Ｆ−１８標識のグルタミン酸誘導体の製造法
本願発明は、Ｆ−１８標識のグルタミン酸誘導体へのアクセスを提供する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明はＦ−１８標識のグルタミン酸誘導体へのアクセスを提供する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ここ数年にわたって、陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）を用いるインビボでのスキャニングが増加した。ＰＥＴは医療かつ研究の両方の道具である。ＰＥＴは、脳、腫瘍および心血管系の構成成分の画像化を含め、種々の医療用途に用いられる。生物学的に活性な化合物に結合した放射性核種からなる放射性トレーサーが障害のインビボでの画像化に用いられる。
【０００３】
ＰＥＴスキャニングに使用される放射性核種は、典型的には、Ｃ−１１（約２０分）、Ｎ−１３（約１０分）、Ｏ−１５（約２分）、Ｇａ−６８（約６８分）またはＦ−１８（約１１０分）などの半減期の短い同位元素である。その短い半減期のため、放射性核種は、送達時間にて、ＰＥＴスキャナーから離れすぎていない、シクロトロン（または発生器）で発生されなければならない。これらの放射性核種は、該放射性核種を標的部位、例として腫瘍を介して体内に輸送する機能を有する、生物学的に活性な化合物または生体分子に組み込まれる。
【０００４】
Ｆ−１８標識の化合物はそのアベイラビリティならびに生体分子を標識する方法を開発するため、その重要性が増している。Ｆ−１８で標識される化合物は高品質の画像を生成することが明らかにされた。加えて、Ｆ−１８の長い寿命は、長時間の画像を可能とし、複数の患者のために放射性トレーサーをバッチにて製造すること、および該トレーサーを他の施設に輸送することを可能とし、この技術が臨床研究者により広く利用できるようにする。加えて、ＰＥＴカメラの開発および多くのＰＥＴセンターでの該器具の利用状況が増加していることも観察されている。かくして、Ｆ−１８で標識される新たなトレーサーを開発することがますます重要である。
【０００５】
腫瘍を診断する上で現在使用されるＰＥＴトレーサーは疑いの余地のない欠点をいくつか有する：というのも、ＦＤＧはグルコース代謝作用の高い細胞にて蓄積されるのが好ましいが、異なる病理学的および生理学的症状の下では、例えば感染部位または損傷治癒に関連する細胞および組織もグルコース代謝作用の高い細胞および組織である（J. Nucl. Med. Technol. （2005）, 33, 145-155）。ＦＤＧ−ＰＥＴを介して検出される病変が実際に新生生物起源の病変であるか、組織の別の生理学的または病理学的症状の結果であるかどうかを確認することが困難であることも非常に多い。全体として、腫瘍学におけるＦＤＧ−ＰＥＴによる診断は８４％の感受性および８８％の特異性を有する（Gambhirら、「A tabulated suｍｍary of the FDG PET literature」, J. Nucl. Med. 2001, 42, 1-93S）。例えば、脳腫瘍の画像化は、正常な脳組織にてＦＤＧが多量に蓄積しているため、極めて困難である。
【０００６】
ある場合には、現在知られているＦ−１８標識のアミノ酸誘導体が脳における腫瘍の検出に最適である（（review）：Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2002 May; 29(5): 681-90）；しかし、他の腫瘍の場合には、それらは「ゴールドスタンダード」のＦＤＧの画像特性と競合し得ない。腫瘍組織における現在のＦ-１８標識のアミノ酸の代謝蓄積および滞留は、一般に、ＦＤＧよりも小さい。
【０００７】
これまで、一般式Ａの数種のα−Ｌ−アミノ酸がフッ素−１８で標識されている。
【化１】
【０００８】
フッ素−１８標識の誘導体であって、Ｒが芳香族部分、例えば、
・ＦＤＯＰＡ
・２−フルオロ−Ｌ−チロシン
・ＯＭＦＤ
・フルオロエチル−Ｌ−チロシン
・フルオロメチル−Ｌ−チロシン
を担持する、誘導体が周知である。
【０００９】
しかしながら、Ｆ−１８標識のアミノ酸Ａが、芳香族部分ではなく、置換基Ｒを担持する、ごくわずかな例が記載されているに過ぎない：
・Ｓ−（２−［Ｆ−１８］フルオロエチル）−Ｌ−ホモシステイン／Ｓ−（２−［Ｆ−１８］フルオロエチル）−Ｌ−メチオニン（１）（Bourdierら、Journal Labeled Compounds and radio pharmaceuticals、2008、51、369-373；Tangら、Nuclear Medicine and Biology、2003、30、509-512）
・［Ｆ−１８］フルオロメチオニン（２）（Nealら、Journal Labeled Compounds and radiopharmaceuticals、2005、51、557-368）
・［Ｆ−１８］フルオロアラニン（３）（Yangら、Journal of Drug Targeting、1993、1、259-267）
・Ｏ−（２−ｄeオキシ−２−［Ｆ−１８］フルオロ−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−セリン（４）、Ｏ−（２−デオキシ−２−［Ｆ−１８］フルオロ−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−スレオニン（５）（Maschauerら、Journal Labeled Compounds and radiopharmaceuticals、2005、48、701-719）
・Ｆ−１８標識のグルタミン酸誘導体（６）（ＷＯ２００８０５２７８８）
【化２】
【００１０】
Bourdierらは、１を、保護されたＳ−（２−ブロモエチル）−Ｌ−ホモシステインまたはＳ−（２−クロロエチル）−Ｌ−ホモシステインを用いる、２工程／ワンポット経路により合成した。１００℃で［Ｆ−１８］フルオリド／クリプトフィックス（kryptofix）／炭酸カリウムを用いてフッ素化した後、保護基を１００℃で６Ｎ ＨＣｌを用いて切断した。６Ｎ ＮａＯＨで中和し、水で希釈した後、該混合物をＨＰＬＣで分析した。１が水溶液にて不安定であることが判明した。Tangらが記載する合成方法を繰り返し、１が水性媒体中で同じ不安定な性質を有することが判明した。
【００１１】
［Ｆ−１８］フルオロメチオニン（２）が、Nealらにより、２工程／ツーポット方法で合成された。［Ｆ−１８］フルオロメチルトシレートを合成した後、標識された中間体を固相抽出法により精製した。蒸発させた後、ホモシステインをアルキル化し、標識された中間体の［Ｆ−１８］フルオロメチルトシレートに基づいて、１４％の［Ｆ−１８］フルオロメチオニン（２）を得た。
【００１２】
［Ｆ−１８］フルオロアラニン（３）の２工程／ツーポット経路による合成がYangらにより記載された。トシルセリンＮ−Ｂｏｃメチルエステルを［Ｆ−１８］フルオリド／クリプトフィックス／炭酸カリウムでアセトニトリル中１００℃で処理した。標識された中間体をシリカゲルカラムに通し、溶媒を蒸発させた。保護基を２Ｎ ＨＣｌを用いて１００℃で切断した。２Ｎ ＮａＯＨで中和した後、該混合物をＣ１８カートリッジに通し、水で希釈した。
【００１３】
Ｏ−（２−デオキシ−２−［Ｆ−１８］フルオロ−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−セリン（４）およびＯ−（２−デオキシ−２−［Ｆ−１８］フルオロ−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−スレオニン（５）を、Maschauerらに記載されるように、保護されたアミノ酸のＦ−１８グリコシル化により合成した。補綴基であるペルアセチル化された［Ｆ−１８］ＦＤＧを用いた。該合成経路は（１,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオルメタンスルホニル−β−ｄ−マンノピラノース）をＦ−１８フッ素化することで開始した。保護された［Ｆ−１８］ＦＤＧ誘導体を半分取性ＨPＬＣにより精製した。ＢＦ３エテレートおよびＦｍｏｃ保護セリンまたはスレオニンを添加した。８０℃で加熱した後、該粗生成物の混合物を第二の半分取性ＨPＬＣに付して精製した。最後に、保護基を第三の反応容器にて切断した。
【００１４】
Ｆ−１８標識のグルタミン酸誘導体はＷＯ２００８０５２７８８に開示されている。トレーサーの高い取り込みが数種の腫瘍細胞系にて認められた。
４−（３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル）−グルタミン酸がツーポット経路にて調製された：１）Ｎ−Ｂｏｃ−４−（３ブロモプロピル）−グルタミン酸ジメチルエステルの［Ｆ−１８］フッ素化；２）シリカゲル上での固相精製；３）分取性逆相ＨＰＬＣによる精製；４）Ｃ１８シリカゲル上での固相抽出；５）４Ｎ ＨＣｌを用いる脱保護；６）２Ｎ ＮａＯＨを用いる中和。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
しかしながら、［１８Ｆ］標識のグルタミン酸誘導体を慣用的に臨床使用するには、製造管理および品質管理に関する基準（ＧＭＰ）の要件に準拠しており、放射性トレーサーの安定した注射溶液（等張性、中性ｐＨ）を提供する、信頼性があり、かつ強固である製造方法が要求される。［１８Ｆ］の短い半減期（１１０分）を考えた場合、該方法は短い合成時間（好ましくは６０分未満）内に高い放射性化学收率で放射性標識されたトレーサーを提供しなければならない。
【００１６】
式Ｉの［１８Ｆ］標識のグルタミン酸誘導体は２つの立体中心を有する。
【化３】
【００１７】
かかる化合物の製造法は、該方法の反応条件が一または両方の立体中心でエピマー化が十分な程度にまで至らないことを保証する必要がある。
【００１８】
本願発明により解決されるべき課題は、異性体純度が９０％より大きい［１８Ｆ］標識のグルタミン酸誘導体の注射用製剤を製造するための、強固かつ信頼性のあるワンポット方法を提供することであった。この方法には遠隔操作による［１８Ｆ］標識化のための合成装置が適用可能であり、放射性トレーサーのＧＭＰに準拠した製造を可能とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
・本願発明は、式Ｉの放射性標識された化合物および無機または有機酸とのその適当な塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびに所望により医薬上許容される担体、希釈体、アジュバントまたは賦形剤との混合物を提供する。
【００２０】
該方法は、次の工程：
− 式ＩＩの化合物を放射性フッ素化に付し、式ＩＩＩの化合物を得る工程；
− 式ＩＩＩの化合物の保護基を切断し、式Ｉの化合物を得る工程；および
− 式Ｉの化合物を固相抽出により精製および製剤化に供し、式Ｉの化合物の注射用溶液を得る工程からなり、ここで該反応経路は次のとおりである：
【化４】
【００２１】
本願発明は式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物を得るための製造方法に適する先駆体（出発物質）である、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物を提供する。
【００２２】
本願発明はまた、９０％より高い異性体純度を有する式Ｉの化合物を提供する。
【００２３】
本願発明はまた、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの放射性標識された化合物、または無機または有機酸とのその適当な塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物およびプロドラッグと、所望により医薬上許容される担体、希釈体、アジュバントまたは賦形剤を含む組成物を提供する。
【００２４】
本願発明はまた、本願明細書に記載の方法によって、放射性医薬調製物を調製するためのキットであって、所定量の式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物を含有する密封バイアルを含むキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】「Eckert&Ziegler modular lab」（Eckert&Ziegler Modular Lab software承認）のスキームを示す。
【図２】放射性−ＴＬＣ（シリカ、ｎ−ブタノール／酢酸／水／エタノール １２／３／５／１.５）を示す。
【図３】放射性−ＴＬＣ（シリカ、ｎ−ブタノール／酢酸／水／エタノール １２／３／５／１.５）を示す。
【図４】放射性−ＴＬＣ（シリカ、ｎ−ブタノール／酢酸／水／エタノール １２／３／５／１.５）を示す。
【図５】放射性−ＴＬＣ（シリカ、ｎ−ブタノール／酢酸／水／エタノール １２／３／５／１.５）を示す。
【図６】「GE tracerlab FX」（GE Tracerlab software承認）のスキームを示す。バイアル１４は混合容器に直接連結されている（モジュールのＨＰＬＣ部分は使用されなかった）。
【図７】「GE tracerlab FX」（GE Tracerlab software承認）のスキームを示す。
【図８】誘導化ＨＰＬＣ（Chromolith Speed ROD、５０*４.６ｍｍ、５μｍ、Merck；０−９５％ アセトニトリル／１０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７.４）；２ｍＬ／分）；実施例８ａ、表１、エントリー５；トップ：（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸の放射活性シグナル；ボトム：共溶出、１９Ｆ対照の（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−フルオロプロピル）−グルタミン酸のＵＶ検出（３４０ｎｍ）
【図９】誘導化ＨＰＬＣ（Luna ５μ Ｃ１８（２）、２５０*４.６ｍｍ、５μ、Phenomenex；１２％ アセトニトリル／１０ｍＭリン酸塩緩衝液 ｐＨ７.４；１.２ｍＬ／分）；放射活性シグナル；１ａ：（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸；１ｂ：（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸
【図１０】ＨＰＬＣ（２％アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡを用いるHypercarbカラム［１００*４.６ｍｍ、７μ、Thermo Scientific］）によるジアステレオマーの同一性、放射性化学純度および割合の測定；Ａ）放射線検出器により検出された（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸（１ａ）；Ｂ）Corona検出器により検出された（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１９Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸標体（１ａ）；Ｃ）Corona検出器により検出された（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１９Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸標体（１ｂ）；Ｄ）Coronaにより検出された緩衝液のブランク走行
【図１１】ＨＰＬＣ（２％アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡを用いるHypercarbカラム［１００*４.６ｍｍ、７μ、Thermo Scientific］、放射線検出器）によるジアステレオマーの放射性化学純度および割合の測定；実施例１０ｂ）の結果；ａ）表２、エントリー６：（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸（１ａ）／（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸（１ｂ）の割合＞９８／２；ｂ）表２、エントリー１０：１ａ／１ｂの割合＝９５／５；ｃ）表２、エントリー１３：１ａ／１ｂの割合＝９２／８；ｄ）表２、エントリー１６：１ａ／１ｂの割合＝８２／１８；ｅ）表２、エントリー１１：１ａ／１ｂの割合＝６０／４０；ｆ）表２、エントリー１７：１ａ／１ｂの割合＝５０／５０
【図１２】誘導化ＨＰＬＣ（Chromolith Speed ROD、５０*４.６ｍｍ、５μｍ、Merck；０−９５％アセトニトリル／１０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７.４）；２ｍＬ／分）；実施例１４、（２Ｓ,４Ｓ）−４−（６−［１８Ｆ］フルオロヘキシル）−グルタミン酸の放射線シグナル
【発明を実施するための形態】
【００２６】
第一の態様において、本願発明は、式Ｉ：
【化５】
で示される化合物の製造法であって、次の工程：
工程１：放射性標識された式ＩＩＩの化合物を、式ＩＩの化合物をＦ−１８フッ素化剤と反応させることで合成し
【化６】
工程２：式ＩＩＩの化合物の保護基を切断して、式Ｉの化合物を得
工程３：式Ｉの化合物を精製および製剤化することを含む、方法を対象とし、
ここで、式中：
Ｘは
ａ）結合、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルコキシ、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、
ｅ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルキニル、
ｆ）［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｍ−（ＣＨ２）ｏ、および
ｇ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｍ−（ＣＨ２）ｏからなる群より選択され、
ここで、
ｎ＝２−６、好ましくはｎ＝２または３であり；
ｍ＝１−３、好ましくはｍ＝１または２であり；
ｏ＝２−６、好ましくはｏ＝２または３であって；
Ｒ１およびＲ２はカルボキシル保護基であり、ここでカルボキシル保護基は、相互に独立して、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ｂ）ベンジル、および
ｃ）アリル；
から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して：
ａ）水素、
ｂ）アミン保護基
からなる群より選択されるか、または
ｃ）基ＮＲ３Ｒ４は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基を意味する。
【００２７】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。
【００２８】
好ましい実施態様において、Ｘは、
ａ）結合、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ８）アルコキシ,
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、
ｅ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、
ｆ）［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｍ−（ＣＨ２）ｏおよび
ｇ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｍ−−（ＣＨ２）ｏ
からなる群より選択される。
【００２９】
より好ましい実施態様において、Ｘは
分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキルであり、さらにより好ましくは（Ｃ３−Ｃ６）アルキルである。
【００３０】
好ましい実施態様において、カルボキシル−保護基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたはアリルである。より好ましい実施態様において、カルボキシル−保護基は
ａ）メチル、
ｂ）エチル、
ｃ）tert−ブチルまたは
ｄ）アリルである。
【００３１】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、メチル、エチルまたはtert−ブチルである。
【００３２】
アミン保護基はカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリチル、メトキシトリチル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である。
【００３３】
好ましい実施態様において、Ｒ４は水素であり、Ｒ３は：
tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、
トリチルおよび
メトキシトリチル
からなる群より選択される。
【００３４】
ＬＧは脱離基である。
好ましい実施態様において、ＬＧは、
ａ）ハロゲンおよび
ｂ）スルホネート
からなる群より選択される。
【００３５】
ハロゲンはクロロ、ブロモまたはヨードである。好ましくは、ハロゲンはブロモまたはクロロである。
【００３６】
スルホネートはメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシまたは（４−メチルフェニル）スルホニルオキシである。好ましくは、スルホネートは（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシまたは（４−メチルフェニル）スルホニルオキシである。
【００３７】
本願発明の方法により得られる化合物は、限定されるものではないが、
【化７】
（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸
および
【化８】
（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロヘキシル｝−グルタミン酸
より選択される。
【００３８】
工程１は、式ＩＩＩの化合物を得るために、式ＩＩの化合物を直接的にフルオロ標識化する反応を含む。
【００３９】
式ＩＩＩの化合物を得るための放射標識化方法は、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物を得るための［Ｆ−１８］フルオリド誘導体を含むＦ−１８フッ素化剤と反応させる工程を含む。好ましい実施態様において、［Ｆ−１８］フルオリド誘導体は４,７,１３,１６,２１,２４−ヘキサオキサ−１,１０−ジアザビシクロ［８.８.８］−ヘキサコサンＫ［Ｆ−１８］Ｆ（クラウンエーテル塩 クリプトフィックスＫ［Ｆ−１８］Ｆ）、Ｋ［Ｆ−１８］Ｆ、Ｈ［Ｆ−１８］Ｆ、ＫＨ［Ｆ−１８］Ｆ２、Ｃｓ［Ｆ−１８］Ｆ、Ｎａ［Ｆ−１８］Ｆまたは［Ｆ−１８］Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩（例、［Ｆ−１８］テトラブチルアンモニウムフルオリド）である。より好ましくは、フッ素化剤はＫ［Ｆ−１８］Ｆ、Ｈ［Ｆ−１８］Ｆ、［Ｆ−１８］テトラブチルアンモニウムフルオリド、Ｃｓ［Ｆ−１８］ＦまたはＫＨ［Ｆ−１８］Ｆ２であり、最も好ましくはＫ［Ｆ−１８］、Ｃｓ［Ｆ−１８］Ｆまたは［Ｆ−１８］テトラブチルアンモニウムフルオリドである。
【００４０】
放射性フッ素化反応は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドあるいはその混合液中にて実施される。しかし、当業者に周知の他の溶媒も使用され得る。水および／またはアルコールは共溶媒としてかかる反応に含まれうる。該放射性フッ素化反応は６０分未満で行われる。好ましい反応時間は３０分未満である。さらに好ましい反応時間は１５分未満である。かかる放射性フッ素化反応のための、このおよび他の条件は当業者に公知である（Coenen、Fluorine-18 Labeling Methods：Features and Possibilities of Basic Reactions、（2006）：Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.、（eds）、PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer、Berlin Heidelberg、pp.15-50）。
【００４１】
工程２は、式ＩＩＩの化合物を脱保護し、式Ｉの化合物を得ることを含む（切断）。反応条件は当業者に公知であって、明らかであり、限定されるものではないが、出典明示により本願明細書の一部とする、Greene and Wuts、Protecting groups in Organic Synthesis、第三版、４９４−６５３頁に記載されている条件より選択される。
好ましい反応条件は、酸の付加、および０℃−１８０℃での攪拌；塩基の付加、および０−１８０℃での加熱；またはそれらの組み合わせである。
【００４２】
好ましくは、工程１および工程２は同じ反応容器中で行われる。
【００４３】
工程３は式Ｉの化合物を固相抽出によって精製および製剤化することを含む。好ましくは、固相抽出カートリッジまたはカラムを用いることができる。式Ｉの化合物を捕獲し、式Ｉの化合物を水性緩衝液で固相より溶出するための適当な固相は、限定されるものではないが、カチオン交換樹脂（例、Waters MCX）、オアシスＨＬＢ、親水性相互作用液体クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）相（例、Sequant Zic-Hilic）から選択される。加えて、式Ｉの化合物は、限定されるものではないが、シリカゲル、ＲＰシリカゲル、（Ｃ１−Ｃ１８）シリカゲル、アルミナ、ポリスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー（ＨＲ−Ｐ）、ハイパーカルボから選択される固相を通すことで精製され得る。
【００４４】
好ましい実施態様において、該方法は、自動合成を可能とする、モジュールを用いることで実施される（review：Krasikowa、Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling （2006）：Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.、（eds）、PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer、Berlin Heidelberg、pp.289-316）。より好ましくは、該方法はワンポットモジュールを用いることで実施される。
【００４５】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、無機または有機酸のその適当な塩、その水和物、複合体、溶媒和物およびプロドラッグを、所望により医薬上許容される担体、希釈体、アジュバントまたは賦形剤との混合物を包含する。
【００４６】
第二態様において、本願発明は、式Ｉの化合物を製造するための全自動および／または遠隔操作による方法を対象とする。
【００４７】
好ましい実施態様において、この方法は、ヒトに投与（注射）するのに用いるための式Ｉの製剤化を提供する、全自動方法である。
式Ｉの化合物は、上記した第一の態様にて開示されている。
【００４８】
第三の態様において、本願発明は、９０％より大きく、より好ましくは９６％よりも大きい異性体純度で、式Ｉの化合物を得るための方法を対象とする。
【００４９】
式Ｉの化合物は、上記した第一の態様にて開示されている。
【００５０】
第四の態様にて、本願発明は、相互に独立して、
【化９】
より選択される式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物を対象とし、
ここで、式中：
Ｘ’’は、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルコキシ、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル：ただし、ＬＧはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルキニル：ただし、ＬＧはｓｐ混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｅ）［（ＣＨ２）ｎ''−Ｏ］m''−（ＣＨ２）ｏ''および
ｆ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ''−Ｏ］m''−（ＣＨ２）ｏ''
からなる群より選択され；
ここで、
ｎ’’＝２−６、好ましくはｎ’’＝２または３であり、
ｍ’’＝１−３、好ましくはｍ’’＝１または２であり、
ｏ’’＝２−６、好ましくはｏ’’＝２または３であり、
Ｒ１''およびＲ２''はカルボキシル保護基であり、ここでカルボキシル保護基は相互に独立して、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ｂ）ベンジル、および
ｃ）アリル
から選択され；
Ｒ３''およびＲ４''は、相互に独立して、
ａ）水素
ｂ）アミン保護基
からなる群より選択されるか、または
ｃ）基ＮＲ３''Ｒ４''は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である。
【００５１】
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄは、単一異性体、互変異性体、および無機または有機酸のその適当な塩、その水和物、複合体、溶媒和物およびプロドラッグを、所望により医薬上許容される担体、希釈体、アジュバントまたは賦形剤との混合物を包含する。
【００５２】
好ましい実施態様において、Ｘ’’は、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ７−Ｃ１０）アルキル、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ８）アルコキシ、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル：ただし、ＬＧはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｅ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル：ただし、ＬＧはｓｐ混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｆ）［（ＣＨ２）ｎ''−Ｏ］m''−（ＣＨ２）ｏ''、および
ｇ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ''−Ｏ］m''−（ＣＨ２）ｏ''
からなる群より選択される。
【００５３】
より好ましい実施態様において、Ｘ’’は分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、好ましくは（Ｃ３−Ｃ６）アルキルである。
【００５４】
さらにより好ましい実施態様において、Ｘ’’はプロピルである。
好ましい実施態様において、カルボキシル−保護基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたはアリルである。
【００５５】
より好ましい実施態様において、カルボキシル−保護基は
ａ）メチル、
ｂ）エチル、
ｃ）tert−ブチルまたは
ｄ）アリルである。
好ましくは、Ｒ１''およびＲ２''は、相互に独立して、メチル、エチルまたはtert−ブチルである。
【００５６】
アミン保護基はカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリチル、メトキシトリチル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である。
好ましい実施態様において、Ｒ４''は水素であり、Ｒ３''は
ａ）tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、
ｂ）トリチルおよび
ｃ）メトキシトリチル
からなる群より選択される。
【００５７】
ＬＧ’’は脱離基である。
【００５８】
好ましい実施態様において、ＬＧ’’は、
ａ）ハロゲンおよび
ｂ）スルホネート
からなる群より選択される。
【００５９】
ハロゲンはクロロ、ブロモまたはヨードである。好ましくは、ハロゲンはブロモまたはクロロである。
スルホネートはメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシまたは（４−メチルフェニル）スルホニルオキシである。好ましくは、スルホネートは（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシまたは（４−メチルフェニル）スルホニルオキシである。
【００６０】
好ましくは、第四の態様の化合物は、式ＩＩａの化合物を対象とする。
【００６１】
好ましくは、第四の態様の化合物は、式ＩＩｂの化合物を対象とする。
【００６２】
好ましくは、第四の態様の化合物は、式ＩＩｃの化合物を対象とする。
【００６３】
好ましくは、第四の態様の化合物は、式ＩＩｄの化合物を対象とする。
【００６４】
本願発明の化合物ＩＩａは、限定されるものではないが、
【化１０】
より選択され、ここで
ｐ＝１−４であり、
Ｒ５は
ａ）所望により置換されていてもよい分岐または非分岐アルキル、および
ｂ）所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール
からなる群より選択される。
【００６５】
好ましい実施態様において、Ｒ５は、
ａ）メチル、
ｂ）トリフルオロメチル、
ｃ）ｐ−メチルフェニル、
ｄ）ニトロフェニル、
ｅ）ブロモフェニルおよび
ｆ）ノナフルオロブチル
からなる群より選択される。
【００６６】
さらに好ましい式ＩＩａの化合物は：
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化１１】
である。
【００６７】
式ＩＩａのもう一つ別のさらに好ましい化合物は：
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化１２】
である。
【００６８】
式ＩＩａのもう一つ別のさらに好ましい化合物は：
ジ−tert−ブチル （２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化１３】
【００６９】
式ＩＩａのもう一つ別のさらに好ましい化合物は：
【化１４】
である。
【００７０】
本願発明の化合物ＩＩｂは、限定されるものではないが、
【化１５】
より選択され、ここで
ｐ＝１−４であって、
Ｒ５は、
ａ）所望により置換されていてもよい分岐または非分岐アルキル、および
ｂ）所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール
からなる群より選択される。
【００７１】
好ましい実施態様において、Ｒ５は、
ａ）メチル、
ｂ）トリフルオロメチル、
ｃ）ｐ−メチルフェニル、
ｄ）ニトロフェニル、
ｅ）ブロモフェニルおよび
ｆ）ノナフルオロブチル
からなる群より選択される。
【００７２】
式ＩＩｂのさらに好ましい化合物は：
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化１６】
である。
【００７３】
式ＩＩｂのもう一つ別のさらに好ましい化合物は：
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化１７】
