ＨＥＲ−２チロシンキナーゼ阻害物質としての１’−（Ｅ）−２−（フェニル）エテニル−４−（アリルアルコキシ）−オキサゾール又は−チアゾール化合物及びそれらのガンの治療における使用
本発明の目的は、式(I)の化合物、それらの医薬的に許容できる塩、そのエナンチオマー形態、ジアステレオマー及びラセミ体、上記化合物の調製、並びにガンなどの疾患のコントロール又は予防における使用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アリールアゾール誘導体、それらを製造する方法、それらを含有する医薬及びそれらの製造並びに医薬活性剤としてのこれらの化合物の使用に関連する。
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)は、細胞増殖及び分化の調節に関わる様々なタンパク質のチロシン残基のリン酸化を触媒する(Wilksら., Prog. Growth Factor Res. 2 (1990) 97-111; Chan, A. C.,及びShaw, A. S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401)。かかるPTKはレセプターチロシンキナーゼ(例えば、EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)及び非レセプターチロシンキナーゼ(例えば、srC1ck)である。多くのガン遺伝子は、細胞の形質転換を生じることができる異常なチロシンキナーゼをコードすることが知られている(Yarden, Y.,及びUllrich,A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsenら, Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt.13)。そしてまた、正常なプロトガン遺伝子チロシンキナーゼの過剰な発現は、増殖性の疾患をもたらしうる。
HER-ファミリーのレセプターチロシンキナーゼのHER-2及びEGFR(HER-1)なども、乳がん、胃腸ガンの例えば、結腸、直腸又は胃のガン、気管支及び膵臓のガンなどヒトのガンにおいて往々にして異常に発現していることが知られている。これらのレセプターが多いことは、診断及び治療に対する反応の乏しさと関連する(Wright, C.,ら,Br.J. Cancer 65 (1992) 118-121)。
【０００３】
従って、レセプターチロシンキナーゼの阻害は、哺乳類ガン細胞の増殖の選択的阻害物質として有用である。従って、幾種かの小分子化合物並びにモノクローナル抗体は、様々な種類のガンの治療のための臨床トライアルにある(Baselga, J. , and Hammond, L. A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M. , and Sliwkowski, M. X. , Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 17-24)。
【０００４】
しかし、治療特性の例えば、2，3挙げれば、活性の向上、溶解性、寛容性、選択性又は安定性が向上した新規化合物に対する要請が残っている。
【０００５】
本発明は式(I)
【化１】
(式中、
R1、R2及びR3は各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-SF5、-NR5R5'、R6C(O)-、R7O-、R7S(O)x-、R7OC(O)-、R6C(O)O-、R6C(O)NR5-、及びR5R5NC(O)-;又は脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、非芳香族複素環基、芳香族複素環基から成る群から選択され、それらの基は、置換されないかあるいは脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、非芳香族複素環基、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、-NR5R5'、R6C(O)-、R7O-、R7S(O)x-、R7OC(O)-、R6C(O)O-、R6C(O)NR5-、及びR5R5'NC(O)-によって置換される；又は、
R1及びR2は一緒になって炭素原子に結合して5又は6員の複素環を形成し；そして
R3は水素又はハロゲンであり；
Xは-O-、-S(O)x-、又は-NR4-であり；
xは0、1又は2であり；
R4は水素又はC1-C6アルキルであり；
R5及びR5'は、各々独立して水素又は脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、非芳香複素環、又はR6C(O)-から成る群から選択され；
R6は、水素又は脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、非芳香複素環、又はR7S-から成る群から選択され；
R7は水素又は脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、非芳香族複素環、ハロゲン、又はR6C(O)-から成る群から選択され;
R5、R5'、R6、R7は任意に更に置換され;
Yは=CH-又は=N-であり;
L及びMは独立して=CH-又は=N-であり、
G及びG'は-CH2-、-NH-、-S-又は-O-であり、ただしG、L又はM のうち少なくとも1つは-NH-又は=N-であり;
mは1〜5の整数であり;
nは0〜10の整数であり;
Bは任意に置換された芳香族アゾール管であり;そして
管Aは、任意に更に置換されて良く;
記号
【化２】
は、それが使用された場合アリールビニル基の(E)-又は(Z)-構造を意味する）
の化合物;
及びそれらの医薬的に許容できる塩に関連する。
【０００６】
本発明の化合物は、HER-シグナル伝達経路の阻害物質としての活性を示し、それ故に、抗増殖活性を有する。本発明の目的は、式(I)の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩、エナンチオマー形態、ジアステレオマー及びラセミ体であり、上記化合物、それらを含有する医薬の調製及びそれらの製造並びに上記化合物の疾患、特に上記疾患及び病気のコントロールもしくは予防又は対応する医薬の製造における使用である。
【０００７】
一層詳細に、本発明は、
(1)複素環化合物(I)又はその塩；
(2)1又は複数の式(I)の化合物を、医薬的に共用できる塩と一緒に含有する医薬組成物;
(3)腫瘍増殖の阻害のための上記医薬組成物;
(4)ガンの治療のための式(I)の化合物の使用;
(5)腫瘍増殖の阻害のための医薬の製造のための式(I)の化合物の使用;
(6)式(I)の化合物又はその塩を生産する方法
を供する。
【０００８】
用語「脂肪族炭化水素基」は、炭素原子を1〜15個有する直鎖又は分鎖アルキル基、又は炭素原子を2〜15個有する不飽和直鎖又分鎖脂肪族炭化水素の例えば、アルケニル基又はアルキニル基を意味する。
【０００９】
「アルキル基」の例としては、C1-15アルキル基、一層好適にC1-6アルキル基の例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec.ブチル、tert.ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert.-ペンチル、へキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル及び2-エチルブチルが挙げられる。
【００１０】
「アルケニル基」の例としては、C2-15アルケニル基、一層好適にC2-5アルケニル基の例えば、ビニル(エテニル)、アリル、イソプロペニル、1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-エチル-l-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、2ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル及び5-ヘキセニルが挙げられる。
【００１１】
「アルキニル基」の例としては、C2-15アルキニル基、一層好適にC2-6アルキニル基の例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル及び5-ヘキシニルが挙げられる。
【００１２】
用語「脂環式炭化水素基」とは、飽和又は不飽和シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基又は3〜12個の炭素原子を有する部分的不飽和縮合二環式炭化水素基を意味する。
【００１３】
「シクロアルキル基」の例には、C3-12シクロアルキル基の例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル, シクロヘプチル及びシクロオクチル;並びにC6-10ビシクロアルキル基 の例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニル及びビシクロ[4.3.1]デシルが挙げられる。
【００１４】
「シクロアルケニル基」の例としては、C5-10シクロアルケニル基の例えば、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、2-シクロへキセン-1-イル及び3-シクロへキセン-1-イルが挙げられる。
【００１５】
「シクロアルカジエニル基」の例としては、C5-12シクロアルカジエニル基の例えば、2,4-シクロペンタジエン-1-イル、2,4-シクロヘキサジエン-1-イル及び2,5-シクロヘキサジエン-1-イルが挙げられる。
【００１６】
「部分不飽和縮合二環式炭化水素基」の例には、炭素原子を9〜12個有する基が挙げられる。かかる基の例は、ジヒドロナフチル基の例えば、3,4-ジヒドロ-2-ナフチル;及びテトラヒドロナフチルの例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００１７】
「芳香族炭化水素基」は、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基、好適には、例えば、C6-14アリル基の例えば、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントリル、アセナフチレニル及び9-フルオレノン-2-イル、特に単環式又は縮合二環式芳香族炭化水素基の例えば、フェニル、1-ナフチル及び2-ナフチルが挙げられる。
【００１８】
用語「非芳香族複素環基」には、窒素、酸素及びイオウからなる群から選択された1又は2個のヘテロ原子を含有する3〜7員非芳香族複素環基が挙げられ、かかる基の例としては、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられる。
【００１９】
用語「芳香族複素環基」は、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5又は6-員非芳香族単環複素環基を意味する。かかる芳香族複素環基の例としては、ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(2-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、ピラジニル(例えば、2-ピラジニル)、ピロリル(例えば、1-ピロリル、2-ピロリル)、イミダゾリル(例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、ピラゾリル(例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル(例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、オキサゾリル(例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリルの例えば、1,2,4-オキサジアゾリル-5-イル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4チアジアゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4-トリアゾリルの例えば、1,2,4-トリアゾール-1-オル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾリルの例えば、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-5-イル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、ベンゾイミダゾール-1-イル、ベンゾイミダゾール-2-イル)、インドリル(例えば、インドール-1-イル、インドール-3-イル)、インダゾリル(例えば、1H-インダゾール- 1-イル、1H-インダゾール-3-イル)、ピロロピラジニル(例えば、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジニル)、ピロロピリジル(例えば、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル)、イミダゾピリジル(例えば、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、1H-イミダゾ[4, 5-c]ピリジル、イミダゾラジニル(例えば、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジニル)、ピロロピリダジニル(例えば、ピロロ、[1,2-b]ピリダジニル)、ピラゾロピリジル(例えば、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル)、イミダゾピリジル(例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル)、イミダゾピリダジニル(例えば、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル)、イミダゾピリミジニル(例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル)、フリル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル(例えば、ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル又はキナゾリニルが挙げられる。好適な例としては、5員環式非芳香族アゾール基の例えば、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。
【００２０】
用語「芳香族複素環基」は更に、窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子を1〜4個含む5又は6員の芳香族複素環と(i)1又は2個の窒素原子を含有する5又は6員芳香族又は非芳香族複素環、又は(ii)ベンゼン環又は(iii)イオウを一つ含む5員芳香族又は非芳香族複素環基、を縮合させることによって形成された芳香族縮合複素環を意味する。かかる縮合環の例は、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、1H-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1, 5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、及び1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニルが挙げられる。
【００２１】
用語「任意に置換された非芳香族アゾール環」は、(1)窒素原子を1〜4個及び任意に1個の酸素又は1個のイオウ原子を含有する5-員芳香族単環式複素環基、又は(i)1又は2個の窒素原子を含む5-又は6-員芳香族又は非芳香族複素環基をともしくは(ii)ベンゼン環をともしくは(iii)1個のイオウ原子を含む5員芳香族又は非芳香族複素環をと (2)窒素原子を1〜4個及び任意に1個の酸素原子又は1個の硫黄原子を含有する5員芳香族複素環基を縮合によって形成された芳香族縮合複素環基を意味する。
【００２２】
かかる「芳香族アゾール環」の例は、ピロリル(例えば、1-ピロリル)、イミダゾリル(例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル)、ピラゾリル(例えば、1-ピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-5-イル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、ベンゾイミダゾール-1-イル)、インドリル(例えば、インドール-1-イル)、インダゾリル(例えば、1H-インダゾール-1-イル)、ピロロピラジニル(例えば、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-1-イル)、ピロロピリジル(例えば、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)、イミダゾピリジル(例えば、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)、及びイミダゾピラジニル(例えば、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)、特にイミダゾリル及びトリアゾリル基が挙げられる。
【００２３】
「芳香族アゾール環」は、任意の適切な位置で1〜3(好適には1又は2)個の置換基により任意に置換されて良い。置換基の例としては、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、NR5R5'基、R6CO基、R7O-基、R'S(O)X-基(式中、xは上記意味を有する)、R7OC(O)-基、R6C(O)O-基、R6C(O)NR5基又はR5R5'NC(O)-基が挙げられる。
【００２４】
好適な非芳香族アゾール環としては、それぞれ(i)アルキル基(例えば、C1-15アルキル基)、(ii)アリール基(例えば、フェニル基)、(iii)ヒドロキシアルキル基(例えば、ヒドロキシC1-15アルキル基)、(iv)カルボキシル基、(v)アルコキシカルボニル基(例えば、C2-7アルコキシカルボニル基)及び(vi)カルバモイル基から選択された1又は2個の置換基で置換されたピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基又はベンゾイミダゾリル基が挙げられ、イミダゾリル基及びトリアゾリル基が一層好適である。
【００２５】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられ、特にフッ素及び塩素を意味する。
【００２６】
「NR5R5'基」の例は、アミノ、N-モノ(C1-6)アルキルアミノ基、N,N-ジ(C1-6)アルキルアミノ基の例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ブチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、及びN-メチル-Nフェニルアミノである。
【００２７】
「R6C(O)-基」の例は、HCO、C1-6-アルキル-CO基の例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル及びオクタノイル、C3-12-シクロアルキル-CO-基の例えば、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロへキサンカルボニル及びシクロヘプタンカルボニル、C2-6アルケニル-CO基の例えば、クロトノイル、C5-10シクロアルケニル-CO-基の例えば、2-シクロへキセンカルボニル、C6-14芳香族炭化水素-CO-基の例えば、フェニル-CO及びナフチル-CO及び芳香族複素環-CO-の例えば、ピリジル-COである。
【００２８】
「R'O-基」の例は、ヒドロキシル基又はC1-C15-アルコキシ基であり、ここで「アルキル」部分は、上に規定されたとおりである。かかる基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ、tert.ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ及びノニルオキシであり;C3-C12-シクロアルキルオキシ基の例えば、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシ;C2-C15-アルケニルオキシ基の例えば、アリルオキシ、クロチルオキシ、2-ペンテニルオキシ及び3ヘキセニルオキシ、C5-C10-シクロアルケニルオキシ基の例えば、2-シクロペンテニルオキシ及び2-シクロヘキセニルオキシ;C6-14-アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基の例えば、フェニル-C1-6-アルコキシ基(例えば、ベンジルオキシ及びフェネチルオキシ)及びナフチル-C1-6アルコキシ基である。
【００２９】
「R7S(O)x-基」の例としては、メルカプト基又はC1-15アルキルチオ基、C3-12シクロアルキルチオ基、C2-15アルケニルチオ 基、C7-12-アラルキルチオ基、C6-14-アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールアルキルチオ基及びアシルチオ基が挙げられ、それらの全ては、任意にスルフィニル又はスルホニルへ酸化されて良い。
【００３０】
C1-15アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.-ブチルチオ、tert.-ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ及びノニルチオである。
【００３１】
C3-12シクロアルキルチオ基の例は、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ及びシクロヘキシルチオが挙げられる。
【００３２】
C2-15アルケニルチオ基の例は、アリルチオ、クロチルチオ、2-ペンテニルチオ及び3-ヘキセニルチオが挙げられる。
【００３３】
C7-20アラルキルチオ基の例は、フェニル-C1-6アルキルチオ(例えば、ベンジルチオ及びフェネチルチオ)、及びナフチル-C1-6アルキルチオが挙げられる。
【００３４】
アシルチオ基の例は、C2-15アシルチオ基の例えば、C2-7アルカノイルチオ基(例えば、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ及びイソブチリルチオ)又はC6-14アリール-カルボニルチオ(例えば、ベンゾイルチオ及びナフトイルチオ)が挙げられる。
【００３５】
「R7OC(O)-基」の例は、アルコキシカルボニル基であり、ここで当該アルキル部分は上に意味されたとおりである、又はアリールオキシカルボニル基である。
【００３６】
アルコキシカルボニル基の好適な例は、C2-7アルコキシカルボニル基の例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びブトキシカルボニルが挙げられる。
【００３７】
アリールオキシカルボニル基の好適な例は、C1-3アルキル基、又はC1-3アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基又はアミノ基により任意に置換されたC7-15アリールオキシカルボニル基の例えば、フェノキシカルボニル及びp-トリルオキシカルボニルが挙げられる。
【００３８】
R6C(O)Oの例は、ホルミル基又はC2-7アルキルカルボキシ基の例えば、アセチルオキシ、プロピニルオキシ、ブタノイルオキシ及びペンタノイルオキシが挙げられる。
【００３９】
R6C(O)NR5の例は、C2-8アルカノイルアミノ基の例えば、アセチルアミノ及びプロピオニルアミノ又はC7-15アリールカルボニルアミノ基の例えば、ベンゾイルアミノ及びナフトイルアミノが挙げられる。
【００４０】
「R5R5'NC(O)-基」(式中、R5及びR5は、独立してH及び 任意に置換された炭化水素基又は任意に置換された複素環基である)は、カルバモイル基、N-モノ(C1-6)アルキルカルバモイル基、N,N-ジ(C1-6)アルキルカルバモイル基の例えば、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル及びN,N-ジエチルカルバモイルを表す。
【００４１】
「5又は6員複素環」とは、本明細書中使用された場合、S、N又はOから独立して選択されて良く且つ残りの原子は炭素原子であって良い5又は6個の環原子からなる非芳香族、単環を意味する。前記「5又は6員複素環」は、他の芳香族又は非芳香族複素6員環又は炭素環式6員環を意味する。5又は6員複素環の例は、ピロリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロフラン、[1,3]ジオキソラン、[1,3]オキサチオラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンが挙げられる。
【００４２】
前記5又は6員複素環は、好適にフェニルへ融合させられる。かかる融合環系の例は、インドリン;イソインドリン;2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン;2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン;ベンゾ[1,3]ジオキソール;ベンゾ[1,3]オキサチオール;2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール;2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール;2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール;2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4] チアジン;3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン又は1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリンが挙げられる。
【００４３】
残基R1、R2、R3、並びにR5、R5、R6、及びR7の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、非芳香族複素環基及び芳香族複素環基は、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、非芳香族複素環基、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、-NR5R5′、R6CO-、R7O-、R7S(O)x-(式中xは0,1又は2である)、R7OC(O)、R6C(O)O、R6C(O)NR5-及びR5R5'NC(O)基から選択される1又は複数の置換基によって更に置換されて良い。
【００４４】
かかる置換された基の例は、限定されないが、
a)置換されたC1-6アルキル基の例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、トリクロロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル及び2,2-ジメトキシエチル;
b)1〜3個のC6-14アリール基により置換されたC1-6アルキル基(例えば、1〜3個のフェニル基により置換されたC1-6アルキル基の例えば、ベンジル、2-フェニルエチル、1,2-ジフェニルエチル及び2,2-ジフェニルエチル);
c)1〜3個のC6-14アリール基により置換されたC2-6アルケニル基(例えば、1〜3個のフェニル基により置換されたC2-6アルケニル基の例えば、(E)-2-フェニルエテニル、(Z)-2-フェニルエテニル、2,2-ジフェニルエテニル、2-(2-ナフチル)エテニル及び4-フェニル-1,3-ブタンジエニル;
d)1〜3個のナフチル基により置換されたC2-6アルケニル基又は9-フルオレニル-C1-6アルキル基;
e)1〜3個のC3-12シクロアルキル基の例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2-シクロペンテニルメチル、3-シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、2-シクロヘキセニルメチル、3-シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチルにより置換されたC1-6アルキル基;1〜3個のC3-12シクロアルキル基により置換されたC2-6アルケニル基;1〜3個のC5-10シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基;及び1〜3個のC5-10シクロアルケニル基により置換された1〜3個のC5-10シクロアルケニル基；により置換された上記脂肪族炭化水素基
f)1〜3(好適には1又は2)個の上記芳香族複素環基(例えば、C1-6アルキル基及びC2-6アルケニル基)により置換されたC1-6脂肪族炭化水素基。
g)1〜3個の例えば、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基又はピリジル基(例えば(2-フリル)メチル、チエニルメチル及び2-(1-イミダゾリル)エチル)を伴うC1-6アルキル基、並びに1〜3個のフリル基、チエニル基、イミダゾリル基又はピリジル基により置換されたC2-6アルケニル基など芳香族複素環基により置換された脂肪族炭化水素基;
h)C1~3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基又はアミノ基により置換されたC6-14芳香族炭化水素基が挙げられ、それは例えば、一層詳細に、ビフェノキシ及び4-クロロフェノキシである。
i)ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素)、ヒドロキシル基及びC1-6アルコキシ基から選択された1〜3個の置換基により置換されたC1-6アルコキシ基(R7O-)、C1-6アルキルチオ基(R7S(O)x-)及び置換されたC1-6アルキル基。
j)例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ及び1,1-ジフルオロエトキシから調製されるC1-6アルコキシ基。
k)C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたC6-14アリールチオ基(R7S(O)X-)は、フェニルチオ、ナフチルチオ及び4-クロロフェニルチオである。
l)上記芳香族複素環基により置換されたアルキルチオ基(R7S(O)x-)は、ピリジル-C1-6アルキルチオ基(例えば、2-ピリジルメチルチオ及び4-ピリジルメチルチオ)
