本発明は一般的に、代謝疾患および病態、例えば血漿グルコースレベル、インスリンレベル、および／またはインスリン分泌の制御、陽性変力効果、異化効果の低減、胃排出の緩徐化により軽減され得るものの処置および予防用薬剤として有用な、新規ＧＩＰ類似体および選択可能な特性を備えるＧＩＰハイブリッドポリペプチドに関する。かかる病態および疾患としては、これらには限定はされないが、高血圧症、異常脂質血症、心血管疾患、摂食障害、救命救急、インスリン抵抗性、肥満、および１型、２型、および妊娠糖尿病を含む、任意の種類の真性糖尿病が挙げられる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のホルモン活性を呈するＧＩＰハイブリッドポリペプチドであって、前記ハイブリッドポリペプチドが少なくとも１個の追加的な生理活性ペプチドホルモンモジュールに共有結合される第１の生理活性ペプチドホルモンモジュールを含んでなり；
前記生理活性ペプチドホルモンモジュールが、成分ペプチドホルモン、前記成分ペプチドホルモンの少なくとも１種のホルモン活性を呈する成分ペプチドホルモンの断片、前記成分ペプチドホルモンの少なくとも１種のホルモン活性を呈する成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体、前記成分ペプチドホルモンの少なくとも１種のホルモン活性を呈する成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体の断片、およびペプチドエンハンサーからなる群より独立して選択され；
前記第１の生理活性ペプチドホルモンモジュールの前記成分ペプチドホルモンがＧＩＰであり；
前記少なくとも１個の追加的な生理活性ペプチドホルモンモジュールの前記成分ペプチドホルモンが、アミリン、アドレノメデュリン（ＡＤＭ）、カルシトニン（ＣＴ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、インテルメジン、コレシストキニン（「ＣＣＫ」）、レプチン、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）、オキシントモジュリン（ＯＸＭ）、ナトリウム利尿ペプチド、ウロコルチンファミリーペプチド、ニューロメジンファミリーペプチド、エキセンディン−３、およびエキセンディン−４からなる群より独立して選択され；
前記ペプチドエンハンサーが、所望の化学的安定性、立体構造的安定性、代謝的安定性、生体利用能、器官／組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合、または他の薬物動態学的特徴を前記ハイブリッドポリペプチドに対し供与する成分ペプチドホルモンの構造モチーフ、および所望の化学的安定性、立体構造的安定性、代謝的安定性、生体利用能、器官／組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合、または他の薬物動態学的特徴を前記ハイブリッドポリペプチドに対し供与する成分ペプチドホルモンの類似体または誘導体の構造モチーフからなる群より独立して選択され；および
前記生理活性ペプチドホルモンモジュールの少なくとも１個が成分ペプチドホルモンの少なくとも１種のホルモン活性を呈する、ハイブリッドポリペプチド。
【請求項２】
前記ペプチドエンハンサーが、アミリン（３２−３７）、アミリン（３３−３７）、アミリン（３４−３７）、アミリン（３５−３７）、アミリン（３６−３７）、アミリン（３７）、ＡＤＭ（４７−５２）、ＡＤＭ（４８−５２）、ＡＤＭ（４９−５２）、ＡＤＭ（５０−５２）、ＡＤＭ（５１−５２）、ＡＤＭ（５２）、ＣＴ（２７−３２）、ＣＴ（２７−３２）、ＣＴ（２８−３２）、ＣＴ（２９−３２）、ＣＴ（３０−３２）、ＣＴ（３１−３２）、ＣＴ（３２）、ＣＧＲＰ（３２−３７）、ＣＧＲＰ（３３−３７）、ＣＧＲＰ（３４−３７）、ＣＧＲＰ（３５−３７）、ＣＧＲＰ（３６−３７）、ＣＧＲＰ（３７）、インテルメジン（４２−４７）、インテルメジン（４３−４７）、インテルメジン（４４−４７）、インテルメジン（４５−４７）、インテルメジン（４６−４７）、インテルメジン（４７）、ＰＹＹ（２５−３６）、ＰＹＹ（２６−３６）、ＰＹＹ（２７−３６）、ＰＹＹ（２８−３６）、ＰＹＹ（２９−３６）、ＰＹＹ（３０−３６）、ＰＹＹ（３１−３６）、ＰＹＹ（３２−３６）、ＰＹＹ（２５−３５）、ＰＹＹ（２６−３５）、ＰＹＹ（２７−３５）、ＰＹＹ（２８−３５）、ＰＹＹ（２９−３５）、ＰＹＹ（３０−３５）、ＰＹＹ（３１−３５）、ＰＹＹ（３２−３５）、カエルＧＬＰ−１（２９−３７）、カエルＧＬＰ−１（３０−３７）、カエルＧＬＰ−２（２４−３１）、エキセンディン−４（３１−３９）、エキセンディン−４（３２−３９）、エキセンディン−４（３３−３９）、エキセンディン−４（３４−３９）、エキセンディン−４（３５−３９）、エキセンディン−４（３６−３９）、エキセンディン−４（３７−３９）、エキセンディン−４（３８−３９）、エキセンディン−４（３９）、およびそれらの類似体からなる群より独立して選択される、請求項１に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項３】
前記第１の生理活性ペプチドホルモンモジュールの少なくとも１個または前記少なくとも１個の追加的な生理活性ペプチドホルモンモジュールが成分ペプチドホルモンまたは前記成分ペプチドホルモンの少なくとも１種のホルモン活性を呈する成分ペプチドホルモンの断片である、請求項１に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項４】
前記第１の生理活性ペプチドホルモンモジュールの少なくとも１個または前記少なくとも１個の追加的な生理活性ペプチドホルモンモジュールが少なくとも１種のホルモン活性を呈する成分ペプチドホルモンの類似体もしくは誘導体または前記成分ペプチドホルモンの少なくとも１種のホルモン活性を呈する成分ペプチドホルモンの類似体または誘導体の断片である、請求項１に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項５】
前記第１の生理活性ペプチドホルモンモジュールの少なくとも１個または前記少なくとも１個の追加的な生理活性ペプチドホルモンモジュールがペプチドエンハンサーである、請求項１に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項６】
