Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドのジカルボン酸塩、その製造方法、及びその薬剤学的組成物
本発明は、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドの新規のジカルボン酸塩、その製造方法、及びその薬剤学的組成物に関するものである。
より詳細には、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド及び特定のジカルボン酸を反応させて製造された結晶性酸付加塩に関するものであって、溶解度、安定性、非吸湿性、付着防止特性などの物理化学的性質がより改善されるだけでなく、毒性が低く、糖尿及び糖尿病、肥満症、高脂血症、脂肪肝、管状動脈疾患、骨粗しょう症、多嚢胞性卵巣症候群などが複合的に発現するいわゆる代謝性症候群を患う人の糖尿病及びその合併症、ｐ５３遺伝子が欠如した癌、筋肉痛、筋肉細胞毒性、及び横紋筋融解などの予防または治療に必要なＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドの新規のジカルボン酸塩、その製造方法、及びその薬剤学的組成物に関するものである。
より詳細には、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド及び特定のジカルボン酸を反応させて製造された結晶性酸付加塩に関するものであって、溶解度、安定性、非吸湿性、付着防止特性などの物理化学的性質がより改善されるだけでなく、毒性が低く、糖尿及び糖尿病、肥満症、高脂血症、脂肪肝、管状動脈疾患、骨粗しょう症、多嚢胞性卵巣症候群などが複合的に発現するいわゆる代謝性症候群を患う人の糖尿病及びその合併症、ｐ５３遺伝子が欠如した癌、筋肉痛、筋肉細胞毒性、及び横紋筋融解などの予防または治療に必要なＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドの新規のジカルボン酸塩、その製造方法、及びその薬剤学的組成物に関するものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドの新規のジカルボン酸塩、その製造方法、及びその薬剤学的組成物に関するものであって、より詳細には、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド及び特定のジカルボン酸を反応させて製造された結晶性酸付加塩であって、溶解度、安定性、非吸湿性、付着防止特性などの物理化学的性質が優れていて、毒性が低いため、糖尿及び糖尿病、肥満症、高脂血症、脂肪肝、管状動脈疾患、骨粗しょう症、多嚢胞性卵巣症候群などが複合的に発現するいわゆる代謝性症候群を患う人の糖尿病及びその合併症、ｐ５３遺伝子が欠如した癌、筋肉痛、筋肉細胞毒性、及び横紋筋融解などの予防または治療に非常に効果的な薬剤学的組成物として有効な、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドカルボンイミド酸ジアミドの新規のジカルボン酸塩、その製造方法、及びその薬剤学的組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｉｍｉｄｏｄｉｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃ ｄｉａｍｉｄｅ）は、一般名がメトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）であるビグアナイド（Ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）系薬品であり、２型糖尿病患者や糖不耐性である人がこの薬品を服用すると、肝臓での糖の生成を調節して、筋肉での糖の利用率を増加させ、血糖降下作用を発揮して、脂質代謝を改善させ、糖尿病合併症の発生及び悪化を予防及び治療することができる薬品である。
【０００３】
全ての経口用糖尿病治療剤のうちのメトホルミンだけが１次選択薬としての特徴を有しているという事実は、多数の論文で提示されている。特に、メトホルミンの薬効がＡＭＰＫを活性化するという事実が立証されて、その臨床効果の正当性を立証することとなった。ＡＭＰＫは、炭水化物代謝及び脂質代謝を生理的に調節する核心酵素であり、メトホルミンは、この酵素を活性化することによって、高血糖を正常化させ、脂質の状態を改善させて、月経不順、排卵、及び妊娠を正常化させ、脂肪肝を治療して、ｐ５３遺伝子が欠如した癌の予防及び治療に効果的であると報告された。
【０００４】
ペンシルバニア医大癌研究所（Ａｂｒａｍｓｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）が癌専門誌を通してｐ５３遺伝子が欠如した癌の予防及び治療にＡＭＰＫ酵素活性化剤であるメトホルミンが効果があると報告した［Ｍｏｎｉｃａ Ｂｕｚｚａｉ，ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｅｍｉｃ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｉｍｐａｉｒｓ ｐ５３−Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７；６７：（１４）；Ｊｕｌｙ １５，２００７］。
【０００５】
メトホルミンは、薬学的に遊離塩基形態であるものが有用であるが、安定性が低下する短所があるため、薬剤学的に許容可能な酸付加塩形態で投与されている。
大韓民国特許登録第９０，４７９号には、薬剤学的に許容可能な塩形態に製造する際には、（１）優れた溶解度；（２）優れた安定性；（３）非吸湿性；（４）錠剤剤形への加工性などの四種類の物理化学的基準を充足しなければならないと記述している。薬剤学的に許容される酸付加塩で四種類の基準を全て充足するのはかなり難しい。
【０００６】
メトホルミン塩酸塩ではないそれ以外の付加塩に対する研究は、以前から行われてきた。ＣＮ１９６２６６１Ａでは、臨床的に抗悪性貧血因子として使用される塩酸を利用したメトホルミン塩酸塩に対する特許を出願し、ＷＯ２００５／０３３０６７では、高脂血症、高血糖症の治療に使用されるメトホルミン１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−ベータ、ガンマ、６−トリヒドロキシ−２−メチル−８−［２ｓ］−２−メチル−１−ヨウ素ブトキシ］−、（ベータＲ、ガンマＲ、１Ｓ、２Ｓ、６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ）−１−ナフタレンヘプタ酸塩に対する特許を出願した。ＵＳ３，９５７，８５３では、メトホルミンアセチルサリチル酸塩に対する特許を出願し、ＵＳ４，０２８，４０２では、ビグアナイド系化合物の新規の付加塩に対する特許を出願した。ＵＳ４，０８０，４７２では、メトホルミンクロフィブリン酸塩の糖尿病関連疾患に対する特許を出願し、ＵＳ６，０３１，００４では、メトホルミンのフマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩による医薬組成物及びその用途に対する内容を開示しており、ＵＳ４，８３５，１８４では、ｐ−クロロ−フェノキシ酢酸塩、ＵＳ３，９０３，１４１では、アダマンタン塩に対する内容を開示している。
【０００７】
このように、メトホルミン付加塩に対する研究は着実に行われてきたが、現在のところ、メトホルミンは塩酸塩形態の薬品だけが許可されて、インシュリン非依存性糖尿病（ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）治療剤として幅広く処方されており、メトホルミン塩酸塩の通常の投与量は、１日最大２５５０ｍｇで、食事と共に５００ｍｇ、７５０ｍｇ錠剤を一日に２〜３回にわたって投与する。しかし、このようなメトホルミン塩酸塩及びその他の付加塩は、薬理学的効果のために、溶解度、安定性、非吸湿性、付着防止特性などの物理化学的性質の改善及び毒性の低下が要求されている。
【０００８】
一方、最近では、リンゴ酸の多様な薬理的効果に対する研究が活発に行われている。リンゴ酸は、白色の結晶または結晶性粉末を含み、多少特異な臭いを有するか、無臭である。そして、一般に、エーテルには溶解しないが、水及びアルコールによく溶解し、人体内の代謝過程であるクレプス回路に関与して、動脈硬化や高血圧への効果が優れている。
このように、リンゴ酸そのものに対する研究は活発に行われ、食品としてのリンゴ酸に対する研究の結果で相当な効果を示しているが、本発明で示すようなメトホルミンリンゴ酸塩としての効果は示されておらず、メトホルミンとの相互作用に対する効果に対しても全く言及されていない。
【０００９】
一方、既存の特許（米国特許４，０８０，４７２）では、メトホルミン遊離塩基を合成する時に、メトホルミン塩酸塩から塩酸を除去するために、イオン交換樹脂コラムを使用して複雑に生産し、溶媒を加熱還流して熱い状態でろ過する苛酷な生産条件を要求する問題がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、非吸湿性、安定性、付着防止特性などの物理化学的性質が優れていて、毒性が低いメトホルミンの新規のジカルボン酸塩を提供することにある。
また、本発明の目的は、イオン交換樹脂コラムの使用、溶媒を加熱還流して熱い状態でろ過する苛酷な生産条件が不要なメトホルミンジカルボン酸塩の製造方法を提供することにある。
【００１１】
また、本発明の目的は、メトホルミンの新規のジカルボン酸塩を活性成分として含み、糖尿及び糖尿病、肥満症、高脂血症、脂肪肝、管状動脈疾患、骨粗しょう症、多嚢胞性卵巣症候群などが複合的に発現するいわゆる代謝性症候群を患う人の糖尿病及びその合併症、ｐ５３遺伝子が欠如した癌、筋肉痛、筋肉細胞毒性、及び横紋筋融解などの予防及び治療に非常に効果的な薬剤学的組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、以下の（１）−（１２）の要素で構成されている。
（１）下記の化学式１で示されることを特徴とする、メトホルミンジカルボン酸塩。
【００１３】
【化１】
前記化学式で、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、３、または４である）または−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である。
（２）前記（１）で、無水和物または水和物状態のメトホルミンジカルボン酸塩。
（３）下記の化学式２のメトホルミン塩酸塩２ないし４当量及び無機アルカリ２ないし４当量を水、有機溶媒、またはこれらの混合物上で反応させて、下記の化学式３のメトホルミン遊離塩基を生成した後、化学式４のジカルボン酸１当量と反応させることを特徴とする、化学式１で示されるメトホルミンジカルボン酸塩の製造方法。
【００１４】
【化２】
【００１５】
【化３】
【００１６】
【化４】
前記化学式で、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、３、または４である）または−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である。
（４）化学式２のメトホルミン塩酸塩２ないし４当量、有機アルカリ２ないし４当量、及びリンゴ酸１当量を有機溶媒で同時に反応させることを特徴とする、化学式１ａのメトホルミンリンゴ酸塩の製造方法。
【００１７】
【化５】
（５）化学式２のメトホルミン塩酸塩２ないし４当量及び下記の化学式５の有機アルカリ１当量を水で反応させることを特徴とする、化学式１ａで示されるメトホルミンリンゴ酸塩の製造方法。
【００１８】
【化６】
【００１９】
（６）前記（３）で、化学式１のメトホルミンジカルボン酸塩がメトホルミン（２：１）マロン酸塩、メトホルミン（２：１）グルタル酸塩、メトホルミン（２：１）アジピン酸塩、またはメトホルミン（２：１）リンゴ酸塩である製造方法。
（７）前記（３）で、無機アルカリが水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである製造方法。
（８）前記（４）で、有機アルカリが炭酸カリウムである製造方法。
（９）前記（３）または（４）で、有機溶媒がテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及びアセトニトリルから構成された群から選択される方法。
【００２０】
（１０）前記（１）の化学式１のメトホルミンジカルボン酸塩を有効成分として含む糖尿及び糖尿病、肥満症、高脂血症、脂肪肝、管状動脈疾患、骨粗しょう症、多嚢胞性卵巣症候群が複合的に発現する代謝性症候群を患う人の糖尿病及びその合併症、ｐ５３遺伝子が欠如した癌、筋肉痛、筋肉細胞毒性、及び横紋筋融解から選択される１種以上の疾患の予防または治療用薬剤学的組成物。
（１１）前記（１０）で、錠剤またはカプセル剤に剤形化された薬剤学的組成物。
（１２）前記（１０）または（１１）で、メトホルミン遊離塩基として１日１回ないし３回にわたって５０ｍｇないし３，０００ｍｇが経口投与されることを特徴とする組成物。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によるメトホルミンの新規のジカルボン酸塩は、既存の糖尿病治療剤として使用されたメトホルミン塩酸塩より血糖降下効果が優れていて、特に、空腹時だけでなく食後の血糖降下効果が非常に優れていて、インシュリン感受性を増加させる効果を示す。
また、本発明によるメトホルミンの新規のジカルボン酸塩の製造方法は、単純で特別な設備なく行うことができるように工程を確立した。本発明によるメトホルミンジカルボン酸塩の製造方法は、特別な設備なく一般的な生産設備で合成することができるように単純に工程を改善して、産業利用可能性を高めて、より低い単価でメトホルミンの新規塩を合成することができる。
【００２２】
前記のように、本発明によるメトホルミンの新規のジカルボン酸塩は、薬剤学的剤形の製造に適した結晶性酸付加塩として塩酸を使用して製造される既存のメトホルミン塩酸塩に比べて、毒性が比較的低いジカルボン酸を使用して、安定性、非吸湿性、及び付着防止特性などの物理化学的性質を向上させるだけでなく、毒性が低くて、メトホルミン塩酸塩と同様に糖尿及び糖尿病、肥満症、高脂血症、脂肪肝、管状動脈疾患、骨粗しょう症、多嚢胞性卵巣症候群などが複合的に発現するいわゆる代謝性症候群を患う人の糖尿病及びその合併症、ｐ５３遺伝子が欠如した癌、筋肉痛、筋肉細胞毒性、及び横紋筋融解などの予防及び治療に非常に効果的な薬剤学的組成物を製造することができて、薬理的にも優れた効果を期待することができる。
【００２３】
下記の表１はメトホルミン塩酸塩の結晶性酸付加塩を形成する塩酸と、メトホルミンジカルボン酸塩の結晶性酸付加塩を形成するマロン酸、グルタル酸、アジピン酸、リンゴ酸との経口毒性を比較した表である。
【００２４】
【表１】
【００２５】
前記表１に示されているように、メトホルミンの結晶性酸付加塩の製造に使用された塩酸は、化合物そのものでも毒性があるが、本発明で使用するジカルボン酸は、塩酸に比べて毒性が比較的低いことが確認できる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】メトホルミンリンゴ酸塩に対して６００ＭＨｚ（Ｖａｒｉａｎ−Ｉｎｏｖａ ６００）で測定した１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルを示したものである。
【図２】メトホルミンリンゴ酸塩に対して６００ＭＨｚ（Ｖａｒｉａｎ−Ｉｎｏｖａ ６００）で測定した１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトルを示したものである。
【図３】メトホルミングルタル酸塩に対して６００ＭＨｚ（Ｖａｒｉａｎ−Ｉｎｏｖａ ６００）で測定した１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルを示したものである。
【図４】メトホルミンアジピン酸塩に対して６００ＭＨｚ（Ｖａｒｉａｎ−Ｉｎｏｖａ ６００）で測定した１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルを示したものである。
【図５】メトホルミングルタル酸塩による実施例２に対するｐＫａ値に対する資料である。
【図６】メトホルミンアジピン酸塩による実施例１４に対するｐＫａ値に対する資料である。
【図７】メトホルミンリンゴ酸塩による実施例２２に対するｐＫａ値に対する資料である。
【図８】メトホルミングルタル酸塩による実験例８に対する濃度依存を示した資料である。
【図９】メトホルミンアジピン酸塩による実験例８に対する濃度依存を示した資料である。
【図１０】メトホルミンリンゴ酸塩に対して赤外部スペクトル（ＴＲＡＶＥＬ−ＩＲ、ＳＥＮＳＩＲ、ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ／ＵＳ）で測定して得られた主要吸収帯の位置及び吸収ピークを示したものである。
【図１１】メトホルミンリンゴ酸塩の示差走査熱量を分析（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ ２９１０ ＭＤＳＣＶ４．４Ｅ／ＵＳ）した結果を示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、溶解度、安定性、非吸湿性、及び付着防止特性など物理化学的性質が優れていて、毒性が低く、糖尿病及びその合併症の予防及び治療に特に有効な、下記の化学式１のメトホルミンの新規のジカルボン酸塩に関するものである。
【００２８】
【化７】
前記化学式で、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、３、または４である）または−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【００２９】
本発明による化学式１のメトホルミンの新規のジカルボン酸塩は、化学式１のうちのＸが−（ＣＨ２）−である場合にはメトホルミンマロン酸塩、Ｘが−（ＣＨ２）３−である場合にはメトホルミングルタル酸塩、Ｘが−（ＣＨ２）４−である場合にはメトホルミンアジピン酸塩、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である場合にはメトホルミンリンゴ酸塩である。
また、本発明では、前記化学式１のメトホルミンジカルボン酸塩の製造方法を含み、その製造方法のうちの一つの態様は、下記の反応式１に示したように、水、有機溶媒、またはこれらの混合物中で化学式２のメトホルミン塩酸塩に無機アルカリを添加して、化学式３で示されるメトホルミン遊離塩基を製造した後、化学式４で示されるジカルボン酸を反応させて製造することによって構成される。