m)C1-6アルキルチオ基(R7S(O)X-)の更なる例は、トリフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、2,2,2-トリフルオロエチルスルファニル、1,1-ジフルオロエチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル及びジフルオロメチルスルホニルである。
n)置換アルキルオキシカルボニル基(R7OC(O)-)は、アラルキルオキシカルボニル基又はヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基でありここでヘテロアリールオキシは、上記芳香族複素環基の例えば、フェニル-C2-7 アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、ナフチル-C2-7アルコキシカルボニル、ピリジル-C2-7アルコキシカルボニル基(例えば、2-ピリジルメトキシカルボニル及び3-ピリジルメトキシカルボニル)である。
【００４５】
環Aは、任意の適切な位置において任意に1〜4 (好適には1又は2)個の置換基を有して良く;かかる置換基は上記のとおり、「非芳香族アゾール環」である。
【００４６】
「アリールビニル基」は、E-形態又はZ-形態で存在してよい。
【００４７】
環Aは、Y(CH又はN)の種類に依存して、任意に置換されたベンゼン環又は任意に置換されたピリジン環を形成する。好適な例は、任意に置換されたベンゼン環からなる。一層好適な例は、1又は2個のC1-6アルコキシ基又はピリジン環により任意に置換されたベンゼン環である。
【００４８】
環A
【化３】
の好適な例としては、
【化４】
が挙げられ、そして一層好適なものは1,3-フェニレン基もしくは1,4-フェニレン基もしくはピリジン-2,5-ジイル基である。
【００４９】
Xは酸素原子(O)、任意に酸化された硫黄原子[S(O)x(xは0〜2の整数を意味する)]を意味し、又は任意に置換された窒素原子(NH又はNR4、R4は上記置換を意味する)を意味する。
【００５０】
記号Xが任意に置換されたニトロ原子を意味する場合、置換基R4はC1-6アルキル、好適にメチル又はエチルから選択されて良い。
【００５１】
記号nは、0〜10、好適に0〜6、一層好適に1〜3の整数を規定する。
【００５２】
記号mは、1〜5の整数、好適には1である。
【００５３】
本発明の化合物(I)の塩として、医薬的に許容できるものが好適であり、例えば、 無機塩基の塩、有機塩基の塩、無機酸の塩、有機酸の塩、及び塩基性又は酸性アミノ酸を伴う塩が挙げられる。好適な無機塩基を伴う塩基の例には、アルカリ金属塩の例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩;アルカリ土類金属塩の例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩;及びアルミニウム塩及びアンモニウム塩が挙げられる。有機塩基を伴う好適な塩の例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン及びN, N-ジベンジルエチレンジアミンを伴う塩が挙げられる。無機酸を伴う好適な塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸を伴う塩が挙げられる。有機酸を伴う好適な塩の例としてはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸が挙げられる。塩基性アミノ酸を伴う好適な塩の例には、アルギニン、リジン及びオルチニンを伴う塩が挙げられる。酸性アミノ酸を伴う好適な塩の例としては、アスパラギン酸及びグルタミン酸を伴う塩が挙げられる。本発明の化合物(I)又はその塩は、任意に水和物として使用されて良い。
【００５４】
本発明の好適な実施態様は、式I-1の化合物
【化５】
(式中、
Gは、-O-又は-S-を意味し;
X、Y及び環状基Bは上記のとおりであり;
m及びnは各々1であり;そして
Rは、式
【化６】
(式中、R1、R2、R3、G'は上記のとおりである)
を示す)
である。
【００５５】
本発明の更に他の実施態様は、式(I-2)
【化７】
(式中、
R1は、ハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S (O)-アルキル;-S (O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基は、任意に1回又は数回ハロゲンによって置換されており;
R2は水素;又は
ハロゲンであり;そして
R3は水素であり;又は
R1及びR2は炭素原子と一緒になって5又は6員複素環を形成し;そして
R3は水素;又は
ハロゲンであり;
X, G及びG'は、上記有意な意味を有する)
の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００５６】
本発明の更に他の実施態様は、式I又はI-2
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基は任意にハロゲンによって1回又は数回置換されており;
R2は水素;又は
ハロゲンであり;
R3は水素であり;
Xは-S-;-N(CH3)-又は-NH-であり;そして
G'及びGは-O-である;
又は代替的に
X及びGは-O-であり;そしてG'は-S-である)
の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００５７】
かかる化合物は例えば:
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールである。
【００５８】
本発明の他の実施態様は、式I又はI-2
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;-SF5;又はアルキルであり、全てのアルキル基は、ハロゲンによって1回又は複数回置換されており;
R2は水素;又は
ハロゲンであり;
R3は水素であり;
X, G'及びGは全て-O-である)
の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００５９】
かかる化合物は、例えば:
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルフィニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
又は1-[2-[(E)-2-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
である。
【００６０】
本発明の更に他の実施態様は、式I又はI-2
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S (O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基は、任意にハロゲンによって1回又は数回置換されており;
R2は水素;又は
ハロゲンであり;
R3は水素であり;
Gは-S-であり;
G'は-S-又は-O-であり; そして
Xは-O-;-NH-又は-N (CH3)-である)
の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００６１】
かかる化合物は、例えば:
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール又は
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールである。
【００６２】
本発明の他の実施態様は式(I-3)
【化８】
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基はハロゲンによって任意に1又は数回置換されており;そして
R3は水素であり;
Wは-N＝;又は
-C(R8)=であり; ここで
R8は水素又はC1-6アルキルであり、それはヒドロキシにより1回又は数回置換されており;
Xは-O-;-S-;-S(O)-;-S(O)2-;-NH-又は-N(CH3)-であり;そしてG'及びGは独立して-O-又は-S-である)
化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００６３】
かかる化合物は、例えば:
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-チアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール、
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール、
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-クロロ-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、又は
2-｛1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-エタノール
である。
【００６４】
本発明の他の実施態様は式(I-4)
【化９】
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S (O)2-アルキル;
-N-アルキル;-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基ハロゲンによって任意に1回又は数回置換されており;
R2は水素；又はハロゲンであり；そして
R3は水素であり;又は
R1及びR2は炭素と一緒になって5又は6員の複素環を形成し；そして
R3は水素である；又はハロゲンであり；
R8は水素；又は
C1-6アルキルであり、それはヒドロキシにより1回又は数回置換されており;
X、G'及びGは本明細書中有意に記載のものである)
化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００６５】
本発明の更に他の実施態様は、式I又はI-4
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基は、任意にハロゲンによって1回又は数回置換されており;
R2は水素;又は
ハロゲンであり;
R3は水素であり;
G及びG'は独立して-S-又は-O-であり; そして
Xは-O-;-NH-又は-N(CH3)-である)
の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００６６】
かかる化合物は例えば:
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール、又は
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルフィニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール
である。
【００６７】
本発明の他の実施態様は式(I-5)
【化１０】
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基ハロゲンによって任意に1又は数回置換されており;
R2は水素；又はハロゲンであり；そして
R3は水素であり;又は
R1及びR2は炭素原子と一緒になって5又は6員の複素環を形成し；そして
R3は水素である；又は
ハロゲンであり；
X、G'及びGは式Iに規定した有意に記載のものである)
化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００６８】
本発明の他の実施態様は式(I)の化合物を製造する方法であって、ここで式(II)
【化１１】
(式中、B、X、Y、G、L、M及びnは先に本明細書中に与えた意味を有する）
の化合物を式(III)
R-(CH2)m-E
(式III)
(式中、R及びmは本明細書中に与えられたのと同じ意味を有し且つEは、適切な遊離基を示す)
の化合物と反応せしめ;そして
もしXが基-NH-を示すならば、置換基(R4)が任意に当該基へ導入され、式(I)(式中、R4はC1-6アルキルであり、それはヒドロキシにより1回又は数回置任意に置換される)の化合物を与え;そして
もしXがイオウ原子を示すなら、当該イオウは任意に酸化されてスルホキシド基又はスルホン基を与え;そして
当該式(I)の化合物がその反応混合物から単離され;そして
もし所望されれば、医薬的に許容できる塩へ転換される。
【００６９】
一般式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩は、当業者により、化学的に類縁して化合物を調製するために適用可能な任意の公知の方法によって調製されて良い。かかる方法は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を調製するために使用される場合、 下記のスキーム1,2及び3によって説明された本発明の更なる特徴として提供され、ここで特に断りがない限り、記号は本明細書中先に記載の意味を有する。必須の出発物質は、有機化学の標準的な手順によって獲得されて良い。かかる出発物質の調製は、限定的ではない例を伴い記載されている。代替的に、必須の出発物質は、有機化学の当業者に周知のように記載の手順に類似する手順によって獲得可能である。
【００７０】
式(II)の化合物は新規且つ本発明の対象である。
【００７１】
【化１２】
【００７２】
式(I)(式中、Xは酸素原子を意味する)の化合物を合成するための好適な方法は、O-保護されたオキシベンズアミド又はオキシベンゾチオアミドの例えば(IV)(式中、Gは酸素又はイオウを意味する)から始まる。1,3-ジクロロアセトンとの縮合により式(V)の化合物が生じる。この種類の反応のための典型的な溶媒は、キシレン、トルエン、ベンゼン、アセトン及びクロロホルムである。もし所望されれば、この反応は、溶媒を伴わない条件下で行われて良い。反応温度は、50℃〜200℃で様々であって良い。基
H−B
の、塩基性条件下での化合物(V)によるアルキル化は、スキーム1に示すように、フェノール性化合物(IIa)を獲得するために、公知の方法によって脱保護されて良い式(VI)の中間体をもたらす。スキーム1の最後の段階において、式(Ia)の誘導体は、当業者に周知の反応の例えば、式(III)の化合物による式(IIa)のフェノールのアルキル化によって獲得されて良い。典型的に、アルキル化は、溶媒の例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール及びイソプロパノール中で行われて良い。この反応のための典型的な塩基は、メチラートナトリウム、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は、50℃〜150℃で多彩である。好適なアルキル化手順は、炭酸アルカリを塩基としてケトンなどの溶媒中で使用し、例えば還流温度においてブタノン中の炭酸セシウムを使用する。適切な離脱基(E)は、アルキル化反応において典型的に使用されるものであり当業者に周知である。かかる離脱基の例は、とりわけ、ハロゲンのアニオン、特に、ヨージド、ブロミド又はクロリド、p-トルエンスルホネート(トシレート)、メタンスルホネート(メシレート)、トリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)又はアジド基である。
【００７３】
【化１３】
【００７４】
式(I)の化合物(式中、Xはニトロ化ベンズアミド又はベンゾチオアミドから出発する窒素を意味する)の化合物合成のための好適な方法は、ニトロ化ベンズアミド又はベンゾチオアミドの例えば(VII)(式中、Gは酸素 又はイオウを規定する)から出発する。1,3-ジクロロアセトンとの縮合により式(VIII)の化合物を提供する。この種類の反応のための典型的な溶媒は、キシレン、トルエン、ベンゼン、アセトン及びクロロホルムである。もし所望されれば、反応は、溶媒を伴わない条件下で行われて良い。反応温度は、50℃〜200℃で多彩でありうる。基
H-B
と化合物(VIII)の塩基性条件下での反応は、スキーム2で示されるようにアミノ化合物(IIb)を獲得するために公知の方法によって還元されて良い式(IX)の化合物をもたらす。スキーム 2の次の段階において、式(Ib)の誘導体は、当業者に周知の反応、例えば、式(IIb)のアミンの式(III)の化合物によるアルキル化などによって獲得されて良い。典型的に、アルキル化は溶媒の例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール及びイソプロパノール中で行われて良い。この反応のための典型的な塩基は、メチラートナトリウム、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は、50℃〜150℃で多彩でありうる。もし、Xが置換された窒素(NR4)を示すなら、置換基は、i)上記アルキル化のためのアルキル化条件を適用する式(Ib)の化合物の化合物R4-E(式中、R4及びEは本明細書中先に記載の意味である)によるアルキル化、又はii)(Ib)とアルデヒドR4'-CHO(式中、R4'は、R4について記載の残基を示すが、一つの末端CH2基によって短縮されて良い)を還元的アミノの化の条件下で反応させて、式(Ic)の化合物を獲得することによって導入されて良い。反応は典型的に溶媒の例えば、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール又はエタノール中、温度20℃〜150℃で行われて良い。使用される還元剤は典型的に、例えば、ナトリウムシアノボロヒドリド(NaCNBH3)、ナトリウムボロヒドリド(NaBH4)又はリチウムアルミニウムヒドリド(LiAlH4)でありうる。
【００７５】
式(VIII)の化合物への代替的経路は、ニトロ基のこの化合物の非ニトロ化誘導体へ導入することである。このことは、当業者に周知の標準的な方法の例えば、硫酸と硝酸の混合物中での硝化によって達成されて良い。
【００７６】
【化１４】
式(I)の化合物(式中、Xは、任意に酸化されたイオウを意味する)を合成するための好適な方法は、式(IIb)のアミノ化合物によりスタートする。水性酸中0〜5℃におけるジアゾ化は、エチルカリウムキサンゲン酸塩の温水溶液と反応し、in situでけん化される置換されたアリールキサンゲートを形成し、式(XI)のチオールをもたらすジアゾニュウム塩(X)をもたらす。化合物(III)によるアルキル化はスキーム1において記載されうる。もし所望されれば、化合物(Id)は、過酸の例えば、ジクロロメタン中3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸(benzene carboperoxoic acid)又はトルエン中ヨードソ安息香酸などの剤により酸化されてスルホキシドになり、化合物(Ie)を獲得する。化合物(Id)の型(If)のスルホンへの酸化には、一層激しい条件の例えば、酸化クロム(VI)の触媒下でのアセトニトリル中、過ヨウ素酸が必要となる。
【００７７】
本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は、有価な薬理特性を有する。前記化合物は、HER-シグナル伝達経路を阻害し且つ抗増殖活性を示す。従って、本発明の化合物は、HER-ファミリーのレセプターチロシンキナーゼの例えば、HER-2及びEGFR(HER-1)の公知の過剰発現による疾患の治療及び/又は予防において、特に、上記疾患及び/又は予防の治療において有用である。
【００７８】
HER-シグナル伝達経路阻害物質としての本発明の化合物の活性は、以下の生物アッセイにより証明される。
【００７９】
アッセイについての記載:
A549細胞(ヒト肺がん細胞系統)をRPMI 1640、2.5% FCS、2 mM グルタミン、100μ/mlペニシリン、100pg/mlストレプトマイシン中で培養した。アッセイのために、細胞を384ウェルプレートに、900細胞/ウェルで同じ培地において播いた。次の日、化合物(DMSO中、10mM)を3μM〜0.15nM(10濃度、1:3希釈)の様々な濃度で加えた。5日後、MTTアッセイを主に製造説明書に従って行った(Cell proliferation kit I, MTT, Roche Molecular Biochemicals)。手短に、MTT標識試薬を最終濃度0.5mg/mlで加え、そして4時間に渡り37℃, 5% CO2でインキュベートした。このインキュベーション時間の間、紫色のホルマザン結晶が形成された。可溶化溶液(20%SDS、0.02 MのHCl中)の添加後、このプレートを一晩、37℃、5%CO2でインキュベートした。慎重に混合した後、このプレートをVictor 2(走査マルチウェルスペクトロメーター,Wallac)において550nmで測定した。
【００８０】
生細胞数の減少がサンプル中の総代謝活性の減少をもたらす。この減少は、紫色のホルマザン結晶の可溶化からもたらされる紫色の量に直接相関する。
【００８１】
細胞:
A549:60μl中900個の細胞/384ウェルプレートのウェル(Greiner)
培地:RPMI 1640、2.5% FCS、グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン
1日、37℃でインキュベートする。
【００８２】
誘導:
-化合物(DMSO中)の希釈:3μlの10mM＋27μlのDMSO、希釈1:3
-2μlの化合物希釈物列(row)を95μlの培地に加える
-10μlの化合物希釈物を試験プレート中60μlの培地へ加える→0.3%DMSO/ウェル
-120時間(5日)に渡り37℃、5%CO2でインキュベートする
【００８３】
分析:
-7μlのMTT(5mg/ml/ウェル)を加え、4時間、37℃でインキュベートする
-30μlの溶解バッファー(20% SDS、0.04 NHCl)/ウェルで加える
-37℃で一晩インキュベートする
【００８４】
測定:
Victor 2; 550 nm
IC50の測定をXL-fitを使用することで行う。
【００８５】
【表１】
【００８６】
本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は、医薬組成物などの形態において医薬として使用されて良い。
【００８７】
医薬組成物は経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、ドラジェー、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁の形態において投与されて良い。しかし、投与は、経直腸的に例えば、座薬、又は非経口的に例えば注射溶液の形態においても投与されて良い。
【００８８】
上記医薬組成物は、本発明の化合物を医薬的に不活性な、無機又は有機担体で処理することによって獲得されて良い。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが使用されて良く、例えば、錠剤、被覆錠剤、ドラジェー及び硬ゼラチンカプセルのための担体が挙げられる。軟ゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば、植物油、ろう、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどが挙げられる。しかし、活性物質の性質に依存して、担体は通常、軟ゼラチンカプセルの場合に必要ない。溶液及びシロップの生産のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油が挙げられる。座薬のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ろう、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【００８９】
医薬組成物は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味量、着色剤、香味剤、様々に変化する浸透圧のための塩、バッファー、マスキング剤又は抗酸化物質を含む。それらは、更に他の治療上有用な物質をも含む。
【００９０】
好適な医薬組成物は、以下のものを含んで成る。
【００９１】
【表２】
【００９２】
製造手順:
1.項目1,2, 3及び4及び顆粒を精製水と混合する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.当該顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.項目5を加えて3分間に渡り混合する;適切なプレスによる圧縮。
【００９３】
【表３】
【００９４】
製造手順:
1.項目1,2及び3を適切な混合器において30分に渡り混合する。
2.項目4及び5を加えて3分に渡り撹拌する。
3.適切なカプセルへ充填する。
【００９５】
本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩及び医薬的に許容できる担体を含む医薬も本発明の対象であり、1又は複数の本発明の化合物及び/又は医薬的に許容できる塩、及びもし所望されるなら、1又は複数の他の治療上価値ある物質を、1又は複数の治療上有価な担体と一緒の生薬形態にするための生産方法も勿論本発明の対象である。
【００９６】
本発明によれば、本発明の化合物並びにそれらの医薬的に許容できる塩は、疾患の予防又はコントロールにおいて有用である。それらのHER-シグナル伝達経路阻害及び抗増殖活性に基づいて、前記化合物は、ガンなどのヒト又は動物における疾患の治療のため並びに対応する医薬の生産のために有用である。用量は、投与の方法、物質、及び/又は健康状態に依存して様々である。
【００９７】
以下の例及び参考文献は、本発明、請求項1に記載の発明の範囲の理解を助けるために供されている。変更は本発明の精神を逸脱することなく開示された手順において行われて良い。
【実施例】
【００９８】
実施例 1
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
15.12g(100.0mmol)の4-メトキシ-ベンズアミド、15.24g(100 mmol)の1,3ジクロロアセトン及び150 mlのキシレンを還流温度で、 Dean-Starkトラップの使用によって水の連続的な除去を伴いながら24時間に渡り維持した。更に15gの1,3ジクロロアセトンをを加えて更に24時間に渡り加熱を続けた。in vacuoでの溶媒の除去後、残留物をイソプロパノール/水1:1で粉砕し、そして結晶を単離して乾燥させた。収率:80〜82℃で融解する褐色の固体として21.29g(95%)の4-クロロメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾールを獲得した。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO): δ=3.83(s,3H,OCH3),4.72(s,2H,ClCH2),7.08(d,2H,Ar-H),7.91(d,2H,Ar-H),8.19(s,1H,オキサゾール)
【００９９】
5.59g(25mmol)の4-クロロメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール、2.59g(37.5mmol)の1H-[1,2,3]トリアゾール、0.41 gの(2.5mmol)ヨウ化カリウム及び1.5g(37.5mmol)の水酸化ナトリウム(NaOH)の、50mlの2-メチル-2-ブタノール中の懸濁を120℃で5時間に渡り撹拌した。蒸発後、残留物を水で冷却しそして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮してシリカ上で精製した。酢酸エチルによる溶出により、126〜127℃で融解する4.1g(64%)の1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを白色結晶として獲得した。
MS: M = 257.2 (API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=3.82(s,3H,OCH3),5.60(s,2H,CH2),7.08(d,2H,Ar-H),7.76(s,1H,トリアゾール),7.88(d,2H,Ar-H),8.18(s,1H,トリアゾール),8.20(s,1H,オキサゾール)。
【０１００】
50mlのジクロロメタン中の14.7g(58.5mmol)の三臭化ホウ素の溶液を、10分に渡り、150mlのジクロロメタン中の5.0g(19.5 mmol)1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールの氷冷溶液に加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌し、慎重に連続的に氷上へ注ぎ、NaOHにより水相を塩基性にし、酢酸エチルで洗浄し、そして6Nの塩酸(HCl)でpH6.5に調製した。酢酸エチルでの修飾により、169〜174℃で融解する、3.76g(80%)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノールを白色結晶として獲得した。
MS:M=243.2(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.58(s,2H,CH2),6.88(d,2H,Ar-H),7.77(s,1H,トリアゾール),7.78(d,2H,Ar-H),8.16(2s,2H,オキサゾール,トリアゾール),10.11 (s,1H, OH)
【０１０１】
0.121g(0.50mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノール及び0.10g(0.30mmol)炭酸セシウムの10mlのブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.125g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加え60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15 mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて182mgの粗製物質を獲得し、シリカ上で精製した。ヘプタン/酢酸エチル1：10による溶出により、178℃で融解する78g(34%)の1-[2-(4-｛2-[2-((E)-4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを白色結晶として獲得した。
MS:M=456.4 (API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=3.80(s,3H,OCH3),5.09(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CH2),6.97(d,2H,Ar-H),7.00(d,1H,=CH),7.19(d,2H,Ar-H),7.48 (d,1H,=CH),7.66(d,2H,Ar-H),7.76(s,1H,トリアゾール),7.90(d,2H,Ar-H),8.19(3s,3H,トリアゾール,2オキサゾール).
