ＨＣＶの複素二環式阻害剤
【化１】
アミド置換ピリジルアミン基をピリミジン環の４位に有する式（Ｉ）で表される縮合二環式ピリミジン化合物はＨＣＶに関連した病気の治療で用いるに有用である。
アミド置換ピリジルアミン基をピリミジン環の４位に有する式（Ｉ）で表される縮合二環式ピリミジン化合物はＨＣＶに関連した病気の治療で用いるに有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎感染に関連した疾患を治療する方法に関する。より具体的には、本発明は、アミド置換４−ピリジルアミン基をピリミジン環上に有する特定の縮合二環式ピリミジン化合物に関し、これは本方法で用いるに有用である。
【背景技術】
【０００２】
形質転換増殖因子−ベータ（ＴＧＦβ）は、細胞の増殖および分化、胚および骨の発育、細胞外マトリクスの形成、造血そして免疫および炎症反応の多機能モジュレーターである蛋白質のスーパーファミリーを表し、それには例えばＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２およびＴＧＦβ３が含まれる（非特許文献１、２）。前記スーパーファミリーの他の員には、アクチビン、インヒビン、骨形態形成蛋白質およびミュラー管抑制物質が含まれる。ＴＧＦβファミリーの員は細胞内シグナル伝達経路を開始させることで最終的に細胞周期を調節する遺伝子の発現をもたらすか、増殖反応を制御するか、或は細胞の外側から内側へのシグナル伝達、細胞の接着、移行および細胞間通信を媒介する細胞外マトリクス蛋白質に関係している。従って、ＴＧＦβ細胞内シグナル伝達経路の阻害剤は線維増殖性疾患（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）の有用な治療薬である。具体的には、線維増殖性疾患には、ＴＧＦβの活性が無秩序でありかつ線維化が過剰であることに関連した腎疾患が含まれ、それには糸球体腎炎（ＧＮ）、例えばメサンギウム増殖性ＧＮ、免疫ＧＮおよび半月体形成性ＧＮなどが含まれる。他の腎病には、糖尿病性腎症、腎間質性線維症、シクロスポリンを服用している移植患者における腎線維症、およびＨＩＶ関連腎症が含まれる。膠原血管病には、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、強皮症、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、限局性強皮症、またはレイノー症候群の発現に関連した病気が含まれる。ＴＧＦβ活性が過度の結果としてもたらされる肺線維症には、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、突発性肺線維症および間質性肺線維症（しばしば自己免疫病、例えば全身性エリテマトーデスおよび強皮症など、化学品接触またはアレルギーなどに関連）が含まれる。線維増殖特徴に関連した別の自己免疫病は関節リウマチである。線維増殖性疾患は目の外科手術にも関連し得る。そのような手術には、増殖性硝子体網膜症に伴う網膜復位術、眼内レンズ移植に伴う水晶体摘出および緑内障後の排液手術が含まれる。
【０００３】
加うるに、ＴＧＦβファミリーの員は、いろいろな癌の進行にも関係している（非特許文献３）。例えば、ＴＧＦβ１が腫瘍の形成を抑制することが確認されたが、これは、恐らくは、非形質転換細胞の増殖を抑制することによるものであろう。しかしながら、腫瘍が一度形成されると、ＴＧＦβ１は腫瘍の増殖を助長する（非特許文献４）。従って、ＴＧＦβ経路の阻害剤は、また、いろいろな形態の癌、例えば肺癌、皮膚癌および結腸直腸癌などの治療で用いるにも有用である。特に、それらは乳癌、膵臓癌および脳腫瘍（グリオーマを包含）の治療で用いるに有用である。本明細書に示す本発明の化合物は、ピリミジンと縮合している追加的環を有するピリミジン誘導体である。いろいろな炎症病に関連したキナーゼ活性の阻害剤であるピリミジンおよびトリアジン化合物が特許文献１に記述されているが、それは、本明細書に記述する線維増殖性疾患の治療とは対照的である。上述した特許文献１に開示されている化合物に関して記述されている使用は、特定の自己免疫病の炎症面の治療のみである。その上、その記述された化合物と本明細書に記述する化合物は、とりわけ、ピリミジン核に置換基が必要であることで異なり、特許文献１に開示されている化合物はピリミジン環と直接結合しているフェニルを含有しない。
【０００４】
関連化合物が特許文献２および３に開示されており、それらの中のいくつかはピリミジンのＣ−４位に４−ピリジルアミン基を有する。しかしながら、これらの特許文献に開示
されているのは、４−ピリジルアミン基のピリジン環に存在する特定の電子供与置換基（アルキル、アミンおよびアルコキシ基を包含）に関する言及であり、好適な置換位置は開示されていない。本発明で提供する化合物には、具体的に、ピリジン環の３位に結合している必須カルボキサミド基を含有する４−ピリジルアミンが含まれる。また、キナゾリン環を含有する化合物も特許文献４に開示されており、それは縮合二環式ピリミジン誘導体であり得、それには、キナゾリン環とアリール基がキナゾリンのＣ−４位の所で結合している化合物が含まれる。そのような化合物はＴＧＦβ部位に作用すると報告されており、かつそのような化合物は、キナゾリンのＣ−４位に結合しているアリール基として４−ピリジルアミン基を含有し得る。しかしながら、特許文献４に開示されているのは、置換されていないピリジルと結合しているキナゾリン化合物のみであり、４−ピリジルがアミド置換基を含有する化合物、例えば本発明の化合物のように４−ピリジル基の３位にアミド置換基を有する化合物は全く開示されていない。
【特許文献１】ＰＣＴ公開ＷＯ ０１／４７９２１
【特許文献２】公開された米国特許出願公開番号ＵＳ ２００４−０１３２１５９−Ａ１
【特許文献３】公開された米国特許出願公開番号ＵＳ ２００５／０００４１４３−Ａ１
【特許文献４】米国特許第６，４７６，０３１号
【非特許文献１】ＲｏｂｅｒｔｓおよびＳｐｏｒｎ、Ｈｎａｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９０）９５：４１９−５８
【非特許文献２】Ｍａｓｓａｇｕｅ他、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９０）６：５９７−６４６
【非特許文献３】Ｍ．Ｐ．ｄｅ Ｃａｅｓｔｅｃｋｅｒ、Ｅ．ＰｉｅｋおよびＡ．Ｂ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｊ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、９２（１７）、１３８８−１４０２（２０００）
【非特許文献４】Ｎ．ＤｕｍｏｎｔおよびＣ．Ｌ．Ａｒｔｅａｇａ、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２巻、１２５−１３２（２０００）
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、ＴＧＦβ活性が過度であることで特徴づけられる病気を治療する時に用いるに有用な方法、組成物および新規な化合物に向けたものである。そのような病気は、最も重要には、線維増殖性疾患、例えばＣ型肝炎感染および特定の癌に関連した病気などである。しかしながら、本化合物および方法が有用である病気には、ＴＧＦβ活性の度合が望ましくなく高いことで特徴づけられる如何なる医学的状態も含まれる。本発明の化合物はＴＧＦβを阻害することを見いだし、従って、そのようなファミリーの因子の活性が介在する疾患の治療で用いるのに有用である。本発明の化合物は、この化合物が４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−プテリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド：
【０００６】
【化１】
【０００７】
ではないことを条件として、式（Ｉ）：
【０００８】
【化２】
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＯＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アミノ、アシル、ヘテロアシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｂは、Ｈ、または置換されているか或は置換されていなくてもよいＣ１−Ｃ８アシル基を表し、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＪまたはＮであるが、但しＮを表すのはＷ、Ｘ、ＹおよびＺの中の２個以下であることを条件とし、
Ａｒは、場合により置換されていてもよいフェニル環を表し、
各Ｊは、独立して、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アシル、ヘテロアシルもしくはヘテロアリール、またはＮＲ１Ｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２またはＳＯ２Ｒ（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシルもしくはヘテロアリール基である）を表し、
いずれかのＮＲ１Ｒ２のＲ１とＲ２は環化して飽和、不飽和もしくは芳香であってもよくかつＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環員として１−３個含有しかつ場合により置換されていてもよい３−８員環を形成していてもよく、そして
ｎは、０−３である］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラッグである。
【００１０】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラッグ形態を有効成分として含有させた製薬学的組成物、および式（Ｉ）で表される化合物またはこの化合物を含有させた組成物を用いてＴＧＦβ活性の度合が過度であることで特徴づけられる病気、特に線維増殖性病を治療する方法にも向けたものである。
【００１１】
本発明の実施の態様
前記式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＧＦβ活性の度合が過度であることで特徴づけられる病気の治療で用いるに有用である。本明細書で用いる如き「ＴＧＦβ」は、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２およびＴＧＦβ３ばかりでなくインヒビン、骨形態形成蛋白質などの如き本技術分野で公知または公知になった他のファミリー員を包含するスーパーファミリーを指す。そのようなファミリー員の中の１員以上は、考案した本発明の化合物を用いて改善または防止すべき病気において、必要以上の活性を示す可能性がある。
【００１２】
「ＴＧＦβ活性の度合が過度であることで特徴づけられる」病気には、ＴＧＦβが多い量で存在するようにＴＧＦβの合成が刺激された状態、およびＴＧＦβ潜在蛋白質が望ましくなく活性化したか或は活性のあるＴＧＦβ蛋白質に変化した状態、およびＴＧＦβ受容体が上方調節された状態、およびＴＧＦβ蛋白質が病気の場所で細胞または細胞外マトリクスに対して示す結合が強化された状態が含まれる。従って、各場合とも、「ＴＧＦβ活性の度合が過度である」は、原因に関係なくかつ存在するＴＧＦβの実際の量または活性が「正常な」範囲内であるか否かに拘わらず、ＴＧＦβの活性が望ましくなく高い状態のいずれかを指す。
【００１３】
その上、本発明の化合物はＣ型肝炎ウイルスに対する抗ウイルス活性も示す。
【００１４】
本発明の化合物
本発明で用いるに有用な化合物は、ピリミジン環の２位および４位に相当する位置に必須置換基を含有する縮合二環式ピリミジン誘導体である。この二環式ピリミジンは、更に、前記ピリミジン環の５位と６位の所でピリミジンと縮合している別の芳香環も有する。それらは、更に、前記ピリミジン環の４位に４−ピリジルアミン基も含有しかつ前記ピリミジン環の２位にフェニル基も含有する。場合により、４−ピリジル基はピリジン−Ｎ−オキサイドであってもよい。本化合物は、更に、ピリジル環の３位にカルボニル炭素を通して結合しているアミド基も含有する。また、前記ピリミジン、ピリジンおよびフェニル環および前記ピリミジンと縮合している芳香環に他の置換基を含めることも可能である。
【００１５】
本明細書で用いる如き用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」には、一価の直鎖、分枝鎖および環式ヒドロカルビル基およびこれらの組み合わせが含まれ、それらが置換されていない時に含有するのはＣとＨのみである。その例には、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニルなどが含まれる。本明細書では、そのような基の各々が有する総炭素原子数を時には例えば基が含有する炭素原子数が１０以下であり得る時には１−１０ＣまたはＣ１−Ｃ１０などとして記述する。ヘテロアルキル基の場合などのようにヘテロ原子（典型的にはＮ、ＯおよびＳ）が炭素原子の代わりに存在する場合、そのような基を記述する数は、例えば、その基に存在する炭素原子の数に炭素原子の代わりとして含まれているそのようなヘテロ原子の数を加えた合計を表す。
【００１６】
本発明のアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は典型的に１−１０個のＣ（アルキル）または２−１０個のＣ（アルケニルまたはアルキニル）を含有する。好適には、それらはＣを１−８個（アルキル）またはＣを２−８個（アルケニルまたはアルキニル）
含有する。時には、それらはＣを１−４個（アルキル）またはＣを２−４個（アルケニルまたはアルキニル）含有する。１個の基が含有する多重結合の種類が２種類以上であることもあり得るか、或は多重結合を２個以上含有する可能性もあり、そのような基が炭素−炭素二重結合を少なくとも１個含有する場合、それは用語「アルケニル」の定義の範囲内に含まれ、それらが炭素−炭素三重結合を少なくとも１個含有する場合、それらは用語「アルキニル」の範囲内に含まれる。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はしばしば置換されているが、その度合は、そのような置換が化学的に意味のある度合までである。典型的な置換基には、これらに限定するものでないが、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲおよびＮＯ２［ここで、各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールであり、そして各Ｒは場合によりハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’およびＮＯ２（ここで、各Ｒ’は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールである）で置換されていてもよい］が含まれる。
【００１７】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」も相当するヒドロカルビル（アルキル、アルケニルおよびアルキニル）基と同様に定義するが、用語「ヘテロ」は、Ｏ、ＳまたはＮヘテロ原子またはこれらの組み合わせをバックボーン残基中に１−３個含有する基を指し、従って、相当するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基が有する少なくとも１個の炭素原子がその示したヘテロ原子の中の１個に置き換わっていることでヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニル基が生じる。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基のヘテロ形態の典型的かつ好適な大きさは、相当するヒドロカルビル基の大きさと同じであり、そしてそのようなヘテロ形態に存在させてもよい置換基もこの上にヒドロカルビル基に関して記述した置換基と同じである。また、化学的安定性が理由で、特に明記しない限り、そのような基が含有する隣接して位置するヘテロ原子の数は２以下である（ニトロまたはスルホニル基の場合のようにオキソ基がＮまたはＳ上に存在する場合を除いて）とも理解する。
【００１８】
本明細書で用いる如き「アルキル」にはシクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基も含まれるが、本明細書では、典型的に、環の炭素原子を通して連結している非芳香炭素環式基を記述する目的で用語「シクロアルキル」を用いるかもしれず、かつアルキル連結基を通して分子と連結している非芳香炭素環式基を記述する目的で「シクロアルキルアルキル」を用いるかもしれない。同様に、ヘテロ原子を環員として少なくとも１個含有しかつ典型的には環原子（これはＣまたはＮであり得る）を通して分子と連結している非芳香環式基を記述する目的で「ヘテロシクリル」を用いるかもしれず、かつ連結基を通して別の分子と連結しているそのような基を記述する目的で「ヘテロシクリルアルキル」を用いるかもしれない。シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基の適切な大きさおよび置換基は、この上にアルキル基に関して記述したそれらと同じである。そのような用語を本明細書で用いる場合、その用語にまた二重結合を１個または２個含有する環も含めるが、但しその環が芳香環でないことを条件とする。
【００１９】
本明細書で用いる如き「アシル」は、カルボニルの炭素原子が有する２つの有効結合価位置の中の１つと結合しているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリ
ールアルキル基を含有する基を包含し、そしてヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも１個の炭素がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子に置き換わっている相当する基を指す。従って、ヘテロアシルには、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ばかりでなく−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールも含まれる。
【００２０】
アシルおよびヘテロアシル基は、カルボニルの炭素原子が有する開放結合価を通して結合する如何なる基とも分子とも結合する。それらは典型的にＣ１−Ｃ８アシル基（ホルミル、アセチル、ピバロイルおよびベンゾイルを包含）およびＣ２−Ｃ８ヘテロアシル基（メトキシアセチル、エトキシカルボニルおよび４−ピリジノイルを包含）である。ヒドロカルビル基、アリール基およびアシルまたはヘテロアシル基を含有する前記基のヘテロ形態は、アシルまたはヘテロアシル基の相当する成分の各々に一般に適切な置換基であるとして本明細書に記述する置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
「芳香」部分または「アリール」部分は、良く知られている芳香特性を有する単環式もしくは縮合二環式部分を指し、その例にはフェニルおよびナフチルが含まれる。同様に、「複素芳香」および「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を環員として１個以上含有するそのような単環式もしくは縮合二環式環系を指す。５員環ばかりでなく６員環もこれらがヘテロ原子を含有していても芳香性を示し得る。典型的な複素芳香系には、単環式Ｃ５−Ｃ６芳香基、例えばピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルなど、およびＣ８−Ｃ１０二環式基が生じるように前記単環式基の中の１つとフェニル環または複素芳香単環式基のいずれかが縮合することで生じた縮合二環式部分、例えばインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルなどが含まれる。電子が環系の全体に渡って分布している点で芳香特性を有する単環式もしくは縮合二環式環系のいずれも前記定義内に含まれる。また、少なくとも分子の残りと直接結合している環が芳香特性を有する二環式基もそれに含まれる。そのような環系が含有する環員原子数は典型的に５−１２である。好適には、単環式ヘテロアリールが含有する環員数は５−６であり、そして二環式ヘテロアリールが含有する環員数は８−１０である。
【００２２】
アリールおよびヘテロアリール部分はいろいろな置換基で置換されていてもよく、そのような置換基には、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲおよびＮＯ２（ここで、各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキルまたはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、そして各Ｒは場合によりこの上にアルキルに関して記述した如く置換されていてもよい）が含まれる。
【００２３】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は芳香および複素芳香環系を指し、これらは、連結基、例えばアルキレンなど（置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和、環式もしくは非環式連結基を包含）を通して結合点と結合している。そのような連結基は、典型的に、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはこれのヘテロ形態である。そのような連結基にはまたカルボニル基も含まれ、従って、それらは置換基をアシルまたはヘテロアシル部分として与え得る。アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基の中のアリールまたはヘテロアリール環は、この上でアリール基に関して記述した置換基と同じ置換基で置換されていてもよい。アリールアルキル基は、好適には、場合によりこの上にアリール基に関して定義した基で置換されていてもよいフェニル環を含有しかつ非置換ま
たは１または２個のＣ１−Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されているＣ１−Ｃ４アルキレンを含有するが、前記アルキルまたはヘテロアルキル基は場合により環化してシクロプロパン、ジオキソランまたはオキサシクロペンタンなどの如き環を形成していてもよい。同様に、ヘテロアリールアルキル基は、好適には、場合によりこの上にアリール基に典型的な置換基として記述した基で置換されていてもよいＣ５−Ｃ６単環式ヘテロアリール基を含有しかつ非置換または１または２個のＣ１−Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されているＣ１−Ｃ４アルキレンを含有するか、或は場合により置換されていてもよいフェニル環またはＣ５−Ｃ６単環式ヘテロアリールを含有しかつ非置換または１または２個のＣ１−Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンを含有するが、前記アルキルまたはヘテロアルキル基は場合により環化してシクロプロパン、ジオキソランまたはオキサシクロペンタンなどの如き環を形成していてもよい。
【００２４】
アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基が場合により置換されていてもよいと記述する場合、そのような置換基は前記基のアルキルまたはヘテロアルキル部分上にか或はアリールまたはヘテロアリール部分上に存在していてもよい。場合により前記アルキルまたはヘテロアルキル部分上に存在していてもよい置換基は、一般に、この上にアルキル基に関して記述した置換基と同じであり、場合により前記アリールまたはヘテロアリール部分上に存在していてもよい置換基は、一般に、この上にアリール基に関して記述した置換基と同じである。
【００２５】
本明細書で用いる如き「アリールアルキル」基は、これらが置換されていない場合にはヒドロカルビル基であり、それらを環とアルキレンもしくは同様な連結基中の炭素原子の総数で記述する。従って、ベンジル基はＣ７−アリールアルキル基であり、そしてフェニルエチルはＣ８−アリールアルキルである。この上に記述した如き「ヘテロアリールアルキル」は、連結基を通して結合しているアリール基を含有する部分を指すが、アリール部分の少なくとも１個の環原子または連結基の中の少なくとも１個の原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である点で「アリールアルキル」とは異なる。本明細書では、ヘテロアリールアルキル基を環と連結基を一緒にした総原子数に従って記述し、それらには、ヘテロアルキル連結基を通して連結しているアリール基、ヒドロカルビル連結基、例えばアルキレンなどを通して連結しているヘテロアリール基、およびヘテロアルキル連結基を通して連結しているヘテロアリール基が含まれる。従って、例えばＣ７−ヘテロアリールアルキルにはピリジルメチル、フェノキシおよびＮ−ピロリルメトキシが含まれるであろう。
【００２６】
本明細書で用いる如き「アルキレン」は二価のヒドロカルビル基を指し、これは二価であることから他の２個の基を一緒に連結させ得る。それは典型的に−（ＣＨ２）ｎ−［ここで、ｎは１−８であり、好適にはｎは１−４である］を指すが、指定する場合、アルキレンはまた他の基で置換されていてもよく、かつ他の長さであってもよく、そして開放結合価は鎖の相対する末端部に存在する必要はない。従って、−ＣＨ（Ｍｅ）−および−ＣＨ（Ｍｅ）２−もまたアルキレンと呼ぶことができる（環式基、例えばシクロプロパン−１，１−ジイルなどをアルキレンと呼ぶことができるのと同様に）。アルキレン基が置換されている場合、そのような置換基には、本明細書に記述した如きアルキル基に典型的に存在する置換基が含まれる。一般に、ある置換基の中に含まれているアルキル、アルケニル、アルキニル、アシルまたはアリールもしくはアリールアルキル基のいずれもまたそのような基の中の１つのヘテロ形態のいずれもこれら自身場合により追加的置換基で置換されていてもよい。そのような置換基の性質は、その置換基を特に記述しない場合、主要な置換基自身に関して示した置換基と同様である。従って、例えばＲ７の１つの態様がアルキルの場合、そのアルキルは場合によりＲ７に態様として挙げた残りの置換基で置換されていてもよい（これが化学的に意味がありかつそれによって本質的にアルキルに関して示
した大きさの制限が損なわれない場合）、例えばアルキルでか或はアルケニルで置換されているアルキルは、そのような態様に関して、単に炭素原子の上限を拡張するものであり、それに含まれない。しかしながら、アリール、アミノ、アルコキシ、＝Ｏなどで置換されているアルキルは本発明の範囲内に含まれ、そのような置換基の原子の数は、記述するアルキル、アルケニルなどの基を記述する目的で用いる数値として数えない。置換基の数を指定していない場合、そのようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アシルまたはアリール基は各々が有効結合価に従う数の置換基で置換されていてもよく、特に、そのような基はいずれも例えば有効結合価のいくつかまたは全部がフッ素原子などで置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書で用いる如き「ヘテロ形態」は、指定炭素環式基の中の少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子に置き換わっているアルキル、アリールまたはアシルなどの如き基の誘導体を指す。従って、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールおよびアリールアルキルのヘテロ形態はそれぞれヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルである。オキソ基がＮまたはＳと結合してニトロまたはスルホニル基を形成している場合を除いて、連続的に連結しているＮ、ＯまたはＳ原子の数は通常２以下であると理解する。
【００２８】
本明細書で用いる如き「場合により置換されていてもよい」は、記述する個々の基１種または２種以上が水素以外の置換基を持たないか或は基１種または２種以上が水素以外の置換基を１個以上持っていてもよいことを示す。特に明記しない限り、存在していてもよいそのような置換基の総数は、記述する非置換形態の基に存在するＨ原子の数に相当する。任意の置換基が二重結合を通して結合している場合［例えばカルボニルの酸素（＝Ｏ）の場合の如く］、そのような基は有効結合価を２取り上げることから、相当して、含めることができる置換基の総数が少なくなる。
【００２９】
本明細書で用いる如き「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。しばしば、フルオロおよびクロロが好適である。
【００３０】