【００３０】
前記反応式で、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、３、または４である）または−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【００３１】
前記反応式１で示される本発明の製造方法を各段階別に細分化すれば、
１）化学式２のメトホルミン塩酸塩を水、有機溶媒、またはこれらの混合物上で無機アルカリと反応させて付加塩を除去する段階；
２）化学式４のジカルボン酸を有機溶媒に溶解した後、前記化学式３のメトホルミン遊離塩基を含む反応液に添加して混合物を製造する段階；
３）前記混合物を攪拌して得られた固体をろ過、洗浄、及び乾燥して、化学式１の新規の結晶性酸付加塩を形成する段階；から構成される。
【００３２】
本発明による化学式１のメトホルミン結晶性酸付加塩は、前記化学式３で示されるメトホルミン遊離塩基を含む反応液内にジカルボン酸を添加して製造するが、これを各製造段階別に詳細に説明する。
【００３３】
製造段階の第１段階では、無機アルカリとして水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを使用することができ、水酸化ナトリウムを使用するのが好ましく、前記無機アルカリは、メトホルミン塩酸塩２ないし４当量に対して２ないし４当量で使用するのが好ましい。
第２段階は、メトホルミン遊離塩基が含まれている反応液にジカルボン酸を添加する段階で、ジカルボン酸は、メトホルミン遊離塩基２ないし４当量に対して１当量で使用するのが好ましい。
【００３４】
前記第１段階及び第２段階で使用される有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及びアセトニトリルから選択された１種以上を使用するのが好ましい。
第３段階は、結晶性酸付加塩を形成する段階で、反応は、−１０ないし１００℃の温度範囲で行うのが好ましい。
【００３５】
より単純化された工程として、前記第１段階及び第２段階の２段階を経ずにメトホルミンジカルボン酸を得る方法として、メトホルミン塩酸塩を有機溶媒条件下で炭酸カリウムなどの有機アルカリまたは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機アルカリ及びジカルボン酸と同時に反応させて製造することもでき、ここで、メトホルミンリンゴ酸塩２ないし４当量に対して有機アルカリまたは無機アルカリ２ないし４当量及びジカルボン酸１当量を使用するのが好ましく、また、メトホルミン塩酸塩を水でリンゴ酸ナトリウム、その半水和物、その酸水和物、またはこれらの混合物から選択される有機アルカリと反応させてメトホルミンリンゴ酸塩を製造することもでき、ここで、メトホルミン塩酸塩２ないし４当量に対して有機アルカリ１当量を使用するのが好ましい。
【００３６】
本発明で使用する用語であるメトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、メトホルミンリンゴ酸塩は、特別な言及がない限り、メトホルミン（２：１）マロン酸塩、メトホルミン（２：１）グルタル酸塩、メトホルミン（２：１）アジピン酸塩、メトホルミン（２：１）リンゴ酸塩を意味する。
本発明のメトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、メトホルミンリンゴ酸塩は、これらの無水物及び水和物を全て含み、水和物は、１／４水和物乃至３水和物であるのが好ましい。
【００３７】
本発明では、メトホルミン遊離塩基の製造工程を単純で特別な設備なく行うことができるように工程を確立した。メトホルミン塩酸塩の塩酸を除去するために、米国特許第４，０８０，４７２号では、イオン交換樹脂コラムを使用することを開示しており、米国特許第４，０２８，４０２号では、溶媒を加熱還流しながら熱い溶液をろ過する苛酷な生産条件の合成方法に対して開示している。しかし、本発明では、特別な設備なく、一般的な生産設備で合成することができるように工程を単純化して、より低い単価でメトホルミン有機酸塩を合成することによって、産業利用可能性を高めた。このような遊離塩基の合成方法は、薬剤学的に許容可能な塩を製造するのに使用される多様な酸との反応にも利用することができる。
【００３８】
また、本発明は、前記化学式１のメトホルミンジカルボン酸塩を有効成分として含んで、多様な剤形の糖尿及び糖尿病、肥満症、高脂血症、脂肪肝、管状動脈疾患、骨粗しょう症、多嚢胞性卵巣症候群などが複合的に発現するいわゆる代謝性症候群を患う人の糖尿病及びその合併症、ｐ５３遺伝子が欠如した癌、筋肉痛、筋肉細胞毒性、及び横紋筋融解などの予防または治療用薬剤学的組成物に関するものである。
【００３９】
前記方法によって製造された本発明のメトホルミンジカルボン酸塩は、薬剤学的に許容される担体を含んで、錠剤、軟質カプセル剤、硬質カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、注射剤、または液剤などの形態に、糖尿病などに関連する同伴疾患病的状態の予防または治療用薬剤学的製剤を製造することができる。
【００４０】
この時、薬剤学的に許容される担体は、デンプン、微細結晶性セルロース、乳糖、ブドウ糖、マンニトル、硬質無水硅酸、アルカリ土類金属塩、ポリエチレングリコール、及びジカルシウムホスフェートなどを使用することができる。結合剤としては、デンプン、微細結晶性セルロース、高分散性シリカ、マンニトル、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、天然ゴム、合成ゴム、コポビドン、及びゼラチンなどを使用することができる。崩壊剤としては、デンプングリコン酸ナトリウム、とうもろこしデンプン、ジャガイモデンプン、または予備ゼラチン化デンプンなどのデンプンまたは変性デンプンと、ベントナイト、モンモリロナイト、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）などのクレーと、微細結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースなどのセルロース類と、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸などのアルギン類と、クロスカメロス（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムなどの架橋セルロース類と、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）などの架橋重合体と、重炭酸ナトリウム、クエン酸などの沸騰性製剤などとを混合使用することができる。潤滑剤としては、タルク、硬質無水硅酸、ステアリン酸マグネシウム、及びアルカリ土金属ステアレート型カルシウム、亜鉛など、ラウリルスルフェート、水素化植物性オイル、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムステアリルフマレート、グリセリルモノステアレート、及びポリエチレングリコール４０００などを使用することができ、その他にも着色剤、香料から選択された多様な添加剤として薬学的に許容可能な添加剤を選択使用することができる。
【００４１】
前述のように、メトホルミンジカルボン酸塩は、多様な形態の経口投与用製剤として活用が可能で、本発明による薬剤学的組成物の人体に対する投与容量は、患者の年齢、性別、体重、人種、健康状態、及び疾患の程度によって異なることもあり、処方医の判断によって分割投与も可能である。
以下、実施例を通して本発明をより詳細に説明する。以下の実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲はこれら実施例によって制限されない。
【実施例】
【００４２】
実施例１：メトホルミンマロン酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２００．０ｇ（４当量）及び水酸化ナトリウム４８．３ｇ（４当量）をアセトン１．８Ｌ及び水０．８Ｌの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にマロン酸３１．４ｇ（１当量）をアセトン水溶液に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンマロン酸塩１０５．２ｇ（収率：９６．２％）を得た。
【００４３】
実施例２：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２０．００ｇ及び水酸化ナトリウム４．８３ｇをクロロホルム−メチルアルコール（１５：１）１８０ｍＬ及び水８ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にグルタル酸３．９８ｇをクロロホルム−メチルアルコール（１５：１）に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩１１．３９ｇ（収率：９６．９％）を得た。
【００４４】
実施例３：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩４０．０ｇ及び水酸化カリウム９．６７ｇをアセトン３６０ｍＬ及び水１６ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にグルタル酸７．９８ｇをアセトン水溶液に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩１６．７ｇ（収率：７０．８％）を得た。
【００４５】
実施例４：メトホルミングルタル酸塩の製造
（１）メトホルミン塩酸塩１０．０ｇ及び水酸化ナトリウム２．４０ｇをエチルアルコール１００ｍＬで加温（７０℃）攪拌した後に、塩化メチレンを添加して生成された無機塩をろ過し、酢酸エチルを添加して、メトホルミン遊離塩基を製造する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミン遊離塩基６．５０ｇ（収率：８３．４％）を得た。
（２）メトホルミン遊離塩基１０．０ｇ及びグルタル酸３．９８ｇをメチルアルコール１００ｍＬで加温（４０℃）攪拌した後に、酢酸エチルを添加する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩５．１５ｇ（収率：４３．８％）を得た。
【００４６】
実施例５：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１０．０ｇ、水酸化ナトリウム２．４０ｇ、そしてグルタル酸３．９８ｇをエチルアルコール１５０ｍＬで加温（７０℃）攪拌した後に、塩化メチレンを添加して、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液に酢酸エチルを添加する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩６．７９ｇ（収率：５７．７％）を得た。
【００４７】
実施例６：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２０ｇ（４当量）及び水酸化ナトリウム４．８３ｇ（４当量）をアセトニトリル１８０ｍＬ及び水８ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトニトリル水溶液に溶解したグルタル酸３．９８ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩６．２４ｇ（収率：５２．９％）を得た。
【００４８】
実施例７：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２０ｇ（４当量）及び水酸化ナトリウム４．８３ｇ（４当量）をアセトニトリル１８０ｍＬ及び水８ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトニトリル水溶液に溶解したグルタル酸３．９８ｇ（１当量）を滴下して、１０℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩５．８ｇ（収率：４９．１％）を得た。
【００４９】
実施例８：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をアセトン１１２．５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したグルタル酸３．９８ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩１１．１２ｇ（収率：９４．３％）を得た。
【００５０】
実施例９：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をアセトン１１２．５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したグルタル酸３．９８ｇ（１当量）を滴下して、１０℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩１０．８８ｇ（収率：９２．２％）を得た。
【００５１】
実施例１０：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をアセトン５６．２５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したグルタル酸３．９８ｇ（１当量）を滴下して、１０℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩１０．４７ｇ（収率：８８．８％）を得た。
【００５２】
実施例１１：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１１２．５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）水溶液に溶解したグルタル酸３．９８ｇ（１当量）を滴下して、１０℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩１１．４１ｇ（収率：９６．７％）を得た。
【００５３】
実施例１２：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩９．９７ｇ（２当量）及び水酸化カリウム３．３８ｇ（２当量）をエタノール１８０ｍＬ溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にグルタル酸３．９８ｇ（１当量）をエタノールに溶解して滴下して、１０℃で攪拌した後、生成された結晶をろ過する。生成された結晶をエタノールで加温（５０℃）攪拌した後に、１０℃で５時間攪拌した後で熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩７．２７ｇ（収率：６１．６％）を得た。
【００５４】
実施例１３：メトホルミングルタル酸塩の製造
（１）メトホルミン塩酸塩５００ｇ（１当量）及び水酸化ナトリウム１２０．７６ｇ（１当量）をメタノール３７５０ｍＬ溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮する。生成された結晶をアセトン５０００ｍＬ溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮する。生成された結晶をアセトン４０００ｍＬ溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮して、メトホルミン遊離塩基２３３．３ｇ（収率：５９．８４％）を得た。
（２）メトホルミン遊離塩基９．７５ｇ（２．５当量）をアセトン１１２．５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、アセトン水溶液に溶解したグルタル酸３．９８ｇ（１当量）を滴下して、１０℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩１１．２４ｇ（収率：９５．３％）を得た。
【００５５】
実施例１４：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン遊離塩基９．７５ｇ（２．５当量）をエタノール１００ｍＬで室温で攪拌した後に、エタノールに溶解したグルタル酸３．９８ｇ（１当量）を滴下して、１０℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩７．４１ｇ（収率：６２．８％）を得た。
【００５６】
実施例１５：メトホルミンアジピン酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２０．０ｇ及び水酸化ナトリウム４．８３ｇをアセトン１８０ｍＬ及び水８ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアジピン酸４．４１ｇをアセトン水溶液に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩１１．２６ｇ（収率：９２．３％）を得た。
【００５７】
実施例１６：メトホルミンアジピン酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩４０．０ｇ及び水酸化カリウム９．６６ｇをアセトン３６０ｍＬ及び水１６ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアジピン酸８．８２ｇをアセトン水溶液に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩２２．０１ｇ（収率：９０．２％）を得た。
【００５８】
実施例１７：メトホルミンアジピン酸塩の製造
（１）メトホルミン塩酸塩１０．００ｇ及び水酸化ナトリウム２．４０ｇをエチルアルコール１００ｍＬで加温（７０℃）攪拌した後に、塩化メチレンを添加して、生成された無機塩をろ過し、酢酸エチルを添加して、メトホルミン遊離塩基を製造する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミン遊離塩基６．５０ｇ（収率：８３．４％）を得た。
（２）メトホルミン遊離塩基１０．００ｇ及びアジピン酸４．４１１ｇをメチルアルコール１５０ｍＬで加温（４０℃）攪拌した後に、酢酸エチルを添加する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩１２．０６ｇ（収率：９８．９％）を得た。