である。
【００７４】
式ＩＩｂのもう一つ別のさらに好ましい化合物は：
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化１８】
である。
【００７５】
本願発明の化合物ＩＩｃは、限定されるものではないが、
【化１９】
より選択され、ここで
ｐ＝１−４であり、
Ｒ５は
ａ）所望により置換されていてもよい分岐または非分岐アルキル、および
ｂ）所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール
からなる群より選択される。
【００７６】
好ましい実施態様において、Ｒ５は
ａ）メチル、
ｂ）トリフルオロメチル、
ｃ）ｐ−メチルフェニル、
ｄ）ニトロフェニル、
ｅ）ブロモフェニルおよび
ｆ）ノナフルオロブチル
からなる群より選択される。
【００７７】
より好ましい式ＩＩｃの化合物は：
ジ−tert−ブチル （２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化２０】
である。
【００７８】
もう一つ別のより好ましい式ＩＩｃの化合物は：
ジ−tert−ブチル （２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化２１】
である。
【００７９】
もう一つ別のより好ましい式ＩＩｃの化合物は：
ジ−tert−ブチル （２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化２２】
である。
【００８０】
本願発明の化合物ＩＩｄは、限定されるものではないが、
【化２３】
から選択され、
ここで、ｐ＝１−４であり、
Ｒ５は、
ａ）所望により置換されていてもよい分岐または非分岐アルキル、および
ｂ）所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール
からなる群より選択される。
【００８１】
好ましい実施態様において、Ｒ５は、
ａ）メチル、
ｂ）トリフルオロメチル、
ｃ）ｐ−メチルフェニル、
ｄ）ニトロフェニル、
ｅ）ブロモフェニルおよび
ｆ）ノナフルオロブチル
からなる群より選択される。
【００８２】
より好ましい式ＩＩｄの化合物は：
ジ−tert−ブチル （２Ｒ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化２４】
である。
【００８３】
もう一つ別のより好ましい式ＩＩｄの化合物は：
ジ−tert−ブチル （２Ｒ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化２５】
である。
【００８４】
もう一つ別のより好ましい式ＩＩｄの化合物は：
ジ−tert−ブチル （２Ｒ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化２６】
である。
【００８５】
第五の態様において、本願発明は、相互に独立して、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ：
【化２７】
［式中：
Ｘ’は、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルコキシ、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、ただしＬＧはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルキニル、ただしＬＧはｓｐ混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｅ）［（ＣＨ２）ｎ'−Ｏ］ｍ'−（ＣＨ２）ｏ'、および
ｆ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ'−Ｏ］ｍ'−（ＣＨ２）ｏ'
からなる群より選択され；
ｎ’＝２−６、好ましくはｎ’＝２または３であり；
ｍ’＝１−３、好ましくはｍ’＝１または２であり；
ｏ’＝２−６、好ましくはｏ’＝２または３である］
で示される化合物を対象とする。
【００８６】
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄは、単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物および無機または有機酸とのその適当な塩、その水和物、複合体、エステル、溶媒和物およびプロドラッグを包含し、所望により医薬上許容される担体、希釈体、アジュバントまたは賦形剤を含んでいてもよい。
【００８７】
好ましい実施態様において、Ｘ’は、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ７−Ｃ１０）アルキル、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ８）アルコキシ、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、ただしＬＧはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｅ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、ただしＬＧはｓｐ混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｆ）［（ＣＨ２）ｎ'−Ｏ］ｍ'−（ＣＨ２）ｏ'および
ｇ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ'−Ｏ］ｍ'−（ＣＨ２）ｏ'
からなる群より選択される。
【００８８】
より好ましい実施態様において、Ｘ’は分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、好ましくは（Ｃ３−Ｃ６）アルキルである。
さらにより好ましい実施態様において、Ｘ’はプロピルである。
【００８９】
好ましくは、第五の態様の化合物は式Ｉａの化合物を対象とする。
【００９０】
好ましくは、第五の態様の化合物は式Ｉｂの化合物を対象とする。
【００９１】
好ましくは、第五の態様の化合物は式Ｉｃの化合物を対象とする。
【００９２】
好ましくは、第五の態様の化合物は式Ｉｄの化合物を対象とする。
【００９３】
好ましい式Ｉａの化合物は：
（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロヘキシル）−グルタミン酸：
【化２８】
である。
【００９４】
好ましい式Ｉｂの化合物は：
【化２９】
であり、ここでｐは１−４である。
【００９５】
さらに好ましい式Ｉｂの化合物は、
（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸：
【化３０】
である。
【００９６】
好ましい式Ｉｃの化合物は：
【化３１】
であり、ここでｐは１−４である。
【００９７】
より好ましい式Ｉｃの化合物は：
（２Ｒ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸
【化３２】
である。
【００９８】
好ましい式Ｉｄの化合物は：
【化３３】
であり、ここでｐは１−４である。
【００９９】
より好ましい式Ｉｄの化合物は：
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸
【化３４】
である。
【０１００】
第六の態様において、本願発明は、相互に独立する、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄ：
【化３５】
で示される化合物であって、
ここで、
Ｘ’’’は、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルコキシ、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、ただし１８Ｆはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルキニル、ただし１８Ｆはｓｐ混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｅ）［（ＣＨ２）ｎ'''−Ｏ］ｍ'''−（ＣＨ２）ｏ'''、および
ｆ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ'''−Ｏ］ｍ'''−（ＣＨ２）ｏ'''
からなる群より選択され、
ｎ’’’＝２−６、好ましくはｎ’’’＝２または３であり；
ｍ’’’＝１−３、好ましくはｍ’’’＝１または２であり；
ｏ’’’＝２−６、好ましくはｏ’’’＝２または３であり；
Ｒ１'''およびＲ２'''はカルボキシル保護基であり、ここでカルボキシル保護基は相互に独立して
ａ）分岐または非分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ｂ）ベンジルおよび
ｃ）アリル
より選択され；
Ｒ３'''およびＲ４'''は、相互に独立して、
ａ）水素
ｂ）アミン保護基
からなる群より選択されるか、または
ｃ）基ＮＲ３'''Ｒ４'''は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である
化合物を対象とする。
【０１０１】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃおよびＩＩＩｄは、単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物および無機または有機酸とのその適当な塩、その水和物、複合体、溶媒和物およびプロドラッグを包含し、所望により医薬上許容される担体、希釈体、アジュバントまたは賦形剤を含んでいてもよい。
【０１０２】
好ましい実施態様において、Ｘ’’’は、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ７−Ｃ１０）アルキル、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ８）アルコキシ、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、ただし１８Ｆはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｅ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、ただし１８Ｆはｓｐ混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｆ）［（ＣＨ２）ｎ'''−Ｏ］ｍ'''−（ＣＨ２）ｏ'''および
ｇ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ'''−Ｏ］ｍ'''−（ＣＨ２）ｏ'''
からなる群より選択される。
【０１０３】
より好ましい実施態様において、Ｘ’’’は
分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、好ましくは（Ｃ３−Ｃ６）アルキルである。
【０１０４】
その上さらに好ましい実施態様において、Ｘ’’’はプロピルである。
【０１０５】
好ましい実施態様において、カルボキシル保護基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたはアリルである。より好ましい実施態様において、カルボキシル保護基は、
ａ）メチル、
ｂ）エチル、
ｃ）tert−ブチルまたは
ｄ）アリル
である。
【０１０６】
好ましくは、Ｒ１'''およびＲ２'''は、相互に独立して、メチル、エチルまたはtert−ブチルである。
【０１０７】
アミン保護基は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリチル、メトキシトリチル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である。
【０１０８】
好ましい実施態様において、Ｒ４'''は水素であり、Ｒ３'''は、
ａ）tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、
ｂ）トリチルおよび
ｃ）メトキシトリチル
からなる群より選択される。
【０１０９】
好ましくは、第六の態様の化合物は式ＩＩＩａの化合物を対象とする。
【０１１０】
好ましくは、第六の態様の化合物は式ＩＩＩｂの化合物を対象とする。
【０１１１】
好ましくは、第六の態様の化合物は式ＩＩＩｃの化合物を対象とする。
【０１１２】
好ましくは、第六の態様の化合物は式ＩＩＩｄの化合物を対象とする。
【化３６】
【０１１３】
第七の態様において、本願発明は、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物である、式Ｉの化合物の製造方法であって、次の工程：
工程１：放射性標識された式ＩＩＩの化合物（ここで、該化合物は式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの化合物）を、式ＩＩの化合物（ここで、式ＩＩの化合物は式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物）をＦ−１８フッ素化剤と反応させることで合成し、
工程２：式ＩＩＩの化合物（ここで、該化合物は式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの化合物）の保護基を切断して、式Ｉの化合物（ここで、該化合物は式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物）を得、そして
工程３：式Ｉの化合物（ここで、該化合物は式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物）を精製かつ製剤化し、
ここで工程１、工程２および工程３は第一の態様において記載されており、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物、および式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの化合物は、各々、第四の態様、第五の態様および第六の態様に記載されているとおりである。
【０１１４】
好ましくは、該方法は式Ｉａ、ＩＩａおよびＩＩＩａの化合物を対象とする。
【０１１５】
好ましくは、該方法は式Ｉｂ、ＩＩｂおよびＩＩＩｂの化合物を対象とする。
【０１１６】
好ましくは、該方法は、式Ｉｃ、ＩＩｃおよびＩＩＩｄの化合物を対象とする。
【０１１７】
好ましくは、該方法は、式Ｉｄ、ＩＩｄおよびＩＩＩｄの化合物を対象とする。
【０１１８】
上記した好ましい特性および実施態様はこの中に含まれる。
【０１１９】
第八の態様において、本願発明は、第一の態様、第二の態様、第三の態様、第五の態様および第七の態様にて記載される式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物の製造法であって、ここで工程１に記載のＦ−１８フッ素化反応が０℃−１６０℃で、好ましくは０℃−１４０℃で、より好ましくは２０℃−１２０℃、さらにより好ましくは６０℃−１２０℃、その上さらに好ましくは６０℃−１００℃で実施される、方法を対象とする。
【０１２０】
好ましくは、該方法は式Ｉａの化合物を対象とする。
【０１２１】
好ましくは、該方法は式Ｉｂの化合物を対象とする。
【０１２２】
好ましくは、該方法は式Ｉｃの化合物を対象とする。
【０１２３】
好ましくは、該方法は式Ｉｄの化合物を対象とする。
【０１２４】
より好ましくは、該方法は自動および／または遠隔操作で行われる。
【０１２５】
第九の態様において、本願発明は、第一の態様、第二の態様、第三の態様、第五の態様および第七の態様にて記載される式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物の製造法であって、ここで工程１に使用される［１８Ｆ］フッ素化剤が塩基および［１８Ｆ］フルオリドより生成される、方法を対象とする。
典型的には、［１８Ｆ］フルオリドをアニオン交換樹脂で捕獲し、その後で塩基溶液を用いて該樹脂より反応容器に洗浄される。
【０１２６】
別法として、［１８Ｆ］フルオリドおよび塩基は、反応容器中で直接混合され得る。
【０１２７】
塩基は無機または有機塩基であり得る。
【０１２８】
好ましくは、塩基は、
ａ）カリウム塩、
ｂ）セシウム塩、
ｃ）ルビジウム塩、
ｄ）テトラアルキルアンモニウム塩、
ｅ）ホスファゼン
からなる群より選択される。
【０１２９】
より好ましくは、塩基は、
ａ）カリウム塩、
ｂ）セシウム塩、
ｃ）テトラアルキルアンモニウム塩
からなる群より選択される。
【０１３０】
さらにより好ましくは、塩基は、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸トリカリウム、リン酸ジカリウム、リン酸モノカリウム、シュウ酸カリウム、水酸化カリウム、カリウムメシレート、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、炭酸水素テトラアルキルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウムメシレートからなる群より選択される。
【０１３１】
好ましい実施態様において、塩基と、式ＩＩまたは式ＩＩａまたは式ＩＩｂまたは式ＩＩｃまたは式ＩＩｄの化合物との割合は、零より大きく（＞０）、１以下（＜１）である。より好ましくは、塩基と、式ＩＩまたは式ＩＩａまたは式ＩＩｂまたは式ＩＩｃまたは式ＩＩｄの化合物の割合は、零より大きく（＞０）、１より小さい（＜１）。
【０１３２】
好ましくは、第九の態様の方法を、第八の態様の方法と合わせる。
【０１３３】
第十の態様において、本願発明は、第一の態様、第五の態様、第七の態様、第八の態様および第九の態様にて記載される式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物の製造法であって、ここで式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物は９０％より大きな、好ましくは９５％より大きな、より好ましくは９８％より大きな異性体純度を有する、方法を対象とする。
【０１３４】
より好ましくは、該方法は自動および／または遠隔操作される。
【０１３５】
第十一の態様において、本願発明は、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物または第一および第五の態様に記載されるその混合物の処方を得る方法を対象とし、本願発明はまた、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物あるいはその混合物の処方であって、哺乳動物への投与に適する放射性医薬処方である、処方を対象とする。
【０１３６】
所望により、放射性医薬処方は、付加的に、水および／または限定されるものではないが塩化ナトリウム、リン酸モノナトリウム、リン酸ジナトリウム、リン酸トリナトリウムからなる群より選択される無機塩などの当該分野にて既知の、１または複数の生理学的に許容され得るビヒクルまたは担体ならびに任意のアジュバントおよび保存剤、当該分野にて既知のｐＨ調節剤を含んでもよい。
【０１３７】
所望により、放射性医薬処方は、付加的に、限定されるものではないが、アスコルビン酸およびその塩、ゲンチシン酸およびその塩からなる群より選択される放射性安定化剤を含んでもよい。
【０１３８】
所望により、該放射性医薬処方は、付加的に、０−２０％エタノール、好ましくは０−１５％エタノール、より好ましくは０−１０％エタノール、その上より好ましくは５％より低いエタノールを含んでもよい。
【０１３９】
式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物、あるいはその混合物を含む処方を得る方法は、上記した当該分野にて公知の、１または複数の生理学的に許容され得るビヒクルまたは担体、アジュバントまたは保存剤を、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物あるいはその混合物の溶液に添加する工程を含み、ここで該処方が哺乳動物への投与に適している。
【０１４０】
第十二の態様において、本願発明は、第一および第五の態様に記載の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物、および第十一の態様に記載の放射性医薬処方を製造するための第一、第二、第三、第七、第八、第九および第十の態様に記載の方法を実施するための装置であって、該方法は自動および／または遠隔操作される装置を対象とし、該発明はまた該装置の本願発明の化合物を得るための使用を対象とする。
【０１４１】
好ましくは、該方法は自動（所望により全自動）および／または遠隔操作される方法である。
【０１４２】
本願発明の装置は、放射性フッ素化に適する放射性医薬合成装置である。該措置は非カセット型またはカセット型合成装置である。非カセット型合成装置は：GE Tracerlab FX、Eckert&Ziegler modular lab、Siemens Explora、Raytest SynChrom、Scintomics Hotboxである。カセット型合成装置は：GE Tracerlab MX、GE Fastlab、IBA Syntheraである。本願発明は上記の合成装置に限定されるものではない。
【０１４３】
本願発明の装置は、第一および第五の態様に記載の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物、および第十一の態様に記載の放射性医薬処方を製造するための第一、第二、第三、第七、第八、第九および第十の態様に記載の方法を実施することを特徴とし、ここで該方法は自動および／または遠隔操作される方法である、放射性フッ素化に適する非カセット型またはカセット型合成装置である。
【０１４４】
第十三の態様において、本願発明は、第一および第五の態様に記載の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物、およびその式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃまたは式ＩＩｄの化合物を含有する少なくとも一の密封バイアルを製造するためのキットを対象とする。
【０１４５】
好ましくは、該キットは、第一および第五の態様に記載の、所定量の式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃまたは式ＩＩｄの化合物、および式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物を精製するための一または複数の固相抽出カートリッジ／カラムを含む。
【０１４６】
好ましくは、該キットは、生理学的に許容されるビヒクルまたは担体、および任意のアジュバントおよび保存剤、本願明細書に開示の反応を行うのに適する試薬、および／または［１８Ｆ］標識化試薬を含む。さらには、該キットはその使用のための指示書を含有してもよい。
【０１４７】
所望により、該キットは、付加的に、第一および第四の態様に記載の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物を精製するための１または複数の固相抽出カートリッジまたはカラム、好ましくはカチオン交換物質をベースとする少なくとも一の固相抽出カートリッジまたはカラムを含んでもよい。
【０１４８】
定義
本願発明の化合物に、キラル中心または他の形態の異性中心があるならば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含め、かかる立体異性体のいずれの形態も本願発明の範囲内に含まれることを意図とするものである。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物として、エナンチオマーに富む混合物として、ジアステレオマー混合物として、ジアステレオマーに富む混合物として使用されてもよく、あるいはこれらの異性体混合物は周知技法を用いて分離され、個々の立体異性体を単独で使用してもよい。化合物が炭素−炭素二重結合を有する場合には、（Ｚ）−異性体および（Ｅ）−異性体の両方ならびにその混合物も本願発明の範囲内にある。化合物が、ケト−エノ−ル互変異性体などの互変異性体の形態にて存在しうる場合には、各互変異性体は本願発明の範囲内に含まれるものと考えられる。
【０１４９】
本願発明に関連して、好ましい塩は、本願発明の化合物の医薬上適切な塩である。本願発明はまた、その一部は医薬用途に適しないが、例えば本願発明の化合物を単離または精製するのに用いることのできる、塩を包含する。
【０１５０】
本願発明の化合物の医薬上許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
【０１５１】
本願発明の化合物の医薬上適当な塩はまた、一例として、かつ好ましいものとして、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アンモニア、または一例として、かつ好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなどの炭素数１−１６の有機アミンより誘導されるアンモニウム塩などの、慣用的な塩基の塩を包含する。
【０１５２】
ハロゲンまたはハロなる語は、Ｃｌ、Ｂr、ＦまたはＩをいう。
【０１５３】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「Ｃ２−Ｃ１０アルキル」なる語は、直鎖または分岐していてもよい飽和炭素鎖、特にエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、２,２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシル基をいう。好ましくは、Ｃ２−Ｃ１０アルキルはＣ２−Ｃ６アルキルまたはＣ７−Ｃ１０アルキルである。Ｃ２−Ｃ６アルキルは好ましくはＣ３−Ｃ６アルキルである。Ｃ７−Ｃ１０アルキルは好ましくはＣ７−Ｃ８アルキルまたはＣ９−Ｃ１０アルキルである。好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルキルはＣ３−Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルである。
【０１５４】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基をいう。
【０１５５】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「Ｃ２−Ｃ１０−アルコキシ」なる語は、Ｏ−アルキル鎖、特にエトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシまたはｎ−デシルオキシ基をいう。好ましくは、Ｃ２−Ｃ１０アルコキシルはＣ２−Ｃ６アルコキシルまたはＣ７−Ｃ１０アルコキシルである。Ｃ２−Ｃ６アルコキシルは好ましくはＣ３−Ｃ６アルコキシルである。Ｃ７−Ｃ１０アルコキシルは好ましくはＣ７−Ｃ８アルコキシルまたはＣ９−Ｃ１０アルコキシルである。
【０１５６】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「アリール」なる語は、フェニルまたはナフチル基をいい、それ自体は、限定されるものではないが、ハロゲン、ニトロ、ホルミル、アセチル、アルコキシカルボニル、シアノ、ニトリル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群より独立してかつ個々に選択される１、２または３個の置換基で置換され得る。
【０１５７】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「ヘテロアリール」なる語は、５ないし１０個の環原子を含み、環部分の１または２個の原子が独立してＮ、ＯまたはＳより選択される、単環式または二環式ヘテロ芳香族基、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリン、イソキノリン等をいう。
【０１５８】
上記した、かかる「ヘテロアリール」は、付加的に、ハロゲン、ニトロ、ホルミル、アセチル、アルコキシカルボニル、シアノ、ニトリル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群より独立して、かつ個々に選択される１または２個の置換基により置換されてもよい。
【０１５９】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「アミン保護基」は当業者に公知または明らかであり、それは、限定されるものではないが、一群の保護基、すなわち、カルバメート、アミド、イミド、Ｎ−アルキル アミン、Ｎ−アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、Ｎ−Ｐ保護基、Ｎ−スルフェニル、Ｎ−スルホニルおよびＮ−シリルより選択され、あるいは限定されるものではないが、出典明示により本願明細書の一部とする、Greene and Wuts、Protecting groups in Organic Synthesis、第３版、４９４−６５３頁に記載の保護基より選択される。アミン保護基は、好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）または保護されたアミノ基である１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である。
【０１６０】
カルボキシル保護基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジルまたは４−メトキシフェニルである。
【０１６１】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「脱離基」なる語は、当業者に公知であるか、または自明であり、一の原子または一群の原子が求核剤により化学物質より取り外し可能であることを意味する。その一例が、例えば、Synthesis （1982）、p.85-125、表２（p. 86；（この表２の最終項目は修正を必要とする：「ｎ−Ｃ４Ｈ９Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−ノナフラット（nonaflat）ではなく、「ｎ−Ｃ４Ｆ９Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−ノナフラット」である））；CareyおよびSundberg、Organische Synthese、（1995）、p. 279-281、表5.8；またはNetscher、Recent Res. Dev. Org. Chem.、2003、7、71-83、スキーム1、2、10および15など（Coenen、Fluorine-18 Labeling Methods：Features and Possibilities of Basic Reactions、（2006）, in：Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.、（eds）、PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50, explicitly：scheme 4 pp. 25、scheme 5 pｐ28, table 4 pｐ30, Fig 7 pｐ33）に記載される。
【０１６２】
「アルキニル」は２ないし６個の炭素原子の直鎖炭化水素基または３ないし６個の炭素原子の分岐炭化水素基を意味し、該基は少なくとも１個の三重結合を含有し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イル等である。
【０１６３】
「アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子の直鎖炭化水素基または３ないし６個の炭素原子の分岐炭化水素基を意味し、該基は少なくとも１個の二重結合を含有し、例えば、エテニル、プロペニル、l−ブタ−３−エニルおよびl−ペンタ−３−エニル等である。
【０１６４】
本願明細書にて使用される「精製」なる語は、１８Ｆ−フルオリドなどの過剰な副生成物を排除し、反応生成物をのうしゅくして捕獲することの目的を有する。精製は、放射性トレーサーに適する当業者に既知の方法、例えば固相抽出カートリッジまたはカラムにより実施される。
【０１６５】
「自動および／または遠隔操作装置」なる語は、放射性標識の化合物の放射性合成を行うのに適する装置をいい、それは全自動であってもよい。該装置はリアクターシステム、バルブモジュールおよび該ネットワークの操作を制御するのに適するコントローラーを含む。
【０１６６】
「製造管理および品質管理に関する基準」または「ＧＭＰ」は、活性医薬成分、診断薬、食品、医薬品および医療機器の製造および試験をカバーする品質システムの一部である。ＧＭＰは製品の品質に影響を及ぼし得る製造および試験の側面を概説する指針であり、例えば製造方法が規定かつ制御されるのは明らかである。すべての臨界的工程は仕様書との一貫性および適合性を確保するのに有効とされる。
【０１６７】
特記しない限り、本願発明の式の化合物その物に、ならびにその医薬組成物に言及する場合は、本願発明は水和物、塩および複合体のすべてを包含する。
【０１６８】
放射性標識用の先駆体の一般的合成
一般式Ｉのアルキル−Ｆ−１８化合物の先駆体は、例えば、トシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレート等（式ＩＩ）であり、当該分野にて既知の方法にしたがって、各ヒドロキシ化合物より合成され得る（J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. 1992, John Wiley & Sons, pｐ352ff）。より具体的には、ｓｐ３混成軌道炭素原子に結合されるヒドロキシ基が、活性化剤、例えば塩化チオニル（例、Organic and Biomolecular Chemistry; 4; 22; (2006); 4101- 4112）、五塩化リン（例、Bioorganic and Medicinal Chemistry; 16; 6; (2008); 3309-3320）、塩化メタンスルホニル（例、Organic and Biomolecular Chemistry; English; 4; 24; (2006); 4514 - 4525）、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン（Tetrahedron: Asyｍｍetry; English; 19; 5; 2008; 577 - 583）、塩化水素（例、Russian Chemical Bulletin; English; 56; 6; 2007; 1119-1124）、Ｎ−クロロ−スクシンイミド／ジメチルスルフィド（例、Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 72; 3; (2008); 851-855）、臭化水素（例、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals; 51; 1; (2008); 12-18）、三臭化リン（Journal of the American Chemical Society; 130; 12; (2008); 3726-3727）、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン（例、Journal of the American Chemical Society; 130; 12; (2008); 4153-4157）、Ｎ−ブロモスクシンイミド／ＳＭｅ２（例、Chemical Coｍｍunications (Cambridge, United Kingdom); 1; (2008); 120-122）、臭素／トリフェニルホスフィン（例、Journal of the American Chemical Society; 130; 12; (2008); 4153-4157）、Ｎ−ブロモスクシンイミド／ＳＭｅ２（例、Chemical Coｍｍunications (Cambridge, United Kingdom); 1; (2008); 120-122）、Ｂｒ２／ＰＰｈ３（例、European Journal of Organic Chemistry; 9; (2007); 1510-1516）、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオルメチルスルホニルクロリド、ノナフルオロブチルスルホニルクロリド、（４−ブロモ−フェニル）スルホニルクロリド、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（２,４,６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（２,４,６−トリメチル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−tertブチル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−メトキシ−フェニル）スルホニルクロリド、メシル無水物、トシル無水物、トリフルオルメチルスルホニル無水物、ノナフルオロブチルスルホニル無水物、（４−ブロモ−フェニル）スルホニル無水物、（４−ニトロ−フェニル）スルホニル無水物、（２−ニトロ−フェニル）スルホニル無水物、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニル無水物、（２,４,６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニル無水物、（２,４,６−トリメチル−フェニル）スルホニル無水物、（４−tertブチル−フェニル）スルホニル無水物、（４−メトキシ−フェニル）スルホニル無水物等により脱離基に変換され得る。
