ＴＬＲ活性モジュレーターを含む免疫原性組成物
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体７に関連する疾患または障害を処置または防止するための新規のクラスの化合物、免疫原性組成物、およびかかる化合物を含む薬学的組成物、ならびにかかる化合物の使用方法を提供する。１つの態様では、化合物は、ワクチンの有効性を増強するためのアジュバントとして有用である。本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニスト、アルミニウム含有アジュバント、および抗原を含む免疫原性組成物を提供する。かかるＴＬＲ７アゴニストは、アルミニウム含有アジュバント（ほんの一例として、水酸化アルミニウム、アルミニウムオキシヒドロキシド、およびアルミニウムヒドロキシホスファートなど）に結合する免疫増強物質である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）抗原、および
（ｉｉｉ）アルミニウム含有アジュバント
を含む免疫原性組成物であって、該式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲ７アゴニスト：
【化５６】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２の該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよび該Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
各Ｌ３は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され、Ｌ３の該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
Ｌ４は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、および−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択され、
各Ｒ４は、独立してＨおよびフルオロから選択され、
Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ９は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｐは、独立して１、２、３、４、５、および６から選択され、
ｑは、１、２、３、または４であり、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＲ８である場合、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２である）
である、免疫原性組成物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ３がＣ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ３が−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ４がＨであり、
ｑが１または２であり、
ｐが２である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｌ２Ｒ６であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ２がＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｌ３がＣ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｌ２Ｒ６であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ２がＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｌ３が−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ４がＨであり、
ｑが１または２であり、
ｐが２である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ２Ｒ５、または−Ｌ１Ｒ６であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＲ８であり、
Ｒ８がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｌ２が、１〜４個のフルオロ基でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンである、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、または−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
各Ｌ３が独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｌ４がフェニレンである、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨまたは−Ｌ１Ｒ５であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項９】
Ｒ８がメチルである、請求項１または請求項６に記載の免疫原性組成物。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜３または７〜９のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項１１】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチルホスホン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（４，４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル二水素ホスファート；
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチルホスホン酸；
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロペンチルホスホン酸；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチルホスホン酸；
３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホン酸；
２−（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホン酸；
２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸；
（Ｅ）−２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）ビニルホスホン酸；
２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エチルホスホン酸；
（Ｅ）−２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１−フルオロビニルホスホン酸；
３−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニルホスホン酸；
５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボニルホスホン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（３−ホスホノプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチレンジホスホン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチレンジホスホン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エチルホスホン酸；
６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキシルホスホン酸；
６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロヘキシルホスホン酸；
４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ベンジルホスホン酸；
２−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチルホスホン酸；
３−［５−アミノ−２−（２−｛４−［２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝エチル）ベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−８−イル］プロパン酸；
｛５−［４−（２−｛５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−２−イル｝エチル）−３−メチルフェノキシ］ペンチル｝ホスホン酸；および
｛４−［４−（２−｛５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−２−イル｝エチル）−３−メチルフェノキシ］ブチル｝ホスホン酸
から選択される、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、投与された場合に免疫刺激効果をもたらすのに十分な量で存在する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の免疫原性組成物であって、前記化合物が、該組成物が投与される被験体における前記抗原に対する免疫応答を増強するのに有効な量で存在する、免疫原性組成物。
【請求項１５】
前記抗原が細菌性抗原である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項１６】
