Ｎ−（２−（２−フタルイミドエトキシ）−アセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸（ＬＫ−４２３）を含む胃耐性の医薬品投薬形態物
本発明は、ヒトまたは動物の胃腸管の選択された領域への活性物質の制御された送達および／または標的化された送達を可能にする医薬品投薬形態物に関連する。本発明の医薬品投薬形態物は、好ましくは、活性物質Ｎ−（２−（２−フタルイミドエトキシ）−アセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸（これはＬＫ４２３と呼ばれる）を含む。本発明の医薬品投薬形態物を使用することによるヒトおよび／または動物の胃腸管の慢性的炎症性疾患の処置方法が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトまたは動物の胃腸管の選択された領域への活性物質の制御された送達および／または標的化された送達のために使用することができる医薬品投薬形態物に関連する。本発明の医薬品投薬形態物は主に、活性物質Ｎ−（２−（２−フタルイミドエトキシ）−アセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸（これはＬＫ４２３と呼ばれる）を参照することによって記載される。だが、本発明の医薬品投薬形態物は他の活性物質について適用することができる。
【０００２】
本発明のさらなる側面は、前記医薬品投薬形態物を得るための方法およびプロセス、ならびに、本発明の医薬品投薬形態物を使用することによるヒトおよび／または動物の慢性的炎症性疾患の処置方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
Ｎ−（２−（２−フタルイミドエトキシ）−アセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸（これはＬＫ４２３と呼ばれる）が欧州特許第４７７９１２号（米国特許第５，５１４，６５４号）に記載された。サイトカイン産生の調節、抗炎症性サイトカイン産生の阻害、およびサイトカイン産生の刺激（特に、ＩＬ−１０の刺激）に対するその作用が国際特許出願公開ＷＯ０１３５９８２に記載され、また、科学文献に記載されている（Ｏｃｈｉ Ｃ．ら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（１９９９）、４９（１）：７２から７９；Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ Ｍ．ら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（１９９９）、４９（２）：１８４から１９２）。様々な炎症性疾患の処置におけるＬＫ４２３の作用、特に、潰瘍性大腸炎および／またはクローン病を処置するための作用が国際特許出願公開ＷＯ０１３５９８２に記載された。活性物質ＬＫ４２３の経口投与および非経口投与のための医薬組成物を調製することができることが国際特許出願公開ＷＯ０１３５９８２では述べられた。しかしながら、ＬＫ４２３を含む医薬品投薬形態物の詳細な記載はこの特許またはこれらの科学文献のいずれにも提供されていない。
【０００４】
活性物質が放出される胃腸管の選択された領域（例えば、結腸）に活性物質を効果的に送達する医薬品投薬形態物の使用が、胃腸管の上部区域で容易に分解する活性物質（タンパク質およびペプチドの活性物質）による局所的疾患（すなわち、潰瘍性大腸炎およびクローン病）の処置については、また、胃腸管の上部区域で容易に分解する活性物質（タンパク質およびペプチドの活性物質）による全身的処置については、最も合理的である。胃腸管の遠位区域への到達はかなり複雑および困難であるので、活性物質をこのような区域に送達するための投薬形態物は複雑である。
【０００５】
結腸への到達が困難であるにもかかわらず、結腸特異的な薬物送達におけるいくつかの可能な方法が開発されている（Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ Ａ．、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｈｅｒ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ、１２（２＆３）（１９９５）、１０１から１４９）。Ｆｒｉｅｎｄ Ｄ．Ｒ．、Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ、７（１９９１）、１４９から１９９では、結腸標的化のための医薬品投薬形態物を設計する際の２つの目標が、
・胃および小腸を経由して結腸への変化していない活性物質の送達；
・満足できる予測性および再現性を伴う結腸における活性物質の特異的な放出
である。
【０００６】
これらの目標は、ヒトおよび動物の胃腸管の他の遠位部分への薬物の送達のために適用することができる。
【０００７】
胃腸管内への薬物の制御された送達および／または選択的な送達および／または標的化された送達のための種々の方法が、特許文献に、例えば、欧州特許第５２７９４２号（国際特許出願公開ＷＯ９１１６８８１、米国特許第５５２５６３４号および米国特許第５８６６６１号）；国際特許出願公開ＷＯ９２００７３２；欧州特許第３６６６２１（米国特許第５１７１５８０号および国際特許出願公開ＷＯ９００４３８６）；欧州特許第５５３３９２号；欧州特許第６３６３６６号（米国特許第５２８６４９３および米国特許第５５８０５７８）；欧州特許第４６３８７７号；欧州特許第４５３００１号；国際特許出願公開ＷＯ９１１６０４２；米国特許第５８４０３３２号；ドイツ国特許第１２１９０２６号；国際特許出願公開ＷＯ８３００４３５；欧州特許第４０５９０号；欧州特許第２２５１８９号；米国特許出願公開第２００２／００５１８１８号（米国特許出願公開第２００１／０００５７１６号、米国特許出願公開第２００１／００２４６６０号）；欧州特許第８１０８５７号（米国特許第６２２８３９６号；国際特許出願公開ＷＯ９５３５１００）および米国特許第５３５０７４１号に記載され、また、下記の科学文献に記載されている：Ｇｒｕｂｅｒ Ｐら、Ａｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ Ｒｅｖ（１９８７）、１：１から１８；Ｒａｏ ＳおよびＲｉｔｓｃｈｅｌ ＷＡ、Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉ、１９９５：５：１９から２９；Ｅｖａｎｓ ＤＦら、Ｇｕｔ（１９８８）、２９：１０３５から１０４１；Ｌｅｅ ＶＨＬら、Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｒｌｉｖｅｒｙ（Ｌｅｅ ＶＨＬ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）（１９９０）、７１２から７２０；Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ Ａ．、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｈｅｒ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ、１２（２＆３）、（１９９５）１０１から１４９；Ｗｉｌｄｉｎｇ ＩＲら、Ｐｈａｒｍａｃ Ｔｈｅｒ（１９９４）、６２：９７−１２４；Ｐｅｅｔｅｒｓ ＲおよびＫｉｎｇｅｔ Ｒ、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ（１９９３）、９４：１２５から１３４；Ｅｖａｎｓ ＤＦら、Ｇｕｔ（１９８８）、２９：１０３５から１０４１；Ａｓｈｆｏｒｄ Ｍら、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ（１９９３）、９１：２４１から２４５；Ａｓｈｆｏｒｄ Ｍら、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ（１９９３）、９５：１９３から１９９；Ｆｏｌｌｏｎｉｅｒ ＮおよびＤｏｅｌｋｅｒ Ｅ、Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉ（１９９２）、２：１４１から１５８；Ｈｗａｎｇ ＳＪら、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｈｅｒ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ（１９９８）、１５：２４３から２８４；Ｃｏｕｐｅ ＡＪら、Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ（１９９１）、８：３６０から３６４；Ｍｏｏｔｅｒ ｖａｎ ｄｅｎ ＧおよびＫｉｎｇｅｔ Ｒ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ（１９９５）、２：８１から９３；Ｗｉｌｄｉｎｇ ＩＲら、Ｐｈａｒｍａｃ Ｔｈｅｒ（１９９４）、６２：９７から１２４；Ｗｉｌｄｉｎｇ ＩＲら、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ（１９９４）、１１１：９９から１０２；Ｆｕｋｕｉ Ｅら、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ（２０００）、２０４：７から１５；Ｇａｚｚａｎｉｇａ Ａら、Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉ、５（１）（１９９５）、８３から８８；Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ Ｔ．ら、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ、１６８（１９９８）、３１から４０；Ｉｓｂｉｂａｓｈｉ Ｔ．ら、Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ、５７（１９９９）、４５から５３；Ｋｒａｅｌｉｎｇ Ｍ．Ｅ．Ｋ．およびＲｉｔｓｃｈｅｌ Ｗ．Ａ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｉｎｄ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１４（３）（１９９２）、１９９から２０９；Ａｓｈｆｏｒｄ Ｍ．ら、Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（１９９３）、２６：２１３から２２０；Ａｓｈｆｏｒｄ Ｍ．ら、Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（１９９４）、３０：２２５から２３２；Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ Ａら、Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ（１９９３）、１０：２５８から２６３；Ｓｒｉａｍｏｒｎｓａｋ，Ｐ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９８）、１６９：２１３から２２０；Ｓｒｉａｍｏｒｎｓａｋ，Ｐ．およびＮｕｎｔｈａｎｉｄ、Ｊ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９８）、１６０：２０７から２１２；Ｓｒｉａｍｏｒｎｓａｋ，Ｐ．、Ｐｕｔｔｉｐｉｐａｔｋｈａｃｈｏｒｎ，Ｓ．、Ｐｒａｋｏｎｇｐａｎ，Ｓ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９７）、１５６：１８９から１９４；Ｓｒｉａｍｏｒｎｓａｋ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（１９９７）、４７：２２１から２３２；Ｓｒｉａｍｏｒｎｓａｋ，Ｐ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９８）、１６９：２１３から２２０；Ｗａｋｅｒｌｙ，Ｚ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（１９９６）、１３：１２１０から１２１２；Ｍａｃｌｅｏｄ，Ｇ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（１９９９）、５８：３０３から３１０；Ｍａｃｌｅｏｄ，Ｇ．Ｓ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９９）、１８７：２５１から２５７；Ｍｕｎｊｅｒｉ，Ｏ．ら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（１９９７）、４６：２７３から２７８。
【０００８】
胃腸管の遠位部分（例えば、結腸）への送達に特異的な薬物送達システムを開発するために、ｐＨ値（ｐＨ制御されたシステムの開発をもたらす）、胃腸通過時間（時間制御されたシステムの開発をもたらす）、および、結腸において特異的に分解可能なポリマー（例えば、分解性多糖）のようなパラメーターは重要である。
【０００９】
胃腸管の選択された区域への活性物質の特異的な送達によって、罹患区域における高濃度の活性物質、およびより少ない副作用をもたらす低い全身的負荷量を達成することが可能である。活性物質の全身的送達との比較では、特異的な送達は、活性物質のより小さい分解、より大きな程度の吸収、より良好な吸収プロフィル、およびより少ない局所的副作用を可能にする。
【００１０】
炎症性腸疾患の処置の分野では、活性物質の疾患領域への制御され、標的化され、および効果的な投与および／または送達を可能にし、また、簡便であり、および適用のために医療従事者の助けを必要とせず、同時に、経済的で、効果的で、最小限の副作用により安全であり、およびヒトまたは動物にやさしい医薬品投薬形態物が絶えず求められている。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の目的は、ヒトおよび動物の胃腸管（好ましくは、胃腸管の選択された領域）への活性物質の制御された送達および／または標的化された送達のために使用することができる新規な医薬品投薬形態物である。本発明の医薬品投薬形態物は、胃腸管の選択された領域（特に、ヒトまたは動物の胃腸管の遠位部分）への所定濃度での活性物質の制御された放出を可能にする。本発明の医薬品投薬形態物は活性物質Ｎ−（２−（２−フタルイミドエトキシ）−アセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸（これはＬＫ４２３と呼ばれる）のために開発されているが、本発明の概念および本発明の医薬品投薬形態物は、胃腸管の選択された領域への制御された送達および／または標的化された送達を必要とする他の活性物質について適用することができる。
【００１２】
本発明の医薬品投薬形態物は、ヒトおよび動物における慢性的炎症性疾患（例えば、炎症性腸疾患など）の処置のために使用することができる。
【００１３】
本発明は、請求項１、請求項２１および請求項２２に記載される、活性物質を含む新規な医薬品投薬形態物を提供する。好ましい実施態様がそれらの従属請求項に示される。本発明はまた、請求項３２に記載される方法、および請求項３３から３５に記載される使用を提供する。
【００１４】
活性物質を含む本発明の医薬品投薬形態物が、胃腸管の選択された領域（特に、ヒトおよび動物の胃腸管の遠位部分、すなわち、回腸、盲腸および結腸）への活性物質の制御された送達および／または標的化された送達のために使用できることが見出された。
【００１５】
好ましくは、本発明の医薬品投薬形態物は活性物質Ｎ−（２−（２−フタルイミドエトキシ）−アセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸（ＬＫ４２３）を含む。
【００１６】
本発明の医薬品投薬形態物は、コアと、内側コートと、場合により、外側コートとを含む。
【００１７】
本明細書中で使用される用語「コア」は、活性物質自体を含有するか、または、多糖マトリックスに組み込まれた活性物質を含有する医薬品投薬形態物の中心部を示す。前記コアは、ミクロスフェア、ミクロ粒子、ペレット、顆粒、または、他の類似する形態および／または同様な形態からなる群より選択される球状粒子の形態であり得る。
【００１８】
本明細書中で使用される用語「コート」は、コアを取り囲む層を示す。
【００１９】
コアは本発明の医薬品投薬形態物の内部に存在する。医薬品投薬形態物は複数のコートを有することができ、その結果、コアが、１つの内側コートと、場合により、１つの外側コートとにより取り囲まれて内部に存在する。
【００２０】
本明細書中で使用される用語「内側コート」は、コアに対して直接に適用されるコートであり、遅延コート、遅延型コート、遅延ポリマーに由来するコート、および持続放出用コートの用語と交換可能である。
【００２１】
本明細書中で使用される用語「サブコート」は、コアを内側コートから分離し、および／または、内側コートを外側コートから分離するために、内側コートの下側または外側コートの下側に加えられる層を示す。サブコートは、不適合性が、コアの成分と内側コートの成分との間、および／または、内側コートの成分と外側コートの成分との間で現れ得るときに使用することができる。
【００２２】
本明細書中で使用される用語「外側コート」は、内側コートに適用されるコートを示し、胃耐性コート、腸溶性コート、耐酸性コート、胃耐性および／または耐酸性のポリマーに由来するコートと交換可能である。
