的に擦り合わせて調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、第１７巻、１８８９〜１８９６頁（２００４年）を参照されたい。多構成要素錯体の一般的な総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８頁（１９７５年８月）を参照されたい。
【００５８】
本発明の化合物は、適切な条件下に置かれたとき、中間状態で（中間相または液晶として）存在する場合もある。中間状態とは、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒などの第２の成分を加えた結果として起こる中間状態は「濃度転移型」であると記述される。濃度転移型の中間相を生成する潜在的可能性を有する化合物は、「両親媒性」であると記述され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）の極性頭部基を有する分子からなる。これ以上の情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）を参照されたい。
【００５９】
以下では、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶への言及を包含する。
【００６０】
指摘したように、いわゆる式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてもよい式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の特定の誘導体を、身体中または身体上に投与したとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換することができる。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。
【００６１】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物中に存在する適切な官能基を、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載のとおりに、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分と交換することにより生成できる。
【００６２】
本発明によるプロドラッグの一部の例として、以下のものが挙げられる。
（ｉ）式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルと交換されている化合物、および
（ｉｉ）式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、Ｒ≠Ｈである）を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物のアミノ官能基の場合により一方または両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルと交換されている化合物。
【００６３】
前述の例に従う置換基の別の例および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。
【００６４】
さらに、特定の式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
【００６５】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとｉｎ ｖｉｖｏで生成される化合物も含まれる。したがって、本発明の範囲内には、ｉｎ ｖｉｖｏで生成されるとき、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の代謝産物が想定される。
【００６６】
１個または複数の不斉炭素原子を含んでいる式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能な場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が存在し得る。互変異性は、たとえばイミノ、ケト、またはオキシム基を含んでいる式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。これは、単一化合物が複数種の異性を示す場合もあるということである。
【００６７】
本発明の範囲内には、複数種の異性を示す化合物を含めて、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにその１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性のあるもの、たとえば、ｄ−乳酸もしくはｌ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基の塩も含まれる。
【００６８】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離することができる。
【００６９】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【００７０】
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコール、または、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物が酸もしくは塩基の部分を含んでいる場合、１−フェニルエチルアミンや酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させることもできる。得られるジアステレオ異性体混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００７１】
本発明のキラルな化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０〜５０体積％、通常は２％〜２０％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることもできる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【００７２】
任意のラセミ体が結晶化するとき、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。最初のタイプは、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）であり、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均質な１形態の結晶が生じる。第２のタイプは、ラセミ混合物または集成体であり、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２形態の結晶が等モル量で生じる。
【００７３】
ラセミ混合物中に存在する結晶形は両方が同一の物理的性質を有するが、真のラセミ体と比べると異なる物理的性質を有する場合もある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４年）を参照されたい。
【００７４】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で大部分を占める原子質量または質量数と異なっている原子と交換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物を包含する。
【００７５】
本発明の化合物中に含めるのに適する同位体の例には、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００７６】
特定の同位体標識された式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることを考えると、この目的に特に有用である。
【００７７】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じる治療上の特定の利点、たとえば、生体内半減期の延長または投与必要量の減少がもたらされる場合もあり、したがって状況によっては好まれることもある。
【００７８】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）調査において有用となり得る。同位体標識された式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物は一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用しながら、以下で示す実施例および調製例に記載の方法と類似の方法によって調製することができる。
【００７９】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体によって置換されているもの、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでもよい溶媒和物が含まれる。
【００８０】
企図される適応症の処理に最も適する剤形および投与経路を選択するために、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物は、その（ｐＨ全域での）溶解性および溶液安定性、透過性などの生物薬剤学的な性質を評価すべきである。
【００８１】
医薬としての使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性または非晶質の製品として投与することができる。そうした本発明の化合物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって、たとえば固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。
【００８２】
本発明の化合物は、単独で、または他の１種または複数の本発明の化合物と組み合わせて、または他の１種または複数の薬物と組み合わせて（またはこれらの任意の組合せとして）投与することができる。
【００８３】
本発明の化合物は、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の別の態様では、ＥＰ２拮抗薬と１種または複数のＰＤＥＶ阻害剤とを含んでいる、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための複合製剤としての医薬品が提供される。
【００８４】
本発明の化合物と合わせるのに有用なＰＤＥＶ阻害剤としては、その限りでないが、以下のものが挙げられる。
（ｉ）好ましくは、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られている、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（たとえばＶｉａｇｒａ（登録商標）として販売されているシルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照されたい）；５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照されたい）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６を参照されたい）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照されたい）；３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られている、（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照されたい）；１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られている、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例８を参照されたい）；５−［２−ｉ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５を参照されたい）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６を参照されたい）；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４を参照されたい）；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２を参照されたい）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、ＩＣ−３５１、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、すなわち公開国際出願ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８および９５の化合物、ならびに実施例１、３、７および８の化合物；１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られている、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル、ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標））、すなわち公開国際出願ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７および３３６の化合物；公開国際出願ＷＯ９３／０７１２４の実施例１１の化合物（エーザイ）；Ｒｏｔｅｌｌａ Ｄ Ｐ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第４３巻、１２５７頁の化合物３および１４；４−（４−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン；Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル−２−ピロリジンプロパンアミド［「ＤＡ−８１５９」（ＷＯ００／２７８４８の実施例６８）］；７，８−ジヒドロ−８−オキソ−６−［２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリンおよび１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド；４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（ＴＡ−１７９０）；３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド（ＤＡ８１５９）、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩。
【００８５】
（ｉｉ）４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸一ナトリウム塩；（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；Ｉ−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．４５１６（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０５１（Ｂａｙｅｒ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０６４（協和発酵；ＷＯ９６／２６９４０を参照されたい）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０（エーザイ）；Ｂａｙ−３８−３０４５および３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）；ＦＲ２２９９３４およびＦＲ２２６８０７（フジサワ）；ならびにＳｃｈ−５１８６６。
【００８６】
ＰＤＥＶ阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ＤＡ−８１５９、および５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選択されることが好ましい。ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィルおよび薬学的に許容できるその塩であることが最も好ましい。クエン酸シルデナフィルが好ましい塩である。
【００８７】
本発明の化合物は、Ｖ１ａ拮抗薬と組み合わせて投与することもできる。したがって、本発明の別の態様では、ＥＰ２受容体拮抗薬と１種または複数のＶ１ａ拮抗薬とを含んでいる、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための複合製剤としての医薬品が提供される。
【００８８】
適切なバソプレッシンＶ１ａ受容体拮抗薬は、たとえば、ＷＯ２００４／３７８０９の実施例２６である（４−［４−ベンジル−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル）である。適切なバソプレッシンＶ１ａ受容体拮抗薬の別の例は、ＷＯ０４／０７４２９１の実施例５である８−クロロ−５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアゾ−ベンゾ［ｅ］アズレンまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である。
【００８９】
本発明と共に使用するバソプレッシンＶ１ａ受容体拮抗薬の別の例は、ＳＲ４９０４９（Ｒｅｌｃｏｖａｐｔａｎ）、アトシバン（Ｔｒａｃｔｏｃｉｌｅ（登録商標））、コニバプタン（ＹＭ−０８７）、ＶＰＡ−９８５、ＣＬ−３８５００４、Ｖａｓｏｔｏｃｉｎ、およびＯＰＣ２１２６８である。また、ＷＯ０１／５８８８０に記載されているＶ１ａ受容体拮抗薬も、本発明での使用に適する。
【００９０】
本発明の化合物は、エストロゲンレベルを低下させ、またはエストロゲン受容体に拮抗作用を示す薬剤と組み合わせて投与することもできる。したがって、本発明の別の態様では、プロゲステロン受容体拮抗薬と、エストロゲンレベルを低下させるかエストロゲン受容体に拮抗作用を示す１種または複数の薬剤とを含んでいる、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための複合製剤としての医薬品が提供される。
【００９１】
エストロゲンレベルを低下させる薬剤としては、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）作動薬、ＧｎＲＨ拮抗薬、およびエストロゲン合成阻害剤が挙げられる。エストロゲン受容体に拮抗作用を示す薬剤、すなわちエストロゲン受容体拮抗薬としては、抗エストロゲン薬が挙げられる。
【００９２】
本発明に適するＧｎＲＨ作動薬としては、リュープロレリン（Ｐｒｏｓｔａｐ−Ｗｙｅｔｈ）、ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ−Ｓｈｉｒｅ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ−Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、トリプトレリン（Ｄｅ−ｃａｐｅｐｔｙｌ−Ｉｐｓｅｎ）、ナファレリン（Ｓｙｎａｒｅｌ−Ｓｅａｒｌｅ）、デスロレリン（Ｓｏｍａｇａｒｄ−Ｓｈｉｒｅ）、およびヒストレリン／サプレリン（ｓｕｐｐｒｅｌｉｎ）（Ｏｒｔｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ／Ｓｈｉｒｅ）が挙げられる。
【００９３】
本発明に適するＧｎＲＨ拮抗薬としては、（アンタレリクスとしても知られている）テベレリクス、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ−Ｐｒａｅｃｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、セトロレリクス（Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ−ＡＳＴＡ Ｍｅｄｉｃａ）、およびガナレリクス（Ｏｒｇａｌｕｔｒａｎ−Ｏｒｇａｎｏｎ）が挙げられる。
【００９４】
本発明に適する抗エストロゲン薬としては、タモキシフェン、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、イドキシフェン（Ｃｏｏｍｂｅｓら（１９９５年）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．第５５巻、１０７０〜１０７４頁を参照されたい）、ラロキシフェン、またはＥＭ−６５２（Ｌａｂｒｉｅ，Ｆら（２００１年）、Ｊ ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、第７９巻、２１３頁）が挙げられる。
【００９５】
本発明に適するエストロゲン合成阻害剤としては、アロマターゼ阻害剤が挙げられる。アロマターゼ阻害剤の例には、フォルメスタン（４−ＯＨアンドロステンジオン）、エキセメスタン、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、およびレトロキソール（ｌｅｔｒｏｘｏｌｅ）が含まれる。
【００９６】
本発明の化合物は、α２δリガンドと組み合わせて投与することもできる。したがって、本発明の別の態様では、プロゲステロン受容体拮抗薬と１種または複数のα２δリガンドとを含んでいる、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための複合製剤としての医薬品が提供される。
【００９７】
本発明で使用するα２δリガンドの例は、以下の特許文献で全般にまたは詳細に開示されている化合物または薬学的に許容できるその塩、すなわちＵＳ４０２４１７５、特にギャバペンチン、ＥＰ６４１３３０、特にプレガバリン、ＵＳ５５６３１７５、ＷＯ−Ａ−９７／３３８５８、ＷＯ−Ａ−９７／３３８５９、ＷＯ−Ａ−９９／３１０５７、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７４、ＷＯ−Ａ−９７／２９１０１、ＷＯ−Ａ−０２／０８５８３９、特に［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７５、特に３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンおよびＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、ＷＯ−Ａ−９９／２１８２４、特に（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、ＷＯ−Ａ−０１／９００５２、ＷＯ−Ａ−０１／２８９７８、特に（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、ＥＰ０６４１３３０、ＷＯ−Ａ−９８／１７６２７、ＷＯ−Ａ−００／７６９５８、特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、ＷＯ−Ａ−０３／０８２８０７、特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、ＷＯ−Ａ−２００４／０３９３６７、特に（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、ＥＰ１１７８０３４、ＥＰ１２０１２４０、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７４、ＷＯ−Ａ−０３／０００６４２、ＷＯ−Ａ−０２／２２５６８、ＷＯ−Ａ−０２／３０８７１、ＷＯ−Ａ−０２／３０８８１ ＷＯ−Ａ−０２／１００３９２、ＷＯ−Ａ−０２／１００３４７、ＷＯ−Ａ−０２／４２４１４、ＷＯ−Ａ−０２／３２７３６、およびＷＯ−Ａ−０２／２８８８１であり、これらすべてを参照により本明細書に援用する。
【００９８】
本発明の組合せで使用する好ましいα２δリガンドとしては、ギャバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、またはこれらの薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【００９９】
本発明の組合せで使用する別の好ましいα２δリガンドは、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルノナン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩である。
【０１００】
本発明の組合せで使用する特に好ましいα２δリガンドは、ギャバペンチン、プレガバリン、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択される。
【０１０１】
本発明の化合物は、オキシトシン受容体拮抗薬と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の別の態様では、プロゲステロン受容体拮抗薬と１種または複数のオキシトシン拮抗薬とを含んでいる、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための複合製剤としての医薬品が提供される。
【０１０２】
本発明に適するオキシトシン受容体拮抗薬の例は、アトシバン（Ｆｅｒｒｉｎｇ ＡＢ）、バルシバン（ｂａｒｕｓｉｂａｎ）（Ｆｅｒｒｉｎｇ ＡＢ）、ＴＴ−２３５（Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、およびＡＳ−６０２３０５（Ｓｅｒｏｎｏ ＳＡ）である。
【０１０３】
上述の公開特許出願の内容、特に、治療活性のある請求項の化合物の一般式およびその中で例示される化合物は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１０４】
本発明の化合物は、以下のいずれか１種または複数と組み合わせて投与することもできる。
（ｉ）アロマターゼ阻害剤、
（ｉｉ）核内ホルモン受容体モジュレーター、
（ｉｉｉ）血管形成阻害剤、
（ｉｖ）ＶＥＧＦ阻害剤、
（ｖ）キナーゼ阻害剤、
（ｖｉ）タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
（ｖｉｉ）プロスタノイド受容体拮抗薬、
（ｖｉｉｉ）プロスタグランジン合成酵素阻害剤、
（ｉｘ）バイオフラボノイド、
（ｘ）アルキル化剤、
（ｘｉ）微小管モジュレーター、たとえば微小管安定剤、
（ｘｉｉ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、
（ｘｉｉｉ）プロテアーゼ阻害剤、
（ｘｉｖ）ケモカイン受容体拮抗薬、または
（ｘｖ）神経内分泌受容体モジュレーター。
【０１０５】
したがって、本発明の別の態様では、プロゲステロン受容体拮抗薬と、以下のいずれか１種または複数の薬剤とを含んでいる、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための複合製剤としての医薬品が提供される。
（ｉ）アロマターゼ阻害剤、
（ｉｉ）核内ホルモン受容体モジュレーター、
（ｉｉｉ）血管形成阻害剤、
（ｉｖ）ＶＥＧＦ阻害剤、
（ｖ）キナーゼ阻害剤、
（ｖｉ）タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
（ｖｉｉ）プロスタノイド受容体拮抗薬、
（ｖｉｉｉ）プロスタグランジン合成酵素阻害剤、
（ｉｘ）バイオフラボノイド、
（ｘ）アルキル化剤、
（ｘｉ）微小管モジュレーター、たとえば微小管安定剤、
（ｘｉｉ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、
（ｘｉｉｉ）プロテアーゼ阻害剤、
（ｘｉｖ）ケモカイン受容体拮抗薬、または
（ｘｖ）神経内分泌受容体モジュレーター。
【０１０６】
一般に、本発明の化合物は、薬学的に許容できる１種または複数の賦形剤と合同で製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の種類などの要素に応じて決まることになる。
【０１０７】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には直ちに明白となろう。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見ることができる。
【０１０８】
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むこと、および／または化合物が口から直接血流に入る頬側、舌側、または舌下投与を含むものでよい。
【０１０９】
経口投与に適する製剤としては、固体、半固体、および液体の系、たとえば、錠剤；多粒子もしくはナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟もしくは硬カプセル剤；ロゼンジ（液体充填型を含める）；咀嚼剤；ゲル；急速分散型剤形；フィルム；膣坐剤；スプレー；および頬側／粘膜付着性パッチが挙げられる。
