Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびそれを使用する方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規チアゾールアニリン化合物、医薬組成物、それらの製造方法、およびＭ3ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢神経系および中枢神経系中でコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、２つの主要な部類のアセチルコリン受容体、すなわちニコチン性アセチルコリン受容体とムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して多くの異なる生物学的プロセスに影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は７つの膜貫通部を有するＧタンパク質共役型受容体のスーパーファミリーに属する。ｍＡＣｈＲにはＭ1〜Ｍ5と称される５つのサブタイプがあり、それぞれ別個の遺伝子の産物である。これら５つのサブタイプはそれぞれ特有の薬理特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官中に広く分布しており、これらの受容体は抑制作用と興奮作用の両方を媒介することができる。例えば、気道、膀胱および胃腸管に見られる平滑筋においては、Ｍ3 ｍＡＣｈＲは収縮反応を媒介する。総説については、（１）を参照のこと。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害は、様々な異なる病態生理学的状態において認められている。例えば、喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）においては、炎症状態は、肺平滑筋に分布する副交感神経に対する阻害性Ｍ2ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の損失を招き、迷走神経刺激の後にアセチルコリン放出の増大を引き起こす。このｍＡＣｈＲ機能障害は、Ｍ３ ｍＡＣｈＲの刺激の増大によって媒介された気道過敏性をもたらす。同様に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における胃腸管の炎症は、Ｍ３ ｍＡＣｈＲ媒介運動過剰をもたらす（３）。膀胱過剰収縮性に起因する失禁はまた、Ｍ３ ｍＡＣｈＲの刺激の増大を通じて媒介されることが示されている。したがって、サブタイプ選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストの同定は、これらのｍＡＣｈＲ媒介疾患の治療薬として有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
様々な病態の処置のための抗ムスカリン性受容体療法の使用を支持する証拠がたくさんあるにもかかわらず、臨床において使用されている抗ムスカリン性化合物は比較的少数である。したがって、Ｍ3 ｍＡＣｈＲでの遮断を引き起こすことができる新規化合物が依然として必要とされている。喘息、ＣＯＰＤ、ＩＢＤおよび尿失禁のようなＭ3 ｍＡＣｈＲの刺激の増加に付随する状態は、ｍＡＣｈＲ結合の阻害剤である化合物によって利益を得るであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の説明）
本発明は、アセチルコリンがＭ3ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）と結合するｍＡＣｈＲ媒介疾患の治療方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０００６】
本発明はまた、アセチルコリンのその受容体への結合の阻害を必要とする哺乳動物におけるアセチルコリンのその受容体への結合の阻害方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される新規化合物、ならびに式（Ｉ）で示される化合物および医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明において有用な式（Ｉ）で示される化合物は、構造：
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、以下の基：
【化２】
または３−チエニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジル、チアゾリル、イソチアゾリルもしくはＣ3-7シクロアルキルから選択され（これらは全て置換されていてもよい）；
Ｒ３は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素および置換されていてもよいＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジハロメチル、トリハロメチルおよびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒｃは、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジハロメチル、トリハロメチルおよびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｘ-は、クロリド、ブロミド、ヨージド、ヒドロキシド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、シトレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートのような生理学的に許容される陰イオンであり；
Ｙ１は、ＯまたはＮＲ４であり；
Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＮおよびＣＨからなる群から選択され；
ｓは、１〜３のうちの一の値を有する整数である］
によって表される。
【０００９】
例示的な式（Ｉ）で示される化合物としては、
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(５−クロロ−２−チエニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
【００１０】
(３−エンド)−３−[２−(３−クロロ−フェニル)−２−フェニル−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−３−(２,２−ビス−(３−チエニル)エチル)−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(３−メチル−２−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(４−メチル−３−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(５−メチル−２−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−３−｛２,２−ビス−[５−(１,１−ジフルオロ−メチル)−２−チエニル]−２−ヒドロキシ−エチル｝−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−チエニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス[５−フルオロ−２−(メチルオキシ)フェニル]−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス(３−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
【００１１】
(３−エンド)−１,１−ジシクロヘキシル−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−１,１−ジシクロペンチル−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−１,３−ビス(２−フルオロフェニル)−２−[(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)メチル]−２−プロパノールブロミド；
２−[(３−エンド)−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−１,１−ジ−２−ピリジニルエタノールヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド；
(３−エンド)−１−(２,３−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノールヨージド；
および
(３−エンド)−１−(２,３−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノールヨージド
が挙げられる。
【００１２】
製造方法
式（Ｉ）で示される化合物は、いくつかを下記スキームにて例示している合成手順を利用して得ることができる。これらのスキームで示した合成法は、様々な異なるＲ１、Ｒ２およびＲ３を有する式（Ｉ）で示される化合物を製造するために適用することができる。
【００１３】
【化３】
【００１４】
１のようなアザビシクロケトンは、適当な出発物質を使用して、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ−Ｓｃｈｏｐｆ縮合（一般的な方法について、Org. Syn. 816 (1958)を参照）として当業者に知られている反応によって製造することができる。さらにまた、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応（ＲおよびＲ'＝アルキル）として当業者に知られている変換を使用し、次いで、メタノールのような溶媒中にてパラジウム、白金またはロジウムのような遷移金属触媒を使用して水素添加して、２のようなエステルを得ることができる。別法として、１から２への変換は、米国特許第２,８００,４８２号の記載に従って行うことができる。化合物３は、１）テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒中で過剰の適当な有機金属試薬Ｒ１Ｍ（Ｍ＝ＬｉまたはＭｇ）を添加して、Ｒ１＝Ｒ２である化合物３を得ることによって製造することができるか、または２）反応条件を適当に制御することによって（またはエステル２をいわゆるＷｅｉｎｒｅｂアミド９へ変換することによって（スキーム２を参照））、ケトン中間体１０を単離し、次いで、Ｒ２Ｍ（＝ＬｉまたはＭｇ）で処理してＲ１≠Ｒ２である化合物３を形成することができる。
【００１５】
【化４】
【００１６】
次いで、アルコール３を試薬ＭｅＸ（Ｘ＝ハライドまたはスルホネート）で処理して、第４アンモニウム塩６を形成することができる。別法として、３を、脱水として当業者に知られている方法で処理してアルケン４を得ることができ、次いで、上記のように対応する第４アンモニウム塩７に変換することができる。アルケン４はまた、上記したように水素添加して、アルカン５を形成することができ、同様に、ＭｅＸと反応させて、第４アンモニウム塩８を得ることができる。別法として、脱水および水素添加工程を、それぞれ、第４アンモニウム塩６および７に対しても行うことができる。
【００１７】
合成例
ここで、単に例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない以下の実施例を参照して本発明を説明する。全ての温度は℃で示される。薄層クロマトグラフィー（ｔ.ｌ.ｃ.）はシリカを用いて行い、カラムクロマトグラフィーはシリカを用いて行った（フラッシュカラムクロマトグラフィーは、特に明記しない限り、Ｍｅｒｃｋ ９３８５を使用した）。ＬＣ／ＭＳは、以下の条件下にて行った：
【００１８】
カラム：３.３ｃｍ×４.６ｍｍ ＩＤ、３ｕｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流速：３ｍｌ／分
注入容量：５μｌ
温度：室温
溶媒：Ａ：０.１％ギ酸水溶液＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％アセトニトリル＋０.０５％ギ酸
【００１９】
【表１】
【００２０】
一般的な方法：
Ａ．グリニャール反応
標準的な方法に従って製造されたものまたは商業上入手可能なものであるグリニャール試薬（８当量）を氷浴にて０℃に冷却した。無水テトラヘドロンフラン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のトロパンエステル（１当量）を滴下した。室温に加温し、室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。
【００２１】
Ｂ．脱水
以下の方法のうちの１つによってアルコール化合物をアルケン化合物に変換した。
【００２２】
１．アルコール１ｇ、シュウ酸２ｇ、および水３ｍｌの混合物を還流温度で２時間加熱した。冷却した混合物を１０％ＮａＯＨでアルカリ性にし、生成物をエーテルで３回抽出して取り出した。エーテルを蒸発させて、所望のアルケン生成物を得た。
【００２３】
２．アルコール１ｇおよび６Ｎ ＨＣｌ水溶液５ｍｌの混合物を還流温度で１時間加熱した。冷却した混合物を１０％ＮａＯＨでアルカリ性にし、生成物をエーテルで３回抽出して取り出した。エーテルを蒸発させて、所望のアルケン生成物を得た。
【００２４】
３．アルコールおよびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５（湿）樹脂（０.５当量（重量による））の混合物をアセトニトリル：水（５：１）中にて撹拌し、４０℃まで１８時間加熱した。反応物を冷却し、濾過した。蒸発により、所望のアルケン生成物を得た。
【００２５】
Ｃ．水素添加
アルケンを１０％パラジウム−炭（０.５％ｍｍｏｌ）と一緒にメタノールに溶解した。反応混合物を水素バルーンと一緒に室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残っていないことを示した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮してアルカン生成物を得た。この工程は精製を必要としなかった。
【００２６】
Ｄ．４級化
以下の方法のうちの１つを使用して、第３アミン中間体を第４アンモニウム塩に変換することができる：
【００２７】
１．室温で第３アミン（１当量）およびアルキル／アリールハライド（２０当量）をジクロロメタン／アセトニトリル（２：１）に溶解した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、生成物を得た。場合によっては、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡを用いない）により精製した。
【００２８】
２．室温で第３アミン（１当量）をブロモメタン（２０当量）と一緒にアセトンに溶解した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、冷エーテルで洗浄して、第４級塩を白色固体として得た。
【００２９】
３．第３アミン（１当量）およびアリールブロミド（１当量）をクロロホルム／アセトニトリル（３：２）に溶解した。得られた溶液を１２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して生成物を得た。
【００３０】
中間体１
(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル：
約−４５℃で、ニートなトリメチルホスホンアセテート（１９.６ｍｌ、０.１２１ｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９５％、３.１５ｇ、０.１２５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中スラリーに添加した。得られた混合物を−４５℃〜−３５℃で１時間撹拌した。トロピノン（１５ｇ、０.１０８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を添加し、得られた混合物を−３０℃〜室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を還流させながら２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、次いで、真空濃縮して、残留物を得、２Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）とエーテル（４００ｍｌ）との間で分配させた。水性相を分取し、エーテル（２×２００ｍｌ）で洗浄し、次いで、２.５Ｍ ＮａＯＨ（約１５０ｍｌ）でｐＨ１２まで塩基性化した。次いで、水性残留物を酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物質をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、粗油状物（１６ｇ、７６％）を得た。
ＮＭＲは、所望の生成物および約５％のＳＭを示した。エンドアルケン２は全く検出されなかった。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｍ）に対応する１.０６分（１００％）：１９６。
【００３１】
ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）で希釈した上記粗油状物に１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。得られた反応混合物を４０〜５６ｐｓｉ下にて室温で水素添加した。約４３時間後、Ｈ2摂取は観察されなかった。触媒をＣｅｌｉｔｅで濾過した後、溶媒を真空下にて蒸発させて粗油状物を得、蒸留により精製して、無色の油状物１１.２ｇを得た（６９％）。沸点１２２〜１２５℃。ＮＭＲは所望の生成物だけを示した。１０％未満のエンド生成物が存在したかもしれない。
【００３２】
中間体２
(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸エチルエステル：
シアノ３−トロパン酢酸エチル
トロピノン（１３.９ｇ、０.１ｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１１.３ｇ、０.１ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１.６ｇ、０.０２１ｍｏｌ）、酢酸（７.３ｇ、０.１２ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.６ｇ）の無水エタノール（２０ｍｌ）中混合物を６０ｐ.ｓ.ｉ.にて５０℃で１８時間水素添加した。触媒を濾去した後、濾液を真空蒸発させた。琥珀色の油状残留物を希塩酸（１Ｎ、２００ｍｌ）に溶解し、該溶液をエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。酸性溶液をＫ2ＣＯ3で中和し飽和し、生成物をエーテル（６×２００ｍｌ）で抽出して取り出した。該エーテル溶液を蒸留して、所望のシアノ３−トロパン酢酸エチル８.０ｇ（３４％）を黄色油状物として得た。沸点１３９〜１４０℃（２ｍｍ）。
【００３３】
３−トロパン酢酸エチル
シアノ−３−トロパン酢酸エチル５.６ｇの３７％塩酸２５ｍｌ中溶液を還流させながら１３時間加熱した。該溶液を真空蒸発させ、残留物を連続添加により乾燥させ、無水エタノールの蒸留により取り出した。該粗物の塩化水素で飽和した無水エタノール４０ｍｌ中溶液を室温で一夜放置することによって、粗物をエステル化した。アルコールのほとんどを真空除去した。次いで、残留物に５Ｎ冷ＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ）を添加し、生成物をエーテル（６×５０ｍｌ）で抽出した。エーテルを除去して、所望の生成物を薄黄色油状物として得た。収量：５.０ｇ（１００％）。
【００３４】
中間体３
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−チエニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール：
３−ブロモチオフェン（１.９３ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）のエーテル(６ｍｌ）中溶液を−７０℃まで冷却し、Ａｒ下にて−７０℃で撹拌しながらｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２.５Ｍ、４.８ｍｌ）に添加した。反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌した（参考文献：J.C.S. Perkin Trans. I. 1984, 223）。カニューレを介してエーテル中の(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸エチルエステル（１.００ｇ、４.７４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−７０℃で１時間撹拌し続けた。水（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温まで加温した。次いで、反応混合物をエーテルで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。エーテル層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体約４６０ｍｇ（２９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３３４。
【００３５】
中間体４
(３−エンド)−３−(２,２−ビス−(３−チエニル)エテニル)−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、(３−エンド−１,１−ビス−(３−チエニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（４２０ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率８８％（４２０ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３１６。
【００３６】
中間体５
(３−エンド)−３−(２,２−ビス−(３−チエニル)エチル)−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｃに従って、(３−エンド)−３−(２,２−ビス−(３−チエニル)エテニル)−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン（３６０ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率６９％（２５０ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３１８。
【００３７】
中間体６
(３−エンド)−１,１−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（７４４ｍｇ、３.７８ｍｍｏｌ）および３,４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、４８ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率５４％（８０２ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９４。
【００３８】
中間体７
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)エテニル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（４３０ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率９２％（３７６ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００３９】
中間体８
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)エチル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｃに従って、(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)エテニル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン（８２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率９１％（７５ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７８。
【００４０】
中間体９
(３−エンド)−１,１−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（７５０ｍｇ、３.８１ｍｍｏｌ）および３,５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、５０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率１９％（２８４ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９４。
【００４１】
中間体１０