【００２３】
本発明の医薬品投薬形態物において、コアは、活性物質と、多糖のマトリックスを形成する多糖とを含み、それにより、活性物質対多糖の比率が約４：１から約１：４（ｗ／ｗ）である。好ましくは、活性物質はＬＫ４２３であり、ＬＫ４２３対多糖の比率は約１：１（ｗ／ｗ）である。多糖は、ペクチンまたはアルギナート（酸の形態または金属塩の形態のいずれかで）、ガラクトマンナン、共有結合架橋デキストラン、アミロース、キサンタン、カラギーナンおよびデンプン、または、前記多糖または同じ特異的分解性を有するそれらの塩の組合せからなる群より選択される。好ましくは、選択された多糖はペクチンであり、より好ましくは、カルシウム塩の形態（ペクチン酸カルシウム）である。
【００２４】
好ましくは、コアは、ペクチン酸カルシウムのマトリックスを形成するペクチン酸カルシウムにおける活性物質ＬＫ４２３の固体分散物である。ペクチン酸カルシウムマトリックスは胃腸管の遠位部分における細菌叢によって特異的に分解され得る。水性媒体と接触したとき、マトリックスは膨潤し、ヒドロゲルを形成し、活性物質がヒドロゲルを介して放出される。マトリックス中の活性物質は溶解し得るか、または懸濁され得るか、または、一部が溶解し、および一部が懸濁され得る。固体分散物は球状ビーズの形態である。
【００２５】
さらに、コアは、好ましくは、流動促進剤をさらに含む。流動促進剤は、コアを調製するプロセスにおいて懸濁物の均質性を増大させることができる。流動促進剤が存在するとき、流動促進剤の割合はコアの重量に対して約１５％から約６０％（ｗ／ｗ）である。コアにおける流動促進剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはエアロシルからなる群より選択される。好ましくは、流動促進剤はステアリン酸マグネシウムまたはエアロシルである。
【００２６】
本発明の医薬品投薬形態物のコアは直径が約１００μｍから約２８００μｍである。
【００２７】
本発明の医薬品投薬形態物のコアは、コアからの活性物質の持続した放出を可能にする内側コートによって取り囲まれている。内側コートは、小腸の近位部分における活性物質の放出を防止し、および回腸、盲腸および結腸におけるその放出を可能にする。
【００２８】
内側コートは、水に不溶性であり、水および水性溶液について部分的に透過性であるポリマーを含む。そのようなポリマーは、メタクリラートエステルコポリマー、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の混合物、ならびに／または、これらの組合せからなる群より選択される。内側コートは２つ以上のポリマーの組合せを含むことができる。内側コートが２つのポリマーの組合せを含むとき、両者はｐＨ依存的であり、および水性媒体において不溶性である。２つのポリマーの組合せは、メタクリラートエステルコポリマー（第四級アンモニウム基の含有量が低いアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーの組合せ）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ）からなる群より選択される。好ましくは、内側コートは、アンモニウム基対残存中性エステルのモル比が第１のポリマーにおいて１：２０であり、第２のポリマーにおいて１：４０である、第四級アンモニウム基の含有量が低いアクリル酸エステルコポリマーおよびメタクリル酸エステルコポリマーであるメタクリル酸エステル誘導体およびアクリル酸エステル誘導体の組合せを含む。より好ましくは、第１のポリマーはＵＳＰ／ＮＦ（米国薬局方／国民医薬品集）によるアンモニオメタクリラートコポリマーＡ型（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ）であり、第２のポリマーはＵＳＰ／ＮＦによるアンモニオメタクリラートコポリマーＢ型（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ）である。好ましくは、コポリマーは分散物の形態でコア上に適用され、より好ましくは、３０％の水性分散物の形態でコア上に適用される。
【００２９】
内側コートは、好ましくは、他の医薬適合性の賦形剤をさらに含む。好適な医薬適合性の賦形剤は、流動促進剤、可塑剤、消泡剤および顔料からなる群より選択される。内側コートの流動促進剤は、水和ケイ酸マグネシウム（タルク）、カオリンおよびグリセロールモノステアラートからなる群より選択される。好ましくは、内側コートの選択された流動促進剤はタルクである。
【００３０】
内側コートの好適な可塑剤は、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、グリセリルトリアセタート、トリアセチン、ポリエチレングリコール６０００およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートからなる群より選択される。好ましくは、内側コートの可塑剤はクエン酸トリエチルである。
【００３１】
１つのコアと、１つの（内側）コートとを有する本発明の医薬品投薬形態物において、コアの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約５０％から約９８％（ｗ／ｗ）であり、コートの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約２％から約５０％（ｗ／ｗ）である。好ましくは、前記投薬形態物におけるコアの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約７０重量％から約９７重量％であり、コートの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約２重量％から約３０重量％である。
【００３２】
本発明の医薬品投薬形態物において、外側コートが内側コートに適用される場合がある。外側コートは、ｐＨが５よりも低い酸性環境で不溶性であり、胃の酸性媒体における活性物質の放出を防止する。外側コートは、好ましくは、５．５を超えるｐＨ（すなわち、小腸液のｐＨ）で可溶性であるポリマーを含む。
【００３３】
外側コートは、メタクリル酸コポリマーの誘導体（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ）、ＨＰＭＣＰ、ヒドロキシエチルセルロースフタラート（ＨＥＣＰ）、セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセチルフタラート（ＰＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣ ＡＳ）、または、これらの組合せからなる群より選択される耐酸性ポリマーのいずれかを含むことができる。好ましくは、外側コートは、メタクリル酸およびアクリル酸エチルに基づくアニオン性コポリマーを含む。ＵＳＰ／ＦＮによれば、好適なポリマーは分散物の形態（より好ましくは、３０％水性分散物の形態）でのメタクリル酸コポリマーＣ型（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−５５）である。
【００３４】
本発明の外側コートは、好ましくは、流動促進剤、可塑剤、消泡剤および顔料からなる群より選択される他の医薬適合性の賦形剤をさらに含むことができる。好ましくは、流動促進剤および可塑剤が使用される。
【００３５】
外側コートの流動促進剤は、タルク、カオリンおよびグリセロールモノステアラートからなる群より選択される。好ましくは、外側コートの流動促進剤はタルクである。
【００３６】
外側コートの可塑剤は、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、グリセリルトリアセタート、トリアセチン、ポリエチレングリコール６０００およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートからなる群より選択される。好ましくは、外側コートの可塑剤はクエン酸トリエチルである。
【００３７】
コアと、内側コートと、外側コートとを有する本発明の医薬品投薬形態物において、コアの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約３０％から約９０％（ｗ／ｗ）であり、内側コートの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約２％から約５０％（ｗ／ｗ）であり、外側コートの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約６％から約５０％（ｗ／ｗ）である。好ましくは、前記投薬形態物におけるコアの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約５５％から約９０％（ｗ／ｗ）であり、内側コートの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約２％から約３０％（ｗ／ｗ）であり、外側コートの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約６％から約３２％（ｗ／ｗ）である。
【００３８】
本発明の医薬品投薬形態物からの活性物質の放出の部位および速度論は、コアサイズ、活性物質の含有量、ならびに内側コートの厚さおよび組成、ならびに外側コートの厚さおよび組成によって調節することができる。これに関して、異なる直径のコアと、異なる厚さおよび組成の内側コートおよび外側コートとの組合せが可能である。内側コートおよび／または外側コートの厚さがより大きい場合、活性物質の放出が遅れる。
【００３９】
本発明の最も好ましい側面において、胃腸管の遠位部分への活性物質の制御された送達および／または標的化された送達のために好適な医薬品投薬形態物は下記を含む：
・ステアリン酸マグネシウムを流動促進剤として含み、ＬＫ４２３が分散されているコア−ペクチン酸カルシウムマトリックス；および
・ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、流動促進剤としてのタルクおよび可塑剤としてのクエン酸トリエチルとを含む内側コート；および
・ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ−５５、流動促進剤としてのタルクおよび可塑剤としてのクエン酸トリエチルを含む外側コート。
【００４０】
本発明の医薬品投薬形態物は、マイクロカプセル、被覆マイクロカプセル、被覆ミクロスフェア、被覆顆粒、被覆ペレット、錠剤またはカプセルなどの形態であり得る。好ましくは、本発明の医薬品投薬形態物は、その適用を可能にし、および正確な服用を確実にするために、不活性な錠剤マトリックスまたは不活性なカプセルに組み込まれ得るマイクロカプセルの形態である。不活性な錠剤マトリックスまたは不活性なカプセルは薬物放出に影響を及ぼしてはならない。
【００４１】
本明細書中で使用される用語「マイクロカプセル」は、コアと、少なくとも１つのコートとを含む、サイズが１μｍから３０００μｍの範囲にある球状粒子を示す。マイクロカプセルは種々の投薬形態物（例えば、懸濁物、カプセルまたは錠剤）に組み込まれ、マイクロカプセルはまた粉末剤として使用することができる。
【００４２】
本明細書中で使用される用語「ミクロスフェア」は、活性物質と多糖（多糖マトリックスを形成する）とおよび１つまたは複数の賦形剤とを含む、サイズが１μｍから３０００μｍの範囲にある球状粒子を示す。
【００４３】
本発明のさらなる実施態様は、外側コートが加えられていない医薬品投薬形態物に関連する。好ましくは、そのような医薬品投薬形態物は、コアおよび内側コートを含むマイクロカプセルの形態である。外側コートを加える代わりに、複数のマイクロカプセルが、
・錠剤を形成する胃耐性の錠剤マトリックス、または
・錠剤を形成する胃耐性および／または耐酸性のポリマーに由来するコートにより後で被覆される不活性な錠剤マトリックス、または
・胃耐性および／または耐酸性のポリマーに由来するカプセル、または
・胃耐性および／または耐酸性のポリマーに由来するコートにより後で被覆される不活性なカプセル
のいずれかに埋め込まれる。
【００４４】
前記医薬品投薬形態物の胃耐性および／または耐酸性のポリマーは、５．５を超えるｐＨ（腸液のｐＨ）で可溶性であり、メタクリル酸コポリマーの誘導体（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ）、ＨＰＭＣＰ、ヒドロキシエチルセルロースフタラート（ＨＥＣＰ）、セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセチルフタラート（ＰＡＰ）、ＨＰＭＣ ＡＳ、または、これらの組合せからなる群より選択される耐酸性ポリマーのいずれかからなる群より選択される。
【００４５】
他の物質を、薬物放出を改変するために、および／または、錠剤もしくはカプセルの調製を容易にするために添加することができる。例えば、ＨＰＭＣＰが胃耐性ポリマーとして使用されるとき、ＰＶＡｃおよびＰＶＰの混合物（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ）を、薬物放出を改変するために添加することができる。
【００４６】
最も好ましくは、本発明のこの実施態様の医薬品投薬形態物は、好ましくは、ＰＶＡｃおよびＰＶＰの混合物とＨＰＭＣＰとの組合せである錠剤マトリックスに埋め込まれたマイクロカプセル（コアおよび内側コートを有する）を含む錠剤である。
【００４７】
この実施態様の医薬品投薬形態物において、コアの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約１０％から約９０％（ｗ／ｗ）である。内側コートの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して重量比で約２％から約５０％であり、錠剤マトリックスの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約６％から約９０％である。好ましくは、前記投薬形態物におけるコアの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約１０％から約８０％（ｗ／ｗ）である。内側コートの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約２％から約３０％（ｗ／ｗ）であり、錠剤マトリックスの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約６％から約９０％である。
【００４８】
本発明の医薬品投薬形態物は、単回服用量または多分割服用量での、ＬＫ４２３の約１０ｍｇから約１０００ｍｇの量でヒトまたは動物に投与される。
【００４９】
本発明の目的はさらに、活性物質（例えば、ＬＫ４２３）の制御された送達および／または標的化された送達のための医薬品投薬形態物を調製するための方法に関連する。
【００５０】
本発明のマイクロカプセルは種々の方法によって調製することができる。コア調製のために、多糖のマトリックスを形成する多糖における活性物質の固体分散物をビーズの形態で調製することを可能にするいずれの方法も適しており、特に、多糖が不溶性の塩を形成する、イオンの溶液における多糖の液滴の急速固化に基づくイオノトロピックゲル化法が適している。好適な方法にはまた、噴霧乾燥、溶媒抽出および溶媒蒸発、ならびに流動床法がある。これらの方法のあるものは、さらなる賦形剤が必要となる場合がある。
【００５１】
コアおよびマイクロカプセルの被覆を、流動床技術またはフィルムコーティングに好適な他のいずれかの技術を用いることによって行うことができる。代替法の１つにはまた、溶媒抽出法または溶媒蒸発法がある。
【００５２】
本発明の目的はさらに、本発明の任意の医薬品投薬形態物の使用または投与を用いた、活性物質（例えば、ＬＫ４２３）の制御された放出および／または標的化された送達のための方法に関連する。さらに、本発明の目的は、胃腸管のすべての遠位部分への活性物質の制御された放出および／または標的化された送達のための方法に関連する。
【００５３】
本発明の目的はさらに、本発明の医薬品投薬形態物のいずれかを送達することによってヒトまたは動物における慢性的炎症性疾患を処置するための方法に関連する。慢性的炎症性疾患は、ヒトまたは動物における炎症性腸疾患、主に大腸炎、非特異性潰瘍性大腸炎および／またはクローン病からなる群より選択される。
【００５４】
慢性的炎症性疾患を処置するためのこの方法を使用することによって、活性物質が単回服用量または多分割服用量での１日あたり約１０ｍｇから約１０００ｍｇの量でヒトまたは動物に投与される。
【００５５】
このような処置方法に加えて、本発明の目的はまた、ヒトまたは動物における慢性的炎症性疾患の処置のために前記発明の医薬品投薬形態物のいずれかを調製するための活性物質の使用である。慢性的炎症性疾患は、ヒトまたは動物における炎症性腸疾患、主に大腸炎、非特異性潰瘍性大腸炎および／またはクローン病からなる群より選択される。
【００５６】
慢性的炎症性疾患を処置するために本発明の医薬品投薬形態物のいずれかを調製するために活性物質を使用することによって、活性物質が単回服用量または多分割服用量での１日あたり約１０ｍｇから約１０００ｍｇの量でヒトまたは動物に投与される。
【実施例１】
【００５７】
ＬＫ４２３をラットの結腸に送達するためのマイクロカプセルの調製
コアの調製