【０１１０】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。そのような製剤は、（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）軟もしくは硬カプセル剤中に充填剤として使用することもでき、通常は、担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。
【０１１１】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６頁（２００１年）に記載のものなどの、急速溶解急速崩壊型剤形にして使用することもできる。
【０１１２】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。薬物に加え、錠剤は一般に崩壊剤も含有する。崩壊剤の例としては、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めることになる。
【０１１３】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するのに使用される。適切な結合剤としては、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有してよい。
【０１１４】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤を場合により含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【０１１５】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの潤滑剤を含有する。潤滑剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１１６】
考えられる他の成分として、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【０１１７】
好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含有する。
【０１１８】
錠剤ブレンドを直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたは少量ずつのブレンドを、湿式、乾式、または溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形の処理にかけた後、打錠することもできる。最終製剤は、１または複数の層を含み、コーティングされていても、またはコーティングされていなくてもよく、カプセル封入されていてもよい。
【０１１９】
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」第１巻（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９８０年）で論述されている。
【０１２０】
摂取可能な経口フィルムは通常、急速溶解性でも粘膜付着性でもよい、水溶性または水膨張性の可撓性薄膜剤形であり、通常は、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、ならびに溶媒を含む。製剤の一部の構成成分が複数の機能を果たす場合もある。
【０１２１】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されるものでよく、通常は、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的な例では３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１２２】
考えられる他の成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤および香味剤、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、（油を含めた）共溶媒、エモリエント、増量剤、消泡剤、界面活性剤、および矯味剤が挙げられる。
【０１２３】
本発明によるフィルムは通常、可剥性の支持担体または紙上にコーティングされた水溶性薄膜を蒸発乾燥して調製する。これは、乾燥オーブンまたは乾燥トンネル、通常は複合塗工乾燥機で、または凍結乾燥もしくは減圧によって行うことができる。
【０１２４】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１２５】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液、浸透性粒子、被覆粒子などの適切な他の放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ」第２５巻（２）、１〜１４頁（２００１年）で見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１２６】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置として、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１２７】
非経口製剤は通常、塩、炭水化物などの賦形剤および（好ましくはｐＨ３〜９にするための）緩衝剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に使用する乾燥形態としてより適切に製剤することもできる。
【０１２８】
たとえば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して、容易に実現することができる。
【０１２９】
非経口溶液の調製で使用する式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術を使用して向上させることもできる。
【０１３０】
非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。すなわち、本発明の化合物は、懸濁液として、または活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、もしくは揺変性液体として製剤することもできる。そのような製剤の例としては、薬物でコートしたステント、ならびに薬物を内包したｄｌ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む半固体および懸濁液が挙げられる。
【０１３１】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚上（内）に、または経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を組み込んでもよい。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第８８巻（１０）、９５５〜９５８頁（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１３２】
他の局所投与手段としては、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、ならびに微細針または無針（たとえばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。
【０１３３】
局所投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物は、通常、（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、または点鼻薬として、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１３５】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または有効成分を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の薬品を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液と、溶媒としての噴射剤と、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの随意選択の界面活性剤とを含有する。
【０１３６】
薬物製品は、乾燥粉末または懸濁液製剤にして使用する前に、吸入による送達に適するサイズ（通常は５ミクロン未満）に微粒子化する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１３７】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤と、ｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤とからなる粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは無水でも一水和物の形でもよく、後者であることが好ましい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
【０１３８】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動体積は、１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒として、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３９】
適切な香味剤、たとえばメントールやｌ−メントール、または甘味剤、たとえばサッカリンやサッカリンナトリウムを、吸入投与／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に加えてもよい。
【０１４０】
吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１４１】
本発明の化合物は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で、直腸投与または経膣投与することもできる。カカオ脂が旧来の坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【０１４２】
直腸／経膣投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１４３】
本発明の化合物は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子物質と組み合わせることもできる。
【０１４４】
たとえば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路に一般に有用であることがわかっている。包接錯体および非包接錯体のどちらを使用することもできる。薬物との直接の錯形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。こうした目的のために最も一般的に使用されるのは、α、β、およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
【０１４５】
たとえば、特定の疾患または状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。
【０１４６】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、または分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤やカプセル剤などの包装に使用されるよく知られたブリスターパックである。
【０１４７】
本発明のキットは、たとえば経口と非経口の異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供してもよい。
【０１４８】
ヒト患者への投与については、本発明の化合物の合計１日量は通常、当然のことながら投与方式に応じて、１ｍｇ超〜１０００ｍｇの範囲である。たとえば、経口投与では１ｍｇ超〜１０００ｍｇの合計１日量が必要となる場合もあるが、静脈内の用量では１ｍｇ超〜５００ｍｇしか必要とならない場合もある。合計１日量は、１回で、または数回に分けて投与することができ、医師の裁量で、本明細書で示す典型的な範囲の範囲外になる場合もある。
【０１４９】
こうした投与量は、体重が約６０ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づく。医師は、小児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を容易に決定することができよう。
【０１５０】
本発明の式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物は、様々な疾患状態の治療においてＥＰ２拮抗薬として有用である。前記ＥＰ２拮抗薬は、Ｋｉとして示すＥＰ２受容体での機能的効力が、約２０００ｎＭ未満であることが好ましく、より好ましくは１０００ｎＭ未満、さらにより好ましくは約５００ｎＭ未満、さらにより好ましくは約１００ｎＭ未満、さらにより好ましくは約５０ｎＭ未満であり、ＥＰ２機能的効力の前記Ｋｉの測定は、以下のプロトコル１を使用して実施することができる。このアッセイを使用すると、本発明による化合物は、Ｋｉとして示すＥＰ２受容体での機能的効力が２０００ｎＭ未満となる。
【０１５１】
本明細書では、好ましい化合物は、ＥＰ２受容体での機能的効力が、本明細書で以前に規定したとおりであり、ＤＰ１に優先してＥＰ２に選択的である。前記ＥＰ２拮抗薬は、ＤＰ１に優先してＥＰ２に対して選択性を有することが好ましく、前記ＥＰ２受容体拮抗薬は、ＥＰ２受容体に対して、ＤＰ１受容体と比べて少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約２０倍、より好ましくは少なくとも約３０倍、さらにより好ましくは少なくとも約１００倍、さらにより好ましくは少なくとも約３００倍、さらにまたより好ましくは少なくとも約５００倍、特に少なくとも約１０００倍選択的に機能し、前記の相対的な選択性評価は、本明細書に記載のアッセイを使用して実施することのできるＤＰ１およびＥＰ２機能的効力の測定に基づく。ＤＰ１活性は、以下のプロトコル２を使用して測定する。
【０１５２】
前記ＥＰ２拮抗薬は、ＥＰ４に優先してＥＰ２に対して選択性を有することが好ましく、前記ＥＰ２受容体拮抗薬は、ＥＰ２受容体に対して、ＥＰ４受容体と比べて少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約３０倍、より好ましくは少なくとも約１００倍、さらにより好ましくは少なくとも約３００倍、さらにまたより好ましくは少なくとも約５００倍、特に少なくとも約１０００倍選択的に機能し、前記の相対的選択性評価は、本明細書に記載のアッセイを使用して実施することのできるＥＰ４およびＥＰ２機能的効力の測定に基づく。ＥＰ４活性は、以下のプロトコル３を使用して測定する。
【０１５３】
最も好ましいＥＰ２拮抗薬は、ＤＰ１およびＥＰ４に優先してＥＰ２に対して選択性を有するものであり、前記ＥＰ２受容体拮抗薬は、ＥＰ２受容体に対して、ＤＰ１およびＥＰ４受容体と比べて少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約３０倍、より好ましくは少なくとも約１００倍、さらにより好ましくは少なくとも約３００倍、さらにまたより好ましくは少なくとも約１０００倍選択的に機能する。
【０１５４】
本発明の化合物は、以下で述べるスクリーンで試験することができる。
【０１５５】
１．０ ＣＨＯ細胞における化合物の組換え型ヒトプロスタグランジンＥ２受容体に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ拮抗効力（ＩＣ５０）の測定
プロスタグランジンＥ２（ＥＰ−２）受容体は、Ｇｓ共役型であり、ＰＧＥ２によるこの受容体への作動作用によって、セカンドメッセンジャーシグナル伝達分子であるアデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）を合成する細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素が活性化される。組換え型ヒトＥＰ−２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、ＥＣ５０値にほぼ等しいＰＧＥ２（５ｎＭ）で刺激して、最大ｃＡＭＰシグナルを得る。刺激した組換え型ＥＰ−２細胞を潜在的な拮抗化合物で処理した後のｃＡＭＰレベルの低下を測定し、効力（ＩＣ５０）を以下のように算出した。
【０１５６】
標準の分子生物学の方法を使用して、ヒトプロスタグランジンＥ２をコードしている全長ｃＤＮＡが安定して形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系を樹立した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に４ｍＭで溶解させた。試験化合物の１１段階の半対数単位連続漸増希釈物をＤＭＳＯ中に調製し、次いでリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）と０．０５％プルロニックＦ−１２７界面活性剤とからなる緩衝液で４０倍に希釈した。新たに培養した集密度８０〜９０％の細胞を回収し、９０％の増殖培地／１０％のＤＭＳＯに再懸濁した。平型フリーザーを使用して細胞を凍結させ、クライオバイアルに入った凍結した等分試料として液体窒素中で実験日まで保存した。１バイアルの細胞を３７℃の水浴で２分間かけて解凍し、次いで１０ｍｌのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に移した。次いで細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ペレットを１００００００細胞／ｍｌでＤＭＥＭに再懸濁した。５０００個の細胞（５μｌ）を３８４ウェルアッセイプレート中の５μｌの化合物連続希釈物に加え、３７℃で３０分間プレインキュベートした。５μｌの作動薬（ＰＢＳ中１５ｎＭのＰＧＥ２で５ｎＭのＦＡＣを得る）を加え、プレートを３７℃で９０分間さらにインキュベートした。次いで、英国ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからＤｉｓｃｏｖｅｒｘ ｃＡＭＰ ＩＩキットとしてキットの形で購入したβ−ガラクトシダーゼ酵素断片相補性法を使用して、各ウェルの相対ｃＡＭＰ濃度を測定した。各アッセイウェルからの発光の読みを、最大の効果が得られることが実証されている３０μＭのＳ−５７５１（シオノギ、たとえば米国特許第６６９３２０３号を参照されたい）に相当する最大対照ウェルに対するパーセント効果に変換した。シグモイド曲線を、ｌｏｇ１０阻害剤濃度対パーセント効果のプロットに適合させた。ＩＣ５０推定値を、シグモイド用量反応曲線の下上の漸近線の中間点の効果を与える試験化合物の濃度として決定した。各実験に標準物質としての文献化合物のＩＣ５０測定を含めて、アッセイの一貫性を追跡し、異なる実験で得られる値間の公正な比較を可能にした。ＰＧＥ２のＥＣ５０をこのアッセイにおけるリガンド濃度と組み合わせて用い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用して拮抗薬用量反応のＫｉ値を求める。したがって、この拮抗薬プレートと同じインキュベートを使用して、作動薬用量反応曲線を各実験について作成する。
【０１５７】
２．０ ＣＨＯ細胞における化合物の組換え型ヒトプロスタグランジンＤ１受容体に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ拮抗効力（ＩＣ５０）の測定
プロスタグランジンＤ１（ＤＰ−１）受容体はＧｓ結合型であり、ＰＧＥ２によるこの受容体への作動作用によって、セカンドメッセンジャーシグナル伝達分子であるアデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）を合成する細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素が活性化される。組換え型ヒトＤＰ−１受容体を発現するＣＨＯ細胞をＥＣ７０値にほぼ等しいＢＷ２４５Ｃ（１０ｎＭ）で刺激して、最大ｃＡＭＰシグナルを得る。刺激した組換え型ＤＰ−１細胞を潜在的な拮抗化合物で処理した後のｃＡＭＰレベルの低下を測定し、効力（ＩＣ５０）を以下のように算出した。
【０１５８】
標準の分子生物学の方法を使用して、ヒトプロスタグランジンＤ１をコードしている全長ｃＤＮＡが安定して形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系を樹立した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に４ｍＭで溶解させた。試験化合物の１１段階の半対数単位連続漸増希釈物をＤＭＳＯ中に調製し、次いでリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）と０．０５％のプルロニックＦ−１２７界面活性剤とからなる緩衝液で４０倍に希釈した。新たに培養した集密度８０〜９０％の細胞を回収し、９０％の増殖培地／１０％のＤＭＳＯに再懸濁した。平型フリーザーを使用して細胞を凍結させ、クライオバイアルに入った凍結した等分試料として液体窒素中で実験日まで保存した。１バイアルの細胞を３７℃の水浴で２分間かけて解凍し、次いで１０ｍｌのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に移した。次いで細胞を５分間１０００ｇで遠心分離し、ペレットをＤＭＥＭに１００００００細胞／ｍｌで再懸濁した。５０００個の細胞（５μｌ）を３８４ウェルアッセイプレート中の５μｌの化合物連続希釈物に加え、３７℃で３０分間プレインキュベートした。５μｌの作動薬（３０ｎＭのＰＢＳ中ＢＷ２４５Ｃで１０ｎＭのＦＡＣを得る）を加え、プレートを３７℃で９０分間さらにインキュベートした。次いで、英国ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからＤｉｓｃｏｖｅｒｘ ｃＡＭＰ ＩＩキットとしてキットの形で購入したβ−ガラクトシダーゼ酵素断片相補性法を使用して、各ウェルの相対ｃＡＭＰ濃度を測定した。各アッセイウェルからの発光の読みを、最大の効果が得られることが実証されている３０μＭのＳ−５７５１に相当する最大対照ウェルに対するパーセント効果に変換した。シグモイド曲線を、ｌｏｇ１０阻害剤濃度対パーセント効果のプロットに適合させた。ＩＣ５０推定値を、シグモイドの用量反応曲線の上下の漸近線の中間点の効果を与える試験化合物の濃度として決定した。各実験に標準物質としての文献化合物のＩＣ５０測定を含めて、アッセイの一貫性を追跡し、異なる実験で得られる値間の公正な比較を可能にした。ＢＷ２４５ＣのＥＣ７０をこのアッセイにおけるリガンド濃度と組み合わせて用い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用して拮抗薬用量反応のＫｉ値を求める。したがって、拮抗薬プレートと同じインキュベートを使用して、各実験について作動薬用量反応曲線を作成する。
【０１５９】
３．０ ＣＨＯ細胞における化合物の組換え型ヒトプロスタグランジンＥ４受容体に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ拮抗効力（ＩＣ５０）の測定
プロスタグランジンＥ４（ＥＰ−４）受容体はＧｓ結合型であり、ＰＧＥ２によるこの受容体への作動作用によって、セカンドメッセンジャーシグナル伝達分子であるアデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）を合成する細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素が活性化される。組換え型ヒトＥＰ−４受容体を発現するＣＨＯ細胞をＥＣ５０値にほぼ等しいＰＧＥ２（６ｎＭ）で刺激して、最大ｃＡＭＰシグナルを得る。刺激した組換え型ＤＰ−２細胞を潜在的な拮抗化合物で処理した後のｃＡＭＰレベルの低下を測定し、効力（ＩＣ５０）を以下のように算出した。
【０１６０】
標準の分子生物学の方法を使用して、ヒトプロスタグランジンＥ４をコードしている全長ｃＤＮＡが安定して形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系を樹立した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に４ｍＭで溶解させた。試験化合物の１１段階の半対数単位連続漸増希釈物をＤＭＳＯ中に調製し、次いでリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）と０．０５％のプルロニックＦ−１２７界面活性剤とからなる緩衝液で４０倍に希釈した。新たに培養した集密度８０〜９０％の細胞を回収し、９０％の増殖培地／１０％のＤＭＳＯに再懸濁した。平型フリーザーを使用して細胞を凍結させ、クライオバイアルに入った凍結した等分試料として液体窒素中で実験日まで保存した。１バイアルの細胞を３７℃の水浴で２分間かけて解凍し、次いで１０ｍｌのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に移した。次いで細胞を５分間１０００ｇで遠心分離し、ペレットをＤＭＥＭに１００００００細胞／ｍｌで再懸濁した。５０００個の細胞（５μｌ）を３８４ウェルアッセイプレート中の５μｌの化合物連続希釈物に加え、３７℃で３０分間プレインキュベートした。５μｌの作動薬（６ｎＭのＰＢＳ中ＰＧＥ２で２ｎＭのＦＡＣを得る）を加え、プレートを３７℃で９０分間さらにインキュベートした。次いで、英国ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからＤｉｓｃｏｖｅｒｘ ｃＡＭＰ ＩＩキットとしてキットの形で購入したβ−ガラクトシダーゼ酵素断片相補性法を使用して、各ウェルの相対ｃＡＭＰ濃度を測定した。各アッセイウェルからの発光の読みを、最大の効果が得られることが実証されている３０μＭの４−｛（Ｓ）−１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−安息香酸（ＷＯ２００５１０５７３３）に相当する最大対照ウェルに対するパーセント効果に変換した。シグモイド曲線を、ｌｏｇ１０阻害剤濃度対パーセント効果のプロットに適合させた。ＩＣ５０推定値を、シグモイドの用量反応曲線の上下の漸近線の中間点の効果を与える試験化合物の濃度として決定した。各実験に標準物質としての文献化合物のＩＣ５０測定を含めて、アッセイの一貫性を追跡し、異なる実験で得られる値間の公正な比較を可能にした。ＰＧＥ２のＥＣ５０をこのアッセイにおけるリガンド濃度と組み合わせて用い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用して拮抗薬用量反応のＫｉ値を求める。したがって、拮抗薬プレートと同じインキュベートを使用して、各実験について作動薬用量反応曲線を作成する。
【０１６１】
【表１−１】
【０１６２】
【表１−２】
【０１６３】
本発明は、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物のすべての多形体およびその晶癖を包含する。
【０１６４】
本発明の化合物は、従来技術の化合物よりも、強力であり、作用の持続時間が長く、広い範囲の活性を有し、安定であり、副作用が少ないもしくは選択的であり、またはより有用な他の性質をもつという利点を有するといえる。
【０１６５】
したがって、本発明は、以下のものを提供する。
（ｉ）式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体、
（ｉｉ）式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体の調製方法、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体と共に、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬製剤、
（ｉｖ）医薬として使用するための、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体もしくは組成物、
（ｖ）子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、慢性骨盤痛症候群を治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体もしくは組成物の使用、
（ｖｉ）疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、（ｖ）にあるような使用、
（ｖｉｉ）子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、慢性骨盤痛症候群を治療するための哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体もしくは組成物で治療することを含む方法、