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(,５−ジフルオロフェニル)エテニル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（２７０ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率７４％（１８９ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：１.８７分、（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００４２】
中間体１１
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)エチル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｃに従って、(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)エテニル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン（５０ｍｇ、０.１３３ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率８０％（４０ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７８。
【００４３】
中間体１２
(３−エンド)−１,１−ビス[５−フルオロ−２−(メチルオキシ)フェニル]−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（７５０ｍｇ、３.８１ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、５０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率５３％（８４２ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４１８。
【００４４】
中間体１３
(３−エンド)−３−｛２,２−ビス[５−フルオロ−２−(メチルオキシ)フェニル]エテニル｝−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、(３−エンド)−１,１−ビス[５−フルオロ−２−(メチルオキシ)フェニル]−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（１９５ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率４６％（１２４ｍｇ）で製造した。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９９。
【００４５】
中間体１４
(３−エンド)−１,１−ビス(３−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（９８５ｍｇ、５.０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メチルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、６０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率１１％（２２９ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４１８。
【００４６】
中間体１７
(３−エンド)−１,１−ビス[５−フルオロ−２−メチルフェニル]−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（９８５ｍｇ、５.０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メチルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、６０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率１４％（２９２ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４１８。
【００４７】
中間体１８
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)エテニル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｂ２に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（１４０ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率９８％（１２９ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３６８。
【００４８】
中間体１９
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)エチル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｃに従って、(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３−フルオロ−２−メチルフェニル)エテニル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン（８０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率７８％（６３ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７０。
【００４９】
中間体２０
(３−エンド)−１,１−ジシクロヘキシル−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（４００ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルマグネシウムブロミド（エーテル中０.５Ｍ、３０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率１５％（１０１ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３３４。
【００５０】
中間体２１
(３−エンド)−１,１−ジシクロペンチル−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（１.０ｇ、５.０３ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルネマグネシウムブロミド（エーテル中２Ｍ、４０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率１０％（１５３ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３０６。
【００５１】
中間体２２
(３−エンド)−１,３−ビス(２−フルオロフェニル)−２−[(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)メチル]−２−プロパノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（１.０ｇ、５.０３ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、４０ｍｌ）から標記化合物を収率２５％（４８７ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３８６。
【００５２】
中間体２３
２−[(３−エンド)−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−１,１−ジ−２−ピリジニルエタノール：
２−ブロモピリジン（１.８６ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）のエーテル（６ｍｌ）中溶液を−２０℃まで冷却し、Ａｒ下にて−２０℃で撹拌しながらｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２.５Ｍ、４.８ｍｌ）に添加した。反応混合物を−２０℃で１５分間撹拌した（参考文献：JACS 1951, 1788）。カニューレを介してエーテル中の(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸エチルエステル（０.８０ｇ、３.７７ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を−２０℃で３０分間撹拌し続けた。水（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温まで加温した。次いで、反応混合物をエーテルで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。エーテル層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、逆相ＨＰＬＣにより精製して、油状の副生成物約２００ｍｇ（１０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３３４。
【００５３】
中間体２５
２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１,１−ビス−(３−メチル−２−チエニル)−エタノール：
米国特許第２,８００,４８２号に従って、(エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（０.５０ｇ、２.５４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−メチルチオフェン（１.０ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、２.８ｍｌ、５.６５ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成した。粗化合物を、１.８％ＮＨ4ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２.２％ＣＨ2Ｃｌ2を使用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、０.３２０ｇ（３４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６２。
【００５４】
実施例１
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(３−メチル−２−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ１に従って、２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１,１−ビス−(３−メチル−２−チエニル))−エタノール（０.３２０g、０.８８５ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ、２.２ｍｌ、４.４ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成して、０.２４８ｇ（６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００５５】
中間体２６
１,１−ビス−(３−メトキシ−フェニル)−２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル))−エタノール
一般的な方法Ａに従って、(エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（０.５０ｇ、２.５４ｍｍｏｌ）および３−メトキシマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１.０Ｍ、２２ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）から製造し、溶媒系として１.８％ＮＨ4ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２.２％ＣＨ2を使用してシリカにて精製して、０.６９ｇ（７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８２。
【００５６】
実施例２
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド：
一般的な方法Ｄ１に従って、１,１−ビス−(３−メトキシ−フェニル)−２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル))−エタノール（０.５４ｇ、１.４２ｍｍｏｌ）およびメチルヨージド（５３０μｌ、８.５ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成して、０.７２ｇ（９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９６。
【００５７】
中間体２７
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ビニル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージドを臭化水素の酢酸中３０％溶液６ｍｌに溶解した。７０℃まで９時間加熱し、次いで、室温で１２時間放置した。次いで、該溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、標記化合物０.９０ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５０。
【００５８】
実施例３
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ビニル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミドを１０％パラジウム−炭（触媒）と一緒にメタノール１５ｍｌに溶解し、ＰＡＲＲ水素化装置に５０ｐｓｉで２日間かけた後、濾過し、濃縮して、標記化合物０.０３０ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５２。
【００５９】
中間体２８
２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１,１−ビス−(４−メチル−３−チエニル)−エタノール：
米国特許第２,８００,４８２号に従って、((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（０.５０ｇ、２.５４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−メチルチオフェン（１.０ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、２.８ｍｌ、５.６５ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成した。粗化合物を、１.８％ＮＨ4ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２.２％ＣＨ2Ｃｌ2を使用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、０.２４２ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６２。
【００６０】
中間体２９
２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１,１−ビス−(５−メチル−２−チエニル))−エタノール：
米国特許第２,８００,４８２号に従って、((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（０.５０、２.５４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−メチルチオフェン（１.０ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、２.８ｍｌ、５.６５ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成した。粗化合物を、１.８％ＮＨ4ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２.２％ＣＨ2Ｃｌ2を使用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、０.４９４ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６２。
【００６１】
実施例４
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(４−メチル−３−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ１に従って、２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１,１−ビス−(４−メチル−３−チエニル))−エタノール（０.１２０g、０.３３ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ、０.８３ｍｌ、１.６５ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成して、０.０４８ｇ（３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００６２】
実施例５
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(５−メチル−２−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ１に従って、２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１,１−ビス−(５−メチル−２−チエニル))−エタノール（０.２４７ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ、１.７ｍｌ、３.４ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成して、０.１４３ｇ（４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００６３】
中間体３３
１,１−ビス−(５−クロロ−２−チエニル)−２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール：
米国特許第２,８００,４８２号に従って、((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル))−酢酸メチルエステル（０.３３８ｇ、１.７２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−クロロチオフェン（３９５μｌ、３.６ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、１.８ｍｌ、３.６ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成して、０.４７０ｇを得た。さらなる精製は行わなかった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０２。
【００６４】
実施例６
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(５−クロロ−２−チエニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ３に従って、１,１−ビス−(５−クロロ−２−チエニル)−２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル))−エタノール（０.２２０ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ、１.３ｍｌ、２.７ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、０.１１g（４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１６。
【００６５】
中間体３５
１,１−ビス−[５−(１,１−ジフルオロ−メチル)−２−チエニル]−２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール：
米国特許第２,８００,４８２号に従って、((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（０.２４２ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−(１,１−ジフルオロ−メチル)−チオフェン（JOC 64, 7048, (1999)に従って製造した、０.５４４ｇ、２.５８ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、１.３ｍｌ、５.６５ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成した。粗化合物を、１.８％ＮＨ4ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２.２％ＣＨ2Ｃｌ2を使用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、０.３８０ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３４。
【００６６】
実施例７
(３−エンド)−３−｛２,２−ビス−[５−(１,１−ジフルオロ−メチル)−２−チエニル]−２−ヒドロキシ−エチル｝−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ１に従って、１,１−ビス−[５−(１,１−ジフルオロ−メチル)−２−チエニル]−２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール（０.１５０ｇ、０.３４６ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ、０.８６ｍｌ、１.７３ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、０.１０７ｇ（６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４８。
【００６７】
実施例８
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−チエニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールヨージド
一般的な方法Ｄ１に従って、(３−エンド)−１,１−ビス−(３−チエニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（１００ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（８９０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率９１％（１１７ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３４８。
【００６８】
実施例９
(３−エンド)−３−(２,２−ビス−(３−チエニル)エチル)−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド：
一般的な方法Ｄ１に従って、(３−エンド)−３−(２,２−ビス−(３−チエニル)エチル)−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４６６ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率６０％（３４０ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３３２。
【００６９】
実施例１０
(３−エンド)−１,１−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（１００ｍｇ、０.２５４ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（tert−ブチルエーテル中２Ｍ、２.５ｍｌ、５.０ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率７１％（８８ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４０８。
【００７０】
実施例１１
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)エチル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン（４２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（１.１ｍｌ、tert−ブチルエーテル中２Ｍ、２.２ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率７６％（１３９ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９２。
【００７１】
実施例１２
(３−エンド)−１,１−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（３６ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（０.９ｍｌ、tert−ブチルエーテル中２Ｍ、１.８ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率７９％（３５ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４０８。
