ＨＣＶにおけるサングリフェリンの使用
本発明はＣ型肝炎ならびに肝線維症、肝硬変および肝細胞がんのような関連疾患の処置および予防のための、マクロライド化合物、例えばサングリフェリンの使用を開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はシクロフィリンと結合するサングリフェリンのようなマクロライド化合物の新規使用に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
サングリフェリンは当初放線菌発酵培養液から単離された多環式マクロライド化合物のクラスである。サングリフェリンはシクロフィリンと結合する作用を示すこと、そしてサングリフェリンＡ〜Ｄの場合、免疫抑制活性ならびにＢ細胞およびＴ細胞両方の増殖の阻害活性が見出された。しかし、シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６のような既知の免疫抑制性および抗炎症性化合物とは異なり、サングリフェリンはＦＫＢＰ−結合活性またはカルシニューリン阻害活性を有さない。したがって、サングリフェリンは化学構造および異なる活性プロファイルの両方の観点から新規な薬剤物質のカテゴリーを提供する。
【０００３】
サングリフェリンおよびそれらの製造法は、ＷＯ ９７／０２２８５、ＷＯ ９８／０７７４３、およびＵＳ ００６１２４４５３に記載されている。サングリフェリン誘導体のシリーズ、ミニ−サングリフェリン、はJ.Am.Chem.Soc 2003, 125 (13), 3849-3859; J.Org.Chem. 2000, 65, 9255-9260; および Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38(16), 2443-2446に記載されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明により、驚くべきことにシクロフィリン結合サングリフェリンがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する阻害効果を有することが見出された。
【発明の効果】
【０００５】
したがって、本発明はサングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物の、Ｃ型肝炎感染、ＨＣＶ誘導性障害、またはペプチジルプロリルｃｉｓ−ｔｒａｎｓイソメラーゼ活性の阻害、または肝臓疾患に関連する状態の予防または処置のための使用を提供する。薬剤はまた、ＨＣＶ感染母への新生児出産の、またはウイルスに曝露される医療従事者の、または移植後ＨＣＶ感染の再発の可能性をなくすため移植受容者、例えば肝移植受容者の予防的処置として使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明はＣ型肝炎感染の予防または処置におけるマクロライド（本明細書において、集合的に「サングリフェリン」と称する）の使用に関する。サングリフェリンは放線菌発酵培養液から単離される。一般に知られているサングリフェリンには、例えば式
【化１】
のサングリフェリンＡないしＤを含む。
【０００７】
サングリフェリンＡないしＤの大環状環はｉ）１〜６位が３−カルボキシピペリダジニルカルボン酸基を含む、ｉｉ）７〜９位が芳香族性アルファ−アミノ酸基を含む、そしてｉｉｉ）１０〜１２位が脂肪族アルファ−アミノ酸基を含むことを特徴とする。大環状環の残りはヒドロキシカルボン酸基を含み、ただし、サングリフェリンＡ〜Ｄの場合、さらに１１個の炭素原子を第１大環状環に含む。
【０００８】
マクロライド化学における常套の習慣によると、サングリフェリン第１大環状環の原子をサングリフェリンＡについて上記のとおりに、大環状ラクトン結合のカルボニル基の炭素原子を１位として出発して番号を付す。
【０００９】
サングリフェリンＡ〜Ｄはまた、大環状環の２３位にヒドロカラビルリンカー基を介して結合している新規二環式スピロ系の存在によって特徴付けられ得る。
【００１０】
サングリフェリンＡ〜Ｄは、サングリフェリンクラスのさらなるマクロライドを得るために延長化学操作を施されてもよい。かかる操作には、とりわけラクトンオキシ基での大環状環の切断、マクロライドとスピロ環系のリンカー基の切断、および例えば保護、誘導体化または置換基の他の化学修飾；例えば下記のものを含む。さらなる修飾方法は当業者に明らかである。
【００１１】
本発明によって、サングリフェリンがＣ型肝炎感染に対する生物学的活性を有するという点において特徴的かつ全く新規なプロファイルを見出した。とりわけ、それらは下記活性の組合せを示すことが見出された。
【００１２】
サングリフェリンは従前既知の免疫抑制性および抗炎症性化合物、例えばシクロスポリンならびにラパマイシンおよびＮＩＭ８１１のようなマクロライドのものとは異なる活性プロファイルを有する。すなわち、サングリフェリンはかかる化合物とは異なる形態の作用を有する。したがって、サングリフェリンは構造および活性の両方の点で薬剤物質の新規カテゴリーを提供する。これは免疫抑制、抗炎症または抗ウイルス治療の限界を実質的に拡大することができる；例えば従来の免疫抑制および抗炎症治療の望ましくない副作用を回避または減少し、そして／またはかかる治療を新規な疾患領域または患者カテゴリーに改善または拡大することができる。
【００１３】
例えばマクロライドが開環形であるか、マクロライドとスピロ環系の間のヒドロカラビルリンカーの２６および２７位が共にヒドロキシ置換されているか、または大環状環に結合しているスピロ基が切断または切り取られているサングリフェリンは、一般的にサングリフェリンのいくつかまたは全ての特徴的活性の組合せを失う。例えば、スピロ基が切断されたサングリフェリンは、典型的にはシクロフィリン結合活性を有するが、顕著な免疫抑制作用を有さない。当業者には明らかなことであるが、しかし、かかる化合物はさらに新規なサングリフェリンの製造の有用な成分、中間体または重要な構造ブロックを提供し、したがってサングリフェリンクラスの治療潜在能力をさらに拡大する。
【００１４】
その存在が物質に例えばサングリフェリンＡ〜Ｄの生物学的活性を現すため、二環式スピロ系も重要な生物学的重要性を有する構造成分を提供すると考えられ、さらなるサングリフェリンの製造に関して、または例えばマクロライドクラスの他の免疫抑制薬剤物質の活性を修飾するために他の薬剤物質の誘導体化または修飾において適用するための、さらなる誘導体化または修飾のための構造成分として有用である。
【００１５】
したがって第１の局面において、本発明は：ｉ）大環状環の２〜６位がピペリダジニルカルボン酸残基によって提供され；および／またはｉｉ）大環状環の７〜９位が芳香族性アルファ−アミノ酸基によって提供され；および／またはｉｉｉ）大環状環の１０〜１２位が脂肪族によって提供される、遊離形または保護形、あるいはその塩形のマクロライドを提供する。
【００１６】
好適には本発明のマクロライドは２個、とりわけ３個全ての特徴的構造の特徴ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）を有する。
【００１７】
ピペリダジニルカルボン酸基は好適には、カルボキシ基が１位を占め、１−窒素原子が大環状環の６位を占める１，２−ピペリダジン−３−カルボキシ−１−イル基、例えば式Ｉ
【化２】
〔式中、記載の番号は大環状環中の基の原子の位置を意味する〕
の基である。この基は置換されたかまたは置換されていない環であり得る。好適には、それは置換されていない。
【００１８】
芳香族性アルファ−アミノ酸基のカルボキシ基は、好適には大環状環の７位を占め、アルファ−アミノ基が９位を占める。好適には芳香族性アルファ−アミノ酸は遊離形、保護形または活性化形の非置換であるかまたは、とりわけヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ＯｎＰｒ、ＯｉＰｒで置換されたフェニルアラニン基である。
【００１９】
脂肪族アルファ−アミノ酸基のカルボキシ基は好適には大環状環の１０位を占め、アルファ−アミノ基は１２位を占める。好適には、脂肪族アルファ−アミノ酸基は遊離形、保護形または活性化形のバリン残基である。
【００２０】
大環状環の残りは好適には、ヒドロキシカルボン酸基、大環状ラクトン結合を補完するオキシ基および大環状環の１２位でアルファ−アミノ基とアミド結合を形成するカルボニル基を含む。ヒドロキシカルボン酸基は好適には６〜２０個、より好適には１１個の炭素原子の鎖長を有する。それは置換または非置換であり、そして／または１個以上の不飽和結合、とりわけその長さによって累積する二重結合を含む。より好適には、大環状環の残りは、所望により２、３、４および／または５位で置換されている１１−オキシ−ウンデカノイル−１１−イル、とりわけ１１−オキシ−ウンデカ−６，８−ジエノイル−１１−イル基を含む。より好適には、ヒドロキシカルボン酸基は遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＩＩ
【化３】
〔式中、Ｒ１はＨ、ＯＨであるか、または追加の結合を意味し、Ｒ２はＨであるか、または追加の結合を意味し；Ｒ３はＨであり、Ｒ４は−−ＣＯ−−ＣＨ３または−−ＣＨ（ＯＨ）−−ＣＨ３であるか、またはＲ３およびＲ４は一体となって遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＩＩＩ
【化４】
を意味する〕
の基である。
【００２１】
本発明による好ましいマクロライドは、したがって遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＩＶ
【化５】
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の基ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）であり、Ａは上記定義のヒドロキシカルボン酸基である〕
の大環状環；とりわけ遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式Ｖ
【化６】
の大環状環を含むものである。
【００２２】
サングリフェリンにおいて一般的に、大環状環はラクトン架橋のオキシ基に隣接する炭素原子で置換されている。典型的には、この置換基は１−オキソ−７−アザ−スピロ−｛５．５｝−ウンデカン−８−オン−２−イル基、例えばスピロ基とマクロライド環の間で６〜１１個、典型的には９個の炭素原子の直鎖配列を含むリンカーを介して、マクロライド環と結合している遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＶＩ
【化７】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−は−−（Ｍｅ）Ｃ＝ＣＨ−−または−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−であり、ＲはＨまたはＭｅである（ここで、ＭｅおよびＥｔはそれぞれメチルおよびエチルを意味する）〕
の基を含む。
【００２３】
リンカー基は置換または非置換であり、そして／または１個以上の不飽和結合、とりわけその長さによって累積する二重結合を含む。好適には、リンカー基は例えば２個のメチル基で置換されたメチルであり得る。好適には、リンカー基はさらにヒドロキシ、例えば３個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、および／またはエチレン不飽和であってもよく、例えば２個の炭素−炭素二重結合を含む。より好適にはリンカー基は、所望により３、４および／または８位で置換されている１，７−ジメチル−ノナン−９−イル、とりわけ１，７−ジメチル−ノン−１−エン−９−イルまたは１，７−ジメチル−ノナ−１，３−ジエン−９−イル基を含む。好ましくはリンカー基は遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＶＩＩ
【化８】
〔式中、ｃはスピロ基との結合を意味し；ｄは大環状環との結合を意味し、そしてＲ６およびＲ７は各々ＯＨであるか、または一体となって更なる結合を意味する〕の基である。
【００２４】
リンカー基は一般的に、ラクトンオキシ基とすぐに隣接している炭素原子で、すなわち大環状環が１１−オキシ−ウンデカノイル−１１−イル基を含むとき、その１１位で大環状環と結合している。
【００２５】
したがって、本発明は遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＶＩＩＩ
Ｓ−−ＬＭ
ＶＩＩＩ
〔式中、Ｓは上記定義のスピロ２環式基を意味し；Ｌは上記定義のリンカー基を意味し、そしてＭは上記定義のマクロライド環を意味する〕
の化合物を提供する。
【００２６】
具体的な本発明の化合物は、遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＩＸａおよびＩＸ
【化９】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−は上記定義のとおりであり、−−ｅ−−ｆ−−は−−ＣＨ（ＯＨ）−−ＣＨ（ＯＨ）−−または−ＣＨ＝ＣＨ−−であり；−−ｇ−−ｈ−−は−−ａ−−ｂ−−について上記定義のとおりであり、そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりである〕のものである。
【００２７】
式Ｉ〜ＩＸの化合物は不斉炭素原子を含み、したがって複数のエピマー形で存在し得る。可能な全てのエピマーおよびそのジアステレオマー混合物が本発明に含まれる。しかし、マクロライド環が閉環形であり、適切な立体構造を有する式ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物が本明細書に記載のサングリフェリンの特徴である活性を有する。サングリフェリン特性を有するエピマーが好ましい。一般的に、例えば本発明の医薬的使用のために、純粋または実質的に純粋な（すなわち、サングリフェリン特性を欠くエピマーが存在しないか、実質的に存在しない）エピマー、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％の活性エピマーを含む（すなわち１０％未満、例えば５％未満の不活性エピマーを含む）ものが好ましい。
【００２８】
好ましくは３−カルボキシピペリダジニルカルボン酸基ｉ）は、大環状環の１〜６位で下記コンホメーション：
【化１０】
を有する。
【００２９】
好ましくは芳香族性アミノ酸ｉｉ）は、大環状環の７〜９位でＬ立体配置を有する、例えば立体配置
【化１１】
のものである。
【００３０】
好ましくは脂肪族アミノ酸ｉｉｉ）は、大環状環の１０〜１２位でＬ立体配置を有する、例えば立体配置
【化１２】
のものである。
【００３１】
大環状環の残りの基が式ＩＩの基を含むとき、それは好ましくは立体配置
【化１３】
を有する。
【００３２】
Ｒ３およびＲ４が一体となるとき、好ましくは立体配置
【化１４】
である。
【００３３】
好ましくは１−オキソ−７−アザ−スピロ−｛５．５｝−ウンデカン−８−オン−２−イル基は立体配置
【化１５】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−が−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−であるとき、それは好ましくは立体配置
【化１６】
を有する〕
を有する。
【００３４】
リンカーが式ＶＩＩの基であるとき、それは好ましくは立体配置
【化１７】
である。
【００３５】
Ｒ６およびＲ７が各々ＯＨであるとき、２６位および２７位の立体配置は好ましくは、２６（Ｓ）、２７（Ｓ）または２６（Ｒ）、２７（Ｒ）である。Ｒ６およびＲ７が一体となってさらなる結合を意味するとき、２６および２７位での立体配置
【化１８】
が好ましい。
【００３６】
式ＩＸの本発明の化合物は好ましくは下記コンホメーション
【化１９】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−が−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−であるとき、それは好ましくは立体配置：
【化２０】
を有し；
−−ｅ−−ｆ−−が−−ＣＨ（ＯＨ）−−ＣＨ（ＯＨ）−−であるとき、それは好ましくは（Ｓ），（Ｓ）立体配置または（Ｒ），（Ｒ）立体配置を有し；−−ｇ−−ｈ−−が−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−であるとき、それは好ましくは立体配置：
【化２１】
を有し；
−−ｇ−−ｈ−−が−−（Ｍｅ）Ｃ＝ＣＨ−−であるとき、それは好ましくは立体配置
【化２２】
を有し；
そしてＲ３およびＲ４が縮合して一体となるとき、それらは好ましくは立体配置
【化２３】
である。
【００３７】
本発明の化合物は遊離形または保護形、例えば “Protective Groups in Organic Synthesis” by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 2nd Edition, 1991, John Wiley ＆ Sons Inc., New Yorkに記載の保護形であり得る。とりわけＯＨ基は保護形、例えばシリルエーテル（例えばGreene and Wutsの６８〜８６頁に記載のとおり）、エステル（例えばGreene and Wutsの８７〜１０３頁参照）およびカルボネート（例えばGreene and Wutsの１０４〜１１１頁参照）の形態であり得る。かかる保護形にはまた、内部保護形；例えば、−−ｇ−−ｈ−−が−−ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ（ＯＨ）−−である式ＩＸのマクロライドの場合、大環状環の１４〜１７位の保護形は、式Ｘ
【化２４】
の基を含む。
【００３８】
例えばまた、サングリフェリンに存在する１，３ジオールを適当な環構造、例えばGreene and Wutsの１１８〜１４２頁に記載のものとして保護することができる。
【００３９】
本発明の化合物はまた、塩形で存在する。本発明で使用するための好適な薬学的に許容される塩の例には、化合物に存在する具体的な置換基に考慮して適当な酸および塩基付加塩、例えばＨＣｌ塩形を含む。
【００４０】
上記のとおり、本発明の化合物の大環状環を、とりわけラクトンオキシ基で切断して、大環状環が開環形である化合物を得ることができる。一般的にラクトンオキシ基の切断は加水分解（加溶媒分解）によって行い、例えば式ＸＩ：
Ｒ６ Ｏ−−Ｘ−−Ｙ−−Ｚ−−Ａ−−ＯＨ XI
例えば式ＸＩＩ
【化２５】
例えば式ＩＸ’
【化２６】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、−−ａ−−ｂ−−、−−ｅ−−ｆ−−、−−ｇ−−ｈ−−、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりであり、Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル、例えばメチルである〕
の開環大環状化合物を得る。
【００４１】
かかる開環形は基本的サングリフェリン大環状環系の修飾のための中間体手段を提供し、そしてまた本発明の一部である。
【００４２】
したがって、さらなる局面において本発明は：開環形の上記定義のマクロライド、遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の前記開環大員環；遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の上記定義の化合物Ｒ６ Ｏ−−Ｘ−−Ｙ−−Ｚ−−Ａ−−ＯＨ；遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の化合物Ｒ６ Ｏ−−Ｘ−−Ｙ−−Ｚ−−Ａ’−−ＣＨ（ＯＨ）−−Ｌ−−Ｓ（式中、−−Ａ’−−ＣＨ（ＯＨ）−−はヒドロキシカルボン酸基、例えば上記定義の式ＩＩの基であり、他の記号は上記定義のとおりである）；
遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＸＩＩ’
【化２７】
の化合物；
遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＩＸ’
【化２８】
の化合物を提供する。
【００４３】
この局面の具体的な態様において、本発明は遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＩＸ’’