【０１０２】
実施例2
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
0.121g(0.50mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノール及び0.10g(0.30mmol)炭酸セシウムの10mlのブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.152g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加え60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ166〜172℃で融解する明黄色結晶として、249mg(98%)の1-[2-(4-｛2-[2-((E)-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3] トリアゾールを獲得した。
MS:M=510.4(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.11(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CH2),7.19(d,2H,Ar-H),7.22(d,1H,=CH), 7.40 (d, 2H, Ar-H), 7.57 (d,1H,=CH),7.75(s,1H,トリアゾール),7.88 (dd,4H,Ar-H),8.17 (s,1H,トリアゾール),8.21 (s,1H,オキサゾール), 8.25 (s,1H,オキサゾール).
【０１０３】
実施例 3
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
0.121g(0.50mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノール及び0.10g(0.30mmol)炭酸セシウムの10mlのブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.160g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加え60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて253mg(96%)の172〜173℃で融解する1-[2-(4-｛2-[2-((E)-4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[l,2,3]トリアゾールを薄茶色の結晶として獲得した。
MS:M=526.4(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.12(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CHAr-H), 7.31 (d,1H,=CH),7.59(d,1H,=CH),7.74(d,2H,Ar-H),7.75(s,1H,トリアゾール),7.89(dd,4H,Ar-H),8.18(s,1H,トリアゾール),8.21(s,1H,オキサゾール),8.28(s,1H,オキサゾール).
【０１０４】
実施例 4
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
0.121g(0.50mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノール及び0.10g(0.30mmol)炭酸セシウムの10mlのブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.144g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加え60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて220mgの粗製物質を獲得し、シリカ上で精製した。ヘプタン/酢酸エチル1：10による溶出により、170℃で融解する129mg(52%)の1-[2-(4-｛2-[2-((E)-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを白色結晶として獲得した。
MS:M=494.4(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.12(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CH2),7.19(d,2H,Ar-H),7.34(d,1H,=CH),7.62(d,1H,=CH),7.75(s,1H,トリアゾール),7.76(d,2H,Ar-H),7.90(d,2H,Ar-H),7.95(d,2H,Ar-H),8.17(s,1H,トリアゾール),8.21(s,1H,オキサゾール),8.29(s,1H,オキサゾール)
【０１０５】
実施例 5
1-[2-[(E)-2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
0.121g(0.50mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlのブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.127g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加え60℃で連続して一晩撹拌した。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて182mgの粗製物質を獲得し、シリカ上で精製した。ヘプタン/酢酸エチル1：10による溶出により、208〜210℃で融解する36mg(16%)1-[2-(4-｛2-[2-((E)-4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを白色結晶として獲得した。
MS:M=460.3(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.11(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CH2),7.18(d,2H,Ar-H),7.20(d,1H,=CH),7.47(d,2H,Ar-H),7.53(d,1H,=CH),7.75(s,1H,トリアゾール),7.76(d,2H,Ar-H),7.90(d,2H,Ar-H),8.17(s,1H,トリアゾール),8.21(s,1H,オキサゾール),8.25(s,1H,オキサゾール).
【０１０６】
実施例 6
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
73mg(0.30mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノール及び65mg(0.20mmol)の炭酸セシウムの7mlのブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、92mg(0.30mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び50mg(0.30mmol)のヨウ化カリウムを加え60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて160mgの粗製物質を獲得し、シリカ上で精製した。ヘプタン/酢酸エチル1：10による溶出により、152〜154℃で融解する85mg(55%)の1-[2-(4-｛2-[2-((E)-2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを白色結晶として獲得した。
MS:M=512.4(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.13(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CH2),7.19(d,2H,Ar-H),7.40(d,1H,=CH),7.60(d,1H,=CH),7.64(d,1H,Ar-H),7.76(s,1H,トリアゾール),7.77(d,1H,Ar-H),7.90(d,2H,Ar-H),8.16(m, 1H,Ar-H),8.18(s,1H,トリアゾール),8.21(s,1H,オキサゾール),8.31(s,1H,オキサゾール).
【０１０７】
実施例 7
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
13.38g(80.0mmol)の4-メトキシ-チオベンズアミド、15.23g(120mmol)の1,3ジクロロアセトン及び400mlアセトンを室温で3日に渡り撹拌した。沈殿物を単離して乾燥させ、21.0g(当量)の4-メトキシチオ安息香酸3-クロロ-2-オキソ-プロピルエステルヒドロクロリドを獲得した。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=3.50(d,1H,SCH2),3.81(d,1H,SCH2),3.87 (s,3H,OCH3),4.00(t,2H,C1CH2),7.13(d,2H,Ar-H),7.97(d,2H,Ar-H),9.26(br,1H,NH).
【０１０８】
結晶化を、21.0gの前記中間体を200℃で15分に渡り加熱することによって達成した。固体化した融解物を酢酸エチルで粉砕し、ろ過して乾燥させ、125〜128℃で融解する18.33g(95%全体)の4-クロロメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾールを薄茶色の固体として獲得した。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=3.83(s,3H,OCH3),4.85(s,2H,CH2),7.03(d,2H,Ar-H),7.72(s,1H,チアゾール),7.89(d,2H,Ar-H),
【０１０９】
1.50g(6.3mmol)の4-クロロメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール、0.65g(9.4mmol)の1H-[1,2,3]トリアゾール、0.11g(0.63mmol)のヨウ化カリウム及び0.37g(9.4mmol)の水酸化ナトリウムの20mlの2-メチル-2-ブタノール中の懸濁を120℃で5時間に渡り撹拌した。蒸発後、残留物を水で冷やし、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させて濃縮し、89〜94℃で融解する1.4g(82%)の1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを透明な結晶として獲得した。
MS:M=273.3(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=3.82(s,3H,OCH3),5.76(s,2H,CH2),7.04(d,2H,Ar-H),7.56(s,1H,トリアゾール),7.77(s,1H,トリアゾール), 7.85(d,2H,Ar-H),8.22(s,1H,チアゾール)
【０１１０】
1.36g(5.0mmol)の1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールの、100mlの47%水性臭化水素酸中の溶液を70℃で6時間に渡り撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、濃アンモニアで塩基性にしそして酢酸エチルで抽出して0.87gの粗製産物を獲得した。これをシリカ上で精製した。酢酸エチル/ヘプタン1:1により164〜166℃で融解する287mg(22%)4- (4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-チアゾール-2-イル)-フェノールを白色結晶として獲得した。
MS:M=259.2(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.73(s,2H,CH2),6.86(d,2H,Ar-H),7.51(s,1H,トリアゾール),7.74(d,2H,Ar-H),7.76(s,1H,トリアゾール),8.21(s,1H,チアゾール),10.03(s,1H,OH).
【０１１１】
0.129g(0.50 mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-チアゾール-2-イル)フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.144g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)ヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15 ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、248 mgの粗製物質を獲得しそれをシリカ上で精製した。酢酸エチルによる溶解により、122 mgの白色結晶を獲得した。それは6mlのエタノールからの再結晶化の後、163〜165℃において融解する79mg(31%)の純粋な1-[2-(4-｛2-[2-((E)-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを与えた。
MS:M=510.3(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.12(s,2H,CH2),5.75(s,2H,CH2),7.16(d,2H,Ar-H),7.34(d,1H,=CH),7.57(s,1H,トリアゾール),7.63(d,1H, =CH),7.77(m,3H,2Ar-H+トリアゾール),7.86(d,2H,Ar-H),7.95(d,2H,Ar-H),8.22(s,1H,チアゾール),8.29(s,1H,オキサゾール)
【０１１２】
実施例 8
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
0.129g(0.50mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-チアゾール-2-イル)フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.153g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15 ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、390mgの粗製物質を獲得しそれをシリカ上で精製した。酢酸エチルによる溶解により、180〜182℃で融解する131mgの白色結晶(50％)純粋1-[2-(4-｛2-[(E)-2- (2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを獲得した。
MS:M=528.3(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.13(s,2H,CH2),5.75(s,2H,CH2),7.16(d,2H,Ar-H),7.40(d,1H,=CH),7.55(s,1H,トリアゾール),7.60(d,1H,=CH),7.64 (m,1H,Ar-H),7.77(m,2H,Ar-H+トリアゾール),7.86(d,2H,Ar-H),8.16(t,1H,Ar-H),8.22(s,1H,チアゾール),8.31 (s,1H,オキサゾール).
【０１１３】
実施例 9
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
0.182g(0.75mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)フェノール及び0.15g(0.45mmol)の炭酸セシウムの15mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.204g(0.75mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.125g(0.75mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、195mgの粗製物質を獲得しそれをシリカ上で精製した。酢酸エチルによる溶解により、193〜194℃で融解する、98mgの白色結晶(27％)純粋1-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3] トリアゾールを獲得した。
MS:M=478.2(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.12(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CH2),7.19(d,2H,Ar-H),7.26(d,1H,=CH),7.37(d,1H,Ar-H),7.53(d,1H,=CH),7.54(m,1H,ArH),7.75(s,1H,トリアゾール),7.90(d,2H,Ar-H),7.96(m,1H,Ar-H),8.18(s,1H,トリアゾール),8.21(s,1H,オキサゾール),8.27(s,1H,オキサゾール)
【０１１４】
実施例 10
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
4.30g(20mmol)の3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドと1.0g(4.5mmol)の五硫化リンの250mlジオキサン中の混合物を還流下90分に渡り撹拌した。蒸発後、残留物をシリカ上で精製した。酢酸エチル/ヘプタン1:1による溶出により、167〜170℃において融解する2.30g(50%)の3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルチオアミドを黄色結晶として獲得した。
MS:M=232.0(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=7.11(d,1H,=CH),7.68(d,1H,=CH), 7.80(m,4H,Ar-H),9.37(s,1H,NH),9.70(s,1H,NH)。
【０１１５】
2.30g(9.95mmol)の3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルチオアミド、2.52g(19.90mmol)の1,3-ジクロロアセトン及び75mlのアセトンを室温で24時間に渡り撹拌した。沈殿物を単離して乾燥させ、2.50g(70%)の3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チオアクリルイミド酸3-クロロ-2-オキソ-プロピルエステルヒドロクロリドを獲得した。
MS:M=322.2(API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO):δ=3.32(d,1H,SCH2),3.65(d,1H,SCH2),3.85(t,2H,C1CH2),7.29(d,1H,=CH),7.37(br,2H,NH2+),7.44(d,1H,=CH),7.78(d,2H,Ar-H),7.96(d,2H,Ar-H)。
【０１１６】
結晶化を、2.5gの上記中間体を200℃に10分に渡り加熱することによって達成した。固体化した融解物を酢酸エチルで粉砕し、ろ過して乾燥させ2.1g(69%全体)、93〜95℃で融解する、4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾールを明赤色の固体として獲得した。
MS:M =304.1(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=4.86(s,2H,CH2),7.59(d,1H, CH), 7.68(d,1H,=CH),7.76(d,2H,Ar-H),7.79(s,1H,チアゾール),7.94(d,2H,Ar-H)
【０１１７】
0.1212g(0.50mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.152g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、201mgの粗製物質をエタノールから再結晶化し179〜181℃で融解する171mg(67%)の1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを白色結晶として獲得した。
MS:M=510.2(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.28(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CH2),7.21(d,2H,Ar-H),7.604(d,1H,=CH),7.69(d,1H,=CH),7.75(m,4H),7.92(m,4H),8.18(s,1H,チアゾール),8.21(s,1H,オキサゾール)
【０１１８】
実施例11
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
0.129g(0.50mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-チアゾール-2-イル)フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlのブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.153g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、174mgの粗製物質を獲得しそれをシリカ上で精製した。酢酸エチル/ヘプタン5：1による溶出により、146〜148℃で融解する、86mgの1-[2-(4-｛2-[2-((E)-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを白色結晶(33%)として獲得した。
MS:M=526.2(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.27(s,2H,CH2),5.75(s,2H,CH2),7.17(d,2H,Ar-H),7.57(s,1H,トリアゾール),7.60(d,1H,=CH),7.69(d,1H,=CH),7.77(m,4H,2Ar-H+チアゾール+トリアゾール),7.87(d,2H,Ar-H),7.94(d,2H,Ar-H),8.22(s,1H,チアゾール).
【０１１９】
実施例12
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-チアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール
2.40g(10mmol)の4-クロロメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール、1.02g(15mmol)のイミダゾール、0.17 gの(1mmol)ヨウ化カリウム及び0.60g(15mmol)の水酸化ナトリウムの25mlの2-メチル-2-ブタノール中の懸濁を120℃で5時間に渡り撹拌した。蒸発後、残留物を水で冷却しそして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させて濃縮し、89〜90℃で融解する2.47g(91%)の1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-イミダゾールを白色結晶として獲得した。
MS:M= 272.2(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=3.82(s,3H,OCH3),5.32(s,2H,CH2),6.92(s,1H,イミダゾール),7.05(d,2H,Ar-H),7.25(s,1H,イミダゾール),7.42(s,1H,イミダゾール),7.77(s,1H,チアゾール),7.86(d,2H,Ar-H).
【０１２０】
0.54g(2.0mmol)の1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-イミダゾールの47%水性臭化水素酸溶液15mlを70℃で4日に渡り撹拌した。この反応混合物を氷上に注ぎ、濃アンモニアで塩基性にして酢酸エチルで抽出し、0.44g(85%)の粗製4-[4- (イミダゾール-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-フェノールを褐色の結晶として獲得した。
MS:M=258.1(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.31(s,2H,CH2),6.86(d,2H,Ar-H),6.92(s,1H,イミダゾール),7.24(s,1H,イミダゾール),7.38(s,1H,チアゾール),7.75(d,2H,Ar-H),10.05(s,1H,OH).
【０１２１】
0.129g(0.50mmol)の4-(4-(イミダゾール-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.153g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、241mgの粗製物質を獲得しそれをシリカ上で精製した。酢酸エチル/メタノール5：1による溶解により、133〜135℃で融解する88mg(33%)の2-[(E)-2- (2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-チアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾールをオフホワイト色の結晶として獲得した。
MS:M=527.3(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.12(s,2H,CH2),5.32 (s,2H,CH2),6.92(s,1H,イミダゾール),7.16(d,2H,Ar-H),7.25(s,1H,イミダゾール),7.40(m,2H),7.61(m,2H),7.77(d,2H,Ar-H),7.87(d,2H,Ar-H),8.16(s,1H,チアゾール), 8.31(s,1H,オキサゾール)
【０１２２】
実施例13
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール
2.23g(10mmol)の4-クロロメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール、1.02g(15mmol)のイミダゾール、0.17gの(1mmol)ヨウ化カリウム及び0.60g(15mmol)の水酸化ナトリウムの、25mlの2-メチル-2-ブタノール中の懸濁を120℃で5時間に渡り撹拌した。蒸発後、残留物を水で冷却しそして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させて濃縮し、2.51g(98%)の1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-イミダゾールを白色結晶として獲得した。
MS: M = 256.2 (API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=3.82(s,3H,OCH3),5.16(s,2H,CH2),6.91(s,1H,イミダゾール),7.08(d,2H,Ar-H),7.21(s,1H,イミダゾール),7.74(s,1H,イミダゾール),7.89(d,2H,Ar-H),8.09(s,1H,オキサゾール).
【０１２３】
0.51g(2.0mmol)の1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-イミダゾールの、15mlの47%水性臭化水素酸の溶液を70℃で4日に渡り撹拌した。この反応混合物を氷上に注ぎ、濃アンモニアで塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出して0.28g(58%)の粗製4-[4-(イミダゾール-1-イルメチル)-オキサゾール-2-イル]-フェノールを褐色の結晶として獲得した。
MS: M = 242.3(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO) :δ= 5.14(s,2H,CH2), 6.88(m,3H), 7.20(s,1H,イミダゾール), 7.77(m,3H), 8.05(s,1H,オキサゾール), 10.10(s,1H,OH).
【０１２４】
0.121g(0.50mmol)の4-[4-(イミダゾール-1-イルメチル)-オキサゾール-2-イル)フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.153g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、221mgの粗製物質を獲得しそれをシリカ上で精製した。酢酸エチル/メタノール5：1による溶解により、150〜153℃で融解する、101mg(40%)2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-4- [4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾールをオフホワイト色の結晶として獲得した。
MS: M = 511. 2 (API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO) :δ= 5.13(s,2H,CH2), 5.16(s,2H,CH2), 6.90(br,1H,イミダゾール), 7.19(d,2H,Ar-H), 7.20(s,1H,イミダゾール), 7.40(d,1H,=CH), 7.60(d,1H,=CH), 7.64(d,1H), 7.77(m,2H), 7.90(d,2H,Ar-H), 8.10(s,1H,オキサゾール), 8.16(t,1H,Ar-H), 8.31(s,1H,オキサゾール).