コアを、多糖が不溶性の塩を形成するイオンの溶液における多糖の液滴の急速固化に基づくイオノトロピックゲル化法によって調製した。
【００５８】
ＬＭＡペプチン溶液（ＧｅｎｕペクチンタイプＬＭ−１０４ ＡＳ−Ｚ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、オランダ）を調製するために、ペクチンを室温で少なくとも１２時間にわたって脱塩水に溶解し続けた。ＬＫ４２３およびステアリン酸マグネシウムをこのペクチン溶液に懸濁し、得られた分散物を磁石撹拌装置で３時間撹拌した。次に、分散物を手作業でＣａＣｌ２の０．２５Ｍ溶液への滴下によって注いだ。得られたコアをＣａＣｌ２において３０分間固化させ、ろ過し、脱塩水により洗浄し、室温および大気圧で２４時間乾燥した。加えて、コアを被覆化プロセスの直前にＷｕｒｓｔｅｒチャンバーで乾燥した。
【００５９】
コアを調製するための分散物の組成を表１に示す。
【００６０】
【表１】
【００６１】
乾燥したコアをさらなる手順においてふるい分けし、粒子サイズが１２５０μｍから１６００μｍの画分のみをマイクロカプセルの調製のために使用した。
【００６２】
被覆化プロセス
被覆化プロセスを、Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｎｉｒｏ−Ａｅｒｏｍａｔｉｃ ＳＴＲＥＡ−１において流動床技術によって行った。
【００６３】
コア被覆化のための分散物の組成を表２に記載する。
【００６４】
【表２】
【００６５】
１００ｇの分散物を調製するための個々の成分の重量が示される。
【００６６】
内側の被覆化のために、下記の条件を使用した：
・入口の加熱空気流量：レベル５
・入口の空気温度：４０℃
・噴霧圧：２ｂａｒ
・被覆用懸濁物の流量：１．３ｇ／分。
【００６７】
内側コートにおけるポリマーは非被覆コアの重量の１０％であった。内側コートにより被覆されたコアを４０℃で２４時間硬化させ、次いで、外側コートを下記の条件のもとで加えた：
・入口の加熱空気流量：レベル５
・入口の空気温度：４０℃
・噴霧圧：１．５ｂａｒ
・被覆用懸濁物の流量：１．９ｇ／分。
【００６８】
外側コートにおけるポリマーは非被覆コアの重量の３０％であった。
【００６９】
すべての試験を、外側コートを加えた後の少なくとも２４時間で行った。その間、マイクロカプセルを室温でトレー上に広げて貯蔵した。
【００７０】
少量のサンプルが利用可能であったので、被覆化プロセスを、１ｇから２ｇのコア、または、内側コートを有するコアと、色によって明瞭に識別可能であり、４０ｇまで添加された適量の着色されたプラシボペレットとを用いて行った。このようにして調製されたマイクロカプセルはサイズが１６００μｍから２０００μｍであった。マイクロカプセルにおけるＬＫ４２３の含有量は１４．５％（ｗ／ｗ）であった。
【００７１】
インビトロ放出試験
ＬＫ４２３のインビトロ放出試験を、米国薬局方ＸＸＶＩに従って装置２において上記のマイクロカプセルを使用することによって、下記の順序での異なる媒体において１２時間行った：ｐＨ３．３のＨＣｌ溶液において最初の３時間、ｐＨ７．１のリン酸塩塩緩衝液において３時間、ｐＨ７．６のリン酸塩緩衝液において１時間、およびｐＨ７．１のリン酸塩緩衝液において５時間。これらの条件はラットの胃腸管における条件を模擬するはずである。ＬＫ４２３の放出プロフィルが図２に示される。ＬＫ４２３の放出プロフィルは、最初の７時間で、配合されている薬物の２０％未満が放出され、次いで、少なくともさらなる５０％の薬物がその次の４時間で放出されたことを示している。
【実施例２】
【００７２】
ＬＫ４２３をヒトの結腸に送達するためのマイクロカプセルの調製
コアを実施例１に記載される方法に従って調製した：１０００μｍから１６００μｍのサイズのコアを選択し、次いで、被覆した。内側コート（表２）におけるポリマーは非被覆コアの重量の３％であった。外側コートにおけるポリマーは非被覆コアの重量の３０％であった。被覆化条件が実施例１に記載される。
【００７３】
マイクロカプセルはサイズが１２５０μｍから２０００μｍであった。活性物質の含有量は１０．８％（ｗ／ｗ）であった。
【００７４】
インビトロ放出試験
インビトロ放出試験を、米国薬局方ＸＸＶＩに従って装置２において上記のマイクロカプセルを使用することによって、ｐＨ１．２のＨＣｌ溶液において２時間、続いて、ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液における２時間の放出、この後、マイクロカプセルをｐＨ７．５のリン酸塩緩衝液に１時間置き、最後に、ｐＨ６．０のリン酸塩緩衝液に４時間置くことによって行った。これらの条件はヒトの胃腸管における条件を模擬するはずである。ＬＫ４２３の放出プロフィルが図３に示される。ＬＫ４２３の放出プロフィルは、１５％未満の薬物が試験の最初の３時間で放出され、少なくともさらなる６０％がその次の４時間で放出されたことを示している。
【実施例３】
【００７５】
ＬＫ４２３を送達するためのマイクロカプセルの調製
コアを実施例１に記載される方法に従って調製した。
【００７６】
ＬＭＡペプチン溶液（ＧｅｎｕペクチンタイプＬＭ−１０４ ＡＳ−Ｚ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、オランダ）を調製するために、ペクチンを室温で少なくとも１２時間にわたって脱塩水に溶解し続けた。ＬＫ４２３およびＡｅｒｏｓｉｌ２００（Ｄｅｇｕｓｓａ）をこのペクチン溶液に懸濁し、得られた分散物を磁石撹拌装置で１時間から２時間撹拌した。次いで、分散物を、ＣａＣｌ２の氷冷された０．２７２Ｍ溶液に注入ポンプの助けにより滴下することによって注いだ。約２．４ｇの分散物の量について、１００ｍＬのＣａＣｌ２を使用した。得られたコアをＣａＣｌ２において５分間固化させ、ろ過し、脱塩水により洗浄し、室温および大気圧で２４時間乾燥した。加えて、コアを被覆化プロセスの直前にＷｕｒｓｔｅｒチャンバーで乾燥した。使用された物質の量が表１に示される。
【００７７】
【表３】
【００７８】
乾燥したコアをさらなる手順においてふるい分けし、粒子サイズが１６００μｍから２０００μｍの画分のみをマイクロカプセルの調製のために使用した。
【００７９】
被覆化条件が、内側コートにおけるポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ）の比率が７：３であったことを除いて、実施例１に記載される。内側コートにおけるポリマーは非被覆コアの重量の１５％であった。外側コートにおけるポリマーは非被覆コアの重量の３０％であった。
【００８０】
マイクロカプセルはサイズが１６００μｍから２０００μｍであった。活性物質の含有量は１４．１１％（ｗ／ｗ）であった。
【００８１】
インビトロ放出試験
ＬＫ４２３のインビトロ放出試験を、米国薬局方ＸＸＶＩに従って装置２において上記のマイクロカプセルを使用することによって、下記の順序での異なる媒体において行った：２ｇ／ＬのＮａＣｌを含有するｐＨ１．２のＨＣｌ溶液において最初の２時間、およびｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液において最後まで。ＬＫ４２３の放出プロフィルは、最初の５時間で、配合されている薬物の２５％未満が放出され、続いて、少なくともさらなる５５％の薬物がその次の５時間で放出されたことを示している。
【実施例４】
【００８２】
ＬＫ４２３をヒトの結腸に送達するための錠剤の調製
コアは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳポリマーにより被覆された、ペクチン酸カルシウム（これはペクチン酸カルシウムマトリックスを形成する）におけるＬＫ４２３の固体分散物を含んだ。得られたマイクロカプセルを、ＨＰＭＣＰおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲの組合せである錠剤マトリックスに埋め込んだ。マイクロカプセルを前記２つのポリマーの組合せにより全体的に被覆した。
【００８３】
コアの調製
コアをイオノトロピックゲル化法によって調製した。このプロセスを、ステアリン酸マグネシウムが使用されなかったことを除いて、実施例１に記載されるように行った。最初の分散物におけるペクチンＬＭＡ（ＧＥＮＵペクチンＬＭＡ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ）対ＬＫ４２３の比率は１：３（ｗ／ｗ）であった。最初の分散物におけるペクチン１ｇあたりの水分量は２５ｇから３０ｇの間であった。
【００８４】
被覆化プロセス
内側コートを、アセトン／流動パラフィンが６ｍＬ／８０ｍＬのおおよその比率である系における溶媒蒸発法によって加えた。０．５ｇのコアを、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ（３．０ｇ）が溶解され、ステアリン酸マグネシウム（０．２ｇ）が懸濁されたアセトンに懸濁した。アセトンを４０℃での撹拌の期間中に蒸発させ、得られたマイクロカプセルを室温および減圧下で一晩乾燥した。外側コートは加えられなかった。１２５０μｍから１６００μｍの画分を錠剤化プロセスにおいて使用した。マイクロカプセルにおけるＬＫ４２３の含有量は６２％（ｗ／ｗ）であった。
【００８５】
錠剤化プロセス
錠剤を錠剤成形機で圧縮成形した。マイクロカプセルをＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ）およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ（ＢＡＳＦ）の物理的混合物の層の上に置き、それらの上に再びＨＰＭＣＰおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲの混合物の層を置いた。ポリマーの混合物もまた、マイクロカプセルの環境との直接的な接触を防止するために、錠剤の両側面に加えた。１錠について、１５０ｍｇ（２ｘ７５ｍｇ）のＨＰＭＣＰ、２０ｍｇ（２ｘ１０ｍｇ）のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ、および３２ｍｇのマイクロカプセルが使用された。ＬＫ４２３の含有量は１錠あたり２０ｍｇ（すなわち、９．９％（ｗ／ｗ））であった。
【００８６】
インビトロ放出試験
ＬＫ４２３のインビトロ放出試験を、米国薬局方ＸＸＶＩに従って装置２において上記の錠剤を使用することによって、下記の順序での異なる媒体において行った：２ｇ／ＬのＮａＣｌを含有するｐＨ１．２のＨＣｌ溶液において最初の２時間、ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液において３時間、およびペクチナーゼ（Ｐｅｃｔｉｎｅｃ Ｕｌｔｒａ ＳＰ−Ｌ、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）が添加されたｐＨ６．０のＳｏｒｅｎｓｅｎリン酸塩緩衝液において最後まで。これらの条件はヒトの胃腸管における条件を模擬するはずである。ＬＫ４２３の放出プロフィルが図４に示される。ＬＫ４２３の放出プロフィルは、最初の３時間で、配合されている薬物の１５％未満が放出され、続いて、少なくともさらなる６０％の薬物がその次の４時間で放出されたことを示している。
【実施例５】
【００８７】
ＬＫ４２３を伴うマイクロカプセルのインビボでの抗潰瘍作用の実証
回腸、盲腸および結腸の潰瘍性変化を、２％のデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を含有する水を飲ませることによって５日で発症させた。
【００８８】
ＤＳＳは、水溶液での経口投与後、動物において回腸、盲腸および結腸の粘膜における炎症性および潰瘍性の変化を誘導する化合物である。
【００８９】
２つのコントロール群および２つの実験群（ＡおよびＢ）のラットを組織した。この場合、各群は同じ数のオスラットおよびメスラットを有した。動物を無作為に個々の群にふり分けた。５日目の午後７時から、動物は自由に餌を取ることができ、この後は、餌の摂取は午前１２時から午後６時の間でのみ許され、その間、動物は餌を自由に取ることができなかった。
【００９０】
実験６日目以降、動物は、１％ＤＳＳを含む水を飲み続けた。群Ａの動物には、純化合物ＬＫ４２３が７５ｍｇ／ｋｇの用量で与えられた。純化合物ＬＫ４２３は１％ゼラチン（Ｇｅｌａｔｉｎ ＧＥ００２０、Ｓｃｈａｒｌａｕ）における懸濁物として調製され、１ｍｌの体積でチューブを介して経口により与えられた。
【００９１】
群Ｂでは、動物は、ＬＫ４２３を７５ｍｇ／ｋｇの用量で含む（実施例１で調製されるような）マイクロカプセルを受け取った。ＬＫ４２３を含むマイクロカプセルが１．５ｍｌから２ｍｌの１％ゼラチンに分散されてチューブを介して経口により与えられた。
【００９２】
実験前において、ラットは体重が２２０ｇから２５０ｇであった。実験期間中、生存した動物は、群のいずれにおいても体重を著しく変化させていなかった。実験前ならびに６日目および１２日目に、体重が記録された。血液学パラメーターの測定のために、１．５ｍｌの血液サンプルを実験前および実験の５日目に眼窩周囲洞から採取し、１２日目に腹大動脈から採取した。赤血球数ならびにヘモグロビン値およびヘマトクリット値を、ｔｈｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｕｍｉｎａｎｔｓ（Ｆａｃｔｏｒｙ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ）の臨床研究室で行った。実験１日目において、個々の群で、赤血球についての値が６．９３から７．８７ｘ１０ｘＥ１２／ｌの範囲であり、ヘモグロビンについては１３９ｇ／ｌから１４９．７ｇ／ｌの範囲であり、ヘマトクリットについては４１．８１％から４２．５％の範囲であった。実験期間中を通して、動物の生存、下痢、および便における血液の存在、または、出血の激しさもまた観察された。１２日目に、動物は深いエーテル麻酔のもとで屠殺され、死後検査が行われた。回腸、盲腸および結腸における肉眼的変化、ならびに出血の激しさが観察された。
【００９３】
死体解剖では腸の様々な部分を動物から採取し、１０％ホルムアルデヒドにおいて固定した。パラフィン組織切片を調製し、ヘマトキシリンおよびエオシンにより染色した。次に、病理組織学的診断を行った。
【００９４】
ＤＳＳ誘導の変化には、腸粘膜の凝固壊死が含まれていた。すべての群（両方のコントロール群、群Ａおよび群Ｂ）（表３）において、組織損傷、および損傷に対する周囲組織の反応（再生のレベル）、ならびに粘膜における出血範囲、腺過形成を伴う粘膜の肥厚、および損傷表面の上皮化の程度の付随するパラメーターを評価した。判断基準は下記の通りであった：
急性出血の範囲、組織および４０倍の倍率での視野の直径（４ｍｍ）に関して：
・出血なし−０
・粘膜固有層および粘膜下組織における小さい出血（直径が視野の１／２未満）−１
・粘膜固有層および粘膜下組織における中程度の出血（直径が視野の１／２）−２
・粘膜固有層および粘膜下組織における非常に広範囲の出血（直径が視野の１／２を超える）−３
・粘膜固有層および粘膜下組織での、筋層および漿膜における血管の周りでの、および支持組織での非常に広範囲の出血−４
復帰プロセス−組織の防御反応による損傷：
・細胞応答なし（反応なし）、または、復帰プロセスがもはや活発でなかった−０
・粘膜および粘膜下組織における核融解および核萎縮を伴う中程度の細胞浸潤（単球、顆粒球、マクロファージ、組織球）−１
・粘膜および粘膜下組織における核融解および核萎縮を伴う重度の広汎性の細胞浸潤（単球、顆粒球、マクロファージ、組織球）−２
・傷害部の周りの境界線における細胞浸潤（単球、顆粒球、マクロファージ、組織球）−３
復帰プロセス／組織の組織化：
・組織応答なし−０
・初期段階（フィブリン、食細胞、単球、細網間葉系細胞、内皮細胞を伴う組織浸潤）−１
・顆粒化組織（繊維芽細胞、組織球、リンパ球、単球）−２
・腺上皮の新しく形成された基底細胞、リンパ球、コラーゲン繊維を伴う成熟した顆粒化組織−３
・損傷が回復している−４
粘膜の肥厚ならびに腺および杯細胞の過形成：
・なし−０
・損傷部の周りで中程度−１
・再生的−２
・過度−３
損傷部の上皮化：
・なし−０
・初期−１
・再生的−２
・過度−３
【００９５】
粘膜における損傷および回復のレベルならびに出血範囲の評価が表３にコントロール群について示されている。両方のコントロール群において、誘導された組織壊死には、炎症性の細胞浸潤が付随していた。生じたばかりの損傷では、細胞浸潤は散らばっていた；細胞自身において、核融解が認められた。時間を経た損傷では、細胞浸潤が、新たに形成された顆粒化組織から組織の損傷部分を区切る境界線に組織化されていた。粘膜の肥厚が損傷部の辺縁部で認められた；損傷の表面での上皮化はまだ開始されていなかった（図５）。コントロール群では、組織の壊死および損傷の限定化が最も現れていた。再生プロセスは認められなかった。
【００９６】
群Ａでは、ＤＳＳにより誘導された組織壊死には、細胞浸潤、顆粒化結合組織の成長、および同時に、同様に、顕著な再生プロセスが付随していた。損傷を限定するプロセスは依然として活発であった。粘膜の機能的な回復のプロセスが腺上皮および表面の上皮の過度な成長で現れていた。周囲の組織の強い過形成にもかかわらず、成熟した結合組織のみにより再生された部位が観測された（表３、図６）。再生プロセス／損傷レベル比はこの群では１．３５：１であった。群Ｂでは、ＤＳＳ誘導された組織壊死には、中程度の細胞浸潤が付随していた。処置後、損傷組織は、腸粘膜のすべての組織成分（表面の上皮および腺上皮、リンパろ胞、ならびに血管）を有する新たに形成された未成熟な結合組織によって置き換えられていた。再生プロセスが組織レベルで現れていた（表３、図７）。再生プロセス／損傷レベル比は３．２２：１であった。