【００７２】
実施例１３
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)エチル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン（５０ｍｇ、０.１３３ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（１.３ｍｌ、tert−ブチルエーテル中２Ｍ、５２.６ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率３４％（２１ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９２。
【００７３】
実施例１４
(３−エンド)−１,１−ビス[５−フルオロ−２−(メチルオキシ)フェニル]−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−１,１−ビス[５−フルオロ−２−(メチルオキシ)フェニル]−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（１００ｍｇ、０.２４０ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（２.４ｍｌ、tert−ブチルエーテル中２Ｍ、４.８ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率８４％（１０３ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４３２。
【００７４】
実施例１５
(３−エンド)−１,１−ビス(３−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（１.３ｍｌ、tert−ブチルエーテル中２Ｍ、２.６ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率７２％（４５ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４００。
【００７５】
実施例１６
(３−エンド)−１,１−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（１.３ｍｌ、tert−ブチルエーテル中２Ｍ、２.６ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率８４％（５２ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４００。
【００７６】
実施例１７
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド：
一般的な方法Ｄ１に従って、(３−エンド)−３−[２,２−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)エチル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ（４０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３２３ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率２７％（１４ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３８４。
【００７７】
実施例１８
(３−エンド)−１,１−ジシクロヘキシル−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−１,１−ジ−ジシクロヘキシル−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（６５ｍｇ、０.１９５ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（４１４ｍｇ、３.８ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率５５％（６６ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３４８。
【００７８】
実施例１９
(３−エンド)−１,１−ジシクロペンチル−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−１,１−ジ−ジシクロペンチル−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（１２０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）およびブロモメタン(８５０ｍｇ、７.８ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率７８％（１００ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３２０。
【００７９】
実施例２０
(３−エンド)−１,３−ビス(２−フルオロフェニル)−２−[(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)メチル]−２−プロパノールブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−１,３−ビス(２−フルオロフェニル)−２−[(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)メチル]−２−プロパノール（５５ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）およびブロモメタン(３１２ｍｇ、２.８６ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率７３％（５０ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４００。
【００８０】
実施例２１
２−[(３−(３−エンド))−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−１,１−ジ−２−ピリジニルエタノールヨージド：
一般的な方法Ｄ１に従って、２−[((３−エンド))−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−１,１−ジ−２−ピリジニルエタノール（５０ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２８ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率６０％（６０ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３３８。
【００８１】
中間体３８
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−クロロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸エチルエステル（６００ｍｇ、２.８５ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率５０％（５５４ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９０。
【００８２】
中間体３９
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−クロロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸エチルエステル（８００ｍｇ、４.０６ｍｍｏｌ）、マグネシウム（１.１８ｇ、４８.７ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルブロミド（７.７７ｇ、４０.６ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率６３.３％（１.００ｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９０。
【００８３】
中間体４０
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸エチルエステル（８００ｍｇ、３.７９ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率８２％（１.１０ｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３５８
【００８４】
中間体４１
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（６００ｍｇ、３.０５ｍｍｏｌ）、マグネシウム（８８８ｍｇ、３６.５ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェニルブロミド（５.３４ｇ、３０.５ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率６４％（７００ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３５８
【００８５】
中間体４３
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−クロロ−フェニル)−ビニル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(３−クロロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（５００ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）から標記化合物（４００ｍｇ）を収率８４％で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７２
【００８６】
中間体４４
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(４−フルオロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（１０００ｍｇ、２.８０ｍｍｏｌ）から標記化合物（７００ｍｇ）を収率７４％で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３４０
【００８７】
中間体４５
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−ビニル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(３−フルオロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（４６０ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）から標記化合物（４００ｍｇ）を収率９２％で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３４０
【００８８】
実施例２２
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド：
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール（１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド２.０ｍｌ（３２.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬ中にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（１０３ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７２。
【００８９】
中間体４７
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン：
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン（４００ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム−炭（５０ｍｇ、０.５％ｍｍｏｌ）と一緒にメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を水素バルーンと一緒に室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物（２７０ｍｇ、６７％）を得た。この工程は精製を必要としなかった。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３４２。
【００９０】
実施例２３
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド：
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−クロロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール（１００ｍｇ、０.２５６ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド２.０ｍｌ（３２.１ｍｍｏｌ）を塩化メチレンおよびアセチルニトリルの混合物（１０ｍｌ、２：１）中にて室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物を１２時間撹拌した後に出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（７４ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：１.９６分、（Ｍ＋Ｈ）：４０６。
【００９１】
実施例２４
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド：
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン（２００ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド２.０ｍＬ（３２.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬ中にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（２００ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３５６。
【００９２】
実施例２５
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド：
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール（１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド０.５ｍＬ（８.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌ中にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（９０ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７２
【００９３】
中間体４８
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン：
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−ビニル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン（２００ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム−炭（５０ｍｇ、０.５％ｍｍｏｌ）と一緒にメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を水素バルーンと一緒に室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残っていないことを示した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して標記化合物（２００ｍｇ、９９％）を得た。この工程は精製を必要としなかった。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３４２。
【００９４】
実施例２６
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド：
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−クロロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール（２００ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド１ｍｌ（１６.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌ中にて室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物を１２時間撹拌した後に出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（１６０ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４０４。
【００９５】
中間体４９
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンおよび(３−エンド)−３−[２−(３−クロロ−フェニル)−２−フェニル−エチル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン：
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−クロロ−フェニル)−ビニル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン（２３０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム−炭（５０ｍｇ、０.５％ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素バルーンと一緒に室温で２時間撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（９７ｍｇ、４２％および１２０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７４。
【００９６】
実施例２７
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド：
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン（９７ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド０.５ｍＬ（８.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬ中にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（５０ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３８８。
【００９７】
実施例２８
(３−エンド)−３−[２−(３−クロロ−フェニル)−２−フェニル−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド：
(３−エンド)−３−[２−(３−クロロ−フェニル)−２−フェニル−エチル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン（１２０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド０.５ｍＬ（８.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬ中にて室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物を１２時間撹拌した後に出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（９０ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３５４。
【００９８】
実施例２９
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド：
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン（２００ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド０.５ｍＬ（８.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬ中にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（１６０ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３５６
【００９９】
中間体５０
(３−エンド)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノン：
−５℃での(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル(１.９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１.２２ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中スラリー溶液に１Ｍフェニルマグネシウムブロミド（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。該溶液を−５℃で２０分間撹拌した後、室温に一夜加温した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１.９ｇ、７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：２４４。
【０１００】
中間体５１
(３−エンド)−１−(２,３−ジクロロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノール：
ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ、２.５ｍＬ）を−７８℃でテトラヒドロフラン５０ｍＬ中の１,２−ジクロロベンゼン（０.７０ｍＬ、６.２２４ｍｍｏｌ）に１０分間にわたって滴下した。反応混合物を−７８℃で２.５時間撹拌した後、２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル))−１−フェニル−エタノン（５００ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温まで加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水性相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、生成物（４８０ｍｇ、５９.７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９０。
【０１０１】
中間体５３
(３−エンド)−１−(２,３−フルオロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノール：
ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ、５.０ｍＬ）を−７８℃でテトラヒドロフラン２０ｍＬ中の１,２−ジクロロベンゼン（１.２ｍｌ、１２.３６ｍｍｏｌ）に１０分間にわたって滴下した。反応混合物を−７８℃で２.０時間撹拌した後、２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル))−１−フェニル−エタノン（５００ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温まで加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１５０ｍｇ、２０.４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３５８。
【０１０２】
実施例３０
(３−エンド)−１−(２,３−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノールヨージド：
(３−エンド)−１−(２,３−フルオロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノール（２０ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド１ｍＬ（１６.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬ中にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（２３ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７２。