【化２９】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−は−−（Ｍｅ）Ｃ＝ＣＨ−−または−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−であり；Ｒ８はＨまたは−−Ｃ（Ｏ）−−ＯＲ１０であり、ここでＲ１０はＨまたはＭｅであり；Ｒ９はＨであるか、または−−ａ−−ｂ−−が−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−でありＲが−−Ｃ（Ｏ）−−ＯＭｅであるとき、Ｒ９はＭｅであり、そして−−Ｎ−−−−Ｎ−−が２個のＮ原子の単結合を意味するときＸはＨであり、あるいはＸは−−Ｎ−−−−Ｎ−−と一体となって２個のＮ原子の二重結合を意味する〕
の化合物を提供する。
【００４４】
より具体的には、本発明は遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式Ｗ、Ｙ（Ｓｅｃｏ−サングリフェリンＡ）、Ｓ（Ｓｅｃｏ−サングリフェリンＢ）およびＴ
【化３０】
【化３１】
の化合物を提供する。
【００４５】
本発明はまた、１−オキソ−７−アザ−スピロ−｛５，５｝−ウンデカン−８−オン−２−イル環系が開環形である化合物、例えば遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＸＩＩＩ
【化３２】
〔式中、ａ、ｂ、ＬおよびＭは上記定義のとおりである〕
の化合物を含む。
【００４６】
本発明の開環化合物は、好ましくは閉環化合物について上記定義の好ましいコンホメーションのコンホメーションである。式ＸＩＩＩの化合物の開環スピロ二環式環系は、好ましくはコンホメーション
【化３３】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−が−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−であるとき、〕
である。
【００４７】
とりわけ本発明は、遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式Ｚ（サングリフェリンＥ）
【化３４】
の化合物を提供する。
【００４８】
式ＩＸ’’、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、ＸＩＩＩおよびＺの化合物は閉環形および環拡大閉環形を一般的に含むサングリフェリンの製造のための中間体として有用である。
【００４９】
式ＩＸ’’の化合物を閉環サングリフェリン、例えばサングリフェリンＡまたはＢのマクロライド環の、ラクトンオキシ基またはその付近で切断することによって製造することができる。したがって、例えば式ＹおよびＴの化合物をサングリフェリンＡの塩基性条件下での処理によって、例えば式ＩＩＩの化合物についてアルカリ金属ヒドロキシドの存在下で、および例えば式ＩＶの化合物についてメタノールおよびアルカリ金属カルボネートの存在下で製造する。
【００５０】
あるいは、式ＩＸ’’の化合物をサングリフェリン生産微生物の培養物から単離して得ることができる。例えば、式ＹおよびＳの化合物を下記ストレプトマイセスｓｐ．Ａ９２−３０８１１０の培養物から単離することができる。
【００５１】
式ＹおよびＳの化合物のストレプトマイセスｓｐ．Ａ９２−３０８１１０の培養物からの単離は、ＵＳ６１２４４５３に記載されている。
【００５２】
式Ｚの化合物を窒素原子とスピロ系の中心原子とのスピロ二環式環系の切断によって得ることができる。あるいは、式Ｚの化合物をサングリフェリン生産微生物の培養物からの単離物として得ることができる。例えば、式Ｚの化合物のストレプトマイセスｓｐ．Ａ９２−３０８１１０の培養物からの単離はＵＳ６１２４４５３に記載されている。
【００５３】
大環状環に結合しているスピロ二環式基を有する本発明のマクロライドはまた、例えば式ＩＸに関して介在リンカー基を、とりわけ２６位と２７位の基の結合での切断に供して、分離した新規スピロ二環式化合物およびさらなるマクロライドを得ることができる。上記のとおり、これらの化合物は、とりわけサングリフェリンのクラスとしての生物学的活性における機能相加的役割を有するサングリフェリンの中間体、スピロ二環式基として有用である。
【００５４】
したがって本発明は遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の１−オキソ−７−アザ−スピロ−｛５．５｝−ウンデカン−８−オン−２−イル、とりわけ遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＶＩ’
【化３５】
〔式中、Ｒ７はＨ、所望により保護されたＯＨ基、反応性官能基、または−−ＣＨ２−−ＣＨ（ＯＨ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ２−−ＣＨ２−−ＣＨＯ基またはそのデルタラクトン相当物である〕
の化合物を提供する。
【００５５】
好ましくは、式ＶＩ’の化合物は下記立体配置
【化３６】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−が−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−であるとき、それは好ましくは上記定義の立体配置を有する〕
を有する。
【００５６】
本発明はまた、遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の開環１−オキソ−７−アザ−スピロ−｛５．５｝−ウンデカン−８−オン−２−イル、とりわけ遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＸＩＩＩ’
【化３７】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−およびＲ７は上記定義のとおりである〕の化合物を含む。式ＸＩＩＩ’の化合物の開環スピロ二環式環系は好ましくはコンホメーション：
【化３８】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−が−−（Ｍｅ）ＣＨ−−（ＯＨ）−−であるとき、それは好ましくは上記定義の立体配置を有する〕
である。
【００５７】
本発明はまた、式ＸＩＶ
【化３９】
〔式中、Ｍは上記定義のマクロライド環である〕
のマクロライド、とりわけ遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＸＶ
【化４０】
好ましくはコンホメーション
【化４１】
〔式中、−−ｇ−−ｈ−−が−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−であるとき、それは好ましくは上記定義の立体配置を有し、−−ｇ−−ｈ−−が−−（Ｍｅ）Ｃ＝ＣＨ−−であるとき、それは上記定義の立体配置を有し、そしてＲ３およびＲ４が縮合して一体となるとき、それらは好ましくは本明細書に定義の立体配置である〕
のマクロライドを提供する。
【００５８】
本発明はまた、式ＸＶＩ
【化４２】
〔式中、ＸはＨ、メトキシ、エトキシ、ＯｎＰｒ、ＯｉＰｒであり；
Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨ、メチル、アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ＣＯ−ＣＨ３であるか、またはＲ１４およびＲ１５は結合閉環して、例えば式ＸＶＩＩ
【化４３】
から選択される５〜７員置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ１６はＨ、またはＭｅもしくは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１７はＨ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルであるか、またはＲ１４、Ｒ１５およびＲ１７は結合閉環して式ＸＶＩＩＩ
【化４４】
のシクロアルキルを形成し；
Ｒ２３はＨ、分枝鎖もしくは直鎖状（Ｃ１−１０）アルキルであり、そして／または１種以上の不飽和結合、とりわけその長さによって累積する二重もしくは三重結合を含み、好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、または式ＸＩＸ’
【化４５】
である〕
の具体的なマクロライドを提供する。
好適にはＲ２３は本明細書に記載のとおりに置換されていてもよい。
【００５９】
本発明の他の局面において、具体的なマクロライドは式ＸＸ
【化４６】
から選択される。
【００６０】
さらなる局面において、本発明は本発明のマクロライドおよび化合物、とりわけ実質的に純粋な形態の、例えば少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、とりわけ少なくとも９８％純粋な形態の天然生成物であるものを含む。
【００６１】
本発明の具体的な態様において、サングリフェリンＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤはとりわけ、新規ストレプトマイセスｓｐ．Ａ９２−３０８１１０から単離される。ストレプトマイセスｓｐ．Ａ９２−３０８１１０のサンプルはDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Mascheroder Weg 1b, D-38124 Braunschweig, Germanyに、１９９５年５月３日にブダペスト条約に基づき寄託し、寄託番号ＤＳＭ ９９５４が付与されている。ストレプトマイセスｓｐ．Ａ９２−３０８１０の培養液からサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤの単離はＵＳ６１２４４５３に記載されている。
【００６２】
本発明のマクロライド、例えば式ＩＸの化合物；例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩（以後一般的に「本発明の薬剤」）は、サングリフェリン特性、すなわち下記活性の組合せを示す：
シクロフィリン結合活性を有する；
ペプチジルプロリルｃｉｓ−ｔｒａｎｓイソメラーゼに対する阻害活性を有する；
免疫抑制活性を有する；
Ｂ細胞およびＴ細胞の増殖を阻害する；
ＦＫ結合タンパク質結合活性を有さない；そして
カルシニューリン活性を阻害しない。
【００６３】
例えば式ＸＶＩの本発明のマクロライドの生物学的活性を、標準的なインビトロおよびインビボ試験法、例えば下記の方法で試験することができる。
【００６４】
同種刺激に対するリンパ球の増殖性応答を下記のとおりに製造することができる。Ｂａｌｂ／ｃマウス（メス、８〜１０週齢）由来の脾臓細胞（２×１０５）をＣＢＡマウス（メス、８〜１０週齢）由来の２×１０５個の脾臓細胞と４日間コインキュベートする。同種細胞はＤＮＡに取り込まれる標識化前駆体によって測定される応答脾臓細胞集団における増殖性応答を誘導する。本発明のマクロライド、例えば式ＩＸの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、このアッセイで試験したとき、シクロスポリンＡについて約２０ｎＭのＩＣ５０と比較して３０から約２００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有する（T. Meo (1979) The MLR in the mouse. In: “Immunological Methods”, L. Lefkovits and B. Pernis, Eds. Academic Press, N.Y. pp. 227-239）。
【００６５】
ＣＢＡマウス由来の脾臓細胞（２×１０５）を４８時間、５０ｍｕ ｇ／ｍｌ ＬＰＳと試験化合物と、インキュベートする。増殖をＤＮＡに取り込まれた標識化前駆体によって測定する。本発明のマクロライド、例えば式ＩＸの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、Ｂ細胞増殖を阻害し、約４０〜約１００マイクロモルの範囲のＩＣ５０を有する（Greaves, M. and J. Janossy, 1972, Elicitation of selective T and B lymphocyte response by cell surface binding lidands, Transplant Rev., 11:87 Janossy, G. and M. F. Greaves, 1971, lymphocyte activation, I, Response of T and B lymphocytes to phytomitogens, Clin. Exp. Immunol. 9:483-498）。
【００６６】
細胞毒性をヒト単球細胞系ＴＨＰ１（５×１０４細胞／ウェル）を使用して測定する。これをＩＦＮガンマ（１００Ｕ／ｍｌ）およびＬＰＳ（５マイクログラム／ｍｌ）と試験化合物（１０マイクロモルまで）の存在下で、２４〜７２時間、３７℃でインキュベートする。生存細胞を、生存細胞のミトコンドリアデヒドロゲナーゼ酵素活性を測定する比色分析読み取りＭＴＴを使用して定量する（Mossman 1983）。本発明のマクロライド、例えば式ＩＸの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、このアッセイで２４時間インキュベーション後に約１０００〜５０００ｎＭのＩＣ５０を有する（Mossman T. J. (1983), Rapid calorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxic assays, J. Imm. Methods, 65, 55-63）。
【００６７】
単核細胞を健常ボランティアの末梢血から、Ficoll-Hypaque密度分離を使用してＨａｎｓｅｌｌら（１９９１）の方法によって製造する。細胞（ＲＰＭＩ １０体積％ＦＣＳ中２００マイクロリットル１０５細胞／ウェル）を連続希釈した試験化合物と３０分間３７℃でインキュベートし、その後刺激物を加える。インターフェロンガンマ（１００Ｕ／ｍｌ）およびＬＰＳ（５マイクログラム／ｍｌ）を刺激物として使用して、Tumour Necrosis Factor（ＴＮＦ）アルファ放出を末梢血単核細胞によって誘導する。３時間インキュベーションした後、細胞を遠心分離し（１２００ｒｐｍで１０分間）、上清を回収する。細胞上清中に存在するＴＮＦの量を商業的に入手可能な酵素結合免疫吸着アッセイキットを使用して測定する。本発明のマクロライド、例えば式ＩＸの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、このアッセイで試験したとき約２００ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲のＩＣ５０を有する。
【００６８】
好適なシクロフィリン結合アッセイはQuesniaux in Eur. J. Immunol. 1987 17 1359-1365に記載の競合ＥＬＩＳＡ試験である。この試験において、シクロフィリン（ヒト組み換えシクロフィリンＡ）を被覆ＢＳＡ−シクロスポリンＡとインキュベーションする間試験する化合物を加え、競合剤なしでの対照応答の５０％阻害を得るのに必要な濃度を計算する（ＩＣ５０）。他のアッセイはSchneider et al. in Biochemistry (1994), 33, 8218-8224に記載の競合結合試験である。これは、ビオチニル化シクロフィリン（ヒト組み換えシクロフィリンＡ）を被覆ＢＳＡ−シクロスポリンＡとインキュベーションする間試験化合物を加えることを含む。試験化合物の存在下および不在下で結合するビオチニル化シクロフィリンの量を、ストレプトアビジン結合アルカリホスファターゼとインキュベーションすることによって測定する。本発明のマクロライド、例えばＩＸの化合物、例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、これらのアッセイで試験したときシクロスポリンＡについて約８０ｎＭのＩＣ５０と比較して、約１０〜約１００ｎＭのＩＣ５０を有する。
【００６９】
サングリフェリンの生物学的活性を示すために使用され得るさらなるインビトロアッセイは、ＩＬ−２レポータージーンアッセイおよびＣｏｎＡ−刺激脾臓細胞アッセイ（Ｔ細胞活性化に対する効果の指標）である。
【００７０】
本発明のマクロライド、例えば式ＩＸの化合物、例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＢは、これらの活性について標準的な試験で試験したとき、ＦＫ結合タンパク質結合活性を有さず、カルシニューリン活性を阻害しない。
【００７１】
本発明の薬剤は医薬として、例えば免疫抑制として、ならびに抗炎症および／または抗ウイルス薬剤として有用である。
【００７２】
それらはとりわけ、肝炎ウイルス感染、とりわけＣ型肝炎に関連する障害の予防に有用である。さらに、本発明の薬剤はペプチジルプロリルｃｉｓ−ｔｒａｎｓイソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）活性に関連する障害の阻害における治療的用途を有する。ＰＰＩアーゼはオリゴペプチドにおけるプロリンイミドペプチド結合のｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性化を触媒することによってタンパク質折りたたみを加速するために供されるシクロフィリンのタイプである。本発明のマクロライドはシクロフィリンと結合し、ＰＰＩ活性を阻害する。
【００７３】
本発明の薬剤はまた、自己免疫疾患および炎症性状態、とりわけ、自己免疫性成分、例えば関節炎（例えばリウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎および変形性関節炎）およびリウマチ性疾患を含む病因を伴う炎症性状態の処置に有用である。
【００７４】
一連のさらに具体的またはその他の態様において、本発明は以下のものを提供する：
１．１ 対象におけるＣ型肝炎感染または肝線維症、肝硬変および肝細胞がんのようなＨＣＶ誘導性障害の予防または処置法であって、当該対象に治療上有効量のシクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリン、例えば式＿の化合物を単独でまたは１種以上の共薬剤と組み合わせて投与することを含んでなる方法。
【００７５】
１．２ 培地におけるＨＣＶ複製の阻害法であって、この培地に有効量のシクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリン、例えば式＿の化合物を適用することを含む方法。
【００７６】
１．３ 患者におけるＨＣＶ複製の阻害法であって、この対象に治療上有効量のシクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリン、例えば式＿の化合物を投与することを含む方法。
【００７７】
１．４ 移植受容者におけるＨＣＶ感染再発の予防法であって、当該受容者に治療上有効量のシクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリン、例えば式＿の化合物を投与することを含む方法。
【００７８】
２． 上記定義のいずれかの方法に使用するための医薬組成物の製造における、シクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリンの使用。
【００７９】
３． 上記定義のいずれかの方法に使用するための医薬組成物であって、シクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリンを、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む組成物。
【００８０】
さらに、シクロフィリン結合活性を有する本発明のサングリフェリンは、シクロスポリンおよび他のシクロフィリン結合化合物についての置換イムノアッセイにおける、例えば特許出願ＷＯ ９５／０７４６８に記載のアッセイ法における試薬として有用であり得る。この特許出願は血中のイムノフィリン結合医薬、例えばシクロスポリンの濃度を測定するためのアッセイ法に関し；当該方法は血中の免疫抑制性イムノフィリン複合体から医薬を置換する結合競合剤を加える工程；医薬とは結合するが結合競合剤とはほとんど結合しない受容体を加える工程；受容体−医薬複合体を試料から分離する工程；そして医薬の量を測定する工程を含む。サングリフェリンをかかるアッセイにおける結合競合剤として使用することができる；例えばシクロスポリンをシクロフィリンから置換し、それによって定量のためにシクロスポリンを、例えばシクロスポリンに特異的なモノクローナル抗体で放出させる。