本明細書で用いる如き「アミノ」はＮＨ２を指すが、アミノが「置換されている」か或は「場合により置換されていてもよい」と記述する場合、その用語にはＮＲ’Ｒ”（ここで、各Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈであるか、或はアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールまたはアリールアルキル基、または前記基の中の１つのヘテロ形態であり、そして前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールまたはアリールアルキル基または前記基の中の１つのヘテロ形態の各々は場合により本明細書に相当する基に適切であるとして記述した置換基で置換されていてもよい）が含まれる。この用語には、また、Ｒ’とＲ”が一緒に連結して３−８員環（これは飽和、不飽和または芳香であってもよく、かつＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子を環員として１−３個含有し、かつ場合によりアルキル基に適切であるとして記述した置換基で置換されていてもよいか、或はＮＲ’Ｒ”が芳香基の場合には、場合により、ヘテロアリール基に典型的であるとして記述した置換基で置換されていてもよい）を形成している形態も含まれる。
【００３１】
本発明の化合物はピリミジン環を含有しかつこのピリミジンのＣ５およびＣ６位に縮合している別の６員芳香環を含有する。前記ピリミジンのＣ２位は式（Ｉ）にＡｒとして示した場合により置換されていてもよいフェニル基で占められている。前記ピリミジンのＣ４位とピリジン環のＣ−４炭素が窒素連結基を通して連結している。前記ピリジンはピリジル環の３位の所がアミド基で置換されているが、これはまた酸化されてＮ−オキサイドになっていてもよい。これは場合により３個以下の置換基Ｊで置換されていてもよい。好
適な態様におけるピリジンは酸化されていない（ｍ＝０）。
【００３２】
置換基Ｊが式（Ｉ）中のピリジン環を占めている場所は特に明らかに示していないが、その位置の中のいずれかまたは全部に存在していてもよい。従って、式（Ｉ）中のｎは０−３であってもよい。好適な多くの態様におけるｎは０であり、いくつかの態様におけるｎは１または２である。
【００３３】
式（Ｉ）中のＪの典型的な態様には、一般にアリール基用の置換基として本明細書に記述した置換基が含まれる。Ｊの好適な態様には、ＣＦ３およびＣＮばかりでなくハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ、ＳＲおよびＮＲ２（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり、ここで、各アルキルまたはヘテロアルキルは場合によりこの上にアルキル基に関して記述した置換基で置換されていてもよく、かつ場合によりＮ上の２個のＲ基が環化してＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環員として１または２個含有する３−８員環を形成していてもよい）が含まれる。Ｊを存在させる場合、各々しばしばハロ、メチル、メトキシおよびＣＦ３が好適である。
【００３４】
Ａｒは、置換されていなくてもよいが、典型的にはハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲ２およびＣ１−Ｃ８アシル（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アシルまたはＣ２−Ｃ８ヘテロアシルである）から成る群から選択される少なくとも１個、好適には２個以上の置換基で置換されているフェニルを表す。特定態様におけるＡｒは１または２個の置換基で置換されている。Ａｒ上の置換基の位置はフェニル環上の有効位置のいずれであってもよいが、しばしば、１個の置換基がＡｒをピリミジン環と結合させている原子に隣接する環位を占めている。便利さの目的で、式（Ｉ）中のピリミジン環と結合しているフェニル環の位置を１位と呼び、そしてフェニル環上の他の位置に前記位置を基準に番号を付ける。好適な態様は、しばしば、Ａｒを少なくとも１個のハロ置換基（これの位置はフェニルの２位であってもよい）で置換されているフェニル環として有する。好適な態様は、２個の基（これは両方ともハロであってもよい）で置換されているフェニル環を包含する。２，５−ジハロフェニルが時には特に好適であり、特に、各ハロがＦまたはＣｌである場合に好適であり、特に２−フルオロ−５−クロロフェニルが好適である。
【００３５】
式（Ｉ）中のピリジン環上のカルボキサミドは置換基Ｒ１およびＲ２をピリジル環の特に３位に結合させている。Ｒ１およびＲ２の選択は、本ＴＧＦβ阻害剤化合物が示す固有の活性に影響を与える点で重要であり、かつまた、生物学的利用能に関連した特性にも大きな影響を与え得る。いくつかの態様におけるＲ１はＨ、ＯＨまたはＮＨ２であり、他の態様におけるＲ１は場合により置換されていてもよいアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、アシル、ヘテロアシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル基である。典型的には、Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキルまたはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、Ｈを除く前記基は各々が場合によりそのような基に適切な置換基であるとして本明細書に記述した置換基で置換されていてもよい。Ｒ１を含有して成る基に好適な置換基には、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、ＣＮ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルアミン、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、そして有効結合価が許容する場合、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−ＣＮおよび＝Ｎ−Ｒが含まれる。前記置換基における各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アシルまたはＣ２−Ｃ８ヘテロアシルである。Ｒ１の好適な態様には、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ２−Ｃ８ヘテロアルキルが含まれ、ここで、各アルキルまたはヘテロアルキルは場合により直ぐ上に記述した如く置換されていてもよい。典型的に、ＨであるのはＲ１およびＲ２の中の１つ以下であり、従って、多くの態様におけるアミドは第二もしくは第三アミドである。
【００３６】
式（Ｉ）で表される化合物に関して、Ｒ２は、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基であり、いくつかの態様におけるＲ２はＨまたはＣ１−Ｃ８アルキル基であり、他の態様におけるそれはＣ１−Ｃ８アシルもしくはＣ２−Ｃ８ヘテロアシル基またはＣ７−Ｃ１２アリールアルキルもしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であり、Ｒ２がＨ以外である前記態様の各々において、Ｒ２で表される基は場合によりこの上にＲ１に関して記述した置換基で置換されていてもよい。より好適な態様は、Ｒ２がＨまたは場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルを表す態様であり、そしてＲ２＝Ｈがしばしば好適である。Ｒ２がＨ以外の場合のＲ２に好適な置換基には、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲおよびＣＯＮＲ２（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである）が含まれる。
【００３７】
いくつかの態様では、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２のＲ１とＲ２が環化して飽和、不飽和もしくは芳香であってもよくかつＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環員として１−３個含有していてもよくかつ置換されていてもよい３−８員環を形成していてもよい。いくつかの好適な態様では、Ｒ１とＲ２が環化してＲ１とＲ２が結合しているＮに加えてヘテロ原子を０または１個含有する飽和もしくは不飽和の３から６員環を形成している。他の好適な態様では、Ｒ１とＲ２が環化してＲ１とＲ２が結合しているＮに加えてＯまたはＮのいずれかであるヘテロ原子を１個含有する飽和６員環を形成している。
【００３８】
各場合とも、ＮＲ１Ｒ２のＲ１とＲ２が連結することで形成される環のいずれも、場合により、そのようにして生じる環が非芳香の場合にはアルキル基に適切な置換基であるとして本明細書に記述した置換基でか或はＲ１とＲ２が連結することで生じる環が芳香環の場合にはこの上にアリール基に関して記述した置換基で置換されていてもよい。Ｒ１とＲ２が環化することで形成される環に好適な置換基には、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、＝Ｏ、フェニルおよびフェニル−（ＣＨ２）１−４−（ここで、各Ｒは独立してＨまたは場合によりこの上にアルキル基に適切な置換基であるとして記述した基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、そして各フェニルは場合によりこの上にアリール基に適切であるとして記述した置換基で置換されていてもよい）が含まれる。
【００３９】
特定の態様において、Ｒ１またはＲ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｐ＝ＯまたはＣ＝Ｎを含んで成る少なくとも１種の部分構造を含有し、そしていくつか態様において、Ｒ１およびＲ２の中の少なくとも一方は−ＯＨもしくは−ＮＨまたは第三級アミン（水素結合受容体として働き得るように、アシル化されていない）を含んで成る。アミド部分が代謝を受ける可能性が低下するように選択した特定の態様におけるＲ２はＨであり、そして式（Ｉ）中に−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２として示すアミド基は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ（ここで、ＲはＨまたは置換されていてもよいヒドロカルビル基である）では表されない。Ｒ１および／またはＲ２に存在させてもよい部分構造の例には、エーテル、アミン、アルコール、エステル、アミド、カルバメート、ケトン、スルホン、スルホンアミド、燐酸エステル、ポリヒドロキシル化アルキルまたはシクロアルキル基が含まれ、それには単糖誘導体、アミジン、オキシム、グアニジン、シアノグアニジンなどが含まれる。特定の態様では、式（Ｉ）で表される化合物にそのような極性基を少なくとも１個、好適には２個含有させる。
【００４０】
式（Ｉ）中のＢはＨまたは場合によりアシル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであってもよい。特定態様におけるＢはＨである。Ｂがアシル基の場合の本化合物は、代謝または化学的加水分解でアシル基が開裂を起こした時点でＢがＨである化合物を放出するプロドラッグとして働き得る。
【００４１】
式（Ｉ）中のＷ、Ｘ、ＹおよびＺは各々独立してＣＨ、ＣＪまたはＮであるが、但しＮを表すのはＷ、Ｘ、ＹおよびＺの中の２つ以下であることを条件とする。従って、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがＷとＺが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって６員の芳香環を形成している。好適ないくつかの態様では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの中の少なくとも１つがＮであり、そしてこのような態様の中のいくつかでは、Ｗ、Ｚの中の少なくとも一方がＮである。特定の態様では、ＺがＮである一方でＷ、ＸおよびＹの各々が独立してＣＨまたはＣＪを表し、そして他の態様では、ＷおよびＺの各々がＮでありそしてＸおよびＹの各々がＣＨまたはＣＪを表す。いくつか態様では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々が独立してＣＨまたはＣ−Ｊを表し、従って、ピリミジン環と一緒になってキナゾリン核を形成する炭素環式環を形成している。Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環の態様は各々が場合により本明細書に記述する如く置換されていてもよい。
【００４２】
好適な態様には、Ｗ、ＸおよびＺを含有する縮合環がフェニルまたはピリジル（これらは各々が場合によりこの上で定義した如く置換されていてもよい）である態様が含まれる。この環により好適な環は時にはピリジルであり、特にＺまたはＷのいずれかがピリジル環の窒素を表すのが好適である。
【００４３】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する縮合環の別の好適な態様は、ＷおよびＺの両方がＮでありそしてＸおよびＹの各々がＣＨまたはＣＪを表すピラジンである。好適ないくつかの態様において、挙げた好適な芳香縮合環はハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＲまたはＮＲ２（ここで、各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８ヘテロアルキルであり、そしてＲを含んで成るアルキルもしくはヘテロアルキルは各々が場合によりこの上にアルキル基に関して定義した置換基で置換されていてもよい）の如き少なくとも１個の基で置換されている。従って、そのような態様では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの中の少なくとも１つがＣ−Ｊを表す一方でその他がＮまたはＣＨを表す。そのような態様では、時には、ＪがＮＨを含んで成るのが好適であり、そして特定の態様では、Ｊが含有するＮＨが基Ｃ−Ｊの炭素原子と直接結合している。
【００４４】
式（Ｉ）で表される化合物のいくつかの態様において、ＹはＣ−Ｊ（ここで、Ｊはアミン、アミドまたはカルバメート基を含んで成る）を表す。特に、ＺがＮを表す場合、ＹはしばしばＣ−Ｊ、即ち置換されている炭素である。そのような態様におけるＪは本明細書に芳香環に適した置換基であるとして示した基のいずれであってもよいが、多くの態様では、特にＺがＮを表す場合、ＹはＣ−Ｊ（ここで、Ｊはアミンまたは置換アミン基である）を表す。典型的な例にはＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミン（ここで、アルキル基は例えば１または２個のＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基で置換されていてもよい）が含まれる。各場合とも、ジアルキルアミンを存在させてもよい場合、それは環式基、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリンなどを表してもよく、これらは置換されていてもよい。他の態様において、ＹがＣ−Ｊを表す場合、Ｊはアリールアルキルアミン基、例えばベンジルアミノ置換基などであってもよく、そしてベンジル基は、置換基がフェニル部分上に存在する場合にはアリール環に典型的であるとして本明細書に記述した基でか或は置換基がアリールアルキル基のアルキレン部分上に存在する場合にはアルキル基に適切な基のいずれかで置換されていてもよい。そのような態様におけるベンジルのフェニル環に好適な置換基には、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシが含まれる。
【００４５】
この上で述べたように、特に明記しない限り、ある置換基内に含まれているアリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロアシル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基はいずれも自身がそのようなアリール、アルキル、アシルまたはアリールアルキル基に典型的であるとして上述した置換基で置換されていてもよい。そのような置換基が当該基を占める位置は、有効位置の全部、好適には１−２つの位置、より好適には１つのみの位置であってもよい。１個の原子上に２個の置換基が存在する場合（例えば、これらに限定するものでないが、アミンまたはアミドのＮＲ２の場合など）、化学的に妥当ならば、その２個の置換基が一緒に連結して環を形成していてもよい。そのような環は飽和または不飽和であってもよく、そして前記置換基が連結して環を形成している場合に置換が許されるならば、更に置換されていてもよい。特に、Ｒ１とＲ２または１個のＮ上のいずれかの２個のＲ基が環化して飽和もしくは不飽和であってもよくかつＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含有していてもよくかつ場合により環を形成するように連結しているＲ基の置換基に関して記述した如く置換されていてもよい３−８員環を形成していてもよいことを意図する。アリールもしくは環式部分のいずれか［式（Ｉ）で示したそれらを包含］、特にフェニル部分が場合により少なくとも２個の置換基を含有していてもよい場合、そのような置換基が環上の隣接位を占めるか或はそれらが単一原子上に存在する時、それらはまた一緒に連結して５−７員の炭素環式環またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含有する複素環式環を形成していてもよい。そのような環の例には、フェニル環と縮合しているジオキソラン、ピリジン環と縮合しているオキサゾール、１，２−ジオールもしくは１，３−ジオールのアセトニド、および環式ケタールが含まれる。
【００４６】
本発明の１つの態様は、式（ＩＩ）：
【００４７】
【化３】
【００４８】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＯＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アミノ、アシル、ヘテロアシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｂは、Ｈ、または置換されているか或は置換されていなくてもよいＣ１−Ｃ８アシル基を表し、
Ｙは、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｊであり、
Ａｒは、場合により置換されていてもよいフェニル環を表し、
各Ｊは、独立して、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アシル、ヘテロアシルもしくはヘテロアリール、またはＮＲ１Ｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２またはＳＯ２Ｒ（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシルもしくはヘテロアリール基である）を表し、
いずれかのＮＲ１Ｒ２のＲ１とＲ２は環化して飽和、不飽和もしくは芳香であってもよくかつＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環員として１−３個含有しかつ場合により置換されていてもよい３−８員環を形成していてもよく、そして
ｎは、０−３である］
で表されるピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラッグに関する。
【００４９】
本発明のさらなる態様は、式（ＩＩＩ）：
【００５０】
【化４】
【００５１】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＯＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アミノ、アシル、ヘテロアシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｂは、Ｈ、または置換されているか或は置換されていなくてもよいＣ１−Ｃ８アシル基を表し、
Ｙは、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｊであり、
Ｒ３は、Ｈまたはハロを表し、
Ｒ４は、ハロを表し、
各Ｊは、独立して、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アシル、ヘテロアシルもしくはヘテロアリール、またはＮＲ１Ｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２またはＳＯ２Ｒ（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシルもしくはヘテロアリール基である）を表す］
で表されるピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラッグに関する。
【００５２】
本発明の化合物は製薬学的に受け入れられる酸付加塩の形態で提供可能であり、そのよ
うな形態には、無機酸、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸または燐酸などの塩、または有機酸、例えば酢酸、酒石酸、こはく酸、安息香酸、サリチル酸、クエン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸およびグルクロン酸などの塩が含まれる。本発明の化合物にカルボキシル部分が存在する場合、そのような化合物をまた製薬学的に受け入れられるカチオンとの塩、例えばナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩などとして提供することも可能である。また、本発明の化合物を「プロドラッグ」の形態で提供することも可能であり、そのようなプロドラッグは、被験体に投与された時に本発明の化合物を放出するように考案した形態である。プロドラッグのデザインは本技術分野で良く知られており、本発明の化合物に含まれる置換基に依存する。例えば、スルフフィドリル含有置換基を担体と結合させることも可能であり、それによって、本化合物が内因性酵素でか或は例えば当該被験体の中の特別な受容体または場所を標的とする酵素によって取り出されるまでは生物学的に不活性であるようにすることができるであろう。同様に、エステルおよびアミド結合を用いて本発明の範囲内の活性分子が有するヒドロキシル、アミノまたはカルボキシル基を覆い隠すことも可能であり、そしてそのような基が生体内の酵素で開裂を起こすことで活性分子が放出されるようにすることができる。式（Ｉ）の具体的な内容において、Ｂはアシル基を表してもよいが、それが生体内で加水分解を適切な速度で起こし得るように選択し、従って、Ｂはアセチルまたはホルミルであってもよいか、或は式（Ｉ）中のＢ−Ｎはアミノ酸またはジペプチドのカルボキシレートから生じさせたアミドであってもよく、それらは各々が加水分解によって式（Ｉ）中の２個のヘテロアリール環に隣接して位置する窒素から容易に脱離するであろう。従って、Ｂがアシル基であるそのようなアミドは、ＢがＨである式（Ｉ）で表される化合物を送達するためのプロドラッグとして用いるに適する。
【００５３】
本発明の化合物が有する置換基のいずれかがキラル中心を含有するか或は回転異性体（アトロプ異性体）である場合（いくつかは実際にそうである）、本発明はそれらの立体異性体形態の各々を単離立体異性体として包含しかつそのような立体異性体形態の混合物の１成分として包含する。存在するキラル中心が１個の場合、そのような立体異性体混合物はラセミ混合物であり得るか、或は１対の鏡像異性体の中の一方の鏡像異性体が豊富に存在し得る。立体異性中心が２個以上存在する場合、本発明は、１つの立体異性体形態の中に中心の各々が豊富に存在するか、いずれかが存在するか、或はいずれも存在しない混合物が含まれる。
【００５４】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物の製造では、いろいろな合成経路を用いることができる。それらの合成を一般的には通常の出発材料を用いて本技術分野で公知の反応を利用して実施する。本発明の化合物の多くの合成に適した具体的経路および反応が米国特許第６，４７６，０３１号および公開されたＰＣＴ出願ＷＯ ２００４／０２４１５９および公開された米国出願ＵＳ ２００５／０００４１４３ Ａ１および公開されたＰＣＴ出願ＵＳ２００４／０３２４３０（これらは各々そのような方法の開示に関して具体的に引用することによって組み入れられる）に記述されている。典型的には、式（Ｉ）中のＷ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環に相当するアリール環から縮合環系を構築するが、そのアリール環にアシル化用基をアミンまたはアミンを導入する目的で使用可能な脱離基に隣接した位置に持たせることになるであろう。その芳香環のアシル化用基を用いてフェニルアミジンにアシル化を受けさせるが、それのフェニル基は式（Ｉ）中のＡｒに相当する。次に、４−ヒドロキシピリミジンを用いた環化を公知条件下で起こさせることで縮合環系を生じさせる。そのような縮合の一例を以下のスキーム５に示す。次に、そのヒドロキシル基をハロ（例えばＣｌまたはＩ）に変化させ、それをスキーム１に示すように４−アミノピリジン誘導体に置き換える。
【００５５】
【化５】
【００５６】
スキーム１に、４−ヒドロキシピリミジンを４−ハロピリミジンに変化させることができそしてその後にそれを４−アミノピリジンと連成させる方法を示す。その連成をパラジウム触媒を用いて実施し、そしてある場合には４−クロロピリミジン誘導体を用いて実施してもよいが、ある場合には４−ヨード誘導体を用いて実施した。
【００５７】
ピリジンを前記ピリミジンに付加させる時には、必要な３−カルボキサミド基を４−アミノピリジンに存在させておいてもよいか、或はスキーム１に示すように、ピリジル基の３位にエステルを含有させておくことも可能である。そのような場合には、ピリジン基を取り付けた後に前記エステルに塩基を用いた加水分解を受けさせることでカルボン酸を生じさせる。そのカルボン酸と幅広く多様なアミン基の連成は、スキーム２に示すように、アミド結合を生じさせるに適することが本技術分野で良く知られている方法を用いることで実施が容易である。入手可能なアミンは幅広く多様でありかつそのようなアミド形成反応は一般的であることから、そのような方法を用いることで本発明の極めて多様な化合物を得ることができる。
【００５８】
【化６】
【００５９】
別法として、ピリミジン環と連成させる前のピリジン環上にアミドを形成させておくことも可能である。そのような３−カルボキサミド−４−アミノピリジンの調製をスキーム３ａおよび３ｂに示す。
【００６０】
【化７】
【００６１】
スキーム３ａに、ピリジル核を生じさせそしてそれにさらなる置換を受けさせる経路を示す。この上に示したスキームではＲ置換基を水素またはメチルとして例示したが、それにはまたＲ１およびＲ２の定義の下で挙げた如き他の置換基も含まれ得る。
【００６２】
【化８】
【００６３】
アザイサトイックアンヒドライド（ａｚａｉｓａｔｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を用いて３−カルボキサミド−４−アミノピリジンを生じさせる代替法をスキーム３ｂに示す。
【００６４】
この方策に必要な出発材料を製造する目的で使用可能な方法は数多く存在する。例えば、スキーム５には、芳香環と縮合しているピリミジンの調製を示すが、それをこの上に記述したようにして最終生成物に変化させることができる。その出発アミジンの調製はスキーム４に示すようにして実施可能である。
【００６５】
【化９】
【００６６】
スキーム５に、ＺがＮを表す式（Ｉ）で表される縮合環化合物を適切なピリジン誘導体とフェニルアミジンを用いて生じさせることを可能にする全体的手順を示す。更に、その種類の適切に置換されている化合物を合成した後にそれにさらなる修飾を受けさせることで式（Ｉ）で表される他の化合物を生じさせることを可能にする方法も示す。
【００６７】
【化１０】
【００６８】
スキーム１−５に示した方法の中間体を用い、適切な出発材料を選択することで、また、他の化合物を製造することも可能である。例えば、スキーム５で付加させる置換基の多様性をより大きくする目的で、本技術分野で良く知られているように、フッ化物を置き換える時にアミン以外の他の求核剤を用いることも可能である。その上、フッ化物置換基の置き換えで保護されているアミン、例えばビス−（ｐ−メトキシベンジル）アミンなどを用いることも可能であり、そしてその保護されているアミンに後で脱保護を受けさせた後、良く知られている反応、例えばアシル化またはアルキル化などを用いたさらなる修飾を実施することで、前記縮合環上に付加させるアミン置換基のＲ基を変えることができる。従って、Ｒ２ＮＨがビス−（ｐ−メトキシベンジル）アミンである場合、スキーム５に示したＲ２Ｎはビス（ｐ−メトキシベンジル）アミンを表し、そのｐ−メトキシベンジル基を良く知られている方法、例えば還元または強酸を用いた処理などで解離させてＮＨ２を残存させてもよく、それに本技術分野で良く知られている方法を用いた誘導体化を受けさせてもよい。
【００６９】
【化１１】
【００７０】