【０１０３】
実施例３１
(３−エンド)−１−(２,３−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノールヨージド：
(３−エンド)−１−(２,３−クロロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノール（５０ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド１ｍＬ（１６.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌ中にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（４０ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４０４。
【０１０４】
生物学的実施例
以下のインビトロおよびインビボ機能アッセイにより本発明の化合物のＭ3 ｍＡＣｈＲでの阻害効果を測定した：
【０１０５】
カルシウム動員による受容体活性化の阻害の分析
ＣＨＯ細胞で発現されるｍＡＣｈＲの刺激を、以前に記載されているように（４）、受容体活性化カルシウム動員をモニターすることにより分析した。Ｍ３ ｍＡＣｈＲを安定的に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェル黒壁／透明底プレート中で平板培養した。１８〜２４時間後、培地を吸引し、ロード培地（アール塩、０.１％ＲＩＡグレードＢＳＡ（Sigma、ミズーリ州セントルイス）および４μＭ Ｆｌｕｏ−３−アセトキシメチルエステル蛍光指示染料（Ｆｌｕｏ−３ＡＭ、Molecular Probes、オレゴン州ユージーン）を有するＥＭＥＭ）１００μｌで置き換え、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、染料含有培地を吸引し、新鮮な培地（Ｆｌｕｏ−３ＡＭ不含）で置き換え、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、細胞を３回洗浄し、アッセイ緩衝液（０.１％ゼラチン（Sigma）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、４.６ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、１.０ｍＭ ＣａＣｌ2、１.１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１１ｍＭグルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４））１００μｌ中にて３７℃で１０分間インキュベートした。化合物（アッセイで１×１０-11〜１×１０-5Ｍ最終）５０μｌを加え、プレートを３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、プレートを蛍光光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Probes）中に置き、そこで、染料負荷した細胞を６ワットのアルゴンレーザーによる励起光（４８８ｎｍ）に曝露した。０.１％ＢＳＡを含む緩衝液中で調製したアセチルコリン（０.１〜１０ｎＭ最終）５０μｌを５０μｌ／秒の速度で加えて細胞を活性化させた。細胞質カルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員を５６６ｎｍでの発光強度の変化として測定した。発光強度の変化は細胞質カルシウム濃度に直接関係する（５）。９６ウェルすべてから発光された蛍光を、冷却したＣＣＤカメラを使用して同時に測定する。データポイントを１秒毎に採取する。次いで、このデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いてプロットし解析した。
【０１０６】
メタコリン誘発性気管支収縮
メタコリンに対する気道反応性を、覚醒している無拘束Ｂａｌｂ Ｃマウス（各グループｎ＝６）で測定した。気圧プレチスモグラフィーを用いて、メタコリンを用いた気管支攻撃の間に起こる気道抵抗の変化と相関することが分かっている無単位の測定値である強い休止（enhanced pause）（Ｐｅｎｈ）を測定した（２）。マウスをビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）５０μｌ中の化合物５０μｌ（０.００３〜１０μｇ／マウス）で鼻腔内、ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．で前処理し、次いで、プレチスモグラフィーチャンバー中に置いた。一旦チャンバーに入れたら、マウスを１０分間平衡化させた後、５分間ベースラインＰｅｎｈ測定を行った。次いで、マウスをメタコリン（１０ｍｇ／ｍｌ）のエアゾールで２分間攻撃した。メタコリンエアゾールの開始時から始めて７分間連続的にＰｅｎｈを記録し、その後５分間続行した。各マウスについてのデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて解析しプロットした。
【０１０７】
本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸器閉塞症、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎のような呼吸器障害；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、胃十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または運動機能亢進、憩室炎、胃腸平滑筋系の痛みを伴う攣縮のような胃腸管障害；神経原性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、心因性膀胱、膀胱攣縮もしくは慢性膀胱炎に付随する失禁、尿意逼迫または頻尿を含む尿路障害を伴う排尿障害、および乗り物酔いを包含するがこれらに限定されるものではない様々な適応症の処置に有用である。
【０１０８】
本発明の化合物の投与方法は、当業者に容易に明らかであろう。
【０１０９】
吸入による肺への局所送達用の乾燥散剤組成物は、例えば、吸入器またはインサフレーターでの使用のために、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えば積層アルミ箔のブリスターにて提供され得る。処方物は一般に、本発明の化合物、およびラクトースまたはデンプンのような好適な散剤基剤（担体物質）の吸入用散剤混合物を含む。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは一般に、所望により別の治療上有効な成分と組み合わせて、式（Ｉ）で示される化合物２０μｇ〜１０ｍｇを含み得る。別法として、本発明の化合物は賦形剤を含まずに提供され得る。
【０１１０】
好適には、薬物ディスペンサーは、リザーバー乾燥散剤吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用乾燥散剤吸入器（ＭＤＰＩ）および定量型吸入器（ＭＤＩ）からなる群から選択されるタイプのものである。
【０１１１】
リザーバー乾燥散剤吸入器（ＲＤＰＩ）とは、乾燥散剤形態の複数の（非定量の）薬物を含むのに適したリザーバー型パックを有しており、リザーバーから送達位置への薬物用量を計量する手段を含む吸入器を意味する。計量手段は、例えば、リザーバーからの薬物をカップに充填できる第１の位置から、患者が計量した薬物用量を吸入できるようにする第２の位置へと移動可能な計量カップを含み得る。
【０１１２】
複数回投与用乾燥散剤吸入器（ＭＤＰＩ）とは、乾燥散剤形態の薬物を分注するのに適した吸入器を意味しており、そこでは、薬物は、複数の規定（define）用量（またはその一部）の薬物を含む（あるいは担持する）複数回投与用パック内に含まれる。好ましい態様では、その担体はブリスターパック形態を有するが、例えば、カプセルをベースとしたパック形態、または印刷、塗装および真空吸蔵を含むいずれもの適当な方法で薬物を塗布した担体を含むこともできる。
【０１１３】
製剤は、事前に計量され得るか（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（GB2242134を参照のこと）またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ（GB2178965、2129691および2169265を参照のこと）におけるようにして）、または、使用の際に計量され得る（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（EP69715を参照のこと）におけるようにして）。１回投与用デバイスの例はＲｏｔａｈａｌｅｒ（GB2064336を参照のこと）である。Ｄｉｓｋｕｓ吸入デバイスは、その長さに沿って間隔をおいた複数の凹部を有するベースシート、および複数の容器を画定するように該凹部を気密的であるが剥離可能にシールする蓋シートにより成形される細長いストリップを含んでおり、各容器は式（Ｉ）の化合物を好ましくはラクトースと一緒に含む吸入可能な製剤をその中に有している。好ましくは、ストリップは、円筒状に巻くのに十分に可撓性である。蓋シートおよびベースシートは、好ましくは、互いにシールし合わない先端部を有しており、該先端部の少なくとも１つは、巻き取り手段に取り付けられるように構成されている。また、このましくは、ベースシートと蓋シートとの間の気密シールはその幅全体に及ぶ。蓋シートは、好ましくは、ベースシートの第１の端部から長手方向にベースシートから剥がすことができる。
【０１１４】
一の態様では、複数回投与用パックは、乾燥散剤形態の薬物を格納するための複数のブリスターを含むブリスターパックである。該ブリスターは、典型的には、そこからの薬物の取り出しを容易にするための通常の方式で配置される。
【０１１５】
一の態様では、複数回投与用ブリスターパックは、ディスク型ブリスターパック上に概略円形状に配置された複数のブリスターを含む。他の態様では、複数回投与用ブリスターパックは、例えばストリップまたはテープを含む、細長い形である。
【０１１６】
好ましくは、複数回投与用ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定し合った２つの部材間で画定される。米国特許第5,860,419号、同第5,873,360号および同第5,590,645号には、この一般的なタイプの薬物パックが記載されている。この態様では、デバイスは通常、各薬物用量にアクセスするために離れている部材を剥がすための剥離手段を含む開放ステーションを備えている。適当には、剥離可能な部材がその長さに沿って間隔をおいた複数の薬物容器を画定する細長いシートであるデバイスであって、各容器を順に指標付けするための指標手段を備えているデバイスが使用に適している。より好ましくは、シートの一方が複数のポケットを有するベースシートであり、シートの他方が蓋シートであり、各ポケットと蓋シートの隣接部分とが容器のそれぞれの１つを画定しているデバイスであって、開放ステーションで離れている蓋シートとベースシートとを引くための駆動手段を含むデバイスが使用に適している。
【０１１７】
定量型吸入器（ＭＤＩ）とは、エアゾールの形態の薬物を分注するのに適した薬物ディスペンサーを意味し、そこでは、薬物は、噴射剤をベースとしたエアゾール薬物製剤を含むのに適したエアゾール容器内に含まれる。エアゾール容器は、典型的には、エアゾール状の薬物製剤を患者に放出するための計量バルブ、例えばスライドバルブを備えている。エアゾール容器は一般に、バルブにより作動毎に所定用量の薬物を送達するように設計されており、そのバルブは、容器を固定したままバルブを押すか、またはバルブを固定したまま容器を押すことによって開けることができる。
【０１１８】
薬物容器がエアゾール容器である場合、バルブは、典型的に、薬物エアゾール処方物がバルブ本体に入ることができる流入口、エアゾールがバルブ本体を出ることができる流出口、および該流出口を通る流れを制御可能にする開／閉機構を有するバルブ本体を含む。
【０１１９】
バルブは、開／閉機構がシールリングを含んでいて該シールリングによって分注通路を有するバルブ軸を受けることができるスライドバルブでもよく、該バルブ軸は、バルブ閉鎖位置から、分注通路を介してバルブ本体の内部がバルブ本体の外側と連絡しているバルブ開放位置までリング内を摺動自在に動くことができる。
【０１２０】
典型的には、バルブは計量バルブである。計量容量は、典型的に、１０〜１００μｌ、例えば２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。好適には、バルブ本体は、薬物処方物の量を計量するための計量チャンバー、および計量チャンバーへの流入口を通る流れを制御可能にする開／閉機構を画定する。好ましくは、バルブ本体は、薬物処方物の計量チャンバーへの流れを調節する開／閉機構によって制御可能な第２の流入口を介して計量チャンバーと連絡しているサンプリングチャンバーを有する。
【０１２１】
バルブはまた、チャンバー、および該チャンバー中に伸長していて分注位置と非分注位置との間でチャンバーに対して動くことができるバルブ軸を有する「フリーフローエアゾールバルブ」を含むこともできる。バルブ軸やチャンバーは、計量容量がそれらの間で画定されるような、かつ、非分注位置と分注位置との間を動く間にバルブ軸が連続して（ｉ）エアゾール処方物のチャンバーへのフリーフローを可能にし、（ｉｉ）バルブ軸の外部表面とチャンバーの内部表面との間で、加圧エアゾール処方物の密閉した計量容量を画定し、そして（ｉｉｉ）計量容量が流出通路と連絡するまで密閉した計量容量の容量を減少させることなくチャンバー内を密閉した計量容量とともに移動して加圧エアゾール処方物の計量容量の分注を可能にするような、立体配置（バルブ軸について）および内部立体配置（チャンバーについて）を有する。この種のバルブは、米国特許第５,７７２,０８５号に記載されている。さらに、本発明の化合物の鼻腔内送達が有効である。
【０１２２】
有効な鼻腔投与用医薬組成物を処方するために、薬物は、それがその薬理学的機能を果たす鼻腔（標的組織）のあらゆる部分に容易に送達されなければならない。さらに、薬物は、比較的長時間標的組織と接触したままであるべきである。薬物が標的組織と接触したままである時間が長い程、薬物は、鼻から粒子を除去するように機能する鼻道におけるそれらの力に抵抗できなければならない。「粘液線毛クリアランス」といわれるそのような力は、迅速に、例えば粒子が鼻に入ってから１０〜３０分以内に、該粒子を鼻から除去するのに極めて有効であると認識される。
【０１２３】
鼻腔投与用組成物の他の所望される特徴は、使用者の不快を引き起こす成分を含んではならないこと、十分な安定性および有効期間特性を有すること、および環境に有害であると考えられる成分（例えば、オゾン破壊物質）を含まないことである。
【０１２４】
鼻に投与する場合の本発明の処方物に好適な投与用法は、患者が鼻腔をきれいにした後に深く吸入することであろう。吸入の間、片方の鼻孔を手で圧迫すると同時にもう片方に処方物を適用する。次いで、反対側の鼻孔のためにこの手順を繰り返す。
【０１２５】
本発明の処方物を鼻道に適用するための好ましい手段は、予圧ポンプの使用によるものである。最も好ましくは、予圧ポンプは、Valois SA製のＶＰ７モデルであろう。かかるポンプは、十分な力が負荷されるまでは処方物が放出されないことが確実であり、また、より少量を適用することができるので、有益である。予圧ポンプの別の利点は、スプレーを有効に微粒化するための限界圧力に達するまで処方物を放出しないのでスプレーの微粒化が確保されることである。典型的には、ＶＰ７モデルは、処方物１０〜５０ｍｌを保持できるボトルを用いて使用され得る。各スプレーは典型的に、そのような処方物５０〜１００μｌを送達し、したがって、ＶＰ７モデルは少なくとも１００回の計量用量を提供できる。
【０１２６】
鼻腔投与用処方物の実施例
実施例１：有効成分を含む鼻腔投与用処方物
１２０回の作動に適した全量において、以下の成分を用いて鼻腔内送達用の処方物を調製し、該処方物を作動１回につき５０または１００μｌを分注するようにした計量バルブを装着したボトルに充填した：
【表２】
デバイスを鼻腔用アクチュエータ（Ｖａｌｏｉｓ）に装着した。
【０１２７】
実施例２：有効成分を含む鼻腔投与用処方物
１２０回の作動に適した全量において、以下の成分を用いて鼻腔内送達用の処方物を調製し、処方物を作動１回につき５０または１００μｌを分注するようにした計量バルブを装着したボトル（プラスチックまたはガラス）に充填した：
【表３】
デバイスを鼻腔用アクチュエータ（Ｖａｌｏｉｓ、例えば、ＶＰ３、ＶＰ７またはＶＰ７Ｄ）に装着した。
【０１２８】
実施例３：有効成分を含む鼻腔投与用処方物
１２０回の作動に適した全量において、以下の成分を用いて鼻腔内送達用の処方物を調製し、処方物を作動１回につき５０または１００μｌを分注するようにした計量バルブを装着したボトルに充填した：
【表４】
【０１２９】
実施例４：有効成分を含む鼻腔投与用処方物
１２０回の作動に適した全量において、以下の成分を用いて鼻腔内送達用の処方物を調製し、処方物を作動１回につき５０または１００μｌを分注するようにした計量バルブを装着したボトルに充填した：
【表５】
デバイスを経鼻アクチュエータ（Ｖａｌｏｉｓ）に装着した。
【０１３０】
明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、文脈がほかに必要としない限り、「含む」なる用語および「含むこと」のようなバリエーションは、記載された整数もしくは工程または整数の群の含有を意味し、いずれもの他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の除外を意味しないことが理解されよう。
【０１３１】
本明細書に記載の特許および特許出願を、出典明示により本明細書の一部とする。
【０１３２】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１３３】
上記記載事項は好ましい実施態様を包含する本発明を十分に開示する。本明細書に具体的に開示した実施態様の変更および改良は特許請求の範囲の範囲内に含まれる。さらに詳述せずとも、当業者であれば上記記載事項を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書における実施例は単に例示的なものであって、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではないと解釈すべきである。独占的な所有権および特権が主張される本発明の実施態様は特許請求の範囲に定義するとおりである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規チアゾールアニリン化合物、医薬組成物、それらの製造方法、およびＭ3ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢神経系および中枢神経系中でコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、２つの主要な部類のアセチルコリン受容体、すなわちニコチン性アセチルコリン受容体とムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して多くの異なる生物学的プロセスに影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は７つの膜貫通部を有するＧタンパク質共役型受容体のスーパーファミリーに属する。ｍＡＣｈＲにはＭ1〜Ｍ5と称される５つのサブタイプがあり、それぞれ別個の遺伝子の産物である。これら５つのサブタイプはそれぞれ特有の薬理特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官中に広く分布しており、これらの受容体は抑制作用と興奮作用の両方を媒介することができる。例えば、気道、膀胱および胃腸管に見られる平滑筋においては、Ｍ3 ｍＡＣｈＲは収縮反応を媒介する。総説については、（１）を参照のこと。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害は、様々な異なる病態生理学的状態において認められている。例えば、喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）においては、炎症状態は、肺平滑筋に分布する副交感神経に対する阻害性Ｍ2ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の損失を招き、迷走神経刺激の後にアセチルコリン放出の増大を引き起こす。このｍＡＣｈＲ機能障害は、Ｍ３ ｍＡＣｈＲの刺激の増大によって媒介された気道過敏性をもたらす。同様に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における胃腸管の炎症は、Ｍ３ ｍＡＣｈＲ媒介運動過剰をもたらす（３）。膀胱過剰収縮性に起因する失禁はまた、Ｍ３ ｍＡＣｈＲの刺激の増大を通じて媒介されることが示されている。したがって、サブタイプ選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストの同定は、これらのｍＡＣｈＲ媒介疾患の治療薬として有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
様々な病態の処置のための抗ムスカリン性受容体療法の使用を支持する証拠がたくさんあるにもかかわらず、臨床において使用されている抗ムスカリン性化合物は比較的少数である。したがって、Ｍ3 ｍＡＣｈＲでの遮断を引き起こすことができる新規化合物が依然として必要とされている。喘息、ＣＯＰＤ、ＩＢＤおよび尿失禁のようなＭ3 ｍＡＣｈＲの刺激の増加に付随する状態は、ｍＡＣｈＲ結合の阻害剤である化合物によって利益を得るであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の説明）
本発明は、アセチルコリンがＭ3ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）と結合するｍＡＣｈＲ媒介疾患の治療方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０００６】
本発明はまた、アセチルコリンのその受容体への結合の阻害を必要とする哺乳動物におけるアセチルコリンのその受容体への結合の阻害方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される新規化合物、ならびに式（Ｉ）で示される化合物および医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明において有用な式（Ｉ）で示される化合物は、構造：
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、以下の基：
【化２】
または３−チエニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジル、チアゾリル、イソチアゾリルもしくはＣ3-7シクロアルキルから選択され（これらは全て置換されていてもよい）；
Ｒ３は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素および置換されていてもよいＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジハロメチル、トリハロメチルおよびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒｃは、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジハロメチル、トリハロメチルおよびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｘ-は、クロリド、ブロミド、ヨージド、ヒドロキシド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、シトレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートのような生理学的に許容される陰イオンであり；
Ｙ１は、ＯまたはＮＲ４であり；
Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＮおよびＣＨからなる群から選択され；
ｓは、１〜３のうちの一の値を有する整数である］
によって表される。
【０００９】
例示的な式（Ｉ）で示される化合物としては、
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(５−クロロ−２−チエニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
【００１０】
(３−エンド)−３−[２−(３−クロロ−フェニル)−２−フェニル−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−３−(２,２−ビス−(３−チエニル)エチル)−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(３−メチル−２−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(４−メチル−３−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(５−メチル−２−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−３−｛２,２−ビス−[５−(１,１−ジフルオロ−メチル)−２−チエニル]−２−ヒドロキシ−エチル｝−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−チエニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス[５−フルオロ−２−(メチルオキシ)フェニル]−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス(３−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