【００８１】
上記により、本発明はさらなる局面を提供する：
４． ａ）シクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリン、例えば式Ｉの化合物である第１の薬剤と、ｂ）本明細書に記載の１種以上の薬剤物質である共薬剤を含む医薬組合せ剤。
【００８２】
５． 治療上有効量のシクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリン、例えば式Ｉの化合物と、本明細書に記載の１種以上の薬剤物質である共薬剤を同時に、または連続して共投与することを含む、上記定義の方法。
【００８３】
本発明の化合物はあらゆる常套の経路、とりわけ経腸、例えば経口的に、例えば飲用溶液錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で投与することができる。好ましい医薬組成物は例えば、ＵＫ ２，２２２，７７０ Ａに記載のミクロエマルジョンに基づくものであり得る。
【００８４】
他の局面において、好適な共薬剤を組合せまたは他の処置において共投与することができる。本明細書に使用されている「共投与」または「組合せ投与」等なる用語は、選択された治療薬剤の患者への投与を含む意味であり、そして薬剤が必ずしも同じ投与経路で、または同じ時点で投与される必要はない処置レジメンを含むことを意図する。固定組合せ剤も本発明の範囲内である。本発明の医薬組合せ剤の投与は、１種のみの薬学的有効成分を投与する単独治療と比較して有利な効果、例えば相乗または相加効果をもたらす。本発明の化合物と共投与するのに好適な共薬剤には、これに限定されないが、以下のものが含まれる：
（１）インターフェロンまたはインターフェロン複合体、例えば：
（ａ）Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）、
（ｂ）ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）、
（ｃ）Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）、組み換えインターフェロンアルファ−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ），
（ｄ）Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、ペグインターフェロンアルファ−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ）、
（ｅ）Ｂｅｒｅｆｏｒ（登録商標）、インターフェロンアルファ２（Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT）、
（ｆ）Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然アルファインターフェロンの精製ブレンド（Sumitomo, Japan）、
（ｇ）Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、リンパ芽インターフェロンアルファｎ１（GlaxoSmithKline）、
（ｈ）Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、コンセンサスアルファインターフェロン（InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA and Amgen, Inc., Newbury Park, CA）、
（ｉ）Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然アルファインターフェロンの混合物（Interferon Sciences, and Purdue Frederick Co., CT）、
（ｊ） Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；
（ｋ） 複合体化インターフェロンには、例えばヒトアルブミンとの複合体であるＡｌｂｕｆｅｒｏｎ（Human Genome Science）が含まれる。水溶性ポリマーまたはポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオール、それらのコポリマーおよびブロックコポリマーと複合体化しているインターフェロン。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーに代えて、効果的には非抗原性物質、例えばデキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマー等を使用することができる。インターフェロン−ポリマー複合体は、ＵＳ ４７６６１０６、ＵＳ ４９１７８８８、ＥＰＡ ０ ２３６ ９８７、ＥＰＡ ０ ５１０ ３５６およびＷＯ ９５／１３０９０に記載されている。ポリマー修飾は十分に抗原応答を減少させるので、外来インターフェロンは完全に自己由来である必要はない。ポリマー複合体の製造に使用するインターフェロンを哺乳類抽出物、例えばヒト、反芻類またはウシインターフェロン、または組み換えで製造されたものから製造することができる。
【００８５】
他の形態のインターフェロンには、インターフェロンベータ、ガンマ、タウおよびオメガ、例えばSeronoのＲｅｂｉｆ（インターフェロンベータ１ａ）、ViragenのＯｍｎｉｆｅｒｏｎ（天然インターフェロン）、またはBoehringer Ingelheimのオメガインターフェロン；
経口インターフェロン、例えばAmarillo Biosciencesの経口インターフェロンアルファが含まれる。
他の局面において、インターフェロンのさらなる例にはペグ化インターフェロンアルファ、例えばペグ化インターフェロン□−２ａ、ペグ化インターフェロン□−２ｂ、ペグ化コンセンサスインターフェロンまたはペグ化精製インターフェロン−□生成物が含まれる。ペグ化インターフェロン□−２ａは欧州特許第５９３，８６８号（その全体を出典明示により本明細書の一部とする）に記載されており、商業的に、例えば商品名ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（Hoffmann-La Roche）として入手可能である。ペグ化インターフェロン−□−２ｂは例えば欧州特許第９７５，３６９号（その全体を出典明示により本明細書の一部とする）に記載されており、商業的に、例えば商品名ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標）（Schering Plough）として入手可能である。ペグ化コンセンサスインターフェロンはＷＯ ９６／１１９５３（その全体を出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
【００８６】
（２）抗ウイルス剤
抗ウイルス剤は哺乳類内でのウイルスの形成および／または複製を阻害する効果を有する化合物または生物製剤であり得る。これには哺乳類内でのウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルス機構に干渉する薬剤、例えばValeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAのリバビリン（１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）、Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJのＲｅｂｅｔｏｌ（登録商標）、およびHoffmann-La Roche, Nutley, NJのＣｏｐｅｇｕｓ（登録商標）、開発中のリバビリンアナログ、例えばValeantのＬｅｖｏｖｉｒｉｎおよびＶｉｒａｍｉｄｉｎｅ、ならびにＭｉｚｏｒｉｂｉｎｅモノリン酸が含まれる；
【００８７】
（３）プロテアーゼインヒビター
アルファケトアミドおよびヒドラジノウレアを含むＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼの阻害剤、例えば基質利用プロテアーゼインヒビター（Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease; PCT WO 98/17679）、ボロン酸またはリン酸のような求電子試薬で終わる阻害剤（Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734）；
【００８８】
ＨＣＶの処置のための米国特許に記載のプロテアーゼインヒビター、例えば、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２の阻害のためのシステインプロテアーゼインヒビターのクラスを記載しているＳｐｒｕｃｅらの米国特許第６，００４，９３３号；Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤を記載しているＺｈａｎｇらの米国特許第５，９９０，２７６号；Ｒｅｙｅｓらの米国特許第５，５３８，８６５号；Corvas International, Inc.のＷＯ ０２／００８２５１ならびにSchering CorporationのＷＯ ０２／０８１８７およびＷＯ ０２／００８２５６に記載のＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼインヒビターとしてのペプチド、Boehringer Ingelheimの米国特許第６，５３４，５２３号、６，４１０，５３１号および６，４２０，３８０号ならびにBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／０６０９２６に記載のＨＣＶインヒビタートリペプチド（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）；Schering CorporationのＷＯ ０２／４８１７２に記載のＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼインヒビターとしてのジアリールペプチド；Schering CorporationのＷＯ ０２／１８１９８およびBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／４８１５７に記載のＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼインヒビターとしてのイミダゾリジノン（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）；Vertex PharmaceuticalsのＷＯ ９８／１７６７９およびBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／４８１１６はまた、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターについて記載している（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）。
【００８９】
（４）ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８を含む非基質利用ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、例えば２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体（Sudo K. et al., Biochemiscal and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186）；
【００９０】
（５）ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有する、ストレプトマイセスｓｐ．、Ｓｃｈ ６８６３１の発酵培養液から単離したフェナントレキノン（Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232），．（Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996）；真菌ペニシリンgrieofulvumから単離したＳｃｈ ３５１６３３（Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952）；ヒルから単離した、複数のセリンプロテアーゼ、例えばＳ．グリセウスプロテアーゼＡおよびＢ、∀−キモトリプシン、キマーゼおよびスブチリシンの強力な阻害剤である巨大分子エグリンｃに基づき設計した選択的阻害剤（Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997）
【００９１】
（６）Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220；Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246において同定されたチアゾリジンおよびベンズアニリド。ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質との逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて関連阻害を示すチアゾリジン誘導体（Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18）。とりわけ長アルキル鎖で置換された縮合シンナモイル基を有する化合物ＲＤ−１６２５０、ＲＤ４ ６２０５およびＲＤ４ ６１９３
【００９２】
（７）Boehringer IngelheimによるＢＩＬＮ ２０６１、VertexによるＶＸ−９５０、Schering-PloughによるＳＣＨ−５０３０３４およびＳＣＨ−３５１６３３、およびGlaxoSmithKline、Bristol Myers Squibb、Abbot、Roche、Merck、PfizerおよびGileadによって前臨床および臨床開発中の他のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを含むＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼインヒビター；
【００９３】
（８）ヌクレオシドアナログ
IdenixによるＴｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ（ＵＳ ６４４４６５２、ＵＳ６５９６７００、ａｎｄ ＷＯ０１９６３５３）。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼのヌクレオシドまたは非ヌクレオシド阻害剤、例えばＷＯ ２００４／００２４２２に記載の２’−Ｃ−メチル−３’−Ｏ−Ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン（ＮＭ２８３、Idenix）。
【００９４】
Idenix Pharmaceuticalsによってフラビウイルスの処置の使用について開示された分枝ヌクレオシド（ＨＣＶを含む）および国際公開第ＷＯ ０１／９０１２１号およびＷＯ ０１／９２２８２号のペスチウイルス（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）。具体的には、ヒトおよび宿主動物におけるＣ型肝炎感染（ならびにフラビウイルスおよびペスチウイルス）の処置法は、Idenix publicationsに開示されており、これには有効量の生物学的に活性な１’、２’、３’または４’−分枝Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシドもしくはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを単独で、または他の抗ウイルス剤との組合せで、所望により薬学的に許容される担体中で投与することを含む。
【００９５】
Ｃ型肝炎ウイルスの処置の使用を開示している他の特許出願におけるヌクレオシドアナログには下記のものが含まれる：BioChem Pharma, Inc.、（現在のShire Biochem, Inc.）によって出願されたＰＣＴＣＡ００／０１３１６（ＷＯ ０１／３２１５３；出願日２０００年１１月３日）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７ （ＷＯ ０１／６０３１５；出願日２００１年２月１９日）；Merck ＆ Co., Inc.によって出願されたＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ ０２／０５７４２５；出願日２００２年１月１８日）およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ ０２／０５７２８７；出願日２００２年１月１８日）、Rocheによって出願されたＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３（ＷＯ ０２／１８４０４；公開日２００１年８月２１日）、およびPharmasset, Ltd.によるＰＣＴ公開番号第ＷＯ ０１／７９２４６号（出願日２００１年４月１３日）、ＷＯ ０２／３２９２０（出願日２００１年１０月１８日）およびＷＯ ０２／４８１６５（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）
【００９６】
Emory UniversityのＰＣＴ公開番号第ＷＯ ９９／４３６９１号（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）、表題「２’−フルオロヌクレオシド」に記載の２’−フルオロヌクレオシド；
Eldrupら（Oral Session V, Hepatitis Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research（２００３年４月２７日、Ｓａｖａｎｎａｈ、ＧＡ））に記載の２'−修飾ヌクレオシド；
Ｂｈａｔら（Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis Virus, Flaviviridae; 16th International conference on Antiviral Research（２００３年４月２７日、Ｓａｖａｎｎａｈ、Ｇａ）；ｐ Ａ７５）記載のヌクレオシドアナログおよび２’−修飾ヌクレオシド；
Olsenら(Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research（２００３年４月２７日、Ｓａｖａｎｎａｈ、Ｇａ）ｐ Ａ７６）に記載の２’−修飾ヌクレオシド；
Ｒ８０３（Rigel）、ＪＴＫ−００３（Japan Tabacco）、ＨＣＶ−０８６（ViroPharma/Wyeth）、Ｒ−１４７９（Roche）に記載の前臨床化合物；
【００９７】
（９）ヌクレオチドポリメラーゼインヒビターおよびグリオトキシン（Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654）、および天然生成物セルレニン（Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118）；
【００９８】
（１０）ＨＣＶ ＮＳ３ヘリカーゼインヒビター、例えばViroPhamaによるＶＰ＿５０４０６およびVertexの化合物、米国特許第５，６３３，３８８号およびＰＣＴ ＷＯ ９７／３６５５４に記載の他のヘリカーゼインヒビター；
【００９９】
（１１）ＨＣＶゲノムまたはウイルス複製に必要なあらゆる細胞成分を指向するアンチセンス分子。
【０１００】
ウイルスの５’非コーディング領域（ＮＣＲ）（Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717）まで伸長する相補的なホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６−３４８およびＨＣＶ ＲＮＡの核コーディング領域に位置するヌクレオチド３７１−３８８（Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257）；例えばIsis Pharm/ElanのＩＳＩＳ １４８０３、Hybridon、AVI bioPharmaおよびChugaiのアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＡＶＩ−４０６５（AVI BioPharma）、または治療の効果を上昇するＨＣＶゲノムの任意の部分と相補的なアンチセンス配列；