（ｖｉｉｉ）疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、（ｖｉｉ）にあるような方法、
（ｘｉ）本明細書に記載するような新規な中間体、
（ｘ）本明細書に記載するような組合せ。
【０１６６】
本発明の他の態様は、特許請求の範囲から明らかとなろう。
【０１６７】
以下の調製例および実施例は本発明を例示するものであり、いかなる点でも本発明を限定しない。出発材料はすべて、市販品として入手でき、または文献に記載されている。温度はすべて℃とする。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）を使用して実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）で実施した。「Ｒｆ」は、ＴＬＣプレート上で化合物が移動した距離を溶媒の先頭が移動した距離で割ったものを表す。融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ ＭＰＤ３５０装置を使用して決定し、補正していない。ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ−Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を使用して実施した。質量分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ単収束四極子型エレクトロスプレー質量分析計またはＦｉｎｎｉｇａｎ ａＱａ ＡＰＣＩ質量分析計を使用して実施した。
【０１６８】
化合物をより前の調製例または実施例について記載した方法で調製したことを述べる場合、当業者ならば、反応時間、試薬の当量数、および反応温度がそれぞれの特定の反応向けに変更されている場合もあること、また異なる後処理もしくは精製条件を用いることがやはり必要または望ましい場合もあることがわかるであろう。
【０１６９】
本発明を以下の非限定的な実施例によって例示するが、実施例では、以下の略語および定義を使用する。
ＡＰＣＩ 大気圧化学イオン化質量スペクトル
ｂｒ ブロード
δ 化学シフト
ｄ 二重線
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＳ エレクトロスプレーイオン化
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＬＲＭＳ 低分解能質量スペクトル
ｍ 多重線
Ｍｅ メチル
ｍ／ｚ 質量スペクトルピーク
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｑ 四重線
ＲＭ 反応混合物
Ｒｔ 保持時間
ｓ 一重線
ＳＭ 出発材料
ｓｏｌｎ． 溶液
ｔ 三重線
ｔｌｃ 薄層クロマトグラフィー
【０１７０】
疑義を避けるために、本明細書で使用する命名された化合物は、ＡＣＤ Ｌａｂｓ Ｎａｍｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ７．１１（商標）を使用して命名した。
【０１７１】
化合物をＨＰＬＣによって精製する場合、使用する方法は以下に示す２通りである。
【０１７２】
【表２】
【０１７３】
調製例１：Ｎ−ベンジル−３−クロロ−２，２−ビス（クロロメチル）プロパンアミド
【０１７４】
【化５】
３−クロロ−２，２−ジクロロメチルプロピオン酸（４８．４ｇ、２３６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２４０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２０．５ｍＬ、２８３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で１７時間撹拌し、その後これを減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと共沸させて、酸塩化物をクリーム色の固体として得た。
【０１７５】
酸塩化物（５２．５ｇ、２３４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４９．０ｍＬ、３５２．０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２８．１ｍＬ、２５８．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、その後これを減圧下で部分的に濃縮し、次いで、濾過して集めた固体をトルエン（１００ｍＬ）、次いで水（５００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を白色固体５７．４ｇとして収率８３．１％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 3.92 (s, 6H), 4.52 (d,
2H), 6.20 (s, 1H), 7.33 (m, 5H); LRMS APCI m/z 294 [MH]+
【０１７６】
調製例２：１−ベンジル−３，３−ビス（クロロメチル）アゼチジン−２−オン
【０１７７】
【化６】
調製例１に記載の化合物（５７．４ｇ、１９５．０ｍｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（１２．６ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２３０ｍＬ）に混ぜた混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ、５８．５ｍＬ、５８５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（５００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）とに分配した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し直し、有機抽出物を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を有色の油状物５０．５ｇとして収率１００％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 3.24 (s, 2H), 3.84 (s,
4H), 4.42 (s, 2H), 7.35 (m, 5H); LRMS APCI m/z 258 [MH]+
【０１７８】
調製例３：エチル１−ベンジル−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩
【０１７９】
【化７】
調製例２に記載の化合物（５０．４ｇ、１９５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％、６６．３ｍＬ、２０５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を還流温度で２０時間撹拌し、水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（３００ｍＬ）とに分配した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し直し、次いで、有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。油状物のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、２５０ｍＬ）で処理し、得られるゴム質の沈殿を酢酸エチルで処理して、表題化合物を白色固体４３．５ｇとして収率７３．２％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ: 1.32 (t, 3H), 4.11 (s,
2H), 4.31 (m, 4H), 4.47 (m, 4H), 7.51 (m, 5H); LRMS APCI m/z 268 [MH]+
【０１８０】
調製例４：エチル３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩
【０１８１】
【化８】
調製例３に記載の化合物（５７．０ｇ、１８７．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（炭素上２０％、５．７ｇ）を加え、３時間かけて水素化した（３０ｐｓｉ、６０℃）。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）で濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で摩砕すると、表題化合物が固体３８．５ｇとして収率９６．０％で得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (t, 3H), 4.05 (d,
2H), 4.19 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.30 (q, 2H); LRMS APCI m/z 178 [MH]+
【０１８２】
調製例５：エチル３−（クロロメチル）−１−（４−フルオロベンゾイル）アゼチジン−３−カルボキシラート
【０１８３】
【化９】
調製例４に記載の化合物（３７．７ｇ、１７６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、塩化４−フルオロベンゾイル（２７．９ｇ、１７６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３．９ｍＬ、３８０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その後ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。次いでこれを減圧下で濃縮して、表題化合物を赤色の油状物５２．７ｇとして収率９９．８％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 1.31 (t, 3H), 3.92 (m,
2H), 4.19 (m, 2H), 4.28 (q, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.67
(m, 2H)
【０１８４】
調製例６：エチル１−ベンゾイル−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
【０１８５】
【化１０】
表題化合物は、調製例５の方法に従って調製して、所望の化合物を透明な油状物として収率６４％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (t, 3H), 3.92 (m,
1H), 4.00 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.50 (q, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.64 (d, 1H),
7.40-7.54 (m, 3H), 7.65 (d, 2H); LRMS APCI m/z 282 [MH]+
【０１８６】
調製例７：エチル１−（４−クロロベンゾイル）−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
【０１８７】
【化１１】
表題化合物は、調製例５の方法に従って調製して、所望の化合物を透明な油状物として収率７６％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (t, 3H), 3.85-4.05
(m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.50 (q, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 7.41(d, 2H), 7.60
(d, 2H); LRMS APCI m/z 316 [MH]+
【０１８８】
調製例８：エチル３−（クロロメチル）−１−（４−エトキシベンゾイル）アゼチジン−３−カルボキシラート
【０１８９】
【化１２】
表題化合物は、調製例５について記載した方法に従って調製して、所望の化合物を褐色の油状物として定量的収率で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (t, 3H), 1.43 (t,
3H), 3.84 - 4.24 (m, 6H), 4.27 (q, 2H), 4.40 (br s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 6.92
(d, 2H), 7.62 (d, 2H); LRMS APCI m/z 326 [MH]+
【０１９０】
調製例９：エチル３−（クロロメチル）−１−｛［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−３−カルボキシラート
【０１９１】
【化１３】
調製例４に記載の化合物（２００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２６μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で１，２−ジクロロ−３−イソシアナトベンゼン（１０２μＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した後、水（２０ｍＬ）を加えた。この希薄な（ｓｌｉｇｈｔ）懸濁液を濾過し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）でさらに抽出し、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、透明な油状物を得た。この油状物を、ヘプタン／酢酸エチル、９０：１０〜３０：７０を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物２１０ｍｇとして収率７４％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:1.34 (t, 3H), 4.00 (s,
2H), 4.05 (d, 2H), 4.31 (q, 2H), 4.41 (d, 2H), 6.70 (bs, 1H), 7.14-7.22 (m,
2H), 8.20 (m, 1H); LRMS ES m/z 365, 367 [MH]+
【実施例】
【０１９２】
（実施例１）
１−ベンゾイル−３−［（５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【０１９３】
【化１４】
エチル１−ベンゾイル−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）（調製例６を参照のこと）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、ＮａＩ（４３ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（８３ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、次いでＣｓ２ＣＯ３（４６３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁液を９０℃で終夜撹拌した。１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（６．８μＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、およびメタノール（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌して、加水分解を完了した。得られる溶液を、２Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を使用して酸性化し、次いで減圧下での濃縮によって溶媒体積を減らして、オフホワイトの懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し、乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として収率４５％（４７ｍｇ）で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.30 (m, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.64
(d, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.43-7.63 (m, 8H), 8.02 (m, 2H); LRMS ES m/z 364 [MH]+
【０１９４】
実施例２〜４５は、適切な式（ＩＩ）のハロ化合物と適切な式（ＩＩＩ）のテトラゾール化合物から出発して、実施例１について上述した方法に従って調製した。
【０１９５】
【化１５】
【０１９６】
【表３−１】
【０１９７】
【表３−２】
【０１９８】
【表３−３】
【０１９９】
【表３−４】
【０２００】
【表３−５】
【０２０１】
（実施例４６）
１−（３，５−ジメトキシベンゾイル）−３−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０２０２】
【化１６】
エチル３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボキシラートの溶液（１００μｍｏｌ、０．２５Ｍジクロロエタン溶液を４００μＬ）（調製例４を参照のこと）に、トリエチルアミン（２２５μｍｏｌ、０．２５Ｍジクロロエタン溶液を９００μＬ）および塩化３，５−ジメトキシベンゾイル（１１２．５μｍｏｌ、０．２５Ｍジクロロエタン溶液を４５０μＬ）を加えた。混合物を室温で終夜振盪した。炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、混合物をボルテックスし、次いで遠心分離した。水層を除去し（１．８ｍＬ）、追加の飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を再びボルテックスし、遠心分離した。下方の有機層（１．７ｍＬ）を収集バイアルに移し、それにジクロロエタン（２ｍＬ）を加えた。得られる溶液をボルテックスし、遠心分離した。下方の有機層２ｍＬを収集バイアルに移し、減圧下で溶媒を除去した。
【０２０３】
得られる残渣にＤＭＦ（３００μＬ）を加えた後、ＮａＩ（１００μｍｏｌ、０．２５Ｍ無水ＤＭＦ溶液を４００μＬ）、５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−テトラゾール（２００μｍｏｌ、０．５Ｍ無水ＤＭＦ溶液を４００μＬ）、およびＣｓ２ＣＯ３粉末（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにふたをかぶせ、温度９０℃で２０時間振盪した。次いで、反応液を室温に冷ました後、ボルテックスし、遠心分離した。上部有機層１．１ｍＬを収集バイアルに移し、それにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。溶液を再びボルテックスし、遠心分離し、その後上部有機層１ｍＬを収集バイアルに移し、減圧下で溶媒を除去した。
【０２０４】
残渣にメタノール（２ｍＬ）を加えた後、水（１ｍＬ）および１Ｍ ＬｉＯＨ（３００μＬ）を加えた。バイアルにふたをかぶせ、室温で１２時間振盪した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（８００μＬ）を加え、次いで減圧下で溶媒を除去した。次いで残渣をＨＰＬＣによって精製した。
LRMS ES m/z 492 [MH]+
【０２０５】
実施例４７〜６６は、適切な式（Ｖ）のアゼチジン、適切な式Ｒ１ＣＯＣｌの化合物、および適切な式（ＩＩＩ）のテトラゾールから出発して、実施例46について上述した方法に従って調製した。
【０２０６】
【化１７】
【０２０７】
【表４−１】
【０２０８】
【表４−２】
【０２０９】
（実施例６７）
１−｛［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−３−［（５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【０２１０】
【化１８】
表題化合物は、調製例９に記載の化合物から、実施例１の方法に従って調製して、所望の化合物を無色の油状物６ｍｇとして収率５％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ: 4.32 (d, 2H), 4.45 (d,
2H), 5.30 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 8.06
(m, 2H); LRMS ES m/z 447 [MH]+
【０２１１】
（実施例６８）
３−｛［５−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−３−カルボン酸
【０２１２】
【化１９】
エチル３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩の溶液（１５０μｍｏｌ、０．２５Ｍ無水ジクロロエタン溶液を６００μＬ）（調製例４に記載）に、トリエチルアミン（３２５μｍｏｌ、０．２５Ｍ無水ジクロロエタン溶液を１３００μＬ）を加えた後、１−イソシアナト−３−メトキシベンゼン（１６２μｍｏｌ、０．２５Ｍ無水ジクロロエタン溶液を６５０μＬ）を加えた。バイアルにふたをかぶせ、室温で終夜振盪した。次いで水（２ｍＬ）を加え、混合物をボルテックスし、遠心分離した。水性の上層１．８ｍＬを除去し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）をバイアルに加えた。混合物をボルテックスし、遠心分離し、次いで有機層１．８ｍＬを収集バイアルに移した。水層にジクロロエタン（２ｍＬ）を加え、次いで混合物をボルテックスし、遠心分離した。有機層２ｍＬを収集バイアルに移し、減圧下で有機溶媒を除去した。
【０２１３】
ＤＭＦ（３００μＬ）をバイアルに加えた後、ＮａＩ（１５０μｍｏｌ、０．２５Ｍ無水ＤＭＦ溶液を６００μＬ）、５−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（３００μｍｏｌ、０．５Ｍ無水ＤＭＦ溶液を６００μＬ）、最後にＣｓ２ＣＯ３粉末（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにふたをかぶせ、９０℃で２０時間振盪しながら加熱した。次いでこれを冷却し、減圧下で溶媒を除去した。
【０２１４】
残渣にメタノール（２ｍＬ）を加えた後、水（１ｍＬ）および１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（３００μＬ）を加えた。次いでバイアルにふたをかぶせ、室温でさらに１２時間振盪した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（８００μＬ）を加え、次いで減圧下で溶媒を除去した。次いで残渣をＨＰＬＣによって精製した。
LRMS ES m/z 427 [MH]+
【０２１５】
実施例６９〜７１は、適切な式（Ｖ）のアゼチジン、Ｒ１ＮＣＯ、および適切な式（ＩＩＩ）のテトラゾールから出発して、実施例６８について記載の方法に従って調製した。
【０２１６】
【化２０】
【０２１７】
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の部類のアゼチジン化合物および薬学的に許容できるその誘導体、医学でのその使用、それを含有する組成物、ならびにその調製方法に関する。本発明はまた、そうした化合物および誘導体の調製で使用する中間体に関する。
【０００２】
化合物は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）受容体２（ＥＰ２受容体としても知られる）における拮抗薬であることが好ましい。化合物は、ＤＰ１（プロスタグランジンＤ１受容体）および／またはＥＰ４（プロスタグランジンＥ４（ＰＧＥ４）受容体４）に優先した選択性を有するＥＰ２拮抗薬であることがより好ましい。化合物は、ＤＰ１およびＥＰ４に優先した選択性を有するＥＰ２拮抗薬であることが最も好ましい。特に、本発明は、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含めた）原発性および続発性の月経困難症、慢性骨盤痛症候群などの、ＥＰ２の介在による状態の治療に有用となるはずであるアゼチジン化合物類に関する。
【背景技術】
【０００３】
子宮内膜症は、生殖年齢の女性の１０〜２０％が罹患する一般的な婦人科疾患であり、それ自体は、子宮腔の外側の位置にある、機能し得る異所性の子宮内膜腺および間質が存在して顕在化する（（Ｐｒｅｎｔｉｃｅ ２００１年）で総説されている）。子宮内膜症の患者らは、多くの異なる症状および重症度で診察を受けにくる可能性がある。その症状は月経困難症であるのが最も一般的であるが、慢性骨盤痛、性交疼痛症、排便困難症、月経過多、下腹部痛または腰痛、不妊、鼓腸、ならびに排尿時疼痛も、子宮内膜症の一群の症状の一部である。
【０００４】
１８６０年にＶｏｎ Ｒｏｋｉｔａｎｓｋｙによって最初に記載されて以来（Ｖｏｎ Ｒｏｋｉｔａｎｓｋｙ １８６０年）、子宮内膜症の正確な病因は不明であるが（Ｗｉｔｚ １９９９年、Ｗｉｔｚ ２００２年）、最も広く受け入れられている説は、生着説またはＳａｍｐｓｏｎ説である（Ｓａｍｐｓｏｎ １９２７年）。Ｓａｍｐｓｏｎ説は、子宮内膜症の発症は、月経中に子宮内膜組織が腹腔に逆行性に播種および生着した結果であると仮定する。子宮内膜の断片は、付着した後、局所性および全身性のホルモンの制御のもとで、血管からの供給を補充し、増殖および脱落のサイクルを経る。卵管が開存している女性では、逆行性の月経は一般的な現象と思われる（ＬｉｕおよびＨｉｔｃｈｃｏｃｋ １９８６年）。この疾患はそれ自体、直腸膣子宮内膜症または腺筋症、卵巣嚢胞性子宮内膜腫、ならびに最も一般には腹膜子宮内膜症として顕在化することが多い。骨盤内での付着および病巣成長の主要な部位は、卵巣、広間膜および円索、卵管、子宮頸部、膣、腹膜、ならびにダグラス窩である。その最も重篤な場合では、子宮内膜症は、複数臓器の癒着および線維症を含めて、腹腔に深刻な構造的変形を引き起こし得る。
【０００５】
症候性の子宮内膜症は、内科的および外科的に管理することができるが、その意図は、異所的な病変組織を除去することである。外科的処置は、患者の生殖能を保存することを目指して保存的となる場合もあり、または重篤な疾患では比較的根治的となり、尿路、腸、および直腸膣中隔の切開、または腹式子宮全摘出および両側の卵管卵巣摘出を伴う場合もある。医療薬理学的な治療、たとえば、アンドロゲン療法、すなわちダナゾールおよびゲストリノン、一群のＧｎＲＨ作動薬、すなわちブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、ナファレリン、およびトリプトレリン、ＧｎＲＨ拮抗薬、すなわちセトロレリクスおよびアバレリクス、ならびに酢酸メドロキシプロゲステロンを含めたプロゲストゲンは、エストロゲン産生を抑制することによって病巣を萎縮させる。こうした手法は、望ましくない副作用がないわけではなく、ダナゾールおよびゲストリノンは、体重増加、男性型多毛症、にきび、気分変化、および心臓血管系へのメタボリックな影響を含む。ＧｎＲＨ作動薬および拮抗薬の群は、エストロゲンの全面的な抑制を引き起こして、血管運動に影響を及ぼし（のぼせ）、骨密度を低下させるが、このためその使用は、６ヶ月のみの治療に制限される。
【０００６】
子宮平滑筋腫（Ｗａｌｋｅｒ ２００２年、Ｆｌａｋｅら ２００３年）または子宮筋腫は、女性に認められる最も一般的な良性腫瘍であり、閉経に達する時期までには女性のほとんどに存在する。子宮筋腫は、米国では最もよくある子宮摘出の適応症であるが、子宮内膜症のように、疾患の根底にある病態生理についてはごくわずかしかわかっていない。子宮内膜症の病変のように、増大した子宮筋腫の存在は、異常な子宮出血、月経困難症、骨盤痛、および不妊と関連付けられる。外科的な管理以外に、ＧｎＲＨ類似体やダナゾールなどの、子宮内膜症に通常使用される医学的処置は、可逆的な低エストロゲン状態を誘発することによって、子宮筋腫の成長を抑制することがわかっている（ＣｈｒｉｓｐおよびＧｏａ １９９０年、ＣｈｒｉｓｐおよびＧｏａ １９９１年、Ｄｅ Ｌｅｏら ２００２年、Ｉｓｈｉｈａｒａら ２００３年）。
【０００７】