【０１６９】
１または２個の酸素原子により割り込まれている式Ｉ−ＩＩＩのアルキル鎖Ｒ１の合成に適用しうる方法は、付加的に、適切なビス（アリールスルホネート）またはビス（アルキルスルホネート）等、例えばビス（トシレート）ＴｓＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＴｓによるヒドロキシ化合物のアルキル化を含む。
【０１７０】
トシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレート等についての出発物質としてのヒドロキシ化合物の合成は、ＯＨ保護基を脱保護することを含む。非常に用途の広い保護基の一つとして、アセチル保護基に言及することができる。当該分野にて別の保護基が公知である。例えば、T.W. GreeneおよびP.Ｇ.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、1999、John Wiley & Sons、pp17ffを参照のこと。
【０１７１】
ヒドロキシ化合物は別法として当業者により直接合成され得、例えば対応するビニル化合物をヒドロホウ素化に付し、カルボニル化合物を還元するか、または脱プロトン化されたホモグルタミン酸塩誘導体をエポキシドでアルキル化し（R.C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers 1989、p. 479-582）、あるいはカルボニル化合物をスルホニルオキサジリジン（F. A. Davisら、J. Org. Chem. 1984, 49(17), 3241-3243）を介して、またはＭｏＯＰＨ（J. Marinら、JOC 2002, 67, 8440-8449）を介して、例えばＣ５で直接β−酸化に供することで合成され得る。
【０１７２】
Ｌ−グルタミン酸誘導体は（２Ｓ）−グルタミン酸誘導体と、Ｄ−グルタミン酸誘導体は（２Ｒ）−グルタミン酸誘導体と称される。
一般式ＩＩｄの化合物は、（２Ｓ）グルタミン酸誘導体の代わりに、対応する（２Ｒ）グルタミン酸誘導体が使用されるならば、実施例１、２、３および４にて記載されるように合成され得る。
【０１７３】
一般式ＩＩｃの化合物は、（２Ｓ）グルタミン酸誘導体の代わりに、対応する（２Ｒ）グルタミン酸誘導体が用いられるならば、実施例１２に記載されるように合成され得る。
一般式Ｉｃの化合物および一般式Ｉｄの化合物は、一般式ＩＩｃの化合物または一般式ＩＩｄの化合物が一般式ＩＩａの化合物の代わりに、実施例５、６、７、８、９、１０に記載されるように用いられるならば、該実施例に記載の方法と同様にして合成され得る。
【０１７４】
実験
概論
実施例 ６、７、８、９、１３に記載の「炭酸カリウム／クリプトフィックス溶液」の組成は：１ｍｇのの炭酸カリウムおよび５ｍｇののクリプトフィックス／９５０μＬのアセトニトリルおよび５０μＬの水である。１ｍＬの溶液を用いるならば（実施例６および実施例７）、１ｍｇの（７.２４マイクロモル）の炭酸カリウムを該溶液に添加する。１.５ｍＬの溶液を用いるならば（実施例８および実施例９）、１.５ｍｇの（１０.９マイクロモル）の炭酸カリウムを該溶液に添加する。
【０１７５】
Ｆ−１８標識の化合物についての分析方法
本願明細書の実施例に記載のＦ−１８標識の化合物は、放射性−ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）およびＨＰＬＣによって分析された。
【０１７６】
放射性−ＴＬＣはシリカプレート（Ｓｉ６０Ｆ２５４、Merck）およびｎ−ブタノール／酢酸／水／エタノール （１２／３／５／１.５）からなる溶媒系を用いて実施された。例えば、図２、３、４、５を参照のこと。
【０１７７】
ＨＰＬＣ分析は、２％アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡでHypercarbカラム（１００*４.６ｍｍ、７μ、Thermo Scientific）を用いて行われた。例えば、図９を参照のこと。放射性標識の化合物を対応するＦ−１９対照の化合物と共溶出し、コロナ（Corona）検出装置（ESA Biosciences）を用いてモニター観察した。例えば、図１０、１１を参照のこと。
【０１７８】
ＨＰＬＣ分析はまた、プレカラム誘導化ＨＰＬＣを用いて行われた。１０μＬサンプルを３０μＬ ＯＰＡ試薬（Fluoraldehyde（登録商標）ｏ−Phthalaldehyde Reagent Solution；Thermo Scientific）と混合した。混合を手動で、またはＨＰＬＣの自動サンプル装置を用いて行った。誘導化サンプルをＣ１８カラムで分析した：
−Luna（５μ Ｃ１８（２）、２５０*４.６ｍｍ、５μ、Phenomenex）；１２％アセトニトリル／１０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７.４）；１.２ｍＬ／分；（例えば、図９を参照のこと）または：
−Chromolith（Speed ROD、５０*４.６ｍｍ、５ μｍ、Merck）；０−９５％アセトニトリル／１０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７.４）；２ｍＬ／分（例えば、図８および１２を参照のこと）
【０１７９】
放射性標識の化合物を対応するＦ−１９対照の化合物と共溶出し、３４０ｎＭ（「ＯＰＡ誘導体」の特徴的波長）を用いてモニター観察した。例えば、図８を参照のこと。
【０１８０】
実施例１ ジメチル（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ）プロピル］−グルタメート
ａ）ジメチル（２Ｓ,４Ｓ）−４−アリル−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタメート
【化３７】
【０１８１】
１１.０１ｇ（４０ミリモル）のジメチルＢｏｃ−グルタメート（Advanced Chemtech）を１６０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、−７０℃に冷却した。８８ｍＬ （８８ミリモル）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液をこの温度で１時間にわたって滴下し、該混合物を−７０℃でさらに２時間撹拌した。次に１４.５２ｇ（１２０ミリモル）の臭化アリルを滴下し、この温度で２時間経過した後、冷却浴を取り外し、２００ｍＬの２Ｎ水性塩酸および４００ｍＬの酢酸エチルを添加した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０１８２】
収量：３.３ｇ（２６％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：シフト［ｐｐｍ］＝１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.９９−２.０２（ｍ，２Ｈ）、２.３１−２.３９（ｍ，２Ｈ）、２.５６−２.６１（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、４.３３−４.１５（ｍ，１Ｈ）、４.３３−４.３７（ｍ，１Ｈ）、４.９５−４.９７（ｍ，１Ｈ）、５.０４−５.１０（ｍ，２Ｈ）、５.６７−５.７６（ｍ，１Ｈ）
【０１８３】
ｂ）ジメチル（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−グルタメート
【化３８】
【０１８４】
３.１５ｇ（１０ミリモル）のジメチル（２Ｓ,４Ｓ）−４−アリル−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタメートを５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、氷浴にて冷却した。２０分間の後、１３.３ｍＬのジボラン／テトラヒドロフラン複合体のテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液を氷冷しながら窒素下で滴下し、該混合物を氷上で１時間、室温で一夜撹拌した。ついで、１５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および１３.３ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を滴下した。３０分後、該混合物を水で希釈し、テトラヒドロフランを留去し、残りの水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０１８５】
収量：０.６ｇ（１８％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：シフト［ｐｐｍ］＝１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.４７−１.９８（ｍ，６Ｈ）、２.５１ −２.５５（ｍ，１Ｈ）、３.６１−３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、４.３７−４.４１（ｍ，１Ｈ）、５.０４（ｄ，１Ｈ）
【０１８６】
ｃ）ジメチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化３９】
【０１８７】
０.１７ｇ（０.５ミリモル）のジメチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−グルタメートをジクロロメタンに溶かし、氷浴にて冷却した。０.３０ｇ（３ミリモル）のトリエチルアミンおよび１１５ｍｇの（１ミリモル）のメタンスルホニルクロリドを添加した後、該混合物を氷上で２時間攪拌し、ついで濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０１８８】
収量：１４５ｍｇの（７０.５％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：シフト［ｐｐｍ］＝１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.６８−１.７９（ｍ，４Ｈ）、１.９８−２.０５（ｍ，２Ｈ）、２.４８−２.５６（ｍ，１Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、４.２０−４.２４（ｍ，２Ｈ）、４.３０−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.９５−４.９９（ｍ，１Ｈ）
【０１８９】
実施例1 ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ）プロピル］− グルタメート
ａ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−４−アリル−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタメート
【化４０】
【０１９０】
２６.９６ｇ（７５ミリモル）のジ−tert−ブチルＢｏｃ−グルタメート（Journal of Peptide Ｒesearch（2001）、58、338）を２２０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、−７０℃に冷却した。１６５ｍＬ（１６５ミリモル）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの、ＴＨＦ中１Ｍ溶液をこの温度で２時間にわたって滴下し、該混合物を−７０℃でさらに２時間撹拌した。ついで、２７.２２ｇ（２２５ミリモル）のアリルブロミドを滴下し、この温度で２時間経過した後、冷却浴を取り外し、３７５ｍＬの２Ｎ水性塩酸および１.２５Ｌの酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０１９１】
収量：１５.９ｇ（５３.１％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ ｐｐｍ １.３２−１.５８（ｍ，２７Ｈ）、１.８１−１.９２（ｍ，２Ｈ）、２.２５−２.３９（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.４８（ｍ，１Ｈ）、４.１０−４.１８（ｍ，１Ｈ）、４.８５−４.９２（ｄ，１Ｈ）、５.０２−５.１１（ｍ，２Ｈ）、５.６８−５.７７（ｍ，１Ｈ）
【０１９２】
ｂ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−グルタメート
【化４１】
【０１９３】
１５,５８ｇ（３９ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−４−アリル−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタメートを２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、氷浴にて冷却した。約２０分間経過した後、５４.６ｍＬ（５４.６ミリモル）のジボラン／テトラヒドロフラン複合体の、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液を氷冷しながら窒素下で滴下し、該混合物を氷上で２時間、および室温で一夜撹拌した。それを再び０℃に冷却し、次に５８.５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および５８.５ｍＬの３０％過酸化水素水溶液に滴下した。３０分後、該混合物を水で希釈し、テトラヒドロフランを留去し、残りの水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０１９４】
収量：８.５ｇ（５２％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ ｐｐｍ １.３２−１.５８（ｍ，２７Ｈ）、１.６０−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.９４（ｍ，４Ｈ）、２.０５−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.４０（ｍ，１Ｈ）、３.５８−３.６８（ｍ，２Ｈ）、４.１５−４.２２（ｍ，１Ｈ）、４.９５−５.０３（ｄ，１Ｈ）
【０１９５】
ｃ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化４２】
【０１９６】
４１８ｍｇの（１ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−グルタメートを２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴にて冷却した。０.８３ｍＬ（６ミリモル）のトリエチルアミンおよび２２９ｍｇの（２ミリモル）のメタンスルホニルクロリドを添加した後、該混合物を氷上で２時間攪拌し、次に濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０１９７】
収量：３５０ｍｇの（７０.６％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：シフト［ｐｐｍ］＝１.４４−１４７（ｍ，２７Ｈ）、１.６１−１.９６（ｍ，６Ｈ）、２.３２−２.４１（ｑ，１Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、４.１１−４.１８（ｍ，２Ｈ）、４.８８−４.９１（ｄ，１Ｈ）
【０１９８】
実施例2 ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化４３】
【０１９９】
４１８ｍｇの（１ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−グルタメートを２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴にて冷却した。０.６１ｇ（６ミリモル）のトリエチルアミンおよび０.３８ｇ（２ミリモル）のｐ−トルエンスルホニル クロリドを添加した後、該混合物を氷上で２時間、室温で一夜撹拌し、ついで濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０２００】
収量：０.３７ｇ（６４.７％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ ｐｐｍ １.３７−１.９３（ｍ，３３Ｈ）、２.１８−２.３５（ｍ，４Ｈ）、４.０１−４.１６（ｍ，３Ｈ）、４.８４（ｄ，１Ｈ）７.３５（ｄ，２Ｈ）７.７８（ｄ，２Ｈ）
【０２０１】
実施例3 ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化４４】
【０２０２】
５.２２ｇ（１２,５ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ ４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−グルタメートを１２５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴にて冷却した。７.５９ｇ（７５ミリモル）のトリエチルアミンおよび５.５４ｇ（２５ミリモル）のニトロフェニルスルホニルクロリドを添加した後、該混合物を氷上で２時間攪拌し、ついで濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０２０３】
収量：４.７ｇ（６２.４％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ ｐｐｍ １.４２−１.４５（ｍ，２７Ｈ）、１.５７−１.８７（ｍ，６Ｈ）、２.２９（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｍ，１Ｈ）、４.１３−４.１６（ｍ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，１Ｈ）８.１２（ｄ，２Ｈ）８.４２（ｄ，２Ｈ）
【０２０４】
実施例4
ジメチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ）プロピル］−グルタメートより出発する「Eckert&Ziegler modular lab」合成装置を用いる（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸のワンポット合成
【化４５】
【０２０５】
該合成は遠隔操作される合成装置、「Eckert&Ziegler modular lab」で実施される（図１）。
【０２０６】
ａ）Ｈilic ＳＰＥを用いる精製
［Ｆ−１８］フルオリド（２９.６ ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）で捕獲した。活性を１ｍＬのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（アセトニトリル／水）で反応容器中に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流、真空）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのメシレート先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを乾燥残渣に加え、得られた溶液を１１０℃（反応器の表示温度）で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ（１１０℃、窒素流）、１ｍＬの４Ｎ ＨＣｌを添加した。
【０２０７】
該混合物を１５０℃で５分間加熱した。６０℃に冷却した後、該溶液をアセトニトリル（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈilicカートリッジ（ZIC-Hilic SPE、３ｍｌ、１ｇ、SeQuant）に通した。該カートリッジを窒素流で乾燥させ、エタノール（３ｍＬ）で洗浄し、窒素流で乾燥させた。（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を１０ｍＬの緩衝液（７０ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４ ２Ｈ２Ｏ、６０ｍｇのＮａＣｌ／１０ｍＬの水）で生成バイアルに溶出させた。
【０２０８】
放射性化学収率：３.６ＧＢｑ（１９％の崩壊修正（d.c.））
全体の工程時間：６１分
放射性化学純度：９０％（ＴＬＣによる測定、図２）
【０２０９】
ｂ）ＭＣＸ ＳＰＥを用いる精製
［Ｆ−１８］フルオリド（２４.６ ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）で捕獲した。活性を１ｍＬクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（アセトニトリル／水）で反応容器中に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流、真空）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのメシレート先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを乾燥残渣に加え、得られた溶液を１１０℃で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ（１１０℃、窒素流）、１ｍＬの４Ｎ ＨＣｌを添加した。
【０２１０】
該混合物を１５０℃で５分間加熱した。６０℃に冷却した後、該溶液を水（３ｍＬ）で希釈し、ＭＣＸカートリッジ（Oasis MCX 20cc（1g）、Waters）に通した。該カートリッジを１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を５ｍＬの緩衝液（炭酸水素ナトリウム）で生成バイアルに溶出させた。
【０２１１】
放射性化学収率：４.６ＧＢｑ（２８％ d.c.）
全体の工程時間：６４分
放射性化学純度：９５％（ＴＬＣによる測定、図３）
【０２１２】
実施例5
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメートより出発する「Eckert&Ziegler modular lab」合成装置を用いる（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸のワンポット合成
【化４６】
【０２１３】
該合成は遠隔操作される合成装置、「Eckert&Ziegler modular lab」で実施された（図１）。
【０２１４】
［Ｆ−１８］フルオリド（３２.２ ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）で捕獲した。活性を１ｍＬのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（アセトニトリル／水）で反応容器中に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流、真空）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのメシレート先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを乾燥残渣に加え、得られた溶液を１１０℃で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ（１１０℃、窒素流）、１ｍＬの４Ｎ ＨＣｌを添加した。
【０２１５】
該混合物を１２０℃で１０分間加熱した。６０℃に冷却した後、該溶液を水（３ｍＬ）で希釈し、ＭＣＸカートリッジ（Oasis MCX 20cc（1g）、Waters）に通した。該カートリッジを０.１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を５ｍＬの緩衝液（炭酸水素ナトリウム）で生成バイアルに溶出させた。
【０２１６】
放射性化学収率：２.３ ＧＢｑ（１１％ d.c.）
全体の工程時間：６０分
放射性化学純度：９０％（ＴＬＣによる測定、図４）
【０２１７】
実施例6
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメートより出発する「Eckert&Ziegler modular lab」合成装置を用いる（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸のワンポット合成
【化４７】
【０２１８】
該合成は遠隔操作される合成装置、「Eckert&Ziegler modular lab」で実施された（図１）。
【０２１９】
［Ｆ−１８］フルオリド（２２.９ ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）で捕獲した。活性を１ｍＬのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（アセトニトリル／水）で反応容器中に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流、真空）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのメシレート先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを乾燥残渣に加え、得られた溶液を１００℃で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ（１１０℃、窒素流）、１ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを添加した。
【０２２０】
該混合物を１２０℃で１０分間加熱した。６０℃に冷却した後、該溶液を水（３ｍＬ）で希釈し、ＭＣＸカートリッジ（Oasis MCX 20cc（1g）、Waters）に通した。該カートリッジを０.１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を３ｍＬの緩衝液（炭酸水素ナトリウム）で生成バイアルに溶出させた。
【０２２１】
放射性化学収率：３.６ ＧＢｑ（２６％ d.c.）
全体の工程時間：５７分
放射性化学純度：９９％（ＴＬＣによる測定、図５）
【０２２２】
実施例7
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメートから出発する「Eckert&Ziegler modular lab」合成装置を用いる（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸のワンポット合成（図１）
【化４８】
【０２２３】
該合成は遠隔操作される合成装置、「Eckert&Ziegler modular lab」で実施された（図１）。
【０２２４】
ａ）［Ｆ−１８］フルオリド／クリプトフィックス／炭酸カリウムを用いるフッ素化
［Ｆ−１８］フルオリド（詳細については表１を参照のこと）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）で捕獲した。活性を１.５ｍＬのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（アセトニトリル／水）で反応容器中に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流、真空）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのノシレート先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを乾燥残渣に加え、得られた溶液を撹拌した（反応時間および温度について、表１を参照のこと）。従来（previous）の蒸発操作を行うことなく、２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、該混合物を１００℃で５分間加熱した。６０℃に冷却した後、該溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＲ−Ｐ（Chromafix HR-P、Macherey-Nagel）およびＭＣＸカートリッジ（Oasis MCX 20cc（1g）、Waters）に通した。該ＭＣＸカートリッジをセイライン（２０ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を１０ｍＬの緩衝液（７０ｍｇのＮａ２ＨPＯ４・２Ｈ２Ｏ、６０ｍｇのＮａＣｌ／１０ｍＬの水）で生成バイアルに溶出させた。結果を表１に要約する。
【０２２５】
【表１】
* ＨＰＬＣによる測定
放射性化学純度およびジアステレオマー割合をプレカラム誘導化ＨＰＬＣにより測定した（図８）
【０２２６】
ｂ）［Ｆ−１８］フルオリド／炭酸水素テトラブチルアンモニウムを用いるフッ素化
［Ｆ−１８］フルオリドをＤＯＷＥＸ １ｘ８−２００（４０ｍｇ）を充填したカラムに通し、その後で不活性気体を通気した。［Ｆ−１８］フルオリドを該カラムより炭酸水素テトラブチルアンモニウム（ｎ−Ｂｕ４ＮＨＣＯ３）の水／アセトニトリル中水溶液で反応容器に溶出させた。該混合物を不活性気体の流れの下で加熱することにより乾燥させた。乾燥操作を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。
【０２２７】
５ｍｇのノシレート先駆体／１ｍｌのアセトニトリルを、乾燥させたテトラブチルアンモニウム［Ｆ−１８］フルオリドを含有する反応容器に移した。該混合物を８０℃で１０分間加熱した。冷却後、２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、該混合物を１００℃で加熱した。その後で、２Ｎ ＮａＯＨ（１.３５ｍＬ）を加え、つづいて８０℃で加熱した。該反応混合物を混合容器（５０ｍＬの０.１Ｎ ＨＣｌを充填した）に移した。該反応容器を水で該混合容器中に洗浄した。放射性標識された生成物を含有する水溶液をＨＲ−Ｐカートリッジを通し、ＭＣＸplus（SepPak plus、waters）カートリッジに２回通した。該ＭＣＸカートリッジを２０ｍＬの等張セイラインで洗浄した後、残りのセイラインをアルゴンで除去した。最後に、生成物を２つのカートリッジより２０ｍＬの等張緩衝液（１４０ｍｇのＮａ２ＨPＯ４２Ｈ２Ｏおよび１２０ｍｇのＮａＣｌ／２０ｍＬの水）で生成バイアル中に溶出させた。
【０２２８】
放射性化学収率：１２.９ＧＢｑ（４０％ d.c.）
放射性化学純度：９７％
異性体純度 ：＞９８％
【０２２９】
ｃ）［Ｆ−１８］フルオリド／炭酸水素テトラブチルアンモニウムを用いるフッ素化
［Ｆ−１８］フルオリド溶液をＱＭＡカートリッジ（QMA light, Waters）に通し、その後で不活性気体を通気した。［Ｆ−１８］フルオリドを該カラムより炭酸水素テトラブチルアンモニウム（ｎ−Ｂｕ４ＮＨＣＯ３）の水／アセトニトリル中水溶液で反応容器に溶出させた。該混合物を不活性気体の流れの下で加熱することにより乾燥させた。乾燥操作を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。
【０２３０】
５ｍｇのノシレート先駆体／１ｍｌのアセトニトリルを、乾燥させたテトラブチルアンモニウム［Ｆ−１８］フルオリドを含有する反応容器に移した。該混合物を８０℃で７００秒間加熱した。冷却後、２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、該混合物を１００℃で加熱した。その後で、２Ｎ ＮａＯＨ（１.３５ｍＬ）を加え、つづいて８０℃で加熱した。該反応混合物を混合容器（５０ｍＬの０.１Ｎ ＨＣｌを充填した）に移した。該反応容器を水で該混合容器中に洗浄した。放射性標識された生成物を含有する水溶液をＨＲ−Ｐカートリッジを通し、ＭＣＸplus（SepPak plus、waters）カートリッジに２回通した。該ＭＣＸカートリッジを２０ｍＬの等張セイラインで洗浄した後、残りのセイラインをアルゴンで除去した。最後に、生成物を２つのカートリッジより２０ｍＬの等張緩衝液（１４０ｍｇのＮａ２ＨPＯ４２Ｈ２Ｏおよび１２０ｍｇのＮａＣｌ／２０ｍＬの水）で生成バイアル中に溶出させた。
【０２３１】
放射性化学収率：４０±６.４％（崩壊のため修正）
放射性化学純度：９２.４±２.３％
ジアステレオマー割合：＞９８／２
放射性化学純度およびジアステレオマー割合をプレカラム誘導化ＨＰＬＣにより測定した（図９）。
【０２３２】
実施例8
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメートより出発する「GE tracerlab FX」合成装置を用いる（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸のワンポット合成（図６）
【化４９】
【０２３３】