【０１２５】
実施例 14
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-クロロ-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール
0.121g(0.50mmol)の4-[4-(イミダゾール-1-イルメチル)-オキサゾール-2-イル)フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.136g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(2-フルオロ-4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、198mgの粗製物質を獲得しそれをシリカ上で精製した。酢酸エチル/メタノール5：1による溶出により、166〜167℃で融解する、111mg(46%)2-[(E)-2- (2-フルオロ-4-クロロ-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾールを白色の結晶として獲得した。
MS:M = 477.2 (API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO) :δ= 5.12(s,2H,CH2), 5.16(s,2H,CH2), 6.91(s,1H,イミダゾール), 7.19(d,2H,Ar-H), 7.21(s,1H,イミダゾール), 7.26(d,1H,=CH), 7.36(d,1H), 7.52(m,2H), 7.74(s,1H), 7.90(d,2H,Ar-H), 7.94(t,1H,Ar-H), 8.10(s,1H,オキサゾール), 8.27(s,1H,オキサゾール).
【０１２６】
実施例 15
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルフィニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
158mg(0.30mmol)の1-[2-(4-｛2-[2-((E)-4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール及び75mg(0.33mmol)の3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸のジクロロメタン中の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、37mgの3-クロロベンゼンペルオキソ酸を加えて室温で更に8時間に渡り撹拌を続けた。蒸発後、15mlの炭酸ナトリウム溶液を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させた。シリカ上でのクロマトグラフィー及び酢酸エチル/ヘプタンの10:1の溶出により167〜169℃で融解する34mg(21％)の1-[2-(4-｛2-[2-((E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルフィニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールをオフホワイト色の結晶として獲得した。
MS:M= 542.0(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ= 5.13(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CH2), 7.19(d,2H,Ar-H), 7.39(d,1H,=CH), 7.64(d,1H,=CH), 7.76(s,1H,トリアゾール), 7.91(dd,4H,ArH), 8.06(d,2H,Ar-H), 8.18(s,1H,トリアゾール), 8.21(s,1H,オキサゾール), 8.30(s,1H,オキサゾール).
【０１２７】
実施例16
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール
0.121g(0.50mmol)の4-[4-(イミダゾール-1-イルメチル)-オキサゾール-2-イル)フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.160g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、144〜145℃で融解する110mg(42％)の表題化合物を(2-プロパノールから)薄茶色の結晶として獲得した。
MS:M = 525.2 (API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO) :δ= 5.12(s,2H,CH2), 5.16(s,2H,CH2), 6.90(s,1H,イミダゾール), 7.19(d,3H,2Ar-H+イミダゾール), 7.31(d,1H,=CH), 7.56(d,1H,=CH), 7.74(d,3H,2Ar-H+イミダゾール), 7.86(dd,4H,Ar-H), 8.10(s,1H,オキサゾール), 8.28(s,1H,オキサゾール).
【０１２８】
実施例 17
1-[2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルフィニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール
0.121g(0.50mmol)の4-(イミダゾール-1-イルメチル)-オキサゾール-2-イル)フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.168g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチルスルフィニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、2-プロパノールからの再結晶化後134〜136℃で融解する121mg(45％)の表題の化合物を薄茶色の結晶として獲得した。
MS:M = 541.2(API+)
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO):δ=5.13(s,2H,CH2),5.16(s,2H,CH2),6.90(s,1H,イミダゾール),7.19(d,3H,2Ar-H +イミダゾール),7.40(d,1H,=CH),7.64(d,1H,=CH),7.73(s,1H,イミダゾール),7.90(dd,4H,Ar-H),8.06(d,2H,Ar-H),8.10(s,1H,オキサゾール),8.30(s,1H,オキサゾール).
【０１２９】
実施例 18
2-｛1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-エタノール
i)4-ベンジルオキシベンズアミド
4.565g(20mmol)の4-ベンジルオキシ安息香酸の25mlTHF中及び0.3mlのN,N-ジメチルホルムアミドの懸濁に対して、0℃で2.6mlの塩化オキサリルの5 mlにおけるTHF中で滴下して加えた。撹拌を3時間に渡り室温で続け、次いで、この懸濁を濃アンモニア水の撹拌した氷冷溶液に序々に加えた。次いで、有機溶媒を蒸発させ、100mlの水を加え、そして単離した沈殿物をin vacuoで50℃において乾燥させた。収率:4.29g(94%)、白色固体。
MS:M =228.0(API+)
1H-NMR(400MHz D6-DMSO):δ=5.16(s,2H,OCH2),7.05(d,2H,Ar-H),7.18(br,1H,NH),7.38(m,3H,Ar-H),7.46(d,2H,Ar-H),7.85(m,3H,2Ar-H+NH).
【０１３０】
ii)2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-4-クロロメチル-オキサゾール
4.2g(18.5mmol)の4-ベンジルオキシベンズアミド及び4.69g(37mmol)の1,3-ジクロロアセトンの100mlのキシレン中の混合物を4時間に渡りDean-Starkトラップを使用することで還流させた。蒸発後、残留物を25mlの2-プロパノール及び25mlの水の混合物で粉砕し、そして沈殿物を単離した。シリカからの酢酸エチル/ヘプタン3：1による溶出後、3.6g(65％)の2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-4-クロロメチル-オキサゾールのオフホワイトの結晶を獲得した。
MS: M = 300.0 (API+)
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO) :δ= 4.72(s,2H,CICH2), 5.19(s,2H,OCH2), 7.17(d,2H,Ar-H), 7.36(d,1H,Ar-H), 7.41(t,2H,Ar-H), 7.48(d,2H,Ar-H), 7.92(d,2H,Ar-H), 8.20(s,1H,オキサゾール).
【０１３１】
iii)2-｛1-[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-エタノール
2.10g(7.0mmol)の2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-4-クロロメチル-オキサゾール、0.86g(7.7mmol)の2-(2-ヒドロキシエチル)-1H-イミダゾール、1.28g(7.7mmol)ヨウ化カリウム及び0.31g(7.7mmol)の水酸化ナトリウムの30mlの2-メチル-2-ブタノール中の混合物を還流下で一晩撹拌した。蒸発後、水を加えて残留物を抽出して酢酸エチル中に入れた。抽出物を乾燥させ、蒸発させてシリカ上で精製した。酢酸エチル/メタノール性アンモニア85：15による溶出で0.98g(37%)の2-｛1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-エタノールを褐色固体として獲得した。
MS:M=376.0(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=2.70(t,2H,CCH2),3.75(t,2H,HOCH2),4.80(t,1H,OH),5.11(s,2H,NCHz),5.18(s,2H,OCH2),6.78(s,1H,トリアゾール),7.10(s,1H,トリアゾール),7.16(d,2H,Ar-H),7.35(d,1H, Ar-H),7.40(t,2H,Ar-H),7.47(d,2H,ArH),7.88(d,2H,Ar-H),8.04(s,1H,オキサゾール)
【０１３２】
iv)4-｛4-[2-(2-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾール-1-イルメチル]-オキサゾール-2-イル｝-フェノール
0.90g(2.39mmol)の2-｛1-[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-エタノールの60mlのTHF中溶液を2時間に渡り250mgの10%Pd/C上、周囲室温及び大気圧下で水素化した。ろ過後、溶媒を蒸発させて0.55g(80%)の4-｛4-[2-(2-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾール-1-イルメチル]-オキサゾール-2-イル｝-フェノールを明黄色結晶として獲得した。
MS:M=286.0(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=2.90(t,2H,CCH2),3.74(t,2H,HOCH2),4.80(t,1H,OH),5.10(s,2H,NCH2),6.78(s,1H,トリアゾール),6.88(d,2H,Ar-H),7.10(s,1H,トリアゾール),7.78(d,2H,Ar-H),7.99(s,1H,オキサゾール),10.13(br,1H,OH).
【０１３３】
v)2-｛1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-エタノール
0.20g(0.74mmol)の4-｛4-[2-(2-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾール-1-イルメチル)オキサゾール-2-イル｝フェノール及び0.143g(0.44mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.21g(0.74mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.123g(0.74mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を3部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させた。シリカ上での精製により、ヘプタン/酢酸エチル1：5での溶出後、2-プロパノールから再結晶化した黄色みがかった粗製物質(165mg)を獲得し170〜172℃で融解する76mg(20％)の表題の化合物を白色結晶として獲得した。
MS:M=521.0(ESI+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=2.91(t,2H,CCH2),3.74(q,2H,HOCH2),4.79(t,1H,OH),5.12(s,4H,OCH2+NCH2),6.78(s,1H,トリアゾール),7.10(s,1H,トリアゾール),7.19(d,2H,Ar-H),7.26(d,1H,ビニル),7.37(d,1H,Ar-H),7.53(m,2H, ビニル+Ar-H),7.89(d,2H,Ar-H),7.95(t,1H,Ar-H),8.05(s,1H,オキサゾール),8.28(s,1H,オキサゾール).
【０１３４】
実施例19
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
i)3- (4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-アクリル酸
5.40g(23.3mmol)の4-ペンタフルオロスルファニル-ベンズアルデヒド、2.42g(23.3mmol)マロン酸、0.20g(2.3mmol)のピペリジン及び10.0mlのピリジンを還流温度で二酸化炭素が消えるまで(4時間)維持した。反応混合物を100ml氷冷溶液及び60mlの6NHCl中に注いだ。沈殿物を単離し、水、次いでn-ヘプタンで洗浄しそして真空中40℃で乾燥させた。
収率:5.73g(90%)の3-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-アクリル酸．
MS:M=273.2(ESI-)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=6.69(d,J=15.8Hz,1H,2-H),7.65(d,J=15.8Hz,1H,3-H),7.92(s,4H,Ar-SF5),12.7(br,1H,COOH).
19F-NMR(376MHz,D6,-DMSO):δ=63.5(d,4F),86.3(５重項,1F).
【０１３５】
ii)3-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-アクリルアミド
30mlのテトラヒドロフラン及び0.21mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の30mlの5.70g(20.8 mmol)3-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-アクリル酸の懸濁に対して、5.0mlテトラヒドロフラン中の3.47ml(27.4mmol)の塩化オキサリルの溶液を0℃で10分以内に滴下して加えた。撹拌を0〜5℃で30分に渡り、そしてその後室温で3時間に渡り続けた。生じる溶液を再度0〜5℃に冷却して次いで15分以内に300mlの氷冷水性アンモニア溶液及び120mlの25%水性アンモニア溶液に加えた。沈殿物したアミドを回収し、水及びn-ヘプタンで洗浄し、そして40℃in vacuoで乾燥させた。収率5.17g(91%)の3-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-アクリルアミド。
MS:M=274.2(ESI+),272.2(ESI-)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=6.76(d,J=15.8Hz,1H,2-H),7.26 (s,br,1H,NH),7.48(d,J=15.8Hz,1H,3-H),7.66(br,1H,NH),7.78(d, 2H,Ar-SF5), 7.93 (d,2H,ArSF5).
19F-NMR(376MHz,D6-DMSO):δ=63.7(d,4F),86.8(5重項,1F).
【０１３６】
iii)4-クロロメチル-2-[2-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール
4.10g(15.0mmol)の3-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-アクリルアミド、2.37g(18.7mmol)のジクロロアセトン及び25.0mlのトルエンを還流温度で12時間に渡りDean-Starkトラップを使用することによって連続的に除去した。反応混合物を蒸発させてシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン/酢酸エチル5:1)によって精製した。産物を含有する全ての画分を蒸発させて残基を10mlのイソへキサンと撹拌し、結晶化した物質を分画によって単離する。
収率:4.40g(85%)の4-クロロメチル-2-[2-(4-ペンタフルオロスルファニル- フェニル)-ビニル]-オキサゾール
MS:M= 346.1 (APCI+), 344.2 (APCI-).
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=4.72(s,2H,CH2C1),7.35(d,1H,=CH),7.62(d,1H,=CH),7.94(m,4H,Ar-H),8.23(s,1H,オキサゾール).
【０１３７】
iv)1-[2-[(E)-2-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
97mg(0.40mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノールと78mg(0.24mmol)の炭酸セシウムの10mlのブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、140mg(0.40mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び66mg(0.40mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加え、そして混合物を3部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、172〜174℃で融解する89mg(40%)の純粋な表題化合物を黄色固体として獲得した。
MS:M=552.0(ESI+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.13(s,2H,NCH2),5.60(s,2H,OCH2),7.19(d,2H,Ar-H),7.36(d,1H,ビニル),7.62(d,1H,ビニル),7.76(s,1H,トリアゾール),7.93(m,6H,Ar-H),8.18(s,1H,トリアゾール),8.21(s,1H,オキサゾール),8.30(s,1H,オキサゾール).
19F-NMR(376MHz D6-DMSO):δ= 63.6(d,4F),86.8(5重項,1F).
【０１３８】
参考文献
Baselga, J., and Hammond, L. A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16
Chan, A. C.及びShaw, A. S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401
Larsenら, Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13Ranson, M.及びSliwkowski, M. X. , Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 17-24
Wilksら, Prog. Growth Factor Res. 2 (1990) 97-111
Wright, C. ,ら, Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121
Yarden, Y.及びUllrich, A. , Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アリールアゾール誘導体、それらを製造する方法、それらを含有する医薬及びそれらの製造並びに医薬活性剤としてのこれらの化合物の使用に関連する。
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)は、細胞増殖及び分化の調節に関わる様々なタンパク質のチロシン残基のリン酸化を触媒する(Wilksら., Prog. Growth Factor Res. 2 (1990) 97-111; Chan, A. C.,及びShaw, A. S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401)。かかるPTKはレセプターチロシンキナーゼ(例えば、EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)及び非レセプターチロシンキナーゼ(例えば、srC1ck)である。多くのガン遺伝子は、細胞の形質転換を生じることができる異常なチロシンキナーゼをコードすることが知られている(Yarden, Y.,及びUllrich,A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsenら, Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt.13)。そしてまた、正常なプロトガン遺伝子チロシンキナーゼの過剰な発現は、増殖性の疾患をもたらしうる。
HER-ファミリーのレセプターチロシンキナーゼのHER-2及びEGFR(HER-1)なども、乳がん、胃腸ガンの例えば、結腸、直腸又は胃のガン、気管支及び膵臓のガンなどヒトのガンにおいて往々にして異常に発現していることが知られている。これらのレセプターが多いことは、診断及び治療に対する反応の乏しさと関連する(Wright, C.,ら,Br.J. Cancer 65 (1992) 118-121)。
【０００３】
従って、レセプターチロシンキナーゼの阻害は、哺乳類ガン細胞の増殖の選択的阻害物質として有用である。従って、幾種かの小分子化合物並びにモノクローナル抗体は、様々な種類のガンの治療のための臨床トライアルにある(Baselga, J. , and Hammond, L. A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M. , and Sliwkowski, M. X. , Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 17-24)。
【０００４】
しかし、治療特性の例えば、2，3挙げれば、活性の向上、溶解性、寛容性、選択性又は安定性が向上した新規化合物に対する要請が残っている。
【０００５】
本発明は式(I)
【化１】
(式中、
R1、R2及びR3は各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-SF5、-NR5R5'、R6C(O)-、R7O-、R7S(O)x-、R7OC(O)-、R6C(O)O-、R6C(O)NR5-、及びR5R5NC(O)-;又は脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、非芳香族複素環基、芳香族複素環基から成る群から選択され、それらの基は、置換されないかあるいは脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、非芳香族複素環基、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、-NR5R5'、R6C(O)-、R7O-、R7S(O)x-、R7OC(O)-、R6C(O)O-、R6C(O)NR5-、及びR5R5'NC(O)-によって置換される；又は、
R1及びR2は一緒になって炭素原子に結合して5又は6員の複素環を形成し；そして
R3は水素又はハロゲンであり；
Xは-O-、-S(O)x-、又は-NR4-であり；
xは0、1又は2であり；
R4は水素又はC1-C6アルキルであり；
R5及びR5'は、各々独立して水素又は脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、非芳香複素環、又はR6C(O)-から成る群から選択され；
R6は、水素又は脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、非芳香複素環、又はR7S-から成る群から選択され；
R7は水素又は脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、非芳香族複素環、ハロゲン、又はR6C(O)-から成る群から選択され;
R5、R5'、R6、R7は任意に更に置換され;
Yは=CH-又は=N-であり;
L及びMは独立して=CH-又は=N-であり、
G及びG'は-CH2-、-NH-、-S-又は-O-であり、ただしG、L又はM のうち少なくとも1つは-NH-又は=N-であり;
mは1〜5の整数であり;
nは0〜10の整数であり;
Bは任意に置換された芳香族アゾール管であり;そして
管Aは、任意に更に置換されて良く;
記号
【化２】
は、それが使用された場合アリールビニル基の(E)-又は(Z)-構造を意味する）
の化合物;
及びそれらの医薬的に許容できる塩に関連する。
【０００６】
本発明の化合物は、HER-シグナル伝達経路の阻害物質としての活性を示し、それ故に、抗増殖活性を有する。本発明の目的は、式(I)の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩、エナンチオマー形態、ジアステレオマー及びラセミ体であり、上記化合物、それらを含有する医薬の調製及びそれらの製造並びに上記化合物の疾患、特に上記疾患及び病気のコントロールもしくは予防又は対応する医薬の製造における使用である。
【０００７】
一層詳細に、本発明は、
(1)複素環化合物(I)又はその塩；
(2)1又は複数の式(I)の化合物を、医薬的に共用できる塩と一緒に含有する医薬組成物;
(3)腫瘍増殖の阻害のための上記医薬組成物;
(4)ガンの治療のための式(I)の化合物の使用;
(5)腫瘍増殖の阻害のための医薬の製造のための式(I)の化合物の使用;
(6)式(I)の化合物又はその塩を生産する方法
を供する。
【０００８】
用語「脂肪族炭化水素基」は、炭素原子を1〜15個有する直鎖又は分鎖アルキル基、又は炭素原子を2〜15個有する不飽和直鎖又分鎖脂肪族炭化水素の例えば、アルケニル基又はアルキニル基を意味する。
【０００９】
「アルキル基」の例としては、C1-15アルキル基、一層好適にC1-6アルキル基の例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec.ブチル、tert.ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert.-ペンチル、へキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル及び2-エチルブチルが挙げられる。
【００１０】
「アルケニル基」の例としては、C2-15アルケニル基、一層好適にC2-5アルケニル基の例えば、ビニル(エテニル)、アリル、イソプロペニル、1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-エチル-l-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、2ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル及び5-ヘキセニルが挙げられる。
【００１１】
「アルキニル基」の例としては、C2-15アルキニル基、一層好適にC2-6アルキニル基の例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル及び5-ヘキシニルが挙げられる。
【００１２】
用語「脂環式炭化水素基」とは、飽和又は不飽和シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基又は3〜12個の炭素原子を有する部分的不飽和縮合二環式炭化水素基を意味する。
【００１３】
「シクロアルキル基」の例には、C3-12シクロアルキル基の例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル, シクロヘプチル及びシクロオクチル;並びにC6-10ビシクロアルキル基 の例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニル及びビシクロ[4.3.1]デシルが挙げられる。
【００１４】
「シクロアルケニル基」の例としては、C5-10シクロアルケニル基の例えば、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、2-シクロへキセン-1-イル及び3-シクロへキセン-1-イルが挙げられる。
【００１５】
「シクロアルカジエニル基」の例としては、C5-12シクロアルカジエニル基の例えば、2,4-シクロペンタジエン-1-イル、2,4-シクロヘキサジエン-1-イル及び2,5-シクロヘキサジエン-1-イルが挙げられる。
【００１６】
「部分不飽和縮合二環式炭化水素基」の例には、炭素原子を9〜12個有する基が挙げられる。かかる基の例は、ジヒドロナフチル基の例えば、3,4-ジヒドロ-2-ナフチル;及びテトラヒドロナフチルの例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００１７】