【００９７】
便における血液の存在、出血を個々の腸セグメントに有する動物の割合、ならびに粘膜および粘膜下組織における出血のレベルもまた表３に示されている。ペースラインから実験終了までの血液学パラメーターにおける減少、および個々の群における死亡率が示される。
【００９８】
【表４】
【００９９】
表３および図５から図７から、ＬＫ４２３をマイクロカプセルに配合することにより、ＬＫ４２３の経口での治療的作用が本質的に改善されると結論することができる。改善が、腸の異なる部分における低下した出血によって、動物の生存がより大きいことにおいて、また、腸粘膜のより迅速およびより生理学的な再生において現れる。群Ｂ（ＬＫ４２３を伴うマイクロカプセル）でのより迅速な組織再生は、コントロール群または群Ａ（純化合物ＬＫ４２３による）と比較して、血液学的パラメーターにおける小さい変化に寄与している。
【０１００】
純化合物ＬＫ４２３、または、ＬＫ４２３を含むマイクロカプセルが与えられた動物では、両方のコントロール群での場合よりも迅速な、腸粘膜の損傷部の再生が観測された。純化合物ＬＫ４２３が与えられた動物では、再生がすべての組織セグメントにおいて一様に生じていなかった。炎症性プロセスが依然として活発であった粘膜固有層を覆っている腸の上皮層が迅速に回復した（再生された）。損傷組織を取り囲む腺上皮および損傷とは無関係な腺上皮は、本発明のＬＫ４２３を含むマイクロカプセルが与えられた群（群Ｂ）で得られたレベルを超えた過形成の徴候を現した。純化合物ＬＫ４２３が与えられた群（群Ａ）では、粘膜における、また、より深くは粘膜下組織におけるリンパろ胞の強い反応（過形成）が観測された。本発明のＬＫ４２３を含むマイクロカプセルが与えられた動物では、粘膜損傷部の再生がより一様であり、協調しており、これにより、腸粘膜の生理学的な再生をもたらし、粘膜における炎症性プロセスが限定され、除かれていた。顆粒化組織の領域が腸の上皮層によって覆われることが損傷部の辺縁部から始まっていた。損傷部の辺縁部に沿った上皮の過形成は生理学的範囲の範囲内であった。本発明のマイクロカプセルが与えられた動物における腸粘膜の誘導された損傷部の再生は、純化合物ＬＫ４２３が与えられた群での場合よりも生理学的であり、粘膜のすべての組織成分を一様に、および過度な成長を有することなく伴っていた。
【０１０１】
これらの結果は、本発明のマイクロカプセル、すなわち、活性物質ＬＫ４２３が、２つのコートにより被覆されたペクチン酸カルシウムのコアに配合されるマイクロカプセルが、外側コートのために胃におけるＬＫ４２３の放出を防止したことを示している。しかしながら、内側コートは、ＬＫ４２３の持続し、遅延し、および制御された放出を小腸に沿ってもたらし、小腸の遠位部分において、好ましくは、大腸においてＬＫ４２３の放出を開始させた。大腸に進入したとき、大腸において、腸内細菌が多糖コアを分解するので、ＬＫ４２３の放出が促進され、次いで、ＬＫ４２３が迅速に放出された。
【０１０２】
本発明の制御放出型医薬品投薬形態物の構造は、好都合な速度論を伴って疾患部位への活性物質ＬＫ４２３の好適な濃度の送達をもたらした。これらの特徴は本発明の医薬品投薬形態物の最適な作用を提供していた。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】本発明によるある医薬品投薬形態物の概略的構造を示す。
【図２】実施例１に従って、１０％の１：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ混合物および３０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−５５により被覆された、サイズが１６００μｍから２０００μｍであるマイクロカプセルからの活性物質の放出プロフィルを示す。
【図３】実施例２に従って、３％の１：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ混合物および３０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−５５により被覆された、サイズが１２５０μｍから２０００μｍであるマイクロカプセルからの活性物質の放出プロフィルを示す。
【図４】単層被覆マイクロカプセルからなり、実施例３に従ってヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ混合物とともに錠剤に圧縮形成された錠剤からの活性物質の放出プロフィルを示す。
【図５】ＬＫ４２３により処置されなかったＤＳＳ誘導の凝固壊死を有する腸粘膜を示す。表面の上皮および腺上皮が壊死領域において失われている。粘膜の粘膜固有層には炎症性細胞が浸潤している。大きな出血が、浮腫性が強い粘膜下組織において炎症性細胞により囲まれている。 器官：結腸。染色−ＨＥ（ヘマトキシリン−エオシン）。倍率：４０ｘ。
【図６】ＤＳＳ（デキストラン硫酸ナトリウム）誘導の、次いで純化合物ＬＫ４２３により直接に処置された、凝固壊死を伴う粘膜の壊死した粘膜固有層を示す。粘膜の粘膜固有層には、多くの繊維芽細胞を含む炎症性細胞が浸潤している（活発な炎症性プロセス）。粘膜の粘膜固有層の表面が、厚さが不揃いで、および基層から剥離している上皮により覆われる。粘膜固有層における腺上皮の更新が認められない。炎症性細胞および繊維芽細胞が粘膜筋板の下側において浮腫性の粘膜下組織に蓄積している。 器官：結腸。染色−ＨＥ（ヘマトキシリン−エオシン）。倍率：４０ｘ。
【図７】ＤＳＳ誘導の、次いで本発明の医薬品投薬形態物の形態であるＬＫ４２３を含むマイクロカプセルにより処置された、凝固壊死を伴う粘膜の壊死した粘膜固有層を示す。顆粒化組織が粘膜および粘膜下組織における壊死領域に存在する。粘膜内の顆粒化組織が損傷部の辺縁部からの表面上皮によって覆われている。正しく構造化された腺およびリンパろ胞が新たに形成されている。急性の出血および急性の炎症した浸潤が認められない。 器官：結腸。染色−ＨＥ（ヘマトキシリン−エオシン）。倍率：４０ｘ。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトまたは動物の胃腸管の選択された領域への活性物質の制御された送達および／または標的化された送達のために使用することができる医薬品投薬形態物に関連する。本発明の医薬品投薬形態物は主に、活性物質Ｎ−（２−（２−フタルイミドエトキシ）−アセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸（これはＬＫ４２３と呼ばれる）を参照することによって記載される。だが、本発明の医薬品投薬形態物は他の活性物質について適用することができる。
【０００２】
本発明のさらなる側面は、前記医薬品投薬形態物を得るための方法およびプロセス、ならびに、本発明の医薬品投薬形態物を使用することによるヒトおよび／または動物の慢性的炎症性疾患の処置方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
Ｎ−（２−（２−フタルイミドエトキシ）−アセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸（これはＬＫ４２３と呼ばれる）が欧州特許第４７７９１２号（米国特許第５，５１４，６５４号）に記載された。サイトカイン産生の調節、抗炎症性サイトカイン産生の阻害、およびサイトカイン産生の刺激（特に、ＩＬ−１０の刺激）に対するその作用が国際特許出願公開ＷＯ０１３５９８２に記載され、また、科学文献に記載されている（Ｏｃｈｉ Ｃ．ら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（１９９９）、４９（１）：７２から７９；Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ Ｍ．ら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（１９９９）、４９（２）：１８４から１９２）。様々な炎症性疾患の処置におけるＬＫ４２３の作用、特に、潰瘍性大腸炎および／またはクローン病を処置するための作用が国際特許出願公開ＷＯ０１３５９８２に記載された。活性物質ＬＫ４２３の経口投与および非経口投与のための医薬組成物を調製することができることが国際特許出願公開ＷＯ０１３５９８２では述べられた。しかしながら、ＬＫ４２３を含む医薬品投薬形態物の詳細な記載はこの特許またはこれらの科学文献のいずれにも提供されていない。
【０００４】
活性物質が放出される胃腸管の選択された領域（例えば、結腸）に活性物質を効果的に送達する医薬品投薬形態物の使用が、胃腸管の上部区域で容易に分解する活性物質（タンパク質およびペプチドの活性物質）による局所的疾患（すなわち、潰瘍性大腸炎およびクローン病）の処置については、また、胃腸管の上部区域で容易に分解する活性物質（タンパク質およびペプチドの活性物質）による全身的処置については、最も合理的である。胃腸管の遠位区域への到達はかなり複雑および困難であるので、活性物質をこのような区域に送達するための投薬形態物は複雑である。
【０００５】
結腸への到達が困難であるにもかかわらず、結腸特異的な薬物送達におけるいくつかの可能な方法が開発されている（Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ Ａ．、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｈｅｒ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ、１２（２＆３）（１９９５）、１０１から１４９）。Ｆｒｉｅｎｄ Ｄ．Ｒ．、Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ、７（１９９１）、１４９から１９９では、結腸標的化のための医薬品投薬形態物を設計する際の２つの目標が、
・胃および小腸を経由して結腸への変化していない活性物質の送達；
・満足できる予測性および再現性を伴う結腸における活性物質の特異的な放出
である。
【０００６】
これらの目標は、ヒトおよび動物の胃腸管の他の遠位部分への薬物の送達のために適用することができる。
【０００７】
胃腸管内への薬物の制御された送達および／または選択的な送達および／または標的化された送達のための種々の方法が、特許文献に、例えば、欧州特許第５２７９４２号（国際特許出願公開ＷＯ９１１６８８１、米国特許第５５２５６３４号および米国特許第５８６６６１号）；国際特許出願公開ＷＯ９２００７３２；欧州特許第３６６６２１（米国特許第５１７１５８０号および国際特許出願公開ＷＯ９００４３８６）；欧州特許第５５３３９２号；欧州特許第６３６３６６号（米国特許第５２８６４９３および米国特許第５５８０５７８）；欧州特許第４６３８７７号；欧州特許第４５３００１号；国際特許出願公開ＷＯ９１１６０４２；米国特許第５８４０３３２号；ドイツ国特許第１２１９０２６号；国際特許出願公開ＷＯ８３００４３５；欧州特許第４０５９０号；欧州特許第２２５１８９号；米国特許出願公開第２００２／００５１８１８号（米国特許出願公開第２００１／０００５７１６号、米国特許出願公開第２００１／００２４６６０号）；欧州特許第８１０８５７号（米国特許第６２２８３９６号；国際特許出願公開ＷＯ９５３５１００）および米国特許第５３５０７４１号に記載され、また、下記の科学文献に記載されている：Ｇｒｕｂｅｒ Ｐら、Ａｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ Ｒｅｖ（１９８７）、１：１から１８；Ｒａｏ ＳおよびＲｉｔｓｃｈｅｌ ＷＡ、Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉ、１９９５：５：１９から２９；Ｅｖａｎｓ ＤＦら、Ｇｕｔ（１９８８）、２９：１０３５から１０４１；Ｌｅｅ ＶＨＬら、Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｒｌｉｖｅｒｙ（Ｌｅｅ ＶＨＬ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）（１９９０）、７１２から７２０；Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ Ａ．、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｈｅｒ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ、１２（２＆３）、（１９９５）１０１から１４９；Ｗｉｌｄｉｎｇ ＩＲら、Ｐｈａｒｍａｃ Ｔｈｅｒ（１９９４）、６２：９７−１２４；Ｐｅｅｔｅｒｓ ＲおよびＫｉｎｇｅｔ Ｒ、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ（１９９３）、９４：１２５から１３４；Ｅｖａｎｓ ＤＦら、Ｇｕｔ（１９８８）、２９：１０３５から１０４１；Ａｓｈｆｏｒｄ Ｍら、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ（１９９３）、９１：２４１から２４５；Ａｓｈｆｏｒｄ Ｍら、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ（１９９３）、９５：１９３から１９９；Ｆｏｌｌｏｎｉｅｒ ＮおよびＤｏｅｌｋｅｒ Ｅ、Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉ（１９９２）、２：１４１から１５８；Ｈｗａｎｇ ＳＪら、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｈｅｒ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ（１９９８）、１５：２４３から２８４；Ｃｏｕｐｅ ＡＪら、Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ（１９９１）、８：３６０から３６４；Ｍｏｏｔｅｒ ｖａｎ ｄｅｎ ＧおよびＫｉｎｇｅｔ Ｒ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ（１９９５）、２：８１から９３；Ｗｉｌｄｉｎｇ ＩＲら、Ｐｈａｒｍａｃ Ｔｈｅｒ（１９９４）、６２：９７から１２４；Ｗｉｌｄｉｎｇ ＩＲら、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ（１９９４）、１１１：９９から１０２；Ｆｕｋｕｉ Ｅら、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ（２０００）、２０４：７から１５；Ｇａｚｚａｎｉｇａ Ａら、Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉ、５（１）（１９９５）、８３から８８；Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ Ｔ．ら、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ、１６８（１９９８）、３１から４０；Ｉｓｂｉｂａｓｈｉ Ｔ．ら、Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ、５７（１９９９）、４５から５３；Ｋｒａｅｌｉｎｇ Ｍ．Ｅ．Ｋ．およびＲｉｔｓｃｈｅｌ Ｗ．Ａ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｉｎｄ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１４（３）（１９９２）、１９９から２０９；Ａｓｈｆｏｒｄ Ｍ．ら、Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（１９９３）、２６：２１３から２２０；Ａｓｈｆｏｒｄ Ｍ．ら、Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（１９９４）、３０：２２５から２３２；Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ Ａら、Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ（１９９３）、１０：２５８から２６３；Ｓｒｉａｍｏｒｎｓａｋ，Ｐ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９８）、１６９：２１３から２２０；Ｓｒｉａｍｏｒｎｓａｋ，Ｐ．およびＮｕｎｔｈａｎｉｄ、Ｊ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９８）、１６０：２０７から２１２；Ｓｒｉａｍｏｒｎｓａｋ，Ｐ．、Ｐｕｔｔｉｐｉｐａｔｋｈａｃｈｏｒｎ，Ｓ．、Ｐｒａｋｏｎｇｐａｎ，Ｓ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９７）、１５６：１８９から１９４；Ｓｒｉａｍｏｒｎｓａｋ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（１９９７）、４７：２２１から２３２；Ｓｒｉａｍｏｒｎｓａｋ，Ｐ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９８）、１６９：２１３から２２０；Ｗａｋｅｒｌｙ，Ｚ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（１９９６）、１３：１２１０から１２１２；Ｍａｃｌｅｏｄ，Ｇ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（１９９９）、５８：３０３から３１０；Ｍａｃｌｅｏｄ，Ｇ．Ｓ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９９）、１８７：２５１から２５７；Ｍｕｎｊｅｒｉ，Ｏ．ら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（１９９７）、４６：２７３から２７８。