【０１０１】
（１２）ＩＲＥＳ依存翻訳の阻害剤（Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Japanese Patent Pub. JP-08268890; Kai Y et al. Prevention and treatment of viral diseases, Japanese Patent Pub. JP-10101591）；例えばIsis Pharm/ElanのＩＳＩＳ １４８０３、PTC Therapeutics、Anadys、Immusol、RiboTargets、およびSomaGenicsのＩＲＥＳ阻害剤；
【０１０２】
（１３）ヌクレアーゼ抵抗性リボザイムのようなリボザイム（Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995）、およびBarberらの米国特許第６，０４３，０７７号に記載のもの、およびDraperらの米国特許第５，８６９，２５３号および５，６１０，０５４号（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）に記載のもの、例えばＲＰＩ、およびSirna Therapeutics Inc.のＨＥＰＴＡＺＹＭＥ；
【０１０３】
（１４）ウイルスの侵入、集合および成熟を含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤、例えばＣｅｌｇｏｓｉｖｉｒ（ＭＢＩ３２５３）、Migenixの糖タンパク質プロセッシング阻害剤、Trimerisの縮合阻害剤、AchillionのＡＣＨ−０１３７１７１；
【０１０４】
（１５）免疫調節剤
トール様受容体（；ＴＬＲ’） アゴニストのような受容体アゴニストには、AnadysのＡＮＡ２４５、ＡＮＡ９７１、ＡＮＡ９７５（ＵＳ５０４１４２６、４８８０７８４）；ＣｐＧ−１０１０１、ＴＬＲ−９アゴニスト（Coley Pharmaceuticals）；ＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグ、ミコフェノール酸ナトリウムまたはミコフェノール酸モフェチル、またはＭｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ（ＶＸ−４９７、Vertex）；チモシンアルファ−１（Ｚａｄａｘｉｎまたはその組合せ、SciClone）；ＳＣＶ−０７（SciClone）、Ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ（Nautilusの改良ＩＦＮ−α）；NABIのＣＩＶＡＣＩＲ（Ｃ型肝炎免疫グロブリン）、またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０もしくはその所望によりリン酸化アナログ例えばＥＰ６２７４０６Ａ１、ＥＰ７７８２６３Ａ１、ＥＰ１００２７９２Ａ１、ＷＯ０２／１８３９５、ＷＯ０２／７６９９５、ＷＯ０２／０６２６８、ＪＰ２００２３１６９８５、ＷＯ０３／２９１８４、ＷＯ０３／２９２０５、ＷＯ０３／６２２５２およびＷＯ０３／６２２４８に記載のもの（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）；3M PharmaceuticalsのＲｅｓｉｑｕｉｍｏｄ［ＶＭＬ６００］、インターフェロン−αおよび他のサイトカインの強力な誘導因子であるイミキモブアナログが含まれる；
【０１０５】
（１６）抗繊維化薬剤、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ）、IndevusのＩＰ−５０１、およびInterMuneのインターフェロンガンマ１ｂ、Intermune、Marnac、ShionogiのＰｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ（多発性：ＴＧＦベータアゴニスト、ＦＧＦアンタゴニスト、ＰＤＧＦアンタゴニスト）；
【０１０６】
（１７）Intercellの治療ワクチン（治療ペプチドワクチンＩＣ４１ ＨＣＶ）、Ｅｐｉｍｍｕｎｅ／Ｇｅｎｅｃｏｒ、Ｍｅｒｉｘ、Ｔｒｉｐｅｐ（Chiron-VacC）、Avantの免疫療法（Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ）、CellExSysのＴ細胞療法、STLのモノクローナル抗体ＸＴＬ−００２、ＡＮＡ２４６およびAnadysのＡＮＡ２４６、InnogeneticsのＥ２を指向する治療ワクチン、XTL BioのＥ２エンベロープタンパク質に対するｍＡｂ、ＧＩ−５００５（GlobeImmune Inc）、ＩｎｎｏＶａｃ−Ｃ（ＷＯ ９９６７２８５、Innogenetics）、ＩＣ−４１（Intercell）、インターフェロンアルファ−ｎ３（Interferon Sciences）、Ｅｎｇｅｒｉｘ Ｂ（SmithKline Beecham）；
【０１０７】
（１８）他の化合物にはＵｒｓｏｄｉｏｌ（ＥＰ００２６９５１６、Axcan Pharma）、ＨＥ−２０００（ＤＨＥＡアナログ、Colthurst Ltd）、ＥＨＣ−１８（免疫調節剤、Enzo biochem）、ヒスタミンジヒドロクロライド（Ｈ２アゴニスト、ＷＯ０９１０４０３７、Estero-Anstalt）、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキル脂質（米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（米国特許第５，９２２，７５７号）、胆汁酸（米国特許第５，８４６，９９９６４）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸）米国特許第５，８３０，９０５）、ベンゼンジカルボキサミド（米国特許第５，６３３，３８８）、ポリアデニル酸誘導体（米国特許第５，４９６，５４６）、２’３’−ジデオキシイノシン（米国特許第５，０２６，６８７）、ベンゾイミダゾール（米国特許第５，８９１，８７４）、植物抽出物（米国特許第５，８３７，２５７、米国特許第５，７２５，８５９および米国特許第６，０５６，９６１）およびピペリジン（米国特許第５，８３０，９０５）；Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンジカルボキサミド、ポリアデニル酸誘導体、糖化阻害剤、およびウイルス感染によって引き起こされる細胞障害を阻止する非特異的細胞保護剤；
【０１０８】
（１９）ＨＣＶ処置のための前臨床または臨床開発中のあらゆる他の化合物ＨＣＶ、例えばインターロイキン−１０（Schering-Plough）、Endo Labs SolvayのＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（Symmetrel）、Idun PharmaのカスパーゼインヒビターＩＤＮ−６５５６、ChironのＨＣＶ／ＭＦ５９、MaximのＣＥＰＬＥＮＥ（ヒスタミンジクロライド）、Idun PHARMのＩＤＮ−６５５６、Ｔ６７、Tularikのベータチューブリンインヒビター、Fujisawa HealthcareのＦＫ７８８、ＩｄＢ１０１６（Ｓｉｌｉｐｈｏｓ、経口シリビン−ホスファチジルコリンフィトソーム）、Immtechのジカチオン、Aethlon Medicalの血液浄化剤、United TherapeuticsのＵＴ ２３１Ｂ；ＨｅｐｅＸ−Ｃ ＳＭ１、BayerのＰＰＶＯ−Ｂａｙ５５−８８００（Parapoxvirus ovis）；Angionのレファナリン（ＨＧＦ模倣薬）、Ｒ８０３（Rigel）、ＪＴＫ−００３、ＪＴＫ−００２、およびＪＴＫ−１０９（全てJapan Tobaccoから）、ＨＣＶ−０８６（ViroPharma/Wyeth）、ＩＳＩＳ−１４８０３（ISIS Pharmaceuticals）、ＧＳ−９１３２（Achillion Pharmaceuticalsのポリメラーゼインヒビター）、ＨＣＶ−７９３（PharmassetおよびRoche）、Ｒ１６２６（Roche）が含まれる。
【０１０９】
前臨床開発中の化合物または薬剤をインターネットの臨床試験情報、および例えば各会社のプレスリリース情報を検索することで当業者には容易に同定することができる。
【０１１０】
（２０）組合せ治療の効果を上昇させる化合物には、葉酸拮抗剤、５−フルオロピリミジン（５−フルオロウラシルを含む）、シチジンアナログ、例えばβ−Ｌ−１，３−ジオキソラニルシチジンまたはβ−Ｌ−１，３−ジオキソラニル５−フルオロシチジン、代謝拮抗剤（プリン代謝拮抗剤、シタラビン、フダラビン、フロクスウリジン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、および６−チオグアニン）、ヒドロキシウレア、分裂阻害剤（ＣＰＴ−１１、エトポシド（ＶＰ−２１）、タキソールおよびビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン、アルキル化剤（限定されないが、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォファミド、メクロレタミン、メルファラン、およびチオテパ）、非古典的アルキル化剤、プラチナ含有化合物、ブレオマイシン、抗腫瘍抗生物質、アントラサイクリン、例えばドキソルビシンおよびダンノマイシン、アントラセネジオン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ホルモン剤（これに限定されないが、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、およびメチルプレドニゾン）、アンドロゲン、例えばフルオキシメステロンおよびテストステロン、エストロゲン、例えばジエチルスチルベステロール、抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、ＬＨＲＨアナログ、例えばロイプロリド、抗アンドロゲン、例えばフルタミド、アミノグルテチミド、メゲストロールアセテート、およびメドロキシプロゲステロン）、アスパラギナーゼ、カルムスチン、ロムスチン、ヘキサメチル−メラミン、ダカルバジン、ミトタン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、レバマソール、およびロイコボリンが含まれる。本発明の化合物はまた、酵素治療剤および免疫系調節剤、例えばインターロイキン、腫瘍壊死因子、マクロファージコロニー刺激因子およびコロニー刺激因子との組合せで使用することができる。
【０１１１】
シクロフィリン結合化合物または治療薬剤、例えばサングリフェリンの、上記疾患および状態の処置における有用性を、標準的なインビトロまたは臨床試験において、例えば下記方法によって示すことができる。
【０１１２】
Ａ．インビトロ
様々な本発明のサングリフェリンのＨＣＶゲノムの複製に対する効果を、ＨＣＶ複製細胞を使用して試験することができる。
【０１１３】
ＨＣＶレプリコン細胞系、クローンＡをApath, LLCからライセンスを受ける。細胞を、１０％熱不活性化胎児ウシ血清（ＦＢＳ、Gibco）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１ｘ非必須アミノ酸（Gibco）、および１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Invitrogen, Carlsbad, CA）を含むダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ、Gibco）で培養する。
【０１１４】
化合物の抗ウイルス効果を測定するために、ＨＣＶレプリコン（クローンＡ）を２％ＦＢＳおよび０．５％ＤＭＳＯを補ったＤＭＥＭで連続希釈した化合物で４８時間処理し、全細胞内ＲＮＡを抽出し、ＨＣＶ ＲＮＡレベルを実時間定量ＲＴ−ＰＣＲ（Taqman）で、ＨＣＶ特異的プライマー（５’−ＴＣＴ ＴＣＡ ＣＧＣ ＡＧＡ ＡＡＧ ＣＧＴ ＣＴＡ−３’および５’−ＣＴＧ ＧＣＡ ＡＴＴ ＣＣＧ ＧＴＧ ＴＡＣ Ｔ−３）配列番号１およびプローブ（５’−６−ＦＡＭ−ＴＣＣ ＴＧＧ ＡＧＧ ＣＴＧ ＣＡＣ ＧＡＣ ＡＣＴ ＣＡＴ Ａ−ＴＡＭＲＡ−３’）配列番号２を使用して測定する。各処理について、ＨＣＶ ＲＮＡの量を、Ｑｕａｎｔ−ｉＴアッセイ（Molecular Probe）で測定した全ＲＮＡ抽出物の量に対して正規化する。得られた各データは、細胞培養物中の６つの複製の平均を意味する。ＩＣ５０はレプリコン細胞におけるＨＣＶ ＲＮＡレベルを５０％減少する化合物の濃度である。本発明の化合物の細胞毒性効果をモニターするために、化合物処理の４８時間後のレプリコン細胞の生存率を、テトラゾリウム化合物（ＭＴＳ）−利用アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）水性１溶液細胞増殖アッセイ、Promega, Madison, WI）を使用して測定する。ＣＣ５０は生存率を５０％減少する化合物の濃度である。
【０１１５】
Ｂ．臨床試験
Ｃ型肝炎ウィルス感染を有する合計１５〜３０患者を２〜１２週間の試験に参加させる。各患者は治療有効用量のシクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリンを投与される。ウイルス性ＲＮＡ負荷の血清レベルを処置期間中および２週間の追跡期間、典型的には全患者についてモニターする。
【０１１６】
Ｃ型肝炎患者における持続ウイルス応答が達成されるために必要な処置の長さおよび用量を、さらに多数の患者と１２ヶ月までの長期処置時間および６ヶ月の追跡期間を含めるさらなる臨床試験で測定する。
【０１１７】
本発明の方法を実施するために必要な１日用量は、例えば使用するシクロフィリン結合化合物、宿主、投与形態、処置する状態の重症度に依存して変化する。
【０１１８】
サングリフェリンを単独の成分として、または他の薬剤、例えば抗ＨＣＶ活性を有する化合物、例えばインターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ、リバビリン、ＨＣＶポリポリメラーゼインヒビター、例えばＮＭ２８３、またはＨＣＶプロテアーゼインヒビター、例えばＳＣＨ５０３０３４およびＶＸ−９５０と共に投与することができる。使用する共薬剤の１日用量は、例えば使用する化合物の相乗効果、宿主、投与形態および処置する状態の重症度に依存に依存して変化する。
【技術分野】
【０００１】
本発明はシクロフィリンと結合するサングリフェリンのようなマクロライド化合物の新規使用に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
サングリフェリンは当初放線菌発酵培養液から単離された多環式マクロライド化合物のクラスである。サングリフェリンはシクロフィリンと結合する作用を示すこと、そしてサングリフェリンＡ〜Ｄの場合、免疫抑制活性ならびにＢ細胞およびＴ細胞両方の増殖の阻害活性が見出された。しかし、シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６のような既知の免疫抑制性および抗炎症性化合物とは異なり、サングリフェリンはＦＫＢＰ−結合活性またはカルシニューリン阻害活性を有さない。したがって、サングリフェリンは化学構造および異なる活性プロファイルの両方の観点から新規な薬剤物質のカテゴリーを提供する。
【０００３】
サングリフェリンおよびそれらの製造法は、ＷＯ ９７／０２２８５、ＷＯ ９８／０７７４３、およびＵＳ ００６１２４４５３に記載されている。サングリフェリン誘導体のシリーズ、ミニ−サングリフェリン、はJ.Am.Chem.Soc 2003, 125 (13), 3849-3859; J.Org.Chem. 2000, 65, 9255-9260; および Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38(16), 2443-2446に記載されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明により、驚くべきことにシクロフィリン結合サングリフェリンがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する阻害効果を有することが見出された。
【発明の効果】
【０００５】
したがって、本発明はサングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物の、Ｃ型肝炎感染、ＨＣＶ誘導性障害、またはペプチジルプロリルｃｉｓ−ｔｒａｎｓイソメラーゼ活性の阻害、または肝臓疾患に関連する状態の予防または処置のための使用を提供する。薬剤はまた、ＨＣＶ感染母への新生児出産の、またはウイルスに曝露される医療従事者の、または移植後ＨＣＶ感染の再発の可能性をなくすため移植受容者、例えば肝移植受容者の予防的処置として使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明はＣ型肝炎感染の予防または処置におけるマクロライド（本明細書において、集合的に「サングリフェリン」と称する）の使用に関する。サングリフェリンは放線菌発酵培養液から単離される。一般に知られているサングリフェリンには、例えば式
【化１】
のサングリフェリンＡないしＤを含む。
【０００７】
サングリフェリンＡないしＤの大環状環はｉ）１〜６位が３−カルボキシピペリダジニルカルボン酸基を含む、ｉｉ）７〜９位が芳香族性アルファ−アミノ酸基を含む、そしてｉｉｉ）１０〜１２位が脂肪族アルファ−アミノ酸基を含むことを特徴とする。大環状環の残りはヒドロキシカルボン酸基を含み、ただし、サングリフェリンＡ〜Ｄの場合、さらに１１個の炭素原子を第１大環状環に含む。
【０００８】
マクロライド化学における常套の習慣によると、サングリフェリン第１大環状環の原子をサングリフェリンＡについて上記のとおりに、大環状ラクトン結合のカルボニル基の炭素原子を１位として出発して番号を付す。
【０００９】
サングリフェリンＡ〜Ｄはまた、大環状環の２３位にヒドロカラビルリンカー基を介して結合している新規二環式スピロ系の存在によって特徴付けられ得る。
【００１０】
サングリフェリンＡ〜Ｄは、サングリフェリンクラスのさらなるマクロライドを得るために延長化学操作を施されてもよい。かかる操作には、とりわけラクトンオキシ基での大環状環の切断、マクロライドとスピロ環系のリンカー基の切断、および例えば保護、誘導体化または置換基の他の化学修飾；例えば下記のものを含む。さらなる修飾方法は当業者に明らかである。
【００１１】
本発明によって、サングリフェリンがＣ型肝炎感染に対する生物学的活性を有するという点において特徴的かつ全く新規なプロファイルを見出した。とりわけ、それらは下記活性の組合せを示すことが見出された。
【００１２】
サングリフェリンは従前既知の免疫抑制性および抗炎症性化合物、例えばシクロスポリンならびにラパマイシンおよびＮＩＭ８１１のようなマクロライドのものとは異なる活性プロファイルを有する。すなわち、サングリフェリンはかかる化合物とは異なる形態の作用を有する。したがって、サングリフェリンは構造および活性の両方の点で薬剤物質の新規カテゴリーを提供する。これは免疫抑制、抗炎症または抗ウイルス治療の限界を実質的に拡大することができる；例えば従来の免疫抑制および抗炎症治療の望ましくない副作用を回避または減少し、そして／またはかかる治療を新規な疾患領域または患者カテゴリーに改善または拡大することができる。
【００１３】
例えばマクロライドが開環形であるか、マクロライドとスピロ環系の間のヒドロカラビルリンカーの２６および２７位が共にヒドロキシ置換されているか、または大環状環に結合しているスピロ基が切断または切り取られているサングリフェリンは、一般的にサングリフェリンのいくつかまたは全ての特徴的活性の組合せを失う。例えば、スピロ基が切断されたサングリフェリンは、典型的にはシクロフィリン結合活性を有するが、顕著な免疫抑制作用を有さない。当業者には明らかなことであるが、しかし、かかる化合物はさらに新規なサングリフェリンの製造の有用な成分、中間体または重要な構造ブロックを提供し、したがってサングリフェリンクラスの治療潜在能力をさらに拡大する。
【００１４】