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンである式（Ｉ）で表される化合物、例えばこの上に示した式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物などの調製もまた以下のスキームに概略を示すようにして実施可能であり、その結果としてもたらされるピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを式（６ｇ）で表す。
【００７１】
２−アミノ−３−ピリジンカルボン酸メチル（６ａ）と塩化アロイルを適切な溶媒、例えばクロロホルムまたはピリジンなどの存在下で反応させることで２−アロイルアミノピリジン−３−カルボキシレート（６ｂ）を生じさせる。その後者のカルボキシレート（６ｂ）を例えばアンモニアと反応させることなどで、その出発カルボキシレートを２−アシルアミノピリジン−３−アミド（６ｄ）に変化させる。別法として、２−アミノ−３−ピリジンアミド（６ｃ）にアロイル化を受けさせることで２−アシルアミノピリジン−３−アミド（６ｄ）を直接得ることも可能である。
【００７２】
次に、塩基を添加して前記２−アシルアミノピリジン−３−アミド（６ｄ）を環化させることで式（６ｅ）で表されるピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体を生じさせる。次に、後者のアルコール基をハロゲン化剤、例えば塩化チオニルなどを補助で用いてクロロホルム、ジクロロエタンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の如き適切な溶媒中で好適には触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下でハロゲンに置き換えることができる。その後、そのようにして得た中間体（６ｆ）に式
【００７３】
【化１２】
【００７４】
で表されるアミノピリジンアミドを用いた求核置換反応による変換を好適には適切な塩基、例えば第三級アミン、例えばＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの存在下の有機溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦ中などで受けさせることで所望の最終生成物（６ｇ）を生じさせる。
【００７５】
別法として、２−アロイルアミノピリジン−３−アミド（６ｅ）とこの上のパラグラフに示した如きアミノピリジンアミドを適切な塩基、特に第三級アミン、例えばＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどを用いてヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）の存在下で反応させることで、（６ｅ）を１槽手順で式（ＩＩ）で表されるピリド［２，３−ｄ］ピリミジンに変化させることも可能である。
【００７６】
スキーム７．ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
また、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンである式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では以降式（７ｅ）で表す］の調製を相当するピリドピリミジノン（７ａ）にハロゲン化反応を例えば塩化チオニルなどを用いて溶媒、例えばＤＭＦなど中で受けさせることで実施することも可能である。次の段階で、（７ｂ）中のハロ基（特にクロロ）をこの上に記述したようにしてアミノピリジンアミドに置き換える。この反応におけるピリミジンアミンは４−アミノニコチン酸アルキルエステル、例えばメチルエステルなどであってもよく、それを置換反応で相当する酸（７ｄ）に変化させた後、それとアミンＨＮＲ１Ｒ２の縮合をアミド形成剤、例えばカルボジイミドまたはＰｙＢＯＰなどを用いて起こさせる。
【００７７】
【化１３】
【００７８】
ピリジンのＮ−オキサイドが必要な場合、本発明のピリジン化合物に酸化を一般に公知の酸化用反応体、例えばメタ−クロロ過安息香酸または過酢酸などを用いて受けさせることでそれをＮ−オキサイドにすることができる。
【００７９】
投与および使用
本発明の化合物は、ＴＧＦβ活性が過度であることで特徴づけられる状態、例えば線維増殖などに関連した病気の治療で用いるに有用である。従って、本発明の化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラッグ形態は、また、ＴＧＦβの活性が過度であることで特徴づけられる状態に関して哺乳動物（ヒトを包含）を予防的または治療的に処置するための薬剤の製造で用いるにも有用である。
【００８０】
ＴＧＦβを阻害する活性は、線維増殖性疾患の治療、コラーゲン血管疾患の治療、線維増殖状態に関連した眼病の治療、過度の瘢痕の排出、神経学的病気およびＴＧＦβ阻害剤が標的とする他の病気の治療、そして冠動脈血管形成術後の再狭窄、梗塞および進行性心疾患後に起こる心臓線維症に付随して現れる過度の瘢痕、および高血圧による血管障害、および創傷（手術による創傷および外傷性裂傷を包含）治癒中に起こるケロイドの形成または肥大性瘢痕の予防で用いるに有用である。
【００８１】
ＴＧＦβの産生で特徴づけられる神経学的病気には、外傷性および低酸素性障害後のＣＮＳ障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病が含まれる。ＴＧＦβ阻害剤が標的にし得る臨床的標的である他の病気には、骨髄線維症、放射線治療の結果としてもたらされる組織厚化、鼻茸、ポリープ手術、肝硬変および骨粗しょう症が含まれる。
【００８２】
ＴＧＦβの阻害が有益な病気には、心臓血管病、例えばうっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、またはアテローム性動脈硬化症、血管形成処置または外科的切開もしくは物理的外傷に関連した血管狭窄；線維症および／または硬化症に関連した腎疾患［あらゆる病因の糸球体腎炎、糖尿病性腎症および高血圧を包含するあらゆる原因の腎間質性線維症、薬剤、例えばシクロスポリンなどに接触した時の合併症、ＨＩＶ関連腎症、移植腎症、慢性尿管閉塞が含まれる］；過度の瘢痕または進行性硬化症に関連した肝疾患［あらゆる病因による肝硬変、胆道系の疾患および感染、例えば肝炎ウイルスまたは寄生虫などによる感染に起因する肝不全を包含］；空気が肺の中に効率良く出入りする気体交換もしくは能力の損失が結果としてもたらされる肺線維症に関連した症候群［成人呼吸窮迫症候群、突発性肺線維症または感染もしくは毒性作用剤、例えば煙、化学品、アレルゲンまたは自己免疫病などによる肺線維症を包含］；慢性または持続的性質を有するあらゆるコラーゲン血管障害［進行性全身性硬化症、多発性筋炎、強皮症、皮膚筋炎、筋膜炎またはレイノー症候群、または関節病、例えば関節リウマチなどを包含］；線維増殖状態に関連した眼病［いずれかの病因の増殖性硝子体網膜症または眼手術、例えば網膜復位術、水晶体摘出、またはいずれかの種類の排液手術に関連した線維症を包含］；外傷または手術による創傷の結果として生じる創傷治癒中に起こる皮膚内の過剰または肥大瘢痕形成；慢性炎症に関連した胃腸管疾患、例えばクローン病または潰瘍性大腸炎など、または外傷または手術による創傷の結果として生じる癒着、ポリープ症またはポリープ手術後の状態など；子宮内膜症、卵巣疾患、腹膜透析または手術による創傷に関連した腹膜の慢性瘢痕；ＴＧＦβの産生またはＴＧＦβに対する感受性が高いことで特徴づけられる神経学的病気［外傷後または低酸素障害後の状態、アルツハイマー病およびパーキンソン病を包含］；運動が邪魔されるか或は痛みを発生するほどの瘢痕を伴う関節病［物理的または手術による外傷後の状態、関節炎および関節リウマチを包含］；および癌が含まれる。
【００８３】
本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活性を示し、より具体的には、ＨＣＶの複製を阻害する。従って、本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスに関連した病気の治療で用いるに有用である。このように、本発明の化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラッグ形態は、また、そのような病気を発症する危険性があるか或はそのような病気に苦しんでいる患者を予防的または治療的に処置する方法で用いるにも有用である。さらなる面において、本発明は、本発明の化合物を薬剤として用いること、特にＨＣＶ感染に関連した病気を治療するための薬剤として用いることを提供する。その上、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスに関連した病気を発症する危険性があるか或はそれに苦しんでいる哺乳動物（ヒトを包含）を予防的または治療的に処置するための薬剤を製造する目的で使用することにも関する。
【００８４】
ＴＧＦβによる免疫および炎症系の調節（Ｗａｈｌ他、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ（１９８９）１０：２５８−６１）には、白血球動員の刺激、サイトカインの産生およびエフェクターリンパ球機能、およびＴ細胞サブセット増殖、Ｂ細胞増殖、抗体形成および単球性呼吸バーストを抑制することが含まれる。ＴＧＦβは、細胞外マトリクス蛋白質（フィブロネクチンおよびコラーゲンを包含）を過剰に産生させる刺激因子である。これはまたそのようなマトリクス蛋白質を劣化させる酵素の産生も阻害する。その正味の影響は、線維増殖性疾患の特質である線維組織蓄積である。
【００８５】
ＴＧＦβはホモ二量体として活性を示すが、成熟したホモ二量体とプロリージョン（ｐｒｏｒｅｇｉｏｎｓ）の不活性な潜在的複合体［潜在関連蛋白質（ｌａｔｅｎｃｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＬＡＰ）と呼ぶ］として細胞によって合成されかつ分泌される。そのような蛋白質は非共有相互作用を通して互いに結合する［ＬｙｏｎｓおよびＭｏｓｅｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９０）１８７：４６７］。ＬＡＰはしばしば個別の遺伝子産物とジスルフィド結合する［潜在的ＴＧＦβ結合蛋白質またはＬＴＢＰと呼ぶ］。そのような潜在的形態は成熟したサイトカインに安定性を与え、かつそれが細胞外マトリクスおよび細胞表面を標的にする手段を与える［Ｌａｗｒｅｎｃｅ、Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｎｅｔｗｏｒｋ（１９９６）７：３６３−７４］。そのような潜在的複合体の活性化が起こるのはそれが細胞から分泌された後であり、それはプロテアーゼ、例えばプラスミン［Ｍｕｎｇｅｒ他、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｌ．（１９９７）５１：１３７６−８２］がＬＡＰに作用し、トロンボスポンジン−１が結合し［Ｃｒａｗｆｏｒｄ他、Ｃｅｌｌ（１９９８）９３：１１５９−７０］そしてインテグリンｖ６と結合［Ｍｕｎｇｅｒ他、Ｃｅｌｌ（１９９９）３１９−２８］する結果であると考えている。
【００８６】
αｖβ以外にも、活性ＴＧＦβリガンドがこれの受容体と結合することによって始まるシグナル伝達をもたらす細胞表面蛋白質／受容体はいろいろ存在する。それらにはＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ型が含まれる。ＩＶ型が存在するのは下垂体のみである一方、他の型は随所に存在する。そのような３種類のアイソフォームがＩ型およびＩＩ型の受容体に対して示す結合親和性は、その２種類の受容体がＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３と結合する度合の方がＴＧＦβ２と結合する度合よりも堅固であるようにそれらの間で異なる［Ｍａｓｓａｇｕｅ、Ｃｅｌｌ（１９９２）６９：１０６７−７０］。
【００８７】
ＩＶ型の受容体またはエンドグリン（ｅｎｄｇｌｉｎ）は、ＩＩＩ型の受容体、即ちベ
ータグリカンとは対照的に、３種類のアイソフォーム全部と等しく良好に結合する同様なアイソフォーム結合プロファイルを示す［Ｗａｎｇ他、Ｃｅｌｌ（１９９１）６７：７９７−８０５；Ｌｏｐｅｚ−Ｃａｓｉｌｌａｓ、Ｃｅｌｌ（１９９１）６７：７８５−９５］。Ｖ型の受容体はＩＧＦＢＰ−３と結合し、そしてＩ型およびＩＩ型の受容体と同様な活性キナーゼドメインを有すると考えられている。Ｉ型およびＩＩ型の受容体のクローニングによって、細胞質セリン／トレオニンキナーゼドメインが存在することが立証された［Ｗｒａｎａ他、Ｃｅｌｌ（１９９２）７１：１００３−１４；Ｌｉｎ他、Ｃｅｌｌ（１９９２）６８：７７５−８５；同書７１：１０６９；Ｍａｓｓａｇｕｅ、Ｃｅｌｌ（１９９２）６９：１０６７−７０］。ＴＧＦβリガンドとＩＩ型受容体の細胞外ドメインが結合すると結果としてＴＧＦβシグナル伝達経路の開始がもたらされる［Ｍａｓｓａｇｕｅ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９８）６７：７５３−９１］。次に、その結合した受容体によってＩ型の受容体が多重結合膜複合体の中に移動し、その後、構成的活性化ＩＩ型受容体キナーゼがＩ型受容体キナーゼを燐酸化して活性させる。Ｉ型受容体キナーゼの機能は、受容体と結合した共転写因子であるｓｍａｄ−２／３を燐酸化することで、それを細胞質の中に放出させ、その中でそれがｓｍａｄ−４と結合する。そのｓｍａｄ複合体が核の中に移行し、ＤＮＡ結合補因子、例えばＦａｓｔ−１などと結合し、特定遺伝子のエンハンサー領域と結合することで、転写を活性化させる。そのような遺伝子の発現によって、増殖反応を制御する細胞周期調節因子または細胞の外側から内側へのシグナル伝達、細胞の接着、移行および細胞間通信を仲介する細胞外マトリクス蛋白質の合成がもたらされる。本発明で用いるに有用な化合物およびこれらの関連化合物を投与する様式および調合する様式は、当該病気の性質、当該病気のひどさ、治療すべき個々の被験体および医者の判断に依存し、調合は投与様式に依存するであろう。本発明の化合物は低分子であることから、これらを便利には１種以上の適切な製薬学的賦形剤と一緒に配合して錠剤、カプセル、シロップなどにすることを通して、経口投与で投与する。経口投与に適した製剤に、また、少量成分、例えば緩衝剤、風味剤などを含有させることも可能である。そのような製剤に入れる本有効成分の量は、典型的に、製剤総量の５％−９５％の範囲であろうが、当該担体に応じて幅広く変えることができる。適切な担体には、スクロース、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、落花生油、オリーブ油、水などが含まれる。
【００８８】
本発明で用いるに有用な化合物をまた座薬または他の経粘膜媒体を用いて投与することも可能である。前記製剤に典型的には本化合物が粘膜を通り易くする賦形剤、例えば製薬学的に受け入れられる界面活性剤などを含有させる。
【００８９】
本化合物をまた局所的病気、例えば乾癬などの場合にか或は皮膚に浸透させることを意図する製剤の場合には局所投与することも可能である。それらには、ローション、クリーム、軟膏などが含まれ、これらは公知方法で調合可能である。本化合物をまた注射で投与することも可能であり、そのような注射には、静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内注射が含まれる。そのような使用に典型的な製剤は、等張性媒体、例えばハンク液またはリンゲル液などに入っている液状製剤である。
【００９０】
代替製剤には、本技術分野で公知のように、鼻スプレー、リポソーム製剤、徐放性製剤などが含まれる。
【００９１】
適切な如何なる製剤も使用可能である。本技術分野で公知の製剤の概要がＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見られる。このマニュアルを参考にすることは本技術分野で常規のことである。本発明の化合物の投与量は患者から患者で異なるいろいろな要因に依存するであろう。しかしながら、一般的には、常規経口投薬物では総体重１ｋｇ当たり０．００１−１００ｍｇ、好適には０．０１−５０ｍｇ／ｋｇ、より好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋｇ用いることになると考えている。投薬物を典型的には少なくとも日に１回投与するが、投与計画は治療すべき病気および医者の判断に応じて変わるであろう。ある使用では、本化合物または組成物を日に数回投与してもよく、他の使用では、それを日に１回以外の少ない頻度で投与してもよい。本発明の化合物は個別の有効成分としてか或はそのような処方のいくつかの態様の混合物として投与可能であることを注目すべきである。本発明の化合物は単一の治療薬としてか或は他の治療薬との組み合わせで使用可能である。本化合物と有効に組み合わせることができる薬剤には、天然もしくは合成のコルチコステロイド、特にプレドニゾンおよびこれの誘導体、免疫系の細胞を標的にするモノクローナル抗体、免疫もしくは非免疫サイトカインを標的にする抗体もしくは可溶受容体もしくは受容体融合蛋白質、および細胞の分化、蛋白質の合成またはｍＲＮＡの転写または翻訳の低分子阻害剤、または免疫細胞の分化または活性化の阻害剤が含まれる。
【００９２】
この上に示したように、本発明の化合物をヒトに用いることができるが、それらはまた動物被験体を治療する時の獣医学的使用にも有効である。
【００９３】
本発明の化合物、特に前記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物は抗ウイルス特性を示し、特にＨＣＶに対して活性を示す。従って、本発明の化合物はＨＣＶに感染している個人の治療および感染する危険性のある個人の予防処置で用いるに有用である。本発明の化合物はまたフラビウイルスに感染している温血動物の治療でも使用可能である。本発明の化合物を用いて予防または治療することができる病気は、ＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスに関連した病気、例えば黄熱病、デング熱（１−４型）、出血熱、脳炎（セントルイス脳炎、日本脳炎、マリーバレー脳炎）、西ナイルウイルスおよびＫｕｎｊｉｎウイルスなどに関連した病気である。ＨＣＶに関連した病気には、進行性肝線維症、肝硬変をもたらす炎症および壊死、最終段階の肝疾患およびＨＣＣが含まれる。
【００９４】
従って、本発明は、別の面において、温血動物、特にヒトにおけるＨＣＶ感染を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物を有効量で投与することを含んで成る。または、本発明は、ＨＣＶ感染に関連した病気にかかっている温血動物、特にヒトを治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物を有効量で投与することを含んで成る。
【００９５】
従って、本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれも上述した病気に対抗する薬剤として使用可能である。前記薬剤としての使用または治療方法は、それをＨＣＶに感染した被験体にＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスに関連した病気を防除するに有効な量で全身投与することを含んで成る。従って、本発明の化合物はＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスに関連した病気の治療で用いるに有用な薬剤を製造する時に使用可能である。
【００９６】
本発明は、１つの態様において、本明細書で定義する如き本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかを哺乳動物におけるＨＣＶ感染または感染に関連した病気を治療または防除するための薬剤を製造する時に用いることに関する。本発明は、また、フラビウイルス感染またはフラビウイルスに関連した病気を治療する方法にも関し、この方法は、それを必要としている哺乳動物に本明細書で定義する如き本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物またはこれらのサブグループの化合物を有効量で投与することを含んで成る。
【００９７】
別の態様において、本発明は、フラビウイルス、特にＨＣＶに感染した哺乳動物の中のウイルス活性を抑制する目的で用いるに有用な薬剤を製造する目的で本明細書で定義する
如き本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかを用いることに関する。
【００９８】
別の態様において、本発明は、フラビウイルス、または特にＨＣＶに感染した哺乳動物の中のウイルス活性を抑制する目的で用いるに有用な薬剤を製造する目的で本明細書で定義する如き式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）またはこれらのサブグループのいずれかを用いることに関し、ここでは、前記フラビウイルスまたはＨＣＶの複製を抑制する。
【００９９】
本発明は、更に、本明細書に示す如き本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物と別の抗ＨＣＶ化合物の組み合わせにも関する。本発明は、また、この上に記述した如きＨＩＶ感染またはＨＣＶ感染に関連した病気に苦しんでいる温血動物、特にヒトを治療する方法も提供し、この方法は、本明細書に示す如き本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物と別の抗ＨＣＶ化合物の組み合わせを投与することを含んで成る。抗ＨＣＶ化合物には、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン−αおよび／またはリバビリンが含まれる。本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物と別の抗ＨＣＶ化合物の組み合わせは組み合わせ治療における薬剤として使用可能である。用語「組み合わせ治療」は、（ａ）本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物と（ｂ）別の抗ＨＣＶ化合物をＨＣＶ感染の治療、特にＨＣＶの１型の感染の治療で同時、個別または逐次的に用いる組み合わせ製剤として含有する製品に関する。従って、ＨＣＶ感染を防除または治療する時、本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物を例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよび／またはリバビリンばかりでなくＨＣＶエピトープを標的とする抗体が基になった治療薬、低分子干渉ＲＮＡ（ＳｉＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、例えばＮＳ３プロテアーゼの低分子拮抗薬、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼなどと組み合わせて共投与してもよい。
【０１００】
従って、本発明は、この上で定義した如き本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかをＨＣＶウイルスに感染した哺乳動物の中のＨＣＶ活性の抑制で用いるに有用な薬剤を製造する目的で用いることに関し、ここでは、前記薬剤を組み合わせ治療薬として用い、前記組み合わせ治療薬に好適には式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物と（ＰＥＧ化）ＩＦＮ−αおよび／またはリバビリンおよび可能ならば抗ＨＩＶ化合物を含有させる。
【０１０１】
本分野の技術者は、本発明の化合物にＬｏｈｍａｎｎ他（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０−１１３が基になっていてＫｒｉｅｇｅｒ他（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４（引用することによって本明細書に組み入れられる）が記述した如きさらなる修飾を受けさせておいた細胞ＨＣＶレプリコンシステム（これを実施例章で更に例示する）を用いた試験を受けさせてもよいことを理解するであろう。このモデルは、完全なＨＣＶ感染モデルではないが、現在利用可能な最も着実で効率の良い自律的ＨＣＶ ＲＮＡ複製モデルとして幅広く受け入れられている。そのような細胞モデルにおいて抗ＨＣＶ活性を示す化合物は哺乳動物におけるＨＣＶ感染治療を更に進展させる候補品であると見なされる。特にＨＣＶ機能を妨害する化合物とＨＣＶレプリコンモデルにおいて細胞毒性もしくは細胞増殖抑制効果を及ぼす結果としてＨＣＶ ＲＮＡまたは連鎖レポーター酵素の濃度低下をもたらす化合物の間の区別を行うことが重要であることは理解されるであろう。例えばミトコンドリア酵素の活性を基にした細胞毒性を蛍光性酸化還元色素、例えばレザズリンなどを用いて評価する検定は本技術分野で公知である。その上、連鎖レポーター遺伝子活性、例えば蛍ルシフェラーゼなどの非選択的阻害を評価する細胞計数スクリーンも存在する。適切な細胞型にルシフェラーゼレポーター遺伝子（これの発現は構成的活性化遺伝子プロモーターに依存する）を安定なト
ランスフェクションによって与え、そしてそのような細胞をカウンタースクリーンとして用いることで非選択的阻害剤をなくすことができる。
【０１０２】
以下の実施例は本発明の例示を意図するものであり、限定するものでない。それらは本発明の化合物の製造で用いるに適した方法および中間体の例を示すものである。そのような反応と本技術分野で良く知られている他の反応の他の組み合わせおよび修飾形を用いて本発明の他の数多くの化合物を生じさせることができる。
【実施例１】
【０１０３】
アミジンの合成
式（Ｉ）で表される特定の化合物の調製で用いるに適したアミジン中間体の合成はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いて実施可能である：
【０１０４】
【化１４】
【０１０５】
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（６３ｍＬ、０．３モル）を無水ジエチルエーテルに入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれにｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２Ｍ、１５０ｍＬ、０．３モル）を滴下した。白色の懸濁液が生じ、これに２−フルオロ−５−クロロベンゾニトリル（２１．０ｇ、０．１４モル）を５分かけて加えた。その結果として得たオレンジ色の混合物を室温に温めて２時間撹拌した。その混合物を０℃に冷却した後、３ＭのＨＣｌ（水溶液）（２４０ｍＬ）を添加することで反応を消滅させた。その混合物を０．５時間撹拌した後、水（６００ｍＬ）を加えた。その紫色の有機層を廃棄した後、その水層を飽和ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にしてｐＨを１４にした。その水層にＣＨＣｌ３（５ｘ１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた後、その有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発を実施することで所望生成物を黄色の固体として得た（１６．２ｇ、７３％の収率）。
【実施例２】
【０１０６】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸の合成
【０１０７】
【化１５】
【０１０８】
２，６−ジフルオロ−ニコチン酸
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）とジイソプロピルアミン（１４．０２ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却して、これにｎ−ＢｕＬｉ（２Ｍ、５０ｍＬ）を加えた。その混合物を０℃になるまで３０分かけて温めた後、−７８℃に冷却した。その−７８℃のＬＤＡ混合物に２，６−ジフルオロピリジン（１１．５ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させて加えた。その混合物を−７８℃で２時間撹拌し、氷浴を取り除いた後、その混合物を０℃で１０分間撹拌した。その混合物を−７８℃に冷却した後、その混合物の中にＣＯ２（気体）の流れを前記混合物が透明になるまで１５分間通した。その混合物を−７８℃で１時間撹拌した後
、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。その氷浴を取り除いた後、その混合物を室温になるまで温めた。ＴＨＦを減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えた後、ＨＣｌを用いて酸性にすることでｐＨを３．５にした。その混合物にＥｔＯＡＣ（３ｘ１５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機物を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで２，６−ジフルオロニコチン酸（９．４ｇ）を得た。材料をさらなる精製無しに用いた。
【０１０９】
【化１６】
【０１１０】
２，６−ジフルオロニコチノイルクロライド