「芳香族炭化水素基」は、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基、好適には、例えば、C6-14アリル基の例えば、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントリル、アセナフチレニル及び9-フルオレノン-2-イル、特に単環式又は縮合二環式芳香族炭化水素基の例えば、フェニル、1-ナフチル及び2-ナフチルが挙げられる。
【００１８】
用語「非芳香族複素環基」には、窒素、酸素及びイオウからなる群から選択された1又は2個のヘテロ原子を含有する3〜7員非芳香族複素環基が挙げられ、かかる基の例としては、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられる。
【００１９】
用語「芳香族複素環基」は、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5又は6-員非芳香族単環複素環基を意味する。かかる芳香族複素環基の例としては、ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(2-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、ピラジニル(例えば、2-ピラジニル)、ピロリル(例えば、1-ピロリル、2-ピロリル)、イミダゾリル(例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、ピラゾリル(例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル(例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、オキサゾリル(例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリルの例えば、1,2,4-オキサジアゾリル-5-イル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4チアジアゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4-トリアゾリルの例えば、1,2,4-トリアゾール-1-オル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾリルの例えば、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-5-イル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、ベンゾイミダゾール-1-イル、ベンゾイミダゾール-2-イル)、インドリル(例えば、インドール-1-イル、インドール-3-イル)、インダゾリル(例えば、1H-インダゾール- 1-イル、1H-インダゾール-3-イル)、ピロロピラジニル(例えば、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジニル)、ピロロピリジル(例えば、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル)、イミダゾピリジル(例えば、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、1H-イミダゾ[4, 5-c]ピリジル、イミダゾラジニル(例えば、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジニル)、ピロロピリダジニル(例えば、ピロロ、[1,2-b]ピリダジニル)、ピラゾロピリジル(例えば、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル)、イミダゾピリジル(例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル)、イミダゾピリダジニル(例えば、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル)、イミダゾピリミジニル(例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル)、フリル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル(例えば、ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル又はキナゾリニルが挙げられる。好適な例としては、5員環式非芳香族アゾール基の例えば、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。
【００２０】
用語「芳香族複素環基」は更に、窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子を1〜4個含む5又は6員の芳香族複素環と(i)1又は2個の窒素原子を含有する5又は6員芳香族又は非芳香族複素環、又は(ii)ベンゼン環又は(iii)イオウを一つ含む5員芳香族又は非芳香族複素環基、を縮合させることによって形成された芳香族縮合複素環を意味する。かかる縮合環の例は、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、1H-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1, 5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、及び1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニルが挙げられる。
【００２１】
用語「任意に置換された非芳香族アゾール環」は、(1)窒素原子を1〜4個及び任意に1個の酸素又は1個のイオウ原子を含有する5-員芳香族単環式複素環基、又は(i)1又は2個の窒素原子を含む5-又は6-員芳香族又は非芳香族複素環基をともしくは(ii)ベンゼン環をともしくは(iii)1個のイオウ原子を含む5員芳香族又は非芳香族複素環をと (2)窒素原子を1〜4個及び任意に1個の酸素原子又は1個の硫黄原子を含有する5員芳香族複素環基を縮合によって形成された芳香族縮合複素環基を意味する。
【００２２】
かかる「芳香族アゾール環」の例は、ピロリル(例えば、1-ピロリル)、イミダゾリル(例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル)、ピラゾリル(例えば、1-ピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-5-イル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、ベンゾイミダゾール-1-イル)、インドリル(例えば、インドール-1-イル)、インダゾリル(例えば、1H-インダゾール-1-イル)、ピロロピラジニル(例えば、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-1-イル)、ピロロピリジル(例えば、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)、イミダゾピリジル(例えば、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)、及びイミダゾピラジニル(例えば、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)、特にイミダゾリル及びトリアゾリル基が挙げられる。
【００２３】
「芳香族アゾール環」は、任意の適切な位置で1〜3(好適には1又は2)個の置換基により任意に置換されて良い。置換基の例としては、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、NR5R5'基、R6CO基、R7O-基、R'S(O)X-基(式中、xは上記意味を有する)、R7OC(O)-基、R6C(O)O-基、R6C(O)NR5基又はR5R5'NC(O)-基が挙げられる。
【００２４】
好適な非芳香族アゾール環としては、それぞれ(i)アルキル基(例えば、C1-15アルキル基)、(ii)アリール基(例えば、フェニル基)、(iii)ヒドロキシアルキル基(例えば、ヒドロキシC1-15アルキル基)、(iv)カルボキシル基、(v)アルコキシカルボニル基(例えば、C2-7アルコキシカルボニル基)及び(vi)カルバモイル基から選択された1又は2個の置換基で置換されたピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基又はベンゾイミダゾリル基が挙げられ、イミダゾリル基及びトリアゾリル基が一層好適である。
【００２５】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられ、特にフッ素及び塩素を意味する。
【００２６】
「NR5R5'基」の例は、アミノ、N-モノ(C1-6)アルキルアミノ基、N,N-ジ(C1-6)アルキルアミノ基の例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ブチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、及びN-メチル-Nフェニルアミノである。
【００２７】
「R6C(O)-基」の例は、HCO、C1-6-アルキル-CO基の例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル及びオクタノイル、C3-12-シクロアルキル-CO-基の例えば、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロへキサンカルボニル及びシクロヘプタンカルボニル、C2-6アルケニル-CO基の例えば、クロトノイル、C5-10シクロアルケニル-CO-基の例えば、2-シクロへキセンカルボニル、C6-14芳香族炭化水素-CO-基の例えば、フェニル-CO及びナフチル-CO及び芳香族複素環-CO-の例えば、ピリジル-COである。
【００２８】
「R'O-基」の例は、ヒドロキシル基又はC1-C15-アルコキシ基であり、ここで「アルキル」部分は、上に規定されたとおりである。かかる基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ、tert.ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ及びノニルオキシであり;C3-C12-シクロアルキルオキシ基の例えば、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシ;C2-C15-アルケニルオキシ基の例えば、アリルオキシ、クロチルオキシ、2-ペンテニルオキシ及び3ヘキセニルオキシ、C5-C10-シクロアルケニルオキシ基の例えば、2-シクロペンテニルオキシ及び2-シクロヘキセニルオキシ;C6-14-アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基の例えば、フェニル-C1-6-アルコキシ基(例えば、ベンジルオキシ及びフェネチルオキシ)及びナフチル-C1-6アルコキシ基である。
【００２９】
「R7S(O)x-基」の例としては、メルカプト基又はC1-15アルキルチオ基、C3-12シクロアルキルチオ基、C2-15アルケニルチオ 基、C7-12-アラルキルチオ基、C6-14-アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールアルキルチオ基及びアシルチオ基が挙げられ、それらの全ては、任意にスルフィニル又はスルホニルへ酸化されて良い。
【００３０】
C1-15アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.-ブチルチオ、tert.-ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ及びノニルチオである。
【００３１】
C3-12シクロアルキルチオ基の例は、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ及びシクロヘキシルチオが挙げられる。
【００３２】
C2-15アルケニルチオ基の例は、アリルチオ、クロチルチオ、2-ペンテニルチオ及び3-ヘキセニルチオが挙げられる。
【００３３】
C7-20アラルキルチオ基の例は、フェニル-C1-6アルキルチオ(例えば、ベンジルチオ及びフェネチルチオ)、及びナフチル-C1-6アルキルチオが挙げられる。
【００３４】
アシルチオ基の例は、C2-15アシルチオ基の例えば、C2-7アルカノイルチオ基(例えば、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ及びイソブチリルチオ)又はC6-14アリール-カルボニルチオ(例えば、ベンゾイルチオ及びナフトイルチオ)が挙げられる。
【００３５】
「R7OC(O)-基」の例は、アルコキシカルボニル基であり、ここで当該アルキル部分は上に意味されたとおりである、又はアリールオキシカルボニル基である。
【００３６】
アルコキシカルボニル基の好適な例は、C2-7アルコキシカルボニル基の例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びブトキシカルボニルが挙げられる。
【００３７】
アリールオキシカルボニル基の好適な例は、C1-3アルキル基、又はC1-3アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基又はアミノ基により任意に置換されたC7-15アリールオキシカルボニル基の例えば、フェノキシカルボニル及びp-トリルオキシカルボニルが挙げられる。
【００３８】
R6C(O)Oの例は、ホルミル基又はC2-7アルキルカルボキシ基の例えば、アセチルオキシ、プロピニルオキシ、ブタノイルオキシ及びペンタノイルオキシが挙げられる。
【００３９】
R6C(O)NR5の例は、C2-8アルカノイルアミノ基の例えば、アセチルアミノ及びプロピオニルアミノ又はC7-15アリールカルボニルアミノ基の例えば、ベンゾイルアミノ及びナフトイルアミノが挙げられる。
【００４０】
「R5R5'NC(O)-基」(式中、R5及びR5は、独立してH及び 任意に置換された炭化水素基又は任意に置換された複素環基である)は、カルバモイル基、N-モノ(C1-6)アルキルカルバモイル基、N,N-ジ(C1-6)アルキルカルバモイル基の例えば、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル及びN,N-ジエチルカルバモイルを表す。
【００４１】
「5又は6員複素環」とは、本明細書中使用された場合、S、N又はOから独立して選択されて良く且つ残りの原子は炭素原子であって良い5又は6個の環原子からなる非芳香族、単環を意味する。前記「5又は6員複素環」は、他の芳香族又は非芳香族複素6員環又は炭素環式6員環を意味する。5又は6員複素環の例は、ピロリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロフラン、[1,3]ジオキソラン、[1,3]オキサチオラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンが挙げられる。
【００４２】
前記5又は6員複素環は、好適にフェニルへ融合させられる。かかる融合環系の例は、インドリン;イソインドリン;2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン;2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン;ベンゾ[1,3]ジオキソール;ベンゾ[1,3]オキサチオール;2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール;2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール;2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール;2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4] チアジン;3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン又は1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリンが挙げられる。
【００４３】
残基R1、R2、R3、並びにR5、R5、R6、及びR7の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、非芳香族複素環基及び芳香族複素環基は、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、非芳香族複素環基、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、-NR5R5′、R6CO-、R7O-、R7S(O)x-(式中xは0,1又は2である)、R7OC(O)、R6C(O)O、R6C(O)NR5-及びR5R5'NC(O)基から選択される1又は複数の置換基によって更に置換されて良い。
【００４４】
かかる置換された基の例は、限定されないが、
a)置換されたC1-6アルキル基の例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、トリクロロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル及び2,2-ジメトキシエチル;
b)1〜3個のC6-14アリール基により置換されたC1-6アルキル基(例えば、1〜3個のフェニル基により置換されたC1-6アルキル基の例えば、ベンジル、2-フェニルエチル、1,2-ジフェニルエチル及び2,2-ジフェニルエチル);
c)1〜3個のC6-14アリール基により置換されたC2-6アルケニル基(例えば、1〜3個のフェニル基により置換されたC2-6アルケニル基の例えば、(E)-2-フェニルエテニル、(Z)-2-フェニルエテニル、2,2-ジフェニルエテニル、2-(2-ナフチル)エテニル及び4-フェニル-1,3-ブタンジエニル;
d)1〜3個のナフチル基により置換されたC2-6アルケニル基又は9-フルオレニル-C1-6アルキル基;
e)1〜3個のC3-12シクロアルキル基の例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2-シクロペンテニルメチル、3-シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、2-シクロヘキセニルメチル、3-シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチルにより置換されたC1-6アルキル基;1〜3個のC3-12シクロアルキル基により置換されたC2-6アルケニル基;1〜3個のC5-10シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基;及び1〜3個のC5-10シクロアルケニル基により置換された1〜3個のC5-10シクロアルケニル基；により置換された上記脂肪族炭化水素基
f)1〜3(好適には1又は2)個の上記芳香族複素環基(例えば、C1-6アルキル基及びC2-6アルケニル基)により置換されたC1-6脂肪族炭化水素基。
g)1〜3個の例えば、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基又はピリジル基(例えば(2-フリル)メチル、チエニルメチル及び2-(1-イミダゾリル)エチル)を伴うC1-6アルキル基、並びに1〜3個のフリル基、チエニル基、イミダゾリル基又はピリジル基により置換されたC2-6アルケニル基など芳香族複素環基により置換された脂肪族炭化水素基;
h)C1~3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基又はアミノ基により置換されたC6-14芳香族炭化水素基が挙げられ、それは例えば、一層詳細に、ビフェノキシ及び4-クロロフェノキシである。
i)ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素)、ヒドロキシル基及びC1-6アルコキシ基から選択された1〜3個の置換基により置換されたC1-6アルコキシ基(R7O-)、C1-6アルキルチオ基(R7S(O)x-)及び置換されたC1-6アルキル基。
j)例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ及び1,1-ジフルオロエトキシから調製されるC1-6アルコキシ基。
k)C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基又はアミノ基で任意に置換されたC6-14アリールチオ基(R7S(O)X-)は、フェニルチオ、ナフチルチオ及び4-クロロフェニルチオである。
l)上記芳香族複素環基により置換されたアルキルチオ基(R7S(O)x-)は、ピリジル-C1-6アルキルチオ基(例えば、2-ピリジルメチルチオ及び4-ピリジルメチルチオ)
m)C1-6アルキルチオ基(R7S(O)X-)の更なる例は、トリフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、2,2,2-トリフルオロエチルスルファニル、1,1-ジフルオロエチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル及びジフルオロメチルスルホニルである。
n)置換アルキルオキシカルボニル基(R7OC(O)-)は、アラルキルオキシカルボニル基又はヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基でありここでヘテロアリールオキシは、上記芳香族複素環基の例えば、フェニル-C2-7 アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、ナフチル-C2-7アルコキシカルボニル、ピリジル-C2-7アルコキシカルボニル基(例えば、2-ピリジルメトキシカルボニル及び3-ピリジルメトキシカルボニル)である。
【００４５】
環Aは、任意の適切な位置において任意に1〜4 (好適には1又は2)個の置換基を有して良く;かかる置換基は上記のとおり、「非芳香族アゾール環」である。
【００４６】
「アリールビニル基」は、E-形態又はZ-形態で存在してよい。
【００４７】
環Aは、Y(CH又はN)の種類に依存して、任意に置換されたベンゼン環又は任意に置換されたピリジン環を形成する。好適な例は、任意に置換されたベンゼン環からなる。一層好適な例は、1又は2個のC1-6アルコキシ基又はピリジン環により任意に置換されたベンゼン環である。
【００４８】
環A
【化３】
の好適な例としては、
【化４】
が挙げられ、そして一層好適なものは1,3-フェニレン基もしくは1,4-フェニレン基もしくはピリジン-2,5-ジイル基である。
【００４９】
Xは酸素原子(O)、任意に酸化された硫黄原子[S(O)x(xは0〜2の整数を意味する)]を意味し、又は任意に置換された窒素原子(NH又はNR4、R4は上記置換を意味する)を意味する。
【００５０】
記号Xが任意に置換されたニトロ原子を意味する場合、置換基R4はC1-6アルキル、好適にメチル又はエチルから選択されて良い。
【００５１】
記号nは、0〜10、好適に0〜6、一層好適に1〜3の整数を規定する。
【００５２】
記号mは、1〜5の整数、好適には1である。
【００５３】
本発明の化合物(I)の塩として、医薬的に許容できるものが好適であり、例えば、 無機塩基の塩、有機塩基の塩、無機酸の塩、有機酸の塩、及び塩基性又は酸性アミノ酸を伴う塩が挙げられる。好適な無機塩基を伴う塩基の例には、アルカリ金属塩の例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩;アルカリ土類金属塩の例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩;及びアルミニウム塩及びアンモニウム塩が挙げられる。有機塩基を伴う好適な塩の例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン及びN, N-ジベンジルエチレンジアミンを伴う塩が挙げられる。無機酸を伴う好適な塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸を伴う塩が挙げられる。有機酸を伴う好適な塩の例としてはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸が挙げられる。塩基性アミノ酸を伴う好適な塩の例には、アルギニン、リジン及びオルチニンを伴う塩が挙げられる。酸性アミノ酸を伴う好適な塩の例としては、アスパラギン酸及びグルタミン酸を伴う塩が挙げられる。本発明の化合物(I)又はその塩は、任意に水和物として使用されて良い。
【００５４】
本発明の好適な実施態様は、式I-1の化合物
【化５】
(式中、
Gは、-O-又は-S-を意味し;
X、Y及び環状基Bは上記のとおりであり;
m及びnは各々1であり;そして
Rは、式
【化６】
(式中、R1、R2、R3、G'は上記のとおりである)
を示す)
である。
【００５５】
本発明の更に他の実施態様は、式(I-2)
【化７】
(式中、
R1は、ハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S (O)-アルキル;-S (O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基は、任意に1回又は数回ハロゲンによって置換されており;
R2は水素;又は
ハロゲンであり;そして
R3は水素であり;又は
R1及びR2は炭素原子と一緒になって5又は6員複素環を形成し;そして
R3は水素;又は
ハロゲンであり;
X, G及びG'は、上記有意な意味を有する)
の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００５６】
本発明の更に他の実施態様は、式I又はI-2
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基は任意にハロゲンによって1回又は数回置換されており;
R2は水素;又は
ハロゲンであり;
R3は水素であり;
Xは-S-;-N(CH3)-又は-NH-であり;そして
G'及びGは-O-である;
又は代替的に
X及びGは-O-であり;そしてG'は-S-である)
の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００５７】
かかる化合物は例えば:
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールである。
【００５８】
本発明の他の実施態様は、式I又はI-2
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;-SF5;又はアルキルであり、全てのアルキル基は、ハロゲンによって1回又は複数回置換されており;
R2は水素;又は
ハロゲンであり;
R3は水素であり;
X, G'及びGは全て-O-である)
の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００５９】
かかる化合物は、例えば:
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルフィニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
又は1-[2-[(E)-2-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
である。
【００６０】
本発明の更に他の実施態様は、式I又はI-2
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S (O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基は、任意にハロゲンによって1回又は数回置換されており;
R2は水素;又は
ハロゲンであり;
R3は水素であり;
Gは-S-であり;
G'は-S-又は-O-であり; そして
Xは-O-;-NH-又は-N (CH3)-である)
の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００６１】
かかる化合物は、例えば:
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール又は
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールである。
【００６２】
本発明の他の実施態様は式(I-3)
【化８】
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基はハロゲンによって任意に1又は数回置換されており;そして
R3は水素であり;
Wは-N＝;又は
-C(R8)=であり; ここで
R8は水素又はC1-6アルキルであり、それはヒドロキシにより1回又は数回置換されており;
Xは-O-;-S-;-S(O)-;-S(O)2-;-NH-又は-N(CH3)-であり;そしてG'及びGは独立して-O-又は-S-である)
化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００６３】
かかる化合物は、例えば:
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-チアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール、
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール、
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-クロロ-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、又は
2-｛1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-エタノール
である。
【００６４】
本発明の他の実施態様は式(I-4)
【化９】
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S (O)2-アルキル;
-N-アルキル;-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基ハロゲンによって任意に1回又は数回置換されており;
R2は水素；又はハロゲンであり；そして
R3は水素であり;又は
R1及びR2は炭素と一緒になって5又は6員の複素環を形成し；そして
R3は水素である；又はハロゲンであり；
R8は水素；又は