その存在が物質に例えばサングリフェリンＡ〜Ｄの生物学的活性を現すため、二環式スピロ系も重要な生物学的重要性を有する構造成分を提供すると考えられ、さらなるサングリフェリンの製造に関して、または例えばマクロライドクラスの他の免疫抑制薬剤物質の活性を修飾するために他の薬剤物質の誘導体化または修飾において適用するための、さらなる誘導体化または修飾のための構造成分として有用である。
【００１５】
したがって第１の局面において、本発明は：ｉ）大環状環の２〜６位がピペリダジニルカルボン酸残基によって提供され；および／またはｉｉ）大環状環の７〜９位が芳香族性アルファ−アミノ酸基によって提供され；および／またはｉｉｉ）大環状環の１０〜１２位が脂肪族によって提供される、遊離形または保護形、あるいはその塩形のマクロライドを提供する。
【００１６】
好適には本発明のマクロライドは２個、とりわけ３個全ての特徴的構造の特徴ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）を有する。
【００１７】
ピペリダジニルカルボン酸基は好適には、カルボキシ基が１位を占め、１−窒素原子が大環状環の６位を占める１，２−ピペリダジン−３−カルボキシ−１−イル基、例えば式Ｉ
【化２】
〔式中、記載の番号は大環状環中の基の原子の位置を意味する〕
の基である。この基は置換されたかまたは置換されていない環であり得る。好適には、それは置換されていない。
【００１８】
芳香族性アルファ−アミノ酸基のカルボキシ基は、好適には大環状環の７位を占め、アルファ−アミノ基が９位を占める。好適には芳香族性アルファ−アミノ酸は遊離形、保護形または活性化形の非置換であるかまたは、とりわけヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ＯｎＰｒ、ＯｉＰｒで置換されたフェニルアラニン基である。
【００１９】
脂肪族アルファ−アミノ酸基のカルボキシ基は好適には大環状環の１０位を占め、アルファ−アミノ基は１２位を占める。好適には、脂肪族アルファ−アミノ酸基は遊離形、保護形または活性化形のバリン残基である。
【００２０】
大環状環の残りは好適には、ヒドロキシカルボン酸基、大環状ラクトン結合を補完するオキシ基および大環状環の１２位でアルファ−アミノ基とアミド結合を形成するカルボニル基を含む。ヒドロキシカルボン酸基は好適には６〜２０個、より好適には１１個の炭素原子の鎖長を有する。それは置換または非置換であり、そして／または１個以上の不飽和結合、とりわけその長さによって累積する二重結合を含む。より好適には、大環状環の残りは、所望により２、３、４および／または５位で置換されている１１−オキシ−ウンデカノイル−１１−イル、とりわけ１１−オキシ−ウンデカ−６，８−ジエノイル−１１−イル基を含む。より好適には、ヒドロキシカルボン酸基は遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＩＩ
【化３】
〔式中、Ｒ１はＨ、ＯＨであるか、または追加の結合を意味し、Ｒ２はＨであるか、または追加の結合を意味し；Ｒ３はＨであり、Ｒ４は−−ＣＯ−−ＣＨ３または−−ＣＨ（ＯＨ）−−ＣＨ３であるか、またはＲ３およびＲ４は一体となって遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＩＩＩ
【化４】
を意味する〕
の基である。
【００２１】
本発明による好ましいマクロライドは、したがって遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＩＶ
【化５】
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の基ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）であり、Ａは上記定義のヒドロキシカルボン酸基である〕
の大環状環；とりわけ遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式Ｖ
【化６】
の大環状環を含むものである。
【００２２】
サングリフェリンにおいて一般的に、大環状環はラクトン架橋のオキシ基に隣接する炭素原子で置換されている。典型的には、この置換基は１−オキソ−７−アザ−スピロ−｛５．５｝−ウンデカン−８−オン−２−イル基、例えばスピロ基とマクロライド環の間で６〜１１個、典型的には９個の炭素原子の直鎖配列を含むリンカーを介して、マクロライド環と結合している遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＶＩ
【化７】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−は−−（Ｍｅ）Ｃ＝ＣＨ−−または−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−であり、ＲはＨまたはＭｅである（ここで、ＭｅおよびＥｔはそれぞれメチルおよびエチルを意味する）〕
の基を含む。
【００２３】
リンカー基は置換または非置換であり、そして／または１個以上の不飽和結合、とりわけその長さによって累積する二重結合を含む。好適には、リンカー基は例えば２個のメチル基で置換されたメチルであり得る。好適には、リンカー基はさらにヒドロキシ、例えば３個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、および／またはエチレン不飽和であってもよく、例えば２個の炭素−炭素二重結合を含む。より好適にはリンカー基は、所望により３、４および／または８位で置換されている１，７−ジメチル−ノナン−９−イル、とりわけ１，７−ジメチル−ノン−１−エン−９−イルまたは１，７−ジメチル−ノナ−１，３−ジエン−９−イル基を含む。好ましくはリンカー基は遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＶＩＩ
【化８】
〔式中、ｃはスピロ基との結合を意味し；ｄは大環状環との結合を意味し、そしてＲ６およびＲ７は各々ＯＨであるか、または一体となって更なる結合を意味する〕の基である。
【００２４】
リンカー基は一般的に、ラクトンオキシ基とすぐに隣接している炭素原子で、すなわち大環状環が１１−オキシ−ウンデカノイル−１１−イル基を含むとき、その１１位で大環状環と結合している。
【００２５】
したがって、本発明は遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＶＩＩＩ
Ｓ−−ＬＭ
ＶＩＩＩ
〔式中、Ｓは上記定義のスピロ２環式基を意味し；Ｌは上記定義のリンカー基を意味し、そしてＭは上記定義のマクロライド環を意味する〕
の化合物を提供する。
【００２６】
具体的な本発明の化合物は、遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＩＸａおよびＩＸ
【化９】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−は上記定義のとおりであり、−−ｅ−−ｆ−−は−−ＣＨ（ＯＨ）−−ＣＨ（ＯＨ）−−または−ＣＨ＝ＣＨ−−であり；−−ｇ−−ｈ−−は−−ａ−−ｂ−−について上記定義のとおりであり、そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりである〕のものである。
【００２７】
式Ｉ〜ＩＸの化合物は不斉炭素原子を含み、したがって複数のエピマー形で存在し得る。可能な全てのエピマーおよびそのジアステレオマー混合物が本発明に含まれる。しかし、マクロライド環が閉環形であり、適切な立体構造を有する式ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物が本明細書に記載のサングリフェリンの特徴である活性を有する。サングリフェリン特性を有するエピマーが好ましい。一般的に、例えば本発明の医薬的使用のために、純粋または実質的に純粋な（すなわち、サングリフェリン特性を欠くエピマーが存在しないか、実質的に存在しない）エピマー、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％の活性エピマーを含む（すなわち１０％未満、例えば５％未満の不活性エピマーを含む）ものが好ましい。
【００２８】
好ましくは３−カルボキシピペリダジニルカルボン酸基ｉ）は、大環状環の１〜６位で下記コンホメーション：
【化１０】
を有する。
【００２９】
好ましくは芳香族性アミノ酸ｉｉ）は、大環状環の７〜９位でＬ立体配置を有する、例えば立体配置
【化１１】
のものである。
【００３０】
好ましくは脂肪族アミノ酸ｉｉｉ）は、大環状環の１０〜１２位でＬ立体配置を有する、例えば立体配置
【化１２】
のものである。
【００３１】
大環状環の残りの基が式ＩＩの基を含むとき、それは好ましくは立体配置
【化１３】
を有する。
【００３２】
Ｒ３およびＲ４が一体となるとき、好ましくは立体配置
【化１４】
である。
【００３３】
好ましくは１−オキソ−７−アザ−スピロ−｛５．５｝−ウンデカン−８−オン−２−イル基は立体配置
【化１５】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−が−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−であるとき、それは好ましくは立体配置
【化１６】
を有する〕
を有する。
【００３４】
リンカーが式ＶＩＩの基であるとき、それは好ましくは立体配置
【化１７】
である。
【００３５】
Ｒ６およびＲ７が各々ＯＨであるとき、２６位および２７位の立体配置は好ましくは、２６（Ｓ）、２７（Ｓ）または２６（Ｒ）、２７（Ｒ）である。Ｒ６およびＲ７が一体となってさらなる結合を意味するとき、２６および２７位での立体配置
【化１８】
が好ましい。
【００３６】
式ＩＸの本発明の化合物は好ましくは下記コンホメーション
【化１９】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−が−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−であるとき、それは好ましくは立体配置：
【化２０】
を有し；
−−ｅ−−ｆ−−が−−ＣＨ（ＯＨ）−−ＣＨ（ＯＨ）−−であるとき、それは好ましくは（Ｓ），（Ｓ）立体配置または（Ｒ），（Ｒ）立体配置を有し；−−ｇ−−ｈ−−が−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−であるとき、それは好ましくは立体配置：
【化２１】
を有し；
−−ｇ−−ｈ−−が−−（Ｍｅ）Ｃ＝ＣＨ−−であるとき、それは好ましくは立体配置
【化２２】
を有し；
そしてＲ３およびＲ４が縮合して一体となるとき、それらは好ましくは立体配置
【化２３】
である。
【００３７】
本発明の化合物は遊離形または保護形、例えば “Protective Groups in Organic Synthesis” by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 2nd Edition, 1991, John Wiley ＆ Sons Inc., New Yorkに記載の保護形であり得る。とりわけＯＨ基は保護形、例えばシリルエーテル（例えばGreene and Wutsの６８〜８６頁に記載のとおり）、エステル（例えばGreene and Wutsの８７〜１０３頁参照）およびカルボネート（例えばGreene and Wutsの１０４〜１１１頁参照）の形態であり得る。かかる保護形にはまた、内部保護形；例えば、−−ｇ−−ｈ−−が−−ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ（ＯＨ）−−である式ＩＸのマクロライドの場合、大環状環の１４〜１７位の保護形は、式Ｘ
【化２４】
の基を含む。
【００３８】
例えばまた、サングリフェリンに存在する１，３ジオールを適当な環構造、例えばGreene and Wutsの１１８〜１４２頁に記載のものとして保護することができる。
【００３９】
本発明の化合物はまた、塩形で存在する。本発明で使用するための好適な薬学的に許容される塩の例には、化合物に存在する具体的な置換基に考慮して適当な酸および塩基付加塩、例えばＨＣｌ塩形を含む。
【００４０】
上記のとおり、本発明の化合物の大環状環を、とりわけラクトンオキシ基で切断して、大環状環が開環形である化合物を得ることができる。一般的にラクトンオキシ基の切断は加水分解（加溶媒分解）によって行い、例えば式ＸＩ：
Ｒ６ Ｏ−−Ｘ−−Ｙ−−Ｚ−−Ａ−−ＯＨ XI
例えば式ＸＩＩ
【化２５】
例えば式ＩＸ’
【化２６】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、−−ａ−−ｂ−−、−−ｅ−−ｆ−−、−−ｇ−−ｈ−−、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりであり、Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル、例えばメチルである〕
の開環大環状化合物を得る。
【００４１】
かかる開環形は基本的サングリフェリン大環状環系の修飾のための中間体手段を提供し、そしてまた本発明の一部である。
【００４２】
したがって、さらなる局面において本発明は：開環形の上記定義のマクロライド、遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の前記開環大員環；遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の上記定義の化合物Ｒ６ Ｏ−−Ｘ−−Ｙ−−Ｚ−−Ａ−−ＯＨ；遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の化合物Ｒ６ Ｏ−−Ｘ−−Ｙ−−Ｚ−−Ａ’−−ＣＨ（ＯＨ）−−Ｌ−−Ｓ（式中、−−Ａ’−−ＣＨ（ＯＨ）−−はヒドロキシカルボン酸基、例えば上記定義の式ＩＩの基であり、他の記号は上記定義のとおりである）；
遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＸＩＩ’
【化２７】
の化合物；
遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＩＸ’
【化２８】
の化合物を提供する。
【００４３】
この局面の具体的な態様において、本発明は遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＩＸ’’
【化２９】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−は−−（Ｍｅ）Ｃ＝ＣＨ−−または−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−であり；Ｒ８はＨまたは−−Ｃ（Ｏ）−−ＯＲ１０であり、ここでＲ１０はＨまたはＭｅであり；Ｒ９はＨであるか、または−−ａ−−ｂ−−が−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−でありＲが−−Ｃ（Ｏ）−−ＯＭｅであるとき、Ｒ９はＭｅであり、そして−−Ｎ−−−−Ｎ−−が２個のＮ原子の単結合を意味するときＸはＨであり、あるいはＸは−−Ｎ−−−−Ｎ−−と一体となって２個のＮ原子の二重結合を意味する〕
の化合物を提供する。
【００４４】
より具体的には、本発明は遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式Ｗ、Ｙ（Ｓｅｃｏ−サングリフェリンＡ）、Ｓ（Ｓｅｃｏ−サングリフェリンＢ）およびＴ
【化３０】
【化３１】
の化合物を提供する。
【００４５】
本発明はまた、１−オキソ−７−アザ−スピロ−｛５，５｝−ウンデカン−８−オン−２−イル環系が開環形である化合物、例えば遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＸＩＩＩ
【化３２】
〔式中、ａ、ｂ、ＬおよびＭは上記定義のとおりである〕
の化合物を含む。
【００４６】
本発明の開環化合物は、好ましくは閉環化合物について上記定義の好ましいコンホメーションのコンホメーションである。式ＸＩＩＩの化合物の開環スピロ二環式環系は、好ましくはコンホメーション
【化３３】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−が−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−であるとき、〕
である。
【００４７】
とりわけ本発明は、遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式Ｚ（サングリフェリンＥ）
【化３４】
の化合物を提供する。
【００４８】
式ＩＸ’’、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、ＸＩＩＩおよびＺの化合物は閉環形および環拡大閉環形を一般的に含むサングリフェリンの製造のための中間体として有用である。
【００４９】
式ＩＸ’’の化合物を閉環サングリフェリン、例えばサングリフェリンＡまたはＢのマクロライド環の、ラクトンオキシ基またはその付近で切断することによって製造することができる。したがって、例えば式ＹおよびＴの化合物をサングリフェリンＡの塩基性条件下での処理によって、例えば式ＩＩＩの化合物についてアルカリ金属ヒドロキシドの存在下で、および例えば式ＩＶの化合物についてメタノールおよびアルカリ金属カルボネートの存在下で製造する。
【００５０】
あるいは、式ＩＸ’’の化合物をサングリフェリン生産微生物の培養物から単離して得ることができる。例えば、式ＹおよびＳの化合物を下記ストレプトマイセスｓｐ．Ａ９２−３０８１１０の培養物から単離することができる。
【００５１】
式ＹおよびＳの化合物のストレプトマイセスｓｐ．Ａ９２−３０８１１０の培養物からの単離は、ＵＳ６１２４４５３に記載されている。
【００５２】
式Ｚの化合物を窒素原子とスピロ系の中心原子とのスピロ二環式環系の切断によって得ることができる。あるいは、式Ｚの化合物をサングリフェリン生産微生物の培養物からの単離物として得ることができる。例えば、式Ｚの化合物のストレプトマイセスｓｐ．Ａ９２−３０８１１０の培養物からの単離はＵＳ６１２４４５３に記載されている。
【００５３】
大環状環に結合しているスピロ二環式基を有する本発明のマクロライドはまた、例えば式ＩＸに関して介在リンカー基を、とりわけ２６位と２７位の基の結合での切断に供して、分離した新規スピロ二環式化合物およびさらなるマクロライドを得ることができる。上記のとおり、これらの化合物は、とりわけサングリフェリンのクラスとしての生物学的活性における機能相加的役割を有するサングリフェリンの中間体、スピロ二環式基として有用である。
【００５４】
したがって本発明は遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の１−オキソ−７−アザ−スピロ−｛５．５｝−ウンデカン−８−オン−２−イル、とりわけ遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＶＩ’
【化３５】
〔式中、Ｒ７はＨ、所望により保護されたＯＨ基、反応性官能基、または−−ＣＨ２−−ＣＨ（ＯＨ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ２−−ＣＨ２−−ＣＨＯ基またはそのデルタラクトン相当物である〕
の化合物を提供する。
【００５５】
好ましくは、式ＶＩ’の化合物は下記立体配置
【化３６】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−が−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−であるとき、それは好ましくは上記定義の立体配置を有する〕
を有する。
【００５６】
本発明はまた、遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の開環１−オキソ−７−アザ−スピロ−｛５．５｝−ウンデカン−８−オン−２−イル、とりわけ遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＸＩＩＩ’
【化３７】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−およびＲ７は上記定義のとおりである〕の化合物を含む。式ＸＩＩＩ’の化合物の開環スピロ二環式環系は好ましくはコンホメーション：
【化３８】
〔式中、−−ａ−−ｂ−−が−−（Ｍｅ）ＣＨ−−（ＯＨ）−−であるとき、それは好ましくは上記定義の立体配置を有する〕
である。