２，６−ジフルオロニコチン酸（６．２ｇ）と塩化チオニル（１５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の混合物を還流に３時間加熱した。その混合物に蒸発乾固を受けさせ、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた後、蒸発乾固を受けさせることで２，６−ジフルオロニコチン酸クロライドを１．１ｇ得た。この材料をさらなる精製無しに用いた。
【０１１１】
【化１７】
【０１１２】
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
２，６−ジフルオロニコチン酸クロライド（６．４ｇ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解させることで生じさせた混合物に２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（６．７３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２４ｍＬ）を加えた。この混合物を還流に２時間加熱した後、室温になるまで冷却した。その混合物に濃縮を減圧下で受けさせた。その沈澱物を濾過で取り出し、エーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥させることで２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを得て、これをさらなる精製無しに用いた。
【０１１３】
【化１８】
【０１１４】
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−ピリド［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−オール（０．１６ｇ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２−ジメチルアミノエチルアミン（０．０５１ｇ）を加えた。その混合物を還流に１時間加熱した後、その混合物の体積を小さくすることで沈澱物を生じさせ、その沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。単離した固体状の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールをさらなる精製無しに用いた。
【０１１５】
【化１９】
【０１１６】
Ｎ’−［４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．１８ｇ）をＰ（Ｏ）Ｃｌ３（１０ｍＬ）に溶解させた後、還流に２時間加熱した。その混合物の体積を小さくした後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加えた。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）を用いた抽出を受けさせた。その抽出液を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させることでＮ’−［４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを得た。
【０１１７】
【化２０】
【０１１８】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル
粗イミノハライドであるＮ’−［４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．５８ｇ）をジオキサン（８０ｍｌ）に溶解させ、これにＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０７７ｇ）に続いてＢＩＮＡＰ（０．１１５ｇ）、４−アミノ−ピリジル−３−カルボキシレート（０．２３２ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．７４８ｇ）を加えた。その反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過した後、その粗材料をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：２／酢酸エチル：ヘキサン）で精製することで４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステルを得た（０．３００ｇ）。
【０１１９】
【化２１】
【０１２０】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸
エステルである４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（０．３００ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液に１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（１．０ｍｌ）を加えた後、その反応混合物を還流に２時間加熱した。その溶液を室温に冷却した後、真空下で濃縮した。その粗材料に水（５０ｍｌ）を加え、その水層をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にした後、その混合物を冷凍庫に入れた。固体を濾過で取り出し、水で洗浄した後、乾燥させることで４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸をクリーム色の固体として得た。この材料をさらなる精製無しに用いた。
【０１２１】
【化２２】
【０１２２】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
置換ニコチン酸である４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（０．０３０ｇ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液にカルボニルジイミダゾール（０．０２０ｇ）に続いてメチルアミン（１５６μＬ、ＴＨＦ中２Ｍの溶液）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その粗残留物を調製用ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水が５％から９５％の勾配）で精製することで４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドを白色の固体として得た（２８０ｍｇ、６８％）。
【実施例３】
【０１２３】
４−［７−アミノ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドの合成
【０１２４】
【化２３】
【０１２５】
４−［７−アミノ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
実施例２に記述した方法を用いて、保護されているアミン化合物である４−［７−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドを調製した。次に、保護基である２個のメトキシベンジルを下記のようにして除去した。４−［７−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（１．９６ｇ；３．１４ミリモル）を混ぜ物無しのトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を４０℃に３時間加熱した。この反応混合物に蒸発乾固を受けさせた後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＥｔＯＡＣが９５／５から５／９５の勾配）による精製を受けさせることで４−［７−アミノ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドを得た（０．７８ｇ）。
【実施例４】
【０１２６】
４−［２−（５−クロロ−２−メチルアミノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドの製造
【０１２７】
【化２４】
【０１２８】
４−［２−（５−クロロ−２−メチルアミノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
酸である４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（２４０ｍｇ、０．５６ミリモル）を無水Ｄ
ＭＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれにカルボニルジイミダゾール（１８０ｍｇ、１．１１ミリモル）を加えた。この反応物を窒素下で６０℃に２時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ、５当量）を加えた後、その反応物を１８時間撹拌した。その反応混合物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分離させた。その有機層を更に水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。そのＣＨＣｌ３溶液から生成物を析出させた後、濾過することで化合物４−［２−（５−クロロ−２−メチルアミノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドを得た（４７ｍｇ、１９％の収率）。
【実施例５】
【０１２９】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドの合成
【０１３０】
【化２５】
【０１３１】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
この化合物の調製をこの上の実施例２に記述した合成方法を用いて実施した。
【実施例６】
【０１３２】
４−アミノピリジニル−３−カルボキサミドの合成
【０１３３】
【化２６】
【０１３４】
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸メチルエステル（６．０２ｇ、２３．８６ミリモル）をジオキサン（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水酸化ナトリウム水溶液（０．９７０Ｎの溶液、２８．０５ｍＬ、２７．２０ミリモル）を加えた。この溶液を６０℃に１時間加熱した後、冷却した。塩酸水溶液（１．０３１Ｍの溶液、２６．９９ｍＬ、２７．２０ミリモル）を加えた後の混合物にクロロホルム（５ｘ１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸をクリーム色の固体として得た（４．７０ｇ、８３％の収率）。
【０１３５】
【化２７】
【０１３６】
（３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
酸である４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸（１．０ｇ、４．２０ミリモル）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れることで懸濁させた後、カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ、１．３６ｇ、８．４０ミリモル）に入れた。その混合物を６０℃に１時間加熱した後、冷却した。その溶液にメチルアミンをＴＨＦに入れて加えた後、その混合物に蒸発を受けさせた。その残留物を水（２０ｍＬ）／クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解させ、振とうした後、層分離を起こさせた。その水層にクロロホルム（３ｘ５０ｍＬ）を用いたさらなる抽出を受けさせ、その有機抽出液を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで黄色の油状固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２にＭｅＯＨを０−１５％入れる勾配）で所望生成物である（３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを黄色の固体として得た。
【０１３７】
【化２８】
【０１３８】
４−アミノ−３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−ピリジン
アミドである（３−メチルカルボキシメチルアミド−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２０ｍＬ）で処理し、室温で４５分間撹拌した後、蒸発させることで所望アミンである４−アミノ−Ｎ−メチル−ニコチンアミドをＴＦＡ塩として得た（８９２ｍｇ、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸メチルエステルから８５％の収率）。
【実施例７】
【０１３９】
２−（４−フルオロフェニル）−４−クロロプテリジンの合成
ＷおよびＺの各々がＮを表す式（Ｉ）で表される化合物の製造はこの上の実施例に示した方法で２−フェニル−４−クロロプテリジン中間体を用いることで実施可能である。前記中間体の調製は下記の方法を用いて実施可能である。
【０１４０】
３−アミノ−２−ピラジンカルボン酸メチルＩａ（３ｇ、０．０２０モル）を無水ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）に入れて、これにピリジン（２．１ｍＬ、０．０２５モル）を加えた後、窒素下室温で５分間撹拌した。その反応混合物に４−フルオロベンゾイルクロライド（３．５ｍＬ、０．０２９モル）をゆっくり加えた。その混合物を窒素下で１８時間撹拌した。この反応混合物を５％のＮａ２ＣＯ３溶液（２ｘ２００ｍＬ）、水（２ｘ２００ｍＬ）そして食塩水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を真空下で除去した。所望生成物であるアシル化アミノピラジンを酢酸エチルを用いた再結晶
化で得た（１．６ｇ、３０％の収率）。ＥＩＭＳ：Ｍ＋２７５。
【０１４１】
アミドＩｂ（０．６９ｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれにＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２８％のＮＨ３、１０ｍＬ）を加えた後、１時間撹拌した。１０ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた後、１時間還流させた。溶媒を真空下で除去した。固体を水に入れて再懸濁させた後、４ＭのＨＣｌを用いて溶液のｐＨが１になるまで酸性にした。生成物である４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）プテリジンを濾過で取り出し、水そしてアセトンで洗浄した後、真空下４５℃で１８−２４時間乾燥させた（０．２５ｇ、４２％の収率）。ＥＩＭＳ：Ｍ＋＝２４２。
【０１４２】
この上に示した段階で得たヒドロキシプテリジン（０．２５ｇ、０．００１モル）を無水ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）と無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれに塩化チオニル（０．４ｍＬ、０．００５モル）を加えた。この反応混合物を窒素下で１時間還流させた。溶媒を真空下で除去することで２−（４−フルオロフェニル）−４−クロロプテリジンを固体として得た後、高真空ポンプを用いて１時間乾燥させ、次の反応で直接用いて、適切に置換されている４−アミノピリジンと連成させた。
【実施例８】
【０１４３】
本発明の化合物が示す活性
本発明の化合物にこれがＴＧＦβを阻害する能力に関する試験をＴＧＦβ Ｒ１自己燐酸化プロトコルを用いて受けさせた。これを下記の如く実施した。化合物の希釈液および反応体の調製を毎日新しく実施した。化合物をＤＭＳＯストック溶液で所望検定濃度の２倍になるように希釈し、検定における最終的ＤＭＳＯ濃度を１％に等しいか或はそれ以下に維持した。ＴＧＦβ Ｒ１を緩衝液＋ＤＴＴで所望検定濃度の４倍になるように希釈した。ＡＴＰを反応用緩衝液の４ｘになるように希釈した後、ガンマ３３Ｐ−ＡＴＰを６０ｕＣｉ／ｍＬ加えた。
【０１４４】
２０ｕｌの化合物溶液に酵素を１０ｕｌ添加することを通して検定を実施した。ＡＴＰ混合物を１０ｕｌ添加することで反応を開始させた。最終的検定条件に下記を含めた：２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７）中１０ｕＭのＡＴＰ、１７０ｎＭのＴＧＦβ Ｒ１および１ＭのＤＴＴ。その反応物を室温で２０分間インキュベートした。２３ｕｌの反応混合物をホスホセルロース製９６穴フィルタープレート（これを穴１個当たり１５ｕｌの０．２５Ｍ Ｈ３ＰＯ４で前以て湿らせておいた）に移すことで反応を停止させた。５分後に穴を７５ｍＭのＨ３ＰＯ４で４ｘそして９５％のエタノールで１回洗浄した。そのプレートを乾燥させ、各穴にシンチレーションカクテルを加えた後、これらの穴にＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔミクロプレートシンチレーションカウンターを用いた計数を受けさせた。
【０１４５】
表１に示す化合物の調製を本明細書に示す方法を用いて実施した。これらの化合物に少なくともＬＣ−質量分析による特徴付けを受けさせた。この表に示す各化合物毎にＬＣ（液クロ）で観察した生成物は所望生成物に予測される分子イオンを与え、その特徴的なイオンを各化合物毎に表１に示すことに加えてＬＣによる滞留時間を示す。これらの化合物は前記検定で０．０１−１２ミクロモルの範囲のＩＣ５０値を示す。
【０１４６】
【表１】
【０１４７】
【表２】
【０１４８】
【表３】
【０１４９】
前記表に示した化合物で用いたＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣの溶媒：Ａ：トリフルオロ酢酸が０．１％の水
Ｂ：トリフルオロ酢酸が０．１％のアセトニトリル
ＨＰＬＣカラム：Ｍｅｒｃｋ ＡＧＡ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈカラム（２５ｘ４．６ｍｍ）
標準的勾配：流量を３．０ｍＬ／分にして２．５分かけてＢが５％からＢが９５％に至らせる。
ａ代替勾配：流量を３．０ｍＬ／分にして４分かけてＢが５％からＢが９５％に至らせる。
【実施例９】
【０１５０】
本発明の化合物がＨＣＶレプリコン検定で示す活性
本発明のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物がＨＣＶ ＲＮＡ複製の阻害で示す活性に関する試験を細胞検定で実施した。この検定により、その試験を受けさせた化合物は細胞培養物中で機能するＨＣＶレプリコンに対抗する活性を示すことが分かった。この細胞検定はＬｏｈｍａｎｎ他（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２８５巻、１１０−１１３頁に記述されている如き２シストロン性発現構築物が基になっていて複数標的選別方策の点でＫｒｉｅｇｅｒ他（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４に記述されている修飾を受けさせた検定であった。この方法は本質的に下記の通りであった：この検定では安定なトランスフェクションを受けさせた細胞株Ｈｕｈ−７ｌｕｃ／ｎｅｏ（本明細書では以降Ｈｕｈ−Ｌｕｃと呼ぶ）を用いた。この細胞株は、脳心筋ウイルス（ＥＭＣＶ）に由来する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）から翻訳されたＨＣＶの１ｂ型の野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域をレポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）および選択可能マーカー部分［ｎｅｏＲ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）の後に含有して成る２シストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを含有していた。その構築物はＨＣＶの１ｂ型に由来する５’および３’ＮＴＲ（非翻訳領域）に隣接して位置していた。レプリコン細胞の培養がＧ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下で継続するか否かはＨＣＶ ＲＮＡの複製に依存していた。自律的に高い度合で複製してとりわけルシフェラーゼをコードするＨＣＶ ＲＮＡを発現するように安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞を抗ウイルス性化合物の選別で用いた。
【０１５１】
前記レプリコン細胞を３８４穴プレートにいろいろな濃度で添加しておいた試験化合物および対照化合物の存在下で入れて平板培養した。インキュベーションを３日間実施した後、ルシフェラーゼ活性を検定［標準的ルシフェラーゼ検定用基質および反応体およびＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＬｕｘ（商標）ｕｌｔｒａＨＴＳミクロプレート解像形成装置を用いた］でＨＣＶ複製を測定した。阻害剤が全く存在しない対照培地中のレプリコン細胞は高いルシフェラーゼ発現を示した。前記Ｈｕｈ−Ｌｕｃ細胞に関して当該化合物がルシフェラーゼ活性に対して示す阻害活性を監視することで、各試験化合物毎に用量反応曲線を得ることができた。次に、ＥＣ５０値を計算したが、この値は、検出ルシフェラーゼ活性、より具体的には、遺伝連鎖ＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を５０％の度合で低下させるに要した化合物の量に相当する。
【０１５２】
表２に、試験を受けさせた化合物が示したＨＣＶレプリコン活性を示す。
【０１５３】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎感染に関連した疾患を治療する方法に関する。より具体的には、本発明は、アミド置換４−ピリジルアミン基をピリミジン環上に有する特定の縮合二環式ピリミジン化合物に関し、これは本方法で用いるに有用である。
【背景技術】
【０００２】
形質転換増殖因子−ベータ（ＴＧＦβ）は、細胞の増殖および分化、胚および骨の発育、細胞外マトリクスの形成、造血そして免疫および炎症反応の多機能モジュレーターである蛋白質のスーパーファミリーを表し、それには例えばＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２およびＴＧＦβ３が含まれる（非特許文献１、２）。前記スーパーファミリーの他の員には、アクチビン、インヒビン、骨形態形成蛋白質およびミュラー管抑制物質が含まれる。ＴＧＦβファミリーの員は細胞内シグナル伝達経路を開始させることで最終的に細胞周期を調節する遺伝子の発現をもたらすか、増殖反応を制御するか、或は細胞の外側から内側へのシグナル伝達、細胞の接着、移行および細胞間通信を媒介する細胞外マトリクス蛋白質に関係している。従って、ＴＧＦβ細胞内シグナル伝達経路の阻害剤は線維増殖性疾患（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）の有用な治療薬である。具体的には、線維増殖性疾患には、ＴＧＦβの活性が無秩序でありかつ線維化が過剰であることに関連した腎疾患が含まれ、それには糸球体腎炎（ＧＮ）、例えばメサンギウム増殖性ＧＮ、免疫ＧＮおよび半月体形成性ＧＮなどが含まれる。他の腎病には、糖尿病性腎症、腎間質性線維症、シクロスポリンを服用している移植患者における腎線維症、およびＨＩＶ関連腎症が含まれる。膠原血管病には、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、強皮症、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、限局性強皮症、またはレイノー症候群の発現に関連した病気が含まれる。ＴＧＦβ活性が過度の結果としてもたらされる肺線維症には、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、突発性肺線維症および間質性肺線維症（しばしば自己免疫病、例えば全身性エリテマトーデスおよび強皮症など、化学品接触またはアレルギーなどに関連）が含まれる。線維増殖特徴に関連した別の自己免疫病は関節リウマチである。線維増殖性疾患は目の外科手術にも関連し得る。そのような手術には、増殖性硝子体網膜症に伴う網膜復位術、眼内レンズ移植に伴う水晶体摘出および緑内障後の排液手術が含まれる。
【０００３】
加うるに、ＴＧＦβファミリーの員は、いろいろな癌の進行にも関係している（非特許文献３）。例えば、ＴＧＦβ１が腫瘍の形成を抑制することが確認されたが、これは、恐らくは、非形質転換細胞の増殖を抑制することによるものであろう。しかしながら、腫瘍が一度形成されると、ＴＧＦβ１は腫瘍の増殖を助長する（非特許文献４）。従って、ＴＧＦβ経路の阻害剤は、また、いろいろな形態の癌、例えば肺癌、皮膚癌および結腸直腸癌などの治療で用いるにも有用である。特に、それらは乳癌、膵臓癌および脳腫瘍（グリオーマを包含）の治療で用いるに有用である。本明細書に示す本発明の化合物は、ピリミジンと縮合している追加的環を有するピリミジン誘導体である。いろいろな炎症病に関連したキナーゼ活性の阻害剤であるピリミジンおよびトリアジン化合物が特許文献１に記述されているが、それは、本明細書に記述する線維増殖性疾患の治療とは対照的である。上述した特許文献１に開示されている化合物に関して記述されている使用は、特定の自己免疫病の炎症面の治療のみである。その上、その記述された化合物と本明細書に記述する化合物は、とりわけ、ピリミジン核に置換基が必要であることで異なり、特許文献１に開示されている化合物はピリミジン環と直接結合しているフェニルを含有しない。
【０００４】
関連化合物が特許文献２および３に開示されており、それらの中のいくつかはピリミジンのＣ−４位に４−ピリジルアミン基を有する。しかしながら、これらの特許文献に開示
されているのは、４−ピリジルアミン基のピリジン環に存在する特定の電子供与置換基（アルキル、アミンおよびアルコキシ基を包含）に関する言及であり、好適な置換位置は開示されていない。本発明で提供する化合物には、具体的に、ピリジン環の３位に結合している必須カルボキサミド基を含有する４−ピリジルアミンが含まれる。また、キナゾリン環を含有する化合物も特許文献４に開示されており、それは縮合二環式ピリミジン誘導体であり得、それには、キナゾリン環とアリール基がキナゾリンのＣ−４位の所で結合している化合物が含まれる。そのような化合物はＴＧＦβ部位に作用すると報告されており、かつそのような化合物は、キナゾリンのＣ−４位に結合しているアリール基として４−ピリジルアミン基を含有し得る。しかしながら、特許文献４に開示されているのは、置換されていないピリジルと結合しているキナゾリン化合物のみであり、４−ピリジルがアミド置換基を含有する化合物、例えば本発明の化合物のように４−ピリジル基の３位にアミド置換基を有する化合物は全く開示されていない。
【特許文献１】ＰＣＴ公開ＷＯ ０１／４７９２１
【特許文献２】公開された米国特許出願公開番号ＵＳ ２００４−０１３２１５９−Ａ１
【特許文献３】公開された米国特許出願公開番号ＵＳ ２００５／０００４１４３−Ａ１
【特許文献４】米国特許第６，４７６，０３１号
【非特許文献１】ＲｏｂｅｒｔｓおよびＳｐｏｒｎ、Ｈｎａｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９０）９５：４１９−５８
【非特許文献２】Ｍａｓｓａｇｕｅ他、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９０）６：５９７−６４６
【非特許文献３】Ｍ．Ｐ．ｄｅ Ｃａｅｓｔｅｃｋｅｒ、Ｅ．ＰｉｅｋおよびＡ．Ｂ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｊ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、９２（１７）、１３８８−１４０２（２０００）
【非特許文献４】Ｎ．ＤｕｍｏｎｔおよびＣ．Ｌ．Ａｒｔｅａｇａ、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２巻、１２５−１３２（２０００）
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、ＴＧＦβ活性が過度であることで特徴づけられる病気を治療する時に用いるに有用な方法、組成物および新規な化合物に向けたものである。そのような病気は、最も重要には、線維増殖性疾患、例えばＣ型肝炎感染および特定の癌に関連した病気などである。しかしながら、本化合物および方法が有用である病気には、ＴＧＦβ活性の度合が望ましくなく高いことで特徴づけられる如何なる医学的状態も含まれる。本発明の化合物はＴＧＦβを阻害することを見いだし、従って、そのようなファミリーの因子の活性が介在する疾患の治療で用いるのに有用である。本発明の化合物は、この化合物が４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−プテリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド：