前記少なくとも１個の追加的な生理活性ペプチドホルモンモジュールの前記成分ペプチドホルモンが、アミリン、カルシトニン、ＣＣＫ、ＰＹＹ、およびエキセンディン−４からなる群より独立して選択される、請求項１に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項７】
少なくとも１種のホルモン活性を呈する前記少なくとも１個の生理活性ペプチドホルモンモジュールが前記ハイブリッドポリペプチドのＮ末端部分に位置する、請求項１に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項８】
前記ハイブリッドポリペプチドのＮ末端部分に位置する少なくとも１種のホルモン活性を呈する前記少なくとも１個の生理活性ペプチドホルモンモジュールがＣ末端からＮ末端方向に構成される、請求項７に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項９】
前記ハイブリッドポリペプチドのＮ末端側終端がアミド化される、請求項８に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項１０】
少なくとも１種のホルモン活性を呈する前記少なくとも１個の生理活性ペプチドホルモンモジュールが前記ハイブリッドポリペプチドのＣ末端部分に位置する、請求項１に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項１１】
前記ハイブリッドポリペプチドのＣ末端側終端がアミド化またはアシル化される、請求項１０に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項１２】
１個の生理活性ペプチドホルモンモジュールのＣ末端側終端が別の生理活性ペプチドホルモンモジュールのＮ末端側終端に直接付着されて共有結合を形成する、請求項１に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項１３】
前記生理活性ペプチドホルモンモジュールが、アルキル；ジカルボン酸ＰＥＧ；アミノ酸；ポリアミノ酸；二官能性リンカー；アミノカプロイル（Ａｃａ）、Ｇｌｙ、β−アラニル、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタノイル、およびＧｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ（ＧＫＲ）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の連結基を使用して共有結合される、請求項１に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項１４】
前記少なくとも１個の追加的な生理活性ペプチドホルモンモジュールが、ＧＬＰ１、少なくとも１種のホルモン活性を呈するＧＬＰ１の断片、少なくとも１種のホルモン活性を呈するＧＬＰ１類似体または誘導体、または少なくとも１種のホルモン活性を呈するＧＬＰ１類似体の断片、エキセンディン−４、少なくとも１種のホルモン活性を呈するエキセンディン−４の断片、少なくとも１種のホルモン活性を呈するエキセンディン−４類似体または誘導体、または少なくとも１種のホルモン活性を呈するエキセンディン−４類似体の断片、アミリン、少なくとも１種のホルモン活性を呈するアミリンの断片、少なくとも１種のホルモン活性を呈するアミリン類似体または誘導体、または少なくとも１種のホルモン活性を呈するアミリン類似体の断片、ＣＣＫ、少なくとも１種のホルモン活性を呈するＣＣＫの断片、少なくとも１種のホルモン活性を呈するＣＣＫ類似体または誘導体、少なくとも１種のホルモン活性を呈するＣＣＫ類似体の断片、ＣＴ、少なくとも１種のホルモン活性を呈するＣＴの断片、少なくとも１種のホルモン活性を呈するＣＴ類似体または誘導体、少なくとも１種のホルモン活性を呈するＣＴ類似体の断片、ペプチドエンハンサー、およびそれらの組み合わせからなる群より独立して選択される、請求項１に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項１５】
図１２より選択されるＧＩＰハイブリッド配列を有する請求項１に記載のＧＩＰハイブリッド。
【請求項１６】
配列Ｙ（Ｄ−Ａｌａ）ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳを有する、請求項１に記載のＧＩＰハイブリッド。
【請求項１７】
前記Ｄ−Ａｌａを位置２位に、および非相同Ｃ末端ペプチドエンハンサーを保持するとともに配列Ｙ（Ｄ−Ａｌａ）ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳと少なくとも６５％の同一性を有する、請求項１６に記載のＧＩＰハイブリッド。
【請求項１８】
前記ハイブリッドが式Ｄ−Ｌ−Ｃ−Ｓ（式中、ＤがジペプチジルペプチダーゼＩＶ耐性ＧＩＰ−Ｎ末端領域を含んでなり、Ｌがリンカーを含んでなり、ＣがＧＩＰ−Ｃ末端領域を含んでなり、およびＳがシールド領域を含んでなり；および式中Ｌが任意選択で存在するとともにＤまたはＣの少なくとも１個が存在し、および式中Ｃが存在するとＣ−ＳがＴｒｐケージモチーフを含んでなる、またはＣが不在であるとＬ−ＳがＴｒｐケージまたはエキセンディンテールモチーフをさらに含んでなる）を含んでなるポリペプチドを含んでなるとともに、前記ポリペプチドがＧＩＰ受容体結合および／または活性化活性を有する、請求項１に記載のＧＩＰハイブリッド。
【請求項１９】
それを必要とする患者において糖尿病、前糖尿病または高血糖を処置または予防するための方法であって、前記患者に治療的に有効量の請求項１に記載のＧＩＰハイブリッドを投与するステップを含んでなる、方法。
【請求項２０】
前記患者が肥満である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
それを必要とする患者において心血管疾患または病態を処置または予防するための方法であって、前記患者に治療的に有効量の請求項１に記載のＧＩＰハイブリッドを投与するステップを含んでなる、方法。
【請求項２２】