【００５９】
実施例１８：メトホルミンアジピン酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１０．００ｇ、水酸化ナトリウム２．４０ｇ、そしてアジピン酸２．２０ｇをエチルアルコール１５０ｍＬで加温（７０℃）攪拌した後に、塩化メチレンを添加して、生成された無機塩をろ過し、再び酢酸エチルを添加する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩４．９０ｇ（収率：８０．５％）を得た。
【００６０】
実施例１９：メトホルミンアジピン酸塩の製造
（１）メトホルミン塩酸塩２０ｇ（４当量）及び水酸化ナトリウム４．８３ｇ（４当量）をアセトニトリル１８０ｍＬ及び水８ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトニトリル水溶液に溶解したアジピン酸４．４１ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩１２．６３ｇ（収率：１０３．４３％）を得た。
（２）メトホルミンアジピン酸塩１０ｇ（１当量）をエタノールで加温（５０℃）攪拌した後に、１０℃で５時間攪拌した後で熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩５．９２ｇ（収率：５９．２％）を得た。
【００６１】
実施例２０：メトホルミンアジピン酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をアセトン１１２．５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したアジピン酸４．４１ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩１０．９５ｇ（収率：８９．６％）を得た。
【００６２】
実施例２１：メトホルミンアジピン酸塩の製造
（１）メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１１２．５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）水溶液に溶解したアジピン酸４．４１ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩１１．９４ｇ（収率：９７．７％）を得た。
（２）メトホルミンアジピン酸塩８．１２ｇ（１当量）をエタノールで加温（５０℃）攪拌した後に、１０℃で５時間攪拌した後で熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩６．７ｇ（収率：８２．５％）を得た。
【００６３】
実施例２２：メトホルミンアジピン酸塩の製造
（１）メトホルミン塩酸塩５００ｇ（１当量）及び水酸化ナトリウム１２０．７６ｇ（１当量）をメタノール３７５０ｍＬ溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮する。生成された結晶をアセトン５０００ｍＬ溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮する。生成された結晶をアセトン４０００ｍＬ溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮して、メトホルミン遊離塩基２３３．３ｇ（収率：５９．８４％）を得た。
（２）メトホルミン遊離塩基９．７５ｇ（２．５当量）をアセトン１１２．５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、アセトン水溶液に溶解したアジピン酸４．４１ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩１１．４７ｇ（収率：９３．９％）を得た。
【００６４】
実施例２３：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をアセトン１１２．５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にリンゴ酸４．０５ｇ（１当量）をアセトン水溶液に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩１１．８３ｇ（収率：９９．８％）を得た。
【００６５】
実施例２４：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２０．０ｇ（４当量）及び水酸化ナトリウム４．８３ｇ（４当量）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１８０ｍＬ及び水８ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したリンゴ酸４．０５ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩１１．８５ｇ（収率：１００％）を得た。
【００６６】
実施例２５：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）、水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）、リンゴ酸４．０５ｇ（１当量）をメタノール−エタノール（１：１）混合溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、生成された結晶をろ過する。生成された結晶をエタノールで加温（５０℃）攪拌した後に、１０℃で５時間攪拌した後、結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩８．９４ｇ（収率：７５．４％）を得た。
【００６７】
実施例２６：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩９．９７ｇ（２当量）及び水酸化カリウム３．３８ｇ（２当量）をエタノール１８０ｍＬ溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にリンゴ酸４．０５ｇ（１当量）をエタノールに溶解して滴下して、室温で攪拌した後、生成された結晶をろ過する。生成された結晶をエタノールで加温（５０℃）攪拌した後に、１０℃で５時間攪拌した後、熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩９．９２ｇ（収率：８３．７％）を得た。
【００６８】
実施例２７：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩９．９７ｇ（２当量）、炭酸カリウム８．３４ｇ（２当量）、リンゴ酸４．０５ｇ（１当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液で加温（１００℃）攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトンを滴下して、室温で攪拌した後、生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩１．４９ｇ（収率：１２．６％）を得た。
【００６９】
実施例２８：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２０ｇ（４当量）及び水酸化ナトリウム４．８３ｇ（４当量）をアセトニトリル１８０ｍＬ及び水８ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトニトリル水溶液に溶解したリンゴ酸４．０５ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩１１．８５ｇ（収率：１００％）を得た。
【００７０】
実施例２９：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をメタノール１８０ｍＬ及び水８ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にメタノール水溶液に溶解したリンゴ酸４．０５ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩９．２７ｇ（収率：７８．２％）を得た。
【００７１】
実施例３０：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をアセトン５６．２５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したリンゴ酸４．０５ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩１１．６４ｇ（収率：９８．２％）を得た。
【００７２】
実施例３１：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２０ｇ（２当量）及びリンゴ酸ナトリウム半水和物１１．３ｇ（１当量）を水７０ｍＬ溶液で高温（１００℃）攪拌した後に、１０℃以下でアセトンを滴下した後、生成された結晶を１時間攪拌した後、ろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩１４．２９ｇ（収率：６０．４％）を得た。
【００７３】
実施例３２：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２０ｇ（２当量）、水酸化ナトリウム４．８３ｇ（２当量）、リンゴ酸８．０９ｇ（１当量）を水９０ｍＬ溶液で高温（１００℃）攪拌した後に、室温でアセトンを滴下した後、生成された結晶を室温で１時間攪拌した後、ろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩１０．６９ｇ（収率：４５．１％）を得る。
【００７４】
実施例３３：メトホルミンマロン酸塩含有錠剤の剤形化
メトホルミンマロン酸塩５４７．１ｇ及び未結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２、ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ、ＵＳＡ）９７．９ｇを各々２０号網でふるった後、ドラムミキサーで６０分間混合した。別途に、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ、ｅｒｃｕｌｅｓ、ＵＳＡ）１５ｇ及びコロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ ＶＶ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）５ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、６０分間混合した。最終的に、ステアリン酸５ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、３分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠（ＧＲＣ−１５Ｓ、世宗ファーマテック、韓国）して、１錠中にメトホルミンマロン酸塩５４７．１ｍｇを含む錠剤層を製造し、ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ、世宗ファーマテック、韓国）でオパドライＯＹ−Ｃ−７０００Ａをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミンマロン酸塩が含まれている錠剤を製造した。
【００７５】
実施例３４：メトホルミンマロン酸塩含有徐放錠剤の剤形化
メトホルミンマロン酸塩５４７．１ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ ＣＲ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＡ）４０７．９ｇを各々２０号網でふるった後、ミキサーで６０分間混合した。別途に、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ、ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）２５ｇ及びコロイド性二酸化ケイ素１０ｇ（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ ＶＶ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を３５号網でふるって前記混合物に添加して、６０分間混合した。最終的に、ステアリン酸１０ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、３分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠（ＧＲＣ−１５Ｓ、世宗ファーマテック、韓国）して、１錠中にメトホルミンマロン酸塩５４７．１ｍｇを含む徐放錠剤層を製造し、ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ、世宗ファーマテック、韓国）でオパドライＯＹ−Ｃ−７０００Ａをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミンマロン酸塩が含まれているメトホルミン徐放錠を製造した。
【００７６】
実施例３５：メトホルミングルタル酸塩含有錠剤の剤形化
メトホルミングルタル酸塩５８９．４ｇ及びジカルシウムホスフェート５０．６ｇを各々２０号網でふるった後、高速混合器で３分間混合した。別途に、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ、ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）２０ｇをイソプロパノール１２０ｇに添加して溶解して結合液を製造し、この結合液を高速混合器に投与した後、３分間練り合わせた。練り合わせた混練物をスチーム乾燥機で乾燥した後、２０号網で整粒した。そして、コロイド性二酸化ケイ素１０ｇ（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ ＶＶ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を３５号網でふるって前記混合物に添加して、Ｖ型混合器で６０分間混合した。最終的に、ステアリン酸マグネシウム６ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、３分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠（ＧＲＣ−１５Ｓ、世宗ファーマテック、韓国）して、１錠中にメトホルミングルタル酸塩５８９．４ｍｇを含む錠剤を製造し、ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ、世宗ファーマテック、韓国）でオパドライＯＹ−Ｃ−７０００Ａをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミングルタル酸塩が含まれている錠剤を製造した。
【００７７】
実施例３６：メトホルミングルタル酸塩含有徐放錠剤の剤形化
メトホルミングルタル酸塩５８９．４ｇ及びポリエチレンオキサイド（Ｐｏｌｙｏｘ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＡ）３７０．６ｇを各々２０号網でふるった後、Ｖ型混合器で６０分間混合した。別途に、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＵＳＡ）２５ｇ及びコロイド性二酸化ケイ素１０ｇ（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ ＶＶ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を３５号網でふるって前記混合物に添加して、６０分間混合した。最終的に、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、３分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠（ＧＲＣ−１５Ｓ、世宗ファーマテック、韓国）して、１錠中にメトホルミングルタル酸塩５８９．４ｍｇを含む徐放錠剤層を製造し、ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ、世宗ファーマテック、韓国）でオパドライＯＹ−Ｃ−７０００Ａをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミングルタル酸塩が含まれているメトホルミン徐放錠を製造した。
【００７８】
実施例３７：メトホルミンアジピン酸塩含有カプセル剤の剤形化
メトホルミンアジピン酸塩３０５．２７ｇ及び未結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２、ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ、ＵＳＡ）１１３４．７３ｇを各々２０号網でふるった後、Ｖ型混合器で６０分間混合した。コロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ ＶＶ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）５ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、６０分間混合した。最終的に、ステアリン酸５ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、３分間混合した。
次に、前記最終混合粉をカプセルに充填（ＳＦ−４０Ｎ、世宗ファーマテック、韓国）して、１カプセル中にメトホルミンアジピン酸塩３０５．２７ｍｇを含むカプセルを製造した。
【００７９】
実施例３８：メトホルミンアジピン酸塩含有徐放錠剤の剤形化