【０００６】
【化１】
【０００７】
ではないことを条件として、式（Ｉ）：
【０００８】
【化２】
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＯＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アミノ、アシル、ヘテロアシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｂは、Ｈ、または置換されているか或は置換されていなくてもよいＣ１−Ｃ８アシル基を表し、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＪまたはＮであるが、但しＮを表すのはＷ、Ｘ、ＹおよびＺの中の２個以下であることを条件とし、
Ａｒは、場合により置換されていてもよいフェニル環を表し、
各Ｊは、独立して、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アシル、ヘテロアシルもしくはヘテロアリール、またはＮＲ１Ｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２またはＳＯ２Ｒ（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシルもしくはヘテロアリール基である）を表し、
いずれかのＮＲ１Ｒ２のＲ１とＲ２は環化して飽和、不飽和もしくは芳香であってもよくかつＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環員として１−３個含有しかつ場合により置換されていてもよい３−８員環を形成していてもよく、そして
ｎは、０−３である］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラッグである。
【００１０】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラッグ形態を有効成分として含有させた製薬学的組成物、および式（Ｉ）で表される化合物またはこの化合物を含有させた組成物を用いてＴＧＦβ活性の度合が過度であることで特徴づけられる病気、特に線維増殖性病を治療する方法にも向けたものである。
【００１１】
本発明の実施の態様
前記式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＧＦβ活性の度合が過度であることで特徴づけられる病気の治療で用いるに有用である。本明細書で用いる如き「ＴＧＦβ」は、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２およびＴＧＦβ３ばかりでなくインヒビン、骨形態形成蛋白質などの如き本技術分野で公知または公知になった他のファミリー員を包含するスーパーファミリーを指す。そのようなファミリー員の中の１員以上は、考案した本発明の化合物を用いて改善または防止すべき病気において、必要以上の活性を示す可能性がある。
【００１２】
「ＴＧＦβ活性の度合が過度であることで特徴づけられる」病気には、ＴＧＦβが多い量で存在するようにＴＧＦβの合成が刺激された状態、およびＴＧＦβ潜在蛋白質が望ましくなく活性化したか或は活性のあるＴＧＦβ蛋白質に変化した状態、およびＴＧＦβ受容体が上方調節された状態、およびＴＧＦβ蛋白質が病気の場所で細胞または細胞外マトリクスに対して示す結合が強化された状態が含まれる。従って、各場合とも、「ＴＧＦβ活性の度合が過度である」は、原因に関係なくかつ存在するＴＧＦβの実際の量または活性が「正常な」範囲内であるか否かに拘わらず、ＴＧＦβの活性が望ましくなく高い状態のいずれかを指す。
【００１３】
その上、本発明の化合物はＣ型肝炎ウイルスに対する抗ウイルス活性も示す。
【００１４】
本発明の化合物
本発明で用いるに有用な化合物は、ピリミジン環の２位および４位に相当する位置に必須置換基を含有する縮合二環式ピリミジン誘導体である。この二環式ピリミジンは、更に、前記ピリミジン環の５位と６位の所でピリミジンと縮合している別の芳香環も有する。それらは、更に、前記ピリミジン環の４位に４−ピリジルアミン基も含有しかつ前記ピリミジン環の２位にフェニル基も含有する。場合により、４−ピリジル基はピリジン−Ｎ−オキサイドであってもよい。本化合物は、更に、ピリジル環の３位にカルボニル炭素を通して結合しているアミド基も含有する。また、前記ピリミジン、ピリジンおよびフェニル環および前記ピリミジンと縮合している芳香環に他の置換基を含めることも可能である。
【００１５】
本明細書で用いる如き用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」には、一価の直鎖、分枝鎖および環式ヒドロカルビル基およびこれらの組み合わせが含まれ、それらが置換されていない時に含有するのはＣとＨのみである。その例には、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニルなどが含まれる。本明細書では、そのような基の各々が有する総炭素原子数を時には例えば基が含有する炭素原子数が１０以下であり得る時には１−１０ＣまたはＣ１−Ｃ１０などとして記述する。ヘテロアルキル基の場合などのようにヘテロ原子（典型的にはＮ、ＯおよびＳ）が炭素原子の代わりに存在する場合、そのような基を記述する数は、例えば、その基に存在する炭素原子の数に炭素原子の代わりとして含まれているそのようなヘテロ原子の数を加えた合計を表す。
【００１６】
本発明のアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は典型的に１−１０個のＣ（アルキル）または２−１０個のＣ（アルケニルまたはアルキニル）を含有する。好適には、それらはＣを１−８個（アルキル）またはＣを２−８個（アルケニルまたはアルキニル）
含有する。時には、それらはＣを１−４個（アルキル）またはＣを２−４個（アルケニルまたはアルキニル）含有する。１個の基が含有する多重結合の種類が２種類以上であることもあり得るか、或は多重結合を２個以上含有する可能性もあり、そのような基が炭素−炭素二重結合を少なくとも１個含有する場合、それは用語「アルケニル」の定義の範囲内に含まれ、それらが炭素−炭素三重結合を少なくとも１個含有する場合、それらは用語「アルキニル」の範囲内に含まれる。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はしばしば置換されているが、その度合は、そのような置換が化学的に意味のある度合までである。典型的な置換基には、これらに限定するものでないが、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲおよびＮＯ２［ここで、各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールであり、そして各Ｒは場合によりハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’およびＮＯ２（ここで、各Ｒ’は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールである）で置換されていてもよい］が含まれる。
【００１７】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」も相当するヒドロカルビル（アルキル、アルケニルおよびアルキニル）基と同様に定義するが、用語「ヘテロ」は、Ｏ、ＳまたはＮヘテロ原子またはこれらの組み合わせをバックボーン残基中に１−３個含有する基を指し、従って、相当するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基が有する少なくとも１個の炭素原子がその示したヘテロ原子の中の１個に置き換わっていることでヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニル基が生じる。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基のヘテロ形態の典型的かつ好適な大きさは、相当するヒドロカルビル基の大きさと同じであり、そしてそのようなヘテロ形態に存在させてもよい置換基もこの上にヒドロカルビル基に関して記述した置換基と同じである。また、化学的安定性が理由で、特に明記しない限り、そのような基が含有する隣接して位置するヘテロ原子の数は２以下である（ニトロまたはスルホニル基の場合のようにオキソ基がＮまたはＳ上に存在する場合を除いて）とも理解する。
【００１８】
本明細書で用いる如き「アルキル」にはシクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基も含まれるが、本明細書では、典型的に、環の炭素原子を通して連結している非芳香炭素環式基を記述する目的で用語「シクロアルキル」を用いるかもしれず、かつアルキル連結基を通して分子と連結している非芳香炭素環式基を記述する目的で「シクロアルキルアルキル」を用いるかもしれない。同様に、ヘテロ原子を環員として少なくとも１個含有しかつ典型的には環原子（これはＣまたはＮであり得る）を通して分子と連結している非芳香環式基を記述する目的で「ヘテロシクリル」を用いるかもしれず、かつ連結基を通して別の分子と連結しているそのような基を記述する目的で「ヘテロシクリルアルキル」を用いるかもしれない。シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基の適切な大きさおよび置換基は、この上にアルキル基に関して記述したそれらと同じである。そのような用語を本明細書で用いる場合、その用語にまた二重結合を１個または２個含有する環も含めるが、但しその環が芳香環でないことを条件とする。
【００１９】
本明細書で用いる如き「アシル」は、カルボニルの炭素原子が有する２つの有効結合価位置の中の１つと結合しているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリ
ールアルキル基を含有する基を包含し、そしてヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも１個の炭素がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子に置き換わっている相当する基を指す。従って、ヘテロアシルには、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ばかりでなく−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールも含まれる。
【００２０】
アシルおよびヘテロアシル基は、カルボニルの炭素原子が有する開放結合価を通して結合する如何なる基とも分子とも結合する。それらは典型的にＣ１−Ｃ８アシル基（ホルミル、アセチル、ピバロイルおよびベンゾイルを包含）およびＣ２−Ｃ８ヘテロアシル基（メトキシアセチル、エトキシカルボニルおよび４−ピリジノイルを包含）である。ヒドロカルビル基、アリール基およびアシルまたはヘテロアシル基を含有する前記基のヘテロ形態は、アシルまたはヘテロアシル基の相当する成分の各々に一般に適切な置換基であるとして本明細書に記述する置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
「芳香」部分または「アリール」部分は、良く知られている芳香特性を有する単環式もしくは縮合二環式部分を指し、その例にはフェニルおよびナフチルが含まれる。同様に、「複素芳香」および「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を環員として１個以上含有するそのような単環式もしくは縮合二環式環系を指す。５員環ばかりでなく６員環もこれらがヘテロ原子を含有していても芳香性を示し得る。典型的な複素芳香系には、単環式Ｃ５−Ｃ６芳香基、例えばピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルなど、およびＣ８−Ｃ１０二環式基が生じるように前記単環式基の中の１つとフェニル環または複素芳香単環式基のいずれかが縮合することで生じた縮合二環式部分、例えばインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルなどが含まれる。電子が環系の全体に渡って分布している点で芳香特性を有する単環式もしくは縮合二環式環系のいずれも前記定義内に含まれる。また、少なくとも分子の残りと直接結合している環が芳香特性を有する二環式基もそれに含まれる。そのような環系が含有する環員原子数は典型的に５−１２である。好適には、単環式ヘテロアリールが含有する環員数は５−６であり、そして二環式ヘテロアリールが含有する環員数は８−１０である。
【００２２】
アリールおよびヘテロアリール部分はいろいろな置換基で置換されていてもよく、そのような置換基には、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲおよびＮＯ２（ここで、各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキルまたはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、そして各Ｒは場合によりこの上にアルキルに関して記述した如く置換されていてもよい）が含まれる。
【００２３】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は芳香および複素芳香環系を指し、これらは、連結基、例えばアルキレンなど（置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和、環式もしくは非環式連結基を包含）を通して結合点と結合している。そのような連結基は、典型的に、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはこれのヘテロ形態である。そのような連結基にはまたカルボニル基も含まれ、従って、それらは置換基をアシルまたはヘテロアシル部分として与え得る。アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基の中のアリールまたはヘテロアリール環は、この上でアリール基に関して記述した置換基と同じ置換基で置換されていてもよい。アリールアルキル基は、好適には、場合によりこの上にアリール基に関して定義した基で置換されていてもよいフェニル環を含有しかつ非置換ま
たは１または２個のＣ１−Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されているＣ１−Ｃ４アルキレンを含有するが、前記アルキルまたはヘテロアルキル基は場合により環化してシクロプロパン、ジオキソランまたはオキサシクロペンタンなどの如き環を形成していてもよい。同様に、ヘテロアリールアルキル基は、好適には、場合によりこの上にアリール基に典型的な置換基として記述した基で置換されていてもよいＣ５−Ｃ６単環式ヘテロアリール基を含有しかつ非置換または１または２個のＣ１−Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されているＣ１−Ｃ４アルキレンを含有するか、或は場合により置換されていてもよいフェニル環またはＣ５−Ｃ６単環式ヘテロアリールを含有しかつ非置換または１または２個のＣ１−Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されているＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンを含有するが、前記アルキルまたはヘテロアルキル基は場合により環化してシクロプロパン、ジオキソランまたはオキサシクロペンタンなどの如き環を形成していてもよい。
【００２４】
アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基が場合により置換されていてもよいと記述する場合、そのような置換基は前記基のアルキルまたはヘテロアルキル部分上にか或はアリールまたはヘテロアリール部分上に存在していてもよい。場合により前記アルキルまたはヘテロアルキル部分上に存在していてもよい置換基は、一般に、この上にアルキル基に関して記述した置換基と同じであり、場合により前記アリールまたはヘテロアリール部分上に存在していてもよい置換基は、一般に、この上にアリール基に関して記述した置換基と同じである。
【００２５】
本明細書で用いる如き「アリールアルキル」基は、これらが置換されていない場合にはヒドロカルビル基であり、それらを環とアルキレンもしくは同様な連結基中の炭素原子の総数で記述する。従って、ベンジル基はＣ７−アリールアルキル基であり、そしてフェニルエチルはＣ８−アリールアルキルである。この上に記述した如き「ヘテロアリールアルキル」は、連結基を通して結合しているアリール基を含有する部分を指すが、アリール部分の少なくとも１個の環原子または連結基の中の少なくとも１個の原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である点で「アリールアルキル」とは異なる。本明細書では、ヘテロアリールアルキル基を環と連結基を一緒にした総原子数に従って記述し、それらには、ヘテロアルキル連結基を通して連結しているアリール基、ヒドロカルビル連結基、例えばアルキレンなどを通して連結しているヘテロアリール基、およびヘテロアルキル連結基を通して連結しているヘテロアリール基が含まれる。従って、例えばＣ７−ヘテロアリールアルキルにはピリジルメチル、フェノキシおよびＮ−ピロリルメトキシが含まれるであろう。
【００２６】
本明細書で用いる如き「アルキレン」は二価のヒドロカルビル基を指し、これは二価であることから他の２個の基を一緒に連結させ得る。それは典型的に−（ＣＨ２）ｎ−［ここで、ｎは１−８であり、好適にはｎは１−４である］を指すが、指定する場合、アルキレンはまた他の基で置換されていてもよく、かつ他の長さであってもよく、そして開放結合価は鎖の相対する末端部に存在する必要はない。従って、−ＣＨ（Ｍｅ）−および−ＣＨ（Ｍｅ）２−もまたアルキレンと呼ぶことができる（環式基、例えばシクロプロパン−１，１−ジイルなどをアルキレンと呼ぶことができるのと同様に）。アルキレン基が置換されている場合、そのような置換基には、本明細書に記述した如きアルキル基に典型的に存在する置換基が含まれる。一般に、ある置換基の中に含まれているアルキル、アルケニル、アルキニル、アシルまたはアリールもしくはアリールアルキル基のいずれもまたそのような基の中の１つのヘテロ形態のいずれもこれら自身場合により追加的置換基で置換されていてもよい。そのような置換基の性質は、その置換基を特に記述しない場合、主要な置換基自身に関して示した置換基と同様である。従って、例えばＲ７の１つの態様がアルキルの場合、そのアルキルは場合によりＲ７に態様として挙げた残りの置換基で置換されていてもよい（これが化学的に意味がありかつそれによって本質的にアルキルに関して示
した大きさの制限が損なわれない場合）、例えばアルキルでか或はアルケニルで置換されているアルキルは、そのような態様に関して、単に炭素原子の上限を拡張するものであり、それに含まれない。しかしながら、アリール、アミノ、アルコキシ、＝Ｏなどで置換されているアルキルは本発明の範囲内に含まれ、そのような置換基の原子の数は、記述するアルキル、アルケニルなどの基を記述する目的で用いる数値として数えない。置換基の数を指定していない場合、そのようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アシルまたはアリール基は各々が有効結合価に従う数の置換基で置換されていてもよく、特に、そのような基はいずれも例えば有効結合価のいくつかまたは全部がフッ素原子などで置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書で用いる如き「ヘテロ形態」は、指定炭素環式基の中の少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子に置き換わっているアルキル、アリールまたはアシルなどの如き基の誘導体を指す。従って、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールおよびアリールアルキルのヘテロ形態はそれぞれヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルである。オキソ基がＮまたはＳと結合してニトロまたはスルホニル基を形成している場合を除いて、連続的に連結しているＮ、ＯまたはＳ原子の数は通常２以下であると理解する。
【００２８】
本明細書で用いる如き「場合により置換されていてもよい」は、記述する個々の基１種または２種以上が水素以外の置換基を持たないか或は基１種または２種以上が水素以外の置換基を１個以上持っていてもよいことを示す。特に明記しない限り、存在していてもよいそのような置換基の総数は、記述する非置換形態の基に存在するＨ原子の数に相当する。任意の置換基が二重結合を通して結合している場合［例えばカルボニルの酸素（＝Ｏ）の場合の如く］、そのような基は有効結合価を２取り上げることから、相当して、含めることができる置換基の総数が少なくなる。
【００２９】
本明細書で用いる如き「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。しばしば、フルオロおよびクロロが好適である。
【００３０】
本明細書で用いる如き「アミノ」はＮＨ２を指すが、アミノが「置換されている」か或は「場合により置換されていてもよい」と記述する場合、その用語にはＮＲ’Ｒ”（ここで、各Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈであるか、或はアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールまたはアリールアルキル基、または前記基の中の１つのヘテロ形態であり、そして前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールまたはアリールアルキル基または前記基の中の１つのヘテロ形態の各々は場合により本明細書に相当する基に適切であるとして記述した置換基で置換されていてもよい）が含まれる。この用語には、また、Ｒ’とＲ”が一緒に連結して３−８員環（これは飽和、不飽和または芳香であってもよく、かつＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子を環員として１−３個含有し、かつ場合によりアルキル基に適切であるとして記述した置換基で置換されていてもよいか、或はＮＲ’Ｒ”が芳香基の場合には、場合により、ヘテロアリール基に典型的であるとして記述した置換基で置換されていてもよい）を形成している形態も含まれる。
【００３１】
本発明の化合物はピリミジン環を含有しかつこのピリミジンのＣ５およびＣ６位に縮合している別の６員芳香環を含有する。前記ピリミジンのＣ２位は式（Ｉ）にＡｒとして示した場合により置換されていてもよいフェニル基で占められている。前記ピリミジンのＣ４位とピリジン環のＣ−４炭素が窒素連結基を通して連結している。前記ピリジンはピリジル環の３位の所がアミド基で置換されているが、これはまた酸化されてＮ−オキサイドになっていてもよい。これは場合により３個以下の置換基Ｊで置換されていてもよい。好
適な態様におけるピリジンは酸化されていない（ｍ＝０）。
【００３２】
置換基Ｊが式（Ｉ）中のピリジン環を占めている場所は特に明らかに示していないが、その位置の中のいずれかまたは全部に存在していてもよい。従って、式（Ｉ）中のｎは０−３であってもよい。好適な多くの態様におけるｎは０であり、いくつかの態様におけるｎは１または２である。
【００３３】
式（Ｉ）中のＪの典型的な態様には、一般にアリール基用の置換基として本明細書に記述した置換基が含まれる。Ｊの好適な態様には、ＣＦ３およびＣＮばかりでなくハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ、ＳＲおよびＮＲ２（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり、ここで、各アルキルまたはヘテロアルキルは場合によりこの上にアルキル基に関して記述した置換基で置換されていてもよく、かつ場合によりＮ上の２個のＲ基が環化してＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環員として１または２個含有する３−８員環を形成していてもよい）が含まれる。Ｊを存在させる場合、各々しばしばハロ、メチル、メトキシおよびＣＦ３が好適である。
【００３４】
Ａｒは、置換されていなくてもよいが、典型的にはハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲ２およびＣ１−Ｃ８アシル（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アシルまたはＣ２−Ｃ８ヘテロアシルである）から成る群から選択される少なくとも１個、好適には２個以上の置換基で置換されているフェニルを表す。特定態様におけるＡｒは１または２個の置換基で置換されている。Ａｒ上の置換基の位置はフェニル環上の有効位置のいずれであってもよいが、しばしば、１個の置換基がＡｒをピリミジン環と結合させている原子に隣接する環位を占めている。便利さの目的で、式（Ｉ）中のピリミジン環と結合しているフェニル環の位置を１位と呼び、そしてフェニル環上の他の位置に前記位置を基準に番号を付ける。好適な態様は、しばしば、Ａｒを少なくとも１個のハロ置換基（これの位置はフェニルの２位であってもよい）で置換されているフェニル環として有する。好適な態様は、２個の基（これは両方ともハロであってもよい）で置換されているフェニル環を包含する。２，５−ジハロフェニルが時には特に好適であり、特に、各ハロがＦまたはＣｌである場合に好適であり、特に２−フルオロ−５−クロロフェニルが好適である。
【００３５】
式（Ｉ）中のピリジン環上のカルボキサミドは置換基Ｒ１およびＲ２をピリジル環の特に３位に結合させている。Ｒ１およびＲ２の選択は、本ＴＧＦβ阻害剤化合物が示す固有の活性に影響を与える点で重要であり、かつまた、生物学的利用能に関連した特性にも大きな影響を与え得る。いくつかの態様におけるＲ１はＨ、ＯＨまたはＮＨ２であり、他の態様におけるＲ１は場合により置換されていてもよいアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、アシル、ヘテロアシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル基である。典型的には、Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキルまたはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、Ｈを除く前記基は各々が場合によりそのような基に適切な置換基であるとして本明細書に記述した置換基で置換されていてもよい。Ｒ１を含有して成る基に好適な置換基には、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、ＣＮ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルアミン、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、そして有効結合価が許容する場合、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−ＣＮおよび＝Ｎ−Ｒが含まれる。前記置換基における各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アシルまたはＣ２−Ｃ８ヘテロアシルである。Ｒ１の好適な態様には、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ２−Ｃ８ヘテロアルキルが含まれ、ここで、各アルキルまたはヘテロアルキルは場合により直ぐ上に記述した如く置換されていてもよい。典型的に、ＨであるのはＲ１およびＲ２の中の１つ以下であり、従って、多くの態様におけるアミドは第二もしくは第三アミドである。
【００３６】
式（Ｉ）で表される化合物に関して、Ｒ２は、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基であり、いくつかの態様におけるＲ２はＨまたはＣ１−Ｃ８アルキル基であり、他の態様におけるそれはＣ１−Ｃ８アシルもしくはＣ２−Ｃ８ヘテロアシル基またはＣ７−Ｃ１２アリールアルキルもしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であり、Ｒ２がＨ以外である前記態様の各々において、Ｒ２で表される基は場合によりこの上にＲ１に関して記述した置換基で置換されていてもよい。より好適な態様は、Ｒ２がＨまたは場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルを表す態様であり、そしてＲ２＝Ｈがしばしば好適である。Ｒ２がＨ以外の場合のＲ２に好適な置換基には、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲおよびＣＯＮＲ２（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである）が含まれる。