［Ｆ−１８］フルオリド（１.６ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）で捕獲した。活性を１.５ｍＬのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（アセトニトリル／水）で反応容器中に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流、真空）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのノシレート先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを該乾燥させた残渣に加え、得られた溶液を６０℃で１０分間撹拌した。従来の蒸発操作を行うことなく、２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、該混合物を１１０℃で５分間加熱した。６０℃に冷却した後、該溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＲ−Ｐ（Chromafix HR-P, Macherey-Nagel）およびＭＣＸカートリッジ（Oasis MCX 20cc（1g）、Waters）に通した。該ＭＣＸカートリッジをセイライン（１０ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を１０ｍＬの緩衝液（７０ｍｇのＮａ２ＨPＯ４・２Ｈ２Ｏ、６０ｍｇのＮａＣｌ／１０ｍＬ）で生成バイアルに溶出させた。
【０２３４】
放射性化学収率：０.４６ＧＢｑ（３９％ d.c.）
全体の工程時間：５１分
放射性化学純度：９５％（ＴＬＣによる測定）
【０２３５】
実施例9
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメートより出発する「GE tracerlab MX」合成装置を用いる（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸の合成
【化５０】
【０２３６】
ａ）カセット型合成装置「GE Tracerlab MX」に関する組み立てキット
【０２３７】
市販のＦＤＧカセット（ＧＥ）を選択した：
−ｔＣ１８およびアルミナＮカートリッジを取り外し、第２および第３のマニホルドを一の管で連結し、
−（ＦＤＧプロセスの「緩衝剤バイアル」用に元々使用される）「グリーンスパイク」を取り外した。
【０２３８】
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸合成プロセス用の試薬キットは以下のものを包含した：
−予め条件付けられたＱＭＡカートリッジ（Waters、ABX）、
−「溶出液容器」：炭酸カリウム、クリプトフィックス／３００μＬのＭｅＣＮおよび３００μＬの水（詳細な組成については、表２および該実施例の「ｃ」の項の記載を参照のこと）、
−（修飾ＦＤＧカセットのバルブ「３」に配置される）８ｍＬのＭｅＣＮを充填した蓋が青色のバイアル、
−空の２本の３０ｍＬのシリンジ、
−（修飾ＦＤＧカセットのバルブ「５」に配置される）ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメートの１.５ｍｌのＭｅＣＮ中溶液を充填した蓋が赤色の「先駆体バイアル」、
−（注射用の１００または２５０ｍＬの水を充填した）「水袋」、
−（修飾ＦＤＧカセットのバルブ「８」に配置される）蓋が黄色の「ＨＣｌバイアル」、
−修飾ＦＤＧカセットのバルブ「９」に配置される、（注射溶液の２０ｍＬの水に溶かした１４０ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、１２０ｍｇのＮａＣｌの）処方用緩衝液を充填した２０ｍＬのシリンジ、
−（修飾ＦＤＧカセットのバルブ１２および１３の間に配置される）３本のＭＣＸｐｌｕｓ(Waters）カートリッジ、
−（修飾ＦＤＧカセットのバルブ１１と生成バイアルの間に配置される）５００ｍｇのＨｙｐｅｒｃａｒｂカートリッジ（Thermo Fischer）、
−滅菌生成バイアル（２０ｍＬまたは３０ｍＬ）、
−ニードルおよび滅菌フィルター、
−ベントニードルおよび滅菌ベントフィルター。
【０２３９】
ｂ）Tracerlab MXを用いる放射性合成、温度および塩基／先駆体の割合の影響についての試験
【０２４０】
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸の合成を次に適用される一連のプログラムを用いて行った：
−「アセトニトリルバイアル」、「先駆体バイアル」および「ＨＣｌバイアル」を加圧し、
−［Ｆ−１８］フルオリドをTracerlab MXに移し、ＱＭＡカートリッジに負荷し、
−「溶出液バイアル」に入れた溶液を用いて活性を反応器に移し、
−該混合物を、窒素流、真空およびアセトンの一部添加を用いて、９５％で乾燥させ、
−「先駆体バイアル」の溶液を反応器に移し（結果として、反応器中に４.５±０.５ｍｇの先駆体）、得られた混合物を５分間加熱し（「反応温度」については、表２および該実施例の「ｃ」の項の記載を参照のこと）、
−「ＨＣｌバイアル」からＨＣｌを、３０ｍＬのシリンジを用いて反応器に移し、該混合物を１２０℃で１０分間加熱し、
−粗生成物の混合物を残りの３０ｍＬのシリンジにて水（「水袋」から）で希釈し、ＭＣＸカートリッジを介して廃棄瓶に流し、
−該ＭＣＸカートリッジを３０ｍＬの水（「水袋」から）で洗浄し、
−処方緩衝溶液を２０ｍｌのシリンジから３０ｍｌのシリンジに移し、その後でＭＣＸカートリッジおよびＨｙｐｅｒｃａｒｂカートリッジを通して生成バイアルに溶出させた。
【０２４１】
該プロセスの全体の合成時間は３４−３５分であった。
【０２４２】
反応温度および「溶出液バイアル」の組成の影響を試験し、その結果を表２に要約した。１より小さい塩基／先駆体の割合（エントリー１−８）を用いてエピマー化は認められず、１より大きい塩基／先駆体の割合（エントリー９、１２、１５）で顕著なエピマー化を防止するのに低い反応温度を必要とした。
【０２４３】
【表２−１】
【表２−２】
ａ）ＴＬＣおよびＨＰＬＣによって決定；ｂ）ＨＰＬＣのより測定されるジアステレオマー割合として示される（例えば、図１０、１１を参照）
【０２４４】
ｃ）（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸のTracerlab MXを用いる一般合成
この実施例の「ａ」の項で記載の試薬キットを用いた。「溶出液バイアル」を１.０ｍｇのＫ２ＣＯ３、５.０ｍｇのクリプトフィックス／３００μＬのＭｅＣＮおよび３００μＬのＨ２Ｏの溶液で満たした。１.１−８６ＧＢｑの［Ｆ−１８］フルオリド（ｎ＞２０）をTracerlab MXに移した。活性をＱＭＡカートリッジ（QMA light、Waters）上で捕獲し、「溶出液バイアル」中の混合物を用いて反応器バイアルに溶出させた。該混合物を窒素流および真空を用いて９５℃で乾燥させた。乾燥を繰り返し、アセトニトリルの一部を添加した。「先駆体バイアル」の溶液を、反応バイアルに、反応器中、４.５±０.５ｍｇのジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメートの量に達するまで移した。該混合物を７０℃で５分間加熱した。「ＨＣｌバイアル」からの酸を３０ｍＬのシリンジを介して反応バイアル中に移し、該混合物を１２０℃で開口排出しながら５分間、および閉口排出しながら５分間加熱した。残りの３０ｍＬのシリンジにて、粗生成物の混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、３本のＭＣＸカートリッジ（MVX plus、Waters）に通した。該カートリッジを３０ｍＬの水で洗浄した。該処方緩衝液をバルブ９にある２０ｍＬのシリンジから右側の３０ｍＬのシリンジに移し、ＭＣＸカートリッジおよびＨｅｐｅｒｃａｒｂカートリッジ（５００ｍｇ、Thermo Scientific）を通して生成バイアルに溶出させた。
【０２４５】
０.５−４１ＧＢｑ（崩壊のため４４−５６％修正されず）（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸を３４−３５分合成時間にてエタ。放射性化学純度は放射性ＴＬＣ；ＨＰＬＣおよび誘導化ＨＰＬＣを用いて９８％より大きいと決定された。
【０２４６】
実施例10
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメートを出発する「GE tracerlab FX」合成装置を用いる（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸のワンポット合成（図７）
【０２４７】
［Ｆ−１８］フルオリド（３.９７ ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）で捕獲した。活性を１.５ｍＬのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（５ｍｇのクリプトフィックス、１ｍｇの炭酸カリウム／１.２５ｍＬのアセトニトリルおよび０.２５ｍＬの水）で反応容器中に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流、真空）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのノシレート先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを乾燥残渣に加え、得られた溶液を７０℃で５分間撹拌した。従来の蒸発操作を行うことなく、２Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、該混合物を１１０℃で１０分間加熱した。６０℃に冷却した後、該溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＣＸカートリッジ（MCXplus、Waters）に３回通した。該ＭＣＸカートリッジを水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、１５ｍＬの処方緩衝液（１０５ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、９０ｍｇのＮａＣｌ／１５ｍＬの水）を該ＭＣＸカートリッジおよびHepercarbカートリッジ（５００ｍｇ、Thermo Scientifiｃ）に通した。
０.１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を５ｍＬの緩衝液（炭酸水素ナトリウム）で生成バイアルに溶出させた。
【０２４８】
１.８ＧＢｑ（崩壊のため４６％修正されず）の（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［１８Ｆ］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を４１分の合成時間で得た。放射性化学純度およびジアステレオマー過剰率は放射性−ＴＬＣ；ＨＰＬＣおよび誘導化ＨＰＬＣを用いて９８％より大きいことが測定された。
【０２４９】
実施例11 ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化５１】
【０２５０】
ａ）ジ−tert−ブチル（４Ｓ）−２−［３−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−［（tert−ブトキシカルボニル）-アミノペンタンジオエート
【化５２】
【０２５１】
５.３９ｇ（１５ミリモル）のジ−tert−ブチルＢｏｃ−グルタメート（Journal of Peptide Research（2001）、58、338）を４５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、−７０℃に冷却した。３３ｍＬ（３３ミリモル）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ１Ｍ溶液をこの温度で４５分間にわたって滴下し、該混合物を−７０℃でさらに２時間撹拌した。次に、２.９６ｇ（１８ミリモル）の３−（ベンジルオキシ）プロパナール（J Org Chem、47（27）、5400（1982））の、５ｍＬのＴＨＦ中溶液を滴下し、この温度で２時間経過した後、冷却浴を取り外し、７５ｍＬの２Ｎ水性塩酸および２００ｍＬのジクロロメタンを添加した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。緩衝液
【０２５２】
収量：１.３ｇ（１６.６％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １.４１−１.４７（ｍ，２７Ｈ）、１.７０−２.２０（ｍ，４Ｈ）、２.４０−２.５３（ｍ，１Ｈ）、３.１１−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.５９−３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.９１−４.０１（ｍ，１Ｈ）、４.１３−４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.５２（ｄ，２Ｈ）、４.９３−５.０９（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.３７（ｍ，５Ｈ）
【０２５３】
ｂ）ジ−tert−ブチル（４Ｓ）−２−｛３−（ベンジルオキシ）−１−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝−４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタンジオエート
【化５３】
【０２５４】
４.１９ｇ（８ミリモル）のジ−tert−ブチル（４Ｓ）−２−［３−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタンジオエート（１０ａ）を１２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴にて０℃で冷却した。４.０５ｇ（４０ミリモル）のトリエチルアミンおよび１.８３ｇ（１６ミリモル）のメタンスルホニルクロリドを加え、該混合物をこの温度で２時間、および室温で一夜撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮させ、該残渣をジクロロメタン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０２５５】
収量：３.３ｇ（６８.６％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝６０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １.４２−１.４７（ｍ，２７Ｈ）、１.６４−２.０９（ｍ，４Ｈ）、２.８０−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）、３.５７−３.６１（ｍ，２Ｈ）、４.４６−４.５６（ｍ，２Ｈ）、４.９１−５.１０（ｍ，１Ｈ）、５.１２−５.１５（ｍ，１Ｈ）、５.３０（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.３５（ｍ，５Ｈ）
【０２５６】
ｃ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ）、４−［３−（ベンジルオキシ）プロピルidene］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）− グルタメート
【化５４】
【０２５７】
６.０２ｇ（１０ミリモル）のジ−tert−ブチル（４Ｓ）−２−｛３−（ベンジルオキシ）−１−［（メチル−スルホニル）オキシ］プロピル｝−４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタンジオエート（１０ｂ）を７５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、３.３５ｍＬ（２４ミリモル）のトリエチルアミンを加え、マイクロ波オーブン中１２０℃で２時間照射させた。該反応混合物を真空下で濃縮し、該残渣をジクロロメタン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０２５８】
収量：３.３ｇ（６５.３％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １.３８−１.５１（ｍ，２７Ｈ）、１.７３−２.０２（ｍ，３Ｈ）、２.３７−２.９０（ｍ，１Ｈ）、３.２０−３.４０（ｍ，１Ｈ）、３.４８−３.６１（ｍ，２Ｈ）、４.１０−４.４４（ｍ，２Ｈ）、４.４８（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.３６（ｍ，５Ｈ）
【０２５９】
ｄ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−４−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタメート
【化５５】
【０２６０】
２５０ｍｇの（０.５ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ）、４−［３−（ベンジルオキシ）プロピリデン］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタメート（１０ｃ）を１０ｍＬのメタノールおよび４０マイクロリットル（０.５ミリモル）のピリジンに溶かした。５０ｍｇののチャコール上パラジウム（１０％）を窒素下で添加した後、該混合物をしつおんで一夜水素添加した。次に、触媒を濾過し、濾液を真空下で濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の（４Ｒ）および（４Ｓ）異性体のジアステレオマー混合物を含有するフラクションを合わせて濃縮させた。この混合物をジクロロメタン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクション（Ｒｆ値（ジクロロメタン／酢酸エチル １９：１）＝０.４０）を合わせて濃縮させた。
【０２６１】
収量：７０ｍｇの（２７.５％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １.４２−１.４８（ｍ，２７Ｈ）、１.５８−１.８５（ｍ，３Ｈ）、２.０９−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.３９（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｍ，２Ｈ）、４.１８−４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、４.９５−５.０１（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.３７（ｍ，５Ｈ）
【０２６２】
ｅ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化５６】
【０２６３】
１５０ｍｇの（０.２９５ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−４−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタメート（１０ｄ）を１０ｍＬのメタノールに溶かした。０.１ｇのパラジウム上パラジウム（１５％）を窒素下で加え、異種混合物を室温で一夜水素添加した。ついで、触媒を濾過し、濾液を真空下で濃縮させた。ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−グルタメートを質量分析法（ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋）で同定し、さらに精製することなく、該残渣（１２０ｍｇの）を７.５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴にて冷却した。０.１７ｇ（１６８ミリモル）のトリエチルアミンおよび１２４ｍｇの（０.５６ミリモル）のニトロフェニルスルホニルクロリドを添加した後、該混合物を氷上で４時間、室温で一夜撹拌し、ついで濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０２６４】
収量：１０５ｍｇの（６２.２％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １.４３−１.４６（ｍ，２７Ｈ）、１.６１−１.７３（ｍ，６Ｈ）、２.０６−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.３４（ｍ，１Ｈ）、４.１１−４.１５（ｍ，３Ｈ）、４.９５（ｍ，１Ｈ）、８.１０−８.１２（ｄ，２Ｈ）、８.４０−８.４３（ｄ，２Ｈ）
【０２６５】
実施例12 ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメートより出発する「GE tracerlab FX」合成装置を用いる（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸のワンポット合成（図６）
【化５７】
【０２６６】
［Ｆ−１８］フルオリド（９.１ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）上で捕獲した。活性を１.５ｍＬのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（５ｍｇのクリプトフィックス、１ｍｇの炭酸カリウム／１.２５ｍＬのアセトニトリルおよび０.２５ｍＬの水）で反応容器に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流、真空）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのノシレート先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを乾燥残渣に加え、得られた溶液を６０℃で１分間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を、従来の蒸発操作なしで添加し、該混合物を１１０℃で５分間加熱した。６０℃に冷却した後、該溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＲ−Ｐ（Chromafix HR-P、Macherey-Nagel）を、そして２つのＭＣＸｐｌｕｓカートリッジ（Waters）を通した。ＭＣＸカートリッジをセイライン（１０ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ,４Ｒ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を１０ｍＬの処方緩衝剤（７０ｍｇの Ｎａ２ＨPＯ４・２Ｈ２Ｏ、６０ｍｇの ＮａＣｌ／１０ｍＬの水）で生成バイアルに溶出させた。
【０２６７】
放射性化学収率： ４.０５ ＧＢｑ（６３％ d.c.）
全体の工程時間： ５１分
放射性化学純度： ＞９８％（ＴＬＣによる測定）
＞９８％（ＨＰＬＣによる測定）
ジアステレオマー割合：＞ ９８／２（ＨＰＬＣによる測定）
【０２６８】
実施例13 ジ−メチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（６−ヨードヘキシル）−グルタメートより出発する（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロヘキシル）−グルタミン酸のワンポット合成
【化５８】
【０２６９】
［Ｆ−１８］フルオリド（１.５ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）上で捕獲した。活性を１.５ｍＬのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（５ｍｇのクリプトフィックス、１ｍｇの炭酸カリウム／１.２５ｍＬのアセトニトリルおよび０.２５ｍＬの水）で反応容器に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのヨード先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを乾燥残渣に加え、得られた溶液を１１０℃で１０分間撹拌した。混合物を緩やかな窒素流の下１１０℃で乾燥させた。６０℃に冷却した後、４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、該混合物を１５０℃で１０分間撹拌した。６０℃に冷却した後、該溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＯＡＳＩＳ ＨＬＢカートリッジ（ＨＬＢｐｌｕｓ、Waters）を通した。該カートリッジを２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。４２２ＭＢｑ（４１％ d.d.）の（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛６−［Ｆ−１８］フルオロヘキシル｝−グルタミン酸を５ｍＬの処方緩衝液で生成バイアルに溶出させた。
【０２７０】
放射性化学純度は誘導化−ＨＰＬCにより９３％であることが決定された（図１２）。
【技術分野】
【０００１】
本願発明はＦ−１８標識のグルタミン酸誘導体へのアクセスを提供する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ここ数年にわたって、陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）を用いるインビボでのスキャニングが増加した。ＰＥＴは医療かつ研究の両方の道具である。ＰＥＴは、脳、腫瘍および心血管系の構成成分の画像化を含め、種々の医療用途に用いられる。生物学的に活性な化合物に結合した放射性核種からなる放射性トレーサーが障害のインビボでの画像化に用いられる。
【０００３】
ＰＥＴスキャニングに使用される放射性核種は、典型的には、Ｃ−１１（約２０分）、Ｎ−１３（約１０分）、Ｏ−１５（約２分）、Ｇａ−６８（約６８分）またはＦ−１８（約１１０分）などの半減期の短い同位元素である。その短い半減期のため、放射性核種は、送達時間にて、ＰＥＴスキャナーから離れすぎていない、シクロトロン（または発生器）で発生されなければならない。これらの放射性核種は、該放射性核種を標的部位、例として腫瘍を介して体内に輸送する機能を有する、生物学的に活性な化合物または生体分子に組み込まれる。
【０００４】
Ｆ−１８標識の化合物はそのアベイラビリティならびに生体分子を標識する方法を開発するため、その重要性が増している。Ｆ−１８で標識される化合物は高品質の画像を生成することが明らかにされた。加えて、Ｆ−１８の長い寿命は、長時間の画像を可能とし、複数の患者のために放射性トレーサーをバッチにて製造すること、および該トレーサーを他の施設に輸送することを可能とし、この技術が臨床研究者により広く利用できるようにする。加えて、ＰＥＴカメラの開発および多くのＰＥＴセンターでの該器具の利用状況が増加していることも観察されている。かくして、Ｆ−１８で標識される新たなトレーサーを開発することがますます重要である。
【０００５】
腫瘍を診断する上で現在使用されるＰＥＴトレーサーは疑いの余地のない欠点をいくつか有する：というのも、ＦＤＧはグルコース代謝作用の高い細胞にて蓄積されるのが好ましいが、異なる病理学的および生理学的症状の下では、例えば感染部位または損傷治癒に関連する細胞および組織もグルコース代謝作用の高い細胞および組織である（J. Nucl. Med. Technol. （2005）, 33, 145-155）。ＦＤＧ−ＰＥＴを介して検出される病変が実際に新生生物起源の病変であるか、組織の別の生理学的または病理学的症状の結果であるかどうかを確認することが困難であることも非常に多い。全体として、腫瘍学におけるＦＤＧ−ＰＥＴによる診断は８４％の感受性および８８％の特異性を有する（Gambhirら、「A tabulated suｍｍary of the FDG PET literature」, J. Nucl. Med. 2001, 42, 1-93S）。例えば、脳腫瘍の画像化は、正常な脳組織にてＦＤＧが多量に蓄積しているため、極めて困難である。
【０００６】
ある場合には、現在知られているＦ−１８標識のアミノ酸誘導体が脳における腫瘍の検出に最適である（（review）：Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2002 May; 29(5): 681-90）；しかし、他の腫瘍の場合には、それらは「ゴールドスタンダード」のＦＤＧの画像特性と競合し得ない。腫瘍組織における現在のＦ-１８標識のアミノ酸の代謝蓄積および滞留は、一般に、ＦＤＧよりも小さい。
【０００７】
これまで、一般式Ａの数種のα−Ｌ−アミノ酸がフッ素−１８で標識されている。
【化１】
【０００８】
フッ素−１８標識の誘導体であって、Ｒが芳香族部分、例えば、
・ＦＤＯＰＡ
・２−フルオロ−Ｌ−チロシン
・ＯＭＦＤ
・フルオロエチル−Ｌ−チロシン
・フルオロメチル−Ｌ−チロシン
を担持する、誘導体が周知である。
【０００９】
しかしながら、Ｆ−１８標識のアミノ酸Ａが、芳香族部分ではなく、置換基Ｒを担持する、ごくわずかな例が記載されているに過ぎない：
・Ｓ−（２−［Ｆ−１８］フルオロエチル）−Ｌ−ホモシステイン／Ｓ−（２−［Ｆ−１８］フルオロエチル）−Ｌ−メチオニン（１）（Bourdierら、Journal Labeled Compounds and radio pharmaceuticals、2008、51、369-373；Tangら、Nuclear Medicine and Biology、2003、30、509-512）
・［Ｆ−１８］フルオロメチオニン（２）（Nealら、Journal Labeled Compounds and radiopharmaceuticals、2005、51、557-368）
・［Ｆ−１８］フルオロアラニン（３）（Yangら、Journal of Drug Targeting、1993、1、259-267）
・Ｏ−（２−ｄeオキシ−２−［Ｆ−１８］フルオロ−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−セリン（４）、Ｏ−（２−デオキシ−２−［Ｆ−１８］フルオロ−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−スレオニン（５）（Maschauerら、Journal Labeled Compounds and radiopharmaceuticals、2005、48、701-719）
・Ｆ−１８標識のグルタミン酸誘導体（６）（ＷＯ２００８０５２７８８）
【化２】
【００１０】
Bourdierらは、１を、保護されたＳ−（２−ブロモエチル）−Ｌ−ホモシステインまたはＳ−（２−クロロエチル）−Ｌ−ホモシステインを用いる、２工程／ワンポット経路により合成した。１００℃で［Ｆ−１８］フルオリド／クリプトフィックス（kryptofix）／炭酸カリウムを用いてフッ素化した後、保護基を１００℃で６Ｎ ＨＣｌを用いて切断した。６Ｎ ＮａＯＨで中和し、水で希釈した後、該混合物をＨＰＬＣで分析した。１が水溶液にて不安定であることが判明した。Tangらが記載する合成方法を繰り返し、１が水性媒体中で同じ不安定な性質を有することが判明した。
【００１１】
［Ｆ−１８］フルオロメチオニン（２）が、Nealらにより、２工程／ツーポット方法で合成された。［Ｆ−１８］フルオロメチルトシレートを合成した後、標識された中間体を固相抽出法により精製した。蒸発させた後、ホモシステインをアルキル化し、標識された中間体の［Ｆ−１８］フルオロメチルトシレートに基づいて、１４％の［Ｆ−１８］フルオロメチオニン（２）を得た。
【００１２】
［Ｆ−１８］フルオロアラニン（３）の２工程／ツーポット経路による合成がYangらにより記載された。トシルセリンＮ−Ｂｏｃメチルエステルを［Ｆ−１８］フルオリド／クリプトフィックス／炭酸カリウムでアセトニトリル中１００℃で処理した。標識された中間体をシリカゲルカラムに通し、溶媒を蒸発させた。保護基を２Ｎ ＨＣｌを用いて１００℃で切断した。２Ｎ ＮａＯＨで中和した後、該混合物をＣ１８カートリッジに通し、水で希釈した。
【００１３】
Ｏ−（２−デオキシ−２−［Ｆ−１８］フルオロ−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−セリン（４）およびＯ−（２−デオキシ−２−［Ｆ−１８］フルオロ−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−スレオニン（５）を、Maschauerらに記載されるように、保護されたアミノ酸のＦ−１８グリコシル化により合成した。補綴基であるペルアセチル化された［Ｆ−１８］ＦＤＧを用いた。該合成経路は（１,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオルメタンスルホニル−β−ｄ−マンノピラノース）をＦ−１８フッ素化することで開始した。保護された［Ｆ−１８］ＦＤＧ誘導体を半分取性ＨPＬＣにより精製した。ＢＦ３エテレートおよびＦｍｏｃ保護セリンまたはスレオニンを添加した。８０℃で加熱した後、該粗生成物の混合物を第二の半分取性ＨPＬＣに付して精製した。最後に、保護基を第三の反応容器にて切断した。
【００１４】
Ｆ−１８標識のグルタミン酸誘導体はＷＯ２００８０５２７８８に開示されている。トレーサーの高い取り込みが数種の腫瘍細胞系にて認められた。
４−（３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル）−グルタミン酸がツーポット経路にて調製された：１）Ｎ−Ｂｏｃ−４−（３ブロモプロピル）−グルタミン酸ジメチルエステルの［Ｆ−１８］フッ素化；２）シリカゲル上での固相精製；３）分取性逆相ＨＰＬＣによる精製；４）Ｃ１８シリカゲル上での固相抽出；５）４Ｎ ＨＣｌを用いる脱保護；６）２Ｎ ＮａＯＨを用いる中和。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
しかしながら、［１８Ｆ］標識のグルタミン酸誘導体を慣用的に臨床使用するには、製造管理および品質管理に関する基準（ＧＭＰ）の要件に準拠しており、放射性トレーサーの安定した注射溶液（等張性、中性ｐＨ）を提供する、信頼性があり、かつ強固である製造方法が要求される。［１８Ｆ］の短い半減期（１１０分）を考えた場合、該方法は短い合成時間（好ましくは６０分未満）内に高い放射性化学收率で放射性標識されたトレーサーを提供しなければならない。
【００１６】
式Ｉの［１８Ｆ］標識のグルタミン酸誘導体は２つの立体中心を有する。
【化３】
【００１７】
かかる化合物の製造法は、該方法の反応条件が一または両方の立体中心でエピマー化が十分な程度にまで至らないことを保証する必要がある。
【００１８】
本願発明により解決されるべき課題は、異性体純度が９０％より大きい［１８Ｆ］標識のグルタミン酸誘導体の注射用製剤を製造するための、強固かつ信頼性のあるワンポット方法を提供することであった。この方法には遠隔操作による［１８Ｆ］標識化のための合成装置が適用可能であり、放射性トレーサーのＧＭＰに準拠した製造を可能とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
・本願発明は、式Ｉの放射性標識された化合物および無機または有機酸とのその適当な塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびに所望により医薬上許容される担体、希釈体、アジュバントまたは賦形剤との混合物を提供する。
【００２０】
該方法は、次の工程：
− 式ＩＩの化合物を放射性フッ素化に付し、式ＩＩＩの化合物を得る工程；
− 式ＩＩＩの化合物の保護基を切断し、式Ｉの化合物を得る工程；および