前記細菌性抗原がＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ由来の抗原である、請求項１５に記載の免疫原性組成物。
【請求項１７】
前記抗原がサッカリドである、請求項１６に記載の免疫原性組成物。
【請求項１８】
前記サッカリドが、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群Ａ、Ｗ１３５、Ｙ、またはＣに由来する、請求項１７に記載の免疫原性組成物。
【請求項１９】
前記抗原がポリペプチドである、請求項１６に記載の免疫原性組成物。
【請求項２０】
前記ポリペプチドが、配列番号１〜６からなる群より選択される配列と少なくとも８５％同一である、請求項１９に記載の免疫原性組成物。
【請求項２１】
前記抗原がウイルス性抗原である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２２】
前記ウイルス性抗原がＲＳウイルス（ＲＳＶ）由来の抗原である、請求項２１に記載の免疫原性組成物。
【請求項２３】
前記抗原が、Ｆ、Ｇ、Ｍ、およびその融合タンパク質からなる群より選択される、請求項２２に記載の免疫原性組成物。
【請求項２４】
追加のアジュバントをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２５】
前記化合物が、治療有効量で存在し、かつ前記アルミニウム含有アジュバントに結合している、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２６】
前記アルミニウム含有アジュバントが、水酸化アルミニウム、アルミニウムオキシヒドロキシド、およびアルミニウムヒドロキシホスファートから選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２７】
前記アルミニウム含有アジュバントが、アルミニウムオキシヒドロキシドまたは水酸化アルミニウムである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２８】
固体である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２９】
凍結乾燥固体である、請求項２８に記載の免疫原性組成物。
【請求項３０】
免疫原性組成物の有効性を増強するための方法であって、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を添加する工程を含み、該免疫原性組成物は、アルミニウム含有アジュバントおよび抗原を含み、該式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲ７アゴニスト：
【化５７】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２の該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよび該Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
各Ｌ３は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され、Ｌ３の該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
Ｌ４は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、および−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択され、
各Ｒ４は、独立してＨおよびフルオロから選択され、
Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ９は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｐは、独立して１、２、３、４、５、および６から選択され、
ｑは、１、２、３、または４であり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＲ８である場合、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２である）
である、方法。
【請求項３１】
患者の免疫応答を惹起するための医薬の製造における、
（ｉ）前述の請求項のいずれかで定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）抗原、および
（ｉｉｉ）アルミニウム含有アジュバント
の使用。
【請求項３２】
患者の免疫応答を惹起するための方法で用いるための、
（ｉ）前述の請求項のいずれかで定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）抗原、および
（ｉｉｉ）アルミニウム含有アジュバント
の組み合わせ。
【請求項１】
（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）抗原、および
（ｉｉｉ）アルミニウム含有アジュバント
を含む免疫原性組成物であって、該式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲ７アゴニスト：
【化５６】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２の該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよび該Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
各Ｌ３は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され、Ｌ３の該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
Ｌ４は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、および−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択され、
各Ｒ４は、独立してＨおよびフルオロから選択され、
Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ９は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｐは、独立して１、２、３、４、５、および６から選択され、
ｑは、１、２、３、または４であり、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＲ８である場合、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２である）
である、免疫原性組成物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ３がＣ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ３が−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ４がＨであり、
ｑが１または２であり、
ｐが２である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｌ２Ｒ６であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ２がＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｌ３がＣ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｌ２Ｒ６であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ２がＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｌ３が−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ４がＨであり、
ｑが１または２であり、
ｐが２である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ２Ｒ５、または−Ｌ１Ｒ６であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＲ８であり、
Ｒ８がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｌ２が、１〜４個のフルオロ基でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンである、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、または−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
各Ｌ３が独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｌ４がフェニレンである、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨまたは−Ｌ１Ｒ５であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項９】
Ｒ８がメチルである、請求項１または請求項６に記載の免疫原性組成物。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜３または７〜９のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項１１】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチルホスホン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（４，４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル二水素ホスファート；
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチルホスホン酸；