【０００８】
胃腸管の遠位部分（例えば、結腸）への送達に特異的な薬物送達システムを開発するために、ｐＨ値（ｐＨ制御されたシステムの開発をもたらす）、胃腸通過時間（時間制御されたシステムの開発をもたらす）、および、結腸において特異的に分解可能なポリマー（例えば、分解性多糖）のようなパラメーターは重要である。
【０００９】
胃腸管の選択された区域への活性物質の特異的な送達によって、罹患区域における高濃度の活性物質、およびより少ない副作用をもたらす低い全身的負荷量を達成することが可能である。活性物質の全身的送達との比較では、特異的な送達は、活性物質のより小さい分解、より大きな程度の吸収、より良好な吸収プロフィル、およびより少ない局所的副作用を可能にする。
【００１０】
炎症性腸疾患の処置の分野では、活性物質の疾患領域への制御され、標的化され、および効果的な投与および／または送達を可能にし、また、簡便であり、および適用のために医療従事者の助けを必要とせず、同時に、経済的で、効果的で、最小限の副作用により安全であり、およびヒトまたは動物にやさしい医薬品投薬形態物が絶えず求められている。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の目的は、ヒトおよび動物の胃腸管（好ましくは、胃腸管の選択された領域）への活性物質の制御された送達および／または標的化された送達のために使用することができる新規な医薬品投薬形態物である。本発明の医薬品投薬形態物は、胃腸管の選択された領域（特に、ヒトまたは動物の胃腸管の遠位部分）への所定濃度での活性物質の制御された放出を可能にする。本発明の医薬品投薬形態物は活性物質Ｎ−（２−（２−フタルイミドエトキシ）−アセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸（これはＬＫ４２３と呼ばれる）のために開発されているが、本発明の概念および本発明の医薬品投薬形態物は、胃腸管の選択された領域への制御された送達および／または標的化された送達を必要とする他の活性物質について適用することができる。
【００１２】
本発明の医薬品投薬形態物は、ヒトおよび動物における慢性的炎症性疾患（例えば、炎症性腸疾患など）の処置のために使用することができる。
【００１３】
本発明は、請求項１、請求項２１および請求項２２に記載される、活性物質を含む新規な医薬品投薬形態物を提供する。好ましい実施態様がそれらの従属請求項に示される。本発明はまた、請求項３２に記載される方法、および請求項３３から３５に記載される使用を提供する。
【００１４】
活性物質を含む本発明の医薬品投薬形態物が、胃腸管の選択された領域（特に、ヒトおよび動物の胃腸管の遠位部分、すなわち、回腸、盲腸および結腸）への活性物質の制御された送達および／または標的化された送達のために使用できることが見出された。
【００１５】
好ましくは、本発明の医薬品投薬形態物は活性物質Ｎ−（２−（２−フタルイミドエトキシ）−アセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸（ＬＫ４２３）を含む。
【００１６】
本発明の医薬品投薬形態物は、コアと、内側コートと、場合により、外側コートとを含む。
【００１７】
本明細書中で使用される用語「コア」は、活性物質自体を含有するか、または、多糖マトリックスに組み込まれた活性物質を含有する医薬品投薬形態物の中心部を示す。前記コアは、ミクロスフェア、ミクロ粒子、ペレット、顆粒、または、他の類似する形態および／または同様な形態からなる群より選択される球状粒子の形態であり得る。
【００１８】
本明細書中で使用される用語「コート」は、コアを取り囲む層を示す。
【００１９】
コアは本発明の医薬品投薬形態物の内部に存在する。医薬品投薬形態物は複数のコートを有することができ、その結果、コアが、１つの内側コートと、場合により、１つの外側コートとにより取り囲まれて内部に存在する。
【００２０】
本明細書中で使用される用語「内側コート」は、コアに対して直接に適用されるコートであり、遅延コート、遅延型コート、遅延ポリマーに由来するコート、および持続放出用コートの用語と交換可能である。
【００２１】
本明細書中で使用される用語「サブコート」は、コアを内側コートから分離し、および／または、内側コートを外側コートから分離するために、内側コートの下側または外側コートの下側に加えられる層を示す。サブコートは、不適合性が、コアの成分と内側コートの成分との間、および／または、内側コートの成分と外側コートの成分との間で現れ得るときに使用することができる。
【００２２】
本明細書中で使用される用語「外側コート」は、内側コートに適用されるコートを示し、胃耐性コート、腸溶性コート、耐酸性コート、胃耐性および／または耐酸性のポリマーに由来するコートと交換可能である。
【００２３】
本発明の医薬品投薬形態物において、コアは、活性物質と、多糖のマトリックスを形成する多糖とを含み、それにより、活性物質対多糖の比率が約４：１から約１：４（ｗ／ｗ）である。好ましくは、活性物質はＬＫ４２３であり、ＬＫ４２３対多糖の比率は約１：１（ｗ／ｗ）である。多糖は、ペクチンまたはアルギナート（酸の形態または金属塩の形態のいずれかで）、ガラクトマンナン、共有結合架橋デキストラン、アミロース、キサンタン、カラギーナンおよびデンプン、または、前記多糖または同じ特異的分解性を有するそれらの塩の組合せからなる群より選択される。好ましくは、選択された多糖はペクチンであり、より好ましくは、カルシウム塩の形態（ペクチン酸カルシウム）である。
【００２４】
好ましくは、コアは、ペクチン酸カルシウムのマトリックスを形成するペクチン酸カルシウムにおける活性物質ＬＫ４２３の固体分散物である。ペクチン酸カルシウムマトリックスは胃腸管の遠位部分における細菌叢によって特異的に分解され得る。水性媒体と接触したとき、マトリックスは膨潤し、ヒドロゲルを形成し、活性物質がヒドロゲルを介して放出される。マトリックス中の活性物質は溶解し得るか、または懸濁され得るか、または、一部が溶解し、および一部が懸濁され得る。固体分散物は球状ビーズの形態である。
【００２５】
さらに、コアは、好ましくは、流動促進剤をさらに含む。流動促進剤は、コアを調製するプロセスにおいて懸濁物の均質性を増大させることができる。流動促進剤が存在するとき、流動促進剤の割合はコアの重量に対して約１５％から約６０％（ｗ／ｗ）である。コアにおける流動促進剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはエアロシルからなる群より選択される。好ましくは、流動促進剤はステアリン酸マグネシウムまたはエアロシルである。
【００２６】
本発明の医薬品投薬形態物のコアは直径が約１００μｍから約２８００μｍである。
【００２７】
本発明の医薬品投薬形態物のコアは、コアからの活性物質の持続した放出を可能にする内側コートによって取り囲まれている。内側コートは、小腸の近位部分における活性物質の放出を防止し、および回腸、盲腸および結腸におけるその放出を可能にする。
【００２８】
内側コートは、水に不溶性であり、水および水性溶液について部分的に透過性であるポリマーを含む。そのようなポリマーは、メタクリラートエステルコポリマー、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の混合物、ならびに／または、これらの組合せからなる群より選択される。内側コートは２つ以上のポリマーの組合せを含むことができる。内側コートが２つのポリマーの組合せを含むとき、両者はｐＨ依存的であり、および水性媒体において不溶性である。２つのポリマーの組合せは、メタクリラートエステルコポリマー（第四級アンモニウム基の含有量が低いアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーの組合せ）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ）からなる群より選択される。好ましくは、内側コートは、アンモニウム基対残存中性エステルのモル比が第１のポリマーにおいて１：２０であり、第２のポリマーにおいて１：４０である、第四級アンモニウム基の含有量が低いアクリル酸エステルコポリマーおよびメタクリル酸エステルコポリマーであるメタクリル酸エステル誘導体およびアクリル酸エステル誘導体の組合せを含む。より好ましくは、第１のポリマーはＵＳＰ／ＮＦ（米国薬局方／国民医薬品集）によるアンモニオメタクリラートコポリマーＡ型（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ）であり、第２のポリマーはＵＳＰ／ＮＦによるアンモニオメタクリラートコポリマーＢ型（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ）である。好ましくは、コポリマーは分散物の形態でコア上に適用され、より好ましくは、３０％の水性分散物の形態でコア上に適用される。
【００２９】
内側コートは、好ましくは、他の医薬適合性の賦形剤をさらに含む。好適な医薬適合性の賦形剤は、流動促進剤、可塑剤、消泡剤および顔料からなる群より選択される。内側コートの流動促進剤は、水和ケイ酸マグネシウム（タルク）、カオリンおよびグリセロールモノステアラートからなる群より選択される。好ましくは、内側コートの選択された流動促進剤はタルクである。
【００３０】
内側コートの好適な可塑剤は、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、グリセリルトリアセタート、トリアセチン、ポリエチレングリコール６０００およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートからなる群より選択される。好ましくは、内側コートの可塑剤はクエン酸トリエチルである。
【００３１】
１つのコアと、１つの（内側）コートとを有する本発明の医薬品投薬形態物において、コアの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約５０％から約９８％（ｗ／ｗ）であり、コートの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約２％から約５０％（ｗ／ｗ）である。好ましくは、前記投薬形態物におけるコアの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約７０重量％から約９７重量％であり、コートの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約２重量％から約３０重量％である。
【００３２】
本発明の医薬品投薬形態物において、外側コートが内側コートに適用される場合がある。外側コートは、ｐＨが５よりも低い酸性環境で不溶性であり、胃の酸性媒体における活性物質の放出を防止する。外側コートは、好ましくは、５．５を超えるｐＨ（すなわち、小腸液のｐＨ）で可溶性であるポリマーを含む。
【００３３】
外側コートは、メタクリル酸コポリマーの誘導体（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ）、ＨＰＭＣＰ、ヒドロキシエチルセルロースフタラート（ＨＥＣＰ）、セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセチルフタラート（ＰＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣ ＡＳ）、または、これらの組合せからなる群より選択される耐酸性ポリマーのいずれかを含むことができる。好ましくは、外側コートは、メタクリル酸およびアクリル酸エチルに基づくアニオン性コポリマーを含む。ＵＳＰ／ＦＮによれば、好適なポリマーは分散物の形態（より好ましくは、３０％水性分散物の形態）でのメタクリル酸コポリマーＣ型（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−５５）である。
【００３４】
本発明の外側コートは、好ましくは、流動促進剤、可塑剤、消泡剤および顔料からなる群より選択される他の医薬適合性の賦形剤をさらに含むことができる。好ましくは、流動促進剤および可塑剤が使用される。
【００３５】
外側コートの流動促進剤は、タルク、カオリンおよびグリセロールモノステアラートからなる群より選択される。好ましくは、外側コートの流動促進剤はタルクである。
【００３６】
外側コートの可塑剤は、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、グリセリルトリアセタート、トリアセチン、ポリエチレングリコール６０００およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートからなる群より選択される。好ましくは、外側コートの可塑剤はクエン酸トリエチルである。
【００３７】
コアと、内側コートと、外側コートとを有する本発明の医薬品投薬形態物において、コアの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約３０％から約９０％（ｗ／ｗ）であり、内側コートの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約２％から約５０％（ｗ／ｗ）であり、外側コートの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約６％から約５０％（ｗ／ｗ）である。好ましくは、前記投薬形態物におけるコアの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約５５％から約９０％（ｗ／ｗ）であり、内側コートの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約２％から約３０％（ｗ／ｗ）であり、外側コートの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約６％から約３２％（ｗ／ｗ）である。
【００３８】
本発明の医薬品投薬形態物からの活性物質の放出の部位および速度論は、コアサイズ、活性物質の含有量、ならびに内側コートの厚さおよび組成、ならびに外側コートの厚さおよび組成によって調節することができる。これに関して、異なる直径のコアと、異なる厚さおよび組成の内側コートおよび外側コートとの組合せが可能である。内側コートおよび／または外側コートの厚さがより大きい場合、活性物質の放出が遅れる。
【００３９】
本発明の最も好ましい側面において、胃腸管の遠位部分への活性物質の制御された送達および／または標的化された送達のために好適な医薬品投薬形態物は下記を含む：
・ステアリン酸マグネシウムを流動促進剤として含み、ＬＫ４２３が分散されているコア−ペクチン酸カルシウムマトリックス；および
・ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、流動促進剤としてのタルクおよび可塑剤としてのクエン酸トリエチルとを含む内側コート；および
・ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ−５５、流動促進剤としてのタルクおよび可塑剤としてのクエン酸トリエチルを含む外側コート。
【００４０】
本発明の医薬品投薬形態物は、マイクロカプセル、被覆マイクロカプセル、被覆ミクロスフェア、被覆顆粒、被覆ペレット、錠剤またはカプセルなどの形態であり得る。好ましくは、本発明の医薬品投薬形態物は、その適用を可能にし、および正確な服用を確実にするために、不活性な錠剤マトリックスまたは不活性なカプセルに組み込まれ得るマイクロカプセルの形態である。不活性な錠剤マトリックスまたは不活性なカプセルは薬物放出に影響を及ぼしてはならない。
【００４１】
本明細書中で使用される用語「マイクロカプセル」は、コアと、少なくとも１つのコートとを含む、サイズが１μｍから３０００μｍの範囲にある球状粒子を示す。マイクロカプセルは種々の投薬形態物（例えば、懸濁物、カプセルまたは錠剤）に組み込まれ、マイクロカプセルはまた粉末剤として使用することができる。
【００４２】
本明細書中で使用される用語「ミクロスフェア」は、活性物質と多糖（多糖マトリックスを形成する）とおよび１つまたは複数の賦形剤とを含む、サイズが１μｍから３０００μｍの範囲にある球状粒子を示す。
【００４３】
本発明のさらなる実施態様は、外側コートが加えられていない医薬品投薬形態物に関連する。好ましくは、そのような医薬品投薬形態物は、コアおよび内側コートを含むマイクロカプセルの形態である。外側コートを加える代わりに、複数のマイクロカプセルが、
・錠剤を形成する胃耐性の錠剤マトリックス、または
・錠剤を形成する胃耐性および／または耐酸性のポリマーに由来するコートにより後で被覆される不活性な錠剤マトリックス、または
・胃耐性および／または耐酸性のポリマーに由来するカプセル、または
・胃耐性および／または耐酸性のポリマーに由来するコートにより後で被覆される不活性なカプセル
のいずれかに埋め込まれる。
【００４４】