【００１１】
(３−エンド)−１,１−ジシクロヘキシル−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−１,１−ジシクロペンチル−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−１,３−ビス(２−フルオロフェニル)−２−[(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)メチル]−２−プロパノールブロミド；
２−[(３−エンド)−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−１,１−ジ−２−ピリジニルエタノールヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド；
(３−エンド)−１−(２,３−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノールヨージド；
および
(３−エンド)−１−(２,３−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノールヨージド
が挙げられる。
【００１２】
製造方法
式（Ｉ）で示される化合物は、いくつかを下記スキームにて例示している合成手順を利用して得ることができる。これらのスキームで示した合成法は、様々な異なるＲ１、Ｒ２およびＲ３を有する式（Ｉ）で示される化合物を製造するために適用することができる。
【００１３】
【化３】
【００１４】
１のようなアザビシクロケトンは、適当な出発物質を使用して、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ−Ｓｃｈｏｐｆ縮合（一般的な方法について、Org. Syn. 816 (1958)を参照）として当業者に知られている反応によって製造することができる。さらにまた、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応（ＲおよびＲ'＝アルキル）として当業者に知られている変換を使用し、次いで、メタノールのような溶媒中にてパラジウム、白金またはロジウムのような遷移金属触媒を使用して水素添加して、２のようなエステルを得ることができる。別法として、１から２への変換は、米国特許第２,８００,４８２号の記載に従って行うことができる。化合物３は、１）テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒中で過剰の適当な有機金属試薬Ｒ１Ｍ（Ｍ＝ＬｉまたはＭｇ）を添加して、Ｒ１＝Ｒ２である化合物３を得ることによって製造することができるか、または２）反応条件を適当に制御することによって（またはエステル２をいわゆるＷｅｉｎｒｅｂアミド９へ変換することによって（スキーム２を参照））、ケトン中間体１０を単離し、次いで、Ｒ２Ｍ（＝ＬｉまたはＭｇ）で処理してＲ１≠Ｒ２である化合物３を形成することができる。
【００１５】
【化４】
【００１６】
次いで、アルコール３を試薬ＭｅＸ（Ｘ＝ハライドまたはスルホネート）で処理して、第４アンモニウム塩６を形成することができる。別法として、３を、脱水として当業者に知られている方法で処理してアルケン４を得ることができ、次いで、上記のように対応する第４アンモニウム塩７に変換することができる。アルケン４はまた、上記したように水素添加して、アルカン５を形成することができ、同様に、ＭｅＸと反応させて、第４アンモニウム塩８を得ることができる。別法として、脱水および水素添加工程を、それぞれ、第４アンモニウム塩６および７に対しても行うことができる。
【００１７】
合成例
ここで、単に例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない以下の実施例を参照して本発明を説明する。全ての温度は℃で示される。薄層クロマトグラフィー（ｔ.ｌ.ｃ.）はシリカを用いて行い、カラムクロマトグラフィーはシリカを用いて行った（フラッシュカラムクロマトグラフィーは、特に明記しない限り、Ｍｅｒｃｋ ９３８５を使用した）。ＬＣ／ＭＳは、以下の条件下にて行った：
【００１８】
カラム：３.３ｃｍ×４.６ｍｍ ＩＤ、３ｕｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流速：３ｍｌ／分
注入容量：５μｌ
温度：室温
溶媒：Ａ：０.１％ギ酸水溶液＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％アセトニトリル＋０.０５％ギ酸
【００１９】
【表１】
【００２０】
一般的な方法：
Ａ．グリニャール反応
標準的な方法に従って製造されたものまたは商業上入手可能なものであるグリニャール試薬（８当量）を氷浴にて０℃に冷却した。無水テトラヘドロンフラン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のトロパンエステル（１当量）を滴下した。室温に加温し、室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。
【００２１】
Ｂ．脱水
以下の方法のうちの１つによってアルコール化合物をアルケン化合物に変換した。
【００２２】
１．アルコール１ｇ、シュウ酸２ｇ、および水３ｍｌの混合物を還流温度で２時間加熱した。冷却した混合物を１０％ＮａＯＨでアルカリ性にし、生成物をエーテルで３回抽出して取り出した。エーテルを蒸発させて、所望のアルケン生成物を得た。
【００２３】
２．アルコール１ｇおよび６Ｎ ＨＣｌ水溶液５ｍｌの混合物を還流温度で１時間加熱した。冷却した混合物を１０％ＮａＯＨでアルカリ性にし、生成物をエーテルで３回抽出して取り出した。エーテルを蒸発させて、所望のアルケン生成物を得た。
【００２４】
３．アルコールおよびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５（湿）樹脂（０.５当量（重量による））の混合物をアセトニトリル：水（５：１）中にて撹拌し、４０℃まで１８時間加熱した。反応物を冷却し、濾過した。蒸発により、所望のアルケン生成物を得た。
【００２５】
Ｃ．水素添加
アルケンを１０％パラジウム−炭（０.５％ｍｍｏｌ）と一緒にメタノールに溶解した。反応混合物を水素バルーンと一緒に室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残っていないことを示した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮してアルカン生成物を得た。この工程は精製を必要としなかった。
【００２６】
Ｄ．４級化
以下の方法のうちの１つを使用して、第３アミン中間体を第４アンモニウム塩に変換することができる：
【００２７】
１．室温で第３アミン（１当量）およびアルキル／アリールハライド（２０当量）をジクロロメタン／アセトニトリル（２：１）に溶解した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、生成物を得た。場合によっては、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡを用いない）により精製した。
【００２８】
２．室温で第３アミン（１当量）をブロモメタン（２０当量）と一緒にアセトンに溶解した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、冷エーテルで洗浄して、第４級塩を白色固体として得た。
【００２９】
３．第３アミン（１当量）およびアリールブロミド（１当量）をクロロホルム／アセトニトリル（３：２）に溶解した。得られた溶液を１２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して生成物を得た。
【００３０】
中間体１
(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル：
約−４５℃で、ニートなトリメチルホスホンアセテート（１９.６ｍｌ、０.１２１ｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９５％、３.１５ｇ、０.１２５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中スラリーに添加した。得られた混合物を−４５℃〜−３５℃で１時間撹拌した。トロピノン（１５ｇ、０.１０８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を添加し、得られた混合物を−３０℃〜室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を還流させながら２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、次いで、真空濃縮して、残留物を得、２Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）とエーテル（４００ｍｌ）との間で分配させた。水性相を分取し、エーテル（２×２００ｍｌ）で洗浄し、次いで、２.５Ｍ ＮａＯＨ（約１５０ｍｌ）でｐＨ１２まで塩基性化した。次いで、水性残留物を酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物質をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、粗油状物（１６ｇ、７６％）を得た。
ＮＭＲは、所望の生成物および約５％のＳＭを示した。エンドアルケン２は全く検出されなかった。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｍ）に対応する１.０６分（１００％）：１９６。
【００３１】
ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）で希釈した上記粗油状物に１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。得られた反応混合物を４０〜５６ｐｓｉ下にて室温で水素添加した。約４３時間後、Ｈ2摂取は観察されなかった。触媒をＣｅｌｉｔｅで濾過した後、溶媒を真空下にて蒸発させて粗油状物を得、蒸留により精製して、無色の油状物１１.２ｇを得た（６９％）。沸点１２２〜１２５℃。ＮＭＲは所望の生成物だけを示した。１０％未満のエンド生成物が存在したかもしれない。
【００３２】
中間体２
(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸エチルエステル：
シアノ３−トロパン酢酸エチル
トロピノン（１３.９ｇ、０.１ｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１１.３ｇ、０.１ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１.６ｇ、０.０２１ｍｏｌ）、酢酸（７.３ｇ、０.１２ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.６ｇ）の無水エタノール（２０ｍｌ）中混合物を６０ｐ.ｓ.ｉ.にて５０℃で１８時間水素添加した。触媒を濾去した後、濾液を真空蒸発させた。琥珀色の油状残留物を希塩酸（１Ｎ、２００ｍｌ）に溶解し、該溶液をエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。酸性溶液をＫ2ＣＯ3で中和し飽和し、生成物をエーテル（６×２００ｍｌ）で抽出して取り出した。該エーテル溶液を蒸留して、所望のシアノ３−トロパン酢酸エチル８.０ｇ（３４％）を黄色油状物として得た。沸点１３９〜１４０℃（２ｍｍ）。
【００３３】
３−トロパン酢酸エチル
シアノ−３−トロパン酢酸エチル５.６ｇの３７％塩酸２５ｍｌ中溶液を還流させながら１３時間加熱した。該溶液を真空蒸発させ、残留物を連続添加により乾燥させ、無水エタノールの蒸留により取り出した。該粗物の塩化水素で飽和した無水エタノール４０ｍｌ中溶液を室温で一夜放置することによって、粗物をエステル化した。アルコールのほとんどを真空除去した。次いで、残留物に５Ｎ冷ＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ）を添加し、生成物をエーテル（６×５０ｍｌ）で抽出した。エーテルを除去して、所望の生成物を薄黄色油状物として得た。収量：５.０ｇ（１００％）。
【００３４】
中間体３
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−チエニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール：
３−ブロモチオフェン（１.９３ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）のエーテル(６ｍｌ）中溶液を−７０℃まで冷却し、Ａｒ下にて−７０℃で撹拌しながらｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２.５Ｍ、４.８ｍｌ）に添加した。反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌した（参考文献：J.C.S. Perkin Trans. I. 1984, 223）。カニューレを介してエーテル中の(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸エチルエステル（１.００ｇ、４.７４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−７０℃で１時間撹拌し続けた。水（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温まで加温した。次いで、反応混合物をエーテルで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。エーテル層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体約４６０ｍｇ（２９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３３４。
【００３５】
中間体４
(３−エンド)−３−(２,２−ビス−(３−チエニル)エテニル)−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、(３−エンド−１,１−ビス−(３−チエニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（４２０ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率８８％（４２０ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３１６。
【００３６】
中間体５
(３−エンド)−３−(２,２−ビス−(３−チエニル)エチル)−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｃに従って、(３−エンド)−３−(２,２−ビス−(３−チエニル)エテニル)−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン（３６０ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率６９％（２５０ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３１８。
【００３７】
中間体６
(３−エンド)−１,１−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（７４４ｍｇ、３.７８ｍｍｏｌ）および３,４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、４８ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率５４％（８０２ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９４。
【００３８】
中間体７
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)エテニル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（４３０ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率９２％（３７６ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００３９】
中間体８
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)エチル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｃに従って、(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)エテニル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン（８２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率９１％（７５ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７８。
【００４０】
中間体９
(３−エンド)−１,１−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（７５０ｍｇ、３.８１ｍｍｏｌ）および３,５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、５０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率１９％（２８４ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９４。
【００４１】
中間体１０
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(,５−ジフルオロフェニル)エテニル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（２７０ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率７４％（１８９ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：１.８７分、（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００４２】
中間体１１
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)エチル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｃに従って、(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)エテニル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン（５０ｍｇ、０.１３３ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率８０％（４０ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７８。
【００４３】
中間体１２
(３−エンド)−１,１−ビス[５−フルオロ−２−(メチルオキシ)フェニル]−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（７５０ｍｇ、３.８１ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、５０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率５３％（８４２ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４１８。
【００４４】
中間体１３
(３−エンド)−３−｛２,２−ビス[５−フルオロ−２−(メチルオキシ)フェニル]エテニル｝−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、(３−エンド)−１,１−ビス[５−フルオロ−２−(メチルオキシ)フェニル]−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（１９５ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率４６％（１２４ｍｇ）で製造した。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９９。
【００４５】
中間体１４
(３−エンド)−１,１−ビス(３−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（９８５ｍｇ、５.０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メチルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、６０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率１１％（２２９ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４１８。
【００４６】
中間体１７
(３−エンド)−１,１−ビス[５−フルオロ−２−メチルフェニル]−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（９８５ｍｇ、５.０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メチルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、６０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率１４％（２９２ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４１８。
【００４７】
中間体１８
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)エテニル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｂ２に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（１４０ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率９８％（１２９ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３６８。
【００４８】
中間体１９
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)エチル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｃに従って、(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３−フルオロ−２−メチルフェニル)エテニル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン（８０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率７８％（６３ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７０。
【００４９】
中間体２０
(３−エンド)−１,１−ジシクロヘキシル−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（４００ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルマグネシウムブロミド（エーテル中０.５Ｍ、３０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率１５％（１０１ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３３４。
【００５０】
中間体２１
(３−エンド)−１,１−ジシクロペンチル−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（１.０ｇ、５.０３ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルネマグネシウムブロミド（エーテル中２Ｍ、４０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率１０％（１５３ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３０６。
【００５１】
中間体２２
(３−エンド)−１,３−ビス(２−フルオロフェニル)−２−[(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)メチル]−２−プロパノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（１.０ｇ、５.０３ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、４０ｍｌ）から標記化合物を収率２５％（４８７ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３８６。
【００５２】
中間体２３