C1-6アルキルであり、それはヒドロキシにより1回又は数回置換されており;
X、G'及びGは本明細書中有意に記載のものである)
化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００６５】
本発明の更に他の実施態様は、式I又はI-4
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基は、任意にハロゲンによって1回又は数回置換されており;
R2は水素;又は
ハロゲンであり;
R3は水素であり;
G及びG'は独立して-S-又は-O-であり; そして
Xは-O-;-NH-又は-N(CH3)-である)
の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００６６】
かかる化合物は例えば:
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール、又は
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルフィニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール
である。
【００６７】
本発明の他の実施態様は式(I-5)
【化１０】
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基ハロゲンによって任意に1又は数回置換されており;
R2は水素；又はハロゲンであり；そして
R3は水素であり;又は
R1及びR2は炭素原子と一緒になって5又は6員の複素環を形成し；そして
R3は水素である；又は
ハロゲンであり；
X、G'及びGは式Iに規定した有意に記載のものである)
化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００６８】
本発明の他の実施態様は式(I)の化合物を製造する方法であって、ここで式(II)
【化１１】
(式中、B、X、Y、G、L、M及びnは先に本明細書中に与えた意味を有する）
の化合物を式(III)
R-(CH2)m-E
(式III)
(式中、R及びmは本明細書中に与えられたのと同じ意味を有し且つEは、適切な遊離基を示す)
の化合物と反応せしめ;そして
もしXが基-NH-を示すならば、置換基(R4)が任意に当該基へ導入され、式(I)(式中、R4はC1-6アルキルであり、それはヒドロキシにより1回又は数回置任意に置換される)の化合物を与え;そして
もしXがイオウ原子を示すなら、当該イオウは任意に酸化されてスルホキシド基又はスルホン基を与え;そして
当該式(I)の化合物がその反応混合物から単離され;そして
もし所望されれば、医薬的に許容できる塩へ転換される。
【００６９】
一般式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩は、当業者により、化学的に類縁して化合物を調製するために適用可能な任意の公知の方法によって調製されて良い。かかる方法は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を調製するために使用される場合、 下記のスキーム1,2及び3によって説明された本発明の更なる特徴として提供され、ここで特に断りがない限り、記号は本明細書中先に記載の意味を有する。必須の出発物質は、有機化学の標準的な手順によって獲得されて良い。かかる出発物質の調製は、限定的ではない例を伴い記載されている。代替的に、必須の出発物質は、有機化学の当業者に周知のように記載の手順に類似する手順によって獲得可能である。
【００７０】
式(II)の化合物は新規且つ本発明の対象である。
【００７１】
【化１２】
【００７２】
式(I)(式中、Xは酸素原子を意味する)の化合物を合成するための好適な方法は、O-保護されたオキシベンズアミド又はオキシベンゾチオアミドの例えば(IV)(式中、Gは酸素又はイオウを意味する)から始まる。1,3-ジクロロアセトンとの縮合により式(V)の化合物が生じる。この種類の反応のための典型的な溶媒は、キシレン、トルエン、ベンゼン、アセトン及びクロロホルムである。もし所望されれば、この反応は、溶媒を伴わない条件下で行われて良い。反応温度は、50℃〜200℃で様々であって良い。基
H−B
の、塩基性条件下での化合物(V)によるアルキル化は、スキーム1に示すように、フェノール性化合物(IIa)を獲得するために、公知の方法によって脱保護されて良い式(VI)の中間体をもたらす。スキーム1の最後の段階において、式(Ia)の誘導体は、当業者に周知の反応の例えば、式(III)の化合物による式(IIa)のフェノールのアルキル化によって獲得されて良い。典型的に、アルキル化は、溶媒の例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール及びイソプロパノール中で行われて良い。この反応のための典型的な塩基は、メチラートナトリウム、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は、50℃〜150℃で多彩である。好適なアルキル化手順は、炭酸アルカリを塩基としてケトンなどの溶媒中で使用し、例えば還流温度においてブタノン中の炭酸セシウムを使用する。適切な離脱基(E)は、アルキル化反応において典型的に使用されるものであり当業者に周知である。かかる離脱基の例は、とりわけ、ハロゲンのアニオン、特に、ヨージド、ブロミド又はクロリド、p-トルエンスルホネート(トシレート)、メタンスルホネート(メシレート)、トリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)又はアジド基である。
【００７３】
【化１３】
【００７４】
式(I)の化合物(式中、Xはニトロ化ベンズアミド又はベンゾチオアミドから出発する窒素を意味する)の化合物合成のための好適な方法は、ニトロ化ベンズアミド又はベンゾチオアミドの例えば(VII)(式中、Gは酸素 又はイオウを規定する)から出発する。1,3-ジクロロアセトンとの縮合により式(VIII)の化合物を提供する。この種類の反応のための典型的な溶媒は、キシレン、トルエン、ベンゼン、アセトン及びクロロホルムである。もし所望されれば、反応は、溶媒を伴わない条件下で行われて良い。反応温度は、50℃〜200℃で多彩でありうる。基
H-B
と化合物(VIII)の塩基性条件下での反応は、スキーム2で示されるようにアミノ化合物(IIb)を獲得するために公知の方法によって還元されて良い式(IX)の化合物をもたらす。スキーム 2の次の段階において、式(Ib)の誘導体は、当業者に周知の反応、例えば、式(IIb)のアミンの式(III)の化合物によるアルキル化などによって獲得されて良い。典型的に、アルキル化は溶媒の例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール及びイソプロパノール中で行われて良い。この反応のための典型的な塩基は、メチラートナトリウム、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は、50℃〜150℃で多彩でありうる。もし、Xが置換された窒素(NR4)を示すなら、置換基は、i)上記アルキル化のためのアルキル化条件を適用する式(Ib)の化合物の化合物R4-E(式中、R4及びEは本明細書中先に記載の意味である)によるアルキル化、又はii)(Ib)とアルデヒドR4'-CHO(式中、R4'は、R4について記載の残基を示すが、一つの末端CH2基によって短縮されて良い)を還元的アミノの化の条件下で反応させて、式(Ic)の化合物を獲得することによって導入されて良い。反応は典型的に溶媒の例えば、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール又はエタノール中、温度20℃〜150℃で行われて良い。使用される還元剤は典型的に、例えば、ナトリウムシアノボロヒドリド(NaCNBH3)、ナトリウムボロヒドリド(NaBH4)又はリチウムアルミニウムヒドリド(LiAlH4)でありうる。
【００７５】
式(VIII)の化合物への代替的経路は、ニトロ基のこの化合物の非ニトロ化誘導体へ導入することである。このことは、当業者に周知の標準的な方法の例えば、硫酸と硝酸の混合物中での硝化によって達成されて良い。
【００７６】
【化１４】
式(I)の化合物(式中、Xは、任意に酸化されたイオウを意味する)を合成するための好適な方法は、式(IIb)のアミノ化合物によりスタートする。水性酸中0〜5℃におけるジアゾ化は、エチルカリウムキサンゲン酸塩の温水溶液と反応し、in situでけん化される置換されたアリールキサンゲートを形成し、式(XI)のチオールをもたらすジアゾニュウム塩(X)をもたらす。化合物(III)によるアルキル化はスキーム1において記載されうる。もし所望されれば、化合物(Id)は、過酸の例えば、ジクロロメタン中3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸(benzene carboperoxoic acid)又はトルエン中ヨードソ安息香酸などの剤により酸化されてスルホキシドになり、化合物(Ie)を獲得する。化合物(Id)の型(If)のスルホンへの酸化には、一層激しい条件の例えば、酸化クロム(VI)の触媒下でのアセトニトリル中、過ヨウ素酸が必要となる。
【００７７】
本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は、有価な薬理特性を有する。前記化合物は、HER-シグナル伝達経路を阻害し且つ抗増殖活性を示す。従って、本発明の化合物は、HER-ファミリーのレセプターチロシンキナーゼの例えば、HER-2及びEGFR(HER-1)の公知の過剰発現による疾患の治療及び/又は予防において、特に、上記疾患及び/又は予防の治療において有用である。
【００７８】
HER-シグナル伝達経路阻害物質としての本発明の化合物の活性は、以下の生物アッセイにより証明される。
【００７９】
アッセイについての記載:
A549細胞(ヒト肺がん細胞系統)をRPMI 1640、2.5% FCS、2 mM グルタミン、100μ/mlペニシリン、100pg/mlストレプトマイシン中で培養した。アッセイのために、細胞を384ウェルプレートに、900細胞/ウェルで同じ培地において播いた。次の日、化合物(DMSO中、10mM)を3μM〜0.15nM(10濃度、1:3希釈)の様々な濃度で加えた。5日後、MTTアッセイを主に製造説明書に従って行った(Cell proliferation kit I, MTT, Roche Molecular Biochemicals)。手短に、MTT標識試薬を最終濃度0.5mg/mlで加え、そして4時間に渡り37℃, 5% CO2でインキュベートした。このインキュベーション時間の間、紫色のホルマザン結晶が形成された。可溶化溶液(20%SDS、0.02 MのHCl中)の添加後、このプレートを一晩、37℃、5%CO2でインキュベートした。慎重に混合した後、このプレートをVictor 2(走査マルチウェルスペクトロメーター,Wallac)において550nmで測定した。
【００８０】
生細胞数の減少がサンプル中の総代謝活性の減少をもたらす。この減少は、紫色のホルマザン結晶の可溶化からもたらされる紫色の量に直接相関する。
【００８１】
細胞:
A549:60μl中900個の細胞/384ウェルプレートのウェル(Greiner)
培地:RPMI 1640、2.5% FCS、グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン
1日、37℃でインキュベートする。
【００８２】
誘導:
-化合物(DMSO中)の希釈:3μlの10mM＋27μlのDMSO、希釈1:3
-2μlの化合物希釈物列(row)を95μlの培地に加える
-10μlの化合物希釈物を試験プレート中60μlの培地へ加える→0.3%DMSO/ウェル
-120時間(5日)に渡り37℃、5%CO2でインキュベートする
【００８３】
分析:
-7μlのMTT(5mg/ml/ウェル)を加え、4時間、37℃でインキュベートする
-30μlの溶解バッファー(20% SDS、0.04 NHCl)/ウェルで加える
-37℃で一晩インキュベートする
【００８４】
測定:
Victor 2; 550 nm
IC50の測定をXL-fitを使用することで行う。
【００８５】
【表１】
【００８６】
本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は、医薬組成物などの形態において医薬として使用されて良い。
【００８７】
医薬組成物は経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、ドラジェー、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁の形態において投与されて良い。しかし、投与は、経直腸的に例えば、座薬、又は非経口的に例えば注射溶液の形態においても投与されて良い。
【００８８】
上記医薬組成物は、本発明の化合物を医薬的に不活性な、無機又は有機担体で処理することによって獲得されて良い。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが使用されて良く、例えば、錠剤、被覆錠剤、ドラジェー及び硬ゼラチンカプセルのための担体が挙げられる。軟ゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば、植物油、ろう、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどが挙げられる。しかし、活性物質の性質に依存して、担体は通常、軟ゼラチンカプセルの場合に必要ない。溶液及びシロップの生産のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油が挙げられる。座薬のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ろう、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【００８９】
医薬組成物は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味量、着色剤、香味剤、様々に変化する浸透圧のための塩、バッファー、マスキング剤又は抗酸化物質を含む。それらは、更に他の治療上有用な物質をも含む。
【００９０】
好適な医薬組成物は、以下のものを含んで成る。
【００９１】
【表２】
【００９２】
製造手順:
1.項目1,2, 3及び4及び顆粒を精製水と混合する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.当該顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.項目5を加えて3分間に渡り混合する;適切なプレスによる圧縮。
【００９３】
【表３】
【００９４】
製造手順:
1.項目1,2及び3を適切な混合器において30分に渡り混合する。
2.項目4及び5を加えて3分に渡り撹拌する。
3.適切なカプセルへ充填する。
【００９５】
本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩及び医薬的に許容できる担体を含む医薬も本発明の対象であり、1又は複数の本発明の化合物及び/又は医薬的に許容できる塩、及びもし所望されるなら、1又は複数の他の治療上価値ある物質を、1又は複数の治療上有価な担体と一緒の生薬形態にするための生産方法も勿論本発明の対象である。
【００９６】
本発明によれば、本発明の化合物並びにそれらの医薬的に許容できる塩は、疾患の予防又はコントロールにおいて有用である。それらのHER-シグナル伝達経路阻害及び抗増殖活性に基づいて、前記化合物は、ガンなどのヒト又は動物における疾患の治療のため並びに対応する医薬の生産のために有用である。用量は、投与の方法、物質、及び/又は健康状態に依存して様々である。
【００９７】
以下の例及び参考文献は、本発明、請求項1に記載の発明の範囲の理解を助けるために供されている。変更は本発明の精神を逸脱することなく開示された手順において行われて良い。
【実施例】
【００９８】
実施例 1
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
15.12g(100.0mmol)の4-メトキシ-ベンズアミド、15.24g(100 mmol)の1,3ジクロロアセトン及び150 mlのキシレンを還流温度で、 Dean-Starkトラップの使用によって水の連続的な除去を伴いながら24時間に渡り維持した。更に15gの1,3ジクロロアセトンをを加えて更に24時間に渡り加熱を続けた。in vacuoでの溶媒の除去後、残留物をイソプロパノール/水1:1で粉砕し、そして結晶を単離して乾燥させた。収率:80〜82℃で融解する褐色の固体として21.29g(95%)の4-クロロメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾールを獲得した。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO): δ=3.83(s,3H,OCH3),4.72(s,2H,ClCH2),7.08(d,2H,Ar-H),7.91(d,2H,Ar-H),8.19(s,1H,オキサゾール)
【００９９】
5.59g(25mmol)の4-クロロメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール、2.59g(37.5mmol)の1H-[1,2,3]トリアゾール、0.41 gの(2.5mmol)ヨウ化カリウム及び1.5g(37.5mmol)の水酸化ナトリウム(NaOH)の、50mlの2-メチル-2-ブタノール中の懸濁を120℃で5時間に渡り撹拌した。蒸発後、残留物を水で冷却しそして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮してシリカ上で精製した。酢酸エチルによる溶出により、126〜127℃で融解する4.1g(64%)の1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを白色結晶として獲得した。
MS: M = 257.2 (API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=3.82(s,3H,OCH3),5.60(s,2H,CH2),7.08(d,2H,Ar-H),7.76(s,1H,トリアゾール),7.88(d,2H,Ar-H),8.18(s,1H,トリアゾール),8.20(s,1H,オキサゾール)。
【０１００】
50mlのジクロロメタン中の14.7g(58.5mmol)の三臭化ホウ素の溶液を、10分に渡り、150mlのジクロロメタン中の5.0g(19.5 mmol)1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールの氷冷溶液に加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌し、慎重に連続的に氷上へ注ぎ、NaOHにより水相を塩基性にし、酢酸エチルで洗浄し、そして6Nの塩酸(HCl)でpH6.5に調製した。酢酸エチルでの修飾により、169〜174℃で融解する、3.76g(80%)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノールを白色結晶として獲得した。
MS:M=243.2(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.58(s,2H,CH2),6.88(d,2H,Ar-H),7.77(s,1H,トリアゾール),7.78(d,2H,Ar-H),8.16(2s,2H,オキサゾール,トリアゾール),10.11 (s,1H, OH)
【０１０１】
0.121g(0.50mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノール及び0.10g(0.30mmol)炭酸セシウムの10mlのブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.125g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加え60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15 mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて182mgの粗製物質を獲得し、シリカ上で精製した。ヘプタン/酢酸エチル1：10による溶出により、178℃で融解する78g(34%)の1-[2-(4-｛2-[2-((E)-4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを白色結晶として獲得した。
MS:M=456.4 (API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=3.80(s,3H,OCH3),5.09(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CH2),6.97(d,2H,Ar-H),7.00(d,1H,=CH),7.19(d,2H,Ar-H),7.48 (d,1H,=CH),7.66(d,2H,Ar-H),7.76(s,1H,トリアゾール),7.90(d,2H,Ar-H),8.19(3s,3H,トリアゾール,2オキサゾール).
【０１０２】
実施例2
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
0.121g(0.50mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノール及び0.10g(0.30mmol)炭酸セシウムの10mlのブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.152g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加え60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ166〜172℃で融解する明黄色結晶として、249mg(98%)の1-[2-(4-｛2-[2-((E)-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3] トリアゾールを獲得した。
MS:M=510.4(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.11(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CH2),7.19(d,2H,Ar-H),7.22(d,1H,=CH), 7.40 (d, 2H, Ar-H), 7.57 (d,1H,=CH),7.75(s,1H,トリアゾール),7.88 (dd,4H,Ar-H),8.17 (s,1H,トリアゾール),8.21 (s,1H,オキサゾール), 8.25 (s,1H,オキサゾール).
【０１０３】
実施例 3
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
0.121g(0.50mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノール及び0.10g(0.30mmol)炭酸セシウムの10mlのブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.160g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加え60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて253mg(96%)の172〜173℃で融解する1-[2-(4-｛2-[2-((E)-4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[l,2,3]トリアゾールを薄茶色の結晶として獲得した。
MS:M=526.4(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.12(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CHAr-H), 7.31 (d,1H,=CH),7.59(d,1H,=CH),7.74(d,2H,Ar-H),7.75(s,1H,トリアゾール),7.89(dd,4H,Ar-H),8.18(s,1H,トリアゾール),8.21(s,1H,オキサゾール),8.28(s,1H,オキサゾール).
【０１０４】
実施例 4
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
0.121g(0.50mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノール及び0.10g(0.30mmol)炭酸セシウムの10mlのブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.144g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加え60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて220mgの粗製物質を獲得し、シリカ上で精製した。ヘプタン/酢酸エチル1：10による溶出により、170℃で融解する129mg(52%)の1-[2-(4-｛2-[2-((E)-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを白色結晶として獲得した。
MS:M=494.4(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.12(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CH2),7.19(d,2H,Ar-H),7.34(d,1H,=CH),7.62(d,1H,=CH),7.75(s,1H,トリアゾール),7.76(d,2H,Ar-H),7.90(d,2H,Ar-H),7.95(d,2H,Ar-H),8.17(s,1H,トリアゾール),8.21(s,1H,オキサゾール),8.29(s,1H,オキサゾール)
【０１０５】
実施例 5
1-[2-[(E)-2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
0.121g(0.50mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlのブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.127g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加え60℃で連続して一晩撹拌した。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて182mgの粗製物質を獲得し、シリカ上で精製した。ヘプタン/酢酸エチル1：10による溶出により、208〜210℃で融解する36mg(16%)1-[2-(4-｛2-[2-((E)-4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを白色結晶として獲得した。
MS:M=460.3(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.11(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CH2),7.18(d,2H,Ar-H),7.20(d,1H,=CH),7.47(d,2H,Ar-H),7.53(d,1H,=CH),7.75(s,1H,トリアゾール),7.76(d,2H,Ar-H),7.90(d,2H,Ar-H),8.17(s,1H,トリアゾール),8.21(s,1H,オキサゾール),8.25(s,1H,オキサゾール).
【０１０６】
実施例 6
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
73mg(0.30mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノール及び65mg(0.20mmol)の炭酸セシウムの7mlのブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、92mg(0.30mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び50mg(0.30mmol)のヨウ化カリウムを加え60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて160mgの粗製物質を獲得し、シリカ上で精製した。ヘプタン/酢酸エチル1：10による溶出により、152〜154℃で融解する85mg(55%)の1-[2-(4-｛2-[2-((E)-2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを白色結晶として獲得した。
MS:M=512.4(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.13(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CH2),7.19(d,2H,Ar-H),7.40(d,1H,=CH),7.60(d,1H,=CH),7.64(d,1H,Ar-H),7.76(s,1H,トリアゾール),7.77(d,1H,Ar-H),7.90(d,2H,Ar-H),8.16(m, 1H,Ar-H),8.18(s,1H,トリアゾール),8.21(s,1H,オキサゾール),8.31(s,1H,オキサゾール).
【０１０７】
実施例 7
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
13.38g(80.0mmol)の4-メトキシ-チオベンズアミド、15.23g(120mmol)の1,3ジクロロアセトン及び400mlアセトンを室温で3日に渡り撹拌した。沈殿物を単離して乾燥させ、21.0g(当量)の4-メトキシチオ安息香酸3-クロロ-2-オキソ-プロピルエステルヒドロクロリドを獲得した。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=3.50(d,1H,SCH2),3.81(d,1H,SCH2),3.87 (s,3H,OCH3),4.00(t,2H,C1CH2),7.13(d,2H,Ar-H),7.97(d,2H,Ar-H),9.26(br,1H,NH).