前記医薬品投薬形態物の胃耐性および／または耐酸性のポリマーは、５．５を超えるｐＨ（腸液のｐＨ）で可溶性であり、メタクリル酸コポリマーの誘導体（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ）、ＨＰＭＣＰ、ヒドロキシエチルセルロースフタラート（ＨＥＣＰ）、セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセチルフタラート（ＰＡＰ）、ＨＰＭＣ ＡＳ、または、これらの組合せからなる群より選択される耐酸性ポリマーのいずれかからなる群より選択される。
【００４５】
他の物質を、薬物放出を改変するために、および／または、錠剤もしくはカプセルの調製を容易にするために添加することができる。例えば、ＨＰＭＣＰが胃耐性ポリマーとして使用されるとき、ＰＶＡｃおよびＰＶＰの混合物（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ）を、薬物放出を改変するために添加することができる。
【００４６】
最も好ましくは、本発明のこの実施態様の医薬品投薬形態物は、好ましくは、ＰＶＡｃおよびＰＶＰの混合物とＨＰＭＣＰとの組合せである錠剤マトリックスに埋め込まれたマイクロカプセル（コアおよび内側コートを有する）を含む錠剤である。
【００４７】
この実施態様の医薬品投薬形態物において、コアの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約１０％から約９０％（ｗ／ｗ）である。内側コートの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して重量比で約２％から約５０％であり、錠剤マトリックスの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約６％から約９０％である。好ましくは、前記投薬形態物におけるコアの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約１０％から約８０％（ｗ／ｗ）である。内側コートの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約２％から約３０％（ｗ／ｗ）であり、錠剤マトリックスの割合は医薬品投薬形態物の総重量に対して約６％から約９０％である。
【００４８】
本発明の医薬品投薬形態物は、単回服用量または多分割服用量での、ＬＫ４２３の約１０ｍｇから約１０００ｍｇの量でヒトまたは動物に投与される。
【００４９】
本発明の目的はさらに、活性物質（例えば、ＬＫ４２３）の制御された送達および／または標的化された送達のための医薬品投薬形態物を調製するための方法に関連する。
【００５０】
本発明のマイクロカプセルは種々の方法によって調製することができる。コア調製のために、多糖のマトリックスを形成する多糖における活性物質の固体分散物をビーズの形態で調製することを可能にするいずれの方法も適しており、特に、多糖が不溶性の塩を形成する、イオンの溶液における多糖の液滴の急速固化に基づくイオノトロピックゲル化法が適している。好適な方法にはまた、噴霧乾燥、溶媒抽出および溶媒蒸発、ならびに流動床法がある。これらの方法のあるものは、さらなる賦形剤が必要となる場合がある。
【００５１】
コアおよびマイクロカプセルの被覆を、流動床技術またはフィルムコーティングに好適な他のいずれかの技術を用いることによって行うことができる。代替法の１つにはまた、溶媒抽出法または溶媒蒸発法がある。
【００５２】
本発明の目的はさらに、本発明の任意の医薬品投薬形態物の使用または投与を用いた、活性物質（例えば、ＬＫ４２３）の制御された放出および／または標的化された送達のための方法に関連する。さらに、本発明の目的は、胃腸管のすべての遠位部分への活性物質の制御された放出および／または標的化された送達のための方法に関連する。
【００５３】
本発明の目的はさらに、本発明の医薬品投薬形態物のいずれかを送達することによってヒトまたは動物における慢性的炎症性疾患を処置するための方法に関連する。慢性的炎症性疾患は、ヒトまたは動物における炎症性腸疾患、主に大腸炎、非特異性潰瘍性大腸炎および／またはクローン病からなる群より選択される。
【００５４】
慢性的炎症性疾患を処置するためのこの方法を使用することによって、活性物質が単回服用量または多分割服用量での１日あたり約１０ｍｇから約１０００ｍｇの量でヒトまたは動物に投与される。
【００５５】
このような処置方法に加えて、本発明の目的はまた、ヒトまたは動物における慢性的炎症性疾患の処置のために前記発明の医薬品投薬形態物のいずれかを調製するための活性物質の使用である。慢性的炎症性疾患は、ヒトまたは動物における炎症性腸疾患、主に大腸炎、非特異性潰瘍性大腸炎および／またはクローン病からなる群より選択される。
【００５６】
慢性的炎症性疾患を処置するために本発明の医薬品投薬形態物のいずれかを調製するために活性物質を使用することによって、活性物質が単回服用量または多分割服用量での１日あたり約１０ｍｇから約１０００ｍｇの量でヒトまたは動物に投与される。
【実施例１】
【００５７】
ＬＫ４２３をラットの結腸に送達するためのマイクロカプセルの調製
コアの調製
コアを、多糖が不溶性の塩を形成するイオンの溶液における多糖の液滴の急速固化に基づくイオノトロピックゲル化法によって調製した。
【００５８】
ＬＭＡペプチン溶液（ＧｅｎｕペクチンタイプＬＭ−１０４ ＡＳ−Ｚ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、オランダ）を調製するために、ペクチンを室温で少なくとも１２時間にわたって脱塩水に溶解し続けた。ＬＫ４２３およびステアリン酸マグネシウムをこのペクチン溶液に懸濁し、得られた分散物を磁石撹拌装置で３時間撹拌した。次に、分散物を手作業でＣａＣｌ２の０．２５Ｍ溶液への滴下によって注いだ。得られたコアをＣａＣｌ２において３０分間固化させ、ろ過し、脱塩水により洗浄し、室温および大気圧で２４時間乾燥した。加えて、コアを被覆化プロセスの直前にＷｕｒｓｔｅｒチャンバーで乾燥した。
【００５９】
コアを調製するための分散物の組成を表１に示す。
【００６０】
【表１】
【００６１】
乾燥したコアをさらなる手順においてふるい分けし、粒子サイズが１２５０μｍから１６００μｍの画分のみをマイクロカプセルの調製のために使用した。
【００６２】
被覆化プロセス
被覆化プロセスを、Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｎｉｒｏ−Ａｅｒｏｍａｔｉｃ ＳＴＲＥＡ−１において流動床技術によって行った。
【００６３】
コア被覆化のための分散物の組成を表２に記載する。
【００６４】
【表２】
【００６５】
１００ｇの分散物を調製するための個々の成分の重量が示される。
【００６６】
内側の被覆化のために、下記の条件を使用した：
・入口の加熱空気流量：レベル５
・入口の空気温度：４０℃
・噴霧圧：２ｂａｒ
・被覆用懸濁物の流量：１．３ｇ／分。
【００６７】
内側コートにおけるポリマーは非被覆コアの重量の１０％であった。内側コートにより被覆されたコアを４０℃で２４時間硬化させ、次いで、外側コートを下記の条件のもとで加えた：
・入口の加熱空気流量：レベル５
・入口の空気温度：４０℃
・噴霧圧：１．５ｂａｒ
・被覆用懸濁物の流量：１．９ｇ／分。
【００６８】
外側コートにおけるポリマーは非被覆コアの重量の３０％であった。
【００６９】
すべての試験を、外側コートを加えた後の少なくとも２４時間で行った。その間、マイクロカプセルを室温でトレー上に広げて貯蔵した。
【００７０】
少量のサンプルが利用可能であったので、被覆化プロセスを、１ｇから２ｇのコア、または、内側コートを有するコアと、色によって明瞭に識別可能であり、４０ｇまで添加された適量の着色されたプラシボペレットとを用いて行った。このようにして調製されたマイクロカプセルはサイズが１６００μｍから２０００μｍであった。マイクロカプセルにおけるＬＫ４２３の含有量は１４．５％（ｗ／ｗ）であった。
【００７１】
インビトロ放出試験
ＬＫ４２３のインビトロ放出試験を、米国薬局方ＸＸＶＩに従って装置２において上記のマイクロカプセルを使用することによって、下記の順序での異なる媒体において１２時間行った：ｐＨ３．３のＨＣｌ溶液において最初の３時間、ｐＨ７．１のリン酸塩塩緩衝液において３時間、ｐＨ７．６のリン酸塩緩衝液において１時間、およびｐＨ７．１のリン酸塩緩衝液において５時間。これらの条件はラットの胃腸管における条件を模擬するはずである。ＬＫ４２３の放出プロフィルが図２に示される。ＬＫ４２３の放出プロフィルは、最初の７時間で、配合されている薬物の２０％未満が放出され、次いで、少なくともさらなる５０％の薬物がその次の４時間で放出されたことを示している。
【実施例２】
【００７２】
ＬＫ４２３をヒトの結腸に送達するためのマイクロカプセルの調製
コアを実施例１に記載される方法に従って調製した：１０００μｍから１６００μｍのサイズのコアを選択し、次いで、被覆した。内側コート（表２）におけるポリマーは非被覆コアの重量の３％であった。外側コートにおけるポリマーは非被覆コアの重量の３０％であった。被覆化条件が実施例１に記載される。
【００７３】
マイクロカプセルはサイズが１２５０μｍから２０００μｍであった。活性物質の含有量は１０．８％（ｗ／ｗ）であった。
【００７４】
インビトロ放出試験
インビトロ放出試験を、米国薬局方ＸＸＶＩに従って装置２において上記のマイクロカプセルを使用することによって、ｐＨ１．２のＨＣｌ溶液において２時間、続いて、ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液における２時間の放出、この後、マイクロカプセルをｐＨ７．５のリン酸塩緩衝液に１時間置き、最後に、ｐＨ６．０のリン酸塩緩衝液に４時間置くことによって行った。これらの条件はヒトの胃腸管における条件を模擬するはずである。ＬＫ４２３の放出プロフィルが図３に示される。ＬＫ４２３の放出プロフィルは、１５％未満の薬物が試験の最初の３時間で放出され、少なくともさらなる６０％がその次の４時間で放出されたことを示している。
【実施例３】
【００７５】
ＬＫ４２３を送達するためのマイクロカプセルの調製
コアを実施例１に記載される方法に従って調製した。
【００７６】
ＬＭＡペプチン溶液（ＧｅｎｕペクチンタイプＬＭ−１０４ ＡＳ−Ｚ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、オランダ）を調製するために、ペクチンを室温で少なくとも１２時間にわたって脱塩水に溶解し続けた。ＬＫ４２３およびＡｅｒｏｓｉｌ２００（Ｄｅｇｕｓｓａ）をこのペクチン溶液に懸濁し、得られた分散物を磁石撹拌装置で１時間から２時間撹拌した。次いで、分散物を、ＣａＣｌ２の氷冷された０．２７２Ｍ溶液に注入ポンプの助けにより滴下することによって注いだ。約２．４ｇの分散物の量について、１００ｍＬのＣａＣｌ２を使用した。得られたコアをＣａＣｌ２において５分間固化させ、ろ過し、脱塩水により洗浄し、室温および大気圧で２４時間乾燥した。加えて、コアを被覆化プロセスの直前にＷｕｒｓｔｅｒチャンバーで乾燥した。使用された物質の量が表１に示される。
【００７７】
【表３】
【００７８】
乾燥したコアをさらなる手順においてふるい分けし、粒子サイズが１６００μｍから２０００μｍの画分のみをマイクロカプセルの調製のために使用した。
【００７９】
被覆化条件が、内側コートにおけるポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ）の比率が７：３であったことを除いて、実施例１に記載される。内側コートにおけるポリマーは非被覆コアの重量の１５％であった。外側コートにおけるポリマーは非被覆コアの重量の３０％であった。
【００８０】
マイクロカプセルはサイズが１６００μｍから２０００μｍであった。活性物質の含有量は１４．１１％（ｗ／ｗ）であった。
【００８１】
インビトロ放出試験
ＬＫ４２３のインビトロ放出試験を、米国薬局方ＸＸＶＩに従って装置２において上記のマイクロカプセルを使用することによって、下記の順序での異なる媒体において行った：２ｇ／ＬのＮａＣｌを含有するｐＨ１．２のＨＣｌ溶液において最初の２時間、およびｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液において最後まで。ＬＫ４２３の放出プロフィルは、最初の５時間で、配合されている薬物の２５％未満が放出され、続いて、少なくともさらなる５５％の薬物がその次の５時間で放出されたことを示している。
【実施例４】
【００８２】
ＬＫ４２３をヒトの結腸に送達するための錠剤の調製
コアは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳポリマーにより被覆された、ペクチン酸カルシウム（これはペクチン酸カルシウムマトリックスを形成する）におけるＬＫ４２３の固体分散物を含んだ。得られたマイクロカプセルを、ＨＰＭＣＰおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲの組合せである錠剤マトリックスに埋め込んだ。マイクロカプセルを前記２つのポリマーの組合せにより全体的に被覆した。
【００８３】
コアの調製
コアをイオノトロピックゲル化法によって調製した。このプロセスを、ステアリン酸マグネシウムが使用されなかったことを除いて、実施例１に記載されるように行った。最初の分散物におけるペクチンＬＭＡ（ＧＥＮＵペクチンＬＭＡ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ）対ＬＫ４２３の比率は１：３（ｗ／ｗ）であった。最初の分散物におけるペクチン１ｇあたりの水分量は２５ｇから３０ｇの間であった。
【００８４】
被覆化プロセス
内側コートを、アセトン／流動パラフィンが６ｍＬ／８０ｍＬのおおよその比率である系における溶媒蒸発法によって加えた。０．５ｇのコアを、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ（３．０ｇ）が溶解され、ステアリン酸マグネシウム（０．２ｇ）が懸濁されたアセトンに懸濁した。アセトンを４０℃での撹拌の期間中に蒸発させ、得られたマイクロカプセルを室温および減圧下で一晩乾燥した。外側コートは加えられなかった。１２５０μｍから１６００μｍの画分を錠剤化プロセスにおいて使用した。マイクロカプセルにおけるＬＫ４２３の含有量は６２％（ｗ／ｗ）であった。
【００８５】
錠剤化プロセス
錠剤を錠剤成形機で圧縮成形した。マイクロカプセルをＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ）およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ（ＢＡＳＦ）の物理的混合物の層の上に置き、それらの上に再びＨＰＭＣＰおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲの混合物の層を置いた。ポリマーの混合物もまた、マイクロカプセルの環境との直接的な接触を防止するために、錠剤の両側面に加えた。１錠について、１５０ｍｇ（２ｘ７５ｍｇ）のＨＰＭＣＰ、２０ｍｇ（２ｘ１０ｍｇ）のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ、および３２ｍｇのマイクロカプセルが使用された。ＬＫ４２３の含有量は１錠あたり２０ｍｇ（すなわち、９．９％（ｗ／ｗ））であった。
【００８６】
インビトロ放出試験
ＬＫ４２３のインビトロ放出試験を、米国薬局方ＸＸＶＩに従って装置２において上記の錠剤を使用することによって、下記の順序での異なる媒体において行った：２ｇ／ＬのＮａＣｌを含有するｐＨ１．２のＨＣｌ溶液において最初の２時間、ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液において３時間、およびペクチナーゼ（Ｐｅｃｔｉｎｅｃ Ｕｌｔｒａ ＳＰ−Ｌ、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）が添加されたｐＨ６．０のＳｏｒｅｎｓｅｎリン酸塩緩衝液において最後まで。これらの条件はヒトの胃腸管における条件を模擬するはずである。ＬＫ４２３の放出プロフィルが図４に示される。ＬＫ４２３の放出プロフィルは、最初の３時間で、配合されている薬物の１５％未満が放出され、続いて、少なくともさらなる６０％の薬物がその次の４時間で放出されたことを示している。
【実施例５】
【００８７】
ＬＫ４２３を伴うマイクロカプセルのインビボでの抗潰瘍作用の実証
回腸、盲腸および結腸の潰瘍性変化を、２％のデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を含有する水を飲ませることによって５日で発症させた。
【００８８】
ＤＳＳは、水溶液での経口投与後、動物において回腸、盲腸および結腸の粘膜における炎症性および潰瘍性の変化を誘導する化合物である。
【００８９】
２つのコントロール群および２つの実験群（ＡおよびＢ）のラットを組織した。この場合、各群は同じ数のオスラットおよびメスラットを有した。動物を無作為に個々の群にふり分けた。５日目の午後７時から、動物は自由に餌を取ることができ、この後は、餌の摂取は午前１２時から午後６時の間でのみ許され、その間、動物は餌を自由に取ることができなかった。
【００９０】
実験６日目以降、動物は、１％ＤＳＳを含む水を飲み続けた。群Ａの動物には、純化合物ＬＫ４２３が７５ｍｇ／ｋｇの用量で与えられた。純化合物ＬＫ４２３は１％ゼラチン（Ｇｅｌａｔｉｎ ＧＥ００２０、Ｓｃｈａｒｌａｕ）における懸濁物として調製され、１ｍｌの体積でチューブを介して経口により与えられた。