２−[(３−エンド)−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−１,１−ジ−２−ピリジニルエタノール：
２−ブロモピリジン（１.８６ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）のエーテル（６ｍｌ）中溶液を−２０℃まで冷却し、Ａｒ下にて−２０℃で撹拌しながらｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２.５Ｍ、４.８ｍｌ）に添加した。反応混合物を−２０℃で１５分間撹拌した（参考文献：JACS 1951, 1788）。カニューレを介してエーテル中の(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸エチルエステル（０.８０ｇ、３.７７ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を−２０℃で３０分間撹拌し続けた。水（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温まで加温した。次いで、反応混合物をエーテルで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。エーテル層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、逆相ＨＰＬＣにより精製して、油状の副生成物約２００ｍｇ（１０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３３４。
【００５３】
中間体２５
２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１,１−ビス−(３−メチル−２−チエニル)−エタノール：
米国特許第２,８００,４８２号に従って、(エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（０.５０ｇ、２.５４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−メチルチオフェン（１.０ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、２.８ｍｌ、５.６５ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成した。粗化合物を、１.８％ＮＨ4ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２.２％ＣＨ2Ｃｌ2を使用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、０.３２０ｇ（３４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６２。
【００５４】
実施例１
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(３−メチル−２−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ１に従って、２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１,１−ビス−(３−メチル−２−チエニル))−エタノール（０.３２０g、０.８８５ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ、２.２ｍｌ、４.４ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成して、０.２４８ｇ（６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００５５】
中間体２６
１,１−ビス−(３−メトキシ−フェニル)−２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル))−エタノール
一般的な方法Ａに従って、(エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（０.５０ｇ、２.５４ｍｍｏｌ）および３−メトキシマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１.０Ｍ、２２ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）から製造し、溶媒系として１.８％ＮＨ4ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２.２％ＣＨ2を使用してシリカにて精製して、０.６９ｇ（７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８２。
【００５６】
実施例２
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド：
一般的な方法Ｄ１に従って、１,１−ビス−(３−メトキシ−フェニル)−２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル))−エタノール（０.５４ｇ、１.４２ｍｍｏｌ）およびメチルヨージド（５３０μｌ、８.５ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成して、０.７２ｇ（９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９６。
【００５７】
中間体２７
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ビニル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージドを臭化水素の酢酸中３０％溶液６ｍｌに溶解した。７０℃まで９時間加熱し、次いで、室温で１２時間放置した。次いで、該溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、標記化合物０.９０ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５０。
【００５８】
実施例３
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ビニル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミドを１０％パラジウム−炭（触媒）と一緒にメタノール１５ｍｌに溶解し、ＰＡＲＲ水素化装置に５０ｐｓｉで２日間かけた後、濾過し、濃縮して、標記化合物０.０３０ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５２。
【００５９】
中間体２８
２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１,１−ビス−(４−メチル−３−チエニル)−エタノール：
米国特許第２,８００,４８２号に従って、((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（０.５０ｇ、２.５４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−メチルチオフェン（１.０ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、２.８ｍｌ、５.６５ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成した。粗化合物を、１.８％ＮＨ4ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２.２％ＣＨ2Ｃｌ2を使用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、０.２４２ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６２。
【００６０】
中間体２９
２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１,１−ビス−(５−メチル−２−チエニル))−エタノール：
米国特許第２,８００,４８２号に従って、((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（０.５０、２.５４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−メチルチオフェン（１.０ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、２.８ｍｌ、５.６５ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成した。粗化合物を、１.８％ＮＨ4ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２.２％ＣＨ2Ｃｌ2を使用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、０.４９４ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６２。
【００６１】
実施例４
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(４−メチル−３−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ１に従って、２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１,１−ビス−(４−メチル−３−チエニル))−エタノール（０.１２０g、０.３３ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ、０.８３ｍｌ、１.６５ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成して、０.０４８ｇ（３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００６２】
実施例５
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(５−メチル−２−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ１に従って、２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１,１−ビス−(５−メチル−２−チエニル))−エタノール（０.２４７ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ、１.７ｍｌ、３.４ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成して、０.１４３ｇ（４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【００６３】
中間体３３
１,１−ビス−(５−クロロ−２−チエニル)−２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール：
米国特許第２,８００,４８２号に従って、((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル))−酢酸メチルエステル（０.３３８ｇ、１.７２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−クロロチオフェン（３９５μｌ、３.６ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、１.８ｍｌ、３.６ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成して、０.４７０ｇを得た。さらなる精製は行わなかった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０２。
【００６４】
実施例６
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(５−クロロ−２−チエニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ３に従って、１,１−ビス−(５−クロロ−２−チエニル)−２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル))−エタノール（０.２２０ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ、１.３ｍｌ、２.７ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、０.１１g（４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１６。
【００６５】
中間体３５
１,１−ビス−[５−(１,１−ジフルオロ−メチル)−２−チエニル]−２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール：
米国特許第２,８００,４８２号に従って、((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（０.２４２ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−(１,１−ジフルオロ−メチル)−チオフェン（JOC 64, 7048, (1999)に従って製造した、０.５４４ｇ、２.５８ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、１.３ｍｌ、５.６５ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成した。粗化合物を、１.８％ＮＨ4ＯＨ：８％ＭｅＯＨ：９２.２％ＣＨ2Ｃｌ2を使用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、０.３８０ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３４。
【００６６】
実施例７
(３−エンド)−３−｛２,２−ビス−[５−(１,１−ジフルオロ−メチル)−２−チエニル]−２−ヒドロキシ−エチル｝−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ１に従って、１,１−ビス−[５−(１,１−ジフルオロ−メチル)−２−チエニル]−２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール（０.１５０ｇ、０.３４６ｍｍｏｌ）およびメチルブロミド（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ、０.８６ｍｌ、１.７３ｍｍｏｌ）から標記化合物を合成した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、０.１０７ｇ（６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４８。
【００６７】
実施例８
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−チエニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールヨージド
一般的な方法Ｄ１に従って、(３−エンド)−１,１−ビス−(３−チエニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（１００ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（８９０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率９１％（１１７ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３４８。
【００６８】
実施例９
(３−エンド)−３−(２,２−ビス−(３−チエニル)エチル)−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド：
一般的な方法Ｄ１に従って、(３−エンド)−３−(２,２−ビス−(３−チエニル)エチル)−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４６６ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率６０％（３４０ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３３２。
【００６９】
実施例１０
(３−エンド)−１,１−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（１００ｍｇ、０.２５４ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（tert−ブチルエーテル中２Ｍ、２.５ｍｌ、５.０ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率７１％（８８ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４０８。
【００７０】
実施例１１
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)エチル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン（４２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（１.１ｍｌ、tert−ブチルエーテル中２Ｍ、２.２ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率７６％（１３９ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９２。
【００７１】
実施例１２
(３−エンド)−１,１−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（３６ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（０.９ｍｌ、tert−ブチルエーテル中２Ｍ、１.８ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率７９％（３５ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４０８。
【００７２】
実施例１３
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)エチル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン（５０ｍｇ、０.１３３ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（１.３ｍｌ、tert−ブチルエーテル中２Ｍ、５２.６ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率３４％（２１ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９２。
【００７３】
実施例１４
(３−エンド)−１,１−ビス[５−フルオロ−２−(メチルオキシ)フェニル]−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−１,１−ビス[５−フルオロ−２−(メチルオキシ)フェニル]−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（１００ｍｇ、０.２４０ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（２.４ｍｌ、tert−ブチルエーテル中２Ｍ、４.８ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率８４％（１０３ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４３２。
【００７４】
実施例１５
(３−エンド)−１,１−ビス(３−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（１.３ｍｌ、tert−ブチルエーテル中２Ｍ、２.６ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率７２％（４５ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４００。
【００７５】
実施例１６
(３−エンド)−１,１−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（１.３ｍｌ、tert−ブチルエーテル中２Ｍ、２.６ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率８４％（５２ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４００。
【００７６】
実施例１７
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド：
一般的な方法Ｄ１に従って、(３−エンド)−３−[２,２−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)エチル]−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ（４０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３２３ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率２７％（１４ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３８４。
【００７７】
実施例１８
(３−エンド)−１,１−ジシクロヘキシル−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−１,１−ジ−ジシクロヘキシル−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（６５ｍｇ、０.１９５ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（４１４ｍｇ、３.８ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率５５％（６６ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３４８。
【００７８】
実施例１９
(３−エンド)−１,１−ジシクロペンチル−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−１,１−ジ−ジシクロペンチル−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（１２０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）およびブロモメタン(８５０ｍｇ、７.８ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率７８％（１００ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３２０。
【００７９】
実施例２０
(３−エンド)−１,３−ビス(２−フルオロフェニル)−２−[(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)メチル]−２−プロパノールブロミド：
一般的な方法Ｄ２に従って、(３−エンド)−１,３−ビス(２−フルオロフェニル)−２−[(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)メチル]−２−プロパノール（５５ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）およびブロモメタン(３１２ｍｇ、２.８６ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率７３％（５０ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４００。
【００８０】
実施例２１
２−[(３−(３−エンド))−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−１,１−ジ−２−ピリジニルエタノールヨージド：
一般的な方法Ｄ１に従って、２−[((３−エンド))−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−１,１−ジ−２−ピリジニルエタノール（５０ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２８ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率６０％（６０ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３３８。
【００８１】
中間体３８
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−クロロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸エチルエステル（６００ｍｇ、２.８５ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率５０％（５５４ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９０。
【００８２】
中間体３９