メトホルミンアジピン酸塩６１０．５４ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＭＣＲ、Ｄｏｗ ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＡ）３７４．４６ｇを各々２０号網でふるって、ダブルコーン混合器で６０分間混合した。この混合粉を１５〜２５Ｍｐａの圧力条件でローラーコンパクティング（ＶＰＳ−１９２０、ＰＯＯＮＧ−ＳＵＮＧ ＥＩＭ、韓国）してスラッグを製造し、２０号網で整粒した。別途に、ヒドロキシプロピルセルロース１５ｇ（Ｋｌｕｃｅｌ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＵＳＡ）及びコロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ２００ＶＶ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）５ｇを３５号網でふるって前記整粒物に添加して、６０分間混合した。最終的に、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、３分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠（ＧＲＣ−１５Ｓ、世宗ファーマテック、韓国）して、１錠中にメトホルミンアジピン酸塩６１０．５４ｍｇを含む徐放錠剤層を製造し、ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ、世宗ファーマテック、韓国）でオパドライＯＹ−Ｃ−７０００Ａをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミンアジピン酸塩が含まれているメトホルミン徐放錠を製造した。
【００８０】
実施例３９：メトホルミンリンゴ酸塩含有錠剤の剤形化
メトホルミンリンゴ酸塩６１０．５４ｇ及び未結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２、ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ、ＵＳＡ）２８．４６ｇを各々２０号網でふるった後、Ｖ型混合器で６０分間混合した。別途に、ポリビニルピロリドン／ポリビニルアセテート（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）１３ｇ及びコロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ ＶＶ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）４ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、６０分間混合した。最終的に、ステアリン酸４ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、３分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠（ＧＲＣ−１５Ｓ、世宗ファーマテック、韓国）して、１錠中にメトホルミンリンゴ酸塩６１０．５４ｍｇを含む錠剤を製造し、ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ、世宗ファーマテック、韓国）でオパドライＯＹ−Ｃ−７０００Ａをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミンリンゴ酸塩が含まれている錠剤を製造した。
【００８１】
実施例４０：メトホルミンリンゴ酸塩含有フィルムコーティング錠剤の剤形化
メトホルミンリンゴ酸塩６１０．５４ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＭＣＲ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＡ）３００．４６ｇを各々２０号網でふるった後、ダブルコーン混合器で６０分間混合した。別途に、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＵＳＡ）１２ｇ及びコロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ ＶＶ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）１０ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、６０分間混合した。最終的に、ステアリン酸７ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、３分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠（ＧＲＣ−１５Ｓ、世宗ファーマテック、韓国）して、１錠中にメトホルミンリンゴ酸塩６１０．５４ｍｇを含む徐放錠剤層を製造し、ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ、世宗機械、韓国）を利用してオパドライＯＹ−Ｃ−７０００Ａをコーティング基材として裸錠重量の３％をフィルムコーティングしてコーティング層を形成して、メトホルミンリンゴ酸塩が含まれているフィルムコーティング錠剤を製造した。
【００８２】
実験例１：粉末Ｘ線回折分析スペクトル
結晶構造の回折パターン、結晶の面間隔、回折線の強度を確認するために、粉末Ｘ線回折測定を行った。
前記各実施例１、２、１５、２３で合成したメトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、メトホルミンリンゴ酸塩の粉末Ｘ線回折分析測定時にスペクトルに現われた特徴的なピーク（ｐｅａｋ）を下記の表２、３、４、５に示し、ここで「２θ」は回折角、「ｄ」は結晶面間の距離、「Ｉ／Ｉο」はピークの相対強度を意味する。下記の分析は、Ｒｉｇａｋｕ社Ｄ／ＭＡＸ−２２００Ｖ Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（ＸＲＤ）で分析した。
【００８３】
【表２】
【００８４】
【表３】
【００８５】
【表４】
【００８６】
【表５】
【００８７】
実験例２：融点の測定
前記各実施例１、２、１５、２３によって合成した化学式１のメトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、及びメトホルミンリンゴ酸塩を融点測定器（ＩＡ９１００ ＭＫ１、Ｂａｒｎｓｔｅａｄ、ＵＫ）で測定して、メトホルミン塩酸塩の融点である２２２．８〜２２４．０℃と異なる融点を表６に示した。
【００８８】
【表６】
【００８９】
実験例３：核磁気共鳴分析（１Ｈ−ＮＭＲ、１Ｃ−ＮＭＲ）
前記各実施例１、２、１５、２３によって合成したメトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、及びメトホルミンリンゴ酸塩に対して６００ＭＨｚ（Ｖａｒｉａｎ−Ｉｎｏｖａ ６００）で測定した１Ｈ、１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトルを図１、２、３、４に示し、各々のシグナルの帰属データを表７に示した。核磁気共鳴スペクトルの溶媒は、重水素に置換された水（Ｄ２Ｏ）を使用した。
【００９０】
【表７】
【００９１】
実験例４：溶解度実験
前記各実施例１、２、１５、２３によって合成したメトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、及びメトホルミンリンゴ酸塩の溶解度を確認するために、メトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、及びメトホルミンリンゴ酸塩の飽和溶解度及び飽和時のｐＨを測定して、表８、図５、６、７で比較した。
メトホルミンマロン酸塩の溶解度実験は、大韓薬典に紹介された方法によって各々の化合物を蒸溜水に飽和されるように溶解した後、前記溶液を液体クロマトグラフィーで分析して、メトホルミン塩基（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）を基準に溶解した量を測定し、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、メトホルミンリンゴ酸塩の溶解度実験は、ＤＭＳＯを含まない状態で純粋な水に対してＮＥＰＨＥＬ Ｏｓｔａｒ装備を利用して測定した。
【００９２】
【表８】
【００９３】
実験例５：質量分析器による定性分析
前記各実施例２、１５、２３によって合成した化学式１のメトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、メトホルミンリンゴ酸塩を質量分析器（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．ＡＰＩ ３０００）で分析したデータは下記の通りであった。
メトホルミンリンゴ酸塩は、ｍ／ｚ＝１３０．１１［ＭＨ＋］で、メトホルミン遊離塩基の質量に相当する分子量と一致し、６０．０５、７１．０５、８５．０４、８８．０８、１１３．０８、１３０．１のフラグメントイオンも同一な化学構造で推定されるという開裂様式と一致した。
【００９４】
実験例６：メトホルミンマロン酸塩の定性的確認
前記実施例１で製造された化学式１のメトホルミンマロン酸塩及び公知のメトホルミン塩酸塩を４０℃の温度及び７５％の相対湿度条件で各々１日、２日、及び５日間持続的に露出させた後、各々の水分含有量をカール−フィッシャー（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ）水分測定器で測定し、その結果を下記の表１２に示した。表９で、測定数値は活性成分に含まれている水分の含有量を含水率（重量％）で示したものである。また、水分が殆どない６０℃の温度及び１５％の湿度条件で実験して、水和物が含んでいる結晶水の解離程度を測定することによって、結晶水が放出されない安定した水和物であるか否かも確認した。
【００９５】
【表９】
【００９６】
前記表９に示したように、化学式１のメトホルミンマロン酸塩水和物は、多湿条件でも公知の塩酸塩と同様に水分を吸収しない非吸湿性塩であることを確認し、また、低湿度条件でも元来の結晶水を放出しない安定した水和物であることを確認した。
【００９７】
実験例７：メトホルミンマロン酸塩の効力実験
本発明の実施例１に記述された方式で合成されたメトホルミンマロン酸塩を高脂血症を誘発させたラットに１週間経口投与して、脂質改善効果を観察した。簡略な実験方法は下記の表１０の通りである。
【００９８】
【表１０】
【００９９】
本実験によって得られた血液生化学的検査の結果は、下記の表１１の通りである。
【０１００】
【表１１】
【０１０１】
１．メトホルミンマロン酸塩及びメトホルミン塩酸塩投与群のＡＳＴ、ＡＬＴ数値は、統計学的に有意的差がなかった。ＢＵＮ、ＣＲＥ数値も、類似した数値を示した。
２．メトホルミンマロン酸塩を投与した時の血中コレステロールは、無処置群に比べて平均３５．８６％減少し、これは、メトホルミン塩酸塩を投与した群に比べて１４．０４％低い数値である。この実験の結果から、メトホルミンマロン酸塩は、既存のメトホルミン塩酸塩よりコレステロール減少効果が優れていることが分かる。
３．メトホルミンマロン酸塩を投与した群で、Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ数値が無処置群、メトホルミン塩酸塩投与群より若干高かったが、統計学的に有意的差はなかった。
４．血中ＬＤＬ数値は、メトホルミンマロン酸塩投与群で有意的に低い数値を示した。これは、無処置群に比べて３８．６４％、メトホルミン塩酸塩に比べて１５．１３％低い数値である。
５．血中ＨＤＬ数値は、各群で有意的差がなかった。
【０１０２】
結論的に、メトホルミンマロン酸塩は、肝数値や尿数値の変化を与えない安全な物質であり、既存のメトホルミン塩酸塩に比べて血中コレステロール及びＬＤＬ数値を低くする効果はむしろ優れた化合物である。
【０１０３】
実験例８：組成確認実験
メトホルミングルタル酸塩及びメトホルミンアジピン酸塩の構造上の組成比率を確認して分析するために、下記のような実験を行った。
表１２、１３は、化学式１で示した組成分子量値を適用して、同一なモル濃度でメトホルミングルタル酸塩及びメトホルミン塩酸塩の遊離塩基をＨＰＬＣの面積値で比較分析して、一致することを確認した。
図８、９では、表１２、１３の（２：１）の組成からなる結果の実施例２（メトホルミングルタル酸塩）、実施例１５（メトホルミンアジピン酸塩）が濃度依存的であることを確認した。
【０１０４】
【表１２】
【０１０５】
【表１３】
【０１０６】
イオン化されるメトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩は、ｐＨにより酸、塩基、または両性化合物として作用するので、各適正点でｐＨ変化が起こるようになり、計算されたｐＨ値及び実際に測定されたｐＨ値の差からｐＫａ値は下記の通りである。
【０１０７】
【表１４】
【０１０８】
【表１５】
【０１０９】
実験例１０：元素の分析（ＥＡ）
前記各実施例１５、２３、３１で合成したメトホルミンアジピン酸塩、メトホルミンリンゴ酸塩に対して元素を分析（前記分析のうち、Ｃ、Ｈ、ＮはＦＩＳＯＮＳ ＥＡ−１１０８ Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒにより、ＯはＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＦＬＡＳＨ ＥＡ−１１１２ Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒによる）した結果を表１６、１７、１８に示した。
【０１１０】
【表１６】
【０１１１】
元素の分析の結果、本発明のメトホルミンアジピン酸塩は、分子式Ｃ１４Ｈ３２Ｎ１０Ｏ４の無水和物理論値と一致することを示した。
【０１１２】
【表１７】
【０１１３】
元素の分析の結果、本発明のメトホルミンリンゴ酸塩は、分子式Ｃ１２Ｈ２８Ｎ１０Ｏ５の４分子当たりのＨ２Ｏが１分子の理論値と一致することを示した。
【０１１４】
【表１８】
【０１１５】
元素の分析の結果、本発明のメトホルミンリンゴ酸塩は、分子式Ｃ１２Ｈ２８Ｎ１０Ｏ５の無水和物理論値と一致することを示した。
【０１１６】
実験例１１：赤外部スペクトル（ＩＲ）
前記実施例２３で合成したメトホルミンリンゴ酸塩に対して赤外部スペクトル（ＴＲＡＶＥＬ−ＩＲ、ＳＥＮＳＩＲ、ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ／ＵＳ）で測定して得られた主要吸収帯の位置及び吸収ピークの帰属結果を表１９及び図１０に示した。
【０１１７】
【表１９】
【０１１８】
実験例１２：示差走査熱量の分析
実施例２３で合成したメトホルミンリンゴ酸塩の示差走査熱量を分析（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ ２９１０ ＭＤＳＣ Ｖ４．４Ｅ／ＵＳ）し、その結果を図１１に示した。この薬は、約２２６．４℃付近で分解に伴う吸熱ピークが観察された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドの新規のジカルボン酸塩、その製造方法、及びその薬剤学的組成物に関するものであって、より詳細には、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド及び特定のジカルボン酸を反応させて製造された結晶性酸付加塩であって、溶解度、安定性、非吸湿性、付着防止特性などの物理化学的性質が優れていて、毒性が低いため、糖尿及び糖尿病、肥満症、高脂血症、脂肪肝、管状動脈疾患、骨粗しょう症、多嚢胞性卵巣症候群などが複合的に発現するいわゆる代謝性症候群を患う人の糖尿病及びその合併症、ｐ５３遺伝子が欠如した癌、筋肉痛、筋肉細胞毒性、及び横紋筋融解などの予防または治療に非常に効果的な薬剤学的組成物として有効な、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドカルボンイミド酸ジアミドの新規のジカルボン酸塩、その製造方法、及びその薬剤学的組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｉｍｉｄｏｄｉｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃ ｄｉａｍｉｄｅ）は、一般名がメトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）であるビグアナイド（Ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）系薬品であり、２型糖尿病患者や糖不耐性である人がこの薬品を服用すると、肝臓での糖の生成を調節して、筋肉での糖の利用率を増加させ、血糖降下作用を発揮して、脂質代謝を改善させ、糖尿病合併症の発生及び悪化を予防及び治療することができる薬品である。
【０００３】
全ての経口用糖尿病治療剤のうちのメトホルミンだけが１次選択薬としての特徴を有しているという事実は、多数の論文で提示されている。特に、メトホルミンの薬効がＡＭＰＫを活性化するという事実が立証されて、その臨床効果の正当性を立証することとなった。ＡＭＰＫは、炭水化物代謝及び脂質代謝を生理的に調節する核心酵素であり、メトホルミンは、この酵素を活性化することによって、高血糖を正常化させ、脂質の状態を改善させて、月経不順、排卵、及び妊娠を正常化させ、脂肪肝を治療して、ｐ５３遺伝子が欠如した癌の予防及び治療に効果的であると報告された。
【０００４】
ペンシルバニア医大癌研究所（Ａｂｒａｍｓｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）が癌専門誌を通してｐ５３遺伝子が欠如した癌の予防及び治療にＡＭＰＫ酵素活性化剤であるメトホルミンが効果があると報告した［Ｍｏｎｉｃａ Ｂｕｚｚａｉ，ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｅｍｉｃ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｉｍｐａｉｒｓ ｐ５３−Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７；６７：（１４）；Ｊｕｌｙ １５，２００７］。
【０００５】
メトホルミンは、薬学的に遊離塩基形態であるものが有用であるが、安定性が低下する短所があるため、薬剤学的に許容可能な酸付加塩形態で投与されている。
大韓民国特許登録第９０，４７９号には、薬剤学的に許容可能な塩形態に製造する際には、（１）優れた溶解度；（２）優れた安定性；（３）非吸湿性；（４）錠剤剤形への加工性などの四種類の物理化学的基準を充足しなければならないと記述している。薬剤学的に許容される酸付加塩で四種類の基準を全て充足するのはかなり難しい。