【００９１】
群Ｂでは、動物は、ＬＫ４２３を７５ｍｇ／ｋｇの用量で含む（実施例１で調製されるような）マイクロカプセルを受け取った。ＬＫ４２３を含むマイクロカプセルが１．５ｍｌから２ｍｌの１％ゼラチンに分散されてチューブを介して経口により与えられた。
【００９２】
実験前において、ラットは体重が２２０ｇから２５０ｇであった。実験期間中、生存した動物は、群のいずれにおいても体重を著しく変化させていなかった。実験前ならびに６日目および１２日目に、体重が記録された。血液学パラメーターの測定のために、１．５ｍｌの血液サンプルを実験前および実験の５日目に眼窩周囲洞から採取し、１２日目に腹大動脈から採取した。赤血球数ならびにヘモグロビン値およびヘマトクリット値を、ｔｈｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｕｍｉｎａｎｔｓ（Ｆａｃｔｏｒｙ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ）の臨床研究室で行った。実験１日目において、個々の群で、赤血球についての値が６．９３から７．８７ｘ１０ｘＥ１２／ｌの範囲であり、ヘモグロビンについては１３９ｇ／ｌから１４９．７ｇ／ｌの範囲であり、ヘマトクリットについては４１．８１％から４２．５％の範囲であった。実験期間中を通して、動物の生存、下痢、および便における血液の存在、または、出血の激しさもまた観察された。１２日目に、動物は深いエーテル麻酔のもとで屠殺され、死後検査が行われた。回腸、盲腸および結腸における肉眼的変化、ならびに出血の激しさが観察された。
【００９３】
死体解剖では腸の様々な部分を動物から採取し、１０％ホルムアルデヒドにおいて固定した。パラフィン組織切片を調製し、ヘマトキシリンおよびエオシンにより染色した。次に、病理組織学的診断を行った。
【００９４】
ＤＳＳ誘導の変化には、腸粘膜の凝固壊死が含まれていた。すべての群（両方のコントロール群、群Ａおよび群Ｂ）（表３）において、組織損傷、および損傷に対する周囲組織の反応（再生のレベル）、ならびに粘膜における出血範囲、腺過形成を伴う粘膜の肥厚、および損傷表面の上皮化の程度の付随するパラメーターを評価した。判断基準は下記の通りであった：
急性出血の範囲、組織および４０倍の倍率での視野の直径（４ｍｍ）に関して：
・出血なし−０
・粘膜固有層および粘膜下組織における小さい出血（直径が視野の１／２未満）−１
・粘膜固有層および粘膜下組織における中程度の出血（直径が視野の１／２）−２
・粘膜固有層および粘膜下組織における非常に広範囲の出血（直径が視野の１／２を超える）−３
・粘膜固有層および粘膜下組織での、筋層および漿膜における血管の周りでの、および支持組織での非常に広範囲の出血−４
復帰プロセス−組織の防御反応による損傷：
・細胞応答なし（反応なし）、または、復帰プロセスがもはや活発でなかった−０
・粘膜および粘膜下組織における核融解および核萎縮を伴う中程度の細胞浸潤（単球、顆粒球、マクロファージ、組織球）−１
・粘膜および粘膜下組織における核融解および核萎縮を伴う重度の広汎性の細胞浸潤（単球、顆粒球、マクロファージ、組織球）−２
・傷害部の周りの境界線における細胞浸潤（単球、顆粒球、マクロファージ、組織球）−３
復帰プロセス／組織の組織化：
・組織応答なし−０
・初期段階（フィブリン、食細胞、単球、細網間葉系細胞、内皮細胞を伴う組織浸潤）−１
・顆粒化組織（繊維芽細胞、組織球、リンパ球、単球）−２
・腺上皮の新しく形成された基底細胞、リンパ球、コラーゲン繊維を伴う成熟した顆粒化組織−３
・損傷が回復している−４
粘膜の肥厚ならびに腺および杯細胞の過形成：
・なし−０
・損傷部の周りで中程度−１
・再生的−２
・過度−３
損傷部の上皮化：
・なし−０
・初期−１
・再生的−２
・過度−３
【００９５】
粘膜における損傷および回復のレベルならびに出血範囲の評価が表３にコントロール群について示されている。両方のコントロール群において、誘導された組織壊死には、炎症性の細胞浸潤が付随していた。生じたばかりの損傷では、細胞浸潤は散らばっていた；細胞自身において、核融解が認められた。時間を経た損傷では、細胞浸潤が、新たに形成された顆粒化組織から組織の損傷部分を区切る境界線に組織化されていた。粘膜の肥厚が損傷部の辺縁部で認められた；損傷の表面での上皮化はまだ開始されていなかった（図５）。コントロール群では、組織の壊死および損傷の限定化が最も現れていた。再生プロセスは認められなかった。
【００９６】
群Ａでは、ＤＳＳにより誘導された組織壊死には、細胞浸潤、顆粒化結合組織の成長、および同時に、同様に、顕著な再生プロセスが付随していた。損傷を限定するプロセスは依然として活発であった。粘膜の機能的な回復のプロセスが腺上皮および表面の上皮の過度な成長で現れていた。周囲の組織の強い過形成にもかかわらず、成熟した結合組織のみにより再生された部位が観測された（表３、図６）。再生プロセス／損傷レベル比はこの群では１．３５：１であった。群Ｂでは、ＤＳＳ誘導された組織壊死には、中程度の細胞浸潤が付随していた。処置後、損傷組織は、腸粘膜のすべての組織成分（表面の上皮および腺上皮、リンパろ胞、ならびに血管）を有する新たに形成された未成熟な結合組織によって置き換えられていた。再生プロセスが組織レベルで現れていた（表３、図７）。再生プロセス／損傷レベル比は３．２２：１であった。
【００９７】
便における血液の存在、出血を個々の腸セグメントに有する動物の割合、ならびに粘膜および粘膜下組織における出血のレベルもまた表３に示されている。ペースラインから実験終了までの血液学パラメーターにおける減少、および個々の群における死亡率が示される。
【００９８】
【表４】
【００９９】
表３および図５から図７から、ＬＫ４２３をマイクロカプセルに配合することにより、ＬＫ４２３の経口での治療的作用が本質的に改善されると結論することができる。改善が、腸の異なる部分における低下した出血によって、動物の生存がより大きいことにおいて、また、腸粘膜のより迅速およびより生理学的な再生において現れる。群Ｂ（ＬＫ４２３を伴うマイクロカプセル）でのより迅速な組織再生は、コントロール群または群Ａ（純化合物ＬＫ４２３による）と比較して、血液学的パラメーターにおける小さい変化に寄与している。
【０１００】
純化合物ＬＫ４２３、または、ＬＫ４２３を含むマイクロカプセルが与えられた動物では、両方のコントロール群での場合よりも迅速な、腸粘膜の損傷部の再生が観測された。純化合物ＬＫ４２３が与えられた動物では、再生がすべての組織セグメントにおいて一様に生じていなかった。炎症性プロセスが依然として活発であった粘膜固有層を覆っている腸の上皮層が迅速に回復した（再生された）。損傷組織を取り囲む腺上皮および損傷とは無関係な腺上皮は、本発明のＬＫ４２３を含むマイクロカプセルが与えられた群（群Ｂ）で得られたレベルを超えた過形成の徴候を現した。純化合物ＬＫ４２３が与えられた群（群Ａ）では、粘膜における、また、より深くは粘膜下組織におけるリンパろ胞の強い反応（過形成）が観測された。本発明のＬＫ４２３を含むマイクロカプセルが与えられた動物では、粘膜損傷部の再生がより一様であり、協調しており、これにより、腸粘膜の生理学的な再生をもたらし、粘膜における炎症性プロセスが限定され、除かれていた。顆粒化組織の領域が腸の上皮層によって覆われることが損傷部の辺縁部から始まっていた。損傷部の辺縁部に沿った上皮の過形成は生理学的範囲の範囲内であった。本発明のマイクロカプセルが与えられた動物における腸粘膜の誘導された損傷部の再生は、純化合物ＬＫ４２３が与えられた群での場合よりも生理学的であり、粘膜のすべての組織成分を一様に、および過度な成長を有することなく伴っていた。
【０１０１】
これらの結果は、本発明のマイクロカプセル、すなわち、活性物質ＬＫ４２３が、２つのコートにより被覆されたペクチン酸カルシウムのコアに配合されるマイクロカプセルが、外側コートのために胃におけるＬＫ４２３の放出を防止したことを示している。しかしながら、内側コートは、ＬＫ４２３の持続し、遅延し、および制御された放出を小腸に沿ってもたらし、小腸の遠位部分において、好ましくは、大腸においてＬＫ４２３の放出を開始させた。大腸に進入したとき、大腸において、腸内細菌が多糖コアを分解するので、ＬＫ４２３の放出が促進され、次いで、ＬＫ４２３が迅速に放出された。
【０１０２】
本発明の制御放出型医薬品投薬形態物の構造は、好都合な速度論を伴って疾患部位への活性物質ＬＫ４２３の好適な濃度の送達をもたらした。これらの特徴は本発明の医薬品投薬形態物の最適な作用を提供していた。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】本発明によるある医薬品投薬形態物の概略的構造を示す。
【図２】実施例１に従って、１０％の１：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ混合物および３０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−５５により被覆された、サイズが１６００μｍから２０００μｍであるマイクロカプセルからの活性物質の放出プロフィルを示す。
【図３】実施例２に従って、３％の１：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ混合物および３０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−５５により被覆された、サイズが１２５０μｍから２０００μｍであるマイクロカプセルからの活性物質の放出プロフィルを示す。
【図４】単層被覆マイクロカプセルからなり、実施例３に従ってヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ混合物とともに錠剤に圧縮形成された錠剤からの活性物質の放出プロフィルを示す。
【図５】ＬＫ４２３により処置されなかったＤＳＳ誘導の凝固壊死を有する腸粘膜を示す。表面の上皮および腺上皮が壊死領域において失われている。粘膜の粘膜固有層には炎症性細胞が浸潤している。大きな出血が、浮腫性が強い粘膜下組織において炎症性細胞により囲まれている。 器官：結腸。染色−ＨＥ（ヘマトキシリン−エオシン）。倍率：４０ｘ。
【図６】ＤＳＳ（デキストラン硫酸ナトリウム）誘導の、次いで純化合物ＬＫ４２３により直接に処置された、凝固壊死を伴う粘膜の壊死した粘膜固有層を示す。粘膜の粘膜固有層には、多くの繊維芽細胞を含む炎症性細胞が浸潤している（活発な炎症性プロセス）。粘膜の粘膜固有層の表面が、厚さが不揃いで、および基層から剥離している上皮により覆われる。粘膜固有層における腺上皮の更新が認められない。炎症性細胞および繊維芽細胞が粘膜筋板の下側において浮腫性の粘膜下組織に蓄積している。 器官：結腸。染色−ＨＥ（ヘマトキシリン−エオシン）。倍率：４０ｘ。
【図７】ＤＳＳ誘導の、次いで本発明の医薬品投薬形態物の形態であるＬＫ４２３を含むマイクロカプセルにより処置された、凝固壊死を伴う粘膜の壊死した粘膜固有層を示す。顆粒化組織が粘膜および粘膜下組織における壊死領域に存在する。粘膜内の顆粒化組織が損傷部の辺縁部からの表面上皮によって覆われている。正しく構造化された腺およびリンパろ胞が新たに形成されている。急性の出血および急性の炎症した浸潤が認められない。 器官：結腸。染色−ＨＥ（ヘマトキシリン−エオシン）。倍率：４０ｘ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質Ｎ−（２−（２−フタルイミドエトキシ）−アセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸を含む医薬品投薬形態物。
【請求項２】
ヒトおよび動物の胃腸管の遠位部分への前記活性物質の制御された送達および／または標的化された送達のために好適である、請求項１に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項３】
胃腸管の遠位部分が、回腸、盲腸および結腸である、請求項２に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項４】
投薬形態物が、単回服用量または多分割服用量での、請求項１に記載される活性物質の約１０ｍｇから約１０００ｍｇの量でヒトまたは動物に投与される、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項５】
コアおよび内側コートを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項６】
コアが活性物質Ｎ−（２−（２−フタルイミドエトキシ）−アセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸および多糖を含む、請求項５に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項７】
多糖が、ペクチンまたはアルギナート（酸の形態または金属塩の形態のいずれかで）、ガラクトマンナン、共有結合架橋デキストラン、アミロース、キサンタン、カラギーナンおよびデンプン、または、前記多糖または同じ特異的分解性を有するそれらの塩の組合せからなる群より選択される、請求項６に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項８】
多糖が、ペプチンおよびペクチン酸カルシウムからなる群より選択される、請求項７に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項９】
コアが、ペクチン酸カルシウムのマトリックスを形成するペプチン酸カルシウムにおける前記活性物質の固体分散物である、請求項６に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１０】
コアがさらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびエアロシルからなる群より選択される流動促進剤を含む、請求項６に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１１】
内側コートが小腸の近位部分における前記活性物質の放出を防止する、請求項５に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１２】
内側コートが、メタクリラートエステルコポリマー、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンの混合物、ならびに／または、その組合せからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項１１に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１３】
ポリマーの選択された組合せが、第四級アンモニウム基の含有量が低いアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーの組合せである、請求項１２に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１４】
５よりも低いｐＨでの酸性環境で不溶性であり、および、胃の酸性媒体における前記活性物質の放出を防止する外側コートをさら含む、請求項５に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１５】
外側コートが、メタクリル酸コポリマーの誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシエチルセルロースフタラート、セルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセチルフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、または、これらの組合せからなる群より選択される耐酸性ポリマーを含む、請求項１４に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１６】
耐酸性ポリマーが、メタクリル酸およびアクリル酸エチルに基づくアニオン性コポリマーである、請求項１５に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１７】
コートがさらに、タルク、カオリンおよびグリセロールモノステアラートからなる群より選択される流動促進剤を含む、請求項１２および１５に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１８】
流動促進剤がタルクである、請求項１７に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１９】
コートがさらに、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、グリセリルトリアセタート、トリアセチン、ポリエチレングリコール６０００およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートからなる群より選択される可塑剤を含む、請求項１２および１５に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項２０】
可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項１９に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項２１】