しかし、子宮筋腫および子宮内膜症の今後の疾患管理はどちらも、現在利用可能な薬剤よりも有効であり、十分に許容され、かつ安全な薬剤の開発にかかっている。卵巣の機能を完全に抑制し、骨密度を低下させる現存する薬剤には、長期にわたる有害な影響（主に性機能の変化、骨密度の低下、ならび心血管および血栓性の合併症のリスクの増大）があり、疾患を、詳細には異所性疾患のレベルで修正する、ホルモンに関連しない機序または手法の開発が喚起されている。これらのうちの１つに、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）依存的なＰＧＥ２シグナル伝達経路を修正する薬剤を含む手法が挙げられる（ＢｏｉｃｅおよびＲｏｈｒｅｒ ２００５年）。ＰＧＥ２は、Ｇタンパク質共役型受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、およびＥＰ４を介してその影響を伝える。ＥＰ受容体の示差的な発現ならびにその細胞内の共役経路の両方によって、種々の細胞型におけるＰＧＥ２の多様な生物学的機能が仲介される（Ｎａｒｕｍｉｙａら １９９９年、Ｔｉｌｌｅｙら ２００１年）。ＥＰ２およびＥＰ４受容体は、アデニル酸シクラーゼを活性化するＧタンパク質に特異的に結合し、ｃＡＭＰの産生をもたらす。子宮内膜では、増殖期にある腺性上皮でＣＯＸ−２発現が増大し、それに伴ってＥＰ２およびＥＰ４受容体発現が増大する（（ＳａｌｅｓおよびＪａｂｂｏｕｒ ２００３年、Ｊａｂｂｏｕｒら ２００６年）で総説されている）。子宮内膜腺癌、腺筋症、子宮内膜症などの子宮内膜の病理学的状態では、この経路が上向き調節されるとみられる（Ｊａｂｂｏｕｒら ２００１年、Ｏｔａら ２００１年、Ｃｈｉｓｈｉｍａら ２００２年、Ｊａｂｂｏｕｒ ２００３年、Ｍａｔｓｕｚａｋｉら ２００４年ｂ、Ｂｕｃｈｗｅｉｔｚら ２００６年）。ＣＯＸ−２は、排卵、着床、脱落膜化、および分娩（ＳａｌｅｓおよびＪａｂｂｏｕｒ ２００３年）において重要な役割を果たす。ＥＰ２受容体が相同性組換えによって除去されているマウスは、胎仔着床および妊孕性が欠如しており（Ｈｉｚａｋｉら １９９９年、Ｋｅｎｎｅｄｙら １９９９年、Ｔｉｌｌｅｙら １９９９年）、ＣＯＸ−２によって導かれたＰＧＥ２が、子宮内膜への影響を一部にはＥＰ２受容体を通して仲介するという考えを裏付けている。ＣＯＸ−２の発現は、正常な正所性の子宮内膜とは対照的に、疾患の異所性の部位で大きく上向き調節されることがわかっており（Ｏｔａら ２００１年、Ｃｈｉｓｈｉｍａら ２００２年、Ｍａｔｓｕｚａｋｉら ２００４年ｂ、Ｂｕｃｈｗｅｉｔｚら ２００６年）、ＰＧＥ２は、培養物中で子宮内膜上皮細胞の増殖を誘発する（ＪａｂｂｏｕｒおよびＢｏｄｄｙ ２００３年）。子宮内膜症の前臨床疾患モデルでは、ＣＯＸ−２選択的な薬剤での処置によって、疾患の負担が軽減している（Ｄｏｇａｎら ２００４年、Ｍａｔｓｕｚａｋｉら ２００４年ａ、Ｏｚａｗａら ２００６年、Ｌａｓｃｈｋｅら ２００７年）。子宮内膜症の患者をロフェコキシブで６ヶ月間治療すると、偽薬と比較して疼痛症状が改善され、成果が得られたことを示唆する臨床研究（Ｃｏｂｅｌｌｉｓら ２００４年）も１件発表されている。
【０００８】
子宮内膜症の患者におけるＣＯＸ−２の異常な発現は、いくつかの因果関係を有すると思われる（ＳａｌｅｓおよびＪａｂｂｏｕｒ ２００３年）。第一に、ＰＧＥ２は、異所性の子宮内膜間質細胞でアロマターゼの発現および活性を増強するとみられる（Ｎｏｂｌｅら １９９７年、ＺｅｉｔｏｕｎおよびＢｕｌｕｎ １９９９年）。病変によってアロマターゼが異所性に発生すると、局所性のエストロゲン産生が増大して、卵巣による制御および正常な性周期とは無関係に病巣を成長させることになると推測することもできる。アロマターゼ発現に対するＰＧＥ２の生体外での影響は、選択的ＥＰ２受容体作動薬であるブタプロストによって模倣することができるので（ＺｅｉｔｏｕｎおよびＢｕｌｕｎ １９９９年）、本発明の化合物が、子宮内膜症、腺筋腫、子宮筋腫、ならびに子宮癌および乳癌などの、異所性のアロマターゼ発現を余儀なくされた増殖障害の治療において有用となるはずであるという考えが裏打ちされる。
【０００９】
選択的ＥＰ２拮抗薬が細胞増殖を阻害し得る機序は、他にも考えられる。腸ポリープ形成の予防においてセレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤の効果が認められていること（Ａｒｂｅｒら ２００６年）、および家族性大腸ポリポーシスコンプレックスのマウスモデル（Δ７１６ＡＰＣマウス）において、ＣＯＸ−２の欠損によって腺腫形成からの保護がなされること（Ｏｓｈｉｍａら １９９６年、Ｏｓｈｉｍａら ２００１年）から、ＰＧＥ２経路は、癌増殖の促進においても鍵となる役割を担うことが示唆される。Δ７１６ＡＰＣマウスモデルにおけるポリープ形成および腺腫形成を、ＥＰ２受容体の追加の生殖細胞系列を欠損させて交雑させることによっても阻害できることは、ＰＧＥ２が、細胞分化および増殖への影響を、ＥＰ２受容体を通して仲介するという見解と一致している（Ｓｏｎｏｓｈｉｔａら ２００１年、Ｓｅｎｏら ２００２年）。さらに、ＥＰ２受容体の下流のシグナル伝達経路について明らかになりつつある知見も、ＥＰ２が、β−カテニンの調節（Ｃａｓｔｅｌｌｏｎｅら ２００５年、Ｃａｓｔｅｌｌｏｎｅら ２００６年）やＭＡＰキナーゼ経路（ＪａｂｂｏｕｒおよびＢｏｄｄｙ ２００３年）などの、細胞周期制御の初期のＧ１事象において鍵となる役割を果たしていることと一致している。
【００１０】
脈管形成、すなわち既存の脈管構造系からの毛細管の出芽は、胎仔の発育、創傷修復、および腫瘍増殖の際に起こる。Δ７１６ＡＰＣマウスにおける腺腫の出現に付随するＣＯＸ−２発現および血管密度の増大は、子宮内膜症、ならびに卵巣癌、皮膚癌、前立腺癌、胃癌、結腸直腸癌、および乳癌を含めるがこの限りでない悪性状態の臨床検体および前臨床モデルにおいても一貫して認められる（Ｓｕｂｂａｒａｍａｉａｈら ２００２年、Ｈｕｌｌら ２００３年、Ｋａｍｉｙａｍａら ２００６年）。この過程にＣＯＸ−２経路が関与していることは、いくつかの知見（Ｌｉｕら ２００１年、Ｌｅａｈｙら ２００２年、Ｃｈａｎｇら ２００４年、Ｏｚａｗａら ２００６年）によって裏付けられている。子宮内膜症の女性の腹水は、子宮内膜症でない女性より脈管形成活性が高いようであり（ＧａｚｖａｎｉおよびＴｅｍｐｌｅｔｏｎ ２００２年、Ｂｏｕｒｌｅｖら ２００６年）、ＰＧＥ２は、ＶＥＧＦやアンジオポイエチンなどの血管形成因子の転写を促進することがわかっている（（ＧａｔｅｌｙおよびＬｉ ２００４年）で総説されている）。内皮細胞の増殖および遊走の刺激（Ｋａｍｉｙａｍａら ２００６年）ならびに低酸素に対する応答（Ｃｒｉｔｃｈｌｅｙら ２００６年）におけるＥＰ２受容体の明確な寄与を示す最近のデータは、本発明の化合物が、子宮内膜症、腺筋症、平滑筋腫、月経過多、黄斑変性症、関節リウマチ、および癌を含めるがこの限りでない血管原性障害の治療において有用となるはずであるという考えと一致し、またこの考えを裏打ちするものである。
【００１１】
子宮神経切除および前仙骨神経叢切除の外科的技術はどちらも、原発性および続発性の月経困難症の疼痛症状の管理に使用される（Ｐｒｏｃｔｏｒら ２００５年）。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２がアラカドン酸（ａｒａｃｈａｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）に作用してＰＧＨ２からＰＧＥ２が生成されるにつれて、増大したＰＧＥ２が、腹膜および異所性病巣を神経支配する感覚性の求心性線維に直接の疼痛増感効果をもたらすことになる（Ｔｕｌａｎｄｉら ２００１年、Ａｌ−Ｆｏｚａｎら ２００４年、Ｂｅｒｋｌｅｙら ２００４年、ＱｕｉｎｎおよびＡｒｍｓｔｒｏｎｇ ２００４年、Ｔｏｋｕｓｈｉｇｅら ２００６年ａ、Ｔｏｋｕｓｈｉｇｅら ２００６年ｂ）。ＣＯＸ−２発現の増大が非月経性の慢性骨盤痛と相関する（Ｂｕｃｈｗｅｉｔｚら ２００６年）ことは、この考えと一致している。マウスモデルでの研究によるいく通りかの証拠からは、疼痛および侵害受容に対するＰＧＥ２の作用様式の１つがＥＰ２受容体によって仲介されることが示唆される（Ａｈｍａｄｉら ２００２年、Ｒｅｉｎｏｌｄら ２００５年、Ｈｏｓｌら ２００６年）。本発明の化合物は、したがって、月経困難症、排便困難症、性交疼痛症、過敏性大腸症候群、子宮内膜症、腺筋症、平滑筋腫、慢性骨盤痛、間質性膀胱炎、または炎症性の疼痛状態を含めるがこの限りでない障害に関する疼痛症状の治療に有用となるはずである。
【００１２】
子宮内膜症が発症する際は、活性化した炎症細胞が腹腔に補充されるとみられる。子宮内膜症の女性の腹腔マクロファージは、子宮内膜症でない女性のものより多くＰＧＥ２を放出する（Ｋａｒｃｋら １９９６年、Ｗｕら ２００５年）。ＰＧＥ２レベルの上昇が腹腔マクロファージに及ぼす影響の１つは、ＭＭＰ−９発現が阻害され、それによってマクロファージの食作用機能が弱まって（Ｗｕら ２００５年）、腹膜における子宮内膜組織の蓄積が延長されることである。それ自体としてはマクロファージ機能を回復させるので、こうした知見は、子宮内膜症および癌の治療における本発明の化合物の使用をさらに支持する。
【００１３】
既知のＥＰ２拮抗薬としてＡＨ６８０９が挙げられるが（Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒら ２００１年）、その効力も選択性も医学療法に適するまでに至っていない。
【００１４】
S. Ahmadi, S. Lippross, W. L. NeuhuberおよびH. U. Zeilhofer. 「ＰＧＥ２は、ラット後角ニューロン表層への阻害性グリシン作動性神経伝達を選択的にブロックする（PGE2 selectively blocks inhibitory glycinergic neurotransmission
onto rat superficial dorsal horn neurons）」Nat Neurosci
5, 34-40 (2002).
H. Al-Fozan, S. Bakare, M.-F. ChenおよびT. Tulandi. 「卵巣類皮嚢胞腫および子宮内膜腫における神経線維（Nerve
fibers in ovarian dermoid cysts and endometriomas）」Fertil
Steril 82, 230-1 (2004).
N. Arber, C. J. Eagle, J. Spicak, I. Racz,
P. Dite, J. Hajer, M. Zavoral, M. J. Lechuga, P. Gerletti, J. Tang, R. B.
Rosenstein, K. Macdonald, P. Bhadra, R. Fowler, J. Wittes, A. G. Zauber, S. D.
SolomonおよびB. Levin. 「結腸直腸線腫性ポリープ予防のためのセレコキシブ（Celecoxib for the prevention of colorectal adenomatous polyps）」N Engl J Med. 355, 885-95. (2006).
K. J. Berkley, N. Dmitrieva, K. S. CurtisおよびR. E. Papka. 「子宮内膜症ラットモデルにおける異所性子宮内膜の神経支配（Innervation
of ectopic endometrium in a rat model of endometriosis）」PNAS 101, 11094-8 (2004).
J. A. BoiceおよびS.
Rohrer 2005 「子宮内膜症治療のための選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤の使用（Use of
selective cyclooxygenase-2 inhibitors for the treatment of endometriosis）」２００４−ＵＳ１９４４１ ２００５０００２３８.
V. Bourlev, N. Volkov, S. Pavlovitch, N.
Lets, A. LarssonおよびM. Olovsson. 「正所性子宮内膜および子宮内膜症病巣における微細血管密度、増殖活性、さらに血管内皮成長因子Ａおよびその受容体の発現の関係（The relationship between microvessel density, proliferative activity
and expression of vascular endothelial growth factor-A and its receptors in
eutopic endometrium and endometriotic lesions）」Reproduction
132, 501-09 (2006).
O. Buchweitz, A. Staebler, P. Wuelfing, E.
Hauzman, R. GrebおよびL. Kiesel. 「腹膜病変におけるＣＯＸ−２過剰発現は、非月経慢性骨盤痛と相互に関係する（COX-2 overexpression in peritoneal lesions is correlated with
non-menstrual chronic pelvic pain）」European Journal of
Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 124, 216-21 (2006).
M. D. Castellone, H. Teramoto, B. O.
Williams, K. M. DrueyおよびJ. S. Gutkind. 「プロスタグランジンＥ２は、Ｇｓ−アキシン−ｂ−カテニンシグナル伝達軸を通して大腸癌細胞増殖を促進する（Prostaglandin E2 promotes colon cancer cell growth Through a
Gs-axin-b-catenin signaling axis）」Science (Washington,
DC, United States) 310, 1504-10 (2005).
M. D. Castellone, H. TeramotoおよびJ. S. Gutkind. 「シクロオキシゲナーゼ２および結腸直腸癌の予防的化学療法：β−カテニン関係（Cyclooxygenase-2 and colorectal cancer chemoprevention: The
beta-catenin connection）」Cancer Research 66, 11085-88
(2006).
S.-H. Chang, C. H. Liu, R. Conway, D. K.
Han, K. Nithipatikom, O. C. Trifan, T. F. LaneおよびT.
Hla. 「表紙より：シクロオキシゲナーゼ２による乳癌進行におけるプロスタグランジンＥ２依存的血管形成スイッチの役割（From the Cover: Role of prostaglandin E2-dependent angiogenic switch
in cyclooxygenase 2-induced breast cancer progression）」PNAS
101, 591-96 (2004).
F. Chishima, S. Hayakawa, K. Sugita, N.
Kinukawa, S. Aleemuzzaman, N. Nemoto, T. YamamotoおよびM.
Honda. 「子宮内膜症患者の局所病巣におけるシクロオキシゲナーゼ２発現の増加（Increased
expression of cyclooxygenase-2 in local lesions of endometriosis patients）」Am J Reprod Immunol 48, 50-6 (2002).
P. ChrispおよびK. L.
Goa. 「ナファレリン 薬力学的および薬物動力学的性質の総説ならびに性ホルモン関連状態における臨床での潜在的可能性（Nafarelin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic
properties, and clinical potential in sex hormone-related conditions）」Review 74 refs. Drugs 39, 523-51 (1990).
P. ChrispおよびK. L.
Goa. 「ゴセレリン 薬力学的および薬物動力学的性質の総説ならびに性ホルモン関連状態における臨床での潜在的可能性（Goserelin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties,
and clinical use in sex hormone-related conditions）」Review
155 refs. Drugs 41, 254-88 (1991).
L. Cobellis, S. Razzi, S. De Simone, A.
Sartini, A. Fava, S. Danero, W. Gioffre, M. MazziniおよびF.
Petraglia. 「ＣＯＸ−２特異的阻害剤での治療は、子宮内膜症に関連した疼痛の管理に有効である（The treatment
with a COX-2 specific inhibitor is effective in the management of pain related
to endometriosis）」European Journal of Obstetrics and
Gynecology and Reproductive Biology 116, 100-02 (2004).
H. O. D. Critchley, J. Osei, T. A.
Henderson, L. Boswell, K. J. Sales, H. N. JabbourおよびN.
Hirani. 「ヒト子宮内膜における低酸素症誘発因子１｛α｝発現、およびプロスタグランジンＥ系列プロスタノイド受容体２（ＥＰ２）によるその調節（Hypoxia-Inducible Factor-1{alpha} Expression in Human Endometrium
and Its Regulation by Prostaglandin E-Series Prostanoid Receptor 2 (EP2)）」Endocrinology 147, 744-53 (2006).
V. De Leo, G. Morgante, A. La Marca, M. C.
Musacchio, M. Sorace, C. CavicchioliおよびF. Petraglia. 「子宮平滑筋腫の医学的処置の利益−リスク評価（A benefit-risk assessment of medical treatment for uterine
leiomyomas）」Drug Safety 25, 759-79 (2002).
E. Dogan, U. Saygili, C. Posaci, B. Tuna,
S. Caliskan, S. AltunyurtおよびB. Saatli. 「シクロオキシゲナーゼ２阻害剤ロフェコキシブで処置したラットにおける子宮内膜体外移植組織の退縮（Regression of endometrial explants in rats treated with the
cyclooxygenase-2 inhibitor rofecoxib）」Fertil Steril. 82
Suppl 3, 1115-20. (2004).
G. P. Flake, J. AndersenおよびD. Dixon. 「子宮平滑筋腫の原因および病因：総説
（Etiology and pathogenesis of uterine
leiomyomas: a review）」Environmental Health Perspectives
111, 1037-54 (2003).
S. GatelyおよびW. W.
Li. 「腫瘍血管新生におけるＣＯＸ−２の複合的役割：抗血管形成療法のターゲット（Multiple roles
of COX-2 in tumor angiogenesis: a target for antiangiogenic therapy）」Seminars in Oncology 31, 2-11 (2004).
R. GazvaniおよびA.
Templeton. 「子宮内膜症の病態生理における腹膜環境、サイトカイン、および血管形成（Peritoneal
environment, cytokines and angiogenesis in the pathophysiology of endometriosis）」Reproduction 123, 217-26 (2002).
H. Hizaki, E. Segi, Y. Sugimoto, M.
Hirose, T. Saji, F. Ushikubi, T. Matsuoka, Y. Noda, T. Tanaka, N. Yoshida, S.
NarumiyaおよびA. Ichikawa. 「プロスタグランジンＥ受容体サブタイプＥＰ２欠損マウスにおける卵丘の不稔性の拡大および受精能の欠陥（Abortive expansion of the cumulus and impaired fertility in mice
lacking the prostaglandin E receptor subtype EP2）」PNAS
96, 10501-06 (1999).
K. Hosl, H. Reinold, R. J. Harvey, U.
Muller, S. NarumiyaおよびH. U. Zeilhofer. 「中枢性の炎症性痛覚過敏を媒介するＥＰ２サブタイプの脊髄プロスタグランジンＥ受容体およびグリシン受容体［α］３サブユニットは、末梢神経障害またはホルマリン注射後の疼痛に寄与しない（Spinal prostaglandin E receptors of the EP2 subtype and the glycine
receptor [alpha]3 subunit, which mediate central inflammatory hyperalgesia, do
not contribute to pain after peripheral nerve injury or formalin injection）」Pain 126, 46-53 (2006).
M. L. Hull, D. S. Charnock-Jones, C. L. K.
Chan, K. L. Bruner-Tran, K. G. Osteen, B. D. M. Tom, T.-P. D. FanおよびS. K. Smith. 「抗血管新生薬は、子宮内膜症の有効な阻害剤である（Antiangiogenic
Agents Are Effective Inhibitors of Endometriosis）」J
Clin Endocrinol Metab 88, 2889-99 (2003).
H. Ishihara, J. Kitawaki, N. Kado, H.
Koshiba, S. FushikiおよびH. Honjo. 「ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬およびダナゾールは、子宮内膜症、腺筋症、または平滑筋腫の女性由来の正所性子宮内膜においてアロマターゼチトクロムＰ４５０発現を正常化する（Gonadotropin-releasing hormone agonist and danazol normalize
aromatase cytochrome P450 expression in eutopic endometrium from women with
endometriosis, adenomyosis, or leiomyomas）」Fertility
and Sterility 79, 735-42 (2003).
H. N. Jabbour, S. A. Milne, A. R.
Williams, R. A. AndersonおよびS. C. Boddy. 「子宮内膜腺癌におけるＣＯＸ−２およびＰＧＥシンターゼの発現とＰＧＥ（２）の合成：ＥＰ２／ＥＰ４受容体を介した、腫瘍性細胞機能の可能なオートクリン／パラクリン調節（Expression of COX-2 and PGE synthase and synthesis of PGE(2)in
endometrial adenocarcinoma: a possible autocrine/paracrine regulation of
neoplastic cell function via EP2/EP4 receptors）」Br J
Cancer. 85, 1023-31. (2001).
H. N. Jabbour 2003 「子宮の病的状態の治療におけるプロスタグランジンＥシンターゼ阻害剤またはＥＰ２もしくはＥＰ４受容体拮抗薬の使用（Use of prostaglandin E synthase inhibitors, or EP2 or EP4 receptor
antagonists, in the treatment of a pathological condition of the uterus）」２００２−ＧＢ４５４９ ２００３０３０９１１.
H. N. JabbourおよびS.
C. Boddy. 「プロスタグランジンＥ２は、細胞外で調節されるキナーゼ１／２を媒介とする経路を介してヒト子宮内膜の腺上皮細胞の増殖を誘発する（Prostaglandin E2 Induces Proliferation of Glandular Epithelial Cells
of the Human Endometrium via Extracellular Regulated Kinase 1/2-Mediated
Pathway）」J Clin Endocrinol Metab 88, 4481-87 (2003).
H. N. Jabbour, K. J. Sales, O. P. Smith,
S. BattersbyおよびS. C. Boddy. 「プロスタグランジン受容体は、子宮内膜の病理における血管機能のメディエーターである（Prostaglandin receptors are mediators of vascular function in
endometrial pathologies）」Mol Cell Endocrinol. 252,
191-200 (2006).
M. Kamiyama, A. Pozzi, L. Yang, L. M.
DeBusk, R. M. BreyerおよびP. C. Lin. 「ＥＰ２、すなわちＰＧＥ２の受容体は、内皮細胞の運動性および生存に対する直接の影響を通して腫瘍血管新生を調節する（EP2, a receptor for PGE2, regulates tumor angiogenesis through
direct effects on endothelial cell motility and survival）」Oncogene 25, 7019-28 (2006).
U. Karck, F. Reister, W. Schafer, H. P.
ZahradnikおよびM. Breckwoldt. 「子宮内膜症におけるヒト腹膜マクロファージによるＰＧＥ２およびＰＧＦ２α放出（PGE2 and PGF2 alpha release by human peritoneal macrophages in
endometriosis）」Prostaglandins. 51, 49-60. (1996).
C. R. J. Kennedy, Y. Zhang, S. Brandon, Y.
Guan, K. Coffee, C. D. Funk, M. A. Magnuson, J. A. Oates, M. D. BreyerおよびR. M. Breyer. 「プロスタグランジンＥＰ２受容体欠損マウスにおける塩感受性高血圧および受精能の低下（Salt-sensitive hypertension and reduced fertility in mice lacking
the prostaglandin EP2 receptor）」Nat Med 5, 217-20
(1999).
M. W. Laschke, A. Elitzsch, C. Scheuer, B.
VollmarおよびM. D. Menger. 「選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害は、血管内皮成長因子によって媒介される血管形成の下向き調節およびカスパーゼ３依存的アポトーシスの刺激によって自己子宮内膜移植片を退縮させる（Selective cyclo-oxygenase-2 inhibition induces regression of
autologous endometrial grafts by down-regulation of vascular endothelial growth
factor-mediated angiogenesis and stimulation of caspase-3-dependent apoptosis）」Fertility and Sterility 87, 163-71 (2007).
K. M. Leahy, R. L. Ornberg, Y. Wang, B. S.
Zweifel, A. T. KokiおよびJ. L. Masferrer. 「セレコキシブによるシクロオキシゲナーゼ２阻害は、血管由来内皮細胞においてｉｎ ｖｉｖｏで増殖を減少させ、アポトーシスを誘発する（Cyclooxygenase-2 Inhibition by Celecoxib Reduces Proliferation and
Induces Apoptosis in Angiogenic Endothelial Cells in Vivo）」Cancer Res 62, 625-31 (2002).