【０００６】
メトホルミン塩酸塩ではないそれ以外の付加塩に対する研究は、以前から行われてきた。ＣＮ１９６２６６１Ａでは、臨床的に抗悪性貧血因子として使用される塩酸を利用したメトホルミン塩酸塩に対する特許を出願し、ＷＯ２００５／０３３０６７では、高脂血症、高血糖症の治療に使用されるメトホルミン１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−ベータ、ガンマ、６−トリヒドロキシ−２−メチル−８−［２ｓ］−２−メチル−１−ヨウ素ブトキシ］−、（ベータＲ、ガンマＲ、１Ｓ、２Ｓ、６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ）−１−ナフタレンヘプタ酸塩に対する特許を出願した。ＵＳ３，９５７，８５３では、メトホルミンアセチルサリチル酸塩に対する特許を出願し、ＵＳ４，０２８，４０２では、ビグアナイド系化合物の新規の付加塩に対する特許を出願した。ＵＳ４，０８０，４７２では、メトホルミンクロフィブリン酸塩の糖尿病関連疾患に対する特許を出願し、ＵＳ６，０３１，００４では、メトホルミンのフマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩による医薬組成物及びその用途に対する内容を開示しており、ＵＳ４，８３５，１８４では、ｐ−クロロ−フェノキシ酢酸塩、ＵＳ３，９０３，１４１では、アダマンタン塩に対する内容を開示している。
【０００７】
このように、メトホルミン付加塩に対する研究は着実に行われてきたが、現在のところ、メトホルミンは塩酸塩形態の薬品だけが許可されて、インシュリン非依存性糖尿病（ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）治療剤として幅広く処方されており、メトホルミン塩酸塩の通常の投与量は、１日最大２５５０ｍｇで、食事と共に５００ｍｇ、７５０ｍｇ錠剤を一日に２〜３回にわたって投与する。しかし、このようなメトホルミン塩酸塩及びその他の付加塩は、薬理学的効果のために、溶解度、安定性、非吸湿性、付着防止特性などの物理化学的性質の改善及び毒性の低下が要求されている。
【０００８】
一方、最近では、リンゴ酸の多様な薬理的効果に対する研究が活発に行われている。リンゴ酸は、白色の結晶または結晶性粉末を含み、多少特異な臭いを有するか、無臭である。そして、一般に、エーテルには溶解しないが、水及びアルコールによく溶解し、人体内の代謝過程であるクレプス回路に関与して、動脈硬化や高血圧への効果が優れている。
このように、リンゴ酸そのものに対する研究は活発に行われ、食品としてのリンゴ酸に対する研究の結果で相当な効果を示しているが、本発明で示すようなメトホルミンリンゴ酸塩としての効果は示されておらず、メトホルミンとの相互作用に対する効果に対しても全く言及されていない。
【０００９】
一方、既存の特許（米国特許４，０８０，４７２）では、メトホルミン遊離塩基を合成する時に、メトホルミン塩酸塩から塩酸を除去するために、イオン交換樹脂コラムを使用して複雑に生産し、溶媒を加熱還流して熱い状態でろ過する苛酷な生産条件を要求する問題がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、非吸湿性、安定性、付着防止特性などの物理化学的性質が優れていて、毒性が低いメトホルミンの新規のジカルボン酸塩を提供することにある。
また、本発明の目的は、イオン交換樹脂コラムの使用、溶媒を加熱還流して熱い状態でろ過する苛酷な生産条件が不要なメトホルミンジカルボン酸塩の製造方法を提供することにある。
【００１１】
また、本発明の目的は、メトホルミンの新規のジカルボン酸塩を活性成分として含み、糖尿及び糖尿病、肥満症、高脂血症、脂肪肝、管状動脈疾患、骨粗しょう症、多嚢胞性卵巣症候群などが複合的に発現するいわゆる代謝性症候群を患う人の糖尿病及びその合併症、ｐ５３遺伝子が欠如した癌、筋肉痛、筋肉細胞毒性、及び横紋筋融解などの予防及び治療に非常に効果的な薬剤学的組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、以下の（１）−（１２）の要素で構成されている。
（１）下記の化学式１で示されることを特徴とする、メトホルミンジカルボン酸塩。
【００１３】
【化１】
前記化学式で、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、３、または４である）または−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である。
（２）前記（１）で、無水和物または水和物状態のメトホルミンジカルボン酸塩。
（３）下記の化学式２のメトホルミン塩酸塩２ないし４当量及び無機アルカリ２ないし４当量を水、有機溶媒、またはこれらの混合物上で反応させて、下記の化学式３のメトホルミン遊離塩基を生成した後、化学式４のジカルボン酸１当量と反応させることを特徴とする、化学式１で示されるメトホルミンジカルボン酸塩の製造方法。
【００１４】
【化２】
【００１５】
【化３】
【００１６】
【化４】
前記化学式で、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、３、または４である）または−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である。
（４）化学式２のメトホルミン塩酸塩２ないし４当量、有機アルカリ２ないし４当量、及びリンゴ酸１当量を有機溶媒で同時に反応させることを特徴とする、化学式１ａのメトホルミンリンゴ酸塩の製造方法。
【００１７】
【化５】
（５）化学式２のメトホルミン塩酸塩２ないし４当量及び下記の化学式５の有機アルカリ１当量を水で反応させることを特徴とする、化学式１ａで示されるメトホルミンリンゴ酸塩の製造方法。
【００１８】
【化６】
【００１９】
（６）前記（３）で、化学式１のメトホルミンジカルボン酸塩がメトホルミン（２：１）マロン酸塩、メトホルミン（２：１）グルタル酸塩、メトホルミン（２：１）アジピン酸塩、またはメトホルミン（２：１）リンゴ酸塩である製造方法。
（７）前記（３）で、無機アルカリが水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである製造方法。
（８）前記（４）で、有機アルカリが炭酸カリウムである製造方法。
（９）前記（３）または（４）で、有機溶媒がテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及びアセトニトリルから構成された群から選択される方法。
【００２０】
（１０）前記（１）の化学式１のメトホルミンジカルボン酸塩を有効成分として含む糖尿及び糖尿病、肥満症、高脂血症、脂肪肝、管状動脈疾患、骨粗しょう症、多嚢胞性卵巣症候群が複合的に発現する代謝性症候群を患う人の糖尿病及びその合併症、ｐ５３遺伝子が欠如した癌、筋肉痛、筋肉細胞毒性、及び横紋筋融解から選択される１種以上の疾患の予防または治療用薬剤学的組成物。
（１１）前記（１０）で、錠剤またはカプセル剤に剤形化された薬剤学的組成物。
（１２）前記（１０）または（１１）で、メトホルミン遊離塩基として１日１回ないし３回にわたって５０ｍｇないし３，０００ｍｇが経口投与されることを特徴とする組成物。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によるメトホルミンの新規のジカルボン酸塩は、既存の糖尿病治療剤として使用されたメトホルミン塩酸塩より血糖降下効果が優れていて、特に、空腹時だけでなく食後の血糖降下効果が非常に優れていて、インシュリン感受性を増加させる効果を示す。
また、本発明によるメトホルミンの新規のジカルボン酸塩の製造方法は、単純で特別な設備なく行うことができるように工程を確立した。本発明によるメトホルミンジカルボン酸塩の製造方法は、特別な設備なく一般的な生産設備で合成することができるように単純に工程を改善して、産業利用可能性を高めて、より低い単価でメトホルミンの新規塩を合成することができる。
【００２２】
前記のように、本発明によるメトホルミンの新規のジカルボン酸塩は、薬剤学的剤形の製造に適した結晶性酸付加塩として塩酸を使用して製造される既存のメトホルミン塩酸塩に比べて、毒性が比較的低いジカルボン酸を使用して、安定性、非吸湿性、及び付着防止特性などの物理化学的性質を向上させるだけでなく、毒性が低くて、メトホルミン塩酸塩と同様に糖尿及び糖尿病、肥満症、高脂血症、脂肪肝、管状動脈疾患、骨粗しょう症、多嚢胞性卵巣症候群などが複合的に発現するいわゆる代謝性症候群を患う人の糖尿病及びその合併症、ｐ５３遺伝子が欠如した癌、筋肉痛、筋肉細胞毒性、及び横紋筋融解などの予防及び治療に非常に効果的な薬剤学的組成物を製造することができて、薬理的にも優れた効果を期待することができる。
【００２３】
下記の表１はメトホルミン塩酸塩の結晶性酸付加塩を形成する塩酸と、メトホルミンジカルボン酸塩の結晶性酸付加塩を形成するマロン酸、グルタル酸、アジピン酸、リンゴ酸との経口毒性を比較した表である。
【００２４】
【表１】
【００２５】
前記表１に示されているように、メトホルミンの結晶性酸付加塩の製造に使用された塩酸は、化合物そのものでも毒性があるが、本発明で使用するジカルボン酸は、塩酸に比べて毒性が比較的低いことが確認できる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】メトホルミンリンゴ酸塩に対して６００ＭＨｚ（Ｖａｒｉａｎ−Ｉｎｏｖａ ６００）で測定した１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルを示したものである。
【図２】メトホルミンリンゴ酸塩に対して６００ＭＨｚ（Ｖａｒｉａｎ−Ｉｎｏｖａ ６００）で測定した１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトルを示したものである。
【図３】メトホルミングルタル酸塩に対して６００ＭＨｚ（Ｖａｒｉａｎ−Ｉｎｏｖａ ６００）で測定した１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルを示したものである。
【図４】メトホルミンアジピン酸塩に対して６００ＭＨｚ（Ｖａｒｉａｎ−Ｉｎｏｖａ ６００）で測定した１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルを示したものである。
【図５】メトホルミングルタル酸塩による実施例２に対するｐＫａ値に対する資料である。
【図６】メトホルミンアジピン酸塩による実施例１４に対するｐＫａ値に対する資料である。
【図７】メトホルミンリンゴ酸塩による実施例２２に対するｐＫａ値に対する資料である。
【図８】メトホルミングルタル酸塩による実験例８に対する濃度依存を示した資料である。
【図９】メトホルミンアジピン酸塩による実験例８に対する濃度依存を示した資料である。
【図１０】メトホルミンリンゴ酸塩に対して赤外部スペクトル（ＴＲＡＶＥＬ−ＩＲ、ＳＥＮＳＩＲ、ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ／ＵＳ）で測定して得られた主要吸収帯の位置及び吸収ピークを示したものである。
【図１１】メトホルミンリンゴ酸塩の示差走査熱量を分析（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ ２９１０ ＭＤＳＣＶ４．４Ｅ／ＵＳ）した結果を示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、溶解度、安定性、非吸湿性、及び付着防止特性など物理化学的性質が優れていて、毒性が低く、糖尿病及びその合併症の予防及び治療に特に有効な、下記の化学式１のメトホルミンの新規のジカルボン酸塩に関するものである。
【００２８】
【化７】
前記化学式で、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、３、または４である）または−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【００２９】
本発明による化学式１のメトホルミンの新規のジカルボン酸塩は、化学式１のうちのＸが−（ＣＨ２）−である場合にはメトホルミンマロン酸塩、Ｘが−（ＣＨ２）３−である場合にはメトホルミングルタル酸塩、Ｘが−（ＣＨ２）４−である場合にはメトホルミンアジピン酸塩、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である場合にはメトホルミンリンゴ酸塩である。
また、本発明では、前記化学式１のメトホルミンジカルボン酸塩の製造方法を含み、その製造方法のうちの一つの態様は、下記の反応式１に示したように、水、有機溶媒、またはこれらの混合物中で化学式２のメトホルミン塩酸塩に無機アルカリを添加して、化学式３で示されるメトホルミン遊離塩基を製造した後、化学式４で示されるジカルボン酸を反応させて製造することによって構成される。
【００３０】
前記反応式で、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、３、または４である）または−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【００３１】
前記反応式１で示される本発明の製造方法を各段階別に細分化すれば、
１）化学式２のメトホルミン塩酸塩を水、有機溶媒、またはこれらの混合物上で無機アルカリと反応させて付加塩を除去する段階；
２）化学式４のジカルボン酸を有機溶媒に溶解した後、前記化学式３のメトホルミン遊離塩基を含む反応液に添加して混合物を製造する段階；
３）前記混合物を攪拌して得られた固体をろ過、洗浄、及び乾燥して、化学式１の新規の結晶性酸付加塩を形成する段階；から構成される。
【００３２】
本発明による化学式１のメトホルミン結晶性酸付加塩は、前記化学式３で示されるメトホルミン遊離塩基を含む反応液内にジカルボン酸を添加して製造するが、これを各製造段階別に詳細に説明する。
【００３３】
製造段階の第１段階では、無機アルカリとして水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを使用することができ、水酸化ナトリウムを使用するのが好ましく、前記無機アルカリは、メトホルミン塩酸塩２ないし４当量に対して２ないし４当量で使用するのが好ましい。
第２段階は、メトホルミン遊離塩基が含まれている反応液にジカルボン酸を添加する段階で、ジカルボン酸は、メトホルミン遊離塩基２ないし４当量に対して１当量で使用するのが好ましい。
【００３４】
前記第１段階及び第２段階で使用される有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及びアセトニトリルから選択された１種以上を使用するのが好ましい。
第３段階は、結晶性酸付加塩を形成する段階で、反応は、−１０ないし１００℃の温度範囲で行うのが好ましい。
【００３５】
より単純化された工程として、前記第１段階及び第２段階の２段階を経ずにメトホルミンジカルボン酸を得る方法として、メトホルミン塩酸塩を有機溶媒条件下で炭酸カリウムなどの有機アルカリまたは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機アルカリ及びジカルボン酸と同時に反応させて製造することもでき、ここで、メトホルミンリンゴ酸塩２ないし４当量に対して有機アルカリまたは無機アルカリ２ないし４当量及びジカルボン酸１当量を使用するのが好ましく、また、メトホルミン塩酸塩を水でリンゴ酸ナトリウム、その半水和物、その酸水和物、またはこれらの混合物から選択される有機アルカリと反応させてメトホルミンリンゴ酸塩を製造することもでき、ここで、メトホルミン塩酸塩２ないし４当量に対して有機アルカリ１当量を使用するのが好ましい。
【００３６】
本発明で使用する用語であるメトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、メトホルミンリンゴ酸塩は、特別な言及がない限り、メトホルミン（２：１）マロン酸塩、メトホルミン（２：１）グルタル酸塩、メトホルミン（２：１）アジピン酸塩、メトホルミン（２：１）リンゴ酸塩を意味する。
本発明のメトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、メトホルミンリンゴ酸塩は、これらの無水物及び水和物を全て含み、水和物は、１／４水和物乃至３水和物であるのが好ましい。
【００３７】
本発明では、メトホルミン遊離塩基の製造工程を単純で特別な設備なく行うことができるように工程を確立した。メトホルミン塩酸塩の塩酸を除去するために、米国特許第４，０８０，４７２号では、イオン交換樹脂コラムを使用することを開示しており、米国特許第４，０２８，４０２号では、溶媒を加熱還流しながら熱い溶液をろ過する苛酷な生産条件の合成方法に対して開示している。しかし、本発明では、特別な設備なく、一般的な生産設備で合成することができるように工程を単純化して、より低い単価でメトホルミン有機酸塩を合成することによって、産業利用可能性を高めた。このような遊離塩基の合成方法は、薬剤学的に許容可能な塩を製造するのに使用される多様な酸との反応にも利用することができる。
【００３８】
また、本発明は、前記化学式１のメトホルミンジカルボン酸塩を有効成分として含んで、多様な剤形の糖尿及び糖尿病、肥満症、高脂血症、脂肪肝、管状動脈疾患、骨粗しょう症、多嚢胞性卵巣症候群などが複合的に発現するいわゆる代謝性症候群を患う人の糖尿病及びその合併症、ｐ５３遺伝子が欠如した癌、筋肉痛、筋肉細胞毒性、及び横紋筋融解などの予防または治療用薬剤学的組成物に関するものである。
【００３９】
前記方法によって製造された本発明のメトホルミンジカルボン酸塩は、薬剤学的に許容される担体を含んで、錠剤、軟質カプセル剤、硬質カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、注射剤、または液剤などの形態に、糖尿病などに関連する同伴疾患病的状態の予防または治療用薬剤学的製剤を製造することができる。
【００４０】