下記を含む医薬品投薬形態物：
・ステアリン酸マグネシウムを含み、活性物質Ｎ−（２−（２−フタルイミドエトキシ）−アセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸が分散されているコア−ペクチン酸カルシウムマトリックス；および
・ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬタルクおよびクエン酸トリエチルを含む内側コート；および
・ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ−５５タルクおよびクエン酸トリエチルを含む外側コート。
【請求項２２】
下記を含む医薬品投薬形態物：
・ステアリン酸マグネシウムを含み、活性物質が分散されているコア−ペクチン酸カルシウムマトリックス；および
・ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬタルクおよびクエン酸トリエチルとを含む内側コート；および
・ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ−５５タルクおよびクエン酸トリエチルを含む外側コート。
【請求項２３】
活性物質が、ヒトまたは動物の胃腸管の遠位部分への制御された送達および／または標的化された送達を必要とするいずれかの活性物質からなる群より選択される、請求項２２に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項２４】
胃腸管の遠位部分が、回腸、盲腸および結腸である、請求項２３に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項２５】
マイクロカプセル、被覆マイクロカプセル、被覆ミクロスフェア、被覆顆粒、被覆ペレット、錠剤またはカプセルの形態であり得る、請求項１から２４のいずれかに記載の医薬品投薬形態物。
【請求項２６】
マイクロカプセルの形態である、請求項２５に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項２７】
マイクロカプセルがさらに、不活性な錠剤マトリックスまたは不活性なカプセルに組み込まれている、請求項２６に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項２８】
・錠剤を形成する胃耐性の錠剤マトリックス、または
・錠剤を形成する胃耐性および／または耐酸性のポリマーに由来するコートにより後で被覆される不活性な錠剤マトリックス、または
・胃耐性および／または耐酸性のポリマーに由来するカプセル、または
・胃耐性および／または耐酸性のポリマーに由来するコートにより後で被覆される不活性なカプセル
のいずれかに埋め込まれているマイクロカプセルの形態である、請求項５に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項２９】
胃耐性の錠剤マトリックスに埋め込まれているマイクロカプセルを含む錠剤である、請求項２８に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項３０】
錠剤マトリックスが、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンの混合物とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートとの組合せである、請求項２９に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項３１】
胃耐性および／または耐酸性のポリマーが、メタクリル酸コポリマーの誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシエチルセルロースフタラート、セルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセチルフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、または、これらの組合せからなる群より選択される、請求項２８に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項３２】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の投薬形態物が調製される、医薬品投薬形態物を調製するための方法。
【請求項３３】
ヒトまたは動物における慢性的炎症性疾患を処置するための医薬品を調製するための、請求項１から３１のいずれか一項に記載の医薬品投薬形態物の使用。
【請求項３４】
慢性的炎症性疾患が、大腸炎、非特異性潰瘍性大腸炎およびクローン病からなる群より選択される、請求項３３に記載の医薬品投薬形態物の使用。
【請求項３５】
ヒトまたは動物における慢性的炎症性疾患を処置するための、請求項１から３１のいずれか一項に記載される医薬品投薬形態物の使用。
【請求項３６】
慢性的炎症性疾患が、大腸炎、非特異性潰瘍性大腸炎およびクローン病からなる群より選択される、請求項３５に記載の医薬品投薬形態物の使用。
【請求項１】
活性物質Ｎ−（２−（２−フタルイミドエトキシ）−アセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸を含む医薬品投薬形態物。
【請求項２】
ヒトおよび動物の胃腸管の遠位部分への前記活性物質の制御された送達および／または標的化された送達のために好適である、請求項１に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項３】
胃腸管の遠位部分が、回腸、盲腸および結腸である、請求項２に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項４】
投薬形態物が、単回服用量または多分割服用量での、請求項１に記載される活性物質の約１０ｍｇから約１０００ｍｇの量でヒトまたは動物に投与される、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項５】
コアおよび内側コートを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項６】
コアが活性物質Ｎ−（２−（２−フタルイミドエトキシ）−アセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸および多糖を含む、請求項５に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項７】
多糖が、ペクチンまたはアルギナート（酸の形態または金属塩の形態のいずれかで）、ガラクトマンナン、共有結合架橋デキストラン、アミロース、キサンタン、カラギーナンおよびデンプン、または、前記多糖または同じ特異的分解性を有するそれらの塩の組合せからなる群より選択される、請求項６に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項８】
多糖が、ペプチンおよびペクチン酸カルシウムからなる群より選択される、請求項７に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項９】
コアが、ペクチン酸カルシウムのマトリックスを形成するペプチン酸カルシウムにおける前記活性物質の固体分散物である、請求項６に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１０】
コアがさらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびエアロシルからなる群より選択される流動促進剤を含む、請求項６に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１１】
内側コートが小腸の近位部分における前記活性物質の放出を防止する、請求項５に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１２】
内側コートが、メタクリラートエステルコポリマー、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンの混合物、ならびに／または、その組合せからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項１１に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１３】
ポリマーの選択された組合せが、第四級アンモニウム基の含有量が低いアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーの組合せである、請求項１２に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１４】
５よりも低いｐＨでの酸性環境で不溶性であり、および、胃の酸性媒体における前記活性物質の放出を防止する外側コートをさら含む、請求項５に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１５】
外側コートが、メタクリル酸コポリマーの誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシエチルセルロースフタラート、セルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセチルフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、または、これらの組合せからなる群より選択される耐酸性ポリマーを含む、請求項１４に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１６】
耐酸性ポリマーが、メタクリル酸およびアクリル酸エチルに基づくアニオン性コポリマーである、請求項１５に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１７】
コートがさらに、タルク、カオリンおよびグリセロールモノステアラートからなる群より選択される流動促進剤を含む、請求項１２および１５に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１８】
流動促進剤がタルクである、請求項１７に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項１９】
コートがさらに、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、グリセリルトリアセタート、トリアセチン、ポリエチレングリコール６０００およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートからなる群より選択される可塑剤を含む、請求項１２および１５に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項２０】
可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項１９に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項２１】
下記を含む医薬品投薬形態物：
・ステアリン酸マグネシウムを含み、活性物質Ｎ−（２−（２−フタルイミドエトキシ）−アセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸が分散されているコア−ペクチン酸カルシウムマトリックス；および
・ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬタルクおよびクエン酸トリエチルを含む内側コート；および
・ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ−５５タルクおよびクエン酸トリエチルを含む外側コート。
【請求項２２】
下記を含む医薬品投薬形態物：
・ステアリン酸マグネシウムを含み、活性物質が分散されているコア−ペクチン酸カルシウムマトリックス；および
・ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬタルクおよびクエン酸トリエチルとを含む内側コート；および
・ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ−５５タルクおよびクエン酸トリエチルを含む外側コート。
【請求項２３】
活性物質が、ヒトまたは動物の胃腸管の遠位部分への制御された送達および／または標的化された送達を必要とするいずれかの活性物質からなる群より選択される、請求項２２に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項２４】
胃腸管の遠位部分が、回腸、盲腸および結腸である、請求項２３に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項２５】
マイクロカプセル、被覆マイクロカプセル、被覆ミクロスフェア、被覆顆粒、被覆ペレット、錠剤またはカプセルの形態であり得る、請求項１から２４のいずれかに記載の医薬品投薬形態物。
【請求項２６】
マイクロカプセルの形態である、請求項２５に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項２７】
マイクロカプセルがさらに、不活性な錠剤マトリックスまたは不活性なカプセルに組み込まれている、請求項２６に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項２８】
・錠剤を形成する胃耐性の錠剤マトリックス、または
・錠剤を形成する胃耐性および／または耐酸性のポリマーに由来するコートにより後で被覆される不活性な錠剤マトリックス、または
・胃耐性および／または耐酸性のポリマーに由来するカプセル、または
・胃耐性および／または耐酸性のポリマーに由来するコートにより後で被覆される不活性なカプセル
のいずれかに埋め込まれているマイクロカプセルの形態である、請求項５に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項２９】
胃耐性の錠剤マトリックスに埋め込まれているマイクロカプセルを含む錠剤である、請求項２８に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項３０】
錠剤マトリックスが、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンの混合物とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートとの組合せである、請求項２９に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項３１】
胃耐性および／または耐酸性のポリマーが、メタクリル酸コポリマーの誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシエチルセルロースフタラート、セルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセチルフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、または、これらの組合せからなる群より選択される、請求項２８に記載の医薬品投薬形態物。
【請求項３２】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の投薬形態物が調製される、医薬品投薬形態物を調製するための方法。
【請求項３３】
ヒトまたは動物における慢性的炎症性疾患を処置するための医薬品を調製するための、請求項１から３１のいずれか一項に記載の医薬品投薬形態物の使用。
【請求項３４】
慢性的炎症性疾患が、大腸炎、非特異性潰瘍性大腸炎およびクローン病からなる群より選択される、請求項３３に記載の医薬品投薬形態物の使用。
【請求項３５】
ヒトまたは動物における慢性的炎症性疾患を処置するための、請求項１から３１のいずれか一項に記載される医薬品投薬形態物の使用。
【請求項３６】
慢性的炎症性疾患が、大腸炎、非特異性潰瘍性大腸炎およびクローン病からなる群より選択される、請求項３５に記載の医薬品投薬形態物の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２００７−５３０４９２（Ｐ２００７−５３０４９２Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０４３６６（Ｐ２００７−５０４３６６）
【出願日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３１７５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９２２９５
【国際公開日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３１７５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９２２９５
【国際公開日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
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