C. H. Liu, S.-H. Chang, K. Narko, O. C.
Trifan, M.-T. Wu, E. Smith, C. Haudenschild, T. F. LaneおよびT. Hla. 「シクロオキシゲナーゼ２の過剰発現は、トランスジェニックマウスにおいて腫瘍形成を十分に誘発する（Overexpression of Cyclooxygenase-2 Is Sufficient to Induce
Tumorigenesis in Transgenic Mice）」J. Biol. Chem. 276,
18563-69 (2001).
D. T. LiuおよびA.
Hitchcock. 「子宮内膜症：その逆行性月経、月経困難症、および卵管病理との関連（Endometriosis:
its association with retrograde menstruation, dysmenorrhoea and tubal pathology）」British Journal of Obstetrics and Gynaecology 93, 859-62 (1986).
S. Matsuzaki, M. Canis, C. Darcha, R.
Dallel, K. OkamuraおよびG. Mage. 「シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤は、ラットにおける正所性子宮内膜の異所性部位への移植を妨げる（Cyclooxygenase-2 selective inhibitor prevents implantation of
eutopic endometrium to ectopic sites in rats）」Fertility
and Sterility 82, 1609-15 (2004a).
S. Matsuzaki, M. Canis, J.-L. Pouly, A.
Wattiez, K. OkamuraおよびG. Mage. 「重い子宮内膜症およびマッチした正所性子宮内膜におけるシクロオキシゲナーゼ２発現（Cyclooxygenase-2 expression in deep endometriosis and matched
eutopic endometrium）」Fertility and Sterility 82,
1309-15 (2004b).
S. Narumiya, Y. SugimotoおよびF. Ushikubi. 「プロスタノイド受容体：構造、性質、および機能（Prostanoid
receptors: structures, properties, and functions）」Physiol
Rev. 79, 1193-226. (1999).
L. S. Noble, K. Takayama, K. M. Zeitoun,
J. M. Putman, D. A. Johns, M. M. Hinshelwood, V. R. Agarwal, Y. Zhao, B. R.
CarrおよびS. E. Bulun. 「プロスタグランジンＥ２は、子宮内膜症由来の間質細胞においてアロマターゼ発現を刺激する（Prostaglandin E2 stimulates aromatase expression in
endometriosis-derived stromal cells）」Journal of
Clinical Endocrinology and Metabolism 82, 600-06 (1997).
M. Oshima, J. E. Dinchuk, S. L. Kargman,
H. Oshima, B. Hancock, E. Kwong, J. M. Trzaskos, J. F. EvansおよびM. M. Taketo. 「シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）の阻害によるＡｐｃ Ｄ７１６ノックアウトマウスにおける腸ポリポーシスの抑制（Suppression of intestinal polyposis in Apc D716 knockout mice by
inhibition of cyclooxygenase 2 (COX-2)）」Cell 87, 803-9
(1996).
M. Oshima, N. Murai, S. Kargman, M.
Arguello, P. Luk, E. Kwong, M. M. TaketoおよびJ. F. Evans.
「特異的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤であるロフェコキシブによるＡｐｃＤ７１６マウスにおける腸ポリポーシスの予防的化学療法（Chemoprevention of intestinal polyposis in the ApcD716 mouse by
rofecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor）」Cancer
Res 61, 1733-40 (2001).
H. Ota, S. Igarashi, M. SasakiおよびT. Tanaka. 「子宮内膜症および腺筋症における正所性および異所性子宮内膜中のシクロオキシゲナーゼ２の分布（Distribution of cyclooxygenase-2 in eutopic and ectopic endometrium
in endometriosis and adenomyosis）」Hum Reprod. 16,
561-6. (2001).
Y. Ozawa, T. Murakami, M. Tamura, Y.
Terada, N. YaegashiおよびK. Okamura. 「選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤は、重症複合免疫不全マウスにおいて抗血管新生活性により子宮内膜症異種移植片の成長を抑制する（A selective cyclooxygenase-2 inhibitor suppresses the growth of
endometriosis xenografts via antiangiogenic activity in severe combined
immunodeficiency mice）」Fertility and Sterility 86,
1146-51 (2006).
S. Pelletier, J. Dube, A. Villeneuve, F.
Gobeil, Q. Yang, B. Battistini, G. GuillemetteおよびP.
Sirois. 「プロスタグランジンＥ２は、環状ＡＭＰを増加させ、モルモット気管上皮細胞によるＥＰ４受容体を介したエンドセリン１の産生／分泌を阻害する（Prostaglandin E2 increases cyclic AMP and inhibits endothelin-1
production/secretion by guinea-pig tracheal epithelial cells through EP4
receptors）」Br J Pharmacol 132, 999-1008 (2001).
A. Prentice. 「定期論評：子宮内膜症（Regular review: Endometriosis）」BMJ 323, 93-5
(2001).
M. L. Proctor, P. M. Latthe, C. M.
Farquhar, K. S. KhanおよびN. P. Johnson. 「原発性および続発性月経困難症のための骨盤神経経路への外科的介入（Surgical interruption of pelvic nerve pathways for primary and
secondary dysmenorrhoea）」Cochrane Database Syst Rev CD001896
(2005).
M. QuinnおよびG.
Armstrong. 932-3 (ホープ病院産婦人科部、英国イングランドマンチェスター（Department
of Obstetrics and Gynaecology, Hope Hospital, Manchester, UK., England: United
Kingdom）, 2004).
H. Reinold, S. Ahmadi, U. B. Depner, B.
Layh, C. Heindl, M. Hamza, A. Pahl, K. Brune, S. Narumiya, U. MullerおよびH. U. Zeilhofer. 「脊髄炎症性痛覚過敏は、ＥＰ２サブタイプのプロスタグランジンＥ受容体によって媒介される（Spinal inflammatory hyperalgesia is mediated by prostaglandin E
receptors of the EP2 subtype）」J. Clin. Invest. 115,
673-79 (2005).
K. J. SalesおよびH.
N. Jabbour. 「子宮内膜の病理におけるシクロオキシゲナーゼ酵素およびプロスタグランジン（Cyclooxygenase
enzymes and prostaglandins in pathology of the endometrium）」Reproduction 126, 559-67 (2003).
J. A. Sampson. 「子宮内膜組織の腹膜腔への月経性播種による腹膜子宮内膜症（Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial
tissue into the peritoneal cavity）」American Journal of
Obstetrics and Gynecology 14, 422-9 (1927).
H. Seno, M. Oshima, T.-O. Ishikawa, H.
Oshima, K. Takaku, T. Chiba, S. NarumiyaおよびM. M.
Taketo. 「ＡｐｃＤ７１６マウス腸ポリープにおけるシクロオキシゲナーゼ２およびプロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ２依存的血管形成（Cyclooxygenase 2- and prostaglandin E2 receptor EP2-dependent
angiogenesis in ApcD716 mouse intestinal polyps）」Cancer
Research 62, 506-11 (2002).
M. Sonoshita, K. Takaku, N. Sasaki, Y.
Sugimoto, F. Ushikubi, S. Narumiya, M. OshimaおよびM. M.
Taketo. 「ＡｐｃＤ７１６ノックアウトマウスにおけるプロスタグランジン受容体ＥＰ２を介した腸ポリポーシスの促進（Acceleration of intestinal polyposis through prostaglandin receptor
EP2 in ApcD716 knockout mice）」Nature Medicine (New
York, NY, United States) 7, 1048-51 (2001).
K. Subbaramaiah, L. Norton, W. GeraldおよびA. J. Dannenberg. 「シクロオキシゲナーゼ２は、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ陽性乳癌において過剰発現される。ＡＰ−１およびＰＥＡ３の関与を示す証拠（Cyclooxygenase-2 Is Overexpressed in HER-2/neu-positive Breast
Cancer. EVIDENCE FOR INVOLVEMENT OF AP-1 AND PEA3）」J.
Biol. Chem. 277, 18649-57 (2002).
S. L. Tilley, L. P. Audoly, E. H. Hicks,
H.-S. Kim, P. J. Flannery, T. M. CoffmanおよびB. H.
Koller. 「ＥＰ２プロスタグランジンＥ２受容体欠損マウスにおける生殖障害および血圧低下（Reproductive
failure and reduced blood pressure in mice lacking the EP2 prostaglandin E2
receptor）」J. Clin. Invest. 103, 1539-45 (1999).
S. L. Tilley, T. M. CoffmanおよびB. H. Koller. 「混合メッセージ：プロスタグランジンおよびトロンボキサンによる炎症および免疫応答のモジュレーション（Mixed messages: modulation of inflammation and immune responses by
prostaglandins and thromboxanes）」J Clin Invest. 108,
15-23. (2001).
N. Tokushige, R. Markham, P. RussellおよびI. S. Fraser. 「腹膜子宮内膜症における神経線維（Nerve fibres
in peritoneal endometriosis）」Human Reproduction 21,
3001-07 (2006a).
N. Tokushige, R. Markham, P. RussellおよびI. S. Fraser. 「子宮内膜症の女性の子宮内膜機能層における高密度小神経線維（High
density of small nerve fibres in the functional layer of the endometrium in
women with endometriosis）」Hum Reprod 21, 782-7 (2006b).
T. Tulandi, A. FelembanおよびM. F. Chen. 「子宮内膜症が潜む腹膜の神経線維および組織病理学（Nerve
fibers and histopathology of endometriosis-harboring peritoneum）」J Am Assoc Gynecol Laparosc 8, 95-8 (2001).
C. Von Rokitansky. 「子宮および卵巣の肉腫における子宮腺新形成について（Ueber uterusdruesen-neubildung in uterus und ovarial sarcomen）」Ztsch K K Gesellsch der Aerzte zu Wien 37, 577-81 (1860).
C. L. Walker. 「子宮平滑筋腫の病因および治療におけるホルモンおよび生殖因子の役割（Role of hormonal and reproductive factors in the etiology and
treatment of uterine leiomyoma）」Recent Progress in
Hormone Research 57, 277-94 (2002).
C. A. Witz. 「子宮内膜症の病因の最新の概念（Current concepts in the pathogenesis of endometriosis）」Clinical Obstetrics and Gynecology 42, 566-85 (1999).
C. A. Witz. 「子宮内膜症の病因（Pathogenesis of endometriosis）」Gynecologic
and Obstetric Investigation 53, 52-62 (2002).
M. H. Wu, Y. Shoji, M. C. Wu, P. C.
Chuang, C. C. Lin, M. F. HuangおよびS. J. Tsai. 「腹膜マクロファージにおけるプロスタグランジンＥ（２）によるマトリックスメタロプロテイナーゼ９の抑制は、子宮内膜症の重症度と関連付けられる（Suppression of matrix metalloproteinase-9 by prostaglandin E(2) in
peritoneal macrophage is associated with severity of endometriosis）」Am J Pathol. 167, 1061-9. (2005).
K. M. ZeitounおよびS.
E. Bulun. 「アロマターゼ：子宮内膜症の病態生理および治療ターゲットにおける鍵分子（Aromatase:
a key molecule in the pathophysiology of endometriosis and a therapeutic target）」Fertility and Sterility 72, 961-69 (1999).
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の化合物は、潜在的に有用な医薬品特性を有することがわかった。その潜在的な使用としては、その限りでないが、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）および月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、慢性骨盤痛症候群、思春期早発症、子宮頸部熟化、乳癌、結腸癌、家族性大腸ポリポーシス、結腸直腸腺腫、子宮体癌、前立腺癌、肺癌、睾丸癌、胃癌、黄斑変性症、炎症性および神経因性の疼痛状態、癌性疼痛の治療において有用となるはずのＥＰ２拮抗薬特性が挙げられる。
【００１６】
特に重要なのは、以下の疾患または障害、すなわち、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、慢性骨盤痛症候群である。
【００１７】
特に、本発明の化合物および誘導体は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）受容体２（ＥＰ２）拮抗薬としての活性を示し、ＥＰ２受容体拮抗作用が必要となる治療に有用となり得る。
【００１８】
より詳細には、本発明の化合物および誘導体は、その疼痛症状を含めた子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）の治療に有用となり得る。
【００１９】
本明細書では、用語「治療すること」および「治療する」は、症状を緩和し、一時的もしくは永久に原因を解消し、または症状の出現を予防もしくは緩徐化することを意味する。用語「治療」は、上述の適応症に関連する症状および障害の緩和、その原因の（一時的もしくは永久的な）解消、またはその予防を包含する。治療は、前処置でもよいし、症状発症時の治療でもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物
【００２１】
【化１】
および薬学的に許容できるその誘導体が提供される。
［式中、
Ｒ１は、Ｚ１から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｚ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルオキシを表し、
Ｘは、直接結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−を表し、
Ｙは、０または１を表し、
Ａｒは、Ｚ２から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよいフェニル環または５員含硫黄複素環を表し、
Ｚ２は、ハロ、（１個または複数のフルオロで置換されていてもよい）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ３、または−ＯＲ４を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルを表し、
Ｒ４は、（１個または複数のフルオロで置換されていてもよい）Ｃ１〜６アルキル、またはフェニル環を表す。］
【００２２】
好ましい実施形態では、式（Ｉ＊）の化合物
【００２３】
【化２】
および薬学的に許容できるその誘導体が提供される。
［式中、
Ｒ１は、Ｚ１から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｚ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルオキシを表し、
Ｘは、直接結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−を表し、
Ｙは、０または１を表し、
Ａｒは、Ｚ２から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよいフェニル環または５員含硫黄複素環を表し、
Ｚ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ペルフルオロＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ３、または−ＯＲ４を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルを表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、ペルフルオロＣ１〜６アルキル、またはフェニル環を表す。］
【００２４】
以下の実施形態が好ましい。
（ｉ）Ｘが直接結合または−ＮＨ−を表す、上述の式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物、
（ｉｉ）Ｘが直接結合を表す、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）の化合物、
（ｉｉｉ）Ｘが−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉｉ）の化合物、
（ｉｖ）Ｙが０を表す、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｉｉｉ）のいずれかの化合物、
（ｖ）Ｙが１を表す、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｉｉｉ）のいずれかの化合物、
（ｖｉ）Ｒ１が、Ｚ１から選択される１個の基で置換されている、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｖ）のいずれかの化合物、
（ｖｉｉ）Ｒ１が、Ｚ１から独立して選択される２個の基で置換されている、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｖ）のいずれかの化合物、
（ｖｉｉｉ）Ｚ１がハロを表すとき、ハロはＦまたはＣｌである、上記実施形態のいずれかによる化合物、
（ｉｘ）Ｚ１がＣ１〜６アルキルを表すとき、Ｃ１〜６アルキルはメチルまたはエチルである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｖｉｉｉ）のいずれかの化合物、
（ｘ）Ｚ１がＣ１〜６アルキルオキシを表すとき、Ｃ１〜６アルキルオキシはメトキシまたはエトキシである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｉｘ）の化合物、
（ｘｉ）Ｒ１が無置換である、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｖ）の化合物、
（ｘｉｉ）Ａｒが５員含硫黄複素環を表すとき、５員含硫黄複素環はチエニルである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｉ）の化合物、
（ｘｉｉｉ）Ａｒが、Ｚ２から選択される１個の基で置換されている、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｉｉ）の化合物、
（ｘｉｖ）Ａｒが、Ｚ２から独立して選択される２個の基で置換されている、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｉｉ）の化合物、
（ｘｖ）Ｚ２がハロを表すとき、ハロはＦまたはＣｌである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｉｖ）の化合物、
（ｘｖｉ）Ｚ２がＣ１〜６アルキルを表すとき、Ｃ１〜６アルキルはメチル、エチル、またはブチルである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｖ）の化合物、
（ｘｖｉｉ）Ｚ２が、１個または複数のフルオロで置換されているＣ１〜６アルキルを表すとき、そのＣ１〜６アルキルは３個のフルオロで置換されている、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｖｉ）の化合物、
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ２がＣ１〜６アルキルを表すとき、Ｃ１〜６アルキルはメチルである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｖｉｉ）の化合物、
（ｘｉｘ）Ｒ２がＣ３〜６シクロアルキルであるとき、Ｃ３〜６シクロアルキルはシクロプロピルである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｖｉｉｉ）の化合物、
（ｘｘ）Ｒ３がメチルを表す、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｉｘ）の化合物、
（ｘｘｉ）Ｒ４がＣ１〜６アルキルを表し、Ｃ１〜６アルキルがメチルまたはブチルである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｘ）の化合物、
（ｘｘｉｉ）Ｒ４が、１個または複数のフルオロで置換されているＣ１〜６アルキルを表すとき、そのＣ１〜６アルキルは２または３個のフルオロで置換されている、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｘｉ）の化合物、
（ｘｘｉｉｉ）Ａｒが無置換である、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）または上記実施形態（ｉ）から（ｘｉｉ）の化合物。
【００２５】
代替実施形態では、Ｒ１は、以下の実施例に関連する意味から選択される。
【００２６】
代替実施形態では、Ａｒは、以下の実施例に関連する意味から選択される。
【００２７】
好ましい群の化合物、塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒが、以下の実施例の化合物に関連する意味を有するものである。
【００２８】
より好ましい群の化合物は、以下の実施例の化合物および薬学的に許容できるその誘導体である。
【００２９】
上述の本発明の実施形態は、１つまたは複数の別の実施形態と合体させて、別の実施形態を提供することもできるが、そこでは、２つ以上の可変基が組合せの中でより詳細に規定される。たとえば、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒの可変基すべてにおいて、上述のより詳細な実施形態でこれらに割り当てられた定義がより限定されている別の実施形態は、本発明の範囲内である。上で記載し、規定したより詳細な実施形態のそのようなすべての組合せが本発明の範囲内である。
【００３０】
上の定義では、必要数の炭素原子を含んでいるアルキル基は、指摘する場合を除き、非分枝鎖でも分枝鎖でもよい。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。アルキルオキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、およびｔ−ブチルオキシが挙げられる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００３１】
薬学的に許容できる誘導体とは、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）の化合物、またはレシピエントに投与されると、（直接または間接的に）式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）の化合物になることのできる他の任意の化合物の、任意の薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を含める）、エステルもしくはアミド、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、またはそのようなエステルもしくはアミドの溶媒和物（水和物を含める）、または錯体、またはこれらの活性代謝産物もしくは残基を意味する。薬学的に許容できる誘導体は、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の塩、溶媒和物（水和物を含める）、エステル、およびアミドであることが好ましい。薬学的に許容できる誘導体は、塩および溶媒和物であることがより好ましい。
【００３２】
式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【００３３】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成するものである。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。
【００３４】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成するものである。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００３５】
酸および塩基の半塩、たとえば半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【００３６】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。
【００３７】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３通りの方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環状前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
【００３８】
３通りの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、析出する場合もあるので濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収することもできる。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々でよい。
【００３９】
実施例および調製例で言及するものを含めて、以下の経路は、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の合成方法を例示するものである。当業者ならば、本発明の化合物およびその中間体が、本明細書で詳述する方法以外の方法によって、たとえば、本明細書に記載の方法を、たとえば当業界で知られている方法によって適合させることにより生成できるはずであることはわかるであろう。合成、官能基の相互交換、保護基の使用などについての適切な手引書は、たとえば以下のものである。
ＲＣ Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．（１９８９年）；Ｊ．Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５年）；Ｓ Ｗａｒｒｅｎによる「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８年）；Ｓ Ｗａｒｒｅｎによる「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２年）；ＲＫ ＭａｃｋｉｅおよびＤＭ Ｓｍｉｔｈによる「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２年）；ＴＷ ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９年）；およびＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（１９９４年）、ならびにあるとすれば前記標準著作の最新版。
【００４０】
以下の一般合成法では、別段の指定がない限り、置換基Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｚ１、Ａｒ、Ｚ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物に関して上で規定したとおりである。
【００４１】
以下の経路は、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の合成方法を例示するものである。当業者ならば、他の方法も等しく実行可能となり得ることがわかるであろう。
【００４２】
実施例および調製例で言及するものを含めて、以下の経路は、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の合成方法を例示するものである。当業者ならば、本発明の化合物およびその中間体が、本明細書で詳述する方法以外の方法によって、たとえば、記載する方法を適合させることによって、または当業界で知られている方法によって生成できるはずであることはわかるであろう。合成、官能基の相互交換、保護基の使用などについての適切な手引書の例は、たとえば以下のものである。