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロペンチルホスホン酸；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチルホスホン酸；
３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホン酸；
２−（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホン酸；
２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸；
（Ｅ）−２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）ビニルホスホン酸；
２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エチルホスホン酸；
（Ｅ）−２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１−フルオロビニルホスホン酸；
３−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニルホスホン酸；
５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボニルホスホン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（３−ホスホノプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチレンジホスホン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチレンジホスホン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エチルホスホン酸；
６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキシルホスホン酸；
６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロヘキシルホスホン酸；
４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ベンジルホスホン酸；
２−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチルホスホン酸；
３−［５−アミノ−２−（２−｛４−［２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝エチル）ベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−８−イル］プロパン酸；
｛５−［４−（２−｛５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−２−イル｝エチル）−３−メチルフェノキシ］ペンチル｝ホスホン酸；および
｛４−［４−（２−｛５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−２−イル｝エチル）−３−メチルフェノキシ］ブチル｝ホスホン酸
から選択される、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、投与された場合に免疫刺激効果をもたらすのに十分な量で存在する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の免疫原性組成物であって、前記化合物が、該組成物が投与される被験体における前記抗原に対する免疫応答を増強するのに有効な量で存在する、免疫原性組成物。
【請求項１５】
前記抗原が細菌性抗原である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項１６】
前記細菌性抗原がＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ由来の抗原である、請求項１５に記載の免疫原性組成物。
【請求項１７】
前記抗原がサッカリドである、請求項１６に記載の免疫原性組成物。
【請求項１８】
前記サッカリドが、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群Ａ、Ｗ１３５、Ｙ、またはＣに由来する、請求項１７に記載の免疫原性組成物。
【請求項１９】
前記抗原がポリペプチドである、請求項１６に記載の免疫原性組成物。
【請求項２０】
前記ポリペプチドが、配列番号１〜６からなる群より選択される配列と少なくとも８５％同一である、請求項１９に記載の免疫原性組成物。
【請求項２１】
前記抗原がウイルス性抗原である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２２】
前記ウイルス性抗原がＲＳウイルス（ＲＳＶ）由来の抗原である、請求項２１に記載の免疫原性組成物。
【請求項２３】
前記抗原が、Ｆ、Ｇ、Ｍ、およびその融合タンパク質からなる群より選択される、請求項２２に記載の免疫原性組成物。
【請求項２４】
追加のアジュバントをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２５】
前記化合物が、治療有効量で存在し、かつ前記アルミニウム含有アジュバントに結合している、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２６】
前記アルミニウム含有アジュバントが、水酸化アルミニウム、アルミニウムオキシヒドロキシド、およびアルミニウムヒドロキシホスファートから選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２７】
前記アルミニウム含有アジュバントが、アルミニウムオキシヒドロキシドまたは水酸化アルミニウムである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２８】
固体である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２９】
凍結乾燥固体である、請求項２８に記載の免疫原性組成物。
【請求項３０】
免疫原性組成物の有効性を増強するための方法であって、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を添加する工程を含み、該免疫原性組成物は、アルミニウム含有アジュバントおよび抗原を含み、該式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲ７アゴニスト：
【化５７】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２の該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよび該Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
各Ｌ３は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され、Ｌ３の該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
Ｌ４は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、および−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択され、
各Ｒ４は、独立してＨおよびフルオロから選択され、
Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ９は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｐは、独立して１、２、３、４、５、および６から選択され、
ｑは、１、２、３、または４であり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＲ８である場合、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２である）
である、方法。
【請求項３１】
患者の免疫応答を惹起するための医薬の製造における、
（ｉ）前述の請求項のいずれかで定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）抗原、および
（ｉｉｉ）アルミニウム含有アジュバント
の使用。
【請求項３２】
患者の免疫応答を惹起するための方法で用いるための、
（ｉ）前述の請求項のいずれかで定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）抗原、および
（ｉｉｉ）アルミニウム含有アジュバント
の組み合わせ。
【図１】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【公表番号】特表２０１３−５０３８４５（Ｐ２０１３−５０３８４５Ａ）
【公表日】平成２５年２月４日（２０１３．２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２７４０３（Ｐ２０１２−５２７４０３）
【出願日】平成２２年９月１日（２０１０．９．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／００２３８６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２７２２２
【国際公開日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月４日（２０１３．２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月１日（２０１０．９．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／００２３８６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２７２２２
【国際公開日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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