− 式Ｉの化合物を固相抽出により精製および製剤化に供し、式Ｉの化合物の注射用溶液を得る工程からなり、ここで該反応経路は次のとおりである：
【化４】
【００２１】
本願発明は式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物を得るための製造方法に適する先駆体（出発物質）である、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物を提供する。
【００２２】
本願発明はまた、９０％より高い異性体純度を有する式Ｉの化合物を提供する。
【００２３】
本願発明はまた、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの放射性標識された化合物、または無機または有機酸とのその適当な塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物およびプロドラッグと、所望により医薬上許容される担体、希釈体、アジュバントまたは賦形剤を含む組成物を提供する。
【００２４】
本願発明はまた、本願明細書に記載の方法によって、放射性医薬調製物を調製するためのキットであって、所定量の式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物を含有する密封バイアルを含むキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】「Eckert&Ziegler modular lab」（Eckert&Ziegler Modular Lab software承認）のスキームを示す。
【図２】放射性−ＴＬＣ（シリカ、ｎ−ブタノール／酢酸／水／エタノール １２／３／５／１.５）を示す。
【図３】放射性−ＴＬＣ（シリカ、ｎ−ブタノール／酢酸／水／エタノール １２／３／５／１.５）を示す。
【図４】放射性−ＴＬＣ（シリカ、ｎ−ブタノール／酢酸／水／エタノール １２／３／５／１.５）を示す。
【図５】放射性−ＴＬＣ（シリカ、ｎ−ブタノール／酢酸／水／エタノール １２／３／５／１.５）を示す。
【図６】「GE tracerlab FX」（GE Tracerlab software承認）のスキームを示す。バイアル１４は混合容器に直接連結されている（モジュールのＨＰＬＣ部分は使用されなかった）。
【図７】「GE tracerlab FX」（GE Tracerlab software承認）のスキームを示す。
【図８】誘導化ＨＰＬＣ（Chromolith Speed ROD、５０*４.６ｍｍ、５μｍ、Merck；０−９５％ アセトニトリル／１０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７.４）；２ｍＬ／分）；実施例８ａ、表１、エントリー５；トップ：（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸の放射活性シグナル；ボトム：共溶出、１９Ｆ対照の（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−フルオロプロピル）−グルタミン酸のＵＶ検出（３４０ｎｍ）
【図９】誘導化ＨＰＬＣ（Luna ５μ Ｃ１８（２）、２５０*４.６ｍｍ、５μ、Phenomenex；１２％ アセトニトリル／１０ｍＭリン酸塩緩衝液 ｐＨ７.４；１.２ｍＬ／分）；放射活性シグナル；１ａ：（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸；１ｂ：（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸
【図１０】ＨＰＬＣ（２％アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡを用いるHypercarbカラム［１００*４.６ｍｍ、７μ、Thermo Scientific］）によるジアステレオマーの同一性、放射性化学純度および割合の測定；Ａ）放射線検出器により検出された（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸（１ａ）；Ｂ）Corona検出器により検出された（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１９Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸標体（１ａ）；Ｃ）Corona検出器により検出された（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１９Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸標体（１ｂ）；Ｄ）Coronaにより検出された緩衝液のブランク走行
【図１１】ＨＰＬＣ（２％アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡを用いるHypercarbカラム［１００*４.６ｍｍ、７μ、Thermo Scientific］、放射線検出器）によるジアステレオマーの放射性化学純度および割合の測定；実施例１０ｂ）の結果；ａ）表２、エントリー６：（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸（１ａ）／（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸（１ｂ）の割合＞９８／２；ｂ）表２、エントリー１０：１ａ／１ｂの割合＝９５／５；ｃ）表２、エントリー１３：１ａ／１ｂの割合＝９２／８；ｄ）表２、エントリー１６：１ａ／１ｂの割合＝８２／１８；ｅ）表２、エントリー１１：１ａ／１ｂの割合＝６０／４０；ｆ）表２、エントリー１７：１ａ／１ｂの割合＝５０／５０
【図１２】誘導化ＨＰＬＣ（Chromolith Speed ROD、５０*４.６ｍｍ、５μｍ、Merck；０−９５％アセトニトリル／１０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７.４）；２ｍＬ／分）；実施例１４、（２Ｓ,４Ｓ）−４−（６−［１８Ｆ］フルオロヘキシル）−グルタミン酸の放射線シグナル
【発明を実施するための形態】
【００２６】
第一の態様において、本願発明は、式Ｉ：
【化５】
で示される化合物の製造法であって、次の工程：
工程１：放射性標識された式ＩＩＩの化合物を、式ＩＩの化合物をＦ−１８フッ素化剤と反応させることで合成し
【化６】
工程２：式ＩＩＩの化合物の保護基を切断して、式Ｉの化合物を得
工程３：式Ｉの化合物を精製および製剤化することを含む、方法を対象とし、
ここで、式中：
Ｘは
ａ）結合、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルコキシ、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、
ｅ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルキニル、
ｆ）［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｍ−（ＣＨ２）ｏ、および
ｇ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｍ−（ＣＨ２）ｏからなる群より選択され、
ここで、
ｎ＝２−６、好ましくはｎ＝２または３であり；
ｍ＝１−３、好ましくはｍ＝１または２であり；
ｏ＝２−６、好ましくはｏ＝２または３であって；
Ｒ１およびＲ２はカルボキシル保護基であり、ここでカルボキシル保護基は、相互に独立して、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ｂ）ベンジル、および
ｃ）アリル；
から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して：
ａ）水素、
ｂ）アミン保護基
からなる群より選択されるか、または
ｃ）基ＮＲ３Ｒ４は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基を意味する。
【００２７】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する。
【００２８】
好ましい実施態様において、Ｘは、
ａ）結合、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ８）アルコキシ,
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、
ｅ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、
ｆ）［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｍ−（ＣＨ２）ｏおよび
ｇ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｍ−−（ＣＨ２）ｏ
からなる群より選択される。
【００２９】
より好ましい実施態様において、Ｘは
分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキルであり、さらにより好ましくは（Ｃ３−Ｃ６）アルキルである。
【００３０】
好ましい実施態様において、カルボキシル−保護基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたはアリルである。より好ましい実施態様において、カルボキシル−保護基は
ａ）メチル、
ｂ）エチル、
ｃ）tert−ブチルまたは
ｄ）アリルである。
【００３１】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、メチル、エチルまたはtert−ブチルである。
【００３２】
アミン保護基はカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリチル、メトキシトリチル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である。
【００３３】
好ましい実施態様において、Ｒ４は水素であり、Ｒ３は：
tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、
トリチルおよび
メトキシトリチル
からなる群より選択される。
【００３４】
ＬＧは脱離基である。
好ましい実施態様において、ＬＧは、
ａ）ハロゲンおよび
ｂ）スルホネート
からなる群より選択される。
【００３５】
ハロゲンはクロロ、ブロモまたはヨードである。好ましくは、ハロゲンはブロモまたはクロロである。
【００３６】
スルホネートはメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシまたは（４−メチルフェニル）スルホニルオキシである。好ましくは、スルホネートは（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシまたは（４−メチルフェニル）スルホニルオキシである。
【００３７】
本願発明の方法により得られる化合物は、限定されるものではないが、
【化７】
（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸
および
【化８】
（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロヘキシル｝−グルタミン酸
より選択される。
【００３８】
工程１は、式ＩＩＩの化合物を得るために、式ＩＩの化合物を直接的にフルオロ標識化する反応を含む。
【００３９】
式ＩＩＩの化合物を得るための放射標識化方法は、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物を得るための［Ｆ−１８］フルオリド誘導体を含むＦ−１８フッ素化剤と反応させる工程を含む。好ましい実施態様において、［Ｆ−１８］フルオリド誘導体は４,７,１３,１６,２１,２４−ヘキサオキサ−１,１０−ジアザビシクロ［８.８.８］−ヘキサコサンＫ［Ｆ−１８］Ｆ（クラウンエーテル塩 クリプトフィックスＫ［Ｆ−１８］Ｆ）、Ｋ［Ｆ−１８］Ｆ、Ｈ［Ｆ−１８］Ｆ、ＫＨ［Ｆ−１８］Ｆ２、Ｃｓ［Ｆ−１８］Ｆ、Ｎａ［Ｆ−１８］Ｆまたは［Ｆ−１８］Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩（例、［Ｆ−１８］テトラブチルアンモニウムフルオリド）である。より好ましくは、フッ素化剤はＫ［Ｆ−１８］Ｆ、Ｈ［Ｆ−１８］Ｆ、［Ｆ−１８］テトラブチルアンモニウムフルオリド、Ｃｓ［Ｆ−１８］ＦまたはＫＨ［Ｆ−１８］Ｆ２であり、最も好ましくはＫ［Ｆ−１８］、Ｃｓ［Ｆ−１８］Ｆまたは［Ｆ−１８］テトラブチルアンモニウムフルオリドである。
【００４０】
放射性フッ素化反応は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドあるいはその混合液中にて実施される。しかし、当業者に周知の他の溶媒も使用され得る。水および／またはアルコールは共溶媒としてかかる反応に含まれうる。該放射性フッ素化反応は６０分未満で行われる。好ましい反応時間は３０分未満である。さらに好ましい反応時間は１５分未満である。かかる放射性フッ素化反応のための、このおよび他の条件は当業者に公知である（Coenen、Fluorine-18 Labeling Methods：Features and Possibilities of Basic Reactions、（2006）：Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.、（eds）、PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer、Berlin Heidelberg、pp.15-50）。
【００４１】
工程２は、式ＩＩＩの化合物を脱保護し、式Ｉの化合物を得ることを含む（切断）。反応条件は当業者に公知であって、明らかであり、限定されるものではないが、出典明示により本願明細書の一部とする、Greene and Wuts、Protecting groups in Organic Synthesis、第三版、４９４−６５３頁に記載されている条件より選択される。
好ましい反応条件は、酸の付加、および０℃−１８０℃での攪拌；塩基の付加、および０−１８０℃での加熱；またはそれらの組み合わせである。
【００４２】
好ましくは、工程１および工程２は同じ反応容器中で行われる。
【００４３】
工程３は式Ｉの化合物を固相抽出によって精製および製剤化することを含む。好ましくは、固相抽出カートリッジまたはカラムを用いることができる。式Ｉの化合物を捕獲し、式Ｉの化合物を水性緩衝液で固相より溶出するための適当な固相は、限定されるものではないが、カチオン交換樹脂（例、Waters MCX）、オアシスＨＬＢ、親水性相互作用液体クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）相（例、Sequant Zic-Hilic）から選択される。加えて、式Ｉの化合物は、限定されるものではないが、シリカゲル、ＲＰシリカゲル、（Ｃ１−Ｃ１８）シリカゲル、アルミナ、ポリスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー（ＨＲ−Ｐ）、ハイパーカルボから選択される固相を通すことで精製され得る。
【００４４】
好ましい実施態様において、該方法は、自動合成を可能とする、モジュールを用いることで実施される（review：Krasikowa、Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling （2006）：Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.、（eds）、PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer、Berlin Heidelberg、pp.289-316）。より好ましくは、該方法はワンポットモジュールを用いることで実施される。
【００４５】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、無機または有機酸のその適当な塩、その水和物、複合体、溶媒和物およびプロドラッグを、所望により医薬上許容される担体、希釈体、アジュバントまたは賦形剤との混合物を包含する。
【００４６】
第二態様において、本願発明は、式Ｉの化合物を製造するための全自動および／または遠隔操作による方法を対象とする。
【００４７】
好ましい実施態様において、この方法は、ヒトに投与（注射）するのに用いるための式Ｉの製剤化を提供する、全自動方法である。
式Ｉの化合物は、上記した第一の態様にて開示されている。
【００４８】
第三の態様において、本願発明は、９０％より大きく、より好ましくは９６％よりも大きい異性体純度で、式Ｉの化合物を得るための方法を対象とする。
【００４９】
式Ｉの化合物は、上記した第一の態様にて開示されている。
【００５０】
第四の態様にて、本願発明は、相互に独立して、
【化９】
より選択される式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物を対象とし、
ここで、式中：
Ｘ’’は、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルコキシ、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル：ただし、ＬＧはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルキニル：ただし、ＬＧはｓｐ混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｅ）［（ＣＨ２）ｎ''−Ｏ］m''−（ＣＨ２）ｏ''および
ｆ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ''−Ｏ］m''−（ＣＨ２）ｏ''
からなる群より選択され；
ここで、
ｎ’’＝２−６、好ましくはｎ’’＝２または３であり、
ｍ’’＝１−３、好ましくはｍ’’＝１または２であり、
ｏ’’＝２−６、好ましくはｏ’’＝２または３であり、
Ｒ１''およびＲ２''はカルボキシル保護基であり、ここでカルボキシル保護基は相互に独立して、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ｂ）ベンジル、および
ｃ）アリル
から選択され；
Ｒ３''およびＲ４''は、相互に独立して、
ａ）水素
ｂ）アミン保護基
からなる群より選択されるか、または
ｃ）基ＮＲ３''Ｒ４''は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である。
【００５１】
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄは、単一異性体、互変異性体、および無機または有機酸のその適当な塩、その水和物、複合体、溶媒和物およびプロドラッグを、所望により医薬上許容される担体、希釈体、アジュバントまたは賦形剤との混合物を包含する。
【００５２】
好ましい実施態様において、Ｘ’’は、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ７−Ｃ１０）アルキル、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ８）アルコキシ、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル：ただし、ＬＧはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｅ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル：ただし、ＬＧはｓｐ混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｆ）［（ＣＨ２）ｎ''−Ｏ］m''−（ＣＨ２）ｏ''、および
ｇ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ''−Ｏ］m''−（ＣＨ２）ｏ''
からなる群より選択される。
【００５３】
より好ましい実施態様において、Ｘ’’は分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、好ましくは（Ｃ３−Ｃ６）アルキルである。
【００５４】
さらにより好ましい実施態様において、Ｘ’’はプロピルである。
好ましい実施態様において、カルボキシル−保護基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたはアリルである。
【００５５】
より好ましい実施態様において、カルボキシル−保護基は
ａ）メチル、
ｂ）エチル、
ｃ）tert−ブチルまたは
ｄ）アリルである。
好ましくは、Ｒ１''およびＲ２''は、相互に独立して、メチル、エチルまたはtert−ブチルである。
【００５６】
アミン保護基はカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリチル、メトキシトリチル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である。
好ましい実施態様において、Ｒ４''は水素であり、Ｒ３''は
ａ）tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、
ｂ）トリチルおよび
ｃ）メトキシトリチル
からなる群より選択される。
【００５７】
ＬＧ’’は脱離基である。
【００５８】
好ましい実施態様において、ＬＧ’’は、
ａ）ハロゲンおよび
ｂ）スルホネート
からなる群より選択される。
【００５９】
ハロゲンはクロロ、ブロモまたはヨードである。好ましくは、ハロゲンはブロモまたはクロロである。
スルホネートはメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシまたは（４−メチルフェニル）スルホニルオキシである。好ましくは、スルホネートは（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシまたは（４−メチルフェニル）スルホニルオキシである。
【００６０】
好ましくは、第四の態様の化合物は、式ＩＩａの化合物を対象とする。
【００６１】
好ましくは、第四の態様の化合物は、式ＩＩｂの化合物を対象とする。
【００６２】
好ましくは、第四の態様の化合物は、式ＩＩｃの化合物を対象とする。
【００６３】
好ましくは、第四の態様の化合物は、式ＩＩｄの化合物を対象とする。
【００６４】
本願発明の化合物ＩＩａは、限定されるものではないが、
【化１０】
より選択され、ここで
ｐ＝１−４であり、
Ｒ５は
ａ）所望により置換されていてもよい分岐または非分岐アルキル、および
ｂ）所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール
からなる群より選択される。
【００６５】
好ましい実施態様において、Ｒ５は、
ａ）メチル、
ｂ）トリフルオロメチル、
ｃ）ｐ−メチルフェニル、
ｄ）ニトロフェニル、
ｅ）ブロモフェニルおよび
ｆ）ノナフルオロブチル
からなる群より選択される。
【００６６】
さらに好ましい式ＩＩａの化合物は：
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化１１】
である。
【００６７】
式ＩＩａのもう一つ別のさらに好ましい化合物は：
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化１２】
である。
【００６８】
式ＩＩａのもう一つ別のさらに好ましい化合物は：
ジ−tert−ブチル （２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化１３】
【００６９】
式ＩＩａのもう一つ別のさらに好ましい化合物は：
【化１４】
である。
【００７０】
本願発明の化合物ＩＩｂは、限定されるものではないが、
【化１５】
より選択され、ここで
ｐ＝１−４であって、
Ｒ５は、
ａ）所望により置換されていてもよい分岐または非分岐アルキル、および
ｂ）所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール
からなる群より選択される。
【００７１】
好ましい実施態様において、Ｒ５は、
ａ）メチル、
ｂ）トリフルオロメチル、
ｃ）ｐ−メチルフェニル、
ｄ）ニトロフェニル、
ｅ）ブロモフェニルおよび
ｆ）ノナフルオロブチル
からなる群より選択される。
【００７２】
式ＩＩｂのさらに好ましい化合物は：
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化１６】
である。
【００７３】
式ＩＩｂのもう一つ別のさらに好ましい化合物は：
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化１７】
である。
【００７４】
式ＩＩｂのもう一つ別のさらに好ましい化合物は：
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化１８】
である。
【００７５】
本願発明の化合物ＩＩｃは、限定されるものではないが、
【化１９】
より選択され、ここで
ｐ＝１−４であり、
Ｒ５は
ａ）所望により置換されていてもよい分岐または非分岐アルキル、および
ｂ）所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール
からなる群より選択される。
【００７６】
好ましい実施態様において、Ｒ５は
ａ）メチル、
ｂ）トリフルオロメチル、
ｃ）ｐ−メチルフェニル、
ｄ）ニトロフェニル、
ｅ）ブロモフェニルおよび
ｆ）ノナフルオロブチル
からなる群より選択される。
【００７７】
より好ましい式ＩＩｃの化合物は：
ジ−tert−ブチル （２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化２０】
である。
【００７８】
もう一つ別のより好ましい式ＩＩｃの化合物は：
ジ−tert−ブチル （２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化２１】
である。
【００７９】
もう一つ別のより好ましい式ＩＩｃの化合物は：
ジ−tert−ブチル （２Ｒ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化２２】
である。
【００８０】
本願発明の化合物ＩＩｄは、限定されるものではないが、
【化２３】
から選択され、
ここで、ｐ＝１−４であり、
Ｒ５は、
ａ）所望により置換されていてもよい分岐または非分岐アルキル、および
ｂ）所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール
からなる群より選択される。
【００８１】
好ましい実施態様において、Ｒ５は、
ａ）メチル、
ｂ）トリフルオロメチル、
ｃ）ｐ−メチルフェニル、
ｄ）ニトロフェニル、
ｅ）ブロモフェニルおよび
ｆ）ノナフルオロブチル
からなる群より選択される。
【００８２】
より好ましい式ＩＩｄの化合物は：
ジ−tert−ブチル （２Ｒ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化２４】
である。
【００８３】
もう一つ別のより好ましい式ＩＩｄの化合物は：
ジ−tert−ブチル （２Ｒ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化２５】
である。
【００８４】
もう一つ別のより好ましい式ＩＩｄの化合物は：
ジ−tert−ブチル （２Ｒ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化２６】
である。
【００８５】
第五の態様において、本願発明は、相互に独立して、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ：
【化２７】
［式中：
Ｘ’は、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルコキシ、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、ただしＬＧはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルキニル、ただしＬＧはｓｐ混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｅ）［（ＣＨ２）ｎ'−Ｏ］ｍ'−（ＣＨ２）ｏ'、および
ｆ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ'−Ｏ］ｍ'−（ＣＨ２）ｏ'
からなる群より選択され；
ｎ’＝２−６、好ましくはｎ’＝２または３であり；
ｍ’＝１−３、好ましくはｍ’＝１または２であり；
ｏ’＝２−６、好ましくはｏ’＝２または３である］
で示される化合物を対象とする。
【００８６】
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄは、単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物および無機または有機酸とのその適当な塩、その水和物、複合体、エステル、溶媒和物およびプロドラッグを包含し、所望により医薬上許容される担体、希釈体、アジュバントまたは賦形剤を含んでいてもよい。
【００８７】
好ましい実施態様において、Ｘ’は、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ７−Ｃ１０）アルキル、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ８）アルコキシ、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、ただしＬＧはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｅ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、ただしＬＧはｓｐ混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｆ）［（ＣＨ２）ｎ'−Ｏ］ｍ'−（ＣＨ２）ｏ'および
ｇ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ'−Ｏ］ｍ'−（ＣＨ２）ｏ'
からなる群より選択される。
【００８８】
より好ましい実施態様において、Ｘ’は分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、好ましくは（Ｃ３−Ｃ６）アルキルである。
さらにより好ましい実施態様において、Ｘ’はプロピルである。
【００８９】
好ましくは、第五の態様の化合物は式Ｉａの化合物を対象とする。
【００９０】
好ましくは、第五の態様の化合物は式Ｉｂの化合物を対象とする。
【００９１】
好ましくは、第五の態様の化合物は式Ｉｃの化合物を対象とする。
【００９２】
好ましくは、第五の態様の化合物は式Ｉｄの化合物を対象とする。
【００９３】
好ましい式Ｉａの化合物は：
（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロヘキシル）−グルタミン酸：
【化２８】
である。
【００９４】
好ましい式Ｉｂの化合物は：
【化２９】
であり、ここでｐは１−４である。
【００９５】
さらに好ましい式Ｉｂの化合物は、
（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸：
【化３０】
である。
【００９６】
好ましい式Ｉｃの化合物は：
【化３１】
であり、ここでｐは１−４である。
【００９７】
より好ましい式Ｉｃの化合物は：
（２Ｒ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸
【化３２】
である。
【００９８】
好ましい式Ｉｄの化合物は：
【化３３】
であり、ここでｐは１−４である。
【００９９】
より好ましい式Ｉｄの化合物は：
（２Ｒ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸
【化３４】
である。
【０１００】
第六の態様において、本願発明は、相互に独立する、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄ：
【化３５】
で示される化合物であって、
ここで、
Ｘ’’’は、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルコキシ、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、ただし１８Ｆはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルキニル、ただし１８Ｆはｓｐ混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｅ）［（ＣＨ２）ｎ'''−Ｏ］ｍ'''−（ＣＨ２）ｏ'''、および
ｆ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ'''−Ｏ］ｍ'''−（ＣＨ２）ｏ'''
からなる群より選択され、
ｎ’’’＝２−６、好ましくはｎ’’’＝２または３であり；
ｍ’’’＝１−３、好ましくはｍ’’’＝１または２であり；
ｏ’’’＝２−６、好ましくはｏ’’’＝２または３であり；
Ｒ１'''およびＲ２'''はカルボキシル保護基であり、ここでカルボキシル保護基は相互に独立して
ａ）分岐または非分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ｂ）ベンジルおよび
ｃ）アリル
より選択され；
Ｒ３'''およびＲ４'''は、相互に独立して、
ａ）水素
ｂ）アミン保護基
からなる群より選択されるか、または
ｃ）基ＮＲ３'''Ｒ４'''は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である
化合物を対象とする。
【０１０１】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃおよびＩＩＩｄは、単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物および無機または有機酸とのその適当な塩、その水和物、複合体、溶媒和物およびプロドラッグを包含し、所望により医薬上許容される担体、希釈体、アジュバントまたは賦形剤を含んでいてもよい。
【０１０２】
好ましい実施態様において、Ｘ’’’は、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ７−Ｃ１０）アルキル、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ８）アルコキシ、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、ただし１８Ｆはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｅ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、ただし１８Ｆはｓｐ混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｆ）［（ＣＨ２）ｎ'''−Ｏ］ｍ'''−（ＣＨ２）ｏ'''および