前記患者が非糖尿病である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者が、心収縮力増加、血圧低下、急性血管拡張、収縮期圧低下、拡張期圧低下、血漿グルコース降下、インスリン分泌、胃排出の緩徐化、β細胞増殖、体重減少、体重維持、異化効果低減またはそれらの任意の組み合わせを必要とするとともにそれにより利益を得る、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＧＩＰハイブリッドが前記患者に、心収縮力増加、血圧低下、急性血管拡張、収縮期圧低下、拡張期圧低下、血漿グルコース降下、インスリン分泌、胃排出の緩徐化、異化効果低減またはそれらの任意の組み合わせを提供する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＧＩＰハイブリッドが心細胞に対し直接的に作用する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記心血管疾患または病態が、高血圧症（第１期、第２期および第３期高血圧症、拡張期または収縮期を含む）、肺高血圧症、うっ血性心不全、心不全、一回拍出量低減、心筋症（拡張型、肥大型または拘束型）、心収縮力低下、心血管病態に付随する肺うっ血、肺および全身性水腫、心拍出量低下、異常左室機能、拡張期血圧異常、心収縮力低減に付随する腎不全、心血管リスク増加、心筋梗塞、および非虚血性または虚血性心組織変性である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記心血管リスク増加が、正常拡張期圧に伴う収縮期圧上昇に付随する、正常収縮期圧に伴う拡張期圧上昇に付随する、拡張期および収縮期圧上昇に付随する、平均動脈圧上昇に付随する、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＧＩＰハイブリッドが、正常拡張期圧に伴う収縮期圧上昇の低減の、正常収縮期圧に伴う拡張期圧上昇の低減の、拡張期および収縮期圧上昇を低減することによる、平均動脈圧上昇を低減することによる、またはそれらの任意の組み合わせの利益を提供する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記処置または予防が、疾患または病態の開始を予防するステップ、その開始を遅延するステップ、その進行または進展を予防するステップ、その進行または進展を緩徐するステップ、その進行または進展を遅延するステップ、およびその進行を進行期からより進行していない段階に逆進させるステップより選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＧＩＰハイブリッドがアミリンファミリーホルモンモジュールを含んでなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＧＩＰハイブリッドがアミリン／ｓＣＴ／アミリンキメラを含んでなるアミリンファミリーホルモンモジュールを含んでなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＧＩＰハイブリッドがＤＰＰ−ＩＶ耐性ＧＩＰ類似体を含んでなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＧＩＰハイブリッドがＤＰＰ−ＩＶ耐性ＧＩＰ類似体およびアミリン／ｓＣＴ／アミリンキメラを含んでなるアミリンファミリーホルモンモジュールを含んでなり、場合によりリンカーで連結される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３４】
救命救急管理中の患者を処置する方法であって、それを必要とする前記患者に治療的に有効量の請求項１に記載のＧＩＰハイブリッドを投与するステップを含んでなる、方法。
【請求項３５】
前記患者が非糖尿病である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記救命救急が、重病、敗血症、外傷後、手術後、ショック後、昏睡患者、ストレス誘発性高血糖、脳卒中、心筋梗塞、急性腸間膜虚血、呼吸困難、人工呼吸器依存、腎不全、うっ血性心不全、水腫、冬眠心筋、心筋症、ＢＮＰ低下、駆出機能障害、高血圧症、ポリニューロパシー、虚血／再灌流傷害、器官床の組織保護、心筋梗塞、急性冠症候群、伝導または律動の障害、乳頭機能障害、および／または肺水腫に付随する異化変化の疾患または病態のためのものである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者が手術を受術中である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＧＩＰがＡＰＡＣＨＥスコア低減、死亡率低減、入院日数低減、再入院の必要性低減、入院費用低減またはそれらの任意の組み合わせを提供する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
処置を必要とする前記危篤状態の患者が非糖尿病、糖尿病、前糖尿病、および／または肥満である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＧＩＰハイブリッドがアミリンファミリーホルモンモジュールを含んでなる、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＧＩＰハイブリッドがアミリン／ｓＣＴ／アミリンキメラを含んでなるアミリンファミリーホルモンモジュールを含んでなる、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＧＩＰハイブリッドがＤＰＰ−ＩＶ耐性ＧＩＰ類似体を含んでなる、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＧＩＰハイブリッドがＤＰＰ−ＩＶ耐性ＧＩＰ類似体およびアミリン／ｓＣＴ／アミリンキメラを含んでなるアミリンファミリーホルモンモジュールを含んでなり、場合によりリンカーで連結される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＧＩＰハイブリッドがアミリンファミリーホルモンモジュールを含んでなる、請求項１９に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＧＩＰハイブリッドがアミリン／ｓＣＴ／アミリンキメラを含んでなるアミリンファミリーホルモンモジュールを含んでなる、請求項１９に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＧＩＰハイブリッドがＤＰＰ−ＩＶ耐性ＧＩＰ類似体を含んでなる、請求項１９に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＧＩＰハイブリッドがＤＰＰ−ＩＶ耐性ＧＩＰ類似体およびアミリン／ｓＣＴ／アミリンキメラを含んでなるアミリンファミリーホルモンモジュールを含んでなり、場合によりリンカーで連結される、請求項１９に記載の方法。