この時、薬剤学的に許容される担体は、デンプン、微細結晶性セルロース、乳糖、ブドウ糖、マンニトル、硬質無水硅酸、アルカリ土類金属塩、ポリエチレングリコール、及びジカルシウムホスフェートなどを使用することができる。結合剤としては、デンプン、微細結晶性セルロース、高分散性シリカ、マンニトル、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、天然ゴム、合成ゴム、コポビドン、及びゼラチンなどを使用することができる。崩壊剤としては、デンプングリコン酸ナトリウム、とうもろこしデンプン、ジャガイモデンプン、または予備ゼラチン化デンプンなどのデンプンまたは変性デンプンと、ベントナイト、モンモリロナイト、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）などのクレーと、微細結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースなどのセルロース類と、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸などのアルギン類と、クロスカメロス（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムなどの架橋セルロース類と、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）などの架橋重合体と、重炭酸ナトリウム、クエン酸などの沸騰性製剤などとを混合使用することができる。潤滑剤としては、タルク、硬質無水硅酸、ステアリン酸マグネシウム、及びアルカリ土金属ステアレート型カルシウム、亜鉛など、ラウリルスルフェート、水素化植物性オイル、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムステアリルフマレート、グリセリルモノステアレート、及びポリエチレングリコール４０００などを使用することができ、その他にも着色剤、香料から選択された多様な添加剤として薬学的に許容可能な添加剤を選択使用することができる。
【００４１】
前述のように、メトホルミンジカルボン酸塩は、多様な形態の経口投与用製剤として活用が可能で、本発明による薬剤学的組成物の人体に対する投与容量は、患者の年齢、性別、体重、人種、健康状態、及び疾患の程度によって異なることもあり、処方医の判断によって分割投与も可能である。
以下、実施例を通して本発明をより詳細に説明する。以下の実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲はこれら実施例によって制限されない。
【実施例】
【００４２】
実施例１：メトホルミンマロン酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２００．０ｇ（４当量）及び水酸化ナトリウム４８．３ｇ（４当量）をアセトン１．８Ｌ及び水０．８Ｌの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にマロン酸３１．４ｇ（１当量）をアセトン水溶液に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンマロン酸塩１０５．２ｇ（収率：９６．２％）を得た。
【００４３】
実施例２：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２０．００ｇ及び水酸化ナトリウム４．８３ｇをクロロホルム−メチルアルコール（１５：１）１８０ｍＬ及び水８ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にグルタル酸３．９８ｇをクロロホルム−メチルアルコール（１５：１）に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩１１．３９ｇ（収率：９６．９％）を得た。
【００４４】
実施例３：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩４０．０ｇ及び水酸化カリウム９．６７ｇをアセトン３６０ｍＬ及び水１６ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にグルタル酸７．９８ｇをアセトン水溶液に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩１６．７ｇ（収率：７０．８％）を得た。
【００４５】
実施例４：メトホルミングルタル酸塩の製造
（１）メトホルミン塩酸塩１０．０ｇ及び水酸化ナトリウム２．４０ｇをエチルアルコール１００ｍＬで加温（７０℃）攪拌した後に、塩化メチレンを添加して生成された無機塩をろ過し、酢酸エチルを添加して、メトホルミン遊離塩基を製造する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミン遊離塩基６．５０ｇ（収率：８３．４％）を得た。
（２）メトホルミン遊離塩基１０．０ｇ及びグルタル酸３．９８ｇをメチルアルコール１００ｍＬで加温（４０℃）攪拌した後に、酢酸エチルを添加する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩５．１５ｇ（収率：４３．８％）を得た。
【００４６】
実施例５：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１０．０ｇ、水酸化ナトリウム２．４０ｇ、そしてグルタル酸３．９８ｇをエチルアルコール１５０ｍＬで加温（７０℃）攪拌した後に、塩化メチレンを添加して、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液に酢酸エチルを添加する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩６．７９ｇ（収率：５７．７％）を得た。
【００４７】
実施例６：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２０ｇ（４当量）及び水酸化ナトリウム４．８３ｇ（４当量）をアセトニトリル１８０ｍＬ及び水８ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトニトリル水溶液に溶解したグルタル酸３．９８ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩６．２４ｇ（収率：５２．９％）を得た。
【００４８】
実施例７：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２０ｇ（４当量）及び水酸化ナトリウム４．８３ｇ（４当量）をアセトニトリル１８０ｍＬ及び水８ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトニトリル水溶液に溶解したグルタル酸３．９８ｇ（１当量）を滴下して、１０℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩５．８ｇ（収率：４９．１％）を得た。
【００４９】
実施例８：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をアセトン１１２．５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したグルタル酸３．９８ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩１１．１２ｇ（収率：９４．３％）を得た。
【００５０】
実施例９：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をアセトン１１２．５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したグルタル酸３．９８ｇ（１当量）を滴下して、１０℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩１０．８８ｇ（収率：９２．２％）を得た。
【００５１】
実施例１０：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をアセトン５６．２５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したグルタル酸３．９８ｇ（１当量）を滴下して、１０℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩１０．４７ｇ（収率：８８．８％）を得た。
【００５２】
実施例１１：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１１２．５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）水溶液に溶解したグルタル酸３．９８ｇ（１当量）を滴下して、１０℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩１１．４１ｇ（収率：９６．７％）を得た。
【００５３】
実施例１２：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩９．９７ｇ（２当量）及び水酸化カリウム３．３８ｇ（２当量）をエタノール１８０ｍＬ溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にグルタル酸３．９８ｇ（１当量）をエタノールに溶解して滴下して、１０℃で攪拌した後、生成された結晶をろ過する。生成された結晶をエタノールで加温（５０℃）攪拌した後に、１０℃で５時間攪拌した後で熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩７．２７ｇ（収率：６１．６％）を得た。
【００５４】
実施例１３：メトホルミングルタル酸塩の製造
（１）メトホルミン塩酸塩５００ｇ（１当量）及び水酸化ナトリウム１２０．７６ｇ（１当量）をメタノール３７５０ｍＬ溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮する。生成された結晶をアセトン５０００ｍＬ溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮する。生成された結晶をアセトン４０００ｍＬ溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮して、メトホルミン遊離塩基２３３．３ｇ（収率：５９．８４％）を得た。
（２）メトホルミン遊離塩基９．７５ｇ（２．５当量）をアセトン１１２．５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、アセトン水溶液に溶解したグルタル酸３．９８ｇ（１当量）を滴下して、１０℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩１１．２４ｇ（収率：９５．３％）を得た。
【００５５】
実施例１４：メトホルミングルタル酸塩の製造
メトホルミン遊離塩基９．７５ｇ（２．５当量）をエタノール１００ｍＬで室温で攪拌した後に、エタノールに溶解したグルタル酸３．９８ｇ（１当量）を滴下して、１０℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩７．４１ｇ（収率：６２．８％）を得た。
【００５６】
実施例１５：メトホルミンアジピン酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２０．０ｇ及び水酸化ナトリウム４．８３ｇをアセトン１８０ｍＬ及び水８ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアジピン酸４．４１ｇをアセトン水溶液に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩１１．２６ｇ（収率：９２．３％）を得た。
【００５７】
実施例１６：メトホルミンアジピン酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩４０．０ｇ及び水酸化カリウム９．６６ｇをアセトン３６０ｍＬ及び水１６ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアジピン酸８．８２ｇをアセトン水溶液に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩２２．０１ｇ（収率：９０．２％）を得た。
【００５８】
実施例１７：メトホルミンアジピン酸塩の製造
（１）メトホルミン塩酸塩１０．００ｇ及び水酸化ナトリウム２．４０ｇをエチルアルコール１００ｍＬで加温（７０℃）攪拌した後に、塩化メチレンを添加して、生成された無機塩をろ過し、酢酸エチルを添加して、メトホルミン遊離塩基を製造する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミン遊離塩基６．５０ｇ（収率：８３．４％）を得た。
（２）メトホルミン遊離塩基１０．００ｇ及びアジピン酸４．４１１ｇをメチルアルコール１５０ｍＬで加温（４０℃）攪拌した後に、酢酸エチルを添加する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩１２．０６ｇ（収率：９８．９％）を得た。
【００５９】
実施例１８：メトホルミンアジピン酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１０．００ｇ、水酸化ナトリウム２．４０ｇ、そしてアジピン酸２．２０ｇをエチルアルコール１５０ｍＬで加温（７０℃）攪拌した後に、塩化メチレンを添加して、生成された無機塩をろ過し、再び酢酸エチルを添加する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩４．９０ｇ（収率：８０．５％）を得た。
【００６０】
実施例１９：メトホルミンアジピン酸塩の製造
（１）メトホルミン塩酸塩２０ｇ（４当量）及び水酸化ナトリウム４．８３ｇ（４当量）をアセトニトリル１８０ｍＬ及び水８ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトニトリル水溶液に溶解したアジピン酸４．４１ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩１２．６３ｇ（収率：１０３．４３％）を得た。
（２）メトホルミンアジピン酸塩１０ｇ（１当量）をエタノールで加温（５０℃）攪拌した後に、１０℃で５時間攪拌した後で熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩５．９２ｇ（収率：５９．２％）を得た。
【００６１】
実施例２０：メトホルミンアジピン酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をアセトン１１２．５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したアジピン酸４．４１ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩１０．９５ｇ（収率：８９．６％）を得た。
【００６２】
実施例２１：メトホルミンアジピン酸塩の製造
（１）メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１１２．５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）水溶液に溶解したアジピン酸４．４１ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩１１．９４ｇ（収率：９７．７％）を得た。
（２）メトホルミンアジピン酸塩８．１２ｇ（１当量）をエタノールで加温（５０℃）攪拌した後に、１０℃で５時間攪拌した後で熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩６．７ｇ（収率：８２．５％）を得た。
【００６３】
実施例２２：メトホルミンアジピン酸塩の製造
（１）メトホルミン塩酸塩５００ｇ（１当量）及び水酸化ナトリウム１２０．７６ｇ（１当量）をメタノール３７５０ｍＬ溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮する。生成された結晶をアセトン５０００ｍＬ溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮する。生成された結晶をアセトン４０００ｍＬ溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮して、メトホルミン遊離塩基２３３．３ｇ（収率：５９．８４％）を得た。
（２）メトホルミン遊離塩基９．７５ｇ（２．５当量）をアセトン１１２．５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、アセトン水溶液に溶解したアジピン酸４．４１ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩１１．４７ｇ（収率：９３．９％）を得た。
【００６４】
実施例２３：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をアセトン１１２．５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にリンゴ酸４．０５ｇ（１当量）をアセトン水溶液に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩１１．８３ｇ（収率：９９．８％）を得た。
【００６５】
実施例２４：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２０．０ｇ（４当量）及び水酸化ナトリウム４．８３ｇ（４当量）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１８０ｍＬ及び水８ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したリンゴ酸４．０５ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩１１．８５ｇ（収率：１００％）を得た。
【００６６】
実施例２５：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）、水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）、リンゴ酸４．０５ｇ（１当量）をメタノール−エタノール（１：１）混合溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、生成された結晶をろ過する。生成された結晶をエタノールで加温（５０℃）攪拌した後に、１０℃で５時間攪拌した後、結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩８．９４ｇ（収率：７５．４％）を得た。