ｇ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ'''−Ｏ］ｍ'''−（ＣＨ２）ｏ'''
からなる群より選択される。
【０１０３】
より好ましい実施態様において、Ｘ’’’は
分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、好ましくは（Ｃ３−Ｃ６）アルキルである。
【０１０４】
その上さらに好ましい実施態様において、Ｘ’’’はプロピルである。
【０１０５】
好ましい実施態様において、カルボキシル保護基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたはアリルである。より好ましい実施態様において、カルボキシル保護基は、
ａ）メチル、
ｂ）エチル、
ｃ）tert−ブチルまたは
ｄ）アリル
である。
【０１０６】
好ましくは、Ｒ１'''およびＲ２'''は、相互に独立して、メチル、エチルまたはtert−ブチルである。
【０１０７】
アミン保護基は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリチル、メトキシトリチル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である。
【０１０８】
好ましい実施態様において、Ｒ４'''は水素であり、Ｒ３'''は、
ａ）tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、
ｂ）トリチルおよび
ｃ）メトキシトリチル
からなる群より選択される。
【０１０９】
好ましくは、第六の態様の化合物は式ＩＩＩａの化合物を対象とする。
【０１１０】
好ましくは、第六の態様の化合物は式ＩＩＩｂの化合物を対象とする。
【０１１１】
好ましくは、第六の態様の化合物は式ＩＩＩｃの化合物を対象とする。
【０１１２】
好ましくは、第六の態様の化合物は式ＩＩＩｄの化合物を対象とする。
【化３６】
【０１１３】
第七の態様において、本願発明は、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物である、式Ｉの化合物の製造方法であって、次の工程：
工程１：放射性標識された式ＩＩＩの化合物（ここで、該化合物は式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの化合物）を、式ＩＩの化合物（ここで、式ＩＩの化合物は式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物）をＦ−１８フッ素化剤と反応させることで合成し、
工程２：式ＩＩＩの化合物（ここで、該化合物は式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの化合物）の保護基を切断して、式Ｉの化合物（ここで、該化合物は式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物）を得、そして
工程３：式Ｉの化合物（ここで、該化合物は式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物）を精製かつ製剤化し、
ここで工程１、工程２および工程３は第一の態様において記載されており、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの化合物、および式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの化合物は、各々、第四の態様、第五の態様および第六の態様に記載されているとおりである。
【０１１４】
好ましくは、該方法は式Ｉａ、ＩＩａおよびＩＩＩａの化合物を対象とする。
【０１１５】
好ましくは、該方法は式Ｉｂ、ＩＩｂおよびＩＩＩｂの化合物を対象とする。
【０１１６】
好ましくは、該方法は、式Ｉｃ、ＩＩｃおよびＩＩＩｄの化合物を対象とする。
【０１１７】
好ましくは、該方法は、式Ｉｄ、ＩＩｄおよびＩＩＩｄの化合物を対象とする。
【０１１８】
上記した好ましい特性および実施態様はこの中に含まれる。
【０１１９】
第八の態様において、本願発明は、第一の態様、第二の態様、第三の態様、第五の態様および第七の態様にて記載される式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物の製造法であって、ここで工程１に記載のＦ−１８フッ素化反応が０℃−１６０℃で、好ましくは０℃−１４０℃で、より好ましくは２０℃−１２０℃、さらにより好ましくは６０℃−１２０℃、その上さらに好ましくは６０℃−１００℃で実施される、方法を対象とする。
【０１２０】
好ましくは、該方法は式Ｉａの化合物を対象とする。
【０１２１】
好ましくは、該方法は式Ｉｂの化合物を対象とする。
【０１２２】
好ましくは、該方法は式Ｉｃの化合物を対象とする。
【０１２３】
好ましくは、該方法は式Ｉｄの化合物を対象とする。
【０１２４】
より好ましくは、該方法は自動および／または遠隔操作で行われる。
【０１２５】
第九の態様において、本願発明は、第一の態様、第二の態様、第三の態様、第五の態様および第七の態様にて記載される式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物の製造法であって、ここで工程１に使用される［１８Ｆ］フッ素化剤が塩基および［１８Ｆ］フルオリドより生成される、方法を対象とする。
典型的には、［１８Ｆ］フルオリドをアニオン交換樹脂で捕獲し、その後で塩基溶液を用いて該樹脂より反応容器に洗浄される。
【０１２６】
別法として、［１８Ｆ］フルオリドおよび塩基は、反応容器中で直接混合され得る。
【０１２７】
塩基は無機または有機塩基であり得る。
【０１２８】
好ましくは、塩基は、
ａ）カリウム塩、
ｂ）セシウム塩、
ｃ）ルビジウム塩、
ｄ）テトラアルキルアンモニウム塩、
ｅ）ホスファゼン
からなる群より選択される。
【０１２９】
より好ましくは、塩基は、
ａ）カリウム塩、
ｂ）セシウム塩、
ｃ）テトラアルキルアンモニウム塩
からなる群より選択される。
【０１３０】
さらにより好ましくは、塩基は、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸トリカリウム、リン酸ジカリウム、リン酸モノカリウム、シュウ酸カリウム、水酸化カリウム、カリウムメシレート、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、炭酸水素テトラアルキルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウムメシレートからなる群より選択される。
【０１３１】
好ましい実施態様において、塩基と、式ＩＩまたは式ＩＩａまたは式ＩＩｂまたは式ＩＩｃまたは式ＩＩｄの化合物との割合は、零より大きく（＞０）、１以下（＜１）である。より好ましくは、塩基と、式ＩＩまたは式ＩＩａまたは式ＩＩｂまたは式ＩＩｃまたは式ＩＩｄの化合物の割合は、零より大きく（＞０）、１より小さい（＜１）。
【０１３２】
好ましくは、第九の態様の方法を、第八の態様の方法と合わせる。
【０１３３】
第十の態様において、本願発明は、第一の態様、第五の態様、第七の態様、第八の態様および第九の態様にて記載される式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物の製造法であって、ここで式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物は９０％より大きな、好ましくは９５％より大きな、より好ましくは９８％より大きな異性体純度を有する、方法を対象とする。
【０１３４】
より好ましくは、該方法は自動および／または遠隔操作される。
【０１３５】
第十一の態様において、本願発明は、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物または第一および第五の態様に記載されるその混合物の処方を得る方法を対象とし、本願発明はまた、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物あるいはその混合物の処方であって、哺乳動物への投与に適する放射性医薬処方である、処方を対象とする。
【０１３６】
所望により、放射性医薬処方は、付加的に、水および／または限定されるものではないが塩化ナトリウム、リン酸モノナトリウム、リン酸ジナトリウム、リン酸トリナトリウムからなる群より選択される無機塩などの当該分野にて既知の、１または複数の生理学的に許容され得るビヒクルまたは担体ならびに任意のアジュバントおよび保存剤、当該分野にて既知のｐＨ調節剤を含んでもよい。
【０１３７】
所望により、放射性医薬処方は、付加的に、限定されるものではないが、アスコルビン酸およびその塩、ゲンチシン酸およびその塩からなる群より選択される放射性安定化剤を含んでもよい。
【０１３８】
所望により、該放射性医薬処方は、付加的に、０−２０％エタノール、好ましくは０−１５％エタノール、より好ましくは０−１０％エタノール、その上より好ましくは５％より低いエタノールを含んでもよい。
【０１３９】
式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物、あるいはその混合物を含む処方を得る方法は、上記した当該分野にて公知の、１または複数の生理学的に許容され得るビヒクルまたは担体、アジュバントまたは保存剤を、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物あるいはその混合物の溶液に添加する工程を含み、ここで該処方が哺乳動物への投与に適している。
【０１４０】
第十二の態様において、本願発明は、第一および第五の態様に記載の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物、および第十一の態様に記載の放射性医薬処方を製造するための第一、第二、第三、第七、第八、第九および第十の態様に記載の方法を実施するための装置であって、該方法は自動および／または遠隔操作される装置を対象とし、該発明はまた該装置の本願発明の化合物を得るための使用を対象とする。
【０１４１】
好ましくは、該方法は自動（所望により全自動）および／または遠隔操作される方法である。
【０１４２】
本願発明の装置は、放射性フッ素化に適する放射性医薬合成装置である。該措置は非カセット型またはカセット型合成装置である。非カセット型合成装置は：GE Tracerlab FX、Eckert&Ziegler modular lab、Siemens Explora、Raytest SynChrom、Scintomics Hotboxである。カセット型合成装置は：GE Tracerlab MX、GE Fastlab、IBA Syntheraである。本願発明は上記の合成装置に限定されるものではない。
【０１４３】
本願発明の装置は、第一および第五の態様に記載の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物、および第十一の態様に記載の放射性医薬処方を製造するための第一、第二、第三、第七、第八、第九および第十の態様に記載の方法を実施することを特徴とし、ここで該方法は自動および／または遠隔操作される方法である、放射性フッ素化に適する非カセット型またはカセット型合成装置である。
【０１４４】
第十三の態様において、本願発明は、第一および第五の態様に記載の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物、およびその式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃまたは式ＩＩｄの化合物を含有する少なくとも一の密封バイアルを製造するためのキットを対象とする。
【０１４５】
好ましくは、該キットは、第一および第五の態様に記載の、所定量の式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃまたは式ＩＩｄの化合物、および式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物を精製するための一または複数の固相抽出カートリッジ／カラムを含む。
【０１４６】
好ましくは、該キットは、生理学的に許容されるビヒクルまたは担体、および任意のアジュバントおよび保存剤、本願明細書に開示の反応を行うのに適する試薬、および／または［１８Ｆ］標識化試薬を含む。さらには、該キットはその使用のための指示書を含有してもよい。
【０１４７】
所望により、該キットは、付加的に、第一および第四の態様に記載の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物を精製するための１または複数の固相抽出カートリッジまたはカラム、好ましくはカチオン交換物質をベースとする少なくとも一の固相抽出カートリッジまたはカラムを含んでもよい。
【０１４８】
定義
本願発明の化合物に、キラル中心または他の形態の異性中心があるならば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含め、かかる立体異性体のいずれの形態も本願発明の範囲内に含まれることを意図とするものである。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物として、エナンチオマーに富む混合物として、ジアステレオマー混合物として、ジアステレオマーに富む混合物として使用されてもよく、あるいはこれらの異性体混合物は周知技法を用いて分離され、個々の立体異性体を単独で使用してもよい。化合物が炭素−炭素二重結合を有する場合には、（Ｚ）−異性体および（Ｅ）−異性体の両方ならびにその混合物も本願発明の範囲内にある。化合物が、ケト−エノ−ル互変異性体などの互変異性体の形態にて存在しうる場合には、各互変異性体は本願発明の範囲内に含まれるものと考えられる。
【０１４９】
本願発明に関連して、好ましい塩は、本願発明の化合物の医薬上適切な塩である。本願発明はまた、その一部は医薬用途に適しないが、例えば本願発明の化合物を単離または精製するのに用いることのできる、塩を包含する。
【０１５０】
本願発明の化合物の医薬上許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
【０１５１】
本願発明の化合物の医薬上適当な塩はまた、一例として、かつ好ましいものとして、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アンモニア、または一例として、かつ好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなどの炭素数１−１６の有機アミンより誘導されるアンモニウム塩などの、慣用的な塩基の塩を包含する。
【０１５２】
ハロゲンまたはハロなる語は、Ｃｌ、Ｂr、ＦまたはＩをいう。
【０１５３】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「Ｃ２−Ｃ１０アルキル」なる語は、直鎖または分岐していてもよい飽和炭素鎖、特にエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、２,２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシル基をいう。好ましくは、Ｃ２−Ｃ１０アルキルはＣ２−Ｃ６アルキルまたはＣ７−Ｃ１０アルキルである。Ｃ２−Ｃ６アルキルは好ましくはＣ３−Ｃ６アルキルである。Ｃ７−Ｃ１０アルキルは好ましくはＣ７−Ｃ８アルキルまたはＣ９−Ｃ１０アルキルである。好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルキルはＣ３−Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルである。
【０１５４】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基をいう。
【０１５５】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「Ｃ２−Ｃ１０−アルコキシ」なる語は、Ｏ−アルキル鎖、特にエトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシまたはｎ−デシルオキシ基をいう。好ましくは、Ｃ２−Ｃ１０アルコキシルはＣ２−Ｃ６アルコキシルまたはＣ７−Ｃ１０アルコキシルである。Ｃ２−Ｃ６アルコキシルは好ましくはＣ３−Ｃ６アルコキシルである。Ｃ７−Ｃ１０アルコキシルは好ましくはＣ７−Ｃ８アルコキシルまたはＣ９−Ｃ１０アルコキシルである。
【０１５６】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「アリール」なる語は、フェニルまたはナフチル基をいい、それ自体は、限定されるものではないが、ハロゲン、ニトロ、ホルミル、アセチル、アルコキシカルボニル、シアノ、ニトリル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群より独立してかつ個々に選択される１、２または３個の置換基で置換され得る。
【０１５７】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「ヘテロアリール」なる語は、５ないし１０個の環原子を含み、環部分の１または２個の原子が独立してＮ、ＯまたはＳより選択される、単環式または二環式ヘテロ芳香族基、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリン、イソキノリン等をいう。
【０１５８】
上記した、かかる「ヘテロアリール」は、付加的に、ハロゲン、ニトロ、ホルミル、アセチル、アルコキシカルボニル、シアノ、ニトリル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群より独立して、かつ個々に選択される１または２個の置換基により置換されてもよい。
【０１５９】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「アミン保護基」は当業者に公知または明らかであり、それは、限定されるものではないが、一群の保護基、すなわち、カルバメート、アミド、イミド、Ｎ−アルキル アミン、Ｎ−アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、Ｎ−Ｐ保護基、Ｎ−スルフェニル、Ｎ−スルホニルおよびＮ−シリルより選択され、あるいは限定されるものではないが、出典明示により本願明細書の一部とする、Greene and Wuts、Protecting groups in Organic Synthesis、第３版、４９４−６５３頁に記載の保護基より選択される。アミン保護基は、好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）または保護されたアミノ基である１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基である。
【０１６０】
カルボキシル保護基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジルまたは４−メトキシフェニルである。
【０１６１】
本願明細書にて、それ自体で、あるいは他の基の一部として使用される「脱離基」なる語は、当業者に公知であるか、または自明であり、一の原子または一群の原子が求核剤により化学物質より取り外し可能であることを意味する。その一例が、例えば、Synthesis （1982）、p.85-125、表２（p. 86；（この表２の最終項目は修正を必要とする：「ｎ−Ｃ４Ｈ９Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−ノナフラット（nonaflat）ではなく、「ｎ−Ｃ４Ｆ９Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−ノナフラット」である））；CareyおよびSundberg、Organische Synthese、（1995）、p. 279-281、表5.8；またはNetscher、Recent Res. Dev. Org. Chem.、2003、7、71-83、スキーム1、2、10および15など（Coenen、Fluorine-18 Labeling Methods：Features and Possibilities of Basic Reactions、（2006）, in：Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.、（eds）、PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50, explicitly：scheme 4 pp. 25、scheme 5 pｐ28, table 4 pｐ30, Fig 7 pｐ33）に記載される。
【０１６２】
「アルキニル」は２ないし６個の炭素原子の直鎖炭化水素基または３ないし６個の炭素原子の分岐炭化水素基を意味し、該基は少なくとも１個の三重結合を含有し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イル等である。
【０１６３】
「アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子の直鎖炭化水素基または３ないし６個の炭素原子の分岐炭化水素基を意味し、該基は少なくとも１個の二重結合を含有し、例えば、エテニル、プロペニル、l−ブタ−３−エニルおよびl−ペンタ−３−エニル等である。
【０１６４】
本願明細書にて使用される「精製」なる語は、１８Ｆ−フルオリドなどの過剰な副生成物を排除し、反応生成物をのうしゅくして捕獲することの目的を有する。精製は、放射性トレーサーに適する当業者に既知の方法、例えば固相抽出カートリッジまたはカラムにより実施される。
【０１６５】
「自動および／または遠隔操作装置」なる語は、放射性標識の化合物の放射性合成を行うのに適する装置をいい、それは全自動であってもよい。該装置はリアクターシステム、バルブモジュールおよび該ネットワークの操作を制御するのに適するコントローラーを含む。
【０１６６】
「製造管理および品質管理に関する基準」または「ＧＭＰ」は、活性医薬成分、診断薬、食品、医薬品および医療機器の製造および試験をカバーする品質システムの一部である。ＧＭＰは製品の品質に影響を及ぼし得る製造および試験の側面を概説する指針であり、例えば製造方法が規定かつ制御されるのは明らかである。すべての臨界的工程は仕様書との一貫性および適合性を確保するのに有効とされる。
【０１６７】
特記しない限り、本願発明の式の化合物その物に、ならびにその医薬組成物に言及する場合は、本願発明は水和物、塩および複合体のすべてを包含する。
【０１６８】
放射性標識用の先駆体の一般的合成
一般式Ｉのアルキル−Ｆ−１８化合物の先駆体は、例えば、トシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレート等（式ＩＩ）であり、当該分野にて既知の方法にしたがって、各ヒドロキシ化合物より合成され得る（J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. 1992, John Wiley & Sons, pｐ352ff）。より具体的には、ｓｐ３混成軌道炭素原子に結合されるヒドロキシ基が、活性化剤、例えば塩化チオニル（例、Organic and Biomolecular Chemistry; 4; 22; (2006); 4101- 4112）、五塩化リン（例、Bioorganic and Medicinal Chemistry; 16; 6; (2008); 3309-3320）、塩化メタンスルホニル（例、Organic and Biomolecular Chemistry; English; 4; 24; (2006); 4514 - 4525）、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン（Tetrahedron: Asyｍｍetry; English; 19; 5; 2008; 577 - 583）、塩化水素（例、Russian Chemical Bulletin; English; 56; 6; 2007; 1119-1124）、Ｎ−クロロ−スクシンイミド／ジメチルスルフィド（例、Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 72; 3; (2008); 851-855）、臭化水素（例、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals; 51; 1; (2008); 12-18）、三臭化リン（Journal of the American Chemical Society; 130; 12; (2008); 3726-3727）、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン（例、Journal of the American Chemical Society; 130; 12; (2008); 4153-4157）、Ｎ−ブロモスクシンイミド／ＳＭｅ２（例、Chemical Coｍｍunications (Cambridge, United Kingdom); 1; (2008); 120-122）、臭素／トリフェニルホスフィン（例、Journal of the American Chemical Society; 130; 12; (2008); 4153-4157）、Ｎ−ブロモスクシンイミド／ＳＭｅ２（例、Chemical Coｍｍunications (Cambridge, United Kingdom); 1; (2008); 120-122）、Ｂｒ２／ＰＰｈ３（例、European Journal of Organic Chemistry; 9; (2007); 1510-1516）、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオルメチルスルホニルクロリド、ノナフルオロブチルスルホニルクロリド、（４−ブロモ−フェニル）スルホニルクロリド、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（２,４,６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（２,４,６−トリメチル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−tertブチル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−メトキシ−フェニル）スルホニルクロリド、メシル無水物、トシル無水物、トリフルオルメチルスルホニル無水物、ノナフルオロブチルスルホニル無水物、（４−ブロモ−フェニル）スルホニル無水物、（４−ニトロ−フェニル）スルホニル無水物、（２−ニトロ−フェニル）スルホニル無水物、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニル無水物、（２,４,６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニル無水物、（２,４,６−トリメチル−フェニル）スルホニル無水物、（４−tertブチル−フェニル）スルホニル無水物、（４−メトキシ−フェニル）スルホニル無水物等により脱離基に変換され得る。
【０１６９】
１または２個の酸素原子により割り込まれている式Ｉ−ＩＩＩのアルキル鎖Ｒ１の合成に適用しうる方法は、付加的に、適切なビス（アリールスルホネート）またはビス（アルキルスルホネート）等、例えばビス（トシレート）ＴｓＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＴｓによるヒドロキシ化合物のアルキル化を含む。
【０１７０】
トシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレート等についての出発物質としてのヒドロキシ化合物の合成は、ＯＨ保護基を脱保護することを含む。非常に用途の広い保護基の一つとして、アセチル保護基に言及することができる。当該分野にて別の保護基が公知である。例えば、T.W. GreeneおよびP.Ｇ.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、1999、John Wiley & Sons、pp17ffを参照のこと。
【０１７１】
ヒドロキシ化合物は別法として当業者により直接合成され得、例えば対応するビニル化合物をヒドロホウ素化に付し、カルボニル化合物を還元するか、または脱プロトン化されたホモグルタミン酸塩誘導体をエポキシドでアルキル化し（R.C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers 1989、p. 479-582）、あるいはカルボニル化合物をスルホニルオキサジリジン（F. A. Davisら、J. Org. Chem. 1984, 49(17), 3241-3243）を介して、またはＭｏＯＰＨ（J. Marinら、JOC 2002, 67, 8440-8449）を介して、例えばＣ５で直接β−酸化に供することで合成され得る。
【０１７２】
Ｌ−グルタミン酸誘導体は（２Ｓ）−グルタミン酸誘導体と、Ｄ−グルタミン酸誘導体は（２Ｒ）−グルタミン酸誘導体と称される。
一般式ＩＩｄの化合物は、（２Ｓ）グルタミン酸誘導体の代わりに、対応する（２Ｒ）グルタミン酸誘導体が使用されるならば、実施例１、２、３および４にて記載されるように合成され得る。
【０１７３】
一般式ＩＩｃの化合物は、（２Ｓ）グルタミン酸誘導体の代わりに、対応する（２Ｒ）グルタミン酸誘導体が用いられるならば、実施例１２に記載されるように合成され得る。
一般式Ｉｃの化合物および一般式Ｉｄの化合物は、一般式ＩＩｃの化合物または一般式ＩＩｄの化合物が一般式ＩＩａの化合物の代わりに、実施例５、６、７、８、９、１０に記載されるように用いられるならば、該実施例に記載の方法と同様にして合成され得る。
【０１７４】
実験
概論
実施例 ６、７、８、９、１３に記載の「炭酸カリウム／クリプトフィックス溶液」の組成は：１ｍｇのの炭酸カリウムおよび５ｍｇののクリプトフィックス／９５０μＬのアセトニトリルおよび５０μＬの水である。１ｍＬの溶液を用いるならば（実施例６および実施例７）、１ｍｇの（７.２４マイクロモル）の炭酸カリウムを該溶液に添加する。１.５ｍＬの溶液を用いるならば（実施例８および実施例９）、１.５ｍｇの（１０.９マイクロモル）の炭酸カリウムを該溶液に添加する。
【０１７５】
Ｆ−１８標識の化合物についての分析方法
本願明細書の実施例に記載のＦ−１８標識の化合物は、放射性−ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）およびＨＰＬＣによって分析された。
【０１７６】
放射性−ＴＬＣはシリカプレート（Ｓｉ６０Ｆ２５４、Merck）およびｎ−ブタノール／酢酸／水／エタノール （１２／３／５／１.５）からなる溶媒系を用いて実施された。例えば、図２、３、４、５を参照のこと。
【０１７７】
ＨＰＬＣ分析は、２％アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡでHypercarbカラム（１００*４.６ｍｍ、７μ、Thermo Scientific）を用いて行われた。例えば、図９を参照のこと。放射性標識の化合物を対応するＦ−１９対照の化合物と共溶出し、コロナ（Corona）検出装置（ESA Biosciences）を用いてモニター観察した。例えば、図１０、１１を参照のこと。
【０１７８】
ＨＰＬＣ分析はまた、プレカラム誘導化ＨＰＬＣを用いて行われた。１０μＬサンプルを３０μＬ ＯＰＡ試薬（Fluoraldehyde（登録商標）ｏ−Phthalaldehyde Reagent Solution；Thermo Scientific）と混合した。混合を手動で、またはＨＰＬＣの自動サンプル装置を用いて行った。誘導化サンプルをＣ１８カラムで分析した：
−Luna（５μ Ｃ１８（２）、２５０*４.６ｍｍ、５μ、Phenomenex）；１２％アセトニトリル／１０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７.４）；１.２ｍＬ／分；（例えば、図９を参照のこと）または：
−Chromolith（Speed ROD、５０*４.６ｍｍ、５ μｍ、Merck）；０−９５％アセトニトリル／１０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７.４）；２ｍＬ／分（例えば、図８および１２を参照のこと）
【０１７９】
放射性標識の化合物を対応するＦ−１９対照の化合物と共溶出し、３４０ｎＭ（「ＯＰＡ誘導体」の特徴的波長）を用いてモニター観察した。例えば、図８を参照のこと。
【０１８０】
実施例１ ジメチル（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ）プロピル］−グルタメート
ａ）ジメチル（２Ｓ,４Ｓ）−４−アリル−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタメート
【化３７】
【０１８１】
１１.０１ｇ（４０ミリモル）のジメチルＢｏｃ−グルタメート（Advanced Chemtech）を１６０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、−７０℃に冷却した。８８ｍＬ （８８ミリモル）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液をこの温度で１時間にわたって滴下し、該混合物を−７０℃でさらに２時間撹拌した。次に１４.５２ｇ（１２０ミリモル）の臭化アリルを滴下し、この温度で２時間経過した後、冷却浴を取り外し、２００ｍＬの２Ｎ水性塩酸および４００ｍＬの酢酸エチルを添加した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０１８２】
収量：３.３ｇ（２６％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：シフト［ｐｐｍ］＝１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.９９−２.０２（ｍ，２Ｈ）、２.３１−２.３９（ｍ，２Ｈ）、２.５６−２.６１（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、４.３３−４.１５（ｍ，１Ｈ）、４.３３−４.３７（ｍ，１Ｈ）、４.９５−４.９７（ｍ，１Ｈ）、５.０４−５.１０（ｍ，２Ｈ）、５.６７−５.７６（ｍ，１Ｈ）
【０１８３】
ｂ）ジメチル（２Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−グルタメート
【化３８】
【０１８４】
３.１５ｇ（１０ミリモル）のジメチル（２Ｓ,４Ｓ）−４−アリル−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタメートを５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、氷浴にて冷却した。２０分間の後、１３.３ｍＬのジボラン／テトラヒドロフラン複合体のテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液を氷冷しながら窒素下で滴下し、該混合物を氷上で１時間、室温で一夜撹拌した。ついで、１５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および１３.３ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を滴下した。３０分後、該混合物を水で希釈し、テトラヒドロフランを留去し、残りの水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０１８５】