【図２】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図４】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図５Ｃ】

【図５Ｄ】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１２Ｃ】

【図１２Ｄ】

【図１２Ｅ】

【図１２Ｆ】

【図１２Ｇ】

【図１２Ｈ】

【図１２Ｉ】

【図１２Ｊ】

【図１２Ｋ】

【図１２Ｌ】

【図１２Ｍ】

【図１２Ｎ】

【図１２Ｏ】

【図１２Ｐ】

【図１２Ｑ】

【図１２Ｒ】

【図１２Ｓ】

【図１２Ｔ】

【図１２Ｕ】

【図１２Ｖ】

【図１２Ｗ】

【図１２Ｘ】

【図１２Ｙ】

【図１２Ｚ】

【図１２ＡＡ】

【図１２ＡＢ】

【図１２ＡＣ】

【図１２ＡＤ】

【図１２ＡＥ】

【図１２ＡＦ】

【図１２ＡＧ】

【図１２ＡＨ】

【図１２ＡＩ】

【図１２ＡＪ】

【図１２ＡＫ】

【図１２ＡＬ】

【図１２ＡＭ】

【図１２ＡＮ】

【図１２ＡＯ】

【図１２ＡＰ】

【図１２ＡＱ】

【図１２ＡＲ】

【図１２ＡＳ】

【図１２ＡＴ】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１４】

【図１５】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【図１７】

【図１８Ａ】

【図１８Ｂ】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図１９Ｃ】

【図１９Ｄ】

【図１９Ｅ】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２０Ｃ】

【図２１】

【図２２】

【図２３Ａ】

【図２３Ｂ】

【公表番号】特表２００８−５３０１３０（Ｐ２００８−５３０１３０Ａ）
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５５３１４（Ｐ２００７−５５５３１４）
【出願日】平成１８年２月１０日（２００６．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００５０２０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８６７６９
【国際公開日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９８１３３６５４）アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (38)
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＹＬＩＮ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，　ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】９３６０　Ｔｏｗｎｅ　Ｃｅｎｔｒｅ　Ｄｒｉｖｅ，　Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ，　ＣＡ　９２１２１　ＵＳＡ
【Ｆターム（参考）】