【００６７】
実施例２６：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩９．９７ｇ（２当量）及び水酸化カリウム３．３８ｇ（２当量）をエタノール１８０ｍＬ溶液で加温（４０℃）攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にリンゴ酸４．０５ｇ（１当量）をエタノールに溶解して滴下して、室温で攪拌した後、生成された結晶をろ過する。生成された結晶をエタノールで加温（５０℃）攪拌した後に、１０℃で５時間攪拌した後、熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩９．９２ｇ（収率：８３．７％）を得た。
【００６８】
実施例２７：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩９．９７ｇ（２当量）、炭酸カリウム８．３４ｇ（２当量）、リンゴ酸４．０５ｇ（１当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液で加温（１００℃）攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトンを滴下して、室温で攪拌した後、生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩１．４９ｇ（収率：１２．６％）を得た。
【００６９】
実施例２８：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２０ｇ（４当量）及び水酸化ナトリウム４．８３ｇ（４当量）をアセトニトリル１８０ｍＬ及び水８ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトニトリル水溶液に溶解したリンゴ酸４．０５ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩１１．８５ｇ（収率：１００％）を得た。
【００７０】
実施例２９：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をメタノール１８０ｍＬ及び水８ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にメタノール水溶液に溶解したリンゴ酸４．０５ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩９．２７ｇ（収率：７８．２％）を得た。
【００７１】
実施例３０：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩１２．５ｇ（２．５当量）及び水酸化ナトリウム３．０２ｇ（２．５当量）をアセトン５６．２５ｍＬ及び水５ｍＬの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したリンゴ酸４．０５ｇ（１当量）を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩１１．６４ｇ（収率：９８．２％）を得た。
【００７２】
実施例３１：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２０ｇ（２当量）及びリンゴ酸ナトリウム半水和物１１．３ｇ（１当量）を水７０ｍＬ溶液で高温（１００℃）攪拌した後に、１０℃以下でアセトンを滴下した後、生成された結晶を１時間攪拌した後、ろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩１４．２９ｇ（収率：６０．４％）を得た。
【００７３】
実施例３２：メトホルミンリンゴ酸塩の製造
メトホルミン塩酸塩２０ｇ（２当量）、水酸化ナトリウム４．８３ｇ（２当量）、リンゴ酸８．０９ｇ（１当量）を水９０ｍＬ溶液で高温（１００℃）攪拌した後に、室温でアセトンを滴下した後、生成された結晶を室温で１時間攪拌した後、ろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩１０．６９ｇ（収率：４５．１％）を得る。
【００７４】
実施例３３：メトホルミンマロン酸塩含有錠剤の剤形化
メトホルミンマロン酸塩５４７．１ｇ及び未結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２、ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ、ＵＳＡ）９７．９ｇを各々２０号網でふるった後、ドラムミキサーで６０分間混合した。別途に、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ、ｅｒｃｕｌｅｓ、ＵＳＡ）１５ｇ及びコロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ ＶＶ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）５ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、６０分間混合した。最終的に、ステアリン酸５ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、３分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠（ＧＲＣ−１５Ｓ、世宗ファーマテック、韓国）して、１錠中にメトホルミンマロン酸塩５４７．１ｍｇを含む錠剤層を製造し、ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ、世宗ファーマテック、韓国）でオパドライＯＹ−Ｃ−７０００Ａをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミンマロン酸塩が含まれている錠剤を製造した。
【００７５】
実施例３４：メトホルミンマロン酸塩含有徐放錠剤の剤形化
メトホルミンマロン酸塩５４７．１ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ ＣＲ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＡ）４０７．９ｇを各々２０号網でふるった後、ミキサーで６０分間混合した。別途に、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ、ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）２５ｇ及びコロイド性二酸化ケイ素１０ｇ（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ ＶＶ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を３５号網でふるって前記混合物に添加して、６０分間混合した。最終的に、ステアリン酸１０ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、３分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠（ＧＲＣ−１５Ｓ、世宗ファーマテック、韓国）して、１錠中にメトホルミンマロン酸塩５４７．１ｍｇを含む徐放錠剤層を製造し、ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ、世宗ファーマテック、韓国）でオパドライＯＹ−Ｃ−７０００Ａをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミンマロン酸塩が含まれているメトホルミン徐放錠を製造した。
【００７６】
実施例３５：メトホルミングルタル酸塩含有錠剤の剤形化
メトホルミングルタル酸塩５８９．４ｇ及びジカルシウムホスフェート５０．６ｇを各々２０号網でふるった後、高速混合器で３分間混合した。別途に、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ、ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）２０ｇをイソプロパノール１２０ｇに添加して溶解して結合液を製造し、この結合液を高速混合器に投与した後、３分間練り合わせた。練り合わせた混練物をスチーム乾燥機で乾燥した後、２０号網で整粒した。そして、コロイド性二酸化ケイ素１０ｇ（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ ＶＶ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を３５号網でふるって前記混合物に添加して、Ｖ型混合器で６０分間混合した。最終的に、ステアリン酸マグネシウム６ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、３分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠（ＧＲＣ−１５Ｓ、世宗ファーマテック、韓国）して、１錠中にメトホルミングルタル酸塩５８９．４ｍｇを含む錠剤を製造し、ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ、世宗ファーマテック、韓国）でオパドライＯＹ−Ｃ−７０００Ａをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミングルタル酸塩が含まれている錠剤を製造した。
【００７７】
実施例３６：メトホルミングルタル酸塩含有徐放錠剤の剤形化
メトホルミングルタル酸塩５８９．４ｇ及びポリエチレンオキサイド（Ｐｏｌｙｏｘ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＡ）３７０．６ｇを各々２０号網でふるった後、Ｖ型混合器で６０分間混合した。別途に、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＵＳＡ）２５ｇ及びコロイド性二酸化ケイ素１０ｇ（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ ＶＶ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を３５号網でふるって前記混合物に添加して、６０分間混合した。最終的に、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、３分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠（ＧＲＣ−１５Ｓ、世宗ファーマテック、韓国）して、１錠中にメトホルミングルタル酸塩５８９．４ｍｇを含む徐放錠剤層を製造し、ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ、世宗ファーマテック、韓国）でオパドライＯＹ−Ｃ−７０００Ａをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミングルタル酸塩が含まれているメトホルミン徐放錠を製造した。
【００７８】
実施例３７：メトホルミンアジピン酸塩含有カプセル剤の剤形化
メトホルミンアジピン酸塩３０５．２７ｇ及び未結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２、ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ、ＵＳＡ）１１３４．７３ｇを各々２０号網でふるった後、Ｖ型混合器で６０分間混合した。コロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ ＶＶ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）５ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、６０分間混合した。最終的に、ステアリン酸５ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、３分間混合した。
次に、前記最終混合粉をカプセルに充填（ＳＦ−４０Ｎ、世宗ファーマテック、韓国）して、１カプセル中にメトホルミンアジピン酸塩３０５．２７ｍｇを含むカプセルを製造した。
【００７９】
実施例３８：メトホルミンアジピン酸塩含有徐放錠剤の剤形化
メトホルミンアジピン酸塩６１０．５４ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＭＣＲ、Ｄｏｗ ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＡ）３７４．４６ｇを各々２０号網でふるって、ダブルコーン混合器で６０分間混合した。この混合粉を１５〜２５Ｍｐａの圧力条件でローラーコンパクティング（ＶＰＳ−１９２０、ＰＯＯＮＧ−ＳＵＮＧ ＥＩＭ、韓国）してスラッグを製造し、２０号網で整粒した。別途に、ヒドロキシプロピルセルロース１５ｇ（Ｋｌｕｃｅｌ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＵＳＡ）及びコロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ２００ＶＶ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）５ｇを３５号網でふるって前記整粒物に添加して、６０分間混合した。最終的に、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、３分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠（ＧＲＣ−１５Ｓ、世宗ファーマテック、韓国）して、１錠中にメトホルミンアジピン酸塩６１０．５４ｍｇを含む徐放錠剤層を製造し、ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ、世宗ファーマテック、韓国）でオパドライＯＹ−Ｃ−７０００Ａをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミンアジピン酸塩が含まれているメトホルミン徐放錠を製造した。
【００８０】
実施例３９：メトホルミンリンゴ酸塩含有錠剤の剤形化
メトホルミンリンゴ酸塩６１０．５４ｇ及び未結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２、ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ、ＵＳＡ）２８．４６ｇを各々２０号網でふるった後、Ｖ型混合器で６０分間混合した。別途に、ポリビニルピロリドン／ポリビニルアセテート（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）１３ｇ及びコロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ ＶＶ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）４ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、６０分間混合した。最終的に、ステアリン酸４ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、３分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠（ＧＲＣ−１５Ｓ、世宗ファーマテック、韓国）して、１錠中にメトホルミンリンゴ酸塩６１０．５４ｍｇを含む錠剤を製造し、ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ、世宗ファーマテック、韓国）でオパドライＯＹ−Ｃ−７０００Ａをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミンリンゴ酸塩が含まれている錠剤を製造した。
【００８１】
実施例４０：メトホルミンリンゴ酸塩含有フィルムコーティング錠剤の剤形化
メトホルミンリンゴ酸塩６１０．５４ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＭＣＲ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＡ）３００．４６ｇを各々２０号網でふるった後、ダブルコーン混合器で６０分間混合した。別途に、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＵＳＡ）１２ｇ及びコロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ ＶＶ、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）１０ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、６０分間混合した。最終的に、ステアリン酸７ｇを３５号網でふるって前記混合物に添加して、３分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠（ＧＲＣ−１５Ｓ、世宗ファーマテック、韓国）して、１錠中にメトホルミンリンゴ酸塩６１０．５４ｍｇを含む徐放錠剤層を製造し、ハイコーター（ＳＦＣ−３０Ｎ、世宗機械、韓国）を利用してオパドライＯＹ−Ｃ−７０００Ａをコーティング基材として裸錠重量の３％をフィルムコーティングしてコーティング層を形成して、メトホルミンリンゴ酸塩が含まれているフィルムコーティング錠剤を製造した。
【００８２】
実験例１：粉末Ｘ線回折分析スペクトル
結晶構造の回折パターン、結晶の面間隔、回折線の強度を確認するために、粉末Ｘ線回折測定を行った。
前記各実施例１、２、１５、２３で合成したメトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、メトホルミンリンゴ酸塩の粉末Ｘ線回折分析測定時にスペクトルに現われた特徴的なピーク（ｐｅａｋ）を下記の表２、３、４、５に示し、ここで「２θ」は回折角、「ｄ」は結晶面間の距離、「Ｉ／Ｉο」はピークの相対強度を意味する。下記の分析は、Ｒｉｇａｋｕ社Ｄ／ＭＡＸ−２２００Ｖ Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（ＸＲＤ）で分析した。
【００８３】
【表２】