【００５７】
本発明はまた、式ＸＩＶ
【化３９】
〔式中、Ｍは上記定義のマクロライド環である〕
のマクロライド、とりわけ遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＸＶ
【化４０】
好ましくはコンホメーション
【化４１】
〔式中、−−ｇ−−ｈ−−が−−（Ｍｅ）ＣＨ−−ＣＨ（ＯＨ）−−であるとき、それは好ましくは上記定義の立体配置を有し、−−ｇ−−ｈ−−が−−（Ｍｅ）Ｃ＝ＣＨ−−であるとき、それは上記定義の立体配置を有し、そしてＲ３およびＲ４が縮合して一体となるとき、それらは好ましくは本明細書に定義の立体配置である〕
のマクロライドを提供する。
【００５８】
本発明はまた、式ＸＶＩ
【化４２】
〔式中、ＸはＨ、メトキシ、エトキシ、ＯｎＰｒ、ＯｉＰｒであり；
Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨ、メチル、アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ＣＯ−ＣＨ３であるか、またはＲ１４およびＲ１５は結合閉環して、例えば式ＸＶＩＩ
【化４３】
から選択される５〜７員置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ１６はＨ、またはＭｅもしくは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１７はＨ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルであるか、またはＲ１４、Ｒ１５およびＲ１７は結合閉環して式ＸＶＩＩＩ
【化４４】
のシクロアルキルを形成し；
Ｒ２３はＨ、分枝鎖もしくは直鎖状（Ｃ１−１０）アルキルであり、そして／または１種以上の不飽和結合、とりわけその長さによって累積する二重もしくは三重結合を含み、好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、または式ＸＩＸ’
【化４５】
である〕
の具体的なマクロライドを提供する。
好適にはＲ２３は本明細書に記載のとおりに置換されていてもよい。
【００５９】
本発明の他の局面において、具体的なマクロライドは式ＸＸ
【化４６】
から選択される。
【００６０】
さらなる局面において、本発明は本発明のマクロライドおよび化合物、とりわけ実質的に純粋な形態の、例えば少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、とりわけ少なくとも９８％純粋な形態の天然生成物であるものを含む。
【００６１】
本発明の具体的な態様において、サングリフェリンＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤはとりわけ、新規ストレプトマイセスｓｐ．Ａ９２−３０８１１０から単離される。ストレプトマイセスｓｐ．Ａ９２−３０８１１０のサンプルはDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Mascheroder Weg 1b, D-38124 Braunschweig, Germanyに、１９９５年５月３日にブダペスト条約に基づき寄託し、寄託番号ＤＳＭ ９９５４が付与されている。ストレプトマイセスｓｐ．Ａ９２−３０８１０の培養液からサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤの単離はＵＳ６１２４４５３に記載されている。
【００６２】
本発明のマクロライド、例えば式ＩＸの化合物；例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩（以後一般的に「本発明の薬剤」）は、サングリフェリン特性、すなわち下記活性の組合せを示す：
シクロフィリン結合活性を有する；
ペプチジルプロリルｃｉｓ−ｔｒａｎｓイソメラーゼに対する阻害活性を有する；
免疫抑制活性を有する；
Ｂ細胞およびＴ細胞の増殖を阻害する；
ＦＫ結合タンパク質結合活性を有さない；そして
カルシニューリン活性を阻害しない。
【００６３】
例えば式ＸＶＩの本発明のマクロライドの生物学的活性を、標準的なインビトロおよびインビボ試験法、例えば下記の方法で試験することができる。
【００６４】
同種刺激に対するリンパ球の増殖性応答を下記のとおりに製造することができる。Ｂａｌｂ／ｃマウス（メス、８〜１０週齢）由来の脾臓細胞（２×１０５）をＣＢＡマウス（メス、８〜１０週齢）由来の２×１０５個の脾臓細胞と４日間コインキュベートする。同種細胞はＤＮＡに取り込まれる標識化前駆体によって測定される応答脾臓細胞集団における増殖性応答を誘導する。本発明のマクロライド、例えば式ＩＸの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、このアッセイで試験したとき、シクロスポリンＡについて約２０ｎＭのＩＣ５０と比較して３０から約２００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有する（T. Meo (1979) The MLR in the mouse. In: “Immunological Methods”, L. Lefkovits and B. Pernis, Eds. Academic Press, N.Y. pp. 227-239）。
【００６５】
ＣＢＡマウス由来の脾臓細胞（２×１０５）を４８時間、５０ｍｕ ｇ／ｍｌ ＬＰＳと試験化合物と、インキュベートする。増殖をＤＮＡに取り込まれた標識化前駆体によって測定する。本発明のマクロライド、例えば式ＩＸの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、Ｂ細胞増殖を阻害し、約４０〜約１００マイクロモルの範囲のＩＣ５０を有する（Greaves, M. and J. Janossy, 1972, Elicitation of selective T and B lymphocyte response by cell surface binding lidands, Transplant Rev., 11:87 Janossy, G. and M. F. Greaves, 1971, lymphocyte activation, I, Response of T and B lymphocytes to phytomitogens, Clin. Exp. Immunol. 9:483-498）。
【００６６】
細胞毒性をヒト単球細胞系ＴＨＰ１（５×１０４細胞／ウェル）を使用して測定する。これをＩＦＮガンマ（１００Ｕ／ｍｌ）およびＬＰＳ（５マイクログラム／ｍｌ）と試験化合物（１０マイクロモルまで）の存在下で、２４〜７２時間、３７℃でインキュベートする。生存細胞を、生存細胞のミトコンドリアデヒドロゲナーゼ酵素活性を測定する比色分析読み取りＭＴＴを使用して定量する（Mossman 1983）。本発明のマクロライド、例えば式ＩＸの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、このアッセイで２４時間インキュベーション後に約１０００〜５０００ｎＭのＩＣ５０を有する（Mossman T. J. (1983), Rapid calorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxic assays, J. Imm. Methods, 65, 55-63）。
【００６７】
単核細胞を健常ボランティアの末梢血から、Ficoll-Hypaque密度分離を使用してＨａｎｓｅｌｌら（１９９１）の方法によって製造する。細胞（ＲＰＭＩ １０体積％ＦＣＳ中２００マイクロリットル１０５細胞／ウェル）を連続希釈した試験化合物と３０分間３７℃でインキュベートし、その後刺激物を加える。インターフェロンガンマ（１００Ｕ／ｍｌ）およびＬＰＳ（５マイクログラム／ｍｌ）を刺激物として使用して、Tumour Necrosis Factor（ＴＮＦ）アルファ放出を末梢血単核細胞によって誘導する。３時間インキュベーションした後、細胞を遠心分離し（１２００ｒｐｍで１０分間）、上清を回収する。細胞上清中に存在するＴＮＦの量を商業的に入手可能な酵素結合免疫吸着アッセイキットを使用して測定する。本発明のマクロライド、例えば式ＩＸの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、このアッセイで試験したとき約２００ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲のＩＣ５０を有する。
【００６８】
好適なシクロフィリン結合アッセイはQuesniaux in Eur. J. Immunol. 1987 17 1359-1365に記載の競合ＥＬＩＳＡ試験である。この試験において、シクロフィリン（ヒト組み換えシクロフィリンＡ）を被覆ＢＳＡ−シクロスポリンＡとインキュベーションする間試験する化合物を加え、競合剤なしでの対照応答の５０％阻害を得るのに必要な濃度を計算する（ＩＣ５０）。他のアッセイはSchneider et al. in Biochemistry (1994), 33, 8218-8224に記載の競合結合試験である。これは、ビオチニル化シクロフィリン（ヒト組み換えシクロフィリンＡ）を被覆ＢＳＡ−シクロスポリンＡとインキュベーションする間試験化合物を加えることを含む。試験化合物の存在下および不在下で結合するビオチニル化シクロフィリンの量を、ストレプトアビジン結合アルカリホスファターゼとインキュベーションすることによって測定する。本発明のマクロライド、例えばＩＸの化合物、例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、これらのアッセイで試験したときシクロスポリンＡについて約８０ｎＭのＩＣ５０と比較して、約１０〜約１００ｎＭのＩＣ５０を有する。
【００６９】
サングリフェリンの生物学的活性を示すために使用され得るさらなるインビトロアッセイは、ＩＬ−２レポータージーンアッセイおよびＣｏｎＡ−刺激脾臓細胞アッセイ（Ｔ細胞活性化に対する効果の指標）である。
【００７０】
本発明のマクロライド、例えば式ＩＸの化合物、例えばサングリフェリンＡ、Ｂ、ＣおよびＢは、これらの活性について標準的な試験で試験したとき、ＦＫ結合タンパク質結合活性を有さず、カルシニューリン活性を阻害しない。
【００７１】
本発明の薬剤は医薬として、例えば免疫抑制として、ならびに抗炎症および／または抗ウイルス薬剤として有用である。
【００７２】
それらはとりわけ、肝炎ウイルス感染、とりわけＣ型肝炎に関連する障害の予防に有用である。さらに、本発明の薬剤はペプチジルプロリルｃｉｓ−ｔｒａｎｓイソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）活性に関連する障害の阻害における治療的用途を有する。ＰＰＩアーゼはオリゴペプチドにおけるプロリンイミドペプチド結合のｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性化を触媒することによってタンパク質折りたたみを加速するために供されるシクロフィリンのタイプである。本発明のマクロライドはシクロフィリンと結合し、ＰＰＩ活性を阻害する。
【００７３】
本発明の薬剤はまた、自己免疫疾患および炎症性状態、とりわけ、自己免疫性成分、例えば関節炎（例えばリウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎および変形性関節炎）およびリウマチ性疾患を含む病因を伴う炎症性状態の処置に有用である。
【００７４】
一連のさらに具体的またはその他の態様において、本発明は以下のものを提供する：
１．１ 対象におけるＣ型肝炎感染または肝線維症、肝硬変および肝細胞がんのようなＨＣＶ誘導性障害の予防または処置法であって、当該対象に治療上有効量のシクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリン、例えば式＿の化合物を単独でまたは１種以上の共薬剤と組み合わせて投与することを含んでなる方法。
【００７５】
１．２ 培地におけるＨＣＶ複製の阻害法であって、この培地に有効量のシクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリン、例えば式＿の化合物を適用することを含む方法。
【００７６】
１．３ 患者におけるＨＣＶ複製の阻害法であって、この対象に治療上有効量のシクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリン、例えば式＿の化合物を投与することを含む方法。
【００７７】
１．４ 移植受容者におけるＨＣＶ感染再発の予防法であって、当該受容者に治療上有効量のシクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリン、例えば式＿の化合物を投与することを含む方法。
【００７８】
２． 上記定義のいずれかの方法に使用するための医薬組成物の製造における、シクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリンの使用。
【００７９】
３． 上記定義のいずれかの方法に使用するための医薬組成物であって、シクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリンを、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む組成物。
【００８０】
さらに、シクロフィリン結合活性を有する本発明のサングリフェリンは、シクロスポリンおよび他のシクロフィリン結合化合物についての置換イムノアッセイにおける、例えば特許出願ＷＯ ９５／０７４６８に記載のアッセイ法における試薬として有用であり得る。この特許出願は血中のイムノフィリン結合医薬、例えばシクロスポリンの濃度を測定するためのアッセイ法に関し；当該方法は血中の免疫抑制性イムノフィリン複合体から医薬を置換する結合競合剤を加える工程；医薬とは結合するが結合競合剤とはほとんど結合しない受容体を加える工程；受容体−医薬複合体を試料から分離する工程；そして医薬の量を測定する工程を含む。サングリフェリンをかかるアッセイにおける結合競合剤として使用することができる；例えばシクロスポリンをシクロフィリンから置換し、それによって定量のためにシクロスポリンを、例えばシクロスポリンに特異的なモノクローナル抗体で放出させる。
【００８１】
上記により、本発明はさらなる局面を提供する：
４． ａ）シクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリン、例えば式Ｉの化合物である第１の薬剤と、ｂ）本明細書に記載の１種以上の薬剤物質である共薬剤を含む医薬組合せ剤。
【００８２】
５． 治療上有効量のシクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリン、例えば式Ｉの化合物と、本明細書に記載の１種以上の薬剤物質である共薬剤を同時に、または連続して共投与することを含む、上記定義の方法。
【００８３】
本発明の化合物はあらゆる常套の経路、とりわけ経腸、例えば経口的に、例えば飲用溶液錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で投与することができる。好ましい医薬組成物は例えば、ＵＫ ２，２２２，７７０ Ａに記載のミクロエマルジョンに基づくものであり得る。
【００８４】
他の局面において、好適な共薬剤を組合せまたは他の処置において共投与することができる。本明細書に使用されている「共投与」または「組合せ投与」等なる用語は、選択された治療薬剤の患者への投与を含む意味であり、そして薬剤が必ずしも同じ投与経路で、または同じ時点で投与される必要はない処置レジメンを含むことを意図する。固定組合せ剤も本発明の範囲内である。本発明の医薬組合せ剤の投与は、１種のみの薬学的有効成分を投与する単独治療と比較して有利な効果、例えば相乗または相加効果をもたらす。本発明の化合物と共投与するのに好適な共薬剤には、これに限定されないが、以下のものが含まれる：
（１）インターフェロンまたはインターフェロン複合体、例えば：
（ａ）Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）、
（ｂ）ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）、
（ｃ）Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）、組み換えインターフェロンアルファ−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ），
（ｄ）Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、ペグインターフェロンアルファ−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ）、
（ｅ）Ｂｅｒｅｆｏｒ（登録商標）、インターフェロンアルファ２（Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT）、
（ｆ）Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然アルファインターフェロンの精製ブレンド（Sumitomo, Japan）、
（ｇ）Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、リンパ芽インターフェロンアルファｎ１（GlaxoSmithKline）、
（ｈ）Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、コンセンサスアルファインターフェロン（InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA and Amgen, Inc., Newbury Park, CA）、
（ｉ）Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然アルファインターフェロンの混合物（Interferon Sciences, and Purdue Frederick Co., CT）、
（ｊ） Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；
（ｋ） 複合体化インターフェロンには、例えばヒトアルブミンとの複合体であるＡｌｂｕｆｅｒｏｎ（Human Genome Science）が含まれる。水溶性ポリマーまたはポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオール、それらのコポリマーおよびブロックコポリマーと複合体化しているインターフェロン。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーに代えて、効果的には非抗原性物質、例えばデキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマー等を使用することができる。インターフェロン−ポリマー複合体は、ＵＳ ４７６６１０６、ＵＳ ４９１７８８８、ＥＰＡ ０ ２３６ ９８７、ＥＰＡ ０ ５１０ ３５６およびＷＯ ９５／１３０９０に記載されている。ポリマー修飾は十分に抗原応答を減少させるので、外来インターフェロンは完全に自己由来である必要はない。ポリマー複合体の製造に使用するインターフェロンを哺乳類抽出物、例えばヒト、反芻類またはウシインターフェロン、または組み換えで製造されたものから製造することができる。
【００８５】
他の形態のインターフェロンには、インターフェロンベータ、ガンマ、タウおよびオメガ、例えばSeronoのＲｅｂｉｆ（インターフェロンベータ１ａ）、ViragenのＯｍｎｉｆｅｒｏｎ（天然インターフェロン）、またはBoehringer Ingelheimのオメガインターフェロン；
経口インターフェロン、例えばAmarillo Biosciencesの経口インターフェロンアルファが含まれる。