【０１０８】
結晶化を、21.0gの前記中間体を200℃で15分に渡り加熱することによって達成した。固体化した融解物を酢酸エチルで粉砕し、ろ過して乾燥させ、125〜128℃で融解する18.33g(95%全体)の4-クロロメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾールを薄茶色の固体として獲得した。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=3.83(s,3H,OCH3),4.85(s,2H,CH2),7.03(d,2H,Ar-H),7.72(s,1H,チアゾール),7.89(d,2H,Ar-H),
【０１０９】
1.50g(6.3mmol)の4-クロロメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール、0.65g(9.4mmol)の1H-[1,2,3]トリアゾール、0.11g(0.63mmol)のヨウ化カリウム及び0.37g(9.4mmol)の水酸化ナトリウムの20mlの2-メチル-2-ブタノール中の懸濁を120℃で5時間に渡り撹拌した。蒸発後、残留物を水で冷やし、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させて濃縮し、89〜94℃で融解する1.4g(82%)の1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを透明な結晶として獲得した。
MS:M=273.3(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=3.82(s,3H,OCH3),5.76(s,2H,CH2),7.04(d,2H,Ar-H),7.56(s,1H,トリアゾール),7.77(s,1H,トリアゾール), 7.85(d,2H,Ar-H),8.22(s,1H,チアゾール)
【０１１０】
1.36g(5.0mmol)の1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールの、100mlの47%水性臭化水素酸中の溶液を70℃で6時間に渡り撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、濃アンモニアで塩基性にしそして酢酸エチルで抽出して0.87gの粗製産物を獲得した。これをシリカ上で精製した。酢酸エチル/ヘプタン1:1により164〜166℃で融解する287mg(22%)4- (4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-チアゾール-2-イル)-フェノールを白色結晶として獲得した。
MS:M=259.2(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.73(s,2H,CH2),6.86(d,2H,Ar-H),7.51(s,1H,トリアゾール),7.74(d,2H,Ar-H),7.76(s,1H,トリアゾール),8.21(s,1H,チアゾール),10.03(s,1H,OH).
【０１１１】
0.129g(0.50 mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-チアゾール-2-イル)フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.144g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)ヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15 ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、248 mgの粗製物質を獲得しそれをシリカ上で精製した。酢酸エチルによる溶解により、122 mgの白色結晶を獲得した。それは6mlのエタノールからの再結晶化の後、163〜165℃において融解する79mg(31%)の純粋な1-[2-(4-｛2-[2-((E)-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを与えた。
MS:M=510.3(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.12(s,2H,CH2),5.75(s,2H,CH2),7.16(d,2H,Ar-H),7.34(d,1H,=CH),7.57(s,1H,トリアゾール),7.63(d,1H, =CH),7.77(m,3H,2Ar-H+トリアゾール),7.86(d,2H,Ar-H),7.95(d,2H,Ar-H),8.22(s,1H,チアゾール),8.29(s,1H,オキサゾール)
【０１１２】
実施例 8
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
0.129g(0.50mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-チアゾール-2-イル)フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.153g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15 ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、390mgの粗製物質を獲得しそれをシリカ上で精製した。酢酸エチルによる溶解により、180〜182℃で融解する131mgの白色結晶(50％)純粋1-[2-(4-｛2-[(E)-2- (2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを獲得した。
MS:M=528.3(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.13(s,2H,CH2),5.75(s,2H,CH2),7.16(d,2H,Ar-H),7.40(d,1H,=CH),7.55(s,1H,トリアゾール),7.60(d,1H,=CH),7.64 (m,1H,Ar-H),7.77(m,2H,Ar-H+トリアゾール),7.86(d,2H,Ar-H),8.16(t,1H,Ar-H),8.22(s,1H,チアゾール),8.31 (s,1H,オキサゾール).
【０１１３】
実施例 9
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
0.182g(0.75mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)フェノール及び0.15g(0.45mmol)の炭酸セシウムの15mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.204g(0.75mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.125g(0.75mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、195mgの粗製物質を獲得しそれをシリカ上で精製した。酢酸エチルによる溶解により、193〜194℃で融解する、98mgの白色結晶(27％)純粋1-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3] トリアゾールを獲得した。
MS:M=478.2(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.12(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CH2),7.19(d,2H,Ar-H),7.26(d,1H,=CH),7.37(d,1H,Ar-H),7.53(d,1H,=CH),7.54(m,1H,ArH),7.75(s,1H,トリアゾール),7.90(d,2H,Ar-H),7.96(m,1H,Ar-H),8.18(s,1H,トリアゾール),8.21(s,1H,オキサゾール),8.27(s,1H,オキサゾール)
【０１１４】
実施例 10
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
4.30g(20mmol)の3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドと1.0g(4.5mmol)の五硫化リンの250mlジオキサン中の混合物を還流下90分に渡り撹拌した。蒸発後、残留物をシリカ上で精製した。酢酸エチル/ヘプタン1:1による溶出により、167〜170℃において融解する2.30g(50%)の3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルチオアミドを黄色結晶として獲得した。
MS:M=232.0(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=7.11(d,1H,=CH),7.68(d,1H,=CH), 7.80(m,4H,Ar-H),9.37(s,1H,NH),9.70(s,1H,NH)。
【０１１５】
2.30g(9.95mmol)の3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルチオアミド、2.52g(19.90mmol)の1,3-ジクロロアセトン及び75mlのアセトンを室温で24時間に渡り撹拌した。沈殿物を単離して乾燥させ、2.50g(70%)の3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チオアクリルイミド酸3-クロロ-2-オキソ-プロピルエステルヒドロクロリドを獲得した。
MS:M=322.2(API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO):δ=3.32(d,1H,SCH2),3.65(d,1H,SCH2),3.85(t,2H,C1CH2),7.29(d,1H,=CH),7.37(br,2H,NH2+),7.44(d,1H,=CH),7.78(d,2H,Ar-H),7.96(d,2H,Ar-H)。
【０１１６】
結晶化を、2.5gの上記中間体を200℃に10分に渡り加熱することによって達成した。固体化した融解物を酢酸エチルで粉砕し、ろ過して乾燥させ2.1g(69%全体)、93〜95℃で融解する、4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾールを明赤色の固体として獲得した。
MS:M =304.1(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=4.86(s,2H,CH2),7.59(d,1H, CH), 7.68(d,1H,=CH),7.76(d,2H,Ar-H),7.79(s,1H,チアゾール),7.94(d,2H,Ar-H)
【０１１７】
0.1212g(0.50mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.152g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、201mgの粗製物質をエタノールから再結晶化し179〜181℃で融解する171mg(67%)の1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを白色結晶として獲得した。
MS:M=510.2(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.28(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CH2),7.21(d,2H,Ar-H),7.604(d,1H,=CH),7.69(d,1H,=CH),7.75(m,4H),7.92(m,4H),8.18(s,1H,チアゾール),8.21(s,1H,オキサゾール)
【０１１８】
実施例11
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
0.129g(0.50mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-チアゾール-2-イル)フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlのブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.153g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、174mgの粗製物質を獲得しそれをシリカ上で精製した。酢酸エチル/ヘプタン5：1による溶出により、146〜148℃で融解する、86mgの1-[2-(4-｛2-[2-((E)-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを白色結晶(33%)として獲得した。
MS:M=526.2(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.27(s,2H,CH2),5.75(s,2H,CH2),7.17(d,2H,Ar-H),7.57(s,1H,トリアゾール),7.60(d,1H,=CH),7.69(d,1H,=CH),7.77(m,4H,2Ar-H+チアゾール+トリアゾール),7.87(d,2H,Ar-H),7.94(d,2H,Ar-H),8.22(s,1H,チアゾール).
【０１１９】
実施例12
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-チアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール
2.40g(10mmol)の4-クロロメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール、1.02g(15mmol)のイミダゾール、0.17 gの(1mmol)ヨウ化カリウム及び0.60g(15mmol)の水酸化ナトリウムの25mlの2-メチル-2-ブタノール中の懸濁を120℃で5時間に渡り撹拌した。蒸発後、残留物を水で冷却しそして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させて濃縮し、89〜90℃で融解する2.47g(91%)の1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-イミダゾールを白色結晶として獲得した。
MS:M= 272.2(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=3.82(s,3H,OCH3),5.32(s,2H,CH2),6.92(s,1H,イミダゾール),7.05(d,2H,Ar-H),7.25(s,1H,イミダゾール),7.42(s,1H,イミダゾール),7.77(s,1H,チアゾール),7.86(d,2H,Ar-H).
【０１２０】
0.54g(2.0mmol)の1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-イミダゾールの47%水性臭化水素酸溶液15mlを70℃で4日に渡り撹拌した。この反応混合物を氷上に注ぎ、濃アンモニアで塩基性にして酢酸エチルで抽出し、0.44g(85%)の粗製4-[4- (イミダゾール-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-フェノールを褐色の結晶として獲得した。
MS:M=258.1(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.31(s,2H,CH2),6.86(d,2H,Ar-H),6.92(s,1H,イミダゾール),7.24(s,1H,イミダゾール),7.38(s,1H,チアゾール),7.75(d,2H,Ar-H),10.05(s,1H,OH).
【０１２１】
0.129g(0.50mmol)の4-(4-(イミダゾール-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.153g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、241mgの粗製物質を獲得しそれをシリカ上で精製した。酢酸エチル/メタノール5：1による溶解により、133〜135℃で融解する88mg(33%)の2-[(E)-2- (2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-チアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾールをオフホワイト色の結晶として獲得した。
MS:M=527.3(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.12(s,2H,CH2),5.32 (s,2H,CH2),6.92(s,1H,イミダゾール),7.16(d,2H,Ar-H),7.25(s,1H,イミダゾール),7.40(m,2H),7.61(m,2H),7.77(d,2H,Ar-H),7.87(d,2H,Ar-H),8.16(s,1H,チアゾール), 8.31(s,1H,オキサゾール)
【０１２２】
実施例13
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール
2.23g(10mmol)の4-クロロメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール、1.02g(15mmol)のイミダゾール、0.17gの(1mmol)ヨウ化カリウム及び0.60g(15mmol)の水酸化ナトリウムの、25mlの2-メチル-2-ブタノール中の懸濁を120℃で5時間に渡り撹拌した。蒸発後、残留物を水で冷却しそして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させて濃縮し、2.51g(98%)の1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-イミダゾールを白色結晶として獲得した。
MS: M = 256.2 (API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=3.82(s,3H,OCH3),5.16(s,2H,CH2),6.91(s,1H,イミダゾール),7.08(d,2H,Ar-H),7.21(s,1H,イミダゾール),7.74(s,1H,イミダゾール),7.89(d,2H,Ar-H),8.09(s,1H,オキサゾール).
【０１２３】
0.51g(2.0mmol)の1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-イミダゾールの、15mlの47%水性臭化水素酸の溶液を70℃で4日に渡り撹拌した。この反応混合物を氷上に注ぎ、濃アンモニアで塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出して0.28g(58%)の粗製4-[4-(イミダゾール-1-イルメチル)-オキサゾール-2-イル]-フェノールを褐色の結晶として獲得した。
MS: M = 242.3(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO) :δ= 5.14(s,2H,CH2), 6.88(m,3H), 7.20(s,1H,イミダゾール), 7.77(m,3H), 8.05(s,1H,オキサゾール), 10.10(s,1H,OH).
【０１２４】
0.121g(0.50mmol)の4-[4-(イミダゾール-1-イルメチル)-オキサゾール-2-イル)フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.153g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、221mgの粗製物質を獲得しそれをシリカ上で精製した。酢酸エチル/メタノール5：1による溶解により、150〜153℃で融解する、101mg(40%)2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-4- [4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾールをオフホワイト色の結晶として獲得した。
MS: M = 511. 2 (API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO) :δ= 5.13(s,2H,CH2), 5.16(s,2H,CH2), 6.90(br,1H,イミダゾール), 7.19(d,2H,Ar-H), 7.20(s,1H,イミダゾール), 7.40(d,1H,=CH), 7.60(d,1H,=CH), 7.64(d,1H), 7.77(m,2H), 7.90(d,2H,Ar-H), 8.10(s,1H,オキサゾール), 8.16(t,1H,Ar-H), 8.31(s,1H,オキサゾール).
【０１２５】
実施例 14
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-クロロ-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール
0.121g(0.50mmol)の4-[4-(イミダゾール-1-イルメチル)-オキサゾール-2-イル)フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.136g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(2-フルオロ-4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、198mgの粗製物質を獲得しそれをシリカ上で精製した。酢酸エチル/メタノール5：1による溶出により、166〜167℃で融解する、111mg(46%)2-[(E)-2- (2-フルオロ-4-クロロ-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾールを白色の結晶として獲得した。
MS:M = 477.2 (API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO) :δ= 5.12(s,2H,CH2), 5.16(s,2H,CH2), 6.91(s,1H,イミダゾール), 7.19(d,2H,Ar-H), 7.21(s,1H,イミダゾール), 7.26(d,1H,=CH), 7.36(d,1H), 7.52(m,2H), 7.74(s,1H), 7.90(d,2H,Ar-H), 7.94(t,1H,Ar-H), 8.10(s,1H,オキサゾール), 8.27(s,1H,オキサゾール).
【０１２６】
実施例 15
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルフィニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
158mg(0.30mmol)の1-[2-(4-｛2-[2-((E)-4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール及び75mg(0.33mmol)の3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸のジクロロメタン中の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、37mgの3-クロロベンゼンペルオキソ酸を加えて室温で更に8時間に渡り撹拌を続けた。蒸発後、15mlの炭酸ナトリウム溶液を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させた。シリカ上でのクロマトグラフィー及び酢酸エチル/ヘプタンの10:1の溶出により167〜169℃で融解する34mg(21％)の1-[2-(4-｛2-[2-((E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルフィニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールをオフホワイト色の結晶として獲得した。
MS:M= 542.0(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ= 5.13(s,2H,CH2),5.60(s,2H,CH2), 7.19(d,2H,Ar-H), 7.39(d,1H,=CH), 7.64(d,1H,=CH), 7.76(s,1H,トリアゾール), 7.91(dd,4H,ArH), 8.06(d,2H,Ar-H), 8.18(s,1H,トリアゾール), 8.21(s,1H,オキサゾール), 8.30(s,1H,オキサゾール).
【０１２７】
実施例16
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール
0.121g(0.50mmol)の4-[4-(イミダゾール-1-イルメチル)-オキサゾール-2-イル)フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.160g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、144〜145℃で融解する110mg(42％)の表題化合物を(2-プロパノールから)薄茶色の結晶として獲得した。
MS:M = 525.2 (API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO) :δ= 5.12(s,2H,CH2), 5.16(s,2H,CH2), 6.90(s,1H,イミダゾール), 7.19(d,3H,2Ar-H+イミダゾール), 7.31(d,1H,=CH), 7.56(d,1H,=CH), 7.74(d,3H,2Ar-H+イミダゾール), 7.86(dd,4H,Ar-H), 8.10(s,1H,オキサゾール), 8.28(s,1H,オキサゾール).
【０１２８】
実施例 17
1-[2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルフィニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール
0.121g(0.50mmol)の4-(イミダゾール-1-イルメチル)-オキサゾール-2-イル)フェノール及び0.10g(0.30mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.168g(0.50mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチルスルフィニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.083g(0.50mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を2部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、2-プロパノールからの再結晶化後134〜136℃で融解する121mg(45％)の表題の化合物を薄茶色の結晶として獲得した。
MS:M = 541.2(API+)
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO):δ=5.13(s,2H,CH2),5.16(s,2H,CH2),6.90(s,1H,イミダゾール),7.19(d,3H,2Ar-H +イミダゾール),7.40(d,1H,=CH),7.64(d,1H,=CH),7.73(s,1H,イミダゾール),7.90(dd,4H,Ar-H),8.06(d,2H,Ar-H),8.10(s,1H,オキサゾール),8.30(s,1H,オキサゾール).
【０１２９】
実施例 18
2-｛1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-エタノール
i)4-ベンジルオキシベンズアミド
4.565g(20mmol)の4-ベンジルオキシ安息香酸の25mlTHF中及び0.3mlのN,N-ジメチルホルムアミドの懸濁に対して、0℃で2.6mlの塩化オキサリルの5 mlにおけるTHF中で滴下して加えた。撹拌を3時間に渡り室温で続け、次いで、この懸濁を濃アンモニア水の撹拌した氷冷溶液に序々に加えた。次いで、有機溶媒を蒸発させ、100mlの水を加え、そして単離した沈殿物をin vacuoで50℃において乾燥させた。収率:4.29g(94%)、白色固体。
MS:M =228.0(API+)
1H-NMR(400MHz D6-DMSO):δ=5.16(s,2H,OCH2),7.05(d,2H,Ar-H),7.18(br,1H,NH),7.38(m,3H,Ar-H),7.46(d,2H,Ar-H),7.85(m,3H,2Ar-H+NH).
【０１３０】
ii)2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-4-クロロメチル-オキサゾール
4.2g(18.5mmol)の4-ベンジルオキシベンズアミド及び4.69g(37mmol)の1,3-ジクロロアセトンの100mlのキシレン中の混合物を4時間に渡りDean-Starkトラップを使用することで還流させた。蒸発後、残留物を25mlの2-プロパノール及び25mlの水の混合物で粉砕し、そして沈殿物を単離した。シリカからの酢酸エチル/ヘプタン3：1による溶出後、3.6g(65％)の2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-4-クロロメチル-オキサゾールのオフホワイトの結晶を獲得した。
MS: M = 300.0 (API+)
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO) :δ= 4.72(s,2H,CICH2), 5.19(s,2H,OCH2), 7.17(d,2H,Ar-H), 7.36(d,1H,Ar-H), 7.41(t,2H,Ar-H), 7.48(d,2H,Ar-H), 7.92(d,2H,Ar-H), 8.20(s,1H,オキサゾール).
【０１３１】
iii)2-｛1-[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-エタノール
2.10g(7.0mmol)の2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-4-クロロメチル-オキサゾール、0.86g(7.7mmol)の2-(2-ヒドロキシエチル)-1H-イミダゾール、1.28g(7.7mmol)ヨウ化カリウム及び0.31g(7.7mmol)の水酸化ナトリウムの30mlの2-メチル-2-ブタノール中の混合物を還流下で一晩撹拌した。蒸発後、水を加えて残留物を抽出して酢酸エチル中に入れた。抽出物を乾燥させ、蒸発させてシリカ上で精製した。酢酸エチル/メタノール性アンモニア85：15による溶出で0.98g(37%)の2-｛1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-エタノールを褐色固体として獲得した。
MS:M=376.0(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=2.70(t,2H,CCH2),3.75(t,2H,HOCH2),4.80(t,1H,OH),5.11(s,2H,NCHz),5.18(s,2H,OCH2),6.78(s,1H,トリアゾール),7.10(s,1H,トリアゾール),7.16(d,2H,Ar-H),7.35(d,1H, Ar-H),7.40(t,2H,Ar-H),7.47(d,2H,ArH),7.88(d,2H,Ar-H),8.04(s,1H,オキサゾール)
【０１３２】
iv)4-｛4-[2-(2-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾール-1-イルメチル]-オキサゾール-2-イル｝-フェノール
0.90g(2.39mmol)の2-｛1-[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-エタノールの60mlのTHF中溶液を2時間に渡り250mgの10%Pd/C上、周囲室温及び大気圧下で水素化した。ろ過後、溶媒を蒸発させて0.55g(80%)の4-｛4-[2-(2-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾール-1-イルメチル]-オキサゾール-2-イル｝-フェノールを明黄色結晶として獲得した。
MS:M=286.0(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=2.90(t,2H,CCH2),3.74(t,2H,HOCH2),4.80(t,1H,OH),5.10(s,2H,NCH2),6.78(s,1H,トリアゾール),6.88(d,2H,Ar-H),7.10(s,1H,トリアゾール),7.78(d,2H,Ar-H),7.99(s,1H,オキサゾール),10.13(br,1H,OH).