【００３７】
いくつかの態様では、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２のＲ１とＲ２が環化して飽和、不飽和もしくは芳香であってもよくかつＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環員として１−３個含有していてもよくかつ置換されていてもよい３−８員環を形成していてもよい。いくつかの好適な態様では、Ｒ１とＲ２が環化してＲ１とＲ２が結合しているＮに加えてヘテロ原子を０または１個含有する飽和もしくは不飽和の３から６員環を形成している。他の好適な態様では、Ｒ１とＲ２が環化してＲ１とＲ２が結合しているＮに加えてＯまたはＮのいずれかであるヘテロ原子を１個含有する飽和６員環を形成している。
【００３８】
各場合とも、ＮＲ１Ｒ２のＲ１とＲ２が連結することで形成される環のいずれも、場合により、そのようにして生じる環が非芳香の場合にはアルキル基に適切な置換基であるとして本明細書に記述した置換基でか或はＲ１とＲ２が連結することで生じる環が芳香環の場合にはこの上にアリール基に関して記述した置換基で置換されていてもよい。Ｒ１とＲ２が環化することで形成される環に好適な置換基には、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、＝Ｏ、フェニルおよびフェニル−（ＣＨ２）１−４−（ここで、各Ｒは独立してＨまたは場合によりこの上にアルキル基に適切な置換基であるとして記述した基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、そして各フェニルは場合によりこの上にアリール基に適切であるとして記述した置換基で置換されていてもよい）が含まれる。
【００３９】
特定の態様において、Ｒ１またはＲ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｐ＝ＯまたはＣ＝Ｎを含んで成る少なくとも１種の部分構造を含有し、そしていくつか態様において、Ｒ１およびＲ２の中の少なくとも一方は−ＯＨもしくは−ＮＨまたは第三級アミン（水素結合受容体として働き得るように、アシル化されていない）を含んで成る。アミド部分が代謝を受ける可能性が低下するように選択した特定の態様におけるＲ２はＨであり、そして式（Ｉ）中に−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２として示すアミド基は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ（ここで、ＲはＨまたは置換されていてもよいヒドロカルビル基である）では表されない。Ｒ１および／またはＲ２に存在させてもよい部分構造の例には、エーテル、アミン、アルコール、エステル、アミド、カルバメート、ケトン、スルホン、スルホンアミド、燐酸エステル、ポリヒドロキシル化アルキルまたはシクロアルキル基が含まれ、それには単糖誘導体、アミジン、オキシム、グアニジン、シアノグアニジンなどが含まれる。特定の態様では、式（Ｉ）で表される化合物にそのような極性基を少なくとも１個、好適には２個含有させる。
【００４０】
式（Ｉ）中のＢはＨまたは場合によりアシル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであってもよい。特定態様におけるＢはＨである。Ｂがアシル基の場合の本化合物は、代謝または化学的加水分解でアシル基が開裂を起こした時点でＢがＨである化合物を放出するプロドラッグとして働き得る。
【００４１】
式（Ｉ）中のＷ、Ｘ、ＹおよびＺは各々独立してＣＨ、ＣＪまたはＮであるが、但しＮを表すのはＷ、Ｘ、ＹおよびＺの中の２つ以下であることを条件とする。従って、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがＷとＺが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって６員の芳香環を形成している。好適ないくつかの態様では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの中の少なくとも１つがＮであり、そしてこのような態様の中のいくつかでは、Ｗ、Ｚの中の少なくとも一方がＮである。特定の態様では、ＺがＮである一方でＷ、ＸおよびＹの各々が独立してＣＨまたはＣＪを表し、そして他の態様では、ＷおよびＺの各々がＮでありそしてＸおよびＹの各々がＣＨまたはＣＪを表す。いくつか態様では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々が独立してＣＨまたはＣ−Ｊを表し、従って、ピリミジン環と一緒になってキナゾリン核を形成する炭素環式環を形成している。Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環の態様は各々が場合により本明細書に記述する如く置換されていてもよい。
【００４２】
好適な態様には、Ｗ、ＸおよびＺを含有する縮合環がフェニルまたはピリジル（これらは各々が場合によりこの上で定義した如く置換されていてもよい）である態様が含まれる。この環により好適な環は時にはピリジルであり、特にＺまたはＷのいずれかがピリジル環の窒素を表すのが好適である。
【００４３】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する縮合環の別の好適な態様は、ＷおよびＺの両方がＮでありそしてＸおよびＹの各々がＣＨまたはＣＪを表すピラジンである。好適ないくつかの態様において、挙げた好適な芳香縮合環はハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＲまたはＮＲ２（ここで、各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８ヘテロアルキルであり、そしてＲを含んで成るアルキルもしくはヘテロアルキルは各々が場合によりこの上にアルキル基に関して定義した置換基で置換されていてもよい）の如き少なくとも１個の基で置換されている。従って、そのような態様では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの中の少なくとも１つがＣ−Ｊを表す一方でその他がＮまたはＣＨを表す。そのような態様では、時には、ＪがＮＨを含んで成るのが好適であり、そして特定の態様では、Ｊが含有するＮＨが基Ｃ−Ｊの炭素原子と直接結合している。
【００４４】
式（Ｉ）で表される化合物のいくつかの態様において、ＹはＣ−Ｊ（ここで、Ｊはアミン、アミドまたはカルバメート基を含んで成る）を表す。特に、ＺがＮを表す場合、ＹはしばしばＣ−Ｊ、即ち置換されている炭素である。そのような態様におけるＪは本明細書に芳香環に適した置換基であるとして示した基のいずれであってもよいが、多くの態様では、特にＺがＮを表す場合、ＹはＣ−Ｊ（ここで、Ｊはアミンまたは置換アミン基である）を表す。典型的な例にはＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４モノアルキルアミン（ここで、アルキル基は例えば１または２個のＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基で置換されていてもよい）が含まれる。各場合とも、ジアルキルアミンを存在させてもよい場合、それは環式基、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリンなどを表してもよく、これらは置換されていてもよい。他の態様において、ＹがＣ−Ｊを表す場合、Ｊはアリールアルキルアミン基、例えばベンジルアミノ置換基などであってもよく、そしてベンジル基は、置換基がフェニル部分上に存在する場合にはアリール環に典型的であるとして本明細書に記述した基でか或は置換基がアリールアルキル基のアルキレン部分上に存在する場合にはアルキル基に適切な基のいずれかで置換されていてもよい。そのような態様におけるベンジルのフェニル環に好適な置換基には、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシが含まれる。
【００４５】
この上で述べたように、特に明記しない限り、ある置換基内に含まれているアリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロアシル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基はいずれも自身がそのようなアリール、アルキル、アシルまたはアリールアルキル基に典型的であるとして上述した置換基で置換されていてもよい。そのような置換基が当該基を占める位置は、有効位置の全部、好適には１−２つの位置、より好適には１つのみの位置であってもよい。１個の原子上に２個の置換基が存在する場合（例えば、これらに限定するものでないが、アミンまたはアミドのＮＲ２の場合など）、化学的に妥当ならば、その２個の置換基が一緒に連結して環を形成していてもよい。そのような環は飽和または不飽和であってもよく、そして前記置換基が連結して環を形成している場合に置換が許されるならば、更に置換されていてもよい。特に、Ｒ１とＲ２または１個のＮ上のいずれかの２個のＲ基が環化して飽和もしくは不飽和であってもよくかつＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含有していてもよくかつ場合により環を形成するように連結しているＲ基の置換基に関して記述した如く置換されていてもよい３−８員環を形成していてもよいことを意図する。アリールもしくは環式部分のいずれか［式（Ｉ）で示したそれらを包含］、特にフェニル部分が場合により少なくとも２個の置換基を含有していてもよい場合、そのような置換基が環上の隣接位を占めるか或はそれらが単一原子上に存在する時、それらはまた一緒に連結して５−７員の炭素環式環またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含有する複素環式環を形成していてもよい。そのような環の例には、フェニル環と縮合しているジオキソラン、ピリジン環と縮合しているオキサゾール、１，２−ジオールもしくは１，３−ジオールのアセトニド、および環式ケタールが含まれる。
【００４６】
本発明の１つの態様は、式（ＩＩ）：
【００４７】
【化３】
【００４８】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＯＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アミノ、アシル、ヘテロアシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｂは、Ｈ、または置換されているか或は置換されていなくてもよいＣ１−Ｃ８アシル基を表し、
Ｙは、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｊであり、
Ａｒは、場合により置換されていてもよいフェニル環を表し、
各Ｊは、独立して、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アシル、ヘテロアシルもしくはヘテロアリール、またはＮＲ１Ｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２またはＳＯ２Ｒ（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシルもしくはヘテロアリール基である）を表し、
いずれかのＮＲ１Ｒ２のＲ１とＲ２は環化して飽和、不飽和もしくは芳香であってもよくかつＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環員として１−３個含有しかつ場合により置換されていてもよい３−８員環を形成していてもよく、そして
ｎは、０−３である］
で表されるピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラッグに関する。
【００４９】
本発明のさらなる態様は、式（ＩＩＩ）：
【００５０】
【化４】
【００５１】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＯＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アミノ、アシル、ヘテロアシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｂは、Ｈ、または置換されているか或は置換されていなくてもよいＣ１−Ｃ８アシル基を表し、
Ｙは、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｊであり、
Ｒ３は、Ｈまたはハロを表し、
Ｒ４は、ハロを表し、
各Ｊは、独立して、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アシル、ヘテロアシルもしくはヘテロアリール、またはＮＲ１Ｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２またはＳＯ２Ｒ（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシルもしくはヘテロアリール基である）を表す］
で表されるピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラッグに関する。
【００５２】
本発明の化合物は製薬学的に受け入れられる酸付加塩の形態で提供可能であり、そのよ
うな形態には、無機酸、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸または燐酸などの塩、または有機酸、例えば酢酸、酒石酸、こはく酸、安息香酸、サリチル酸、クエン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸およびグルクロン酸などの塩が含まれる。本発明の化合物にカルボキシル部分が存在する場合、そのような化合物をまた製薬学的に受け入れられるカチオンとの塩、例えばナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩などとして提供することも可能である。また、本発明の化合物を「プロドラッグ」の形態で提供することも可能であり、そのようなプロドラッグは、被験体に投与された時に本発明の化合物を放出するように考案した形態である。プロドラッグのデザインは本技術分野で良く知られており、本発明の化合物に含まれる置換基に依存する。例えば、スルフフィドリル含有置換基を担体と結合させることも可能であり、それによって、本化合物が内因性酵素でか或は例えば当該被験体の中の特別な受容体または場所を標的とする酵素によって取り出されるまでは生物学的に不活性であるようにすることができるであろう。同様に、エステルおよびアミド結合を用いて本発明の範囲内の活性分子が有するヒドロキシル、アミノまたはカルボキシル基を覆い隠すことも可能であり、そしてそのような基が生体内の酵素で開裂を起こすことで活性分子が放出されるようにすることができる。式（Ｉ）の具体的な内容において、Ｂはアシル基を表してもよいが、それが生体内で加水分解を適切な速度で起こし得るように選択し、従って、Ｂはアセチルまたはホルミルであってもよいか、或は式（Ｉ）中のＢ−Ｎはアミノ酸またはジペプチドのカルボキシレートから生じさせたアミドであってもよく、それらは各々が加水分解によって式（Ｉ）中の２個のヘテロアリール環に隣接して位置する窒素から容易に脱離するであろう。従って、Ｂがアシル基であるそのようなアミドは、ＢがＨである式（Ｉ）で表される化合物を送達するためのプロドラッグとして用いるに適する。
【００５３】
本発明の化合物が有する置換基のいずれかがキラル中心を含有するか或は回転異性体（アトロプ異性体）である場合（いくつかは実際にそうである）、本発明はそれらの立体異性体形態の各々を単離立体異性体として包含しかつそのような立体異性体形態の混合物の１成分として包含する。存在するキラル中心が１個の場合、そのような立体異性体混合物はラセミ混合物であり得るか、或は１対の鏡像異性体の中の一方の鏡像異性体が豊富に存在し得る。立体異性中心が２個以上存在する場合、本発明は、１つの立体異性体形態の中に中心の各々が豊富に存在するか、いずれかが存在するか、或はいずれも存在しない混合物が含まれる。
【００５４】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物の製造では、いろいろな合成経路を用いることができる。それらの合成を一般的には通常の出発材料を用いて本技術分野で公知の反応を利用して実施する。本発明の化合物の多くの合成に適した具体的経路および反応が米国特許第６，４７６，０３１号および公開されたＰＣＴ出願ＷＯ ２００４／０２４１５９および公開された米国出願ＵＳ ２００５／０００４１４３ Ａ１および公開されたＰＣＴ出願ＵＳ２００４／０３２４３０（これらは各々そのような方法の開示に関して具体的に引用することによって組み入れられる）に記述されている。典型的には、式（Ｉ）中のＷ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環に相当するアリール環から縮合環系を構築するが、そのアリール環にアシル化用基をアミンまたはアミンを導入する目的で使用可能な脱離基に隣接した位置に持たせることになるであろう。その芳香環のアシル化用基を用いてフェニルアミジンにアシル化を受けさせるが、それのフェニル基は式（Ｉ）中のＡｒに相当する。次に、４−ヒドロキシピリミジンを用いた環化を公知条件下で起こさせることで縮合環系を生じさせる。そのような縮合の一例を以下のスキーム５に示す。次に、そのヒドロキシル基をハロ（例えばＣｌまたはＩ）に変化させ、それをスキーム１に示すように４−アミノピリジン誘導体に置き換える。
【００５５】
【化５】
【００５６】
スキーム１に、４−ヒドロキシピリミジンを４−ハロピリミジンに変化させることができそしてその後にそれを４−アミノピリジンと連成させる方法を示す。その連成をパラジウム触媒を用いて実施し、そしてある場合には４−クロロピリミジン誘導体を用いて実施してもよいが、ある場合には４−ヨード誘導体を用いて実施した。
【００５７】
ピリジンを前記ピリミジンに付加させる時には、必要な３−カルボキサミド基を４−アミノピリジンに存在させておいてもよいか、或はスキーム１に示すように、ピリジル基の３位にエステルを含有させておくことも可能である。そのような場合には、ピリジン基を取り付けた後に前記エステルに塩基を用いた加水分解を受けさせることでカルボン酸を生じさせる。そのカルボン酸と幅広く多様なアミン基の連成は、スキーム２に示すように、アミド結合を生じさせるに適することが本技術分野で良く知られている方法を用いることで実施が容易である。入手可能なアミンは幅広く多様でありかつそのようなアミド形成反応は一般的であることから、そのような方法を用いることで本発明の極めて多様な化合物を得ることができる。
【００５８】
【化６】
【００５９】
別法として、ピリミジン環と連成させる前のピリジン環上にアミドを形成させておくことも可能である。そのような３−カルボキサミド−４−アミノピリジンの調製をスキーム３ａおよび３ｂに示す。
【００６０】
【化７】
【００６１】
スキーム３ａに、ピリジル核を生じさせそしてそれにさらなる置換を受けさせる経路を示す。この上に示したスキームではＲ置換基を水素またはメチルとして例示したが、それにはまたＲ１およびＲ２の定義の下で挙げた如き他の置換基も含まれ得る。
【００６２】
【化８】
【００６３】
アザイサトイックアンヒドライド（ａｚａｉｓａｔｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を用いて３−カルボキサミド−４−アミノピリジンを生じさせる代替法をスキーム３ｂに示す。
【００６４】
この方策に必要な出発材料を製造する目的で使用可能な方法は数多く存在する。例えば、スキーム５には、芳香環と縮合しているピリミジンの調製を示すが、それをこの上に記述したようにして最終生成物に変化させることができる。その出発アミジンの調製はスキーム４に示すようにして実施可能である。
【００６５】
【化９】
【００６６】
スキーム５に、ＺがＮを表す式（Ｉ）で表される縮合環化合物を適切なピリジン誘導体とフェニルアミジンを用いて生じさせることを可能にする全体的手順を示す。更に、その種類の適切に置換されている化合物を合成した後にそれにさらなる修飾を受けさせることで式（Ｉ）で表される他の化合物を生じさせることを可能にする方法も示す。
【００６７】
【化１０】
【００６８】
スキーム１−５に示した方法の中間体を用い、適切な出発材料を選択することで、また、他の化合物を製造することも可能である。例えば、スキーム５で付加させる置換基の多様性をより大きくする目的で、本技術分野で良く知られているように、フッ化物を置き換える時にアミン以外の他の求核剤を用いることも可能である。その上、フッ化物置換基の置き換えで保護されているアミン、例えばビス−（ｐ−メトキシベンジル）アミンなどを用いることも可能であり、そしてその保護されているアミンに後で脱保護を受けさせた後、良く知られている反応、例えばアシル化またはアルキル化などを用いたさらなる修飾を実施することで、前記縮合環上に付加させるアミン置換基のＲ基を変えることができる。従って、Ｒ２ＮＨがビス−（ｐ−メトキシベンジル）アミンである場合、スキーム５に示したＲ２Ｎはビス（ｐ−メトキシベンジル）アミンを表し、そのｐ−メトキシベンジル基を良く知られている方法、例えば還元または強酸を用いた処理などで解離させてＮＨ２を残存させてもよく、それに本技術分野で良く知られている方法を用いた誘導体化を受けさせてもよい。
【００６９】
【化１１】
【００７０】
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンである式（Ｉ）で表される化合物、例えばこの上に示した式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物などの調製もまた以下のスキームに概略を示すようにして実施可能であり、その結果としてもたらされるピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを式（６ｇ）で表す。
【００７１】
２−アミノ−３−ピリジンカルボン酸メチル（６ａ）と塩化アロイルを適切な溶媒、例えばクロロホルムまたはピリジンなどの存在下で反応させることで２−アロイルアミノピリジン−３−カルボキシレート（６ｂ）を生じさせる。その後者のカルボキシレート（６ｂ）を例えばアンモニアと反応させることなどで、その出発カルボキシレートを２−アシルアミノピリジン−３−アミド（６ｄ）に変化させる。別法として、２−アミノ−３−ピリジンアミド（６ｃ）にアロイル化を受けさせることで２−アシルアミノピリジン−３−アミド（６ｄ）を直接得ることも可能である。
【００７２】
次に、塩基を添加して前記２−アシルアミノピリジン−３−アミド（６ｄ）を環化させることで式（６ｅ）で表されるピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体を生じさせる。次に、後者のアルコール基をハロゲン化剤、例えば塩化チオニルなどを補助で用いてクロロホルム、ジクロロエタンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の如き適切な溶媒中で好適には触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下でハロゲンに置き換えることができる。その後、そのようにして得た中間体（６ｆ）に式
【００７３】
【化１２】
【００７４】
で表されるアミノピリジンアミドを用いた求核置換反応による変換を好適には適切な塩基、例えば第三級アミン、例えばＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの存在下の有機溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦ中などで受けさせることで所望の最終生成物（６ｇ）を生じさせる。
【００７５】
別法として、２−アロイルアミノピリジン−３−アミド（６ｅ）とこの上のパラグラフに示した如きアミノピリジンアミドを適切な塩基、特に第三級アミン、例えばＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどを用いてヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）の存在下で反応させることで、（６ｅ）を１槽手順で式（ＩＩ）で表されるピリド［２，３−ｄ］ピリミジンに変化させることも可能である。
【００７６】
スキーム７．ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
また、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンである式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では以降式（７ｅ）で表す］の調製を相当するピリドピリミジノン（７ａ）にハロゲン化反応を例えば塩化チオニルなどを用いて溶媒、例えばＤＭＦなど中で受けさせることで実施することも可能である。次の段階で、（７ｂ）中のハロ基（特にクロロ）をこの上に記述したようにしてアミノピリジンアミドに置き換える。この反応におけるピリミジンアミンは４−アミノニコチン酸アルキルエステル、例えばメチルエステルなどであってもよく、それを置換反応で相当する酸（７ｄ）に変化させた後、それとアミンＨＮＲ１Ｒ２の縮合をアミド形成剤、例えばカルボジイミドまたはＰｙＢＯＰなどを用いて起こさせる。
【００７７】
【化１３】
【００７８】
ピリジンのＮ−オキサイドが必要な場合、本発明のピリジン化合物に酸化を一般に公知の酸化用反応体、例えばメタ−クロロ過安息香酸または過酢酸などを用いて受けさせることでそれをＮ−オキサイドにすることができる。
【００７９】
投与および使用
本発明の化合物は、ＴＧＦβ活性が過度であることで特徴づけられる状態、例えば線維増殖などに関連した病気の治療で用いるに有用である。従って、本発明の化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラッグ形態は、また、ＴＧＦβの活性が過度であることで特徴づけられる状態に関して哺乳動物（ヒトを包含）を予防的または治療的に処置するための薬剤の製造で用いるにも有用である。
【００８０】
ＴＧＦβを阻害する活性は、線維増殖性疾患の治療、コラーゲン血管疾患の治療、線維増殖状態に関連した眼病の治療、過度の瘢痕の排出、神経学的病気およびＴＧＦβ阻害剤が標的とする他の病気の治療、そして冠動脈血管形成術後の再狭窄、梗塞および進行性心疾患後に起こる心臓線維症に付随して現れる過度の瘢痕、および高血圧による血管障害、および創傷（手術による創傷および外傷性裂傷を包含）治癒中に起こるケロイドの形成または肥大性瘢痕の予防で用いるに有用である。
【００８１】
ＴＧＦβの産生で特徴づけられる神経学的病気には、外傷性および低酸素性障害後のＣＮＳ障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病が含まれる。ＴＧＦβ阻害剤が標的にし得る臨床的標的である他の病気には、骨髄線維症、放射線治療の結果としてもたらされる組織厚化、鼻茸、ポリープ手術、肝硬変および骨粗しょう症が含まれる。
【００８２】
ＴＧＦβの阻害が有益な病気には、心臓血管病、例えばうっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、またはアテローム性動脈硬化症、血管形成処置または外科的切開もしくは物理的外傷に関連した血管狭窄；線維症および／または硬化症に関連した腎疾患［あらゆる病因の糸球体腎炎、糖尿病性腎症および高血圧を包含するあらゆる原因の腎間質性線維症、薬剤、例えばシクロスポリンなどに接触した時の合併症、ＨＩＶ関連腎症、移植腎症、慢性尿管閉塞が含まれる］；過度の瘢痕または進行性硬化症に関連した肝疾患［あらゆる病因による肝硬変、胆道系の疾患および感染、例えば肝炎ウイルスまたは寄生虫などによる感染に起因する肝不全を包含］；空気が肺の中に効率良く出入りする気体交換もしくは能力の損失が結果としてもたらされる肺線維症に関連した症候群［成人呼吸窮迫症候群、突発性肺線維症または感染もしくは毒性作用剤、例えば煙、化学品、アレルゲンまたは自己免疫病などによる肺線維症を包含］；慢性または持続的性質を有するあらゆるコラーゲン血管障害［進行性全身性硬化症、多発性筋炎、強皮症、皮膚筋炎、筋膜炎またはレイノー症候群、または関節病、例えば関節リウマチなどを包含］；線維増殖状態に関連した眼病［いずれかの病因の増殖性硝子体網膜症または眼手術、例えば網膜復位術、水晶体摘出、またはいずれかの種類の排液手術に関連した線維症を包含］；外傷または手術による創傷の結果として生じる創傷治癒中に起こる皮膚内の過剰または肥大瘢痕形成；慢性炎症に関連した胃腸管疾患、例えばクローン病または潰瘍性大腸炎など、または外傷または手術による創傷の結果として生じる癒着、ポリープ症またはポリープ手術後の状態など；子宮内膜症、卵巣疾患、腹膜透析または手術による創傷に関連した腹膜の慢性瘢痕；ＴＧＦβの産生またはＴＧＦβに対する感受性が高いことで特徴づけられる神経学的病気［外傷後または低酸素障害後の状態、アルツハイマー病およびパーキンソン病を包含］；運動が邪魔されるか或は痛みを発生するほどの瘢痕を伴う関節病［物理的または手術による外傷後の状態、関節炎および関節リウマチを包含］；および癌が含まれる。