他の局面において、インターフェロンのさらなる例にはペグ化インターフェロンアルファ、例えばペグ化インターフェロン□−２ａ、ペグ化インターフェロン□−２ｂ、ペグ化コンセンサスインターフェロンまたはペグ化精製インターフェロン−□生成物が含まれる。ペグ化インターフェロン□−２ａは欧州特許第５９３，８６８号（その全体を出典明示により本明細書の一部とする）に記載されており、商業的に、例えば商品名ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（Hoffmann-La Roche）として入手可能である。ペグ化インターフェロン−□−２ｂは例えば欧州特許第９７５，３６９号（その全体を出典明示により本明細書の一部とする）に記載されており、商業的に、例えば商品名ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標）（Schering Plough）として入手可能である。ペグ化コンセンサスインターフェロンはＷＯ ９６／１１９５３（その全体を出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
【００８６】
（２）抗ウイルス剤
抗ウイルス剤は哺乳類内でのウイルスの形成および／または複製を阻害する効果を有する化合物または生物製剤であり得る。これには哺乳類内でのウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルス機構に干渉する薬剤、例えばValeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAのリバビリン（１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）、Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJのＲｅｂｅｔｏｌ（登録商標）、およびHoffmann-La Roche, Nutley, NJのＣｏｐｅｇｕｓ（登録商標）、開発中のリバビリンアナログ、例えばValeantのＬｅｖｏｖｉｒｉｎおよびＶｉｒａｍｉｄｉｎｅ、ならびにＭｉｚｏｒｉｂｉｎｅモノリン酸が含まれる；
【００８７】
（３）プロテアーゼインヒビター
アルファケトアミドおよびヒドラジノウレアを含むＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼの阻害剤、例えば基質利用プロテアーゼインヒビター（Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease; PCT WO 98/17679）、ボロン酸またはリン酸のような求電子試薬で終わる阻害剤（Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734）；
【００８８】
ＨＣＶの処置のための米国特許に記載のプロテアーゼインヒビター、例えば、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２の阻害のためのシステインプロテアーゼインヒビターのクラスを記載しているＳｐｒｕｃｅらの米国特許第６，００４，９３３号；Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤を記載しているＺｈａｎｇらの米国特許第５，９９０，２７６号；Ｒｅｙｅｓらの米国特許第５，５３８，８６５号；Corvas International, Inc.のＷＯ ０２／００８２５１ならびにSchering CorporationのＷＯ ０２／０８１８７およびＷＯ ０２／００８２５６に記載のＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼインヒビターとしてのペプチド、Boehringer Ingelheimの米国特許第６，５３４，５２３号、６，４１０，５３１号および６，４２０，３８０号ならびにBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／０６０９２６に記載のＨＣＶインヒビタートリペプチド（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）；Schering CorporationのＷＯ ０２／４８１７２に記載のＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼインヒビターとしてのジアリールペプチド；Schering CorporationのＷＯ ０２／１８１９８およびBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／４８１５７に記載のＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼインヒビターとしてのイミダゾリジノン（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）；Vertex PharmaceuticalsのＷＯ ９８／１７６７９およびBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／４８１１６はまた、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターについて記載している（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）。
【００８９】
（４）ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８を含む非基質利用ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、例えば２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体（Sudo K. et al., Biochemiscal and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186）；
【００９０】
（５）ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有する、ストレプトマイセスｓｐ．、Ｓｃｈ ６８６３１の発酵培養液から単離したフェナントレキノン（Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232），．（Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996）；真菌ペニシリンgrieofulvumから単離したＳｃｈ ３５１６３３（Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952）；ヒルから単離した、複数のセリンプロテアーゼ、例えばＳ．グリセウスプロテアーゼＡおよびＢ、∀−キモトリプシン、キマーゼおよびスブチリシンの強力な阻害剤である巨大分子エグリンｃに基づき設計した選択的阻害剤（Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997）
【００９１】
（６）Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220；Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246において同定されたチアゾリジンおよびベンズアニリド。ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質との逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて関連阻害を示すチアゾリジン誘導体（Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18）。とりわけ長アルキル鎖で置換された縮合シンナモイル基を有する化合物ＲＤ−１６２５０、ＲＤ４ ６２０５およびＲＤ４ ６１９３
【００９２】
（７）Boehringer IngelheimによるＢＩＬＮ ２０６１、VertexによるＶＸ−９５０、Schering-PloughによるＳＣＨ−５０３０３４およびＳＣＨ−３５１６３３、およびGlaxoSmithKline、Bristol Myers Squibb、Abbot、Roche、Merck、PfizerおよびGileadによって前臨床および臨床開発中の他のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを含むＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼインヒビター；
【００９３】
（８）ヌクレオシドアナログ
IdenixによるＴｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ（ＵＳ ６４４４６５２、ＵＳ６５９６７００、ａｎｄ ＷＯ０１９６３５３）。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼのヌクレオシドまたは非ヌクレオシド阻害剤、例えばＷＯ ２００４／００２４２２に記載の２’−Ｃ−メチル−３’−Ｏ−Ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン（ＮＭ２８３、Idenix）。
【００９４】
Idenix Pharmaceuticalsによってフラビウイルスの処置の使用について開示された分枝ヌクレオシド（ＨＣＶを含む）および国際公開第ＷＯ ０１／９０１２１号およびＷＯ ０１／９２２８２号のペスチウイルス（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）。具体的には、ヒトおよび宿主動物におけるＣ型肝炎感染（ならびにフラビウイルスおよびペスチウイルス）の処置法は、Idenix publicationsに開示されており、これには有効量の生物学的に活性な１’、２’、３’または４’−分枝Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシドもしくはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを単独で、または他の抗ウイルス剤との組合せで、所望により薬学的に許容される担体中で投与することを含む。
【００９５】
Ｃ型肝炎ウイルスの処置の使用を開示している他の特許出願におけるヌクレオシドアナログには下記のものが含まれる：BioChem Pharma, Inc.、（現在のShire Biochem, Inc.）によって出願されたＰＣＴＣＡ００／０１３１６（ＷＯ ０１／３２１５３；出願日２０００年１１月３日）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７ （ＷＯ ０１／６０３１５；出願日２００１年２月１９日）；Merck ＆ Co., Inc.によって出願されたＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ ０２／０５７４２５；出願日２００２年１月１８日）およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ ０２／０５７２８７；出願日２００２年１月１８日）、Rocheによって出願されたＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３（ＷＯ ０２／１８４０４；公開日２００１年８月２１日）、およびPharmasset, Ltd.によるＰＣＴ公開番号第ＷＯ ０１／７９２４６号（出願日２００１年４月１３日）、ＷＯ ０２／３２９２０（出願日２００１年１０月１８日）およびＷＯ ０２／４８１６５（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）
【００９６】
Emory UniversityのＰＣＴ公開番号第ＷＯ ９９／４３６９１号（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）、表題「２’−フルオロヌクレオシド」に記載の２’−フルオロヌクレオシド；
Eldrupら（Oral Session V, Hepatitis Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research（２００３年４月２７日、Ｓａｖａｎｎａｈ、ＧＡ））に記載の２'−修飾ヌクレオシド；
Ｂｈａｔら（Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis Virus, Flaviviridae; 16th International conference on Antiviral Research（２００３年４月２７日、Ｓａｖａｎｎａｈ、Ｇａ）；ｐ Ａ７５）記載のヌクレオシドアナログおよび２’−修飾ヌクレオシド；
Olsenら(Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research（２００３年４月２７日、Ｓａｖａｎｎａｈ、Ｇａ）ｐ Ａ７６）に記載の２’−修飾ヌクレオシド；
Ｒ８０３（Rigel）、ＪＴＫ−００３（Japan Tabacco）、ＨＣＶ−０８６（ViroPharma/Wyeth）、Ｒ−１４７９（Roche）に記載の前臨床化合物；
【００９７】
（９）ヌクレオチドポリメラーゼインヒビターおよびグリオトキシン（Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654）、および天然生成物セルレニン（Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118）；
【００９８】
（１０）ＨＣＶ ＮＳ３ヘリカーゼインヒビター、例えばViroPhamaによるＶＰ＿５０４０６およびVertexの化合物、米国特許第５，６３３，３８８号およびＰＣＴ ＷＯ ９７／３６５５４に記載の他のヘリカーゼインヒビター；
【００９９】
（１１）ＨＣＶゲノムまたはウイルス複製に必要なあらゆる細胞成分を指向するアンチセンス分子。
【０１００】
ウイルスの５’非コーディング領域（ＮＣＲ）（Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717）まで伸長する相補的なホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６−３４８およびＨＣＶ ＲＮＡの核コーディング領域に位置するヌクレオチド３７１−３８８（Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257）；例えばIsis Pharm/ElanのＩＳＩＳ １４８０３、Hybridon、AVI bioPharmaおよびChugaiのアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＡＶＩ−４０６５（AVI BioPharma）、または治療の効果を上昇するＨＣＶゲノムの任意の部分と相補的なアンチセンス配列；
【０１０１】
（１２）ＩＲＥＳ依存翻訳の阻害剤（Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Japanese Patent Pub. JP-08268890; Kai Y et al. Prevention and treatment of viral diseases, Japanese Patent Pub. JP-10101591）；例えばIsis Pharm/ElanのＩＳＩＳ １４８０３、PTC Therapeutics、Anadys、Immusol、RiboTargets、およびSomaGenicsのＩＲＥＳ阻害剤；
【０１０２】
（１３）ヌクレアーゼ抵抗性リボザイムのようなリボザイム（Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995）、およびBarberらの米国特許第６，０４３，０７７号に記載のもの、およびDraperらの米国特許第５，８６９，２５３号および５，６１０，０５４号（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）に記載のもの、例えばＲＰＩ、およびSirna Therapeutics Inc.のＨＥＰＴＡＺＹＭＥ；
【０１０３】
（１４）ウイルスの侵入、集合および成熟を含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤、例えばＣｅｌｇｏｓｉｖｉｒ（ＭＢＩ３２５３）、Migenixの糖タンパク質プロセッシング阻害剤、Trimerisの縮合阻害剤、AchillionのＡＣＨ−０１３７１７１；
【０１０４】
（１５）免疫調節剤
トール様受容体（；ＴＬＲ’） アゴニストのような受容体アゴニストには、AnadysのＡＮＡ２４５、ＡＮＡ９７１、ＡＮＡ９７５（ＵＳ５０４１４２６、４８８０７８４）；ＣｐＧ−１０１０１、ＴＬＲ−９アゴニスト（Coley Pharmaceuticals）；ＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグ、ミコフェノール酸ナトリウムまたはミコフェノール酸モフェチル、またはＭｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ（ＶＸ−４９７、Vertex）；チモシンアルファ−１（Ｚａｄａｘｉｎまたはその組合せ、SciClone）；ＳＣＶ−０７（SciClone）、Ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ（Nautilusの改良ＩＦＮ−α）；NABIのＣＩＶＡＣＩＲ（Ｃ型肝炎免疫グロブリン）、またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０もしくはその所望によりリン酸化アナログ例えばＥＰ６２７４０６Ａ１、ＥＰ７７８２６３Ａ１、ＥＰ１００２７９２Ａ１、ＷＯ０２／１８３９５、ＷＯ０２／７６９９５、ＷＯ０２／０６２６８、ＪＰ２００２３１６９８５、ＷＯ０３／２９１８４、ＷＯ０３／２９２０５、ＷＯ０３／６２２５２およびＷＯ０３／６２２４８に記載のもの（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）；3M PharmaceuticalsのＲｅｓｉｑｕｉｍｏｄ［ＶＭＬ６００］、インターフェロン−αおよび他のサイトカインの強力な誘導因子であるイミキモブアナログが含まれる；
【０１０５】
（１６）抗繊維化薬剤、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ）、IndevusのＩＰ−５０１、およびInterMuneのインターフェロンガンマ１ｂ、Intermune、Marnac、ShionogiのＰｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ（多発性：ＴＧＦベータアゴニスト、ＦＧＦアンタゴニスト、ＰＤＧＦアンタゴニスト）；
【０１０６】
（１７）Intercellの治療ワクチン（治療ペプチドワクチンＩＣ４１ ＨＣＶ）、Ｅｐｉｍｍｕｎｅ／Ｇｅｎｅｃｏｒ、Ｍｅｒｉｘ、Ｔｒｉｐｅｐ（Chiron-VacC）、Avantの免疫療法（Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ）、CellExSysのＴ細胞療法、STLのモノクローナル抗体ＸＴＬ−００２、ＡＮＡ２４６およびAnadysのＡＮＡ２４６、InnogeneticsのＥ２を指向する治療ワクチン、XTL BioのＥ２エンベロープタンパク質に対するｍＡｂ、ＧＩ−５００５（GlobeImmune Inc）、ＩｎｎｏＶａｃ−Ｃ（ＷＯ ９９６７２８５、Innogenetics）、ＩＣ−４１（Intercell）、インターフェロンアルファ−ｎ３（Interferon Sciences）、Ｅｎｇｅｒｉｘ Ｂ（SmithKline Beecham）；
【０１０７】
（１８）他の化合物にはＵｒｓｏｄｉｏｌ（ＥＰ００２６９５１６、Axcan Pharma）、ＨＥ−２０００（ＤＨＥＡアナログ、Colthurst Ltd）、ＥＨＣ−１８（免疫調節剤、Enzo biochem）、ヒスタミンジヒドロクロライド（Ｈ２アゴニスト、ＷＯ０９１０４０３７、Estero-Anstalt）、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキル脂質（米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（米国特許第５，９２２，７５７号）、胆汁酸（米国特許第５，８４６，９９９６４）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸）米国特許第５，８３０，９０５）、ベンゼンジカルボキサミド（米国特許第５，６３３，３８８）、ポリアデニル酸誘導体（米国特許第５，４９６，５４６）、２’３’−ジデオキシイノシン（米国特許第５，０２６，６８７）、ベンゾイミダゾール（米国特許第５，８９１，８７４）、植物抽出物（米国特許第５，８３７，２５７、米国特許第５，７２５，８５９および米国特許第６，０５６，９６１）およびピペリジン（米国特許第５，８３０，９０５）；Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンジカルボキサミド、ポリアデニル酸誘導体、糖化阻害剤、およびウイルス感染によって引き起こされる細胞障害を阻止する非特異的細胞保護剤；