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−クロロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸エチルエステル（８００ｍｇ、４.０６ｍｍｏｌ）、マグネシウム（１.１８ｇ、４８.７ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルブロミド（７.７７ｇ、４０.６ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率６３.３％（１.００ｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９０。
【００８３】
中間体４０
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸エチルエステル（８００ｍｇ、３.７９ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率８２％（１.１０ｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３５８
【００８４】
中間体４１
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール：
一般的な方法Ａに従って、(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル（６００ｍｇ、３.０５ｍｍｏｌ）、マグネシウム（８８８ｍｇ、３６.５ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェニルブロミド（５.３４ｇ、３０.５ｍｍｏｌ）から標記化合物を収率６４％（７００ｍｇ）で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３５８
【００８５】
中間体４３
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−クロロ−フェニル)−ビニル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(３−クロロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（５００ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）から標記化合物（４００ｍｇ）を収率８４％で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７２
【００８６】
中間体４４
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(４−フルオロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（１０００ｍｇ、２.８０ｍｍｏｌ）から標記化合物（７００ｍｇ）を収率７４％で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３４０
【００８７】
中間体４５
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−ビニル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン：
一般的な方法Ｂ１に従って、(３−エンド)−１,１−ビス(３−フルオロフェニル)−２−(８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノール（４６０ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）から標記化合物（４００ｍｇ）を収率９２％で製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３４０
【００８８】
実施例２２
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド：
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール（１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド２.０ｍｌ（３２.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬ中にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（１０３ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７２。
【００８９】
中間体４７
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン：
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン（４００ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム−炭（５０ｍｇ、０.５％ｍｍｏｌ）と一緒にメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を水素バルーンと一緒に室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物（２７０ｍｇ、６７％）を得た。この工程は精製を必要としなかった。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３４２。
【００９０】
実施例２３
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド：
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−クロロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール（１００ｍｇ、０.２５６ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド２.０ｍｌ（３２.１ｍｍｏｌ）を塩化メチレンおよびアセチルニトリルの混合物（１０ｍｌ、２：１）中にて室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物を１２時間撹拌した後に出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（７４ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：１.９６分、（Ｍ＋Ｈ）：４０６。
【００９１】
実施例２４
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド：
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン（２００ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド２.０ｍＬ（３２.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬ中にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（２００ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３５６。
【００９２】
実施例２５
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド：
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール（１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド０.５ｍＬ（８.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌ中にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（９０ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７２
【００９３】
中間体４８
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン：
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−ビニル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン（２００ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム−炭（５０ｍｇ、０.５％ｍｍｏｌ）と一緒にメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を水素バルーンと一緒に室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残っていないことを示した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して標記化合物（２００ｍｇ、９９％）を得た。この工程は精製を必要としなかった。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３４２。
【００９４】
実施例２６
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド：
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−クロロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノール（２００ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド１ｍｌ（１６.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌ中にて室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物を１２時間撹拌した後に出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（１６０ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４０４。
【００９５】
中間体４９
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンおよび(３−エンド)−３−[２−(３−クロロ−フェニル)−２−フェニル−エチル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン：
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−クロロ−フェニル)−ビニル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン（２３０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム−炭（５０ｍｇ、０.５％ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素バルーンと一緒に室温で２時間撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（９７ｍｇ、４２％および１２０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７４。
【００９６】
実施例２７
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド：
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン（９７ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド０.５ｍＬ（８.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬ中にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（５０ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３８８。
【００９７】
実施例２８
(３−エンド)−３−[２−(３−クロロ−フェニル)−２−フェニル−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド：
(３−エンド)−３−[２−(３−クロロ−フェニル)−２−フェニル−エチル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン（１２０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド０.５ｍＬ（８.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬ中にて室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物を１２時間撹拌した後に出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（９０ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３５４。
【００９８】
実施例２９
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド：
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン（２００ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド０.５ｍＬ（８.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬ中にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（１６０ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３５６
【００９９】
中間体５０
(３−エンド)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノン：
−５℃での(３−エンド)−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−酢酸メチルエステル(１.９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１.２２ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中スラリー溶液に１Ｍフェニルマグネシウムブロミド（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。該溶液を−５℃で２０分間撹拌した後、室温に一夜加温した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１.９ｇ、７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：２４４。
【０１００】
中間体５１
(３−エンド)−１−(２,３−ジクロロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノール：
ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ、２.５ｍＬ）を−７８℃でテトラヒドロフラン５０ｍＬ中の１,２−ジクロロベンゼン（０.７０ｍＬ、６.２２４ｍｍｏｌ）に１０分間にわたって滴下した。反応混合物を−７８℃で２.５時間撹拌した後、２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル))−１−フェニル−エタノン（５００ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温まで加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水性相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、生成物（４８０ｍｇ、５９.７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３９０。
【０１０１】
中間体５３
(３−エンド)−１−(２,３−フルオロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノール：
ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ、５.０ｍＬ）を−７８℃でテトラヒドロフラン２０ｍＬ中の１,２−ジクロロベンゼン（１.２ｍｌ、１２.３６ｍｍｏｌ）に１０分間にわたって滴下した。反応混合物を−７８℃で２.０時間撹拌した後、２−((３−エンド)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル))−１−フェニル−エタノン（５００ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温まで加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１５０ｍｇ、２０.４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３５８。
【０１０２】
実施例３０
(３−エンド)−１−(２,３−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノールヨージド：
(３−エンド)−１−(２,３−フルオロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノール（２０ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド１ｍＬ（１６.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬ中にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（２３ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：３７２。
【０１０３】
実施例３１
(３−エンド)−１−(２,３−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノールヨージド：
(３−エンド)−１−(２,３−クロロ−フェニル)−２−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノール（５０ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）、およびメチルヨージド１ｍＬ（１６.１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌ中にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（４０ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：４０４。
【０１０４】
生物学的実施例
以下のインビトロおよびインビボ機能アッセイにより本発明の化合物のＭ3 ｍＡＣｈＲでの阻害効果を測定した：
【０１０５】
カルシウム動員による受容体活性化の阻害の分析
ＣＨＯ細胞で発現されるｍＡＣｈＲの刺激を、以前に記載されているように（４）、受容体活性化カルシウム動員をモニターすることにより分析した。Ｍ３ ｍＡＣｈＲを安定的に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェル黒壁／透明底プレート中で平板培養した。１８〜２４時間後、培地を吸引し、ロード培地（アール塩、０.１％ＲＩＡグレードＢＳＡ（Sigma、ミズーリ州セントルイス）および４μＭ Ｆｌｕｏ−３−アセトキシメチルエステル蛍光指示染料（Ｆｌｕｏ−３ＡＭ、Molecular Probes、オレゴン州ユージーン）を有するＥＭＥＭ）１００μｌで置き換え、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、染料含有培地を吸引し、新鮮な培地（Ｆｌｕｏ−３ＡＭ不含）で置き換え、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、細胞を３回洗浄し、アッセイ緩衝液（０.１％ゼラチン（Sigma）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、４.６ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、１.０ｍＭ ＣａＣｌ2、１.１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１１ｍＭグルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４））１００μｌ中にて３７℃で１０分間インキュベートした。化合物（アッセイで１×１０-11〜１×１０-5Ｍ最終）５０μｌを加え、プレートを３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、プレートを蛍光光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Probes）中に置き、そこで、染料負荷した細胞を６ワットのアルゴンレーザーによる励起光（４８８ｎｍ）に曝露した。０.１％ＢＳＡを含む緩衝液中で調製したアセチルコリン（０.１〜１０ｎＭ最終）５０μｌを５０μｌ／秒の速度で加えて細胞を活性化させた。細胞質カルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員を５６６ｎｍでの発光強度の変化として測定した。発光強度の変化は細胞質カルシウム濃度に直接関係する（５）。９６ウェルすべてから発光された蛍光を、冷却したＣＣＤカメラを使用して同時に測定する。データポイントを１秒毎に採取する。次いで、このデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いてプロットし解析した。
【０１０６】
メタコリン誘発性気管支収縮
メタコリンに対する気道反応性を、覚醒している無拘束Ｂａｌｂ Ｃマウス（各グループｎ＝６）で測定した。気圧プレチスモグラフィーを用いて、メタコリンを用いた気管支攻撃の間に起こる気道抵抗の変化と相関することが分かっている無単位の測定値である強い休止（enhanced pause）（Ｐｅｎｈ）を測定した（２）。マウスをビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）５０μｌ中の化合物５０μｌ（０.００３〜１０μｇ／マウス）で鼻腔内、ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．で前処理し、次いで、プレチスモグラフィーチャンバー中に置いた。一旦チャンバーに入れたら、マウスを１０分間平衡化させた後、５分間ベースラインＰｅｎｈ測定を行った。次いで、マウスをメタコリン（１０ｍｇ／ｍｌ）のエアゾールで２分間攻撃した。メタコリンエアゾールの開始時から始めて７分間連続的にＰｅｎｈを記録し、その後５分間続行した。各マウスについてのデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて解析しプロットした。
【０１０７】
本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸器閉塞症、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎のような呼吸器障害；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、胃十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または運動機能亢進、憩室炎、胃腸平滑筋系の痛みを伴う攣縮のような胃腸管障害；神経原性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、心因性膀胱、膀胱攣縮もしくは慢性膀胱炎に付随する失禁、尿意逼迫または頻尿を含む尿路障害を伴う排尿障害、および乗り物酔いを包含するがこれらに限定されるものではない様々な適応症の処置に有用である。
【０１０８】
本発明の化合物の投与方法は、当業者に容易に明らかであろう。
【０１０９】
吸入による肺への局所送達用の乾燥散剤組成物は、例えば、吸入器またはインサフレーターでの使用のために、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えば積層アルミ箔のブリスターにて提供され得る。処方物は一般に、本発明の化合物、およびラクトースまたはデンプンのような好適な散剤基剤（担体物質）の吸入用散剤混合物を含む。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは一般に、所望により別の治療上有効な成分と組み合わせて、式（Ｉ）で示される化合物２０μｇ〜１０ｍｇを含み得る。別法として、本発明の化合物は賦形剤を含まずに提供され得る。
【０１１０】
好適には、薬物ディスペンサーは、リザーバー乾燥散剤吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用乾燥散剤吸入器（ＭＤＰＩ）および定量型吸入器（ＭＤＩ）からなる群から選択されるタイプのものである。
【０１１１】