ＲＣ Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．（１９８９年）；Ｊ．Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５年）；Ｓ Ｗａｒｒｅｎによる「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８年）；Ｓ Ｗａｒｒｅｎによる「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２年）；ＲＫ ＭａｃｋｉｅおよびＤＭ Ｓｍｉｔｈによる「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２年）；ＴＷ ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９年）；およびＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（１９９４年）、ならびにあるとすれば前記標準著作の最新版。
【００４３】
以下の経路は、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の合成方法を例示するものである。当業者ならば、他の方法も等しく実行可能となり得ることがわかるであろう。
【００４４】
スキーム１は、中間体（ＩＩＩ）を中間体（ＩＩ）でアルキル化することによる式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の調製を例示するものである。必要ならば、適切な塩基（炭酸カリウムなど）および／または付加剤（ヨウ化ナトリウムなど）、さらに（ＩＩ）のＬＧが適切な脱離基である場合には適切な溶媒を加えることができる。適切な脱離基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシラート、トシラートなどが挙げられる。
【００４５】
【化３】
【００４６】
使用することのできる典型的な条件は、式（ＩＩ）のアゼチジンおよび式（ＩＩＩ）のテトラゾール化合物を、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはトリエチルアミンと共に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはアセトニトリル中にて、６０℃から溶媒の還流温度までの温度で撹拌するものである。適切な代替法は、塩基に加えて付加剤（ヨウ化ナトリウムやヨウ化テトラブチルアンモニウム）を使用することである。上述の溶媒の代わりに任意の適切な高沸点溶媒を使用することができる。少なくとも１当量の中間体テトラゾール化合物（ＩＩＩ）および少なくとも１当量の塩基を使用すべきであり、所望ならば一方または両方の過剰量を使用することもできる。引き続いてのエステル加水分解は、アルキル化が起こった後、反応混合物に適切な塩基または水を加えてｉｎ ｓｉｔｕで行うことができる。この加水分解に適する塩基として、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００４７】
スキーム２は、式（ＩＶ）の保護された中間体（ＰＧは適切なＮ保護基である）から式（ＩＩ）のアゼチジン中間体を調製するのに使用する経路を例示するものである。（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年に記載されているように）適切などんな窒素保護基を使用してもよい。使用に適する一般的な窒素保護基（ＰＧ）としては、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）（ジクロロメタンや１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中にてトリフルオロ酢酸酸や塩化水素などの酸で処理することにより容易に除去される）およびベンジル（適切な触媒存在下での水素化によって、またはクロロギ酸１−クロロエチルでの処理によって容易に除去される）が挙げられる。
【００４８】
【化４】
【００４９】
式（ＩＶ）の化合物は、当業者によく知られている方法によって、たとえば、文献の先例および／または本明細書に記載の調製例に即して、またはそれらを常法に従って適合させて生成することができる。
【００５０】
式（Ｖ）の化合物は、Ｎ保護基（ＰＧ）を除去して生成することができる。たとえば、ＰＧがベンジル基である場合、適切な触媒存在下での水素化によって、またはクロロギ酸１−クロロエチルでの処理によって容易に除去することができる。Ｘが直接結合であるとき、式（Ｖ）の中間体化合物を、適切な（活性化した）酸（たとえば酸塩化物Ｒ１ＣＯＣｌまたは無水物（Ｒ１ＣＯ）２Ｏ）を用いるなどの標準のアシル化化学反応を使用してアシル化することによりＣ（Ｏ）ＸＲ１基を導入して、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。アシル化は、ジクロロメタン、１，２ジクロロエタン、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中にて、酸塩化物をトリエチルアミンなどの適切な塩基と共に使用して実施することが好ましい。酸塩化物Ｒ１ＣＯＣｌは、市販されており、または文献の先例を参照して当業者によく知られるところとなる。
【００５１】
Ｘが−ＮＨ−であるとき、式（Ｖ）の中間体を適切なイソシアナートＲ１ＮＣＯと反応させることによりＮＲ１基を導入して、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。尿素生成は、ジクロロメタン、１，２ジクロロエタン、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中にて、イソシアナートをトリエチルアミンなどの適切な塩基と共に使用して実施することが好ましい。イソシアナートＲ１ＮＣＯは、市販されており、または文献の先例を参照して当業者によく知られるところとなる。
【００５２】
Ｘが−Ｏ−であるとき、標準のカルバマート化学反応を使用してＯＲ１基を導入することができる。カルバマート生成は、ジクロロメタンや１，２ジクロロエタンなどの溶媒中にて、適切なクロロカルボナートＲ１Ｏ（ＣＯ）Ｃｌおよび式（Ｖ）の中間体を炭酸水素ナトリウムなどの適切な塩基と共に使用して実施することが好ましい。クロロカルボナートＲ１Ｏ（ＣＯ）Ｃｌは、市販されており、または文献の先例を参照して当業者によく知られるところとなる。式（ＩＩＩ）の試薬および中間体は、市販されており、または文献の先例および／もしくは本明細書に記載の調製例を参照して当業者によく知られるところとなる。
【００５３】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶の範囲の一連の固体状態で存在し得る。「非晶質」という用語は、材料が分子レベルで長範囲秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。通常、このような材料は、特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の性質を示しながらも、より正式には液体であると記述される。加熱すると、固体の性質から液体の性質への変化が起こるが、通常は二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。「結晶」という用語は、材料が、分子レベルで規則的な整った内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。このような材料も、十分に加熱すると液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相変化（「融点」）を特徴とする。
【００５４】
本発明の化合物はまた、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物と、薬学的に許容できる１個または複数の溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体について述べるのに使用する。「水和物」という用語は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００５５】
現在受け入れられている有機水和物の分類系統は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって、互いとの直接の接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子は格子チャネルの中に存在し、そこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００５６】
溶媒または水が堅固に結合しているとき、この錯体は、湿度に関係なく、明確な化学量論性を有することになる。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００５７】
本発明の範囲内には、薬物および少なくとも１種の他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する（塩および溶媒和物以外の）多構成要素の錯体も含まれる。この種類の錯体としては、クラスレート（薬物−宿主包接錯体）および共結晶が挙げられる。後者は通常、非共有結合性の相互作用によって結合し合った中性の分子成分の結晶性錯体であると定義されるが、中性分子と塩の錯体である場合もあるはずである。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶化によって、または成分を物理的に擦り合わせて調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、第１７巻、１８８９〜１８９６頁（２００４年）を参照されたい。多構成要素錯体の一般的な総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８頁（１９７５年８月）を参照されたい。
【００５８】
本発明の化合物は、適切な条件下に置かれたとき、中間状態で（中間相または液晶として）存在する場合もある。中間状態とは、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒などの第２の成分を加えた結果として起こる中間状態は「濃度転移型」であると記述される。濃度転移型の中間相を生成する潜在的可能性を有する化合物は、「両親媒性」であると記述され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）の極性頭部基を有する分子からなる。これ以上の情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）を参照されたい。
【００５９】
以下では、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶への言及を包含する。
【００６０】
指摘したように、いわゆる式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてもよい式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の特定の誘導体を、身体中または身体上に投与したとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換することができる。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。
【００６１】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物中に存在する適切な官能基を、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載のとおりに、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分と交換することにより生成できる。
【００６２】
本発明によるプロドラッグの一部の例として、以下のものが挙げられる。
（ｉ）式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルと交換されている化合物、および
（ｉｉ）式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、Ｒ≠Ｈである）を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物のアミノ官能基の場合により一方または両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルと交換されている化合物。
【００６３】
前述の例に従う置換基の別の例および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。
【００６４】
さらに、特定の式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
【００６５】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとｉｎ ｖｉｖｏで生成される化合物も含まれる。したがって、本発明の範囲内には、ｉｎ ｖｉｖｏで生成されるとき、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の代謝産物が想定される。
【００６６】
１個または複数の不斉炭素原子を含んでいる式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能な場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が存在し得る。互変異性は、たとえばイミノ、ケト、またはオキシム基を含んでいる式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。これは、単一化合物が複数種の異性を示す場合もあるということである。
【００６７】
本発明の範囲内には、複数種の異性を示す化合物を含めて、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにその１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性のあるもの、たとえば、ｄ−乳酸もしくはｌ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基の塩も含まれる。
【００６８】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離することができる。
【００６９】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【００７０】
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコール、または、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物が酸もしくは塩基の部分を含んでいる場合、１−フェニルエチルアミンや酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させることもできる。得られるジアステレオ異性体混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００７１】
本発明のキラルな化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０〜５０体積％、通常は２％〜２０％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることもできる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【００７２】
任意のラセミ体が結晶化するとき、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。最初のタイプは、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）であり、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均質な１形態の結晶が生じる。第２のタイプは、ラセミ混合物または集成体であり、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２形態の結晶が等モル量で生じる。
【００７３】
ラセミ混合物中に存在する結晶形は両方が同一の物理的性質を有するが、真のラセミ体と比べると異なる物理的性質を有する場合もある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４年）を参照されたい。
【００７４】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で大部分を占める原子質量または質量数と異なっている原子と交換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物を包含する。
【００７５】
本発明の化合物中に含めるのに適する同位体の例には、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００７６】
特定の同位体標識された式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることを考えると、この目的に特に有用である。
【００７７】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じる治療上の特定の利点、たとえば、生体内半減期の延長または投与必要量の減少がもたらされる場合もあり、したがって状況によっては好まれることもある。
【００７８】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）調査において有用となり得る。同位体標識された式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物は一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用しながら、以下で示す実施例および調製例に記載の方法と類似の方法によって調製することができる。
【００７９】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体によって置換されているもの、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでもよい溶媒和物が含まれる。
【００８０】
企図される適応症の処理に最も適する剤形および投与経路を選択するために、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物は、その（ｐＨ全域での）溶解性および溶液安定性、透過性などの生物薬剤学的な性質を評価すべきである。
【００８１】
医薬としての使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性または非晶質の製品として投与することができる。そうした本発明の化合物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって、たとえば固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。
【００８２】
本発明の化合物は、単独で、または他の１種または複数の本発明の化合物と組み合わせて、または他の１種または複数の薬物と組み合わせて（またはこれらの任意の組合せとして）投与することができる。
【００８３】
本発明の化合物は、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の別の態様では、ＥＰ２拮抗薬と１種または複数のＰＤＥＶ阻害剤とを含んでいる、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための複合製剤としての医薬品が提供される。
【００８４】
本発明の化合物と合わせるのに有用なＰＤＥＶ阻害剤としては、その限りでないが、以下のものが挙げられる。
（ｉ）好ましくは、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られている、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（たとえばＶｉａｇｒａ（登録商標）として販売されているシルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照されたい）；５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照されたい）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６を参照されたい）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照されたい）；３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られている、（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照されたい）；１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られている、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例８を参照されたい）；５−［２−ｉ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５を参照されたい）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６を参照されたい）；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４を参照されたい）；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２を参照されたい）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、ＩＣ−３５１、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、すなわち公開国際出願ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８および９５の化合物、ならびに実施例１、３、７および８の化合物；１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られている、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル、ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標））、すなわち公開国際出願ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７および３３６の化合物；公開国際出願ＷＯ９３／０７１２４の実施例１１の化合物（エーザイ）；Ｒｏｔｅｌｌａ Ｄ Ｐ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第４３巻、１２５７頁の化合物３および１４；４−（４−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン；Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル−２−ピロリジンプロパンアミド［「ＤＡ−８１５９」（ＷＯ００／２７８４８の実施例６８）］；７，８−ジヒドロ−８−オキソ−６−［２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリンおよび１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド；４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（ＴＡ−１７９０）；３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド（ＤＡ８１５９）、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩。
【００８５】
（ｉｉ）４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸一ナトリウム塩；（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；Ｉ−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．４５１６（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０５１（Ｂａｙｅｒ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０６４（協和発酵；ＷＯ９６／２６９４０を参照されたい）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０（エーザイ）；Ｂａｙ−３８−３０４５および３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）；ＦＲ２２９９３４およびＦＲ２２６８０７（フジサワ）；ならびにＳｃｈ−５１８６６。
【００８６】
ＰＤＥＶ阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ＤＡ−８１５９、および５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選択されることが好ましい。ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィルおよび薬学的に許容できるその塩であることが最も好ましい。クエン酸シルデナフィルが好ましい塩である。
【００８７】
本発明の化合物は、Ｖ１ａ拮抗薬と組み合わせて投与することもできる。したがって、本発明の別の態様では、ＥＰ２受容体拮抗薬と１種または複数のＶ１ａ拮抗薬とを含んでいる、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための複合製剤としての医薬品が提供される。
【００８８】
適切なバソプレッシンＶ１ａ受容体拮抗薬は、たとえば、ＷＯ２００４／３７８０９の実施例２６である（４−［４−ベンジル−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル）である。適切なバソプレッシンＶ１ａ受容体拮抗薬の別の例は、ＷＯ０４／０７４２９１の実施例５である８−クロロ−５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアゾ−ベンゾ［ｅ］アズレンまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である。
【００８９】
本発明と共に使用するバソプレッシンＶ１ａ受容体拮抗薬の別の例は、ＳＲ４９０４９（Ｒｅｌｃｏｖａｐｔａｎ）、アトシバン（Ｔｒａｃｔｏｃｉｌｅ（登録商標））、コニバプタン（ＹＭ−０８７）、ＶＰＡ−９８５、ＣＬ−３８５００４、Ｖａｓｏｔｏｃｉｎ、およびＯＰＣ２１２６８である。また、ＷＯ０１／５８８８０に記載されているＶ１ａ受容体拮抗薬も、本発明での使用に適する。
【００９０】
本発明の化合物は、エストロゲンレベルを低下させ、またはエストロゲン受容体に拮抗作用を示す薬剤と組み合わせて投与することもできる。したがって、本発明の別の態様では、プロゲステロン受容体拮抗薬と、エストロゲンレベルを低下させるかエストロゲン受容体に拮抗作用を示す１種または複数の薬剤とを含んでいる、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための複合製剤としての医薬品が提供される。
【００９１】
エストロゲンレベルを低下させる薬剤としては、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）作動薬、ＧｎＲＨ拮抗薬、およびエストロゲン合成阻害剤が挙げられる。エストロゲン受容体に拮抗作用を示す薬剤、すなわちエストロゲン受容体拮抗薬としては、抗エストロゲン薬が挙げられる。
【００９２】
本発明に適するＧｎＲＨ作動薬としては、リュープロレリン（Ｐｒｏｓｔａｐ−Ｗｙｅｔｈ）、ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ−Ｓｈｉｒｅ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ−Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、トリプトレリン（Ｄｅ−ｃａｐｅｐｔｙｌ−Ｉｐｓｅｎ）、ナファレリン（Ｓｙｎａｒｅｌ−Ｓｅａｒｌｅ）、デスロレリン（Ｓｏｍａｇａｒｄ−Ｓｈｉｒｅ）、およびヒストレリン／サプレリン（ｓｕｐｐｒｅｌｉｎ）（Ｏｒｔｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ／Ｓｈｉｒｅ）が挙げられる。
【００９３】
本発明に適するＧｎＲＨ拮抗薬としては、（アンタレリクスとしても知られている）テベレリクス、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ−Ｐｒａｅｃｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、セトロレリクス（Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ−ＡＳＴＡ Ｍｅｄｉｃａ）、およびガナレリクス（Ｏｒｇａｌｕｔｒａｎ−Ｏｒｇａｎｏｎ）が挙げられる。
【００９４】
本発明に適する抗エストロゲン薬としては、タモキシフェン、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、イドキシフェン（Ｃｏｏｍｂｅｓら（１９９５年）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．第５５巻、１０７０〜１０７４頁を参照されたい）、ラロキシフェン、またはＥＭ−６５２（Ｌａｂｒｉｅ，Ｆら（２００１年）、Ｊ ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、第７９巻、２１３頁）が挙げられる。
【００９５】
本発明に適するエストロゲン合成阻害剤としては、アロマターゼ阻害剤が挙げられる。アロマターゼ阻害剤の例には、フォルメスタン（４−ＯＨアンドロステンジオン）、エキセメスタン、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、およびレトロキソール（ｌｅｔｒｏｘｏｌｅ）が含まれる。
【００９６】
本発明の化合物は、α２δリガンドと組み合わせて投与することもできる。したがって、本発明の別の態様では、プロゲステロン受容体拮抗薬と１種または複数のα２δリガンドとを含んでいる、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための複合製剤としての医薬品が提供される。
【００９７】
本発明で使用するα２δリガンドの例は、以下の特許文献で全般にまたは詳細に開示されている化合物または薬学的に許容できるその塩、すなわちＵＳ４０２４１７５、特にギャバペンチン、ＥＰ６４１３３０、特にプレガバリン、ＵＳ５５６３１７５、ＷＯ−Ａ−９７／３３８５８、ＷＯ−Ａ−９７／３３８５９、ＷＯ−Ａ−９９／３１０５７、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７４、ＷＯ−Ａ−９７／２９１０１、ＷＯ−Ａ−０２／０８５８３９、特に［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７５、特に３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンおよびＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、ＷＯ−Ａ−９９／２１８２４、特に（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、ＷＯ−Ａ−０１／９００５２、ＷＯ−Ａ−０１／２８９７８、特に（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、ＥＰ０６４１３３０、ＷＯ−Ａ−９８／１７６２７、ＷＯ−Ａ−００／７６９５８、特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、ＷＯ−Ａ−０３／０８２８０７、特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、ＷＯ−Ａ−２００４／０３９３６７、特に（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、ＥＰ１１７８０３４、ＥＰ１２０１２４０、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７４、ＷＯ−Ａ−０３／０００６４２、ＷＯ−Ａ−０２／２２５６８、ＷＯ−Ａ−０２／３０８７１、ＷＯ−Ａ−０２／３０８８１ ＷＯ−Ａ−０２／１００３９２、ＷＯ−Ａ−０２／１００３４７、ＷＯ−Ａ−０２／４２４１４、ＷＯ−Ａ−０２／３２７３６、およびＷＯ−Ａ−０２／２８８８１であり、これらすべてを参照により本明細書に援用する。