収量：０.６ｇ（１８％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：シフト［ｐｐｍ］＝１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.４７−１.９８（ｍ，６Ｈ）、２.５１ −２.５５（ｍ，１Ｈ）、３.６１−３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、４.３７−４.４１（ｍ，１Ｈ）、５.０４（ｄ，１Ｈ）
【０１８６】
ｃ）ジメチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化３９】
【０１８７】
０.１７ｇ（０.５ミリモル）のジメチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−グルタメートをジクロロメタンに溶かし、氷浴にて冷却した。０.３０ｇ（３ミリモル）のトリエチルアミンおよび１１５ｍｇの（１ミリモル）のメタンスルホニルクロリドを添加した後、該混合物を氷上で２時間攪拌し、ついで濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０１８８】
収量：１４５ｍｇの（７０.５％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：シフト［ｐｐｍ］＝１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.６８−１.７９（ｍ，４Ｈ）、１.９８−２.０５（ｍ，２Ｈ）、２.４８−２.５６（ｍ，１Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、４.２０−４.２４（ｍ，２Ｈ）、４.３０−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.９５−４.９９（ｍ，１Ｈ）
【０１８９】
実施例1 ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ）プロピル］− グルタメート
ａ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−４−アリル−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタメート
【化４０】
【０１９０】
２６.９６ｇ（７５ミリモル）のジ−tert−ブチルＢｏｃ−グルタメート（Journal of Peptide Ｒesearch（2001）、58、338）を２２０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、−７０℃に冷却した。１６５ｍＬ（１６５ミリモル）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの、ＴＨＦ中１Ｍ溶液をこの温度で２時間にわたって滴下し、該混合物を−７０℃でさらに２時間撹拌した。ついで、２７.２２ｇ（２２５ミリモル）のアリルブロミドを滴下し、この温度で２時間経過した後、冷却浴を取り外し、３７５ｍＬの２Ｎ水性塩酸および１.２５Ｌの酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０１９１】
収量：１５.９ｇ（５３.１％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ ｐｐｍ １.３２−１.５８（ｍ，２７Ｈ）、１.８１−１.９２（ｍ，２Ｈ）、２.２５−２.３９（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.４８（ｍ，１Ｈ）、４.１０−４.１８（ｍ，１Ｈ）、４.８５−４.９２（ｄ，１Ｈ）、５.０２−５.１１（ｍ，２Ｈ）、５.６８−５.７７（ｍ，１Ｈ）
【０１９２】
ｂ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−グルタメート
【化４１】
【０１９３】
１５,５８ｇ（３９ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−４−アリル−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタメートを２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、氷浴にて冷却した。約２０分間経過した後、５４.６ｍＬ（５４.６ミリモル）のジボラン／テトラヒドロフラン複合体の、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液を氷冷しながら窒素下で滴下し、該混合物を氷上で２時間、および室温で一夜撹拌した。それを再び０℃に冷却し、次に５８.５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および５８.５ｍＬの３０％過酸化水素水溶液に滴下した。３０分後、該混合物を水で希釈し、テトラヒドロフランを留去し、残りの水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０１９４】
収量：８.５ｇ（５２％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ ｐｐｍ １.３２−１.５８（ｍ，２７Ｈ）、１.６０−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.９４（ｍ，４Ｈ）、２.０５−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.４０（ｍ，１Ｈ）、３.５８−３.６８（ｍ，２Ｈ）、４.１５−４.２２（ｍ，１Ｈ）、４.９５−５.０３（ｄ，１Ｈ）
【０１９５】
ｃ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化４２】
【０１９６】
４１８ｍｇの（１ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−グルタメートを２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴にて冷却した。０.８３ｍＬ（６ミリモル）のトリエチルアミンおよび２２９ｍｇの（２ミリモル）のメタンスルホニルクロリドを添加した後、該混合物を氷上で２時間攪拌し、次に濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０１９７】
収量：３５０ｍｇの（７０.６％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：シフト［ｐｐｍ］＝１.４４−１４７（ｍ，２７Ｈ）、１.６１−１.９６（ｍ，６Ｈ）、２.３２−２.４１（ｑ，１Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、４.１１−４.１８（ｍ，２Ｈ）、４.８８−４.９１（ｄ，１Ｈ）
【０１９８】
実施例2 ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化４３】
【０１９９】
４１８ｍｇの（１ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−グルタメートを２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴にて冷却した。０.６１ｇ（６ミリモル）のトリエチルアミンおよび０.３８ｇ（２ミリモル）のｐ−トルエンスルホニル クロリドを添加した後、該混合物を氷上で２時間、室温で一夜撹拌し、ついで濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０２００】
収量：０.３７ｇ（６４.７％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ ｐｐｍ １.３７−１.９３（ｍ，３３Ｈ）、２.１８−２.３５（ｍ，４Ｈ）、４.０１−４.１６（ｍ，３Ｈ）、４.８４（ｄ，１Ｈ）７.３５（ｄ，２Ｈ）７.７８（ｄ，２Ｈ）
【０２０１】
実施例3 ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化４４】
【０２０２】
５.２２ｇ（１２,５ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ ４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−グルタメートを１２５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴にて冷却した。７.５９ｇ（７５ミリモル）のトリエチルアミンおよび５.５４ｇ（２５ミリモル）のニトロフェニルスルホニルクロリドを添加した後、該混合物を氷上で２時間攪拌し、ついで濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０２０３】
収量：４.７ｇ（６２.４％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ ｐｐｍ １.４２−１.４５（ｍ，２７Ｈ）、１.５７−１.８７（ｍ，６Ｈ）、２.２９（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｍ，１Ｈ）、４.１３−４.１６（ｍ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，１Ｈ）８.１２（ｄ，２Ｈ）８.４２（ｄ，２Ｈ）
【０２０４】
実施例4
ジメチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ）プロピル］−グルタメートより出発する「Eckert&Ziegler modular lab」合成装置を用いる（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸のワンポット合成
【化４５】
【０２０５】
該合成は遠隔操作される合成装置、「Eckert&Ziegler modular lab」で実施される（図１）。
【０２０６】
ａ）Ｈilic ＳＰＥを用いる精製
［Ｆ−１８］フルオリド（２９.６ ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）で捕獲した。活性を１ｍＬのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（アセトニトリル／水）で反応容器中に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流、真空）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのメシレート先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを乾燥残渣に加え、得られた溶液を１１０℃（反応器の表示温度）で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ（１１０℃、窒素流）、１ｍＬの４Ｎ ＨＣｌを添加した。
【０２０７】
該混合物を１５０℃で５分間加熱した。６０℃に冷却した後、該溶液をアセトニトリル（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈilicカートリッジ（ZIC-Hilic SPE、３ｍｌ、１ｇ、SeQuant）に通した。該カートリッジを窒素流で乾燥させ、エタノール（３ｍＬ）で洗浄し、窒素流で乾燥させた。（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を１０ｍＬの緩衝液（７０ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４ ２Ｈ２Ｏ、６０ｍｇのＮａＣｌ／１０ｍＬの水）で生成バイアルに溶出させた。
【０２０８】
放射性化学収率：３.６ＧＢｑ（１９％の崩壊修正（d.c.））
全体の工程時間：６１分
放射性化学純度：９０％（ＴＬＣによる測定、図２）
【０２０９】
ｂ）ＭＣＸ ＳＰＥを用いる精製
［Ｆ−１８］フルオリド（２４.６ ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）で捕獲した。活性を１ｍＬクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（アセトニトリル／水）で反応容器中に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流、真空）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのメシレート先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを乾燥残渣に加え、得られた溶液を１１０℃で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ（１１０℃、窒素流）、１ｍＬの４Ｎ ＨＣｌを添加した。
【０２１０】
該混合物を１５０℃で５分間加熱した。６０℃に冷却した後、該溶液を水（３ｍＬ）で希釈し、ＭＣＸカートリッジ（Oasis MCX 20cc（1g）、Waters）に通した。該カートリッジを１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を５ｍＬの緩衝液（炭酸水素ナトリウム）で生成バイアルに溶出させた。
【０２１１】
放射性化学収率：４.６ＧＢｑ（２８％ d.c.）
全体の工程時間：６４分
放射性化学純度：９５％（ＴＬＣによる測定、図３）
【０２１２】
実施例5
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメートより出発する「Eckert&Ziegler modular lab」合成装置を用いる（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸のワンポット合成
【化４６】
【０２１３】
該合成は遠隔操作される合成装置、「Eckert&Ziegler modular lab」で実施された（図１）。
【０２１４】
［Ｆ−１８］フルオリド（３２.２ ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）で捕獲した。活性を１ｍＬのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（アセトニトリル／水）で反応容器中に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流、真空）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのメシレート先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを乾燥残渣に加え、得られた溶液を１１０℃で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ（１１０℃、窒素流）、１ｍＬの４Ｎ ＨＣｌを添加した。
【０２１５】
該混合物を１２０℃で１０分間加熱した。６０℃に冷却した後、該溶液を水（３ｍＬ）で希釈し、ＭＣＸカートリッジ（Oasis MCX 20cc（1g）、Waters）に通した。該カートリッジを０.１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を５ｍＬの緩衝液（炭酸水素ナトリウム）で生成バイアルに溶出させた。
【０２１６】
放射性化学収率：２.３ ＧＢｑ（１１％ d.c.）
全体の工程時間：６０分
放射性化学純度：９０％（ＴＬＣによる測定、図４）
【０２１７】
実施例6
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメートより出発する「Eckert&Ziegler modular lab」合成装置を用いる（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸のワンポット合成
【化４７】
【０２１８】
該合成は遠隔操作される合成装置、「Eckert&Ziegler modular lab」で実施された（図１）。
【０２１９】
［Ｆ−１８］フルオリド（２２.９ ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）で捕獲した。活性を１ｍＬのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（アセトニトリル／水）で反応容器中に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流、真空）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのメシレート先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを乾燥残渣に加え、得られた溶液を１００℃で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ（１１０℃、窒素流）、１ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを添加した。
【０２２０】
該混合物を１２０℃で１０分間加熱した。６０℃に冷却した後、該溶液を水（３ｍＬ）で希釈し、ＭＣＸカートリッジ（Oasis MCX 20cc（1g）、Waters）に通した。該カートリッジを０.１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を３ｍＬの緩衝液（炭酸水素ナトリウム）で生成バイアルに溶出させた。
【０２２１】
放射性化学収率：３.６ ＧＢｑ（２６％ d.c.）
全体の工程時間：５７分
放射性化学純度：９９％（ＴＬＣによる測定、図５）
【０２２２】
実施例7
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメートから出発する「Eckert&Ziegler modular lab」合成装置を用いる（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸のワンポット合成（図１）
【化４８】
【０２２３】
該合成は遠隔操作される合成装置、「Eckert&Ziegler modular lab」で実施された（図１）。
【０２２４】
ａ）［Ｆ−１８］フルオリド／クリプトフィックス／炭酸カリウムを用いるフッ素化
［Ｆ−１８］フルオリド（詳細については表１を参照のこと）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）で捕獲した。活性を１.５ｍＬのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（アセトニトリル／水）で反応容器中に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流、真空）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのノシレート先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを乾燥残渣に加え、得られた溶液を撹拌した（反応時間および温度について、表１を参照のこと）。従来（previous）の蒸発操作を行うことなく、２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、該混合物を１００℃で５分間加熱した。６０℃に冷却した後、該溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＲ−Ｐ（Chromafix HR-P、Macherey-Nagel）およびＭＣＸカートリッジ（Oasis MCX 20cc（1g）、Waters）に通した。該ＭＣＸカートリッジをセイライン（２０ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を１０ｍＬの緩衝液（７０ｍｇのＮａ２ＨPＯ４・２Ｈ２Ｏ、６０ｍｇのＮａＣｌ／１０ｍＬの水）で生成バイアルに溶出させた。結果を表１に要約する。
【０２２５】
【表１】
* ＨＰＬＣによる測定
放射性化学純度およびジアステレオマー割合をプレカラム誘導化ＨＰＬＣにより測定した（図８）
【０２２６】
ｂ）［Ｆ−１８］フルオリド／炭酸水素テトラブチルアンモニウムを用いるフッ素化
［Ｆ−１８］フルオリドをＤＯＷＥＸ １ｘ８−２００（４０ｍｇ）を充填したカラムに通し、その後で不活性気体を通気した。［Ｆ−１８］フルオリドを該カラムより炭酸水素テトラブチルアンモニウム（ｎ−Ｂｕ４ＮＨＣＯ３）の水／アセトニトリル中水溶液で反応容器に溶出させた。該混合物を不活性気体の流れの下で加熱することにより乾燥させた。乾燥操作を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。
【０２２７】
５ｍｇのノシレート先駆体／１ｍｌのアセトニトリルを、乾燥させたテトラブチルアンモニウム［Ｆ−１８］フルオリドを含有する反応容器に移した。該混合物を８０℃で１０分間加熱した。冷却後、２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、該混合物を１００℃で加熱した。その後で、２Ｎ ＮａＯＨ（１.３５ｍＬ）を加え、つづいて８０℃で加熱した。該反応混合物を混合容器（５０ｍＬの０.１Ｎ ＨＣｌを充填した）に移した。該反応容器を水で該混合容器中に洗浄した。放射性標識された生成物を含有する水溶液をＨＲ−Ｐカートリッジを通し、ＭＣＸplus（SepPak plus、waters）カートリッジに２回通した。該ＭＣＸカートリッジを２０ｍＬの等張セイラインで洗浄した後、残りのセイラインをアルゴンで除去した。最後に、生成物を２つのカートリッジより２０ｍＬの等張緩衝液（１４０ｍｇのＮａ２ＨPＯ４２Ｈ２Ｏおよび１２０ｍｇのＮａＣｌ／２０ｍＬの水）で生成バイアル中に溶出させた。
【０２２８】
放射性化学収率：１２.９ＧＢｑ（４０％ d.c.）
放射性化学純度：９７％
異性体純度 ：＞９８％
【０２２９】
ｃ）［Ｆ−１８］フルオリド／炭酸水素テトラブチルアンモニウムを用いるフッ素化
［Ｆ−１８］フルオリド溶液をＱＭＡカートリッジ（QMA light, Waters）に通し、その後で不活性気体を通気した。［Ｆ−１８］フルオリドを該カラムより炭酸水素テトラブチルアンモニウム（ｎ−Ｂｕ４ＮＨＣＯ３）の水／アセトニトリル中水溶液で反応容器に溶出させた。該混合物を不活性気体の流れの下で加熱することにより乾燥させた。乾燥操作を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。
【０２３０】
５ｍｇのノシレート先駆体／１ｍｌのアセトニトリルを、乾燥させたテトラブチルアンモニウム［Ｆ−１８］フルオリドを含有する反応容器に移した。該混合物を８０℃で７００秒間加熱した。冷却後、２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、該混合物を１００℃で加熱した。その後で、２Ｎ ＮａＯＨ（１.３５ｍＬ）を加え、つづいて８０℃で加熱した。該反応混合物を混合容器（５０ｍＬの０.１Ｎ ＨＣｌを充填した）に移した。該反応容器を水で該混合容器中に洗浄した。放射性標識された生成物を含有する水溶液をＨＲ−Ｐカートリッジを通し、ＭＣＸplus（SepPak plus、waters）カートリッジに２回通した。該ＭＣＸカートリッジを２０ｍＬの等張セイラインで洗浄した後、残りのセイラインをアルゴンで除去した。最後に、生成物を２つのカートリッジより２０ｍＬの等張緩衝液（１４０ｍｇのＮａ２ＨPＯ４２Ｈ２Ｏおよび１２０ｍｇのＮａＣｌ／２０ｍＬの水）で生成バイアル中に溶出させた。
【０２３１】
放射性化学収率：４０±６.４％（崩壊のため修正）
放射性化学純度：９２.４±２.３％
ジアステレオマー割合：＞９８／２
放射性化学純度およびジアステレオマー割合をプレカラム誘導化ＨＰＬＣにより測定した（図９）。
【０２３２】
実施例8
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメートより出発する「GE tracerlab FX」合成装置を用いる（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸のワンポット合成（図６）
【化４９】
【０２３３】
［Ｆ−１８］フルオリド（１.６ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）で捕獲した。活性を１.５ｍＬのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（アセトニトリル／水）で反応容器中に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流、真空）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのノシレート先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを該乾燥させた残渣に加え、得られた溶液を６０℃で１０分間撹拌した。従来の蒸発操作を行うことなく、２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、該混合物を１１０℃で５分間加熱した。６０℃に冷却した後、該溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＲ−Ｐ（Chromafix HR-P, Macherey-Nagel）およびＭＣＸカートリッジ（Oasis MCX 20cc（1g）、Waters）に通した。該ＭＣＸカートリッジをセイライン（１０ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を１０ｍＬの緩衝液（７０ｍｇのＮａ２ＨPＯ４・２Ｈ２Ｏ、６０ｍｇのＮａＣｌ／１０ｍＬ）で生成バイアルに溶出させた。
【０２３４】
放射性化学収率：０.４６ＧＢｑ（３９％ d.c.）
全体の工程時間：５１分
放射性化学純度：９５％（ＴＬＣによる測定）
【０２３５】
実施例9
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメートより出発する「GE tracerlab MX」合成装置を用いる（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸の合成
【化５０】
【０２３６】
ａ）カセット型合成装置「GE Tracerlab MX」に関する組み立てキット
【０２３７】
市販のＦＤＧカセット（ＧＥ）を選択した：
−ｔＣ１８およびアルミナＮカートリッジを取り外し、第２および第３のマニホルドを一の管で連結し、
−（ＦＤＧプロセスの「緩衝剤バイアル」用に元々使用される）「グリーンスパイク」を取り外した。
【０２３８】
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸合成プロセス用の試薬キットは以下のものを包含した：
−予め条件付けられたＱＭＡカートリッジ（Waters、ABX）、
−「溶出液容器」：炭酸カリウム、クリプトフィックス／３００μＬのＭｅＣＮおよび３００μＬの水（詳細な組成については、表２および該実施例の「ｃ」の項の記載を参照のこと）、
−（修飾ＦＤＧカセットのバルブ「３」に配置される）８ｍＬのＭｅＣＮを充填した蓋が青色のバイアル、
−空の２本の３０ｍＬのシリンジ、
−（修飾ＦＤＧカセットのバルブ「５」に配置される）ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメートの１.５ｍｌのＭｅＣＮ中溶液を充填した蓋が赤色の「先駆体バイアル」、
−（注射用の１００または２５０ｍＬの水を充填した）「水袋」、
−（修飾ＦＤＧカセットのバルブ「８」に配置される）蓋が黄色の「ＨＣｌバイアル」、
−修飾ＦＤＧカセットのバルブ「９」に配置される、（注射溶液の２０ｍＬの水に溶かした１４０ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、１２０ｍｇのＮａＣｌの）処方用緩衝液を充填した２０ｍＬのシリンジ、
−（修飾ＦＤＧカセットのバルブ１２および１３の間に配置される）３本のＭＣＸｐｌｕｓ(Waters）カートリッジ、
−（修飾ＦＤＧカセットのバルブ１１と生成バイアルの間に配置される）５００ｍｇのＨｙｐｅｒｃａｒｂカートリッジ（Thermo Fischer）、
−滅菌生成バイアル（２０ｍＬまたは３０ｍＬ）、
−ニードルおよび滅菌フィルター、
−ベントニードルおよび滅菌ベントフィルター。
【０２３９】
ｂ）Tracerlab MXを用いる放射性合成、温度および塩基／先駆体の割合の影響についての試験
【０２４０】
（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸の合成を次に適用される一連のプログラムを用いて行った：
−「アセトニトリルバイアル」、「先駆体バイアル」および「ＨＣｌバイアル」を加圧し、
−［Ｆ−１８］フルオリドをTracerlab MXに移し、ＱＭＡカートリッジに負荷し、
−「溶出液バイアル」に入れた溶液を用いて活性を反応器に移し、
−該混合物を、窒素流、真空およびアセトンの一部添加を用いて、９５％で乾燥させ、
−「先駆体バイアル」の溶液を反応器に移し（結果として、反応器中に４.５±０.５ｍｇの先駆体）、得られた混合物を５分間加熱し（「反応温度」については、表２および該実施例の「ｃ」の項の記載を参照のこと）、
−「ＨＣｌバイアル」からＨＣｌを、３０ｍＬのシリンジを用いて反応器に移し、該混合物を１２０℃で１０分間加熱し、
−粗生成物の混合物を残りの３０ｍＬのシリンジにて水（「水袋」から）で希釈し、ＭＣＸカートリッジを介して廃棄瓶に流し、
−該ＭＣＸカートリッジを３０ｍＬの水（「水袋」から）で洗浄し、
−処方緩衝溶液を２０ｍｌのシリンジから３０ｍｌのシリンジに移し、その後でＭＣＸカートリッジおよびＨｙｐｅｒｃａｒｂカートリッジを通して生成バイアルに溶出させた。
【０２４１】
該プロセスの全体の合成時間は３４−３５分であった。
【０２４２】
反応温度および「溶出液バイアル」の組成の影響を試験し、その結果を表２に要約した。１より小さい塩基／先駆体の割合（エントリー１−８）を用いてエピマー化は認められず、１より大きい塩基／先駆体の割合（エントリー９、１２、１５）で顕著なエピマー化を防止するのに低い反応温度を必要とした。
【０２４３】
【表２−１】
【表２−２】
ａ）ＴＬＣおよびＨＰＬＣによって決定；ｂ）ＨＰＬＣのより測定されるジアステレオマー割合として示される（例えば、図１０、１１を参照）
【０２４４】
ｃ）（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸のTracerlab MXを用いる一般合成
この実施例の「ａ」の項で記載の試薬キットを用いた。「溶出液バイアル」を１.０ｍｇのＫ２ＣＯ３、５.０ｍｇのクリプトフィックス／３００μＬのＭｅＣＮおよび３００μＬのＨ２Ｏの溶液で満たした。１.１−８６ＧＢｑの［Ｆ−１８］フルオリド（ｎ＞２０）をTracerlab MXに移した。活性をＱＭＡカートリッジ（QMA light、Waters）上で捕獲し、「溶出液バイアル」中の混合物を用いて反応器バイアルに溶出させた。該混合物を窒素流および真空を用いて９５℃で乾燥させた。乾燥を繰り返し、アセトニトリルの一部を添加した。「先駆体バイアル」の溶液を、反応バイアルに、反応器中、４.５±０.５ｍｇのジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメートの量に達するまで移した。該混合物を７０℃で５分間加熱した。「ＨＣｌバイアル」からの酸を３０ｍＬのシリンジを介して反応バイアル中に移し、該混合物を１２０℃で開口排出しながら５分間、および閉口排出しながら５分間加熱した。残りの３０ｍＬのシリンジにて、粗生成物の混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、３本のＭＣＸカートリッジ（MVX plus、Waters）に通した。該カートリッジを３０ｍＬの水で洗浄した。該処方緩衝液をバルブ９にある２０ｍＬのシリンジから右側の３０ｍＬのシリンジに移し、ＭＣＸカートリッジおよびＨｅｐｅｒｃａｒｂカートリッジ（５００ｍｇ、Thermo Scientific）を通して生成バイアルに溶出させた。
【０２４５】
０.５−４１ＧＢｑ（崩壊のため４４−５６％修正されず）（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸を３４−３５分合成時間にてエタ。放射性化学純度は放射性ＴＬＣ；ＨＰＬＣおよび誘導化ＨＰＬＣを用いて９８％より大きいと決定された。
【０２４６】
実施例10
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメートを出発する「GE tracerlab FX」合成装置を用いる（２Ｓ,４Ｓ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸のワンポット合成（図７）
【０２４７】
［Ｆ−１８］フルオリド（３.９７ ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）で捕獲した。活性を１.５ｍＬのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（５ｍｇのクリプトフィックス、１ｍｇの炭酸カリウム／１.２５ｍＬのアセトニトリルおよび０.２５ｍＬの水）で反応容器中に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流、真空）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのノシレート先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを乾燥残渣に加え、得られた溶液を７０℃で５分間撹拌した。従来の蒸発操作を行うことなく、２Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、該混合物を１１０℃で１０分間加熱した。６０℃に冷却した後、該溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＣＸカートリッジ（MCXplus、Waters）に３回通した。該ＭＣＸカートリッジを水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、１５ｍＬの処方緩衝液（１０５ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、９０ｍｇのＮａＣｌ／１５ｍＬの水）を該ＭＣＸカートリッジおよびHepercarbカートリッジ（５００ｍｇ、Thermo Scientifiｃ）に通した。
０.１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を５ｍＬの緩衝液（炭酸水素ナトリウム）で生成バイアルに溶出させた。
【０２４８】
１.８ＧＢｑ（崩壊のため４６％修正されず）の（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛３−［１８Ｆ］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を４１分の合成時間で得た。放射性化学純度およびジアステレオマー過剰率は放射性−ＴＬＣ；ＨＰＬＣおよび誘導化ＨＰＬＣを用いて９８％より大きいことが測定された。