【０１０８】
（１９）ＨＣＶ処置のための前臨床または臨床開発中のあらゆる他の化合物ＨＣＶ、例えばインターロイキン−１０（Schering-Plough）、Endo Labs SolvayのＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（Symmetrel）、Idun PharmaのカスパーゼインヒビターＩＤＮ−６５５６、ChironのＨＣＶ／ＭＦ５９、MaximのＣＥＰＬＥＮＥ（ヒスタミンジクロライド）、Idun PHARMのＩＤＮ−６５５６、Ｔ６７、Tularikのベータチューブリンインヒビター、Fujisawa HealthcareのＦＫ７８８、ＩｄＢ１０１６（Ｓｉｌｉｐｈｏｓ、経口シリビン−ホスファチジルコリンフィトソーム）、Immtechのジカチオン、Aethlon Medicalの血液浄化剤、United TherapeuticsのＵＴ ２３１Ｂ；ＨｅｐｅＸ−Ｃ ＳＭ１、BayerのＰＰＶＯ−Ｂａｙ５５−８８００（Parapoxvirus ovis）；Angionのレファナリン（ＨＧＦ模倣薬）、Ｒ８０３（Rigel）、ＪＴＫ−００３、ＪＴＫ−００２、およびＪＴＫ−１０９（全てJapan Tobaccoから）、ＨＣＶ−０８６（ViroPharma/Wyeth）、ＩＳＩＳ−１４８０３（ISIS Pharmaceuticals）、ＧＳ−９１３２（Achillion Pharmaceuticalsのポリメラーゼインヒビター）、ＨＣＶ−７９３（PharmassetおよびRoche）、Ｒ１６２６（Roche）が含まれる。
【０１０９】
前臨床開発中の化合物または薬剤をインターネットの臨床試験情報、および例えば各会社のプレスリリース情報を検索することで当業者には容易に同定することができる。
【０１１０】
（２０）組合せ治療の効果を上昇させる化合物には、葉酸拮抗剤、５−フルオロピリミジン（５−フルオロウラシルを含む）、シチジンアナログ、例えばβ−Ｌ−１，３−ジオキソラニルシチジンまたはβ−Ｌ−１，３−ジオキソラニル５−フルオロシチジン、代謝拮抗剤（プリン代謝拮抗剤、シタラビン、フダラビン、フロクスウリジン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、および６−チオグアニン）、ヒドロキシウレア、分裂阻害剤（ＣＰＴ−１１、エトポシド（ＶＰ−２１）、タキソールおよびビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン、アルキル化剤（限定されないが、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォファミド、メクロレタミン、メルファラン、およびチオテパ）、非古典的アルキル化剤、プラチナ含有化合物、ブレオマイシン、抗腫瘍抗生物質、アントラサイクリン、例えばドキソルビシンおよびダンノマイシン、アントラセネジオン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ホルモン剤（これに限定されないが、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、およびメチルプレドニゾン）、アンドロゲン、例えばフルオキシメステロンおよびテストステロン、エストロゲン、例えばジエチルスチルベステロール、抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、ＬＨＲＨアナログ、例えばロイプロリド、抗アンドロゲン、例えばフルタミド、アミノグルテチミド、メゲストロールアセテート、およびメドロキシプロゲステロン）、アスパラギナーゼ、カルムスチン、ロムスチン、ヘキサメチル−メラミン、ダカルバジン、ミトタン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、レバマソール、およびロイコボリンが含まれる。本発明の化合物はまた、酵素治療剤および免疫系調節剤、例えばインターロイキン、腫瘍壊死因子、マクロファージコロニー刺激因子およびコロニー刺激因子との組合せで使用することができる。
【０１１１】
シクロフィリン結合化合物または治療薬剤、例えばサングリフェリンの、上記疾患および状態の処置における有用性を、標準的なインビトロまたは臨床試験において、例えば下記方法によって示すことができる。
【０１１２】
Ａ．インビトロ
様々な本発明のサングリフェリンのＨＣＶゲノムの複製に対する効果を、ＨＣＶ複製細胞を使用して試験することができる。
【０１１３】
ＨＣＶレプリコン細胞系、クローンＡをApath, LLCからライセンスを受ける。細胞を、１０％熱不活性化胎児ウシ血清（ＦＢＳ、Gibco）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１ｘ非必須アミノ酸（Gibco）、および１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Invitrogen, Carlsbad, CA）を含むダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ、Gibco）で培養する。
【０１１４】
化合物の抗ウイルス効果を測定するために、ＨＣＶレプリコン（クローンＡ）を２％ＦＢＳおよび０．５％ＤＭＳＯを補ったＤＭＥＭで連続希釈した化合物で４８時間処理し、全細胞内ＲＮＡを抽出し、ＨＣＶ ＲＮＡレベルを実時間定量ＲＴ−ＰＣＲ（Taqman）で、ＨＣＶ特異的プライマー（５’−ＴＣＴ ＴＣＡ ＣＧＣ ＡＧＡ ＡＡＧ ＣＧＴ ＣＴＡ−３’および５’−ＣＴＧ ＧＣＡ ＡＴＴ ＣＣＧ ＧＴＧ ＴＡＣ Ｔ−３）配列番号１およびプローブ（５’−６−ＦＡＭ−ＴＣＣ ＴＧＧ ＡＧＧ ＣＴＧ ＣＡＣ ＧＡＣ ＡＣＴ ＣＡＴ Ａ−ＴＡＭＲＡ−３’）配列番号２を使用して測定する。各処理について、ＨＣＶ ＲＮＡの量を、Ｑｕａｎｔ−ｉＴアッセイ（Molecular Probe）で測定した全ＲＮＡ抽出物の量に対して正規化する。得られた各データは、細胞培養物中の６つの複製の平均を意味する。ＩＣ５０はレプリコン細胞におけるＨＣＶ ＲＮＡレベルを５０％減少する化合物の濃度である。本発明の化合物の細胞毒性効果をモニターするために、化合物処理の４８時間後のレプリコン細胞の生存率を、テトラゾリウム化合物（ＭＴＳ）−利用アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）水性１溶液細胞増殖アッセイ、Promega, Madison, WI）を使用して測定する。ＣＣ５０は生存率を５０％減少する化合物の濃度である。
【０１１５】
Ｂ．臨床試験
Ｃ型肝炎ウィルス感染を有する合計１５〜３０患者を２〜１２週間の試験に参加させる。各患者は治療有効用量のシクロフィリン結合化合物、例えばサングリフェリンを投与される。ウイルス性ＲＮＡ負荷の血清レベルを処置期間中および２週間の追跡期間、典型的には全患者についてモニターする。
【０１１６】
Ｃ型肝炎患者における持続ウイルス応答が達成されるために必要な処置の長さおよび用量を、さらに多数の患者と１２ヶ月までの長期処置時間および６ヶ月の追跡期間を含めるさらなる臨床試験で測定する。
【０１１７】
本発明の方法を実施するために必要な１日用量は、例えば使用するシクロフィリン結合化合物、宿主、投与形態、処置する状態の重症度に依存して変化する。
【０１１８】
サングリフェリンを単独の成分として、または他の薬剤、例えば抗ＨＣＶ活性を有する化合物、例えばインターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ、リバビリン、ＨＣＶポリポリメラーゼインヒビター、例えばＮＭ２８３、またはＨＣＶプロテアーゼインヒビター、例えばＳＣＨ５０３０３４およびＶＸ−９５０と共に投与することができる。使用する共薬剤の１日用量は、例えば使用する化合物の相乗効果、宿主、投与形態および処置する状態の重症度に依存に依存して変化する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする対象におけるＣ型肝炎ならびに肝線維症、肝硬変および肝細胞がんのような関連疾患の予防または処置法であって、対象に治療上有効量のマクロライドのようなシクロフィリン結合化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
マクロライドが遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＶＩＩ
Ｓ−−Ｌ−−Ｍ
〔式中、Ｓは分枝鎖または直鎖（Ｃ１−１０）アルキルを意味し；
Ｌは６〜１１個の炭素原子の直鎖配列を含むリンカーを意味し；そして
Ｍは大環状環を意味する
（ここで、当該大環状環の２〜６位は式Ｉの置換もしくは非置換ピペリダジニルカルボン酸基によって提供され；
当該大環状環の７〜９位は芳香族性アルファ−アミノ酸基（芳香族性アルファ−アミノ酸基のカルボキシ基が前記大環状環の７位を占め、そして芳香族性アルファ−アミノ酸基のアルファ−アミノ基が前記大環状環の９位を占める）によって提供され；
当該大環状環の１０〜１２位は脂肪族アルファ−アミノ酸基（脂肪族アルファ−アミノ酸基のカルボキシ基は前記大環状環の１０位を占め、脂肪族アルファ−アミノ酸基のアルファ−アミノ基は前記大環状環の１２位を占める）によって提供され；
大環状環の残りは６〜２０炭素原子鎖長を有するヒドロキシカルボン酸残基、大環状ラクトン結合を形成するオキシ基および大環状環の１２位でアルファ−アミノ基とアミド結合を形成するカルボニル基を含む〕
のサングリフェリンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
培地におけるＨＣＶ複製の阻害法であって、この培地に有効量のサングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物を適用することを含む方法。
【請求項４】
患者におけるＨＣＶ複製の阻害法であって、この対象に治療上有効量のサングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物を投与することを含む方法。
【請求項５】
移植受容者におけるＨＣＶ感染再発の予防法であって、前記受容者に治療上有効量のサングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物を投与することを含む方法。
【請求項６】
Ｃ型肝炎ならびに肝線維症、肝硬変および肝細胞がんのような関連疾患の予防または処置におけるサングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物の使用。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の方法に使用するための医薬組成物の製造における、サングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の方法に使用するための医薬組成物であって、サングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物を１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
ａ）サングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物である第１薬剤、およびｂ）抗−ＨＣＶ特性を有する共薬剤を含む、医薬組合せ剤。
【請求項１０】
治療上有効量のサングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物と抗−ＨＣＶ特性を有する共薬剤を同時にまたは連続して投与することを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
シクロフィリン結合化合物が式
【化１】
〔式中、ＸはＨ、メトキシ、エトキシ、ＯｎＰｒ、ＯｉＰｒであり；
Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨ、メチル、アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ＣＯ−ＣＨ３であるか、またはＲ１４およびＲ１５は結合閉環して、式
【化２】
から選択される５〜７員置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
Ｒ１６はＨ、またはＭｅもしくは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１７はＨ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルであるか、またはＲ１４、Ｒ１５およびＲ１７は結合閉環して式
【化３】
のシクロアルキルを形成し；
Ｒ２３はＨ、分枝鎖もしくは直鎖状（Ｃ１−１０）アルキルであり、そして／または１種以上の不飽和結合、とりわけその長さによって累積する二重もしくは三重結合を含む〕
の化合物である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法、使用、組成物または組合せ剤。
【請求項１２】
Ｒ２３が−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、または式ＸＩＸ’
【化４】
からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法、使用、組成物または組合せ剤。
【請求項１３】
実質的に明細書に定義および記載の方法、使用、組成物または組合せ剤。
【請求項１】
必要とする対象におけるＣ型肝炎ならびに肝線維症、肝硬変および肝細胞がんのような関連疾患の予防または処置法であって、対象に治療上有効量のマクロライドのようなシクロフィリン結合化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
マクロライドが遊離形もしくは保護形、またはそれらの塩形の式ＶＩＩ
Ｓ−−Ｌ−−Ｍ
〔式中、Ｓは分枝鎖または直鎖（Ｃ１−１０）アルキルを意味し；
Ｌは６〜１１個の炭素原子の直鎖配列を含むリンカーを意味し；そして
Ｍは大環状環を意味する
（ここで、当該大環状環の２〜６位は式Ｉの置換もしくは非置換ピペリダジニルカルボン酸基によって提供され；
当該大環状環の７〜９位は芳香族性アルファ−アミノ酸基（芳香族性アルファ−アミノ酸基のカルボキシ基が前記大環状環の７位を占め、そして芳香族性アルファ−アミノ酸基のアルファ−アミノ基が前記大環状環の９位を占める）によって提供され；
当該大環状環の１０〜１２位は脂肪族アルファ−アミノ酸基（脂肪族アルファ−アミノ酸基のカルボキシ基は前記大環状環の１０位を占め、脂肪族アルファ−アミノ酸基のアルファ−アミノ基は前記大環状環の１２位を占める）によって提供され；
大環状環の残りは６〜２０炭素原子鎖長を有するヒドロキシカルボン酸残基、大環状ラクトン結合を形成するオキシ基および大環状環の１２位でアルファ−アミノ基とアミド結合を形成するカルボニル基を含む〕
のサングリフェリンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
培地におけるＨＣＶ複製の阻害法であって、この培地に有効量のサングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物を適用することを含む方法。
【請求項４】
患者におけるＨＣＶ複製の阻害法であって、この対象に治療上有効量のサングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物を投与することを含む方法。
【請求項５】
移植受容者におけるＨＣＶ感染再発の予防法であって、前記受容者に治療上有効量のサングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物を投与することを含む方法。
【請求項６】
Ｃ型肝炎ならびに肝線維症、肝硬変および肝細胞がんのような関連疾患の予防または処置におけるサングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物の使用。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の方法に使用するための医薬組成物の製造における、サングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の方法に使用するための医薬組成物であって、サングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物を１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
ａ）サングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物である第１薬剤、およびｂ）抗−ＨＣＶ特性を有する共薬剤を含む、医薬組合せ剤。
【請求項１０】
治療上有効量のサングリフェリンのようなシクロフィリン結合化合物と抗−ＨＣＶ特性を有する共薬剤を同時にまたは連続して投与することを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
シクロフィリン結合化合物が式
【化１】
〔式中、ＸはＨ、メトキシ、エトキシ、ＯｎＰｒ、ＯｉＰｒであり；
Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨ、メチル、アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ＣＯ−ＣＨ３であるか、またはＲ１４およびＲ１５は結合閉環して、式
【化２】
から選択される５〜７員置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
Ｒ１６はＨ、またはＭｅもしくは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１７はＨ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルであるか、またはＲ１４、Ｒ１５およびＲ１７は結合閉環して式
【化３】
のシクロアルキルを形成し；
Ｒ２３はＨ、分枝鎖もしくは直鎖状（Ｃ１−１０）アルキルであり、そして／または１種以上の不飽和結合、とりわけその長さによって累積する二重もしくは三重結合を含む〕
の化合物である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法、使用、組成物または組合せ剤。
【請求項１２】
Ｒ２３が−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、または式ＸＩＸ’
【化４】
からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法、使用、組成物または組合せ剤。
【請求項１３】
実質的に明細書に定義および記載の方法、使用、組成物または組合せ剤。
【公表番号】特表２００８−５４６７０８（Ｐ２００８−５４６７０８Ａ）
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１７１１７（Ｐ２００８−５１７１１７）
【出願日】平成１８年６月１５日（２００６．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２３３９４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３８５０７
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月１５日（２００６．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２３３９４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３８５０７
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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