【０１３３】
v)2-｛1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-エタノール
0.20g(0.74mmol)の4-｛4-[2-(2-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾール-1-イルメチル)オキサゾール-2-イル｝フェノール及び0.143g(0.44mmol)の炭酸セシウムの10mlブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、次いで、0.21g(0.74mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.123g(0.74mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加えて混合物を3部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1N水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させた。シリカ上での精製により、ヘプタン/酢酸エチル1：5での溶出後、2-プロパノールから再結晶化した黄色みがかった粗製物質(165mg)を獲得し170〜172℃で融解する76mg(20％)の表題の化合物を白色結晶として獲得した。
MS:M=521.0(ESI+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=2.91(t,2H,CCH2),3.74(q,2H,HOCH2),4.79(t,1H,OH),5.12(s,4H,OCH2+NCH2),6.78(s,1H,トリアゾール),7.10(s,1H,トリアゾール),7.19(d,2H,Ar-H),7.26(d,1H,ビニル),7.37(d,1H,Ar-H),7.53(m,2H, ビニル+Ar-H),7.89(d,2H,Ar-H),7.95(t,1H,Ar-H),8.05(s,1H,オキサゾール),8.28(s,1H,オキサゾール).
【０１３４】
実施例19
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
i)3- (4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-アクリル酸
5.40g(23.3mmol)の4-ペンタフルオロスルファニル-ベンズアルデヒド、2.42g(23.3mmol)マロン酸、0.20g(2.3mmol)のピペリジン及び10.0mlのピリジンを還流温度で二酸化炭素が消えるまで(4時間)維持した。反応混合物を100ml氷冷溶液及び60mlの6NHCl中に注いだ。沈殿物を単離し、水、次いでn-ヘプタンで洗浄しそして真空中40℃で乾燥させた。
収率:5.73g(90%)の3-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-アクリル酸．
MS:M=273.2(ESI-)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=6.69(d,J=15.8Hz,1H,2-H),7.65(d,J=15.8Hz,1H,3-H),7.92(s,4H,Ar-SF5),12.7(br,1H,COOH).
19F-NMR(376MHz,D6,-DMSO):δ=63.5(d,4F),86.3(５重項,1F).
【０１３５】
ii)3-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-アクリルアミド
30mlのテトラヒドロフラン及び0.21mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の30mlの5.70g(20.8 mmol)3-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-アクリル酸の懸濁に対して、5.0mlテトラヒドロフラン中の3.47ml(27.4mmol)の塩化オキサリルの溶液を0℃で10分以内に滴下して加えた。撹拌を0〜5℃で30分に渡り、そしてその後室温で3時間に渡り続けた。生じる溶液を再度0〜5℃に冷却して次いで15分以内に300mlの氷冷水性アンモニア溶液及び120mlの25%水性アンモニア溶液に加えた。沈殿物したアミドを回収し、水及びn-ヘプタンで洗浄し、そして40℃in vacuoで乾燥させた。収率5.17g(91%)の3-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-アクリルアミド。
MS:M=274.2(ESI+),272.2(ESI-)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=6.76(d,J=15.8Hz,1H,2-H),7.26 (s,br,1H,NH),7.48(d,J=15.8Hz,1H,3-H),7.66(br,1H,NH),7.78(d, 2H,Ar-SF5), 7.93 (d,2H,ArSF5).
19F-NMR(376MHz,D6-DMSO):δ=63.7(d,4F),86.8(5重項,1F).
【０１３６】
iii)4-クロロメチル-2-[2-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール
4.10g(15.0mmol)の3-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-アクリルアミド、2.37g(18.7mmol)のジクロロアセトン及び25.0mlのトルエンを還流温度で12時間に渡りDean-Starkトラップを使用することによって連続的に除去した。反応混合物を蒸発させてシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン/酢酸エチル5:1)によって精製した。産物を含有する全ての画分を蒸発させて残基を10mlのイソへキサンと撹拌し、結晶化した物質を分画によって単離する。
収率:4.40g(85%)の4-クロロメチル-2-[2-(4-ペンタフルオロスルファニル- フェニル)-ビニル]-オキサゾール
MS:M= 346.1 (APCI+), 344.2 (APCI-).
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=4.72(s,2H,CH2C1),7.35(d,1H,=CH),7.62(d,1H,=CH),7.94(m,4H,Ar-H),8.23(s,1H,オキサゾール).
【０１３７】
iv)1-[2-[(E)-2-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
97mg(0.40mmol)の4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノールと78mg(0.24mmol)の炭酸セシウムの10mlのブタノン中の混合物を60℃で30分に渡り撹拌し、140mg(0.40mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び66mg(0.40mmol)のヨウ化カリウムを加えて60℃で一晩撹拌を続けた。蒸発後、15mlの水を加え、そして混合物を3部の15ml酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機層を1Nの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、172〜174℃で融解する89mg(40%)の純粋な表題化合物を黄色固体として獲得した。
MS:M=552.0(ESI+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ=5.13(s,2H,NCH2),5.60(s,2H,OCH2),7.19(d,2H,Ar-H),7.36(d,1H,ビニル),7.62(d,1H,ビニル),7.76(s,1H,トリアゾール),7.93(m,6H,Ar-H),8.18(s,1H,トリアゾール),8.21(s,1H,オキサゾール),8.30(s,1H,オキサゾール).
19F-NMR(376MHz D6-DMSO):δ= 63.6(d,4F),86.8(5重項,1F).
【０１３８】
参考文献
Baselga, J., and Hammond, L. A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16
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Wilksら, Prog. Growth Factor Res. 2 (1990) 97-111
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Yarden, Y.及びUllrich, A. , Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物
【化１】
(式中、
R1、R2及びR3は各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-SF5、-NR5R5'、R6C(O)-、R7O-、R7S(O)x-、R7OC(O)-、R6C(O)O-、R6C(O)NR5-、及びR5R5NC(O)-;
又は脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、非芳香族複素環基、芳香族複素環基から成る群から選択され、それらの基は、置換されないかあるいは脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、非芳香族複素環基、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、-NR5R5'、R6C(O)-、R7O-、R7S(O)x-、R7OC(O)-、R6C(O)O-、R6C(O)NR5-、及びR5R5'NC(O)-基によって置換される；又は、
R1及びR2は一緒になって炭素原子に結合して5又は6員の複素環を形成し；そして
R3は水素又はハロゲンであり；
Xは-O-、-S(O)x-、又は-NR4-であり；
xは0、1又は2であり；
R4は水素又はC1-C6アルキルであり；
R5及びR5'は、各々独立して水素又は脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、非芳香複素環、又はR6C(O)-から成る群から選択され；
R6は、水素又は脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、非芳香複素環、又はR7S-から成る群から選択され；
R7は水素又は脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、非芳香族複素環、ハロゲン、又はR6C(O)-から成る群から選択され;
R5、R5'、R6、R7は任意に更に置換され;
Yは=CH-又は=N-であり;
L及びMは独立して=CH-又は=N-であり、
G及びG'は-CH2-、-NH-、-S-又は-O-であり、
ただしG、L又はMのうち少なくとも1つは-NH-又は=N-であり;
mは1〜5の整数であり;
nは0〜10の整数であり;
Bは任意に置換された芳香族アゾール管であり;そして
管Aは、任意に更に置換されて良く;
記号
【化２】
は、それが使用された場合アリールビニル基の(E)-又は(Z)-構造を意味する）
の化合物;
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
式I-1の化合物
【化３】
(式中、
Gは、-O-又は-S-を意味し;
X、Y及び環状基Bは請求項1に記載のとおりであり;
m及びnは各々1であり;そして
Rは、式
【化４】
(式中、R1、R2、R3、G'は請求項1に記載のとおりである)
を示す)
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
請求項1に記載の式(1-2)
【化５】
(式中、
R1は、ハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S (O)-アルキル;-S (O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基は、任意に1回又は数回ハロゲンによって置換されており;
R2は水素;又は
ハロゲンであり;そして
R3は水素であり;又は
R1及びR2は炭素原子と一緒になって5又は6員複素環を形成し;そして
R3は水素;又は
ハロゲンであり;
X、G及びG'は、請求項1に記載の有意な意味を有する)
の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
請求項3に記載の化合物
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基は任意にハロゲンによって1回又は数回置換され;
R2は水素;又は
ハロゲンであり;
R3は水素であり;そして
Xは-S-;-N(CH3)-又は-NH-であり;
G'及びGは-O-である;
又は代替的に
X及びGは-O-であり;そして
G'は-S-である)
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールである、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
請求項3に記載の化合物
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全てのアルキル基は、ハロゲンによって1回又は複数回置換され;そして
R2は水素;又は
ハロゲンであり;
R3は水素であり;
X, G'及びGは全て-O-である)
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2, 3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2- (4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルフィニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール又は
1-[2-[(E)-2-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【請求項８】
請求項3に記載の化合物
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基は、任意にハロゲンによって1回又は数回置換されており;
R2は水素;又は
ハロゲンであり;
R3は水素であり;
Gは-S-であり;
G'は-S-又は-O-であり;そして
Xは-O-;-NH-又は-N (CH3)-である)
及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【請求項９】
請求項8に記載の化合物
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、又は
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【請求項１０】
請求項1に記載の式（I-3)
【化６】
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基はハロゲンによって任意に1回又は数回置換され;そして
R3は水素であり;
Wは-N＝;又は
-C(R8)=であり;ここで
R8は水素又はC1-6アルキルであり、それはヒドロキシにより1又は数回置換されており;
Xは-O-;-S-;-S(O)-;-S(O)2-;-NH-又は-N(CH3)-であり;そして
G'及びGは独立して-O-又は-S-である)
の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項１１】
請求項10に記載の化合物
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-チアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール、
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール、
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-クロロ-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、又は
2-｛1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-エタノール。
【請求項１２】
請求項1に記載の式(I-4)
【化７】
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基はハロゲンによって任意に1回又は数回置換されており;
R2は水素又は；又は
ハロゲンであり；そして
R3は水素又は
ハロゲンであり;又は
R1及びR2は炭素原子と一緒になって5又は6員の複素環を形成し；そして
R3は水素；又は
ハロゲンであり；
R8は水素；又は
C1-6アルキルであり、それはヒドロキシにより1回又は数回置換されており;
X、G'及びGは請求項1に記載の有意なものである)
化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【請求項１３】
請求項12に記載の化合物
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基は、任意にハロゲンによって1回又は数回置換されており;そして
R2は水素;又は
ハロゲンであり;
R3は水素であり;
G及びG'は独立して-O-又は-S-であり; そして
Xは-O-;-NH-又は-N (CH3)-である)
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項１４】
請求項13に記載の化合物
1-[2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール、又は
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルフィニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール。
【請求項１５】
請求項1に記載の式(I-5)
【化８】
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又はアルキルであり、全アルキル基はハロゲンによって任意に1回又は数回置換され;
R2は水素；又は
ハロゲンであり；そして
R3は水素であり;又は
R1及びR2は炭素と一緒になって5又は6員の複素環を形成し；そして
R3は水素である；又は
ハロゲンであり；
X、G'及びGは請求項1に記載の有意な意味を有する)
の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項１６】
式(I)の化合物を製造する方法であって、式(II)
【化９】
(式中、B、X、Y、G、L、M及びnは請求項1に与えた意味を有する）
の化合物を式(III)
R-(CH2)m-E
(式III)
(式中、R及びmは本明細書中に与えられた意味を有し且つEは、適切な遊離基を示す)
の化合物と反応せしめ;そして
もしXが基-NH-を示すならば、置換基(R4)が任意に当該基へ導入され、式(I)(式中、R4はC1-6アルキルであり、それはヒドロキシにより1回又は数回置任意に置換される)の化合物を与え;そして
もしXがイオウ原子を示すなら、当該イオウは任意に酸化されてスルホキシド基又はスルホン基を与え;そして
当該式(I)の化合物がその反応混合物から単離され;そして
もし所望されれば、医薬的に許容できる塩へ転換する方法。
【請求項１７】
医薬的に許容できる賦形剤と一緒に請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を1又は複数の含む医薬組成物。
【請求項１８】
腫瘍増殖を阻害するための請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ガンの治療のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
腫瘍増殖を阻害するための医薬の製造のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式(I)の化合物
【化１】
(式中、
R1、R2及びR3は各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-SF5、-NR5R5'、R6C(O)-、R7O-、R7S(O)x-、R7OC(O)-、R6C(O)O-、R6C(O)NR5-、及びR5R5NC(O)-;
又は脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、非芳香族複素環基、芳香族複素環基から成る群から選択され、それらの基は、置換されないかあるいは脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、非芳香族複素環基、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、-NR5R5'、R6C(O)-、R7O-、R7S(O)x-、R7OC(O)-、R6C(O)O-、R6C(O)NR5-、及びR5R5'NC(O)-基によって置換される；又は、
R1及びR2は一緒になって炭素原子に結合して5又は6員の複素環を形成し；そして
R3は水素又はハロゲンであり；
Xは-O-、-S(O)x-、又は-NR4-であり；
xは0、1又は2であり；
R4は水素又はC1-C6アルキルであり；
R5及びR5'は、各々独立して水素又は脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、非芳香複素環、又はR6C(O)-から成る群から選択され；
R6は、水素又は脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、非芳香複素環、又はR7S-から成る群から選択され；
R7は水素又は脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、非芳香族複素環、ハロゲン、又はR6C(O)-から成る群から選択され;
R5、R5'、R6、R7は任意に更に置換され;
Yは=CH-又は=N-であり;
L及びMは独立して=CH-又は=N-であり、
G及びG'は-CH2-、-NH-、-S-又は-O-であり、
ただしG、L又はMのうち少なくとも1つは-NH-又は=N-であり;
mは1〜5の整数であり;
nは0〜10の整数であり;
Bは任意に置換された芳香族アゾール管であり;そして
管Aは、任意に更に置換されて良く;
記号
【化２】
は、それが使用された場合アリールビニル基の(E)-又は(Z)-構造を意味する）
の化合物;
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
式I-1の化合物
【化３】
(式中、
Gは、-O-又は-S-を意味し;
X、Y及び環状基Bは請求項1に記載のとおりであり;
m及びnは各々1であり;そして
Rは、式
【化４】
(式中、R1、R2、R3、G'は請求項1に記載のとおりである)
を示す)
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
請求項1に記載の式(1-2)
【化５】
(式中、
R1は、ハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S (O)-アルキル;-S (O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基は、任意に1回又は数回ハロゲンによって置換されており;
R2は水素;又は
ハロゲンであり;そして
R3は水素であり;又は
R1及びR2は炭素原子と一緒になって5又は6員複素環を形成し;そして
R3は水素;又は
ハロゲンであり;
X、G及びG'は、請求項1に記載の有意な意味を有する)
の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
請求項3に記載の化合物
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基は任意にハロゲンによって1回又は数回置換され;
R2は水素;又は
ハロゲンであり;
R3は水素であり;そして
Xは-S-;-N(CH3)-又は-NH-であり;
G'及びGは-O-である;
又は代替的に
X及びGは-O-であり;そして
G'は-S-である)
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールである、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
請求項3に記載の化合物
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全てのアルキル基は、ハロゲンによって1回又は複数回置換され;そして
R2は水素;又は
ハロゲンであり;
R3は水素であり;
X, G'及びGは全て-O-である)
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2, 3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2- (4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルフィニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール又は
1-[2-[(E)-2-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【請求項８】
請求項3に記載の化合物
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基は、任意にハロゲンによって1回又は数回置換されており;
R2は水素;又は
ハロゲンであり;
R3は水素であり;
Gは-S-であり;
G'は-S-又は-O-であり;そして
Xは-O-;-NH-又は-N (CH3)-である)
及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【請求項９】
請求項8に記載の化合物
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、又は
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【請求項１０】
請求項1に記載の式（I-3)
【化６】
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基はハロゲンによって任意に1回又は数回置換され;そして
R3は水素であり;
Wは-N＝;又は
-C(R8)=であり;ここで
R8は水素又はC1-6アルキルであり、それはヒドロキシにより1又は数回置換されており;
Xは-O-;-S-;-S(O)-;-S(O)2-;-NH-又は-N(CH3)-であり;そして
G'及びGは独立して-O-又は-S-である)
の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項１１】
請求項10に記載の化合物
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-チアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール、
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール、
2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-クロロ-フェニル)-ビニル]-4-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-オキサゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-チアゾール-4-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、又は
2-｛1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-エタノール。
【請求項１２】
請求項1に記載の式(I-4)
【化７】
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基はハロゲンによって任意に1回又は数回置換されており;
R2は水素又は；又は
ハロゲンであり；そして
R3は水素又は
ハロゲンであり;又は
R1及びR2は炭素原子と一緒になって5又は6員の複素環を形成し；そして
R3は水素；又は
ハロゲンであり；
R8は水素；又は
C1-6アルキルであり、それはヒドロキシにより1回又は数回置換されており;
X、G'及びGは請求項1に記載の有意なものである)
化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
【請求項１３】
請求項12に記載の化合物
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又は
アルキルであり、全アルキル基は、任意にハロゲンによって1回又は数回置換されており;そして
R2は水素;又は
ハロゲンであり;
R3は水素であり;
G及びG'は独立して-O-又は-S-であり; そして
Xは-O-;-NH-又は-N (CH3)-である)
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項１４】
請求項13に記載の化合物
1-[2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール、又は
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(-4-トリフルオロメチルスルフィニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-オキサゾール-4-イルメチル]-1H-イミダゾール。
【請求項１５】
請求項1に記載の式(I-5)
【化８】
(式中、
R1はハロゲン;
-O-アルキル;
-S-アルキル;-S(O)-アルキル;-S(O)2-アルキル;
-N-アルキル;
-SF5;又はアルキルであり、全アルキル基はハロゲンによって任意に1回又は数回置換され;
R2は水素；又は
ハロゲンであり；そして
R3は水素であり;又は
R1及びR2は炭素と一緒になって5又は6員の複素環を形成し；そして
R3は水素である；又は
ハロゲンであり；
X、G'及びGは請求項1に記載の有意な意味を有する)
の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項１６】
式(I)の化合物を製造する方法であって、式(II)
【化９】
(式中、B、X、Y、G、L、M及びnは請求項1に与えた意味を有する）
の化合物を式(III)
R-(CH2)m-E
(式III)
(式中、R及びmは本明細書中に与えられた意味を有し且つEは、適切な遊離基を示す)
の化合物と反応せしめ;そして
もしXが基-NH-を示すならば、置換基(R4)が任意に当該基へ導入され、式(I)(式中、R4はC1-6アルキルであり、それはヒドロキシにより1回又は数回置任意に置換される)の化合物を与え;そして
もしXがイオウ原子を示すなら、当該イオウは任意に酸化されてスルホキシド基又はスルホン基を与え;そして
当該式(I)の化合物がその反応混合物から単離され;そして
もし所望されれば、医薬的に許容できる塩へ転換する方法。
【請求項１７】
医薬的に許容できる賦形剤と一緒に請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を1又は複数の含む医薬組成物。
【請求項１８】
腫瘍増殖を阻害するための請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ガンの治療のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
腫瘍増殖を阻害するための医薬の製造のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５０９１０２（Ｐ２００７−５０９１０２Ａ）
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３６０５３（Ｐ２００６−５３６０５３）
【出願日】平成１６年１０月２２日（２００４．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１９４３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４０１５８
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２２日（２００４．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１９４３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４０１５８
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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