【０２４９】
実施例11 ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化５１】
【０２５０】
ａ）ジ−tert−ブチル（４Ｓ）−２−［３−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−［（tert−ブトキシカルボニル）-アミノペンタンジオエート
【化５２】
【０２５１】
５.３９ｇ（１５ミリモル）のジ−tert−ブチルＢｏｃ−グルタメート（Journal of Peptide Research（2001）、58、338）を４５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、−７０℃に冷却した。３３ｍＬ（３３ミリモル）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ１Ｍ溶液をこの温度で４５分間にわたって滴下し、該混合物を−７０℃でさらに２時間撹拌した。次に、２.９６ｇ（１８ミリモル）の３−（ベンジルオキシ）プロパナール（J Org Chem、47（27）、5400（1982））の、５ｍＬのＴＨＦ中溶液を滴下し、この温度で２時間経過した後、冷却浴を取り外し、７５ｍＬの２Ｎ水性塩酸および２００ｍＬのジクロロメタンを添加した。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。緩衝液
【０２５２】
収量：１.３ｇ（１６.６％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １.４１−１.４７（ｍ，２７Ｈ）、１.７０−２.２０（ｍ，４Ｈ）、２.４０−２.５３（ｍ，１Ｈ）、３.１１−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.５９−３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.９１−４.０１（ｍ，１Ｈ）、４.１３−４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.５２（ｄ，２Ｈ）、４.９３−５.０９（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.３７（ｍ，５Ｈ）
【０２５３】
ｂ）ジ−tert−ブチル（４Ｓ）−２−｛３−（ベンジルオキシ）−１−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝−４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタンジオエート
【化５３】
【０２５４】
４.１９ｇ（８ミリモル）のジ−tert−ブチル（４Ｓ）−２−［３−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタンジオエート（１０ａ）を１２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴にて０℃で冷却した。４.０５ｇ（４０ミリモル）のトリエチルアミンおよび１.８３ｇ（１６ミリモル）のメタンスルホニルクロリドを加え、該混合物をこの温度で２時間、および室温で一夜撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮させ、該残渣をジクロロメタン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０２５５】
収量：３.３ｇ（６８.６％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝６０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １.４２−１.４７（ｍ，２７Ｈ）、１.６４−２.０９（ｍ，４Ｈ）、２.８０−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）、３.５７−３.６１（ｍ，２Ｈ）、４.４６−４.５６（ｍ，２Ｈ）、４.９１−５.１０（ｍ，１Ｈ）、５.１２−５.１５（ｍ，１Ｈ）、５.３０（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.３５（ｍ，５Ｈ）
【０２５６】
ｃ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ）、４−［３−（ベンジルオキシ）プロピルidene］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）− グルタメート
【化５４】
【０２５７】
６.０２ｇ（１０ミリモル）のジ−tert−ブチル（４Ｓ）−２−｛３−（ベンジルオキシ）−１−［（メチル−スルホニル）オキシ］プロピル｝−４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタンジオエート（１０ｂ）を７５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、３.３５ｍＬ（２４ミリモル）のトリエチルアミンを加え、マイクロ波オーブン中１２０℃で２時間照射させた。該反応混合物を真空下で濃縮し、該残渣をジクロロメタン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０２５８】
収量：３.３ｇ（６５.３％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １.３８−１.５１（ｍ，２７Ｈ）、１.７３−２.０２（ｍ，３Ｈ）、２.３７−２.９０（ｍ，１Ｈ）、３.２０−３.４０（ｍ，１Ｈ）、３.４８−３.６１（ｍ，２Ｈ）、４.１０−４.４４（ｍ，２Ｈ）、４.４８（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.３６（ｍ，５Ｈ）
【０２５９】
ｄ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−４−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタメート
【化５５】
【０２６０】
２５０ｍｇの（０.５ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ）、４−［３−（ベンジルオキシ）プロピリデン］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタメート（１０ｃ）を１０ｍＬのメタノールおよび４０マイクロリットル（０.５ミリモル）のピリジンに溶かした。５０ｍｇののチャコール上パラジウム（１０％）を窒素下で添加した後、該混合物をしつおんで一夜水素添加した。次に、触媒を濾過し、濾液を真空下で濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の（４Ｒ）および（４Ｓ）異性体のジアステレオマー混合物を含有するフラクションを合わせて濃縮させた。この混合物をジクロロメタン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクション（Ｒｆ値（ジクロロメタン／酢酸エチル １９：１）＝０.４０）を合わせて濃縮させた。
【０２６１】
収量：７０ｍｇの（２７.５％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １.４２−１.４８（ｍ，２７Ｈ）、１.５８−１.８５（ｍ，３Ｈ）、２.０９−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.３９（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｍ，２Ｈ）、４.１８−４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、４.９５−５.０１（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.３７（ｍ，５Ｈ）
【０２６２】
ｅ）ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化５６】
【０２６３】
１５０ｍｇの（０.２９５ミリモル）のジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−４−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタメート（１０ｄ）を１０ｍＬのメタノールに溶かした。０.１ｇのパラジウム上パラジウム（１５％）を窒素下で加え、異種混合物を室温で一夜水素添加した。ついで、触媒を濾過し、濾液を真空下で濃縮させた。ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−グルタメートを質量分析法（ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋）で同定し、さらに精製することなく、該残渣（１２０ｍｇの）を７.５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、氷浴にて冷却した。０.１７ｇ（１６８ミリモル）のトリエチルアミンおよび１２４ｍｇの（０.５６ミリモル）のニトロフェニルスルホニルクロリドを添加した後、該混合物を氷上で４時間、室温で一夜撹拌し、ついで濃縮させた。この操作にて得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適切なフラクションを合わせ、濃縮させた。
【０２６４】
収量：１０５ｍｇの（６２.２％）
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １.４３−１.４６（ｍ，２７Ｈ）、１.６１−１.７３（ｍ，６Ｈ）、２.０６−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.３４（ｍ，１Ｈ）、４.１１−４.１５（ｍ，３Ｈ）、４.９５（ｍ，１Ｈ）、８.１０−８.１２（ｄ，２Ｈ）、８.４０−８.４３（ｄ，２Ｈ）
【０２６５】
実施例12 ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメートより出発する「GE tracerlab FX」合成装置を用いる（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸のワンポット合成（図６）
【化５７】
【０２６６】
［Ｆ−１８］フルオリド（９.１ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）上で捕獲した。活性を１.５ｍＬのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（５ｍｇのクリプトフィックス、１ｍｇの炭酸カリウム／１.２５ｍＬのアセトニトリルおよび０.２５ｍＬの水）で反応容器に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流、真空）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのノシレート先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを乾燥残渣に加え、得られた溶液を６０℃で１分間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を、従来の蒸発操作なしで添加し、該混合物を１１０℃で５分間加熱した。６０℃に冷却した後、該溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＲ−Ｐ（Chromafix HR-P、Macherey-Nagel）を、そして２つのＭＣＸｐｌｕｓカートリッジ（Waters）を通した。ＭＣＸカートリッジをセイライン（１０ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ,４Ｒ）−４−｛３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル｝−グルタミン酸を１０ｍＬの処方緩衝剤（７０ｍｇの Ｎａ２ＨPＯ４・２Ｈ２Ｏ、６０ｍｇの ＮａＣｌ／１０ｍＬの水）で生成バイアルに溶出させた。
【０２６７】
放射性化学収率： ４.０５ ＧＢｑ（６３％ d.c.）
全体の工程時間： ５１分
放射性化学純度： ＞９８％（ＴＬＣによる測定）
＞９８％（ＨＰＬＣによる測定）
ジアステレオマー割合：＞ ９８／２（ＨＰＬＣによる測定）
【０２６８】
実施例13 ジ−メチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（６−ヨードヘキシル）−グルタメートより出発する（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロヘキシル）−グルタミン酸のワンポット合成
【化５８】
【０２６９】
［Ｆ−１８］フルオリド（１.５ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Waters、SepPak light）上で捕獲した。活性を１.５ｍＬのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（５ｍｇのクリプトフィックス、１ｍｇの炭酸カリウム／１.２５ｍＬのアセトニトリルおよび０.２５ｍＬの水）で反応容器に溶出させた。該混合物を乾燥（１２０℃、窒素流）させた。乾燥を繰り返し、１ｍｌのアセトニトリルを添加した。５ｍｇのヨード先駆体／１ｍＬのアセトニトリルを乾燥残渣に加え、得られた溶液を１１０℃で１０分間撹拌した。混合物を緩やかな窒素流の下１１０℃で乾燥させた。６０℃に冷却した後、４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、該混合物を１５０℃で１０分間撹拌した。６０℃に冷却した後、該溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＯＡＳＩＳ ＨＬＢカートリッジ（ＨＬＢｐｌｕｓ、Waters）を通した。該カートリッジを２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。４２２ＭＢｑ（４１％ d.d.）の（２Ｓ,４Ｓ）−４−｛６−［Ｆ−１８］フルオロヘキシル｝−グルタミン酸を５ｍＬの処方緩衝液で生成バイアルに溶出させた。
【０２７０】
放射性化学純度は誘導化−ＨＰＬCにより９３％であることが決定された（図１２）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
で示される化合物の製造法であって、次の工程：
工程１：式ＩＩの化合物をＦ−１８フッ素化剤と反応させることで、放射性標識された式ＩＩＩの化合物を合成し
【化２】
工程２：式ＩＩＩの化合物の保護基を切断して、式Ｉの化合物を得、
工程３：式Ｉの化合物を精製および製剤化することを含み、
ここで、式中：
Ｘは
ａ）結合、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルコキシ、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、
ｅ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルキニル、
ｆ）［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｍ−（ＣＨ２）ｏ、および
ｇ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｍ−（ＣＨ２）ｏからなる群より選択され、
ｎ＝２−６、好ましくはｎ＝２または３であり；
ｍ＝１−３、好ましくはｍ＝１または２であり；
ｏ＝２−６、好ましくはｏ＝２または３であって；
Ｒ１およびＲ２はカルボキシル保護基であり、ここでカルボキシル保護基は、相互に独立して、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ｂ）ベンジル、および
ｃ）アリル；
から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して：
ａ）水素、
ｂ）アミン保護基
からなる群より選択されるか、または
基ＮＲ３Ｒ４は
ｃ）１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基を意味し、
ここで、単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する、化合物の製造法。
【請求項２】
工程３が固相抽出工程、好ましくはカチオン交換固相抽出工程を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程１に記載の［１８Ｆ］フッ素化反応が０℃−１６０℃で実施される、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
工程１にて使用される［１８Ｆ］フッ素化剤が塩基および［１８Ｆ］フルオリドより生成され、該塩基と式ＩＩの化合物の割合が０よりも大きく（＞０）、１以下（＜１）である、請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物が９０％より大きな異性体純度を有する、請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
自動および／または遠隔操作にてなされる、請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。。
【請求項７】
式Ｉの化合物が
（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸
【化３】
である、請求項１ないし６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物が
（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸
【化４】
である、請求項１ないし６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩの化合物が、次の群より選択される、請求項１ないし６のいずれかに記載の方法であって、
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化５】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化６】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化７】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化８】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化９】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化１０】
である、方法。
【請求項１０】
式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化１１】
［式中：
Ｘ’’は
ａ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルコキシ、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、ただしＬＧはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルキニル、ただしＬＧはｓｐ混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｅ）［（ＣＨ２）ｎ''−Ｏ］ｍ''−（ＣＨ２）ｏ''、および
ｆ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ''−Ｏ］ｍ''−（ＣＨ２）ｏ''
からなる群より選択され；
ここで
ｎ’’＝２−６、好ましくはｎ’’＝２または３であり、
ｍ’’＝１−３、好ましくはｍ’’＝１または２であり、
ｏ’’＝２−６、好ましくはｏ’’＝２または３であり、
Ｒ１''およびＲ２''はカルボキシル保護基であり、ここでカルボキシル保護基は、相互に独立して、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ｂ）ベンジル、および
ｃ）アリル；
より選択され、
Ｒ３''およびＲ４''は、相互に独立して、
ａ）水素
ｂ）アミン保護基より選択されるか、または
基ＮＲ３''Ｒ４''は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基であり、
ここで、単一異性体、互変異性体、およびその適当な塩を包含する、化合物であり、
好ましくは、式ＩＩａの化合物は
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化１２】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化１３】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化１４】
ジ−メチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（６−ヨードヘキシル）−グルタメート
【化１５】
であり、または
好ましくは、式ＩＩｂの化合物は：
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化１６】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化１７】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化１８】
である、化合物。
【請求項１１】
式Ｉｂ：
【化１９】
［式中、
Ｘ’は
ａ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルコキシ、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、ただし１８Ｆはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルキニル、ただし１８Ｆ はｓｐ混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｅ）［（ＣＨ２）ｎ'−Ｏ］ｍ'−（ＣＨ２）ｏ'、および
ｆ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ'−Ｏ］ｍ'−（ＣＨ２）ｏ'
からなる群より選択され；
ｎ’＝２−６、好ましくはｎ’＝２または３であり；
ｍ’＝１−３、好ましくはｍ’＝１または２であり；
ｏ’＝２−６、好ましくはｏ’＝２または３である］
で示される化合物であって、
ここで単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する、化合物をいい、
好ましくは、（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸
【化２０】
である、化合物。
【請求項１２】
式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を含む製剤を得る方法であって、一または複数の生理学的に許容されるビヒクルまたは担体、アジュバントまたは保存剤を式Ｉ、式Ｉａ,または式Ｉｂの化合物またはその混合物の溶液に添加する工程を含む、方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物を製造するための請求項１ないし９に記載の方法を実施するための装置の使用。
【請求項１４】
請求項１または１１に記載の式Ｉの化合物を製造するためのキットであって、
−所定量の請求項１または１０に記載の式ＩＩの化合物、および
−請求項１に記載の式Ｉの化合物を精製するための一または複数の固相抽出カートリッジ／カラム
を含む、キット。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
で示される化合物の製造法であって、次の工程：
工程１：式ＩＩの化合物をＦ−１８フッ素化剤と反応させることで、放射性標識された式ＩＩＩの化合物を合成し
【化２】
工程２：式ＩＩＩの化合物の保護基を切断して、式Ｉの化合物を得、
工程３：式Ｉの化合物を精製および製剤化することを含み、
ここで、式中：
Ｘは
ａ）結合、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルコキシ、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、
ｅ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルキニル、
ｆ）［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｍ−（ＣＨ２）ｏ、および
ｇ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｍ−（ＣＨ２）ｏからなる群より選択され、
ｎ＝２−６、好ましくはｎ＝２または３であり；
ｍ＝１−３、好ましくはｍ＝１または２であり；
ｏ＝２−６、好ましくはｏ＝２または３であって；
Ｒ１およびＲ２はカルボキシル保護基であり、ここでカルボキシル保護基は、相互に独立して、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ｂ）ベンジル、および
ｃ）アリル；
から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して：
ａ）水素、
ｂ）アミン保護基
からなる群より選択されるか、または
基ＮＲ３Ｒ４は
ｃ）１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基を意味し、
ここで、単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する、化合物の製造法。
【請求項２】
工程３が固相抽出工程、好ましくはカチオン交換固相抽出工程を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程１に記載の［１８Ｆ］フッ素化反応が０℃−１６０℃で実施される、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
工程１にて使用される［１８Ｆ］フッ素化剤が塩基および［１８Ｆ］フルオリドより生成され、該塩基と式ＩＩの化合物の割合が０よりも大きく（＞０）、１以下（＜１）である、請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物が９０％より大きな異性体純度を有する、請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
自動および／または遠隔操作にてなされる、請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。。
【請求項７】
式Ｉの化合物が
（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸
【化３】
である、請求項１ないし６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物が
（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸
【化４】
である、請求項１ないし６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩの化合物が、次の群より選択される、請求項１ないし６のいずれかに記載の方法であって、
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化５】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化６】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化７】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化８】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化９】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化１０】
である、方法。
【請求項１０】
式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化１１】
［式中：
Ｘ’’は
ａ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルコキシ、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、ただしＬＧはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルキニル、ただしＬＧはｓｐ混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｅ）［（ＣＨ２）ｎ''−Ｏ］ｍ''−（ＣＨ２）ｏ''、および
ｆ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ''−Ｏ］ｍ''−（ＣＨ２）ｏ''
からなる群より選択され；
ここで
ｎ’’＝２−６、好ましくはｎ’’＝２または３であり、
ｍ’’＝１−３、好ましくはｍ’’＝１または２であり、
ｏ’’＝２−６、好ましくはｏ’’＝２または３であり、
Ｒ１''およびＲ２''はカルボキシル保護基であり、ここでカルボキシル保護基は、相互に独立して、
ａ）分岐または非分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ｂ）ベンジル、および
ｃ）アリル；
より選択され、
Ｒ３''およびＲ４''は、相互に独立して、
ａ）水素
ｂ）アミン保護基より選択されるか、または
基ＮＲ３''Ｒ４''は１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）またはアジド基であり、
ここで、単一異性体、互変異性体、およびその適当な塩を包含する、化合物であり、
好ましくは、式ＩＩａの化合物は
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化１２】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化１３】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化１４】
ジ−メチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（６−ヨードヘキシル）−グルタメート
【化１５】
であり、または
好ましくは、式ＩＩｂの化合物は：
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（メシルオキシ］）プロピル］−グルタメート
【化１６】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［３−（トシルオキシ）プロピル］−グルタメート
【化１７】
ジ−tert−ブチル（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛［（４−ニトロフェニル）−スルホニル］オキシ｝プロピル）−グルタメート
【化１８】
である、化合物。
【請求項１１】
式Ｉｂ：
【化１９】
［式中、
Ｘ’は
ａ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル、
ｂ）分岐または非分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルコキシ、
ｃ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル、ただし１８Ｆはｓｐ２混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｄ）分岐または非分岐（Ｃ３−Ｃ１０）アルキニル、ただし１８Ｆ はｓｐ混成軌道炭素原子に結合しておらず、
ｅ）［（ＣＨ２）ｎ'−Ｏ］ｍ'−（ＣＨ２）ｏ'、および
ｆ）Ｏ−［（ＣＨ２）ｎ'−Ｏ］ｍ'−（ＣＨ２）ｏ'
からなる群より選択され；
ｎ’＝２−６、好ましくはｎ’＝２または３であり；
ｍ’＝１−３、好ましくはｍ’＝１または２であり；
ｏ’＝２−６、好ましくはｏ’＝２または３である］
で示される化合物であって、
ここで単一異性体、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物およびその適当な塩を包含する、化合物をいい、
好ましくは、（２Ｓ,４Ｒ）−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−グルタミン酸
【化２０】
である、化合物。
【請求項１２】
式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を含む製剤を得る方法であって、一または複数の生理学的に許容されるビヒクルまたは担体、アジュバントまたは保存剤を式Ｉ、式Ｉａ,または式Ｉｂの化合物またはその混合物の溶液に添加する工程を含む、方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物を製造するための請求項１ないし９に記載の方法を実施するための装置の使用。
【請求項１４】
請求項１または１１に記載の式Ｉの化合物を製造するためのキットであって、
−所定量の請求項１または１０に記載の式ＩＩの化合物、および
−請求項１に記載の式Ｉの化合物を精製するための一または複数の固相抽出カートリッジ／カラム
を含む、キット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ）】
【図１０Ｂ）】
【図１０Ｃ）】
【図１０Ｄ）】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ）】
【図１０Ｂ）】
【図１０Ｃ）】
【図１０Ｄ）】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２０１３−５１０８９１（Ｐ２０１３−５１０８９１Ａ）
【公表日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３９２１５（Ｐ２０１２−５３９２１５）
【出願日】平成２２年１１月６日（２０１０．１１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００６７６６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６０８８７
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月６日（２０１０．１１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００６７６６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６０８８７
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
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