リザーバー乾燥散剤吸入器（ＲＤＰＩ）とは、乾燥散剤形態の複数の（非定量の）薬物を含むのに適したリザーバー型パックを有しており、リザーバーから送達位置への薬物用量を計量する手段を含む吸入器を意味する。計量手段は、例えば、リザーバーからの薬物をカップに充填できる第１の位置から、患者が計量した薬物用量を吸入できるようにする第２の位置へと移動可能な計量カップを含み得る。
【０１１２】
複数回投与用乾燥散剤吸入器（ＭＤＰＩ）とは、乾燥散剤形態の薬物を分注するのに適した吸入器を意味しており、そこでは、薬物は、複数の規定（define）用量（またはその一部）の薬物を含む（あるいは担持する）複数回投与用パック内に含まれる。好ましい態様では、その担体はブリスターパック形態を有するが、例えば、カプセルをベースとしたパック形態、または印刷、塗装および真空吸蔵を含むいずれもの適当な方法で薬物を塗布した担体を含むこともできる。
【０１１３】
製剤は、事前に計量され得るか（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（GB2242134を参照のこと）またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ（GB2178965、2129691および2169265を参照のこと）におけるようにして）、または、使用の際に計量され得る（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（EP69715を参照のこと）におけるようにして）。１回投与用デバイスの例はＲｏｔａｈａｌｅｒ（GB2064336を参照のこと）である。Ｄｉｓｋｕｓ吸入デバイスは、その長さに沿って間隔をおいた複数の凹部を有するベースシート、および複数の容器を画定するように該凹部を気密的であるが剥離可能にシールする蓋シートにより成形される細長いストリップを含んでおり、各容器は式（Ｉ）の化合物を好ましくはラクトースと一緒に含む吸入可能な製剤をその中に有している。好ましくは、ストリップは、円筒状に巻くのに十分に可撓性である。蓋シートおよびベースシートは、好ましくは、互いにシールし合わない先端部を有しており、該先端部の少なくとも１つは、巻き取り手段に取り付けられるように構成されている。また、このましくは、ベースシートと蓋シートとの間の気密シールはその幅全体に及ぶ。蓋シートは、好ましくは、ベースシートの第１の端部から長手方向にベースシートから剥がすことができる。
【０１１４】
一の態様では、複数回投与用パックは、乾燥散剤形態の薬物を格納するための複数のブリスターを含むブリスターパックである。該ブリスターは、典型的には、そこからの薬物の取り出しを容易にするための通常の方式で配置される。
【０１１５】
一の態様では、複数回投与用ブリスターパックは、ディスク型ブリスターパック上に概略円形状に配置された複数のブリスターを含む。他の態様では、複数回投与用ブリスターパックは、例えばストリップまたはテープを含む、細長い形である。
【０１１６】
好ましくは、複数回投与用ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定し合った２つの部材間で画定される。米国特許第5,860,419号、同第5,873,360号および同第5,590,645号には、この一般的なタイプの薬物パックが記載されている。この態様では、デバイスは通常、各薬物用量にアクセスするために離れている部材を剥がすための剥離手段を含む開放ステーションを備えている。適当には、剥離可能な部材がその長さに沿って間隔をおいた複数の薬物容器を画定する細長いシートであるデバイスであって、各容器を順に指標付けするための指標手段を備えているデバイスが使用に適している。より好ましくは、シートの一方が複数のポケットを有するベースシートであり、シートの他方が蓋シートであり、各ポケットと蓋シートの隣接部分とが容器のそれぞれの１つを画定しているデバイスであって、開放ステーションで離れている蓋シートとベースシートとを引くための駆動手段を含むデバイスが使用に適している。
【０１１７】
定量型吸入器（ＭＤＩ）とは、エアゾールの形態の薬物を分注するのに適した薬物ディスペンサーを意味し、そこでは、薬物は、噴射剤をベースとしたエアゾール薬物製剤を含むのに適したエアゾール容器内に含まれる。エアゾール容器は、典型的には、エアゾール状の薬物製剤を患者に放出するための計量バルブ、例えばスライドバルブを備えている。エアゾール容器は一般に、バルブにより作動毎に所定用量の薬物を送達するように設計されており、そのバルブは、容器を固定したままバルブを押すか、またはバルブを固定したまま容器を押すことによって開けることができる。
【０１１８】
薬物容器がエアゾール容器である場合、バルブは、典型的に、薬物エアゾール処方物がバルブ本体に入ることができる流入口、エアゾールがバルブ本体を出ることができる流出口、および該流出口を通る流れを制御可能にする開／閉機構を有するバルブ本体を含む。
【０１１９】
バルブは、開／閉機構がシールリングを含んでいて該シールリングによって分注通路を有するバルブ軸を受けることができるスライドバルブでもよく、該バルブ軸は、バルブ閉鎖位置から、分注通路を介してバルブ本体の内部がバルブ本体の外側と連絡しているバルブ開放位置までリング内を摺動自在に動くことができる。
【０１２０】
典型的には、バルブは計量バルブである。計量容量は、典型的に、１０〜１００μｌ、例えば２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。好適には、バルブ本体は、薬物処方物の量を計量するための計量チャンバー、および計量チャンバーへの流入口を通る流れを制御可能にする開／閉機構を画定する。好ましくは、バルブ本体は、薬物処方物の計量チャンバーへの流れを調節する開／閉機構によって制御可能な第２の流入口を介して計量チャンバーと連絡しているサンプリングチャンバーを有する。
【０１２１】
バルブはまた、チャンバー、および該チャンバー中に伸長していて分注位置と非分注位置との間でチャンバーに対して動くことができるバルブ軸を有する「フリーフローエアゾールバルブ」を含むこともできる。バルブ軸やチャンバーは、計量容量がそれらの間で画定されるような、かつ、非分注位置と分注位置との間を動く間にバルブ軸が連続して（ｉ）エアゾール処方物のチャンバーへのフリーフローを可能にし、（ｉｉ）バルブ軸の外部表面とチャンバーの内部表面との間で、加圧エアゾール処方物の密閉した計量容量を画定し、そして（ｉｉｉ）計量容量が流出通路と連絡するまで密閉した計量容量の容量を減少させることなくチャンバー内を密閉した計量容量とともに移動して加圧エアゾール処方物の計量容量の分注を可能にするような、立体配置（バルブ軸について）および内部立体配置（チャンバーについて）を有する。この種のバルブは、米国特許第５,７７２,０８５号に記載されている。さらに、本発明の化合物の鼻腔内送達が有効である。
【０１２２】
有効な鼻腔投与用医薬組成物を処方するために、薬物は、それがその薬理学的機能を果たす鼻腔（標的組織）のあらゆる部分に容易に送達されなければならない。さらに、薬物は、比較的長時間標的組織と接触したままであるべきである。薬物が標的組織と接触したままである時間が長い程、薬物は、鼻から粒子を除去するように機能する鼻道におけるそれらの力に抵抗できなければならない。「粘液線毛クリアランス」といわれるそのような力は、迅速に、例えば粒子が鼻に入ってから１０〜３０分以内に、該粒子を鼻から除去するのに極めて有効であると認識される。
【０１２３】
鼻腔投与用組成物の他の所望される特徴は、使用者の不快を引き起こす成分を含んではならないこと、十分な安定性および有効期間特性を有すること、および環境に有害であると考えられる成分（例えば、オゾン破壊物質）を含まないことである。
【０１２４】
鼻に投与する場合の本発明の処方物に好適な投与用法は、患者が鼻腔をきれいにした後に深く吸入することであろう。吸入の間、片方の鼻孔を手で圧迫すると同時にもう片方に処方物を適用する。次いで、反対側の鼻孔のためにこの手順を繰り返す。
【０１２５】
本発明の処方物を鼻道に適用するための好ましい手段は、予圧ポンプの使用によるものである。最も好ましくは、予圧ポンプは、Valois SA製のＶＰ７モデルであろう。かかるポンプは、十分な力が負荷されるまでは処方物が放出されないことが確実であり、また、より少量を適用することができるので、有益である。予圧ポンプの別の利点は、スプレーを有効に微粒化するための限界圧力に達するまで処方物を放出しないのでスプレーの微粒化が確保されることである。典型的には、ＶＰ７モデルは、処方物１０〜５０ｍｌを保持できるボトルを用いて使用され得る。各スプレーは典型的に、そのような処方物５０〜１００μｌを送達し、したがって、ＶＰ７モデルは少なくとも１００回の計量用量を提供できる。
【０１２６】
鼻腔投与用処方物の実施例
実施例１：有効成分を含む鼻腔投与用処方物
１２０回の作動に適した全量において、以下の成分を用いて鼻腔内送達用の処方物を調製し、該処方物を作動１回につき５０または１００μｌを分注するようにした計量バルブを装着したボトルに充填した：
【表２】
デバイスを鼻腔用アクチュエータ（Ｖａｌｏｉｓ）に装着した。
【０１２７】
実施例２：有効成分を含む鼻腔投与用処方物
１２０回の作動に適した全量において、以下の成分を用いて鼻腔内送達用の処方物を調製し、処方物を作動１回につき５０または１００μｌを分注するようにした計量バルブを装着したボトル（プラスチックまたはガラス）に充填した：
【表３】
デバイスを鼻腔用アクチュエータ（Ｖａｌｏｉｓ、例えば、ＶＰ３、ＶＰ７またはＶＰ７Ｄ）に装着した。
【０１２８】
実施例３：有効成分を含む鼻腔投与用処方物
１２０回の作動に適した全量において、以下の成分を用いて鼻腔内送達用の処方物を調製し、処方物を作動１回につき５０または１００μｌを分注するようにした計量バルブを装着したボトルに充填した：
【表４】
【０１２９】
実施例４：有効成分を含む鼻腔投与用処方物
１２０回の作動に適した全量において、以下の成分を用いて鼻腔内送達用の処方物を調製し、処方物を作動１回につき５０または１００μｌを分注するようにした計量バルブを装着したボトルに充填した：
【表５】
デバイスを経鼻アクチュエータ（Ｖａｌｏｉｓ）に装着した。
【０１３０】
明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、文脈がほかに必要としない限り、「含む」なる用語および「含むこと」のようなバリエーションは、記載された整数もしくは工程または整数の群の含有を意味し、いずれもの他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の除外を意味しないことが理解されよう。
【０１３１】
本明細書に記載の特許および特許出願を、出典明示により本明細書の一部とする。
【０１３２】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１３３】
上記記載事項は好ましい実施態様を包含する本発明を十分に開示する。本明細書に具体的に開示した実施態様の変更および改良は特許請求の範囲の範囲内に含まれる。さらに詳述せずとも、当業者であれば上記記載事項を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書における実施例は単に例示的なものであって、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではないと解釈すべきである。独占的な所有権および特権が主張される本発明の実施態様は特許請求の範囲に定義するとおりである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
【化２】
３−チエニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびＣ3-7シクロアルキルからなる群から選択され（これらは全て置換されていてもよい）；
Ｒ３は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素および置換されていてもよいＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジハロメチル、トリハロメチルおよびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒｃは、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジハロメチル、トリハロメチルおよびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｘ-は、生理学的に許容される陰イオンであり、
Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＮおよびＣＨからなる群から選択され、
ｓは、１〜３のうちの一の値を有する整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
陰イオンがクロリド、ブロミド、ヨージド、ヒドロキシド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、シトレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
以下の化合物からなる群から選択される請求項１記載の化合物：
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(５−クロロ−２−チエニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−３−[２−(３−クロロ−フェニル)−２−フェニル−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−３−(２,２−ビス−(３−チエニル)エチル)−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(３−メチル−２−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(４−メチル−３−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(５−メチル−２−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−３−｛２,２−ビス−[５−(１,１−ジフルオロ−メチル)−２−チエニル]−２−ヒドロキシ−エチル｝−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−チエニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス[５−フルオロ−２−(メチルオキシ)フェニル]−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス(３−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−１,１−ジシクロヘキシル−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−１,１−ジシクロペンチル−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−１,３−ビス(２−フルオロフェニル)−２−[(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)メチル]−２−プロパノールブロミド；
２−[(３−(３−エンド))−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−１,１−ジ−２−ピリジニルエタノールヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド；
(３−エンド)−１−(２,３−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノールヨージド；および
(３−エンド)−１−(２,３−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノールヨージド。
【請求項４】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物の安全かつ有効な量を投与することを含む、アセチルコリンのその受容体への結合の阻害を必要とする哺乳動物におけるアセチルコリンのその受容体への結合の阻害方法。
【請求項６】
請求項１記載の化合物の安全かつ有効な量を投与することを含む、アセチルコリンがムスカリン性アセチルコリン受容体に結合するムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の治療方法。
【請求項７】
疾患が慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸器閉塞症、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
投与が口または鼻を経由する吸入によるものである、請求項７の方法。
【請求項９】
投与がリザーバー乾燥散剤吸入器、複数回投与用乾燥散剤吸入器または定量型吸入器から選択される薬物ディスペンサーによるものである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
化合物がヒトに投与され、１ｍｇの用量に対して１２時間またはそれ以上の作用時間を有する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物が２４時間またはそれ以上の作用時間を有する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物が３６時間またはそれ以上の作用時間を有する、請求項１１記載の方法。
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
【化２】
３−チエニル、ピリジル、ベンジル、ピリミジル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびＣ3-7シクロアルキルからなる群から選択され（これらは全て置換されていてもよい）；
Ｒ３は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素および置換されていてもよいＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジハロメチル、トリハロメチルおよびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒｃは、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ジハロメチル、トリハロメチルおよびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｘ-は、生理学的に許容される陰イオンであり、
Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＮおよびＣＨからなる群から選択され、
ｓは、１〜３のうちの一の値を有する整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
陰イオンがクロリド、ブロミド、ヨージド、ヒドロキシド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、シトレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
以下の化合物からなる群から選択される請求項１記載の化合物：
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(５−クロロ−２−チエニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−３−[２−(３−クロロ−フェニル)−２−フェニル−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−３−(２,２−ビス−(３−チエニル)エチル)−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(３−メチル−２−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(４−メチル−３−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス−(５−メチル−２−チエニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−３−｛２,２−ビス−[５−(１,１−ジフルオロ−メチル)−２−チエニル]−２−ヒドロキシ−エチル｝−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−チエニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(３,５−ジフルオロフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス[５−フルオロ−２−(メチルオキシ)フェニル]−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−１,１−ビス(３−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス(５−フルオロ−２−メチルフェニル)エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−１,１−ジシクロヘキシル−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−１,１−ジシクロペンチル−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)エタノールブロミド；
(３−エンド)−１,３−ビス(２−フルオロフェニル)−２−[(８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)メチル]−２−プロパノールブロミド；
２−[(３−(３−エンド))−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル]−１,１−ジ−２−ピリジニルエタノールヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(４−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド；
(３−エンド)−３−[２,２−ビス−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタンヨージド；
(３−エンド)−１,１−ビス−(３−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−エタノールヨージド；
(３−エンド)−１−(２,３−フルオロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノールヨージド；および
(３−エンド)−１−(２,３−クロロ−フェニル)−２−(８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル)−１−フェニル−エタノールヨージド。
【請求項４】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物の安全かつ有効な量を投与することを含む、アセチルコリンのその受容体への結合の阻害を必要とする哺乳動物におけるアセチルコリンのその受容体への結合の阻害方法。
【請求項６】
請求項１記載の化合物の安全かつ有効な量を投与することを含む、アセチルコリンがムスカリン性アセチルコリン受容体に結合するムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の治療方法。
【請求項７】
疾患が慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸器閉塞症、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
投与が口または鼻を経由する吸入によるものである、請求項７の方法。
【請求項９】
投与がリザーバー乾燥散剤吸入器、複数回投与用乾燥散剤吸入器または定量型吸入器から選択される薬物ディスペンサーによるものである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
化合物がヒトに投与され、１ｍｇの用量に対して１２時間またはそれ以上の作用時間を有する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物が２４時間またはそれ以上の作用時間を有する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物が３６時間またはそれ以上の作用時間を有する、請求項１１記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５０３０９９（Ｐ２００９−５０３０９９Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２５１６６（Ｐ２００８−５２５１６６）
【出願日】平成１８年８月２日（２００６．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３０１５３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１６６３９
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月２日（２００６．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３０１５３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１６６３９
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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