【００８３】
本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活性を示し、より具体的には、ＨＣＶの複製を阻害する。従って、本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスに関連した病気の治療で用いるに有用である。このように、本発明の化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラッグ形態は、また、そのような病気を発症する危険性があるか或はそのような病気に苦しんでいる患者を予防的または治療的に処置する方法で用いるにも有用である。さらなる面において、本発明は、本発明の化合物を薬剤として用いること、特にＨＣＶ感染に関連した病気を治療するための薬剤として用いることを提供する。その上、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスに関連した病気を発症する危険性があるか或はそれに苦しんでいる哺乳動物（ヒトを包含）を予防的または治療的に処置するための薬剤を製造する目的で使用することにも関する。
【００８４】
ＴＧＦβによる免疫および炎症系の調節（Ｗａｈｌ他、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ（１９８９）１０：２５８−６１）には、白血球動員の刺激、サイトカインの産生およびエフェクターリンパ球機能、およびＴ細胞サブセット増殖、Ｂ細胞増殖、抗体形成および単球性呼吸バーストを抑制することが含まれる。ＴＧＦβは、細胞外マトリクス蛋白質（フィブロネクチンおよびコラーゲンを包含）を過剰に産生させる刺激因子である。これはまたそのようなマトリクス蛋白質を劣化させる酵素の産生も阻害する。その正味の影響は、線維増殖性疾患の特質である線維組織蓄積である。
【００８５】
ＴＧＦβはホモ二量体として活性を示すが、成熟したホモ二量体とプロリージョン（ｐｒｏｒｅｇｉｏｎｓ）の不活性な潜在的複合体［潜在関連蛋白質（ｌａｔｅｎｃｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＬＡＰ）と呼ぶ］として細胞によって合成されかつ分泌される。そのような蛋白質は非共有相互作用を通して互いに結合する［ＬｙｏｎｓおよびＭｏｓｅｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９０）１８７：４６７］。ＬＡＰはしばしば個別の遺伝子産物とジスルフィド結合する［潜在的ＴＧＦβ結合蛋白質またはＬＴＢＰと呼ぶ］。そのような潜在的形態は成熟したサイトカインに安定性を与え、かつそれが細胞外マトリクスおよび細胞表面を標的にする手段を与える［Ｌａｗｒｅｎｃｅ、Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｎｅｔｗｏｒｋ（１９９６）７：３６３−７４］。そのような潜在的複合体の活性化が起こるのはそれが細胞から分泌された後であり、それはプロテアーゼ、例えばプラスミン［Ｍｕｎｇｅｒ他、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｌ．（１９９７）５１：１３７６−８２］がＬＡＰに作用し、トロンボスポンジン−１が結合し［Ｃｒａｗｆｏｒｄ他、Ｃｅｌｌ（１９９８）９３：１１５９−７０］そしてインテグリンｖ６と結合［Ｍｕｎｇｅｒ他、Ｃｅｌｌ（１９９９）３１９−２８］する結果であると考えている。
【００８６】
αｖβ以外にも、活性ＴＧＦβリガンドがこれの受容体と結合することによって始まるシグナル伝達をもたらす細胞表面蛋白質／受容体はいろいろ存在する。それらにはＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ型が含まれる。ＩＶ型が存在するのは下垂体のみである一方、他の型は随所に存在する。そのような３種類のアイソフォームがＩ型およびＩＩ型の受容体に対して示す結合親和性は、その２種類の受容体がＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３と結合する度合の方がＴＧＦβ２と結合する度合よりも堅固であるようにそれらの間で異なる［Ｍａｓｓａｇｕｅ、Ｃｅｌｌ（１９９２）６９：１０６７−７０］。
【００８７】
ＩＶ型の受容体またはエンドグリン（ｅｎｄｇｌｉｎ）は、ＩＩＩ型の受容体、即ちベ
ータグリカンとは対照的に、３種類のアイソフォーム全部と等しく良好に結合する同様なアイソフォーム結合プロファイルを示す［Ｗａｎｇ他、Ｃｅｌｌ（１９９１）６７：７９７−８０５；Ｌｏｐｅｚ−Ｃａｓｉｌｌａｓ、Ｃｅｌｌ（１９９１）６７：７８５−９５］。Ｖ型の受容体はＩＧＦＢＰ−３と結合し、そしてＩ型およびＩＩ型の受容体と同様な活性キナーゼドメインを有すると考えられている。Ｉ型およびＩＩ型の受容体のクローニングによって、細胞質セリン／トレオニンキナーゼドメインが存在することが立証された［Ｗｒａｎａ他、Ｃｅｌｌ（１９９２）７１：１００３−１４；Ｌｉｎ他、Ｃｅｌｌ（１９９２）６８：７７５−８５；同書７１：１０６９；Ｍａｓｓａｇｕｅ、Ｃｅｌｌ（１９９２）６９：１０６７−７０］。ＴＧＦβリガンドとＩＩ型受容体の細胞外ドメインが結合すると結果としてＴＧＦβシグナル伝達経路の開始がもたらされる［Ｍａｓｓａｇｕｅ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９８）６７：７５３−９１］。次に、その結合した受容体によってＩ型の受容体が多重結合膜複合体の中に移動し、その後、構成的活性化ＩＩ型受容体キナーゼがＩ型受容体キナーゼを燐酸化して活性させる。Ｉ型受容体キナーゼの機能は、受容体と結合した共転写因子であるｓｍａｄ−２／３を燐酸化することで、それを細胞質の中に放出させ、その中でそれがｓｍａｄ−４と結合する。そのｓｍａｄ複合体が核の中に移行し、ＤＮＡ結合補因子、例えばＦａｓｔ−１などと結合し、特定遺伝子のエンハンサー領域と結合することで、転写を活性化させる。そのような遺伝子の発現によって、増殖反応を制御する細胞周期調節因子または細胞の外側から内側へのシグナル伝達、細胞の接着、移行および細胞間通信を仲介する細胞外マトリクス蛋白質の合成がもたらされる。本発明で用いるに有用な化合物およびこれらの関連化合物を投与する様式および調合する様式は、当該病気の性質、当該病気のひどさ、治療すべき個々の被験体および医者の判断に依存し、調合は投与様式に依存するであろう。本発明の化合物は低分子であることから、これらを便利には１種以上の適切な製薬学的賦形剤と一緒に配合して錠剤、カプセル、シロップなどにすることを通して、経口投与で投与する。経口投与に適した製剤に、また、少量成分、例えば緩衝剤、風味剤などを含有させることも可能である。そのような製剤に入れる本有効成分の量は、典型的に、製剤総量の５％−９５％の範囲であろうが、当該担体に応じて幅広く変えることができる。適切な担体には、スクロース、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、落花生油、オリーブ油、水などが含まれる。
【００８８】
本発明で用いるに有用な化合物をまた座薬または他の経粘膜媒体を用いて投与することも可能である。前記製剤に典型的には本化合物が粘膜を通り易くする賦形剤、例えば製薬学的に受け入れられる界面活性剤などを含有させる。
【００８９】
本化合物をまた局所的病気、例えば乾癬などの場合にか或は皮膚に浸透させることを意図する製剤の場合には局所投与することも可能である。それらには、ローション、クリーム、軟膏などが含まれ、これらは公知方法で調合可能である。本化合物をまた注射で投与することも可能であり、そのような注射には、静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内注射が含まれる。そのような使用に典型的な製剤は、等張性媒体、例えばハンク液またはリンゲル液などに入っている液状製剤である。
【００９０】
代替製剤には、本技術分野で公知のように、鼻スプレー、リポソーム製剤、徐放性製剤などが含まれる。
【００９１】
適切な如何なる製剤も使用可能である。本技術分野で公知の製剤の概要がＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見られる。このマニュアルを参考にすることは本技術分野で常規のことである。本発明の化合物の投与量は患者から患者で異なるいろいろな要因に依存するであろう。しかしながら、一般的には、常規経口投薬物では総体重１ｋｇ当たり０．００１−１００ｍｇ、好適には０．０１−５０ｍｇ／ｋｇ、より好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋｇ用いることになると考えている。投薬物を典型的には少なくとも日に１回投与するが、投与計画は治療すべき病気および医者の判断に応じて変わるであろう。ある使用では、本化合物または組成物を日に数回投与してもよく、他の使用では、それを日に１回以外の少ない頻度で投与してもよい。本発明の化合物は個別の有効成分としてか或はそのような処方のいくつかの態様の混合物として投与可能であることを注目すべきである。本発明の化合物は単一の治療薬としてか或は他の治療薬との組み合わせで使用可能である。本化合物と有効に組み合わせることができる薬剤には、天然もしくは合成のコルチコステロイド、特にプレドニゾンおよびこれの誘導体、免疫系の細胞を標的にするモノクローナル抗体、免疫もしくは非免疫サイトカインを標的にする抗体もしくは可溶受容体もしくは受容体融合蛋白質、および細胞の分化、蛋白質の合成またはｍＲＮＡの転写または翻訳の低分子阻害剤、または免疫細胞の分化または活性化の阻害剤が含まれる。
【００９２】
この上に示したように、本発明の化合物をヒトに用いることができるが、それらはまた動物被験体を治療する時の獣医学的使用にも有効である。
【００９３】
本発明の化合物、特に前記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物は抗ウイルス特性を示し、特にＨＣＶに対して活性を示す。従って、本発明の化合物はＨＣＶに感染している個人の治療および感染する危険性のある個人の予防処置で用いるに有用である。本発明の化合物はまたフラビウイルスに感染している温血動物の治療でも使用可能である。本発明の化合物を用いて予防または治療することができる病気は、ＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスに関連した病気、例えば黄熱病、デング熱（１−４型）、出血熱、脳炎（セントルイス脳炎、日本脳炎、マリーバレー脳炎）、西ナイルウイルスおよびＫｕｎｊｉｎウイルスなどに関連した病気である。ＨＣＶに関連した病気には、進行性肝線維症、肝硬変をもたらす炎症および壊死、最終段階の肝疾患およびＨＣＣが含まれる。
【００９４】
従って、本発明は、別の面において、温血動物、特にヒトにおけるＨＣＶ感染を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物を有効量で投与することを含んで成る。または、本発明は、ＨＣＶ感染に関連した病気にかかっている温血動物、特にヒトを治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物を有効量で投与することを含んで成る。
【００９５】
従って、本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれも上述した病気に対抗する薬剤として使用可能である。前記薬剤としての使用または治療方法は、それをＨＣＶに感染した被験体にＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスに関連した病気を防除するに有効な量で全身投与することを含んで成る。従って、本発明の化合物はＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスに関連した病気の治療で用いるに有用な薬剤を製造する時に使用可能である。
【００９６】
本発明は、１つの態様において、本明細書で定義する如き本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかを哺乳動物におけるＨＣＶ感染または感染に関連した病気を治療または防除するための薬剤を製造する時に用いることに関する。本発明は、また、フラビウイルス感染またはフラビウイルスに関連した病気を治療する方法にも関し、この方法は、それを必要としている哺乳動物に本明細書で定義する如き本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物またはこれらのサブグループの化合物を有効量で投与することを含んで成る。
【００９７】
別の態様において、本発明は、フラビウイルス、特にＨＣＶに感染した哺乳動物の中のウイルス活性を抑制する目的で用いるに有用な薬剤を製造する目的で本明細書で定義する
如き本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかを用いることに関する。
【００９８】
別の態様において、本発明は、フラビウイルス、または特にＨＣＶに感染した哺乳動物の中のウイルス活性を抑制する目的で用いるに有用な薬剤を製造する目的で本明細書で定義する如き式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）またはこれらのサブグループのいずれかを用いることに関し、ここでは、前記フラビウイルスまたはＨＣＶの複製を抑制する。
【００９９】
本発明は、更に、本明細書に示す如き本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物と別の抗ＨＣＶ化合物の組み合わせにも関する。本発明は、また、この上に記述した如きＨＩＶ感染またはＨＣＶ感染に関連した病気に苦しんでいる温血動物、特にヒトを治療する方法も提供し、この方法は、本明細書に示す如き本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物と別の抗ＨＣＶ化合物の組み合わせを投与することを含んで成る。抗ＨＣＶ化合物には、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン−αおよび／またはリバビリンが含まれる。本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物と別の抗ＨＣＶ化合物の組み合わせは組み合わせ治療における薬剤として使用可能である。用語「組み合わせ治療」は、（ａ）本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物と（ｂ）別の抗ＨＣＶ化合物をＨＣＶ感染の治療、特にＨＣＶの１型の感染の治療で同時、個別または逐次的に用いる組み合わせ製剤として含有する製品に関する。従って、ＨＣＶ感染を防除または治療する時、本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物を例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよび／またはリバビリンばかりでなくＨＣＶエピトープを標的とする抗体が基になった治療薬、低分子干渉ＲＮＡ（ＳｉＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、例えばＮＳ３プロテアーゼの低分子拮抗薬、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼなどと組み合わせて共投与してもよい。
【０１００】
従って、本発明は、この上で定義した如き本発明の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかをＨＣＶウイルスに感染した哺乳動物の中のＨＣＶ活性の抑制で用いるに有用な薬剤を製造する目的で用いることに関し、ここでは、前記薬剤を組み合わせ治療薬として用い、前記組み合わせ治療薬に好適には式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物と（ＰＥＧ化）ＩＦＮ−αおよび／またはリバビリンおよび可能ならば抗ＨＩＶ化合物を含有させる。
【０１０１】
本分野の技術者は、本発明の化合物にＬｏｈｍａｎｎ他（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０−１１３が基になっていてＫｒｉｅｇｅｒ他（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４（引用することによって本明細書に組み入れられる）が記述した如きさらなる修飾を受けさせておいた細胞ＨＣＶレプリコンシステム（これを実施例章で更に例示する）を用いた試験を受けさせてもよいことを理解するであろう。このモデルは、完全なＨＣＶ感染モデルではないが、現在利用可能な最も着実で効率の良い自律的ＨＣＶ ＲＮＡ複製モデルとして幅広く受け入れられている。そのような細胞モデルにおいて抗ＨＣＶ活性を示す化合物は哺乳動物におけるＨＣＶ感染治療を更に進展させる候補品であると見なされる。特にＨＣＶ機能を妨害する化合物とＨＣＶレプリコンモデルにおいて細胞毒性もしくは細胞増殖抑制効果を及ぼす結果としてＨＣＶ ＲＮＡまたは連鎖レポーター酵素の濃度低下をもたらす化合物の間の区別を行うことが重要であることは理解されるであろう。例えばミトコンドリア酵素の活性を基にした細胞毒性を蛍光性酸化還元色素、例えばレザズリンなどを用いて評価する検定は本技術分野で公知である。その上、連鎖レポーター遺伝子活性、例えば蛍ルシフェラーゼなどの非選択的阻害を評価する細胞計数スクリーンも存在する。適切な細胞型にルシフェラーゼレポーター遺伝子（これの発現は構成的活性化遺伝子プロモーターに依存する）を安定なト
ランスフェクションによって与え、そしてそのような細胞をカウンタースクリーンとして用いることで非選択的阻害剤をなくすことができる。
【０１０２】
以下の実施例は本発明の例示を意図するものであり、限定するものでない。それらは本発明の化合物の製造で用いるに適した方法および中間体の例を示すものである。そのような反応と本技術分野で良く知られている他の反応の他の組み合わせおよび修飾形を用いて本発明の他の数多くの化合物を生じさせることができる。
【実施例１】
【０１０３】
アミジンの合成
式（Ｉ）で表される特定の化合物の調製で用いるに適したアミジン中間体の合成はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いて実施可能である：
【０１０４】
【化１４】
【０１０５】
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（６３ｍＬ、０．３モル）を無水ジエチルエーテルに入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれにｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２Ｍ、１５０ｍＬ、０．３モル）を滴下した。白色の懸濁液が生じ、これに２−フルオロ−５−クロロベンゾニトリル（２１．０ｇ、０．１４モル）を５分かけて加えた。その結果として得たオレンジ色の混合物を室温に温めて２時間撹拌した。その混合物を０℃に冷却した後、３ＭのＨＣｌ（水溶液）（２４０ｍＬ）を添加することで反応を消滅させた。その混合物を０．５時間撹拌した後、水（６００ｍＬ）を加えた。その紫色の有機層を廃棄した後、その水層を飽和ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にしてｐＨを１４にした。その水層にＣＨＣｌ３（５ｘ１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた後、その有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発を実施することで所望生成物を黄色の固体として得た（１６．２ｇ、７３％の収率）。
【実施例２】
【０１０６】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸の合成
【０１０７】
【化１５】
【０１０８】
２，６−ジフルオロ−ニコチン酸
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）とジイソプロピルアミン（１４．０２ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却して、これにｎ−ＢｕＬｉ（２Ｍ、５０ｍＬ）を加えた。その混合物を０℃になるまで３０分かけて温めた後、−７８℃に冷却した。その−７８℃のＬＤＡ混合物に２，６−ジフルオロピリジン（１１．５ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させて加えた。その混合物を−７８℃で２時間撹拌し、氷浴を取り除いた後、その混合物を０℃で１０分間撹拌した。その混合物を−７８℃に冷却した後、その混合物の中にＣＯ２（気体）の流れを前記混合物が透明になるまで１５分間通した。その混合物を−７８℃で１時間撹拌した後
、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。その氷浴を取り除いた後、その混合物を室温になるまで温めた。ＴＨＦを減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えた後、ＨＣｌを用いて酸性にすることでｐＨを３．５にした。その混合物にＥｔＯＡＣ（３ｘ１５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機物を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで２，６−ジフルオロニコチン酸（９．４ｇ）を得た。材料をさらなる精製無しに用いた。
【０１０９】
【化１６】
【０１１０】
２，６−ジフルオロニコチノイルクロライド
２，６−ジフルオロニコチン酸（６．２ｇ）と塩化チオニル（１５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の混合物を還流に３時間加熱した。その混合物に蒸発乾固を受けさせ、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた後、蒸発乾固を受けさせることで２，６−ジフルオロニコチン酸クロライドを１．１ｇ得た。この材料をさらなる精製無しに用いた。
【０１１１】
【化１７】
【０１１２】
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
２，６−ジフルオロニコチン酸クロライド（６．４ｇ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解させることで生じさせた混合物に２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（６．７３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２４ｍＬ）を加えた。この混合物を還流に２時間加熱した後、室温になるまで冷却した。その混合物に濃縮を減圧下で受けさせた。その沈澱物を濾過で取り出し、エーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥させることで２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを得て、これをさらなる精製無しに用いた。
【０１１３】
【化１８】
【０１１４】
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−ピリド［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−オール（０．１６ｇ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２−ジメチルアミノエチルアミン（０．０５１ｇ）を加えた。その混合物を還流に１時間加熱した後、その混合物の体積を小さくすることで沈澱物を生じさせ、その沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。単離した固体状の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールをさらなる精製無しに用いた。
【０１１５】
【化１９】
【０１１６】
Ｎ’−［４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．１８ｇ）をＰ（Ｏ）Ｃｌ３（１０ｍＬ）に溶解させた後、還流に２時間加熱した。その混合物の体積を小さくした後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加えた。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）を用いた抽出を受けさせた。その抽出液を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させることでＮ’−［４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを得た。
【０１１７】
【化２０】
【０１１８】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル
粗イミノハライドであるＮ’−［４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．５８ｇ）をジオキサン（８０ｍｌ）に溶解させ、これにＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０７７ｇ）に続いてＢＩＮＡＰ（０．１１５ｇ）、４−アミノ−ピリジル−３−カルボキシレート（０．２３２ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．７４８ｇ）を加えた。その反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過した後、その粗材料をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：２／酢酸エチル：ヘキサン）で精製することで４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステルを得た（０．３００ｇ）。
【０１１９】
【化２１】
【０１２０】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸
エステルである４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（０．３００ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液に１ＮのＮａＯＨ（水溶液）（１．０ｍｌ）を加えた後、その反応混合物を還流に２時間加熱した。その溶液を室温に冷却した後、真空下で濃縮した。その粗材料に水（５０ｍｌ）を加え、その水層をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にした後、その混合物を冷凍庫に入れた。固体を濾過で取り出し、水で洗浄した後、乾燥させることで４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸をクリーム色の固体として得た。この材料をさらなる精製無しに用いた。
【０１２１】
【化２２】
【０１２２】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
置換ニコチン酸である４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（０．０３０ｇ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液にカルボニルジイミダゾール（０．０２０ｇ）に続いてメチルアミン（１５６μＬ、ＴＨＦ中２Ｍの溶液）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その粗残留物を調製用ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水が５％から９５％の勾配）で精製することで４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドを白色の固体として得た（２８０ｍｇ、６８％）。
【実施例３】
【０１２３】
４−［７−アミノ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドの合成
【０１２４】
【化２３】
【０１２５】
４−［７−アミノ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