【００９８】
本発明の組合せで使用する好ましいα２δリガンドとしては、ギャバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、またはこれらの薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【００９９】
本発明の組合せで使用する別の好ましいα２δリガンドは、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルノナン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩である。
【０１００】
本発明の組合せで使用する特に好ましいα２δリガンドは、ギャバペンチン、プレガバリン、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択される。
【０１０１】
本発明の化合物は、オキシトシン受容体拮抗薬と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の別の態様では、プロゲステロン受容体拮抗薬と１種または複数のオキシトシン拮抗薬とを含んでいる、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための複合製剤としての医薬品が提供される。
【０１０２】
本発明に適するオキシトシン受容体拮抗薬の例は、アトシバン（Ｆｅｒｒｉｎｇ ＡＢ）、バルシバン（ｂａｒｕｓｉｂａｎ）（Ｆｅｒｒｉｎｇ ＡＢ）、ＴＴ−２３５（Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、およびＡＳ−６０２３０５（Ｓｅｒｏｎｏ ＳＡ）である。
【０１０３】
上述の公開特許出願の内容、特に、治療活性のある請求項の化合物の一般式およびその中で例示される化合物は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１０４】
本発明の化合物は、以下のいずれか１種または複数と組み合わせて投与することもできる。
（ｉ）アロマターゼ阻害剤、
（ｉｉ）核内ホルモン受容体モジュレーター、
（ｉｉｉ）血管形成阻害剤、
（ｉｖ）ＶＥＧＦ阻害剤、
（ｖ）キナーゼ阻害剤、
（ｖｉ）タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
（ｖｉｉ）プロスタノイド受容体拮抗薬、
（ｖｉｉｉ）プロスタグランジン合成酵素阻害剤、
（ｉｘ）バイオフラボノイド、
（ｘ）アルキル化剤、
（ｘｉ）微小管モジュレーター、たとえば微小管安定剤、
（ｘｉｉ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、
（ｘｉｉｉ）プロテアーゼ阻害剤、
（ｘｉｖ）ケモカイン受容体拮抗薬、または
（ｘｖ）神経内分泌受容体モジュレーター。
【０１０５】
したがって、本発明の別の態様では、プロゲステロン受容体拮抗薬と、以下のいずれか１種または複数の薬剤とを含んでいる、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための複合製剤としての医薬品が提供される。
（ｉ）アロマターゼ阻害剤、
（ｉｉ）核内ホルモン受容体モジュレーター、
（ｉｉｉ）血管形成阻害剤、
（ｉｖ）ＶＥＧＦ阻害剤、
（ｖ）キナーゼ阻害剤、
（ｖｉ）タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
（ｖｉｉ）プロスタノイド受容体拮抗薬、
（ｖｉｉｉ）プロスタグランジン合成酵素阻害剤、
（ｉｘ）バイオフラボノイド、
（ｘ）アルキル化剤、
（ｘｉ）微小管モジュレーター、たとえば微小管安定剤、
（ｘｉｉ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、
（ｘｉｉｉ）プロテアーゼ阻害剤、
（ｘｉｖ）ケモカイン受容体拮抗薬、または
（ｘｖ）神経内分泌受容体モジュレーター。
【０１０６】
一般に、本発明の化合物は、薬学的に許容できる１種または複数の賦形剤と合同で製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の種類などの要素に応じて決まることになる。
【０１０７】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には直ちに明白となろう。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見ることができる。
【０１０８】
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むこと、および／または化合物が口から直接血流に入る頬側、舌側、または舌下投与を含むものでよい。
【０１０９】
経口投与に適する製剤としては、固体、半固体、および液体の系、たとえば、錠剤；多粒子もしくはナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟もしくは硬カプセル剤；ロゼンジ（液体充填型を含める）；咀嚼剤；ゲル；急速分散型剤形；フィルム；膣坐剤；スプレー；および頬側／粘膜付着性パッチが挙げられる。
【０１１０】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。そのような製剤は、（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）軟もしくは硬カプセル剤中に充填剤として使用することもでき、通常は、担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。
【０１１１】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６頁（２００１年）に記載のものなどの、急速溶解急速崩壊型剤形にして使用することもできる。
【０１１２】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。薬物に加え、錠剤は一般に崩壊剤も含有する。崩壊剤の例としては、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めることになる。
【０１１３】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するのに使用される。適切な結合剤としては、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有してよい。
【０１１４】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤を場合により含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【０１１５】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの潤滑剤を含有する。潤滑剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１１６】
考えられる他の成分として、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【０１１７】
好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含有する。
【０１１８】
錠剤ブレンドを直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたは少量ずつのブレンドを、湿式、乾式、または溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形の処理にかけた後、打錠することもできる。最終製剤は、１または複数の層を含み、コーティングされていても、またはコーティングされていなくてもよく、カプセル封入されていてもよい。
【０１１９】
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」第１巻（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９８０年）で論述されている。
【０１２０】
摂取可能な経口フィルムは通常、急速溶解性でも粘膜付着性でもよい、水溶性または水膨張性の可撓性薄膜剤形であり、通常は、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、ならびに溶媒を含む。製剤の一部の構成成分が複数の機能を果たす場合もある。
【０１２１】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されるものでよく、通常は、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的な例では３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１２２】
考えられる他の成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤および香味剤、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、（油を含めた）共溶媒、エモリエント、増量剤、消泡剤、界面活性剤、および矯味剤が挙げられる。
【０１２３】
本発明によるフィルムは通常、可剥性の支持担体または紙上にコーティングされた水溶性薄膜を蒸発乾燥して調製する。これは、乾燥オーブンまたは乾燥トンネル、通常は複合塗工乾燥機で、または凍結乾燥もしくは減圧によって行うことができる。
【０１２４】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１２５】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液、浸透性粒子、被覆粒子などの適切な他の放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ」第２５巻（２）、１〜１４頁（２００１年）で見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１２６】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置として、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１２７】
非経口製剤は通常、塩、炭水化物などの賦形剤および（好ましくはｐＨ３〜９にするための）緩衝剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に使用する乾燥形態としてより適切に製剤することもできる。
【０１２８】
たとえば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して、容易に実現することができる。
【０１２９】
非経口溶液の調製で使用する式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術を使用して向上させることもできる。
【０１３０】
非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。すなわち、本発明の化合物は、懸濁液として、または活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、もしくは揺変性液体として製剤することもできる。そのような製剤の例としては、薬物でコートしたステント、ならびに薬物を内包したｄｌ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む半固体および懸濁液が挙げられる。
【０１３１】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚上（内）に、または経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を組み込んでもよい。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第８８巻（１０）、９５５〜９５８頁（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１３２】
他の局所投与手段としては、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、ならびに微細針または無針（たとえばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。
【０１３３】
局所投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物は、通常、（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、または点鼻薬として、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１３５】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または有効成分を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の薬品を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液と、溶媒としての噴射剤と、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの随意選択の界面活性剤とを含有する。
【０１３６】
薬物製品は、乾燥粉末または懸濁液製剤にして使用する前に、吸入による送達に適するサイズ（通常は５ミクロン未満）に微粒子化する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１３７】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤と、ｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤とからなる粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは無水でも一水和物の形でもよく、後者であることが好ましい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
【０１３８】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動体積は、１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒として、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３９】
適切な香味剤、たとえばメントールやｌ−メントール、または甘味剤、たとえばサッカリンやサッカリンナトリウムを、吸入投与／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に加えてもよい。
【０１４０】
吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１４１】
本発明の化合物は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で、直腸投与または経膣投与することもできる。カカオ脂が旧来の坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【０１４２】
直腸／経膣投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１４３】
本発明の化合物は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子物質と組み合わせることもできる。
【０１４４】
たとえば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路に一般に有用であることがわかっている。包接錯体および非包接錯体のどちらを使用することもできる。薬物との直接の錯形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。こうした目的のために最も一般的に使用されるのは、α、β、およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
【０１４５】
たとえば、特定の疾患または状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。
【０１４６】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、または分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤やカプセル剤などの包装に使用されるよく知られたブリスターパックである。
【０１４７】
本発明のキットは、たとえば経口と非経口の異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供してもよい。
【０１４８】
ヒト患者への投与については、本発明の化合物の合計１日量は通常、当然のことながら投与方式に応じて、１ｍｇ超〜１０００ｍｇの範囲である。たとえば、経口投与では１ｍｇ超〜１０００ｍｇの合計１日量が必要となる場合もあるが、静脈内の用量では１ｍｇ超〜５００ｍｇしか必要とならない場合もある。合計１日量は、１回で、または数回に分けて投与することができ、医師の裁量で、本明細書で示す典型的な範囲の範囲外になる場合もある。
【０１４９】
こうした投与量は、体重が約６０ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づく。医師は、小児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を容易に決定することができよう。
【０１５０】
本発明の式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物は、様々な疾患状態の治療においてＥＰ２拮抗薬として有用である。前記ＥＰ２拮抗薬は、Ｋｉとして示すＥＰ２受容体での機能的効力が、約２０００ｎＭ未満であることが好ましく、より好ましくは１０００ｎＭ未満、さらにより好ましくは約５００ｎＭ未満、さらにより好ましくは約１００ｎＭ未満、さらにより好ましくは約５０ｎＭ未満であり、ＥＰ２機能的効力の前記Ｋｉの測定は、以下のプロトコル１を使用して実施することができる。このアッセイを使用すると、本発明による化合物は、Ｋｉとして示すＥＰ２受容体での機能的効力が２０００ｎＭ未満となる。
【０１５１】
本明細書では、好ましい化合物は、ＥＰ２受容体での機能的効力が、本明細書で以前に規定したとおりであり、ＤＰ１に優先してＥＰ２に選択的である。前記ＥＰ２拮抗薬は、ＤＰ１に優先してＥＰ２に対して選択性を有することが好ましく、前記ＥＰ２受容体拮抗薬は、ＥＰ２受容体に対して、ＤＰ１受容体と比べて少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約２０倍、より好ましくは少なくとも約３０倍、さらにより好ましくは少なくとも約１００倍、さらにより好ましくは少なくとも約３００倍、さらにまたより好ましくは少なくとも約５００倍、特に少なくとも約１０００倍選択的に機能し、前記の相対的な選択性評価は、本明細書に記載のアッセイを使用して実施することのできるＤＰ１およびＥＰ２機能的効力の測定に基づく。ＤＰ１活性は、以下のプロトコル２を使用して測定する。
【０１５２】
前記ＥＰ２拮抗薬は、ＥＰ４に優先してＥＰ２に対して選択性を有することが好ましく、前記ＥＰ２受容体拮抗薬は、ＥＰ２受容体に対して、ＥＰ４受容体と比べて少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約３０倍、より好ましくは少なくとも約１００倍、さらにより好ましくは少なくとも約３００倍、さらにまたより好ましくは少なくとも約５００倍、特に少なくとも約１０００倍選択的に機能し、前記の相対的選択性評価は、本明細書に記載のアッセイを使用して実施することのできるＥＰ４およびＥＰ２機能的効力の測定に基づく。ＥＰ４活性は、以下のプロトコル３を使用して測定する。
【０１５３】
最も好ましいＥＰ２拮抗薬は、ＤＰ１およびＥＰ４に優先してＥＰ２に対して選択性を有するものであり、前記ＥＰ２受容体拮抗薬は、ＥＰ２受容体に対して、ＤＰ１およびＥＰ４受容体と比べて少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約３０倍、より好ましくは少なくとも約１００倍、さらにより好ましくは少なくとも約３００倍、さらにまたより好ましくは少なくとも約１０００倍選択的に機能する。
【０１５４】
本発明の化合物は、以下で述べるスクリーンで試験することができる。
【０１５５】
１．０ ＣＨＯ細胞における化合物の組換え型ヒトプロスタグランジンＥ２受容体に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ拮抗効力（ＩＣ５０）の測定
プロスタグランジンＥ２（ＥＰ−２）受容体は、Ｇｓ共役型であり、ＰＧＥ２によるこの受容体への作動作用によって、セカンドメッセンジャーシグナル伝達分子であるアデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）を合成する細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素が活性化される。組換え型ヒトＥＰ−２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、ＥＣ５０値にほぼ等しいＰＧＥ２（５ｎＭ）で刺激して、最大ｃＡＭＰシグナルを得る。刺激した組換え型ＥＰ−２細胞を潜在的な拮抗化合物で処理した後のｃＡＭＰレベルの低下を測定し、効力（ＩＣ５０）を以下のように算出した。
【０１５６】
標準の分子生物学の方法を使用して、ヒトプロスタグランジンＥ２をコードしている全長ｃＤＮＡが安定して形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系を樹立した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に４ｍＭで溶解させた。試験化合物の１１段階の半対数単位連続漸増希釈物をＤＭＳＯ中に調製し、次いでリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）と０．０５％プルロニックＦ−１２７界面活性剤とからなる緩衝液で４０倍に希釈した。新たに培養した集密度８０〜９０％の細胞を回収し、９０％の増殖培地／１０％のＤＭＳＯに再懸濁した。平型フリーザーを使用して細胞を凍結させ、クライオバイアルに入った凍結した等分試料として液体窒素中で実験日まで保存した。１バイアルの細胞を３７℃の水浴で２分間かけて解凍し、次いで１０ｍｌのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に移した。次いで細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ペレットを１００００００細胞／ｍｌでＤＭＥＭに再懸濁した。５０００個の細胞（５μｌ）を３８４ウェルアッセイプレート中の５μｌの化合物連続希釈物に加え、３７℃で３０分間プレインキュベートした。５μｌの作動薬（ＰＢＳ中１５ｎＭのＰＧＥ２で５ｎＭのＦＡＣを得る）を加え、プレートを３７℃で９０分間さらにインキュベートした。次いで、英国ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからＤｉｓｃｏｖｅｒｘ ｃＡＭＰ ＩＩキットとしてキットの形で購入したβ−ガラクトシダーゼ酵素断片相補性法を使用して、各ウェルの相対ｃＡＭＰ濃度を測定した。各アッセイウェルからの発光の読みを、最大の効果が得られることが実証されている３０μＭのＳ−５７５１（シオノギ、たとえば米国特許第６６９３２０３号を参照されたい）に相当する最大対照ウェルに対するパーセント効果に変換した。シグモイド曲線を、ｌｏｇ１０阻害剤濃度対パーセント効果のプロットに適合させた。ＩＣ５０推定値を、シグモイド用量反応曲線の下上の漸近線の中間点の効果を与える試験化合物の濃度として決定した。各実験に標準物質としての文献化合物のＩＣ５０測定を含めて、アッセイの一貫性を追跡し、異なる実験で得られる値間の公正な比較を可能にした。ＰＧＥ２のＥＣ５０をこのアッセイにおけるリガンド濃度と組み合わせて用い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用して拮抗薬用量反応のＫｉ値を求める。したがって、この拮抗薬プレートと同じインキュベートを使用して、作動薬用量反応曲線を各実験について作成する。
【０１５７】
２．０ ＣＨＯ細胞における化合物の組換え型ヒトプロスタグランジンＤ１受容体に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ拮抗効力（ＩＣ５０）の測定
プロスタグランジンＤ１（ＤＰ−１）受容体はＧｓ結合型であり、ＰＧＥ２によるこの受容体への作動作用によって、セカンドメッセンジャーシグナル伝達分子であるアデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）を合成する細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素が活性化される。組換え型ヒトＤＰ−１受容体を発現するＣＨＯ細胞をＥＣ７０値にほぼ等しいＢＷ２４５Ｃ（１０ｎＭ）で刺激して、最大ｃＡＭＰシグナルを得る。刺激した組換え型ＤＰ−１細胞を潜在的な拮抗化合物で処理した後のｃＡＭＰレベルの低下を測定し、効力（ＩＣ５０）を以下のように算出した。
【０１５８】
標準の分子生物学の方法を使用して、ヒトプロスタグランジンＤ１をコードしている全長ｃＤＮＡが安定して形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系を樹立した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に４ｍＭで溶解させた。試験化合物の１１段階の半対数単位連続漸増希釈物をＤＭＳＯ中に調製し、次いでリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）と０．０５％のプルロニックＦ−１２７界面活性剤とからなる緩衝液で４０倍に希釈した。新たに培養した集密度８０〜９０％の細胞を回収し、９０％の増殖培地／１０％のＤＭＳＯに再懸濁した。平型フリーザーを使用して細胞を凍結させ、クライオバイアルに入った凍結した等分試料として液体窒素中で実験日まで保存した。１バイアルの細胞を３７℃の水浴で２分間かけて解凍し、次いで１０ｍｌのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に移した。次いで細胞を５分間１０００ｇで遠心分離し、ペレットをＤＭＥＭに１００００００細胞／ｍｌで再懸濁した。５０００個の細胞（５μｌ）を３８４ウェルアッセイプレート中の５μｌの化合物連続希釈物に加え、３７℃で３０分間プレインキュベートした。５μｌの作動薬（３０ｎＭのＰＢＳ中ＢＷ２４５Ｃで１０ｎＭのＦＡＣを得る）を加え、プレートを３７℃で９０分間さらにインキュベートした。次いで、英国ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからＤｉｓｃｏｖｅｒｘ ｃＡＭＰ ＩＩキットとしてキットの形で購入したβ−ガラクトシダーゼ酵素断片相補性法を使用して、各ウェルの相対ｃＡＭＰ濃度を測定した。各アッセイウェルからの発光の読みを、最大の効果が得られることが実証されている３０μＭのＳ−５７５１に相当する最大対照ウェルに対するパーセント効果に変換した。シグモイド曲線を、ｌｏｇ１０阻害剤濃度対パーセント効果のプロットに適合させた。ＩＣ５０推定値を、シグモイドの用量反応曲線の上下の漸近線の中間点の効果を与える試験化合物の濃度として決定した。各実験に標準物質としての文献化合物のＩＣ５０測定を含めて、アッセイの一貫性を追跡し、異なる実験で得られる値間の公正な比較を可能にした。ＢＷ２４５ＣのＥＣ７０をこのアッセイにおけるリガンド濃度と組み合わせて用い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用して拮抗薬用量反応のＫｉ値を求める。したがって、拮抗薬プレートと同じインキュベートを使用して、各実験について作動薬用量反応曲線を作成する。
【０１５９】
３．０ ＣＨＯ細胞における化合物の組換え型ヒトプロスタグランジンＥ４受容体に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ拮抗効力（ＩＣ５０）の測定
プロスタグランジンＥ４（ＥＰ−４）受容体はＧｓ結合型であり、ＰＧＥ２によるこの受容体への作動作用によって、セカンドメッセンジャーシグナル伝達分子であるアデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）を合成する細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素が活性化される。組換え型ヒトＥＰ−４受容体を発現するＣＨＯ細胞をＥＣ５０値にほぼ等しいＰＧＥ２（６ｎＭ）で刺激して、最大ｃＡＭＰシグナルを得る。刺激した組換え型ＤＰ−２細胞を潜在的な拮抗化合物で処理した後のｃＡＭＰレベルの低下を測定し、効力（ＩＣ５０）を以下のように算出した。
【０１６０】
標準の分子生物学の方法を使用して、ヒトプロスタグランジンＥ４をコードしている全長ｃＤＮＡが安定して形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系を樹立した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に４ｍＭで溶解させた。試験化合物の１１段階の半対数単位連続漸増希釈物をＤＭＳＯ中に調製し、次いでリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）と０．０５％のプルロニックＦ−１２７界面活性剤とからなる緩衝液で４０倍に希釈した。新たに培養した集密度８０〜９０％の細胞を回収し、９０％の増殖培地／１０％のＤＭＳＯに再懸濁した。平型フリーザーを使用して細胞を凍結させ、クライオバイアルに入った凍結した等分試料として液体窒素中で実験日まで保存した。１バイアルの細胞を３７℃の水浴で２分間かけて解凍し、次いで１０ｍｌのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に移した。次いで細胞を５分間１０００ｇで遠心分離し、ペレットをＤＭＥＭに１００００００細胞／ｍｌで再懸濁した。５０００個の細胞（５μｌ）を３８４ウェルアッセイプレート中の５μｌの化合物連続希釈物に加え、３７℃で３０分間プレインキュベートした。５μｌの作動薬（６ｎＭのＰＢＳ中ＰＧＥ２で２ｎＭのＦＡＣを得る）を加え、プレートを３７℃で９０分間さらにインキュベートした。次いで、英国ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからＤｉｓｃｏｖｅｒｘ ｃＡＭＰ ＩＩキットとしてキットの形で購入したβ−ガラクトシダーゼ酵素断片相補性法を使用して、各ウェルの相対ｃＡＭＰ濃度を測定した。各アッセイウェルからの発光の読みを、最大の効果が得られることが実証されている３０μＭの４−｛（Ｓ）−１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−安息香酸（ＷＯ２００５１０５７３３）に相当する最大対照ウェルに対するパーセント効果に変換した。シグモイド曲線を、ｌｏｇ１０阻害剤濃度対パーセント効果のプロットに適合させた。ＩＣ５０推定値を、シグモイドの用量反応曲線の上下の漸近線の中間点の効果を与える試験化合物の濃度として決定した。各実験に標準物質としての文献化合物のＩＣ５０測定を含めて、アッセイの一貫性を追跡し、異なる実験で得られる値間の公正な比較を可能にした。ＰＧＥ２のＥＣ５０をこのアッセイにおけるリガンド濃度と組み合わせて用い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用して拮抗薬用量反応のＫｉ値を求める。したがって、拮抗薬プレートと同じインキュベートを使用して、各実験について作動薬用量反応曲線を作成する。
【０１６１】
【表１−１】
【０１６２】
【表１−２】
【０１６３】
本発明は、式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物のすべての多形体およびその晶癖を包含する。
【０１６４】
本発明の化合物は、従来技術の化合物よりも、強力であり、作用の持続時間が長く、広い範囲の活性を有し、安定であり、副作用が少ないもしくは選択的であり、またはより有用な他の性質をもつという利点を有するといえる。
【０１６５】
したがって、本発明は、以下のものを提供する。
（ｉ）式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体、
（ｉｉ）式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体の調製方法、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体と共に、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬製剤、