【００８４】
【表３】
【００８５】
【表４】
【００８６】
【表５】
【００８７】
実験例２：融点の測定
前記各実施例１、２、１５、２３によって合成した化学式１のメトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、及びメトホルミンリンゴ酸塩を融点測定器（ＩＡ９１００ ＭＫ１、Ｂａｒｎｓｔｅａｄ、ＵＫ）で測定して、メトホルミン塩酸塩の融点である２２２．８〜２２４．０℃と異なる融点を表６に示した。
【００８８】
【表６】
【００８９】
実験例３：核磁気共鳴分析（１Ｈ−ＮＭＲ、１Ｃ−ＮＭＲ）
前記各実施例１、２、１５、２３によって合成したメトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、及びメトホルミンリンゴ酸塩に対して６００ＭＨｚ（Ｖａｒｉａｎ−Ｉｎｏｖａ ６００）で測定した１Ｈ、１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトルを図１、２、３、４に示し、各々のシグナルの帰属データを表７に示した。核磁気共鳴スペクトルの溶媒は、重水素に置換された水（Ｄ２Ｏ）を使用した。
【００９０】
【表７】
【００９１】
実験例４：溶解度実験
前記各実施例１、２、１５、２３によって合成したメトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、及びメトホルミンリンゴ酸塩の溶解度を確認するために、メトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、及びメトホルミンリンゴ酸塩の飽和溶解度及び飽和時のｐＨを測定して、表８、図５、６、７で比較した。
メトホルミンマロン酸塩の溶解度実験は、大韓薬典に紹介された方法によって各々の化合物を蒸溜水に飽和されるように溶解した後、前記溶液を液体クロマトグラフィーで分析して、メトホルミン塩基（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）を基準に溶解した量を測定し、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、メトホルミンリンゴ酸塩の溶解度実験は、ＤＭＳＯを含まない状態で純粋な水に対してＮＥＰＨＥＬ Ｏｓｔａｒ装備を利用して測定した。
【００９２】
【表８】
【００９３】
実験例５：質量分析器による定性分析
前記各実施例２、１５、２３によって合成した化学式１のメトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、メトホルミンリンゴ酸塩を質量分析器（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．ＡＰＩ ３０００）で分析したデータは下記の通りであった。
メトホルミンリンゴ酸塩は、ｍ／ｚ＝１３０．１１［ＭＨ＋］で、メトホルミン遊離塩基の質量に相当する分子量と一致し、６０．０５、７１．０５、８５．０４、８８．０８、１１３．０８、１３０．１のフラグメントイオンも同一な化学構造で推定されるという開裂様式と一致した。
【００９４】
実験例６：メトホルミンマロン酸塩の定性的確認
前記実施例１で製造された化学式１のメトホルミンマロン酸塩及び公知のメトホルミン塩酸塩を４０℃の温度及び７５％の相対湿度条件で各々１日、２日、及び５日間持続的に露出させた後、各々の水分含有量をカール−フィッシャー（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ）水分測定器で測定し、その結果を下記の表１２に示した。表９で、測定数値は活性成分に含まれている水分の含有量を含水率（重量％）で示したものである。また、水分が殆どない６０℃の温度及び１５％の湿度条件で実験して、水和物が含んでいる結晶水の解離程度を測定することによって、結晶水が放出されない安定した水和物であるか否かも確認した。
【００９５】
【表９】
【００９６】
前記表９に示したように、化学式１のメトホルミンマロン酸塩水和物は、多湿条件でも公知の塩酸塩と同様に水分を吸収しない非吸湿性塩であることを確認し、また、低湿度条件でも元来の結晶水を放出しない安定した水和物であることを確認した。
【００９７】
実験例７：メトホルミンマロン酸塩の効力実験
本発明の実施例１に記述された方式で合成されたメトホルミンマロン酸塩を高脂血症を誘発させたラットに１週間経口投与して、脂質改善効果を観察した。簡略な実験方法は下記の表１０の通りである。
【００９８】
【表１０】
【００９９】
本実験によって得られた血液生化学的検査の結果は、下記の表１１の通りである。
【０１００】
【表１１】
【０１０１】
１．メトホルミンマロン酸塩及びメトホルミン塩酸塩投与群のＡＳＴ、ＡＬＴ数値は、統計学的に有意的差がなかった。ＢＵＮ、ＣＲＥ数値も、類似した数値を示した。
２．メトホルミンマロン酸塩を投与した時の血中コレステロールは、無処置群に比べて平均３５．８６％減少し、これは、メトホルミン塩酸塩を投与した群に比べて１４．０４％低い数値である。この実験の結果から、メトホルミンマロン酸塩は、既存のメトホルミン塩酸塩よりコレステロール減少効果が優れていることが分かる。
３．メトホルミンマロン酸塩を投与した群で、Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ数値が無処置群、メトホルミン塩酸塩投与群より若干高かったが、統計学的に有意的差はなかった。
４．血中ＬＤＬ数値は、メトホルミンマロン酸塩投与群で有意的に低い数値を示した。これは、無処置群に比べて３８．６４％、メトホルミン塩酸塩に比べて１５．１３％低い数値である。
５．血中ＨＤＬ数値は、各群で有意的差がなかった。
【０１０２】
結論的に、メトホルミンマロン酸塩は、肝数値や尿数値の変化を与えない安全な物質であり、既存のメトホルミン塩酸塩に比べて血中コレステロール及びＬＤＬ数値を低くする効果はむしろ優れた化合物である。
【０１０３】
実験例８：組成確認実験
メトホルミングルタル酸塩及びメトホルミンアジピン酸塩の構造上の組成比率を確認して分析するために、下記のような実験を行った。
表１２、１３は、化学式１で示した組成分子量値を適用して、同一なモル濃度でメトホルミングルタル酸塩及びメトホルミン塩酸塩の遊離塩基をＨＰＬＣの面積値で比較分析して、一致することを確認した。
図８、９では、表１２、１３の（２：１）の組成からなる結果の実施例２（メトホルミングルタル酸塩）、実施例１５（メトホルミンアジピン酸塩）が濃度依存的であることを確認した。
【０１０４】
【表１２】
【０１０５】
【表１３】
【０１０６】
イオン化されるメトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩は、ｐＨにより酸、塩基、または両性化合物として作用するので、各適正点でｐＨ変化が起こるようになり、計算されたｐＨ値及び実際に測定されたｐＨ値の差からｐＫａ値は下記の通りである。
【０１０７】
【表１４】
【０１０８】
【表１５】
【０１０９】
実験例１０：元素の分析（ＥＡ）
前記各実施例１５、２３、３１で合成したメトホルミンアジピン酸塩、メトホルミンリンゴ酸塩に対して元素を分析（前記分析のうち、Ｃ、Ｈ、ＮはＦＩＳＯＮＳ ＥＡ−１１０８ Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒにより、ＯはＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＦＬＡＳＨ ＥＡ−１１１２ Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒによる）した結果を表１６、１７、１８に示した。
【０１１０】
【表１６】
【０１１１】
元素の分析の結果、本発明のメトホルミンアジピン酸塩は、分子式Ｃ１４Ｈ３２Ｎ１０Ｏ４の無水和物理論値と一致することを示した。
【０１１２】
【表１７】
【０１１３】
元素の分析の結果、本発明のメトホルミンリンゴ酸塩は、分子式Ｃ１２Ｈ２８Ｎ１０Ｏ５の４分子当たりのＨ２Ｏが１分子の理論値と一致することを示した。
【０１１４】
【表１８】
【０１１５】
元素の分析の結果、本発明のメトホルミンリンゴ酸塩は、分子式Ｃ１２Ｈ２８Ｎ１０Ｏ５の無水和物理論値と一致することを示した。
【０１１６】
実験例１１：赤外部スペクトル（ＩＲ）
前記実施例２３で合成したメトホルミンリンゴ酸塩に対して赤外部スペクトル（ＴＲＡＶＥＬ−ＩＲ、ＳＥＮＳＩＲ、ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ／ＵＳ）で測定して得られた主要吸収帯の位置及び吸収ピークの帰属結果を表１９及び図１０に示した。
【０１１７】
【表１９】
【０１１８】
実験例１２：示差走査熱量の分析
実施例２３で合成したメトホルミンリンゴ酸塩の示差走査熱量を分析（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ ２９１０ ＭＤＳＣ Ｖ４．４Ｅ／ＵＳ）し、その結果を図１１に示した。この薬は、約２２６．４℃付近で分解に伴う吸熱ピークが観察された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式１で示されることを特徴とする、メトホルミンジカルボン酸塩。
【化１】
前記化学式で、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、３、または４である）または−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【請求項２】
無水和物乃至水和物状態である、請求項１に記載のメトホルミンジカルボン酸塩。
【請求項３】
下記の化学式２のメトホルミン塩酸塩２ないし４当量及び無機アルカリ２ないし４当量を水、有機溶媒、またはこれらの混合物上で反応させて、下記の化学式３のメトホルミン遊離塩基を生成した後、化学式４のジカルボン酸１当量と反応させることを特徴とする、請求項１の化学式１で示されるメトホルミンジカルボン酸塩の製造方法。
【化２】
【化３】
【化４】
前記化学式で、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、３、または４である）または−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【請求項４】
化学式２のメトホルミン塩酸塩２ないし４当量、有機アルカリ２ないし４当量、及びリンゴ酸１当量を有機溶媒で同時に反応させることを特徴とする、化学式１ａで示されるメトホルミンリンゴ酸塩の製造方法。
【化５】
【化６】
【請求項５】
化学式２のメトホルミン塩酸塩２ないし４当量及び化学式５の有機アルカリ１当量を水で反応させることを特徴とする、化学式１ａで示されるメトホルミンリンゴ酸塩の製造方法。
【化７】
【化８】
【化９】
【請求項６】
化学式１のメトホルミンジカルボン酸塩がメトホルミン（２：１）マロン酸塩、メトホルミン（２：１）グルタル酸塩、メトホルミン（２：１）アジピン酸塩、またはメトホルミン（２：１）リンゴ酸塩である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
無機アルカリが水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項８】
有機アルカリが炭酸カリウムである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項９】
有機溶媒がテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及びアセトニトリルから構成された群から選択される、請求項３に記載の製造方法。
【請求項１０】
有機溶媒がテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及びアセトニトリルから構成された群から選択される、請求項４に記載の製造方法。
【請求項１１】
請求項１の化学式１のメトホルミンジカルボン酸塩を有効成分として含む糖尿及び糖尿病、肥満症、高脂血症、脂肪肝、管状動脈疾患、骨粗しょう症、多嚢胞性卵巣症候群が複合的に発現する代謝性症候群を患う人の糖尿病及びその合併症、ｐ５３遺伝子が欠如した癌、筋肉痛、筋肉細胞毒性、及び横紋筋融解から選択される１種以上の疾患の予防または治療用薬剤学的組成物。
【請求項１２】
錠剤またはカプセル剤に剤形化された、請求項１１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１３】
メトホルミン遊離塩基として１日１回ないし３回にわたって５０ｍｇないし３，０００ｍｇが経口投与されることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１】
下記の化学式１で示されることを特徴とする、メトホルミンジカルボン酸塩。
【化１】
前記化学式で、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、３、または４である）または−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【請求項２】
無水和物乃至水和物状態である、請求項１に記載のメトホルミンジカルボン酸塩。
【請求項３】
下記の化学式２のメトホルミン塩酸塩２ないし４当量及び無機アルカリ２ないし４当量を水、有機溶媒、またはこれらの混合物上で反応させて、下記の化学式３のメトホルミン遊離塩基を生成した後、化学式４のジカルボン酸１当量と反応させることを特徴とする、請求項１の化学式１で示されるメトホルミンジカルボン酸塩の製造方法。
【化２】
【化３】
【化４】
前記化学式で、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、３、または４である）または−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【請求項４】
化学式２のメトホルミン塩酸塩２ないし４当量、有機アルカリ２ないし４当量、及びリンゴ酸１当量を有機溶媒で同時に反応させることを特徴とする、化学式１ａで示されるメトホルミンリンゴ酸塩の製造方法。
【化５】
【化６】
【請求項５】
化学式２のメトホルミン塩酸塩２ないし４当量及び化学式５の有機アルカリ１当量を水で反応させることを特徴とする、化学式１ａで示されるメトホルミンリンゴ酸塩の製造方法。
【化７】
【化８】
【化９】
【請求項６】
化学式１のメトホルミンジカルボン酸塩がメトホルミン（２：１）マロン酸塩、メトホルミン（２：１）グルタル酸塩、メトホルミン（２：１）アジピン酸塩、またはメトホルミン（２：１）リンゴ酸塩である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
無機アルカリが水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項８】
有機アルカリが炭酸カリウムである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項９】
有機溶媒がテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及びアセトニトリルから構成された群から選択される、請求項３に記載の製造方法。
【請求項１０】
有機溶媒がテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及びアセトニトリルから構成された群から選択される、請求項４に記載の製造方法。
【請求項１１】
請求項１の化学式１のメトホルミンジカルボン酸塩を有効成分として含む糖尿及び糖尿病、肥満症、高脂血症、脂肪肝、管状動脈疾患、骨粗しょう症、多嚢胞性卵巣症候群が複合的に発現する代謝性症候群を患う人の糖尿病及びその合併症、ｐ５３遺伝子が欠如した癌、筋肉痛、筋肉細胞毒性、及び横紋筋融解から選択される１種以上の疾患の予防または治療用薬剤学的組成物。
【請求項１２】
錠剤またはカプセル剤に剤形化された、請求項１１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１３】
メトホルミン遊離塩基として１日１回ないし３回にわたって５０ｍｇないし３，０００ｍｇが経口投与されることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の薬剤学的組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２０１０−５３９２２９（Ｐ２０１０−５３９２２９Ａ）
【公表日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２５７６５（Ｐ２０１０−５２５７６５）
【出願日】平成２０年９月１９日（２００８．９．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００５５７４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３８３９６
【国際公開日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【出願人】（５０８１４９８２５）ハンオル バイオファーマ カンパニー，リミテッド (3)
【氏名又は名称原語表記】ＨＡＮＡＬＬ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】４００−１ Ｓａｎｇｓｅｏ−ｄｏｎｇ， Ｄａｅｄｅｏｋ−ｇｕ， Ｄａｅｊｅｏｎ ３０６−１２０ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月１９日（２００８．９．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００５５７４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３８３９６
【国際公開日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【出願人】（５０８１４９８２５）ハンオル バイオファーマ カンパニー，リミテッド (3)
【氏名又は名称原語表記】ＨＡＮＡＬＬ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】４００−１ Ｓａｎｇｓｅｏ−ｄｏｎｇ， Ｄａｅｄｅｏｋ−ｇｕ， Ｄａｅｊｅｏｎ ３０６−１２０ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
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