実施例２に記述した方法を用いて、保護されているアミン化合物である４−［７−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドを調製した。次に、保護基である２個のメトキシベンジルを下記のようにして除去した。４−［７−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（１．９６ｇ；３．１４ミリモル）を混ぜ物無しのトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を４０℃に３時間加熱した。この反応混合物に蒸発乾固を受けさせた後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＥｔＯＡＣが９５／５から５／９５の勾配）による精製を受けさせることで４−［７−アミノ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドを得た（０．７８ｇ）。
【実施例４】
【０１２６】
４−［２−（５−クロロ−２−メチルアミノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドの製造
【０１２７】
【化２４】
【０１２８】
４−［２−（５−クロロ−２−メチルアミノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
酸である４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（２４０ｍｇ、０．５６ミリモル）を無水Ｄ
ＭＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれにカルボニルジイミダゾール（１８０ｍｇ、１．１１ミリモル）を加えた。この反応物を窒素下で６０℃に２時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ、５当量）を加えた後、その反応物を１８時間撹拌した。その反応混合物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分離させた。その有機層を更に水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。そのＣＨＣｌ３溶液から生成物を析出させた後、濾過することで化合物４−［２−（５−クロロ−２−メチルアミノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドを得た（４７ｍｇ、１９％の収率）。
【実施例５】
【０１２９】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドの合成
【０１３０】
【化２５】
【０１３１】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
この化合物の調製をこの上の実施例２に記述した合成方法を用いて実施した。
【実施例６】
【０１３２】
４−アミノピリジニル−３−カルボキサミドの合成
【０１３３】
【化２６】
【０１３４】
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸メチルエステル（６．０２ｇ、２３．８６ミリモル）をジオキサン（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水酸化ナトリウム水溶液（０．９７０Ｎの溶液、２８．０５ｍＬ、２７．２０ミリモル）を加えた。この溶液を６０℃に１時間加熱した後、冷却した。塩酸水溶液（１．０３１Ｍの溶液、２６．９９ｍＬ、２７．２０ミリモル）を加えた後の混合物にクロロホルム（５ｘ１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸をクリーム色の固体として得た（４．７０ｇ、８３％の収率）。
【０１３５】
【化２７】
【０１３６】
（３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
酸である４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸（１．０ｇ、４．２０ミリモル）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れることで懸濁させた後、カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ、１．３６ｇ、８．４０ミリモル）に入れた。その混合物を６０℃に１時間加熱した後、冷却した。その溶液にメチルアミンをＴＨＦに入れて加えた後、その混合物に蒸発を受けさせた。その残留物を水（２０ｍＬ）／クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解させ、振とうした後、層分離を起こさせた。その水層にクロロホルム（３ｘ５０ｍＬ）を用いたさらなる抽出を受けさせ、その有機抽出液を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで黄色の油状固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２にＭｅＯＨを０−１５％入れる勾配）で所望生成物である（３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを黄色の固体として得た。
【０１３７】
【化２８】
【０１３８】
４−アミノ−３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−ピリジン
アミドである（３−メチルカルボキシメチルアミド−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２０ｍＬ）で処理し、室温で４５分間撹拌した後、蒸発させることで所望アミンである４−アミノ−Ｎ−メチル−ニコチンアミドをＴＦＡ塩として得た（８９２ｍｇ、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸メチルエステルから８５％の収率）。
【実施例７】
【０１３９】
２−（４−フルオロフェニル）−４−クロロプテリジンの合成
ＷおよびＺの各々がＮを表す式（Ｉ）で表される化合物の製造はこの上の実施例に示した方法で２−フェニル−４−クロロプテリジン中間体を用いることで実施可能である。前記中間体の調製は下記の方法を用いて実施可能である。
【０１４０】
３−アミノ−２−ピラジンカルボン酸メチルＩａ（３ｇ、０．０２０モル）を無水ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）に入れて、これにピリジン（２．１ｍＬ、０．０２５モル）を加えた後、窒素下室温で５分間撹拌した。その反応混合物に４−フルオロベンゾイルクロライド（３．５ｍＬ、０．０２９モル）をゆっくり加えた。その混合物を窒素下で１８時間撹拌した。この反応混合物を５％のＮａ２ＣＯ３溶液（２ｘ２００ｍＬ）、水（２ｘ２００ｍＬ）そして食塩水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を真空下で除去した。所望生成物であるアシル化アミノピラジンを酢酸エチルを用いた再結晶
化で得た（１．６ｇ、３０％の収率）。ＥＩＭＳ：Ｍ＋２７５。
【０１４１】
アミドＩｂ（０．６９ｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれにＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２８％のＮＨ３、１０ｍＬ）を加えた後、１時間撹拌した。１０ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた後、１時間還流させた。溶媒を真空下で除去した。固体を水に入れて再懸濁させた後、４ＭのＨＣｌを用いて溶液のｐＨが１になるまで酸性にした。生成物である４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）プテリジンを濾過で取り出し、水そしてアセトンで洗浄した後、真空下４５℃で１８−２４時間乾燥させた（０．２５ｇ、４２％の収率）。ＥＩＭＳ：Ｍ＋＝２４２。
【０１４２】
この上に示した段階で得たヒドロキシプテリジン（０．２５ｇ、０．００１モル）を無水ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）と無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれに塩化チオニル（０．４ｍＬ、０．００５モル）を加えた。この反応混合物を窒素下で１時間還流させた。溶媒を真空下で除去することで２−（４−フルオロフェニル）−４−クロロプテリジンを固体として得た後、高真空ポンプを用いて１時間乾燥させ、次の反応で直接用いて、適切に置換されている４−アミノピリジンと連成させた。
【実施例８】
【０１４３】
本発明の化合物が示す活性
本発明の化合物にこれがＴＧＦβを阻害する能力に関する試験をＴＧＦβ Ｒ１自己燐酸化プロトコルを用いて受けさせた。これを下記の如く実施した。化合物の希釈液および反応体の調製を毎日新しく実施した。化合物をＤＭＳＯストック溶液で所望検定濃度の２倍になるように希釈し、検定における最終的ＤＭＳＯ濃度を１％に等しいか或はそれ以下に維持した。ＴＧＦβ Ｒ１を緩衝液＋ＤＴＴで所望検定濃度の４倍になるように希釈した。ＡＴＰを反応用緩衝液の４ｘになるように希釈した後、ガンマ３３Ｐ−ＡＴＰを６０ｕＣｉ／ｍＬ加えた。
【０１４４】
２０ｕｌの化合物溶液に酵素を１０ｕｌ添加することを通して検定を実施した。ＡＴＰ混合物を１０ｕｌ添加することで反応を開始させた。最終的検定条件に下記を含めた：２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７）中１０ｕＭのＡＴＰ、１７０ｎＭのＴＧＦβ Ｒ１および１ＭのＤＴＴ。その反応物を室温で２０分間インキュベートした。２３ｕｌの反応混合物をホスホセルロース製９６穴フィルタープレート（これを穴１個当たり１５ｕｌの０．２５Ｍ Ｈ３ＰＯ４で前以て湿らせておいた）に移すことで反応を停止させた。５分後に穴を７５ｍＭのＨ３ＰＯ４で４ｘそして９５％のエタノールで１回洗浄した。そのプレートを乾燥させ、各穴にシンチレーションカクテルを加えた後、これらの穴にＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔミクロプレートシンチレーションカウンターを用いた計数を受けさせた。
【０１４５】
表１に示す化合物の調製を本明細書に示す方法を用いて実施した。これらの化合物に少なくともＬＣ−質量分析による特徴付けを受けさせた。この表に示す各化合物毎にＬＣ（液クロ）で観察した生成物は所望生成物に予測される分子イオンを与え、その特徴的なイオンを各化合物毎に表１に示すことに加えてＬＣによる滞留時間を示す。これらの化合物は前記検定で０．０１−１２ミクロモルの範囲のＩＣ５０値を示す。
【０１４６】
【表１】
【０１４７】
【表２】
【０１４８】
【表３】
【０１４９】
前記表に示した化合物で用いたＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣの溶媒：Ａ：トリフルオロ酢酸が０．１％の水
Ｂ：トリフルオロ酢酸が０．１％のアセトニトリル
ＨＰＬＣカラム：Ｍｅｒｃｋ ＡＧＡ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈカラム（２５ｘ４．６ｍｍ）
標準的勾配：流量を３．０ｍＬ／分にして２．５分かけてＢが５％からＢが９５％に至らせる。
ａ代替勾配：流量を３．０ｍＬ／分にして４分かけてＢが５％からＢが９５％に至らせる。
【実施例９】
【０１５０】
本発明の化合物がＨＣＶレプリコン検定で示す活性
本発明のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物がＨＣＶ ＲＮＡ複製の阻害で示す活性に関する試験を細胞検定で実施した。この検定により、その試験を受けさせた化合物は細胞培養物中で機能するＨＣＶレプリコンに対抗する活性を示すことが分かった。この細胞検定はＬｏｈｍａｎｎ他（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２８５巻、１１０−１１３頁に記述されている如き２シストロン性発現構築物が基になっていて複数標的選別方策の点でＫｒｉｅｇｅｒ他（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４に記述されている修飾を受けさせた検定であった。この方法は本質的に下記の通りであった：この検定では安定なトランスフェクションを受けさせた細胞株Ｈｕｈ−７ｌｕｃ／ｎｅｏ（本明細書では以降Ｈｕｈ−Ｌｕｃと呼ぶ）を用いた。この細胞株は、脳心筋ウイルス（ＥＭＣＶ）に由来する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）から翻訳されたＨＣＶの１ｂ型の野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域をレポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）および選択可能マーカー部分［ｎｅｏＲ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）の後に含有して成る２シストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを含有していた。その構築物はＨＣＶの１ｂ型に由来する５’および３’ＮＴＲ（非翻訳領域）に隣接して位置していた。レプリコン細胞の培養がＧ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下で継続するか否かはＨＣＶ ＲＮＡの複製に依存していた。自律的に高い度合で複製してとりわけルシフェラーゼをコードするＨＣＶ ＲＮＡを発現するように安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞を抗ウイルス性化合物の選別で用いた。
【０１５１】
前記レプリコン細胞を３８４穴プレートにいろいろな濃度で添加しておいた試験化合物および対照化合物の存在下で入れて平板培養した。インキュベーションを３日間実施した後、ルシフェラーゼ活性を検定［標準的ルシフェラーゼ検定用基質および反応体およびＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＬｕｘ（商標）ｕｌｔｒａＨＴＳミクロプレート解像形成装置を用いた］でＨＣＶ複製を測定した。阻害剤が全く存在しない対照培地中のレプリコン細胞は高いルシフェラーゼ発現を示した。前記Ｈｕｈ−Ｌｕｃ細胞に関して当該化合物がルシフェラーゼ活性に対して示す阻害活性を監視することで、各試験化合物毎に用量反応曲線を得ることができた。次に、ＥＣ５０値を計算したが、この値は、検出ルシフェラーゼ活性、より具体的には、遺伝連鎖ＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を５０％の度合で低下させるに要した化合物の量に相当する。
【０１５２】
表２に、試験を受けさせた化合物が示したＨＣＶレプリコン活性を示す。
【０１５３】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ型肝炎ウイルスに関連した病気の治療用薬剤を製造するための化合物の使用であって、前記化合物が４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−プテリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミドではないことを条件として式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＯＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アミノ、アシル、ヘテロアシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｂは、Ｈ、または置換されているか或は置換されていなくてもよいＣ１−Ｃ８アシル基を表し、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＪまたはＮであるが、但しＮを表すのはＷ、Ｘ、ＹおよびＺの中の２個以下であることを条件とし、
Ａｒは、場合により置換されていてもよいフェニル環を表し、
各Ｊは、独立して、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アシル、ヘテロアシルもしくはヘテロアリール、またはＮＲ１Ｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２またはＳＯ２Ｒ（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシルもしくはヘテロアリール基である）を表し、
いずれかのＮＲ１Ｒ２のＲ１とＲ２は環化して飽和、不飽和もしくは芳香であってもよくかつＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環員として１−３個含有しかつ場合により置換されていてもよい３−８員環を形成していてもよく、そして
ｎは、０−３である］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラッグである使用。
【請求項２】
ＢがＨである請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｒ２がＨである請求項１記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１がＣ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｐ＝ＯおよびＣ＝Ｎから成る群から選択される極性基を含んで成る請求項１−３のいずれか記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１が場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである請求項４記載の使用。
【請求項６】
Ｒ１が場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を含んで成る請求項４記載の使用。
【請求項７】
Ｒ１とＲ２が環化してＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含有する３−８員環を形成している請求項５記載の使用。
【請求項８】
式（Ｉ）中のｎが１または２でありそしてピリジル環上の各Ｊがハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２およびＮＲ２（ここで、各Ｒは独立してＨまたは場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ２−Ｃ８ヘテロアルキルである）から成る群から選択される請求項５記載の使用。
【請求項９】
各Ｊが独立してハロ、メチル、ＣＦ３およびＯＭｅから成る群から選択される請求項８記載の使用。
【請求項１０】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が置換されていない請求項１または請求項９記載の使用。
【請求項１１】
Ｗ、ＸおよびＺを含有する環が置換されている請求項１または請求項９記載の使用。
【請求項１２】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が炭素環式環である請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの中の少なくとも１個がＮを表す請求項１１のいずれか記載の使用。
【請求項１４】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が少なくとも１個の基Ｊで置換されており、ここで、Ｊが置換もしくは非置換アミノ基を含んで成る請求項１２または１３記載の使用。
【請求項１５】
ＷおよびＺの中の少なくとも一方がＮを表す請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
ＹがＣ−Ｊを表す請求項１３記載の使用。
【請求項１７】
ＹがＣ−Ｊを表しそして前記Ｃ−ＪのＪが場合により置換されていてもよいアミノ基を含んで成る請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
Ａｒが置換されているフェニルである請求項１−１７のいずれか記載の使用。
【請求項１９】
Ａｒが少なくとも１個のハロで置換されているフェニルである請求項１−１７のいずれか記載の使用。
【請求項２０】
Ａｒが２個以上のハロ置換基で置換されているフェニルである請求項１９のいずれか記載の使用。
【請求項２１】
Ａｒが２位に置換基を有するフェニル基である請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
Ａｒが２，５−ジハロフェニルである請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
前記化合物が式（ＩＩ）
【化２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ａｒ、Ｊおよびｎは、請求項１で定義した通りであり、そして
Ｙは、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｊである］
で表される化合物またはこれの製薬学的受け入れられる塩もしくはプロドラッグである請求項１記載の使用。
【請求項２４】
温血動物におけるＣ型肝炎ウイルスに関連した病気を治療する方法であって、請求項１−２３のいずれか記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１】
Ｃ型肝炎ウイルスに関連した病気の治療用薬剤を製造するための化合物の使用であって、前記化合物が４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−プテリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミドではないことを条件として式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＯＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アミノ、アシル、ヘテロアシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｂは、Ｈ、または置換されているか或は置換されていなくてもよいＣ１−Ｃ８アシル基を表し、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＪまたはＮであるが、但しＮを表すのはＷ、Ｘ、ＹおよびＺの中の２個以下であることを条件とし、
Ａｒは、場合により置換されていてもよいフェニル環を表し、
各Ｊは、独立して、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アシル、ヘテロアシルもしくはヘテロアリール、またはＮＲ１Ｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２またはＳＯ２Ｒ（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシルもしくはヘテロアリール基である）を表し、
いずれかのＮＲ１Ｒ２のＲ１とＲ２は環化して飽和、不飽和もしくは芳香であってもよくかつＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環員として１−３個含有しかつ場合により置換されていてもよい３−８員環を形成していてもよく、そして
ｎは、０−３である］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラッグである使用。
【請求項２】
ＢがＨである請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｒ２がＨである請求項１記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１がＣ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｐ＝ＯおよびＣ＝Ｎから成る群から選択される極性基を含んで成る請求項１−３のいずれか記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１が場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである請求項４記載の使用。
【請求項６】
Ｒ１が場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を含んで成る請求項４記載の使用。
【請求項７】
Ｒ１とＲ２が環化してＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含有する３−８員環を形成している請求項５記載の使用。
【請求項８】
式（Ｉ）中のｎが１または２でありそしてピリジル環上の各Ｊがハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２およびＮＲ２（ここで、各Ｒは独立してＨまたは場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ２−Ｃ８ヘテロアルキルである）から成る群から選択される請求項５記載の使用。
【請求項９】
各Ｊが独立してハロ、メチル、ＣＦ３およびＯＭｅから成る群から選択される請求項８記載の使用。
【請求項１０】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が置換されていない請求項１または請求項９記載の使用。
【請求項１１】
Ｗ、ＸおよびＺを含有する環が置換されている請求項１または請求項９記載の使用。
【請求項１２】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が炭素環式環である請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの中の少なくとも１個がＮを表す請求項１１のいずれか記載の使用。
【請求項１４】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が少なくとも１個の基Ｊで置換されており、ここで、Ｊが置換もしくは非置換アミノ基を含んで成る請求項１２または１３記載の使用。
【請求項１５】
ＷおよびＺの中の少なくとも一方がＮを表す請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
ＹがＣ−Ｊを表す請求項１３記載の使用。
【請求項１７】
ＹがＣ−Ｊを表しそして前記Ｃ−ＪのＪが場合により置換されていてもよいアミノ基を含んで成る請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
Ａｒが置換されているフェニルである請求項１−１７のいずれか記載の使用。
【請求項１９】
Ａｒが少なくとも１個のハロで置換されているフェニルである請求項１−１７のいずれか記載の使用。
【請求項２０】
Ａｒが２個以上のハロ置換基で置換されているフェニルである請求項１９のいずれか記載の使用。
【請求項２１】
Ａｒが２位に置換基を有するフェニル基である請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
Ａｒが２，５−ジハロフェニルである請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
前記化合物が式（ＩＩ）
【化２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ａｒ、Ｊおよびｎは、請求項１で定義した通りであり、そして
Ｙは、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｊである］
で表される化合物またはこれの製薬学的受け入れられる塩もしくはプロドラッグである請求項１記載の使用。
【請求項２４】
温血動物におけるＣ型肝炎ウイルスに関連した病気を治療する方法であって、請求項１−２３のいずれか記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を有効量で投与することを含んで成る方法。
【公表番号】特表２００８−５３４４７９（Ｐ２００８−５３４４７９Ａ）
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０２４２６（Ｐ２００８−５０２４２６）
【出願日】平成１８年３月２７日（２００６．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６１０７０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１００３１０
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２７日（２００６．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６１０７０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１００３１０
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]