（ｉｖ）医薬として使用するための、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体もしくは組成物、
（ｖ）子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、慢性骨盤痛症候群を治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体もしくは組成物の使用、
（ｖｉ）疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、（ｖ）にあるような使用、
（ｖｉｉ）子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、慢性骨盤痛症候群を治療するための哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉ＊）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体もしくは組成物で治療することを含む方法、
（ｖｉｉｉ）疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、（ｖｉｉ）にあるような方法、
（ｘｉ）本明細書に記載するような新規な中間体、
（ｘ）本明細書に記載するような組合せ。
【０１６６】
本発明の他の態様は、特許請求の範囲から明らかとなろう。
【０１６７】
以下の調製例および実施例は本発明を例示するものであり、いかなる点でも本発明を限定しない。出発材料はすべて、市販品として入手でき、または文献に記載されている。温度はすべて℃とする。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）を使用して実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）で実施した。「Ｒｆ」は、ＴＬＣプレート上で化合物が移動した距離を溶媒の先頭が移動した距離で割ったものを表す。融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ ＭＰＤ３５０装置を使用して決定し、補正していない。ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ−Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を使用して実施した。質量分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ単収束四極子型エレクトロスプレー質量分析計またはＦｉｎｎｉｇａｎ ａＱａ ＡＰＣＩ質量分析計を使用して実施した。
【０１６８】
化合物をより前の調製例または実施例について記載した方法で調製したことを述べる場合、当業者ならば、反応時間、試薬の当量数、および反応温度がそれぞれの特定の反応向けに変更されている場合もあること、また異なる後処理もしくは精製条件を用いることがやはり必要または望ましい場合もあることがわかるであろう。
【０１６９】
本発明を以下の非限定的な実施例によって例示するが、実施例では、以下の略語および定義を使用する。
ＡＰＣＩ 大気圧化学イオン化質量スペクトル
ｂｒ ブロード
δ 化学シフト
ｄ 二重線
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＳ エレクトロスプレーイオン化
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＬＲＭＳ 低分解能質量スペクトル
ｍ 多重線
Ｍｅ メチル
ｍ／ｚ 質量スペクトルピーク
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｑ 四重線
ＲＭ 反応混合物
Ｒｔ 保持時間
ｓ 一重線
ＳＭ 出発材料
ｓｏｌｎ． 溶液
ｔ 三重線
ｔｌｃ 薄層クロマトグラフィー
【０１７０】
疑義を避けるために、本明細書で使用する命名された化合物は、ＡＣＤ Ｌａｂｓ Ｎａｍｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ７．１１（商標）を使用して命名した。
【０１７１】
化合物をＨＰＬＣによって精製する場合、使用する方法は以下に示す２通りである。
【０１７２】
【表２】
【０１７３】
調製例１：Ｎ−ベンジル−３−クロロ−２，２−ビス（クロロメチル）プロパンアミド
【０１７４】
【化５】
３−クロロ−２，２−ジクロロメチルプロピオン酸（４８．４ｇ、２３６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２４０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２０．５ｍＬ、２８３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で１７時間撹拌し、その後これを減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと共沸させて、酸塩化物をクリーム色の固体として得た。
【０１７５】
酸塩化物（５２．５ｇ、２３４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４９．０ｍＬ、３５２．０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２８．１ｍＬ、２５８．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、その後これを減圧下で部分的に濃縮し、次いで、濾過して集めた固体をトルエン（１００ｍＬ）、次いで水（５００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を白色固体５７．４ｇとして収率８３．１％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 3.92 (s, 6H), 4.52 (d,
2H), 6.20 (s, 1H), 7.33 (m, 5H); LRMS APCI m/z 294 [MH]+
【０１７６】
調製例２：１−ベンジル−３，３−ビス（クロロメチル）アゼチジン−２−オン
【０１７７】
【化６】
調製例１に記載の化合物（５７．４ｇ、１９５．０ｍｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（１２．６ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２３０ｍＬ）に混ぜた混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ、５８．５ｍＬ、５８５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（５００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）とに分配した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し直し、有機抽出物を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を有色の油状物５０．５ｇとして収率１００％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 3.24 (s, 2H), 3.84 (s,
4H), 4.42 (s, 2H), 7.35 (m, 5H); LRMS APCI m/z 258 [MH]+
【０１７８】
調製例３：エチル１−ベンジル−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩
【０１７９】
【化７】
調製例２に記載の化合物（５０．４ｇ、１９５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％、６６．３ｍＬ、２０５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を還流温度で２０時間撹拌し、水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（３００ｍＬ）とに分配した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し直し、次いで、有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。油状物のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、２５０ｍＬ）で処理し、得られるゴム質の沈殿を酢酸エチルで処理して、表題化合物を白色固体４３．５ｇとして収率７３．２％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ: 1.32 (t, 3H), 4.11 (s,
2H), 4.31 (m, 4H), 4.47 (m, 4H), 7.51 (m, 5H); LRMS APCI m/z 268 [MH]+
【０１８０】
調製例４：エチル３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩
【０１８１】
【化８】
調製例３に記載の化合物（５７．０ｇ、１８７．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（炭素上２０％、５．７ｇ）を加え、３時間かけて水素化した（３０ｐｓｉ、６０℃）。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）で濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で摩砕すると、表題化合物が固体３８．５ｇとして収率９６．０％で得られた。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (t, 3H), 4.05 (d,
2H), 4.19 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.30 (q, 2H); LRMS APCI m/z 178 [MH]+
【０１８２】
調製例５：エチル３−（クロロメチル）−１−（４−フルオロベンゾイル）アゼチジン−３−カルボキシラート
【０１８３】
【化９】
調製例４に記載の化合物（３７．７ｇ、１７６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、塩化４−フルオロベンゾイル（２７．９ｇ、１７６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３．９ｍＬ、３８０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その後ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。次いでこれを減圧下で濃縮して、表題化合物を赤色の油状物５２．７ｇとして収率９９．８％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 1.31 (t, 3H), 3.92 (m,
2H), 4.19 (m, 2H), 4.28 (q, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.67
(m, 2H)
【０１８４】
調製例６：エチル１−ベンゾイル−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
【０１８５】
【化１０】
表題化合物は、調製例５の方法に従って調製して、所望の化合物を透明な油状物として収率６４％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (t, 3H), 3.92 (m,
1H), 4.00 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.50 (q, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.64 (d, 1H),
7.40-7.54 (m, 3H), 7.65 (d, 2H); LRMS APCI m/z 282 [MH]+
【０１８６】
調製例７：エチル１−（４−クロロベンゾイル）−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
【０１８７】
【化１１】
表題化合物は、調製例５の方法に従って調製して、所望の化合物を透明な油状物として収率７６％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (t, 3H), 3.85-4.05
(m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.50 (q, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 7.41(d, 2H), 7.60
(d, 2H); LRMS APCI m/z 316 [MH]+
【０１８８】
調製例８：エチル３−（クロロメチル）−１−（４−エトキシベンゾイル）アゼチジン−３−カルボキシラート
【０１８９】
【化１２】
表題化合物は、調製例５について記載した方法に従って調製して、所望の化合物を褐色の油状物として定量的収率で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (t, 3H), 1.43 (t,
3H), 3.84 - 4.24 (m, 6H), 4.27 (q, 2H), 4.40 (br s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 6.92
(d, 2H), 7.62 (d, 2H); LRMS APCI m/z 326 [MH]+
【０１９０】
調製例９：エチル３−（クロロメチル）−１−｛［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−３−カルボキシラート
【０１９１】
【化１３】
調製例４に記載の化合物（２００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２６μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で１，２−ジクロロ−３−イソシアナトベンゼン（１０２μＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した後、水（２０ｍＬ）を加えた。この希薄な（ｓｌｉｇｈｔ）懸濁液を濾過し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）でさらに抽出し、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、透明な油状物を得た。この油状物を、ヘプタン／酢酸エチル、９０：１０〜３０：７０を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物２１０ｍｇとして収率７４％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ:1.34 (t, 3H), 4.00 (s,
2H), 4.05 (d, 2H), 4.31 (q, 2H), 4.41 (d, 2H), 6.70 (bs, 1H), 7.14-7.22 (m,
2H), 8.20 (m, 1H); LRMS ES m/z 365, 367 [MH]+
【実施例】
【０１９２】
（実施例１）
１−ベンゾイル−３−［（５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【０１９３】
【化１４】
エチル１−ベンゾイル−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）（調製例６を参照のこと）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、ＮａＩ（４３ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（８３ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、次いでＣｓ２ＣＯ３（４６３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁液を９０℃で終夜撹拌した。１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（６．８μＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、およびメタノール（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌して、加水分解を完了した。得られる溶液を、２Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を使用して酸性化し、次いで減圧下での濃縮によって溶媒体積を減らして、オフホワイトの懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し、乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として収率４５％（４７ｍｇ）で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.30 (m, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.64
(d, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.43-7.63 (m, 8H), 8.02 (m, 2H); LRMS ES m/z 364 [MH]+
【０１９４】
実施例２〜４５は、適切な式（ＩＩ）のハロ化合物と適切な式（ＩＩＩ）のテトラゾール化合物から出発して、実施例１について上述した方法に従って調製した。
【０１９５】
【化１５】
【０１９６】
【表３−１】
【０１９７】
【表３−２】
【０１９８】
【表３−３】
【０１９９】
【表３−４】
【０２００】
【表３−５】
【０２０１】
（実施例４６）
１−（３，５−ジメトキシベンゾイル）−３−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０２０２】
【化１６】
エチル３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボキシラートの溶液（１００μｍｏｌ、０．２５Ｍジクロロエタン溶液を４００μＬ）（調製例４を参照のこと）に、トリエチルアミン（２２５μｍｏｌ、０．２５Ｍジクロロエタン溶液を９００μＬ）および塩化３，５−ジメトキシベンゾイル（１１２．５μｍｏｌ、０．２５Ｍジクロロエタン溶液を４５０μＬ）を加えた。混合物を室温で終夜振盪した。炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、混合物をボルテックスし、次いで遠心分離した。水層を除去し（１．８ｍＬ）、追加の飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を再びボルテックスし、遠心分離した。下方の有機層（１．７ｍＬ）を収集バイアルに移し、それにジクロロエタン（２ｍＬ）を加えた。得られる溶液をボルテックスし、遠心分離した。下方の有機層２ｍＬを収集バイアルに移し、減圧下で溶媒を除去した。
【０２０３】
得られる残渣にＤＭＦ（３００μＬ）を加えた後、ＮａＩ（１００μｍｏｌ、０．２５Ｍ無水ＤＭＦ溶液を４００μＬ）、５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−テトラゾール（２００μｍｏｌ、０．５Ｍ無水ＤＭＦ溶液を４００μＬ）、およびＣｓ２ＣＯ３粉末（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにふたをかぶせ、温度９０℃で２０時間振盪した。次いで、反応液を室温に冷ました後、ボルテックスし、遠心分離した。上部有機層１．１ｍＬを収集バイアルに移し、それにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。溶液を再びボルテックスし、遠心分離し、その後上部有機層１ｍＬを収集バイアルに移し、減圧下で溶媒を除去した。
【０２０４】
残渣にメタノール（２ｍＬ）を加えた後、水（１ｍＬ）および１Ｍ ＬｉＯＨ（３００μＬ）を加えた。バイアルにふたをかぶせ、室温で１２時間振盪した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（８００μＬ）を加え、次いで減圧下で溶媒を除去した。次いで残渣をＨＰＬＣによって精製した。
LRMS ES m/z 492 [MH]+
【０２０５】
実施例４７〜６６は、適切な式（Ｖ）のアゼチジン、適切な式Ｒ１ＣＯＣｌの化合物、および適切な式（ＩＩＩ）のテトラゾールから出発して、実施例46について上述した方法に従って調製した。
【０２０６】
【化１７】
【０２０７】
【表４−１】
【０２０８】
【表４−２】
【０２０９】
（実施例６７）
１−｛［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−３−［（５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【０２１０】
【化１８】
表題化合物は、調製例９に記載の化合物から、実施例１の方法に従って調製して、所望の化合物を無色の油状物６ｍｇとして収率５％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ: 4.32 (d, 2H), 4.45 (d,
2H), 5.30 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 8.06
(m, 2H); LRMS ES m/z 447 [MH]+
【０２１１】
（実施例６８）
３−｛［５−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−３−カルボン酸
【０２１２】
【化１９】
エチル３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩の溶液（１５０μｍｏｌ、０．２５Ｍ無水ジクロロエタン溶液を６００μＬ）（調製例４に記載）に、トリエチルアミン（３２５μｍｏｌ、０．２５Ｍ無水ジクロロエタン溶液を１３００μＬ）を加えた後、１−イソシアナト−３−メトキシベンゼン（１６２μｍｏｌ、０．２５Ｍ無水ジクロロエタン溶液を６５０μＬ）を加えた。バイアルにふたをかぶせ、室温で終夜振盪した。次いで水（２ｍＬ）を加え、混合物をボルテックスし、遠心分離した。水性の上層１．８ｍＬを除去し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）をバイアルに加えた。混合物をボルテックスし、遠心分離し、次いで有機層１．８ｍＬを収集バイアルに移した。水層にジクロロエタン（２ｍＬ）を加え、次いで混合物をボルテックスし、遠心分離した。有機層２ｍＬを収集バイアルに移し、減圧下で有機溶媒を除去した。
【０２１３】
ＤＭＦ（３００μＬ）をバイアルに加えた後、ＮａＩ（１５０μｍｏｌ、０．２５Ｍ無水ＤＭＦ溶液を６００μＬ）、５−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（３００μｍｏｌ、０．５Ｍ無水ＤＭＦ溶液を６００μＬ）、最後にＣｓ２ＣＯ３粉末（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにふたをかぶせ、９０℃で２０時間振盪しながら加熱した。次いでこれを冷却し、減圧下で溶媒を除去した。
【０２１４】
残渣にメタノール（２ｍＬ）を加えた後、水（１ｍＬ）および１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（３００μＬ）を加えた。次いでバイアルにふたをかぶせ、室温でさらに１２時間振盪した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（８００μＬ）を加え、次いで減圧下で溶媒を除去した。次いで残渣をＨＰＬＣによって精製した。
LRMS ES m/z 427 [MH]+
【０２１５】
実施例６９〜７１は、適切な式（Ｖ）のアゼチジン、Ｒ１ＮＣＯ、および適切な式（ＩＩＩ）のテトラゾールから出発して、実施例６８について記載の方法に従って調製した。
【０２１６】
【化２０】
【０２１７】
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
および薬学的に許容できるその誘導体［式中、
Ｒ１は、Ｚ１から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｚ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルオキシを表し、
Ｘは、直接結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−を表し、
Ｙは、０または１を表し、
Ａｒは、Ｚ２から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよいフェニル環または５員含硫黄複素環を表し、
Ｚ２は、ハロ、（１個または複数のフルオロで置換されていてもよい）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ３、または−ＯＲ４を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルを表し、
Ｒ４は、（１個または複数のフルオロで置換されていてもよい）Ｃ１〜６アルキル、またはフェニル環を表す］。
【請求項２】
Ｘが直接結合または−ＮＨ−を表す、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が、０個〜２個のＺ１から選択される基で置換されている、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体。
【請求項４】
Ａｒが、０個〜２個のＺ２から独立して選択される基で置換されている、請求項１から３に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体と、薬学的に許容できる希釈剤、担体、または佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体。
【請求項７】
ＥＰ２拮抗作用が有効であろう障害を治療する医薬として使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体。
【請求項８】
子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛症状を含める）、ならびに慢性骨盤痛症候群を治療する医薬として使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体。
【請求項９】
疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体。
【請求項１０】
子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、ならびに慢性骨盤痛症候群を治療する医薬を製造するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体の使用。
【請求項１１】
疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
ＥＰ２受容体への拮抗作用が有効であろう障害の治療方法であって、治療有効量の請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容できる誘導体またはその医薬組成物を、その必要のある患者に投与することを含む方法。
【請求項１３】
障害が、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、ならびに慢性骨盤痛症候群である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
実質的に本明細書に記載するような化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグ、方法、治療方法、併用療法、中間体、または医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
および薬学的に許容できるその誘導体［式中、
Ｒ１は、Ｚ１から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｚ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルオキシを表し、
Ｘは、直接結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−を表し、
Ｙは、０または１を表し、
Ａｒは、Ｚ２から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよいフェニル環または５員含硫黄複素環を表し、
Ｚ２は、ハロ、（１個または複数のフルオロで置換されていてもよい）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ３、または−ＯＲ４を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルを表し、
Ｒ４は、（１個または複数のフルオロで置換されていてもよい）Ｃ１〜６アルキル、またはフェニル環を表す］。
【請求項２】
Ｘが直接結合または−ＮＨ−を表す、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が、０個〜２個のＺ１から選択される基で置換されている、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体。
【請求項４】
Ａｒが、０個〜２個のＺ２から独立して選択される基で置換されている、請求項１から３に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体と、薬学的に許容できる希釈剤、担体、または佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体。
【請求項７】
ＥＰ２拮抗作用が有効であろう障害を治療する医薬として使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体。
【請求項８】
子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛症状を含める）、ならびに慢性骨盤痛症候群を治療する医薬として使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体。
【請求項９】
疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体。
【請求項１０】
子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、ならびに慢性骨盤痛症候群を治療する医薬を製造するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体の使用。
【請求項１１】
疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
ＥＰ２受容体への拮抗作用が有効であろう障害の治療方法であって、治療有効量の請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容できる誘導体またはその医薬組成物を、その必要のある患者に投与することを含む方法。
【請求項１３】
障害が、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、ならびに慢性骨盤痛症候群である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
実質的に本明細書に記載するような化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグ、方法、治療方法、併用療法、中間体、または医薬組成物。
【公表番号】特表２０１１−５０３１６９（Ｐ２０１１−５０３１６９Ａ）
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３３６９０（Ｐ２０１０−５３３６９０）
【出願日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５４６３４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６３３６５
【国際公開日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５４６３４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６３３６５
【国際公開日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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